SK284529B6 - Deriváty rapamycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a súprava alebo balenie na použitie pri imunosupresii, zápale alebo infekciách - Google Patents
Deriváty rapamycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a súprava alebo balenie na použitie pri imunosupresii, zápale alebo infekciách Download PDFInfo
- Publication number
- SK284529B6 SK284529B6 SK1682-97A SK168297A SK284529B6 SK 284529 B6 SK284529 B6 SK 284529B6 SK 168297 A SK168297 A SK 168297A SK 284529 B6 SK284529 B6 SK 284529B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- rapamycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 6
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- -1 arylsulfonamidoalkyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 30
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 25
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 8
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N cacodyl Chemical group C[As](C)[As](C)C RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGGPCDDFXIVQB-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-tribromo-1h-imidazole Chemical compound BrC1=NC(Br)=C(Br)N1 JCGGPCDDFXIVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100436483 Mus musculus Atp7a gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001675 anti-mdr Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N copper dihydride Chemical class [CuH2] LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- ZNZRNJQUEOMPOP-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](OC=1C=CC=CC=1)(C)OC1=CC=CC=C1 ZNZRNJQUEOMPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OP(O)(O)=O IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Deriváty rapamycínu všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R2 je vybraný či už zo všeobecného vzorca (II), alebo zo všeobecného vzorca (III) a X znamená hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka; ako aj spôsoby ich prípravy a ich použitia ako liečiv a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú. Sú použiteľné ako účinné imunosupresívne a antiproliferačné látky a majú tiež protinádorovú aktivitu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov rapamycínu, spôsobu ich výroby, ich použitia ako liečiv a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Rapamycín je známe makrolidové antibiotikum, produkované mikroorganizmom Streptomyces hygroscopicus, ktoré má štruktúru znázornenú vzorcom (A)
Pozri napríklad J. B. McAlpine a kol., J. Antibiotics (1991) 44: 688; S. L. Schreiber a kol., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; USA patentový spis č. 3 929 992. (Vo vzorci rapamycínu sa navrhovali rôzne schémy číslovania. Aby sa predišlo zámene, keďže sa tu menujú špecifické deriváty rapamycínu, vyberali sa názvy s odkazom na schému číslovania rapamycínu vo vzorci (A)). Rapamycín je účinné imunosupresívum a preukázalo sa, že má protinádorovú a fungicídnu účinnosť. Jeho použiteľnosť ako liečiva je však obmedzená veľmi nízkou a premenlivou biologickou dostupnosťou. Rapamycín je navyše nerozpustný a nestály, čo sťažuje prípravu stabilných galenických kompozícií.
Je známych veľa derivátov rapamycínu. Niektoré 40-0-substituované rapamycíny sú opísané napríklad v USA patentovom spise č. 5 258 389 a v spise WO 94/09010 (O-alkylrapamycíny); v spise WO 92/05179 (estery karboxylových kyselín), v USA patentovanom spise č. 5 118 677 (amidestery), v USA patentovom spise č. 5 118 678 (karbamáty), v USA patentovom spise č. 5 100 883 (fluorované estery), v USA patentovom spise č. 5 151 413 (acetály) a v USA patentovom spise č. 5 120 842 (silylétery).
Podstata vynálezu
Najnovšie sa zistilo, že niektoré nové deriváty rapamycínu majú lepší farmakologický profil ako rapamycín a vykazujú vyššiu stabilitu.
Podľa vynálezu sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, hydroxyalkylová skupina, hydroxyalkenylová skupina, hydroxyalkinylová skupina, benzylová skupina, alkoxybenzylová alebo chlórbenzylová skupina,
R2 predstavuje buď všeobecný vzorec (II), alebo všeobecný vzorec (III) a5
(II) (III)
R3 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, tioalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, hydroxyarylalkylovú skupinu, hydroxyarylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, hydroxyalkylarylalkylovú skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovú skupinu, arylsulfonamidoalkylovú skupinu, allylovú skupinu, dihydroxyalkylalylovú skupinu, dioxolanylalylovú skupinu, karbalkoxyalkylovú skupinu a alkylsilylovú skupinu;
R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo s R3 tvoria alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka;
R5 znamená skupinu R6O-CH2-, v ktorej R6 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, hydroxyalkylkarbonylovú skupinu, aminoalkylkarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, tioalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, hydroxyarylalkylovú skupinu, hydroxyarylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, hydroxyalkylarylalkylovú skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovú skupinu, arylsulfonamidoalkylovú skupinu, alylovú skupinu, dihydroxyalkylalylovú skupinu, dioxolanylalylovú skupinu a karbalkoxyalkylovú skupinu; skupinu R7CO-, v ktorej R7 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxylová skupinu, alkoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu, zvyšok aminokyseliny alebo N,N-disubstituovanú aminoskupinu, v ktorej substituenty sú (a) vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, alebo (b) tvorí heterocyklickú štruktúru; skupinu RSNCH-, v ktorej R8 je alkylová skupina, arylová skupina, amínová skupina, alkylamínovú skupina, arylamínová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina alebo arylsulfonylamínová skupina; skupinu -O-CH-O-; alebo substituovanú dioxymetylynovú skupinu;
Y znamená atóm kyslíka, alebo (atóm vodíka a hydroxylovú skupinu) alebo (atóm vodíka a skupinu OR9), v ktorej R9 je vybraný zo súboru, ktorý' zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, hydroxy alkylkarbonylovú skupinu, aminoalkylkarbonylovú skupinu, formylovú skupinu alebo arylovú skupinu; a
X znamená hydroxylová skupinu alebo atóm vodíka; pričom „alk“ alebo „alkyl“ sa týka alifatického substituentu s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne prerušeného kyslíkovou väzbou; a „ar“ alebo „aryl“ sa týka monocyklického, prípadne heterocyklického, prípadne substituovaného aromatického substituentu so 4 až 14 atómami uhlíka, s tou podmienkou, že ak X je hydroxylová skupina, R1 znamená alkylovú skupinu a R2 je zvyšok všeobecného vzorca (II), potom R3 je iný ako atóm vodíka.
Súčasť „alk“ alebo „alkyl“, spomínaná skôr, môže byť rozvetvená, priama alebo cyklická; výhodne je to alifatický substituent s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne prerušený kyslíkovou väzbou, výhodnejšie neprerušený kyslíkovou väzbou.
Príklady súčastí „ar“ alebo „aryl“, spomenutých skôr a prípadne substituovaných, zahŕňajú napríklad fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, pyridylovú skupinu a pod.
Ak je R1 chlórbenzylová skupina alebo alkoxybenzylová skupina, je substituent výhodne v orto-polohe.
Ak skupina R7CO- znamená Ν,Ν-disubstituovanú karbamoylovú skupinu, môže to byť napríklad N-metyl-N-(2-pyridin-2-yl-etyl)-karbamoylová skupina, (4-metylpiperazin-l-yl)-karbonylová skupina alebo (morfolin-4-yl)-karbonylová skupina.
Ak je R5 substituovaná dioxymetylynová skupina, môže to byť napríklad 0,0-(alkylén)-dioxy-metylynová skupina, t. j. kde 2 atómy kyslíka sú viazané na alkylénovú skupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce významy preferované či už jednotlivo, alebo v akejkoľvek kombinácii alebo podkombinácii:
1. X je hydroxylová skupina a R1 je alkinylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka alebo hydroxyalkinylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, výhodne skupina alk-2-inylová s 3 až 10 atómami uhlíka alebo hydroxyalk-2-inylová skupina, výhodnejšie alk-2-inylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka;
2. X je atóm vodíka a R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alk-2-enylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, hydroxyalk-2-enylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, alk-2-inylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, hydroxyalk-2-inylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alk-2-inylová s 3 až 10 atómami uhlíka, výhodnejšie alkylová skupina s 1 až 4 atómy uhlíka, najvýhodnejšie metylová skupina;
3. R1 ako alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka je 2-propinylová skupina alebo pent-2-inylová skupina, výhodne pent-2-inylová skupina.
4. Y znamená atóm kyslíka alebo (atóm vodíka a hydroxylovú skupinu), alebo (atóm vodíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka), výhodne atóm kyslíka.
5. R2 je zvyšok všeobecného vzorca (II);
6. vo zvyšku všeobecného vzorca (II) je R3 atóm vodíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)-karbonyl-aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v obidvoch alkylových častiach, alkoxyalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v obidvoch alkoxylových častiach alebo aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka, hydroxyetylová skupina, hydroxypropylová skupina, hydroxyetoxyetylová skupina, metoxyetylová skupina alebo acetylaminoetylová skupina; osobitne je to atóm vodíka, keď X znamená atóm vodíka alebo keď X znamená hydroxylová skupinu a R1 znamená alkinylovú skupinu;
7. vo zvyšku všeobecného vzorca (Π) je R4 metylová skupina;
8. R2 je zvyšok všeobecného vzorca (III), kde R3 je zoskupenie R6OCH2-, v ktorom R6 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alk-2-enylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alk-2-inylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aminoalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; ďalej skupinu R7CO-, v ktorom R7 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, hydroxylová skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok aminokyseliny alebo Ν,Ν-disubstituovanú amínovú skupinu, v ktorej substituenty sú buď (a) alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylové skupiny, alebo (b) tvoria heterocyklickú štruktúru; a napokon skupinu RSNCH-, v ktorom R8 je alkylová skupina, arylová skupina, amínová skupina, alkylamínová skupina, arylamínová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylovú skupina alebo arylsulfonylamínová skupina; skupinu -O-CH-O-; alebo substituovaná dioxymetylynová skupina.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného
v ktorom R1, R2 a Y majú význam definovaný skôr, prednostne majú niektorý z výhodných významov uvedených v bodoch 1. a 3. až 8.;
a zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib)
’ (Ib), v ktorom R1, R2 a Y majú význam definovaný skôr, prednostne majú niektorý z výhodných významov uvedených v bodoch 2. až 8.
Zvlášť výhodné zlúčeniny zahŕňajú (i) 32-deoxo-rapamycín;
(ii) 16-0-pent-2-inyl-32-deoxo-rapamycín;
(iii) 16-0-pent-2-inyl-32-deoxo-40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin;
(iv) 16-0-pent-2-inyl-32(S)-dihydro-rapamycín;
(v) 16-0-pent-2-inyl-3 2(S)-dihydro-40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycín;
(vi) 32(S)-dihydro-40-0-(2-metoxy)etyl-rapamycin;
(vii) 32(S)-dihydro-40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať izomériu a jestvujú v nasledujúcich izomémych formách. Je očividné, že tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jednotlivé izoméry všeobecného vzorca (ľ)
v ktorom R1, R2, Y a X majú význam definovaný skôr, ako aj zmesi ich izomérov.
Jednotlivé izoméry sa môžu oddeľovať analogicky podľa známych metód.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a vyznačuje sa tým, že sa
a) pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X značí atóm vodíka, reduktívnou elimináciou karbonylovej skupiny v polohe 32 pri zlúčenine všeobecného vzorca (IVa)
v ktorom R1, R2 a Y majú význam definovaný skôr, v chránenej alebo nechránenej forme, a ak je to žiaduce, odstránením prítomných chrániacich skupín; alebo že sa
b) pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X značí hydroxylovú skupinu, stereoselektívnou redukciou karbonylovej skupiny v polohe 32 pri zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) definovanej skôr, alebo že sa
c) konvertuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je iný ako alkylová skupina.
Pri spôsobe je v stupni a) zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) výhodne v chránenej forme, t. j. že obsahuje ochranné skupiny na funkčných skupinách, ktoré sa nezú častňujú reakcie, napríklad hydroxylové skupiny v polohe 28 a prípadne v polohe 40, keď R2 znamená zvyšok všeobecného vzorca (II), alebo v polohe 39, keď R2 znamená zvyšok všeobecného vzorca (III).
Redukcia v stupni a) na 32-deoxozlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa zvyčajne môže uskutočňovať vo dvoch stupňoch:
i) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa), výhodne v chránenej forme, s hydridom, napríklad diizobutylalumíniumhydridom alebo výhodne lítium-tri-íere-butoxy-alumíniumhydridom, pri vzniku zodpovedajúcej 32-dihydrozlúčeniny. Ďalšie metódy a činidlá, pokiaľ sú známe k redukcii ketónov, sa môžu použiť na prípravu 32-dihydrozlúčeniny zo zodpovedajúceho ketónu. Zahŕňajú napríklad hydrogenáciu, redukciu kovmi, redukciu hydridmi kovov, ako je opísaná napríklad v publikácii Comprehensivc Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 527 - 535, sekcia 7.1.1 - 7.1.4, a metódy asymetrickej redukcie ketónov, ako je napríklad uvedené v publikácii Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 540 - 547, sekcia 7.1.15.
Za redukčným stupňom i/ potom nasleduje ii/ konverzia 32-dihydrozlúčeniny na zodpovedajúci 32-halogénderivát, napríklad 32-bróm- alebo výhodne 32-jódderivát, ktorý sa potom redukuje napríklad hydridom, na žiadaný 32-deoxoderivát, a ak je to žiaduce, odstráni sa zo získanej zlúčeniny ochrannej skupiny. Môžu sa použiť aj iné činidlá, ako tie, ktoré sa použili na redukciu halogénderivátov; sú to napríklad kovy s nízkym mocenstvom (napríklad lítium, sodík, horčík a zinok) a hydridy kovov (alumíniumhydridy, bórohydridy, silány, hydridy medi) (pozri Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 18 - 20, sekcie
1.5.1. a 1.5.2.).
Alternatívne sa redukcia halogénderivátov dá dosiahnuť použitím vodíka alebo zdroja vodíka (napríklad kyseliny mravčej alebo jej soli) v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora (napríklad Raney niklu, kovového paládia alebo komplexov paládia, komplexov rodia alebo ruténia) (pozri Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 20 - 24, sekcia 1.5.3.). Ďalej sa môžu tiež použiť metódy, ktoré sú známe pre transformáciu alkoholu na zodpovedajúcu deoxyzlúčeninu. Tieto metódy zahŕňajú napríklad priamu redukciu alebo redukciu fosforečného medziproduktu, sulfonátu, tiokarbonátu, tiokarbamátu alebo xantátu, a sú opísané napríklad v Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 27-31, sekcia 1.9.1.-1.9.4.
Skupiny vhodné na ochranu hydroxylových skupín, metódy tvorby ochranných skupín a ich odstraňovanie sú známe, pozri napríklad Protectiv Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991, kapitola 2 a referencie tamtiež. Takýmito výhodnými skupinami na ochranu hydroxylových skupín sú napríklad triorganosilylové skupiny, ako je skupina trialkylsilylová s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad trimetylsilylová skupina alebo trietylsilylová skupina), triizopropylsilylová skupina, izopropyldimetylsilylová skupina, terc-butyldimctylsilylová skupina, triarylsilylová skupina (napríklad trifenylsilylová) alebo skupina triaralkylsilylová (napríklad tribenzylsilylová). Odstraňovanie ochranných skupín sa môže uskutočňovať v mierne kyslých podmienkach.
Redukčný stupeň i/ sa môže bežne realizovať pri nízkej teplote, napríklad od teploty -10 až do -80 °C.
V stupni ii/ sa 32-dihydrozlúčenina, prípadne v chránenej forme, výhodne 32(R)-diastereoizomér, prevádza na ester, výhodne sulfonát, napríklad mezylát, tozylát, nozylát alebo triflát, nasleduje zámena vhodným halogenidom, napríklad jodidom alebo bromidom sodným, tetrabutylamóniumjodidom alebo -bromidom, výhodne v prítomnosti zásady, napríklad amínu. Získaný 32(R)-diastereoizomér sa izoluje z reakčnej zmesi známou separačnou technikou, napríklad chromatografiou.
Hydridy, ktoré sú vhodné na redukciu 32-halogénzlúčenín, zahŕňajú napríklad radikálové hydridy, ako sú tributylcínhydrid alebo tris-(trimetylsilyl)-silán. Redukcia sa tiež dá uskutočniť v neprítomnosti alebo v prítomnosti radikálového iniciátora, napríklad 2,2'-azobisizobutyronitrilu alebo výhodnejšie trietylbóranu, zvyčajne pri teplote od 0 do 80 °C.
Po redukčnom stupni podľa bodu i/ alebo ii/, ak je to žiaduce, sa zvyčajne môže pridať oxidačné činidlo, ako je octan meďnatý, aby reoxidovalo na karbonylovú skupinu nežiaduci vedľajší produkt redukcie, ktorá môže nastať napríklad v polohe 9.
Alternatívne sa môže 32-dihydroderivát prevádzať priamo na halogénderivát známymi metódami, napríklad s použitím trifenylfosfínu v kombinácii s N-brómsukcínimidom alebo N-jódsukcinimidom, tetrabrómmetánom alebo tetrajódmetánom, 1,2-dibrómtetrachlóretánom, 2,4,5-tribrómimidazolom alebo 2,4,5-trijódimidazolom, jódom, 1,2-dijódetánom alebo s použitím tionylbromidu alebo metyltrifenoxyfosfóniumj odídu.
Redukcia karbonylovej skupiny v polohe 32 na 32-deoxoderivát sa môže tiež uskutočňovať tvorbou tozylhydrazónu, nasledovanou reakciou s bóranom, napríklad katecholbóranom, alebo tvorbou ditianu, nasledovanou vhodnou redukciou, napríklad Raney niklom alebo hydridom, napríklad tributylcínhydridom. Tiež sa môžu použiť ďalšie známe metódy prevádzania ketónu na zodpovedajúci alkán; tieto metódy zahŕňajú napríklad priamu redukciu (pozri Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 35 - 37, sekcia
1.12.1.) alebo redukciu cez hydrazóny (pozri Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 37 - 38, sekcia 1.12.2.) alebo cez deriváty síry a selénu (pozri Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, str. 34 - 35, sekcie 1.10. a 1.11.).
Redukčný stupeň b) na 32(S)-dihydrozlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje vo zvláštnych podmienkach. Prednostne sa používa také redukčné činidlo, ktoré signifikantne favorizuje redukciu na 32(S)-derivát, napríklad nátriumtrietylbórohydrid. Redukcia sa zvyčajne uskutočňuje pri nízkej teplote, napríklad od -50 až do -80 °C, v nezlúčivom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dietyléteri, glyme, diglyme alebo metyl-Zerc-butyléteri. Oddelenie 32(S)-dihydrozlúčeniny od malého množstva vzniknutej 32(R)-dihydrozlúčeniny sa môže realizovať známymi metódami, napríklad stĺpcovou chromatografiou alebo chromatografiou s reverznou fázou.
Ak je to žiaduce, môžu sa hydroxylové skupiny v polohe 28 a prípadne v polohe 40 chrániť pred uskutočnením redukcie a uvoľniť po nej, napríklad tak, ako je spomenuté skôr. Výhodne sa redukčný stupeň b) uskutočňuje bez ochrany hydroxylových skupín.
Konverzia v stupni c) sa môže uskutočňovať známymi metódami. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, výhodne metylovú skupinu, môže reagovať so zlúčeninou RX-OH, kde Rx je alkinylová skupina alebo hydroxyalkinylová skupina a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená alkinylovú skupinu alebo hydroxyalkinylovú skupinu. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, toluéne, acetonitrile alebo tctrahydrofuráne, v kyslých podmienkach.
Redukcia v polohe 32, najmä redukčný stupeň b), sa výhodne uskutočňuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVa), v ktorom R1 má už žiadaný význam, napríklad R1 je alkinylová skupina, čím sa zabráni neskoršej konverzii po redukcii. Zlúčenina všeobecného vzorca (IVa), v ktorom R1 znamená alkinylovú skupinu alebo hydroxyaíkinylovú skupinu, ktorá je použitá ako východiskový materiál, sa môže pripraviť s použitím zlúčeniny RX-OH, ako je uvedené.
Zlúčeniny, ktorc sa používajú ako východiskový materiál, sa môžu pripravovať analogicky podľa známych a realizovaných metód, ako sa uvádza napríklad v USA patentovom spise č.5 258 289, v spisoch WO 94/09010 a WO 95/16691 a v USA patentovom spise č. 5 120 842 a pod.
Nasledujúce príklady uskutočnenia spôsob podľa vynálezu bližšie ilustrujú. Uvedená skratka TES značí trietylsilylovú skupinu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 32-Deoxorapamycín (R1 = metylová skupina; R2 = zvyšok všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 = atóm vodíka a R4 = = metylová skupina; X = atóm vodíka, Y = atóm kyslíka)
K miešanému a chladenému (-78 °C) roztoku 26,1 g (22,85 mmol) 28,40-bis-O-TES-rapamycínu v 260 ml tetrahydrofuránu sa pridá 50,3 ml (50,3 mmol) 1 M roztoku lítium-tri-rerc-butoxy-alumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Získaný roztok sa v priebehu 2 hodín nechá zohriať na -15 °C. Potom sa chladiaci kúpeľ nahradí ľadovým kúpeľom, ktorý zodvihne teplotu na 0 °C a v miešaní pri tejto teplote sa pokračuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa naleje do deliacej nálevky, ktorá obsahuje 750 ml etylacetátu a 400 ml ľadovo studeného 2 N vodného roztoku kyseliny citrónovej a krátko sa pretrepe. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje 2x studeným ctylacetátom. Spojené organické roztoky sa premyjú ľadovo studeným 2 N vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a 2x nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodným uhličitanom sodným, prefiltrujú sa a odparia pri zníženom tlaku. Odparok, ktorý pozostáva zo zmesi 32(R)-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycínu a (32R)-9,32-bis-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycínu, sa rozpustí bez ďalšieho čistenia v 260 ml metanolu. Tento roztok sa ochladí na 0 °C a nechá reagovať so 6,85 g (34,31 mmol) octanu meďnatého. Po 1 hodine miešania sa vzniknutá suspenzia zriedi metyl-íerc-butyléterom, premyje 2x vodou a 2x nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Vodná vrstva sa reextrahuje metyl-ŕerc-butyléterom. Spojené organické roztoky sa vysušia nad bezvodným síranom sodným, prefiltrujú a odparia pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli (60 : 40, hexán - metyl-Zerc-butyléter) a poskytne čistý 32(R)-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycín ako pevnú bielu látku.
’H NMR (CDC13) 4 : 1 zmes rotamérov, chemické posuny v zátvorkách sa týkajú minoritného rotaméru delta 0,72 (1H, dd, H-38ax), 1,63 (1,60) (3H, s, C17-CH3), 1,66 (1,69) (3H, s, C29-CH3), 1,77 a 1,81 (H-33), 2,46 (1H, m, H-31), 2,82 (2,91) (1H, m, H-25), 2,91 (1H, m, H-39), 3,13 (3H, s, C16-OCH3), 3,26 (3H, s, C27-OCH3), 3,41 (1H, m, H-40), 3,43 (3H, s, C39-OCH3), 3,62 (1H, m, H-32), 3,75 (3,57) (1H, d, H-27), 4,10 (1H, d, H-28), 4,81 (1H, široké s, C10-OH), 5,05 (1H, d, H-34), 5,27 (1H, d, H-30), 5,36 (1H, d, H-2), 5,69 (1H, dd, H-22), 6,03 (5,96) (1H, d, H-18), 6,15 (1H, dd, H-21), 6,33 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19) MS (FAB, Lil matrice) m/z 1150 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
K miešanému a chladenému (-15 °C) roztoku 20,69 (18,10 mmol) 32(R)-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycínu a 7,55 ml (54,27 mmol) trietylamínu v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 2,10 ml (27,02 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 20 minút, potom sa zriedi etylacetátom a pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 3x etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia nad bezradným síranom sodným, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku. Odparok sa môže vyčistiť stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (80 : 20, hexán - etylacetát) a poskytne čistý 32(R)-dihydro-32-O-mezyl-28,40-bis-O-TES-rapamycín ako bielu pevnú látku, zvyčajne sa však surový produkt použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
'H NMR (CDCIj) delta 0,77 (1H, dd, H-38ax), 1,67 (3H, s, C17-CHj), 1,72 (3H, s, C29-CH3), 2,77 (1H, m, H-25), 2,92 (1H, m, H-39), 3,03 (3H, s, C16-OCH3), 3,17 (3H, s, C27-OCHj), 3,21 (3H, s, C39-OCH3), 3,42 (1H, m, H-40), 3,45 (3H, s, CH3SOj), 3,91 (1H, d, H-27), 4,10 (1H, d, H-28), 4,72 (1H, m, H-32), 4,94 (1H, s, C10-OH), 5,12 (1H, m, H-34), 5,25 (1H, d, H-30), 5,43 (1H, d, H-2), 5,88 (1H, dd, H-22), 6,03 (1H, d, H-18), 6,18 (1H, dd, H-21), 6,37 (1H, dd, H-20), 6,44 (lH,dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1228 ([M + Li]+) (rel. intenzita 68), 1132 ([(M - CHjSOjH) + Li]+) (rel. intenzita 100)
Zmes 22,35 g (18,30 mmol) 32(R)-dihydro-32-O-mezyl-28,-40-bis-O-TES rapamycínu, 27,50 g (183,33 mmol) jodidu sodného a 6,3 ml (36,68 mmol) diizopropyletylamínu v 400 ml tetrahydrofuránu sa varí pod spämým chladičom 6 hodín a nechá sa vychladnúť na izbovú teplotu. Získaná zmes sa zriedi etylacetátom a zmieša s 38,4 % vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného. Vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje 3x nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a lx nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezradným síranom sodným, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (83 : 17, hexán - etylacetát) a poskytne čistý 32(S)-deoxo-32-jód-28,40-bis-O-TES-rapamycín.
‘H NMR (CDCIj) 1,5 : 1 zmes rotamérov, chemické posuny v zátvorkách sa týkajú minoritného rotaméru delta 0,73 (1H, dd, H-38ax), 1,68 (1,66) (6H, s, C17-CH3 a C29-CH3), 2,72 (1H, m, H-25), 2,91 (2H, m, H-32 a H-39), 3,15 (3H, s, CI6-OCH5), 3,30 (3,31) (3H, s, C27-OCH3), 3,43 (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,77 (3,91) (1H, d, H-27), 4,21 (4,25) (1H, d, H-28), 4,51 (1H, s, C10-OH), 5,45 (5,48) (1H, d, H-30), 5,60 (5,79) (1H, dd, H-22), 6,02 (5,85) (1H, d, H-18) MS (FAB, Lil matrice) m/z 1260 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
K miešanému a chladenému (0 °C) roztoku 16,79 g (13,19 mmol) 32(S)-deoxo-32-jód-28,40-bis-O-TES-rapamycínu v 190 ml toluénu sa pridá 7 ml (26,38 mmol) tributylcínhydridu a potom 1,3 ml (1,30 mmol) 1 M roztoku trietylbóranu v hexáne. Zmes sa mieša 30 minút a zmieša sa s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 2x etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a 3x nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezradným síranom sodným, prefiltrujú, zahustia pri zníženom tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (75 : 25, hexán - mctyl-ŕerc-butyléter) a poskytne čistý 32(S)-deoxo-28,40-bis-Ó-TES-rapamycin ako bielu pevnú látku.
*H NMR (CDC13) 2,5 : 1 zmes rotamérov, chemické posuny v zátvorkách sa týkajú minoritného rotaméru delta 0,73 (1H, dd, H-38ax), 1,62 (1,57) (3H, s, C17-CH3), 1,68 (1,72) (3H, s, C29-CH3), 2,77 (2,91) (1H, m, H-25), 2,91 (1H, m, H-39), 3,15 (3H, s, C16-OCH3), 3,27 (3,25) (3H, s, C27-OCH3), 3,43 (3,45) (3H, s, C39-OCH3), 3,70 (3,67) (1H, d, H-27), 4,11 (4,07) (1H, d, H-28), 4,57 (1H, široké s, C10-OH), 4,87 (4,67) (1H, d, H-34), 5,19 (5,08) (1H, d, H-30), 5,32 (1H, d, H-2), 5,60 (5,66) (1H, dd, H-22), 6,01 (5,92) (1H, d, H-18), 6,17 (1H, dd, H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,40 (lH,dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1134 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
K miešanému a chladenému (-15 °C) roztoku 10,73 g (9,52 mmol) 32-deoxo-28,40-bis-O-TES-rapamycínu v 85 ml metanolu sa prikvapkáva 9,5 ml 2 N vodnej kyseliny sírovej. Po skončení prikvapkávania sa reakčná zmes zohreje na 0 °C a mieša 1,5-hodiny, potom sa zriedi etylacetátom a zmieša s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 3x etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 3x nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezradným síranom sodným, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v dietyléteri a žiadaný 32-deoxo-rapamycín vykryštalizuje (bezfarebné kryštály).
1II NMR (CDC13) 3 : 1 zmes rotamérov, chemické posuny v zátvorkách sa týkajú minoritného rotaméru delta 0,70 (1H, dd, H-38ax), 1,14 a 1,32 (H-32), 1,56 (H-33), 1,65 (1,62) (3H, s, C17-CH3), 1,68 (1,70) (3H, s, C29-CH3), 2,31 (2H, m, H-23 aH-31), 2,82 (2,95) (1H, m, H-25), 2,95 (1H, m, H-39), 3,14 (3H, s, C16-OCH3), 3,32 (3H, s, C27-OCH3), 3,38 (1H, m, H-40), 3,43 (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,61 (1H, d, H-27), 4,12 (1H, d, H-28), 4,80 (4,71) (1H, d, H-34), 5,22 (1H, d, H-30), 5,31 (1H, d, H-2), 5,56 (1H, dd, H-22), 5,95 (5,87) (1H, d, H-18), 6,16 (1H, dd, H-21), 6,36 (1H, dd, H-20), 6,41 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 906 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
Príklad 2
16-Pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycín (R1 = pent-2-inylová skupina; R2 = zvyšok všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 = atóm vodíka a R4 = metylová skupina; X = = hydroxylová skupina, Y = atóm kyslíka)
K miešanému a chladenému (0 °C) roztoku 970 mg (1,06 mmol) 32(S)-dihydrorapamycínu a 1,39 ml (15,00 mmol) 2-pentin-l-olu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 0,50 ml (6,50 mmol) kyseliny trifluóroctovcj. Zmes sa mieša pri 0 °C 3 hodiny a potom sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 3x etylacetátom. Spojené organické roztoky sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia nad bezradným síranom sodným, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku. Surová zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (20 : 80, hexán - etylacetát), potom HPLC s reverznou fázou (RP 18, 81 : 19, metanol - voda) a poskytne titulnú zlúčeninu ako bielu amorfnú látku.
'H NMR (CDClj 2,5 : 1 zmes rotamérov, chemické posuny v zátvorkách sa týkajú minoritného rotaméru delta 0,71 (1H, dd, H-38ax), 1,13 (1,05) (3H, t, CH3CH2CCCH2O), l, 67 (3H, s, 17-CHJ, 1,69 (3H, s, 29-CH3), 2,21 (2H, qt, CH3CH2CCCH2O), 2,96 (1H, m, H-39), 3,33 (3,37) (3H, s, 27-OCHJ, 3,41 (3,39) (3H, s, 39-OCH3), 3,78 (1H, dt, CH3CH2CCCHHO), 4,0 (1H, dt, CH3CH2CCCHHO), 5,52 (5,71) (1H, dd, H-22), 5,98 (5,83) (1H, d, H-18), 6,15 (1H, m, H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19) MS (FAB) m/z 974 ([M + Li]+)
Príklad 3
16-Pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycín (alternatívna cesta)
Rapamycín reakciou s 2-pentin-l-olom analogickým postupom ako v príklade 2 poskytne 16-pent-2-inyloxyrapamycín. K miešanému a chladenému (-77 °C) roztoku
17,5 g (18,1 mmol) 16-demetoxy-16-pent-2-inyloxyrapamycínu v 180 ml tetrahydrofuránu sa pridá 21,7 ml (21,7 mmol) 1 M roztoku trietylbórohydridu sodného v tetrahydrofuráne. Po 1 hodine pri teplote -77 °C sa reakcia preruší a neutralizuje 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na izbovú teplotu a väčšina tetrahydrofuránu sa odstráni odparením pri zníženom tlaku. Zvyšný roztok sa extrahuje 2x etylacetátom, organické fázy sa spoja a vysušia nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa surový reakčný produkt chromatografuje na silikagéli a eluuje zmesou hexán - acetón (7 : 3). Konečné vyčistenie sa dosiahne preparatívnou HPLC (RP-18, 76 : 24, metanol - voda) a získa sa titulná zlúčenina ako amorfná biela látka.
Spektrálne dáta sú zhodné s dátami produktu, ktorý sa získal inou cestou.
Príklad 4 32(S)-Dihydro-40-O-(2-metoxy)ctylrapamycín (R1 = metylová skupina; R2 = zvyšok všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 = 2-metoxyetylová skupina a R4 = metylová skupina; X = hydroxylová skupina, Y = atóm kyslíka)
K miešanému a chladenému (0 °C) roztoku 2,17 g (2,00 mmol) 40-O-(2-metoxy)etyl-28-O-TES-rapamycínu v 20 ml tetrahydrofuránu sa prikvapkajú 4,4 ml (4,4 mmol) 1 M roztoku L-SelectriduR v tetrahydrofuráne. Vzniknutý žltý roztok sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a prebytočné hydridové činidlo sa rozloží prídavkom 2 ml metanolu. Roztok sa zriedi metyl-íerc-butyléterom a pridá sa nasýtený vodný roztok Rochellovej soli. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje 15 minút. Vrstvy sa oddelia a organický roztok sa premyje studenou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, 1 N roztokom hydrogenuhličitanu sodného a opäť roztokom chloridu sodného. Vodné premývacie podiely sa ešte reextrahujú metyl-terc-butyléterom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad bezradným síranom sodným, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa surová zmes 32S a 32R izomérov 32-dihydro-40-O-(2-metoxy)-etyl-28-O-TES-rapamycínu.
Získaný surový produkt sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu a ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridajú 2 ml komplexu fluorovodík - pyridín. V miešaní sa pokračuje 1 hodinu a pridá sa 1 N roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje 3x metyl-terc-butyléterom. Spojené organické roztoky sa premyjú 1 N roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia nad bezradným síranom sodným, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku. Čistenie sa urobí HPLC s reverznou fázou (RP-18, 5 pm, 50 : 50 až 100 : 0, acetonitril
- voda počas 60 minút) a získa sa 32(S)-dihydro-40-O-(2-metoxy)etylrapamycín a 32(R)-dihydro-40-O-(2-metoxy)etylrapamycín ako vedľajší produkt.
32(S)-Dihydro-40-O-(2-metoxy)etylrapamycín: *H NMR (CDCI3) 2 : 1 zmes rotamérov, chemické posuny v zátvorkách sa týkajú minoritného rotaméru delta 0,77 (1H, dd, H-38ax), 1,67 (6H, s, C17-CH3 a C29-CH3), 2,50 (1H, m, H-31), 3,01 (1H, m, H-25), 3,12 (2H, m, H-39 a H-40), 3,14 (3,15) (3H, s, OCHj), 3,28 (1H, m, H-32), 3,36 (3,34) (3H, s, OCHJ, 3,39 (3H, s, OCH3), 3,48 (3,46) (3H, s, OCHJ, 3,55 a 3,75 (4H, 2m, OCH2CH2O), 3,84 (1H, m, H-14), 3,84 (1H, m, H-14), 4,12 (4,16) (1H, d, H-28), 4,73 (1H, s, C10-OH), 5,03 (1H, m, H-34) MS (FAB) m/z 980 ([M + Li] J
Príklad 5 (32S)-Dihydro-40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín (R1 = metylová skupina; R2 = zvyšok všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 = 2-hydroxyetylová skupina a R4 = metylová skupina; X = hydroxylová skupina, Y = atóm kyslíka)
Analogicky podľa postupu v príklade 4, ale s použitím vhodných východiskových látok, sa získa titulná zlúčenina.
(32S)-dihydro-40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín:
’H NMR (CDClj 1,7 : 1 zmes rotamérov, chemické posuny v zátvorkách sa týkajú minoritného rotaméru delta 0,76 (1H, dd, H-38ax), 2,50 (ÍH, m, H-31), 3,10 (1H, m, H-39), 3,13 (3,14) (3H, s, C16-OCHJ, 3,20 (1H, m, H-40), 3,28 (1H, m, H-32), 3,36 (3,38) (3H, s, C27-OCHJ, 3,45 (3,43) (3,41) (3H, s, C39-OCHJ, 3,50 (1H, d, H-27), 3,58 a 3,70 (4H, m, OCH2CH2OH), 4,12 (4,16) (1H, d, H-28), 5,06 (1H, m, H-34), 5,60 (1H, dd, H-22), 5,99 (1H, d, H-18), 6,17 (1H, dd, H-21), 6,33 (1H, dd, H-20,6,42, dd, H-19) MS (FAB, Lil matrice) m/z 966 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
Príklad 6
16-Pent-2-inyloxy-32-deoxorapamycín (R1 = pent-2-inylová skupina; R2 = zvyšok všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 = atóm vodíka a R4 = metylová skupina; X = atóm vodíka, Y = atóm kyslíka)
Analogicky podľa postupov v príkladoch 1 a 2 alebo 3, ale s použitím vhodných východiskových látok, sa získa titulná zlúčenina.
'H NMR (CDClj) delta 0,70 (1H, dd, H-38ax), 1,23 (3H, t, CH3CH2CCCH2O), 2,21 (2H, ddq, CH3OLCCCH20), 2,78 (1H, m, H-25), 2,94 (1H, m, H-39), 3,31 (3H, s, C27-OCHJ, 3,42 (3H, s, C39-OCHJ, 3,62 (1H, d, H-27), 3,78 (1H, ddd, CH3CH2CCCH2O), 4,02 (1H, ddd, CH3CH2CCCH2O), 4,12 (1H, d, H-28), 4,79 (1H, m, H-34), 5,20 (1H, d, H-30), 5,28 (1H, široké d, H-2), 5,50 (1H, dd, H-22), 5,97 (1H, d, H-18), 6,14 (1H, dd, H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,38 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 958 ([M + Li]4) (rel. intenzita 100)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú farmaceutickú aktivitu a dajú sa preto upotrebiť ako liečivá.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú najmä imunosupresívnu a antiproliferatívnu účinnosť, ako je zrejmé z nasledujúcich testovacích metód in vitro a in vivo.
1. Zmiešaná reakcia lymfocytov (MLR)
Zmiešaná reakcia lymfocytov (Mixed Lymphocyte Reaction, MLR) sa pôvodne vyvinula v súvislosti s alloštepmi, aby sa zistila kompatibilita tkaniva medzi potenciálnymi darcami orgánu a príjemcami, a je to jeden z najlepšie zavedených modelov imunitnej reakcie in vitro. Myší mo del MLR, napríklad ako ho opísal T. Meo v „Immunological Methods“, L. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academic press, N. Y., sir. 227 - 239 (1979), sa použil na preukázanie imunosupresívneho efektu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Bunky sleziny (2 x 103 * 5 v jamke) z myší kmeňa Balb/c (samice, 8 až 10 týždňov staré) sa inkubujú na mikrotitračných platniach 5 dní so slezinnými bunkami z myší kmeňa CBA (samice, 8 až 10 týždňov staré) v množstve 0,5 x 106, ožiarených (2000 rad) alebo preparovaných mytomycínom C. Ožiarené alogenetické bunky vyvolávajú proliferatívnu odpoveď v slezinných bunkách z myší Balb/c, čo sa dá merať inkorporáciou značeného prekurzoru do DNA. Po ožiarení (alebo po preparácii mytomycínom C) nereagujú bunky stimulátoru na bunky Balb/c proliferáciou, ale udržiavajú si svoju antigenitu. Antiproliferativny efekt zlúčenín všeobecného vzorca (I) na bunky Balb/c sa meria pri rôznych zriedeniach a vypočítava sa koncentrácia, ktorá vyvoláva 50 % inhibíciu proliferácie buniek (IC30)· Inhibičná kapacita testovanej vzorky sa môže porovnať s rapamycínom a vyjadriť ako relatívna IC5o (t. j. IC50 skúšanej vzorky : IC50 rapamycínu). Pri zlúčeninách z príkladov 1 a 2 sa zistilo, že majú v tomto teste relatívnu IC50 od 0,3 až do 0,08.
2. Proliferácia prenášaná IL-6 (IL-6 PROL)
Kapacita interferencie zlúčenín všeobecného vzorca (I) s rastovým faktorom asociovaného signálneho pochodu, sa zisťuje použitím hybridnej línie myšacích buniek závislých od interleukínu 6 (IL-6). Test sa uskutočňuje na mikrotitračných platniach s 96 jamkami. Kultivuje sa 5000 buniek/jamka, v médiu bez séra (ako opísal M. H. Schreier a R. Tees v Immunological Methods, I. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academic Press 1981, zv. II, str. 263 - 275), doplnenom 1 ng rekombinantného IL-6/ml. Po 66 hodinách inkubácie v neprítomnosti alebo v prítomnosti skúšanej vzorky sa bunky ožiaria 1 pCi (3-H)-tymidínu/jamka, po ďalších 6 hodinách sa odložia a merajú kvapalinovou scintiláciou. Inkorporácia (3-H)-tymidínu do DNA zodpovedá vzrastu počtu buniek a je preto meradlom proliferácie buniek. Zrieďovacia séria skúšanej vzorky umožňuje výpočet koncentrácie, ktorého výsledkom je 50 % inhibícia proliferácie buniek (1C5O). Inhibičná kapacita skúšanej vzorky sa môže porovnať s rapamycínom a vyjadriť ako relatívne IC30 (t. j. skúšaná vzorka : IC50 rapamycínu). Zistilo sa, že zlúčeniny z príkladu 1 a 2 majú v tomto teste relatívne IC30 od 0,2 do 0,09.
3. Test väzby na makrofilín (MBA)
O rapamycíne a o štruktúrne blízkej imunosupresívnej látke FK-506 je známe, že sa in vivo viažu na makrofilín-12 (rovnako známy ako bielkovina viažuca FK-506 alebo FKBP-12), a o tejto väzbe sa predpokladá, že má vzťah k imunosupresívnej aktivite spomínaných zlúčenín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež pevne viažu na makrofilín-12, ako to ukazuje test kompetitívnej väzby. V tomto teste sa používa FK-506, viazaný na BSA, na zakrytie mikrotitračných jamiek. Rekombinantný ľudský makrofilín-12 s biotínom (biot-MAP) sa nechá viazať v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej vzorky na imobolizovaný FK-506. Po premytí (aby sa odstránil nešpecifický viazaný makrofilín) sa naviazaný biot-MAP zisťuje inkubáciou s konjugátom streptavidínu s alkalickou fosfatázou, potom nasleduje premytie a ďalšia adícia p-nitrofenylfosfátu ako substrátu. OD sa odpočíta pri 405 nm. Výsledkom väzby skúšanej vzorky na biot-MAP je pokles množstva biot-MAP viazaného na FL-506 a tým i pokles OD 405. Zrieďovacia séria skúšanej vzorky umožňuje stanovenie koncentrácie, ktorá spôsobí 50 % inhibíciu väzby biot-MAP na imobilizovaný FK-506 (IC50). Inhibičná kapacita skúšanej vzorky sa porovná s IC50 voľného FK-506 ako štandardu a vyjadruje sa ako relatívne IC50 (t. j. ako IC50 skúšanej vzorky: IC50 voľného FK-506). V tomto teste sa zistilo, že zlúčeniny z príkladov 1, 2 a 5 majú relatívne IC501, 2,8 a 2,5.
4. Lokalizovaná reakcia štepu proti príjemcovi (GvH)
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) in vivo sa preukazuje na vhodnom modelovom zvierati, ako napríklad opísal Ford a kol., IRANSPLANTATION 10 (1970) 258. Bunky sleziny (1 x 107) zo 6 týždňov starých krysích samíc kmeňa Wistar/Furth (WF) sa podkožné injikujú v deň 0 do ľavej zadnej labky krysích samíc kmeňa F344 x WF/Fb s hmotnosťou asi 100 g. Injekcie sa zvieratám dávajú 4 dni po sebe a 7. deň sa odoberú popliteálne lymfatické uzliny a odvážia. Rozdiely v hmotnosti medzi obidvoma lymfatickými uzlinami slúžia ako parameter na vyhodnotenie reakcie.
5. Reakcia aloštepov obličiek pri kryse
Jedna oblička z darcovskej krysy kmeňa DA(RT12) alebo Brown-Norway (BN) (RD”) sa transplantuje do renálnej cievy jednostranne (vľavo) nefrektomovanej krysy - príjemcu (Lewis RT11), s použitím anostomózy zošitím koncami k sebe. Anostomóza močovodu sa urobí rovnako. Medikácia začína dňom transplantácie a pokračuje počas 14 dní. Kontralaterálna nefrektómia sa uskutoční 7 dní po transplantácii, pričom príjemca je odkázaný na funkciu darcovej ľadviny. Prežitie príjemcu štepu slúži ako parameter na funkčný štep.
6. Experimentálne vyvolaná alergická encefalomyelitída (EAE) pri kryse
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri EAE sa meria napríklad postupom, ktorý opísali Levine a Wenk, AMER. J. PATH. 47 (1965) 61; McFarlin a kol., J. IMMUNOL. 113 (1974) 712; Borel, TRANSPLANT. and CL1N. IMMUNOL 13 (1981) 3. EAE je široko prijímaný model roztrúsenej sklerózy. Samce kmeňa Wistar dostávajú do zadných labiek injekcie zmesi miechy s kompletným Freundovým adjuvans. Symptómy ochorenia (paralýza chvostu a obidvoch zadných labiek) sa zvyčajne vyvinú v priebehu 16 dní. Počet chorých zvierat, ako i čas začiatku ochorenia, sa zaznačí.
Ί. Artritis s Freundovým adjuvans
Je opísaná účinnosť proti experimentálne vyvolanej artritíde s použitím postupu, ktorý napríklad opísali Winter a Nuss, ARDHRITIS and RHEUMATTSM 9 (1966) 394; Billingham a Davics, HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL (Vane and Ferreira EDS., Springer - Verlag, Berlín) 50/II (1979) 108 - 144. Krysy kmeňa Wistar a OFA (samce alebo samice, 150 g telesnej hmotnosti) dostávajú podkožné injekcie do začiatku chvostu alebo do zadnej labky, s 0,1 ml minerálneho oleja, ktorý obsahuje 0,6 mg lyofilizovaného, teplom usmrteného mikroorganizmu Mycobacterium smegmatis. Pri vývoji modelovej artritídy sa medikácia začne ihneď po injekcii adjuvans (dni 1 až 18); v preukázanom modele artritídy sa medikácia začne 14. deň, kedy je sekundárny zápal dobre vyvinutý (dni 14 až 20). Na konci pokusu sa edém kĺbov meria posuvným mikromeradlom. ED50 je perorálna dávka v mg/kg, ktorá zmenší edém (primárny alebo sekundárny) na polovičnú hodnotu kontroly.
8. Protinádorová aktivita a aktivita MDR
Protinádorová aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich schopnosť zvýšiť účinnosť protinádorovo aktívnych látok znížením mnohopočetnej liekovej rezistencie je demonštrovaná napríklad podávaním protinádorovo aktívnej látky, napríklad kolchicínu alebo etoposidu, bunkám s mnohopočetnou liekovou rezistenciou, ako i bunkám citlivým na liečivá, in vitro alebo zvieratám, ktoré majú mnohopočetnú liekovú rezistenciu alebo citlivosť na liečivá pri svojich nádoroch alebo infekciách, so súčasným podávaním alebo bez súčasného podávania zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sa majú testovať a podávaním zlúčenín všeobecného vzorca (I) samotných.
Takéto testovanie in vitro sa uskutočňuje s použitím vhodnej rezistentnej bunkovej línie a kontrolnej (parenterálne) bunkovej línie, generovanej napríklad tak, ako opísali Líng a kol., J. Celí. Physiol. 83, 103 - 116 (1974) a Bech - Hansen a kol., J. Celí. Physiol. 88. 23 - 32 (1976). Určité vybrané klony sú mnohopočetné liekovo rezistentné (napríklad rezistentné proti kolchicínu) línia CHR (subklon C5S3.2) aparenterálna senzitívna línia AUX BI SI 1).
In vivo sa protinádorová a anti-MDR aktivita preukazuje napríklad pri myšiach, ktorým sa injikujú mnohopočetné liekové rezistencie a na lieky senzitívne rakovinové bunky. Sublínia Ehrlichovho ascitického karcinómu (EA), ktoré sú rezistentné proti substanciám DR, VC, AM, ET, TE alebo CC, sa vyvíjajú postupným prenášaním buniek EA následným generáciám hostiteľských myší kmeňa BALB/c, v súhlase s metódou, ktorú opísal Slater a kol., J. Clin. Invest. 70.1131 (1982).
Rovnocenné výsledky sa môžu získať pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (I) v skúšobných modeloch porovnateľného vzoru, napríklad in vitro, prípadne s použitím skúšobných zvierat, infikovaných mnohopočetné liekovo rezistentnými a senzitívnymi kmeňmi vírusov, bakteriálnymi kmeňmi rezistentnými proti antibiotikám (napríklad penicilínu), antimykoticky rezistentnými a citlivými kmeňmi húb a tiež kmeňmi protozoí, ktoré sú rezistentné proti liekom, ako sú napríklad kmene Plasmodií, napríklad prírodné sa vyskytujúce podkmene Plasmodium falciparum, ktoré majú získanú rezistenciu proti chemoterapeutikám a antimalarikám.
9. Inhibícia Mip a faktorov podobných Mip
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) navyše viažu a blokujú rôzne druhy Mip (macrofage infectivity potentiator) a faktory podobné Mip, ktoré sa štruktúrne podobajú makrofilínu. Mip a faktory podobné Mip, sú virulentné faktory, ktoré sú produkované celým radom patogénov, vrátane rodov Chlamidia, napríklad Chlamidia trachomatis; Neisseria, napríklad Neisseria meningitidis; a Legionella, napríklad Legionella pneumophilia; a taktiež obvyklými parazitickými členmi radu Rickettsiales. Tieto faktory hrajú kritickú úlohu pri vytváraní intracelulámej infekcie. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri redukcii infekčnej aktivity patogénov, ktoré produkujú Mip alebo faktory podobné Mip, sa dá preukázať porovnávaním infekčnej aktivity patogénov v bunkovej kultúre v prítomnosti a neprítomnosti makrolidov, napríklad s použitím metód, ktoré opísal Lundemose akol., Mol. Microbiol. (1993) 7: 777.
10. Chronická rejekcia aloštepov
Oblička krysieho samca kmeňa DA (RT12) sa ortotopicky transplantuje do príjemcu, krysieho samca kmeňa Lewis (RT11). Celkovo sa transplantuje do 24 zvierat. Všetkým zvieratám sa podáva cyklosporín A perorálne v dávke
7,5 mg/kg/deň, počas 14 dní, začínajúc dňom transplantá cie, aby sa predišlo akútnej celulámej.rejekcii. Kontralaterálna nefrektómia sa neuskutočňuje. Každá pokusná skupina, ktorej sa podávajú rôzne dávky zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo placebo, pozostáva zo 6 zvierat. Počínajúc dňom 53 - 64 po transplantácii dostávajú zvieratá - príjemcovia perorálne počas ďalších 69 - 72 dní zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo placebo. Za 14 dní po transplantácii sa zvieratá podrobia hodnoteniu štepu pôsobením magnetickej rezonancie (MRI) s meraním perfúzie obličiek (s porovnaní štepovanej obličky a vlastnej kontralaterálnej obličky). To sa opakuje 53 - 64 dní po transplantácii a na konci pokusu. Zvieratá sa potom pitvajú. Parametre rejekcie, ako je skóre MRI, relatívna rýchlosť perfúzie štepovanej obličky a histologické skóre aloštepu obličky na celulámu rejekciu a zmeny ciev sa určia a štatisticky analyzujú. Podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad zlúčeniny podľa príkladu 1 alebo 2, v dávke od 0,5 do
2,5 mg/kg v tomto modeli aloštepu obličky vyvoláva zníženie vo všetkých spomenutých parametroch rejekcie.
11. Angioplastika
Uskutoční sa katetrizácia balónkom v deň 0, v podstate tak, ako opísal Powell a kol. (1989). Pri anestézii Izofluranom sa katéter Fogarty 2F zavedie do ľavej artéria carotis communis cez vonkajšiu karotídu a nafúkne (rozšírenie = = 10 μΐ vody). Nafúknutý balónik sa pretiahne tri razy po dĺžke carotis communis, naostatok dva razy s jemným otáčaním, aby sa rovnomerne odstránil endotel. Katéter sa potom vyberie, okolo karotídy sa upraví ligatúra, aby sa predišlo krvácaniu a zvieratá sa nechajú zotaviť.
Dve skupiny po 12 krysách kmeňa RoRo (hmotnosť 400 g, asi 24 týždňov staré) sa použijú na štúdiu: prvá kontrolná skupina a druhá skupina, ktorá dostáva skúšanú zlúčeninu. Krysy sa vyberajú náhodne v priebehu celej manipulácie, experimentálnych procedúr a analýz.
Skúšané zlúčeniny sa podávajú perorálne 3 dni pred poškodením balónkom (deň -3) až do konca štúdie, 14 dní po poškodení balónkom (deň -14). Krysy sú umiestené v samostatných kleciach s prístupom ku krmivu a vode ad libitum. Krysy sa anestézujú Izofluranom, perfuzny katéter sa zasunie cez ľavú komoru a zaistí v ľavom oblúku aorty a aspiračná kanyla sa zasunie do pravej komory. Zvieratá sa perfundujú perfuznym tlakom 150 mm Hg, najskôr počas 1 minúty 0,1 M roztokom chloridu sodného s fosfátovým pufrom (PBS, pH 7,4) a potom počas 15 minút 2,5 % glutaraldehydom vo fosfátovom pufre (pH 7,4). Perfúzny tlak je 150 mm Hg na hrote kanyly (asi 100 mm Hg v karotíde, ako sa zistilo v predchádzajúcom pokuse zavedením kanyly, spojenej s prevádzačom tlaku do vonkajšej karotídy). Karotidy sa potom vyrežú, oddelia od okolného tkaniva, vložia do 0,1 M kakodylového pufru (pH 7,4) s obsahom 7 % sacharózy a inkubujú cez noc pri 4 °C. Nasledujúci deň sa karotídy ponoria do 0,05 % roztoku manganistanu draselného v 0,1 M kakodylovom pufre a trepú 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa dehydratujú etanolom 2x 10 minút v 75 %, 2x 10 minút v 85 %, 3x 10 minút v 95 % a 3x 10 minút v 100 % etanole. Dehydratované karotídy sa potom uložia do Tcchnovitu 7100 podľa odporúčania výrobcu. Úložné médium sa nechá polymérovať cez noc v exsikátore v atmosfére argónu, pretože kyslík inhibuje správne tvrdenie blokov.
Rezy s hrúbkou 1 až 2 pm sa odkroja zo strednej časti každej karotídy tvrdým kovovým nožom na rotačnom mikrotome a zafarbia sa 2 minúty Giemsovým farbivom. Asi 5 rezov z každej karotídy sa takto preparuje a stredný areál médie, neointimy a lumen sa morfometricky hodnotí pomocou zobrazovacieho analytického systému (MCID, To ronto, Kanada). V tomto teste zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad zlúčenina z príkladu 1 alebo 2, inhibujú myointimálnu proliferáciu, keď sa podávajú perorálne v denných dávkach 0,5 do 2,5 mg/kg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tiež upotrebiteľné v testoch pri hľadaní prítomnosti alebo množstva zlúčenín, ktoré viažu makrofílín, napríklad v kompetitívnych testoch na účely diagnózy alebo skríningu. V inej forme sa vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako pomôcok pri skríningu zisťovania prítomnosti zlúčenín, ktoré sa viažu na makrofílín v skúšanom roztoku, napríklad v krvi, krvnom sére alebo v testovacej pôde. Výhodne je zlúčenina všeobecného vzorca imobilizovaná v mikrotitračných jamkách, aby sa mohla viazať v prítomnosti alebo neprítomnosti testovacieho roztoku na značený makrofílín-12 (FKBP-12). Alternatívne FKBP-12 imobilizovaný v titračných jamkách, aby sa mohol viazať v prítomnosti alebo neprítomnosti testovacieho roztoku na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá sa značila, napríklad fluórom, enzymaticky alebo ožarovaním, napríklad na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je značkovacia skupina. Platne sa umyjú a odmeria sa množstvo viazanej značenej zlúčeniny. Množstvo látky viažucej makrofílín v testovacom roztoku je zhruba nepriamo úmerné množstvu viazanej značenej zlúčeniny. Na kvantitatívnu analýzu sa zostrojí štandardná krivka s využitím známych koncentrácií zlúčeniny viažucej makrofílín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú teda upotrebiteľné za týchto podmienok:
a) Liečenie a prevencia akútnej alebo chronickej rejekcie transplantovaného orgánu alebo tkaniva, napríklad pri liečení príjemcov transplantátu, napríklad srdca, pľúc, kombinácie srdce - pľúca, pečene, obličiek, pankreasu, kože alebo rohovky. Sú tiež indikované pri prevencii choroby odmietnutia štepu príjemcom, aká nasleduje po transplantácii kostnej drene.
b) Liečenie a prevencia transplantačnej vaskulopatie, napríklad aterosklerózy.
c) Liečenie a prevencia proliferácie buniek hladkého svalstva a migrácie, vedúcej k vnútornému zosileniu ciev, obštrukcii ciev, obštrukčnej koronárnej ateroskleróze, restenóze.
d) Liečenie a prevencia autoimunitných ochorení alebo zápalových stavov, ktorých etiológia zahŕňa autoimunitnú zložku, ako je artritída (napríklad reumatoidná artritída, progresívna chronická artritída a arthritis deformans) a reumatické ochorenia. Špecifické autoimunitné ochorenia, proti ktorým sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu používať, zahŕňajú autoimunitné hematologické poruchy (vrátane napríklad hemolytickej anémie, aplastickej anémie, čistej anémie červených krviniek a idiopatickej trombocytopénie), systémový lupus erythematosus, polychondritídu, sklerodermu, Wegenerovu granulamatózu, dermatomyozitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myasténiu gravis, psoriázu, Steven - Johnsonov syndróm, idiopatický maladsorpčný syndróm, autoimunitné zápalové ochorenia čriev (vrátane napríklad ulceratívnej kolitídy a Crohnovej choroby), endokrinnú ofialmopatiu, Gravesovu chorobu, sarkoidózu, mnohopočetnú sklerózu, primárnu cirhózu žlčníka, juvenilný diabetes, (diabetes mellitus typu I), uveitis (predný a zadný), keratokonjuktivitídu (suchú a vemálnu), intersticiálnu pľúcnu fibrózu, psoriatickú artritídu, glumerulonefŕitídu (s nefŕotickým syndrómom a bez neho, napríklad vrátane idiopatického nefntického syndrómu a bez neho, alebo nefropatiu s minimálnou zmenou) a juvcnilnej dermatomyositídy.
e) Liečenie a prevencia astmy.
f) Liečenie mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) potláčajú P-glykoproteíny (Pgp), čo sú prenosové molekuly membrán blízke MDR. MDR je predovšetkým problematická u pacientov s rakovinou a AIDS, ktorí nereagujú na bežnú chemoterapiu, pretože sa liečivo vyplavuje z buniek pomocou Pgp. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú preto upotrebiteľné na zvýšenie účinnosti ďalších chemoterapeutík pri liečení a kontrole podmienok mnohopočetnej liekovej rezistencie, ako je mnohopočetné liekovo rezistentná rakovina alebo AIDS.
g) Liečenie proliferatívnych porúch, napríklad nádorov, hyperproliferatívnych porúch pokožky a pod.
h) Liečenie fungálnych infekcií.
i) Liečenie a prevencia zápalov, najmä potenciáciou steroidov.
j) Liečenie a prevencia infekcií, najmä infekcií patogénmi, ktoré majú Mip alebo Mip podobné faktory.
Pre uvedené indikácie sa potrebné dávkovanie môže samozrejme meniť, napríklad v závislosti od stavu, ktorý sa má liečiť (napríklad od typu ochorenia a povahy rezistencie), od žiadúceho účinku a od spôsobu podávania. Všeobecne sa dajú dosiahnuť uspokojivé výsledky pri perorálnom podávaní dávok od 0,05 do 5 alebo až do 10 mg/kg/deň, napríklad od 0,1 do 2 alebo až do
7,5 mg/kg/deň, aplikovaných jednou alebo delenými dávkami, 2x až 4x denne, alebo pri parenterálnom podávaní, napríklad intravenózne, a to intravenóznou injekciou alebo infúziou, v dávkach od 0,01 do 2,5 až do 5 mg/kg/deň, napríklad od 0,05 alebo 0,1 až do 1,0 mg/kg/deň. Vhodné denné dávky pre pacientov sú teda zvyčajne 500 mg perorálne, napríklad v rozmedzí od 5 do 100 mg perorálne alebo v rozmedzí od 0,5 do 125 až do 250 mg intravenózne, napríklad v rozmedzí od 2,5 do 50 mg intravenózne.
Alternatívne a neraz výhodne je dávkovanie usporiadané špecificky pre pacienta, aby sa zistila najnižšia hladina v krvi, napríklad stanovením technikou RIA. Takto sa dá upraviť dávkovanie pre pacienta tak, aby sa dosiahla pravidelná neprerušovaná hladina v krvi, ako sa odmeralo pomocou RIA v rozmedzí od 50 alebo 150 do 500 alebo 1000 ng/ml, t. j. analogicky podľa metód dávkovania bežne používaných pri imunosupresívnej terapii cyklosporínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať ako jediná aktívna zložka alebo spolu s inými liečivami. Napríklad pri imunosupresívnej aplikácii, ako je prevencia a liečenie choroby odmietnutia štepu príjemcom, rejekcie transplantátu alebo autoimunitné ochorenie, by sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) mohli užívať v kombinácii s cyklosporínmi alebo askomycínmi, alebo s ich imunosupresívnymi analógmi, napríklad cyklosporínom A, cyklosporínom G, FK-506 a pod., ďalej sú možné kortikosteroidy, cyklofosfamid, azatioprín, metotrexat, brequinar, leflunomid, mizoribín, kyselina mykofenolová, mykofenolát mofetil, imunosupresívne monoklonálne protilátky, napríklad monoklonálne protilátky receptorov leukocytov, napríklad MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, CTLA4, B7, CD-45 alebo CD58 alebo ich ligandy, alebo ďalšie imunomodulačné zlúčeniny. Pri protizápalových aplikáciách sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) užívať s protizápalovo účinnými látkami, napríklad kortikosteroidmi. Pri protiinfekčných aplikáciách sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu podávať v kombinácii s inými protiinfekčne účinnými látkami napríklad protivírusovo účinnými liečivami alebo antibiotikami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa podávajú akoukoľvek zvyčajnou cestou, najmä enterálne, napríklad perorálne, napríklad v podobe roztokov alebo nápojov, tabliet alebo toboliek, alebo parenterálne, napríklad v podobe injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Vhodné jednotkové dávkovacie formy na perorálne podávanie obsahujú napríklad od 1 do 50 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I), zvyčajne 1 až 10 mg. Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dajú vyrábať bežným spôsobom, napríklad analogicky ako farmaceutické kompozície obsahujúce rapamycín, ako sa opísalo napríklad v spise EPA 0 041 795.
Farmaceutické kompozície výhodne obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a nosné prostredie, ktoré obsahuje hydrofilnú fázu, lipofilnú fázu a namáčadlo. Môžu byť vo forme emulzie alebo predkoncentrátu emulzie. Takéto emulzie alebo predkoncentráty emulzií sa uvádzajú napríklad v britskej patentovej prihláške č. 2 278 780 A. Lipofilná fáza obsahuje výhodne 10 až 85 % hmotn. nosného média, namáčadlo obsahuje 5 až 80 % nosného média, hydrofilná faza obsahuje 10 až 50 % hmotn. nosného média. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa nachádza výhodne v množstve od 2 do 15 % hmotn.
Zvlášť výhodná farmaceutická kompozícia pozostáva z nosného média v podobe mikroemulzného predkoncentrátu, ktorý obsahuje:
i) reakčný produkt ricínového oleja s etylénoxidom, ii) produkt transesterifikácie rastlinného oleja glycerolom, ktorý obsahuje prevažne kyselinu linolovú alebo kyselinu olejovú, mono-, di- a triglyceridy alebo polyoxyalkylovaný rastlinný olej, iii) 1,2-propylénglykol a iv) etanol.
V súlade s predchádzajúcim sa tento vynález teda týka:
A. zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako liečiva, napríklad pri prevencii alebo liečení uvedených porúch;
B. farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom;
C. metódy prevencie alebo liečenia porúch, ako sa uvádza skôr, pri subjekte, ktorý takéto opatrenie potrebuje, metóda, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spomínanému objektu;
D. výbavy alebo balenia na použitie pri imunosupresii, zápale alebo infekciách, ako sa uvádza skôr, obsahujúce farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutickú kompozíciu, pozostávajúcu či už z imunosupresívneho liečiva alebo z protizápalovo, alebo protiinfekčne účinnej látky.
Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená hydroxylovú skupinu, t. j. 32(S)-dihydro-zlúčeniny majú vyššiu aktivitu, napríklad v uvedených testoch a sú omnoho stabilnejšie ako zodpovedajúce enantioméry, t. j. 32(R)-dihydrozlúčeniny, ak sa napríklad podrobia tomuto testu: testované zlúčeniny sa inkubujú v krysom sére a ich väzná afinita k FKBP12 sa meria testom MBA v rôznom čase inkubácie. Keď afinita klesá, nominálne IC5o stúpa. Pokles afinity sa všeobecne prisudzuje nestabilite zlúčeniny v krysom sére.
Priemyselná využiteľnosť
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa môžu pripravovať spôsobom podľa tohto vynálezu, predstavujú významnú skupinu liečiv, vhodných na aplikáciu pri mnohých ochoreniach, resp. poruchách, ako sú napríklad rejekcíe transplantátov, proliferatívne poruchy, zápaly, infekčné choroby a mnoho iných.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát rapamycínu všeobecného vzorca (I) v ktoromR1 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, hydroxyalkylová skupina, hydroxyalkenylová skupina, hydroxyalkinylová skupina, benzylová skupina, alkoxybenzylová alebo chlórbenzylová skupina,R2 predstavuje buď všeobecný vzorec (II), alebo všeobecný vzorec (III) (III (III) kdeR3 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, tioalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, hydroxyarylalkylovú skupinu, hydroxyarylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, hydroxyalkylarylalkylovú skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovú skupinu, arylsulfonamidoalkylovú skupinu, alylovú skupinu, dihydroxyalkylalylovú skupinu, dioxolanylalylovú skupinu, karbalkoxyalkylovú skupinu a alkylsilylovú skupinu;R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo s R3 tvoria alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka;R5 znamená skupinu R6O-CH2-, v ktorej R6 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, hydroxyalkylkarbonylovú skupinu, aminoalkylkarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, tioalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, hydroxyarylalkylovú skupinu, hydroxyarylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, hydroxyalkylarylalkylovú skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovú skupinu, arylsulfonamidoalkylovú skupinu, alylovú skupinu, dihydroxyalSK 284529 Β6 kylalylovú skupinu, dioxolanylalylovú skupinu a karbalkoxyalkylovú skupinu; skupinu R7CO-, v ktorej R7 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxylová skupinu, alkoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu, zvyšok aminokyseliny alebo Ν,Ν-disubstituovanú aminoskupinu, v ktorej substituenty sú (a) vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, alebo (b) tvorí heterocyklickú štruktúru; skupinu R8NCH-, v ktorej R8 je alkylovú skupina, arylová skupina, aminová skupina, alkylamínovú, skupina, arylamínová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylovú skupina alebo arylsulfonylamínová skupina; skupinu -0-CH-0-; alebo substituovanú dioxymetylynovú skupinu;Y znamená atóm kyslíka, alebo (atóm vodíka a hydroxylovú skupinu) a (atóm vodíka a skupinu OR9), v ktorej R9 je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, hydroxyalkylkarbonylovú skupinu, aminoalkylkarbonylovú skupinu, formylovú skupinu alebo arylovú skupinu;aX znamená hydroxylová skupinu alebo atóm vodíka; pričom „alk“ alebo „alkyl“ sa týka alifatického substituentu s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne prerušeného kyslíkovou väzbou; a „ar“ alebo „aryl“ sa týka monocyklického, prípadne heterocyklického, prípadne substituovaného aromatického substituentu so 4 až 14 atómami uhlíka, s tou podmienkou, že ak X je hydroxylová skupina, R1 znamená alkylovú skupinu a R2 je zvyšok všeobecného vzorca (II), potom R3 je iný ako atóm vodíka.
- 2. Derivát rapamycínu všeobecného vzorca (la) v ktoromR1 znamená alk-2-inylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo hydroxyalk-2-inylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,R2 je zvyšok všeobecného vzorca (II) alebo (III), definovaný v nároku 1 a Y znamená atóm kyslíka.
- 3. Derivát rapamycínu všeobecného vzorca (Ib) v ktoromR1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, hydroxyalkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alk-2-inylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, hydroxyalk-2-inylovú s 3 až 10 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti,R2 je zvyšok všeobecného vzorca (II) alebo (III), definovaný v nároku 1 a Y znamená atóm kyslíka.
- 4. Derivát rapamycínu, ktorým je 16-pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycín alebo 16-pent-2-inyloxy-32(S)-dihydro-40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín.
- 5. Derivát rapamycínu, ktorým je 32-deoxorapamycín alebo 16-pent-2-inyloxy-32-deoxorapamycín.
- 6. Spôsob prípravy derivátu rapamycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že saa) pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X značí atóm vodíka, redukčnou elimináciou karbonylovej skupiny v polohe 32 pri zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) v ktorom R1, R2 a Y majú význam definovaný skôr, v chránenej alebo nechránenej forme, a ak je to žiaduce, odstránením prítomných ochranných skupín; alebo že sab) pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X značí hydroxylová skupinu, stereoselektívnou redukciou karbonylovej skupiny v polohe 32 pri zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) definovanej skôr, alebo že sac) konvertuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, tak, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je iný ako alkylová skupina.
- 7. Derivát rapamycínu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
- 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje derivát rapamycínu podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
- 9. Súprava alebo balenie na použitie pri imunosupresii, zápale alebo infekciách obsahujúce farmaceutickú kompozíciu, ktorá pozostáva z derivátu rapamycínu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 a farmaceutickú kompozíciu, ktorá pozostáva z imunosupresívneho alebo imunomodulačného liečiva alebo z protizápalovo, alebo protiinfekčne účinnej látky.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9511704.0A GB9511704D0 (en) | 1995-06-09 | 1995-06-09 | Organic compounds |
GBGB9513754.3A GB9513754D0 (en) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | Organic compounds |
PCT/EP1996/002441 WO1996041807A1 (en) | 1995-06-09 | 1996-06-05 | Rapamycin derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK168297A3 SK168297A3 (en) | 1998-05-06 |
SK284529B6 true SK284529B6 (sk) | 2005-05-05 |
Family
ID=26307190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1682-97A SK284529B6 (sk) | 1995-06-09 | 1996-06-05 | Deriváty rapamycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a súprava alebo balenie na použitie pri imunosupresii, zápale alebo infekciách |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5985890A (sk) |
EP (1) | EP0833828B1 (sk) |
JP (1) | JP3226545B2 (sk) |
KR (1) | KR100400620B1 (sk) |
CN (1) | CN1124276C (sk) |
AR (1) | AR003426A1 (sk) |
AT (1) | ATE228135T1 (sk) |
AU (1) | AU712193B2 (sk) |
BR (1) | BR9609260A (sk) |
CA (1) | CA2219659C (sk) |
CO (1) | CO4440629A1 (sk) |
CZ (1) | CZ292233B6 (sk) |
DE (1) | DE69624921T2 (sk) |
DK (1) | DK0833828T3 (sk) |
ES (1) | ES2187660T3 (sk) |
FI (1) | FI113051B (sk) |
HK (1) | HK1014949A1 (sk) |
HU (1) | HU228234B1 (sk) |
IL (1) | IL122212A (sk) |
MY (1) | MY145291A (sk) |
NO (1) | NO317058B1 (sk) |
NZ (1) | NZ311647A (sk) |
PE (1) | PE4598A1 (sk) |
PL (1) | PL184731B1 (sk) |
PT (1) | PT833828E (sk) |
RU (1) | RU2158267C2 (sk) |
SK (1) | SK284529B6 (sk) |
TR (1) | TR199701567T1 (sk) |
TW (1) | TW410226B (sk) |
WO (1) | WO1996041807A1 (sk) |
Families Citing this family (232)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
JPH08509499A (ja) | 1993-04-23 | 1996-10-08 | アボツト・ラボラトリーズ | ラパマイシン結合体及び抗体 |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
AU735648B2 (en) | 1996-07-12 | 2001-07-12 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
US6955661B1 (en) * | 1999-01-25 | 2005-10-18 | Atrium Medical Corporation | Expandable fluoropolymer device for delivery of therapeutic agents and method of making |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
IL147803A0 (en) | 1999-08-24 | 2002-08-14 | Ariad Gene Therapeutics Inc | 28-epirapalogs |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
US6399626B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
US6534693B2 (en) * | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
BR0115715A (pt) * | 2000-11-28 | 2004-02-03 | Wyeth Corp | Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2011226835C1 (en) * | 2001-02-19 | 2018-01-04 | Novartis Ag | Cancer treatment |
JP2004525899A (ja) * | 2001-02-19 | 2004-08-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 癌の処置 |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
MXPA03011095A (es) * | 2001-05-29 | 2005-04-28 | Guilford Pharm Inc | Metodo para tratar una lesion nerviosa causada por cirugia. |
EP1285659B1 (en) * | 2001-08-13 | 2007-06-27 | Fondazione Salvatore Maugeri - Clinica del Lavoro e della Riabilitazione | Use of clarithromycin compositions in the manufacture of a medicament for the treatment of arthritis deformans |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
PL216224B1 (pl) * | 2002-02-01 | 2014-03-31 | Ariad Pharmaceuticals | Pochodne rapamycyny zawierające fosfor, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie |
SI1478358T1 (sl) | 2002-02-11 | 2013-09-30 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi |
EP1340498A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
BR0311173A (pt) | 2002-05-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Uso de agentes de ligação do receptor de edg em câncer |
JP4265888B2 (ja) * | 2002-06-12 | 2009-05-20 | 株式会社リコー | 画像形成装置 |
EP1521828B1 (en) | 2002-07-16 | 2015-07-01 | Buck Institute for Research on Aging | Production of polyketides |
RU2478378C2 (ru) | 2002-09-24 | 2013-04-10 | Новартис Аг | Органические соединения |
WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
WO2004089369A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Cambridge University Technical Services Limited | Methods and means for treating protein conformational disorders |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
PT1626714E (pt) | 2003-05-20 | 2007-08-24 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr |
JP4041774B2 (ja) * | 2003-06-05 | 2008-01-30 | 住友金属工業株式会社 | β型チタン合金材の製造方法 |
JP4351474B2 (ja) * | 2003-06-05 | 2009-10-28 | 住友金属工業株式会社 | ゴルフクラブヘッドフェース用板材の製造方法およびゴルフクラブヘッド |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US8021331B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-09-20 | Atrium Medical Corporation | Method of coating a folded medical device |
WO2005042567A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Altachem Pharma Ltd. | Rapamycin peptides conjugates: synthesis and uses thereof |
US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8858978B2 (en) | 2004-09-28 | 2014-10-14 | Atrium Medical Corporation | Heat cured gel and method of making |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0504994D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
CA2599547A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
EP1890728A1 (en) * | 2005-05-31 | 2008-02-27 | Novartis AG | Combination of hmg-coa reductase inhibitors amd mtor inhibitors |
US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
WO2007011707A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
AU2006271650B8 (en) | 2005-07-20 | 2011-02-10 | Novartis Ag | Combination of a pyrimidylaminobenzamide and an mTOR kinase inhibitor |
CN101282745B (zh) | 2005-07-25 | 2015-04-29 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 用cd37-特异性和cd20-特异性结合分子减少b-细胞 |
AU2006284922B2 (en) | 2005-08-30 | 2012-01-19 | University Of Miami | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (TNFR25) agonists, antagonists and immunotoxins |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US20070134739A1 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-14 | Gyros Patent Ab | Microfluidic assays and microfluidic devices |
GB0601406D0 (en) * | 2006-01-24 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic Compounds |
CA2637255C (en) * | 2006-02-02 | 2018-06-12 | Novartis Ag | 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders |
WO2007127363A2 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
EP2056821A2 (en) * | 2006-08-22 | 2009-05-13 | Novartis AG | Rapamycin and its derivatives for the treatment of liver-associated fibrosing disorders |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
CN104906087A (zh) | 2006-09-13 | 2015-09-16 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
WO2008065887A1 (fr) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procédé de fabrication d'un dérivé de rapamycine o-alkylé, et dérivé de rapamycine o-alkylée |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
WO2008086369A1 (en) | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
US7938286B2 (en) * | 2007-02-13 | 2011-05-10 | Gateway Plastics, Inc. | Container system |
US8921642B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-12-30 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
NZ603059A (en) | 2008-04-11 | 2014-07-25 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
EP3360586B1 (en) | 2008-04-17 | 2024-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
EP2303250A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-04-06 | Novartis AG | Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis |
WO2010009335A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
KR20110074758A (ko) * | 2008-10-03 | 2011-07-01 | 엘릭서 메디컬 코포레이션 | 마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법 |
DK2365802T3 (da) | 2008-11-11 | 2017-11-13 | Univ Texas | Mikrokapsler af rapamycin og anvendelse til behandling af cancer |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
JP2012516900A (ja) | 2009-02-05 | 2012-07-26 | トーカイ ファーマシューティカルズ,インク. | ステロイド性cyp17阻害剤/抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ |
CN102481195B (zh) | 2009-04-01 | 2015-03-25 | 米歇尔技术公司 | 涂覆支架 |
EP2419058B1 (en) | 2009-04-17 | 2018-02-28 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
JP2013501057A (ja) | 2009-08-03 | 2013-01-10 | ユニバーシティー・オブ・マイアミ | 制御性t細胞のinvivoにおける増殖 |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US20170079962A1 (en) | 2009-11-11 | 2017-03-23 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus |
WO2011097103A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
CN102869358B (zh) | 2010-04-13 | 2016-03-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合 |
RU2012148706A (ru) | 2010-04-16 | 2014-05-27 | Новартис Аг | Комбинация органичемких соединений |
CA2797110C (en) | 2010-04-22 | 2020-07-21 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
KR101620661B1 (ko) | 2010-04-27 | 2016-05-12 | 로슈 글리카트 아게 | 어푸코실화된 CD20 항체와 mTOR 억제제의 복합 요법 |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
WO2012009684A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
ES2547916T3 (es) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
NZ615593A (en) | 2011-04-25 | 2015-05-29 | Novartis Ag | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
WO2013012689A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
WO2013072392A1 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 5 pathway |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
EP2869818A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
CA2926747A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Arlan RICHARDSON | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
WO2014078522A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastoma |
KR20210041631A (ko) | 2013-01-09 | 2021-04-15 | 유니버시티 오브 마이애미 | TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법 |
EP2967803B1 (en) | 2013-03-12 | 2023-12-27 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
DK2968281T3 (da) | 2013-03-13 | 2020-11-02 | Univ Texas | Mtor-hæmmere til forebyggelse af vækst af tarmpolyp |
WO2014153215A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | University Of Maryland,Baltimore Office Of Technology Transfer | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
EP2994758B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-12-20 | Opthea Limited | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
CN105377318A (zh) | 2013-05-15 | 2016-03-02 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
US9593356B2 (en) | 2013-06-11 | 2017-03-14 | Takara Bio Usa, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
EP3010926B1 (en) * | 2013-06-20 | 2019-11-20 | Novartis AG | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate |
AU2014306698A1 (en) | 2013-08-12 | 2016-01-28 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
WO2015073644A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Novartis Ag | Mtor inhibitors for enhancing the immune response |
WO2015090230A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2015090229A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
CN103739616B (zh) * | 2013-12-27 | 2015-12-30 | 福建省微生物研究所 | 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
DK3089737T3 (da) | 2013-12-31 | 2021-12-13 | Rapamycin Holdings Llc | Orale rapamycin-nanopartikelpræparater og anvendelse. |
BR112016014903A8 (pt) | 2014-02-11 | 2018-05-02 | Novartis Ag | combinações farmacêuticas que compreendem um inibidor de pi3k, seu uso, sua preparação combinada, e embalagem comercial |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
US20170335281A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-11-23 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
EP3122376A4 (en) | 2014-03-27 | 2017-12-20 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
PL3129470T3 (pl) | 2014-04-07 | 2021-11-29 | Novartis Ag | Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19 |
WO2015171723A1 (en) | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy |
JP2017518307A (ja) | 2014-06-02 | 2017-07-06 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 免疫調節のための方法および組成物 |
SG10201913765YA (en) | 2014-07-21 | 2020-03-30 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
EP3660042B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-01-11 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
EP3193902A4 (en) | 2014-09-11 | 2018-03-28 | The Regents of The University of California | mTORC1 INHIBITORS |
AU2015317608B2 (en) | 2014-09-17 | 2021-03-11 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
US10774388B2 (en) | 2014-10-08 | 2020-09-15 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
AU2016249005B2 (en) | 2015-04-17 | 2022-06-16 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CN107847491A (zh) | 2015-05-20 | 2018-03-27 | 诺华公司 | 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合 |
WO2017081624A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Novartis Ag | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
WO2017190145A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Targeting the innate immune system to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis |
CN109641947B (zh) | 2016-07-20 | 2023-04-14 | 犹他大学研究基金会 | Cd229 car t细胞及其使用方法 |
RU2019113504A (ru) | 2016-10-07 | 2020-11-09 | Новартис Аг | Химерные антигенные рецепторы для лечения рака |
WO2018096402A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
EP3548894B1 (en) | 2016-12-02 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
PE20191207A1 (es) | 2016-12-22 | 2019-09-10 | Amgen Inc | Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal |
CA3053108A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Mount Tam Therapeutics, Inc. | Rapamycin analog |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
ES2871499T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-29 | Bard Inc C R | Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
AR112834A1 (es) * | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
US20210396739A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-12-23 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
PL3788049T3 (pl) | 2018-05-01 | 2023-06-19 | Revolution Medicines, Inc. | Połączone z C40, C28 i C32 analogi rapamycyny jako inhibitory mTOR |
SG11202010560QA (en) | 2018-05-01 | 2020-11-27 | Revolution Medicines Inc | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
CA3098885A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
EA202092692A1 (ru) | 2018-06-15 | 2021-04-21 | Навитор Фармасьютикалз, Инк. | Аналоги рапамицина и их применения |
CN113226389B (zh) | 2018-11-14 | 2022-11-08 | 乐通公司 | 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备 |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
JP7454572B2 (ja) | 2018-11-19 | 2024-03-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及びその使用方法 |
MA54547A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
CN113226473A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
AU2019404576A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
SG11202109422WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
MX2021010319A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos. |
EP3952937A1 (en) | 2019-04-08 | 2022-02-16 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
AU2020280024A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Solid state forms |
WO2021001743A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Effector Therapeutics, Inc. | Translation inhibitors and uses thereof |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
CA3147272A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021026100A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
IL292438A (en) | 2019-10-28 | 2022-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras |
JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | 4-アミノブタ-2-エンアミド誘導体及びその塩 |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
PE20221277A1 (es) | 2019-11-04 | 2022-09-05 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
CN115873067A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
CA3156359A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Adrian Liam Gill | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
TW202132296A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成 |
TW202132271A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成 |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
US11819476B2 (en) | 2019-12-05 | 2023-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rapamycin analogs and uses thereof |
JP2023509701A (ja) | 2020-01-07 | 2023-03-09 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Shp2阻害剤投薬およびがんを処置する方法 |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
CA3187757A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Ethan AHLER | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
CR20230165A (es) | 2020-09-15 | 2023-06-02 | Revolution Medicines Inc | Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
US11859021B2 (en) | 2021-03-19 | 2024-01-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CA3217393A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Elena S. Koltun | Ras inhibitors |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
JP2024529341A (ja) | 2021-07-15 | 2024-08-06 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 粒子が付着している細胞に関連する組成物および方法 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
CA2086642C (en) | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
CA2094858C (en) | 1992-04-28 | 2004-06-15 | Robert D. Mitchell | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
ZA935112B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
MX9304868A (es) * | 1992-08-13 | 1994-05-31 | American Home Prod | 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene. |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5310901A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
WO1995014023A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
DK0734389T3 (da) | 1993-12-17 | 2000-08-21 | Novartis Ag | Rapamycinderivater, som er anvendelige som immunosuppressive midler |
-
1996
- 1996-06-05 PT PT96921931T patent/PT833828E/pt unknown
- 1996-06-05 ES ES96921931T patent/ES2187660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 HU HU9802200A patent/HU228234B1/hu unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19973922A patent/CZ292233B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 CN CN96194681A patent/CN1124276C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 PL PL96323310A patent/PL184731B1/pl unknown
- 1996-06-05 DK DK96921931T patent/DK0833828T3/da active
- 1996-06-05 AU AU63006/96A patent/AU712193B2/en not_active Expired
- 1996-06-05 NZ NZ311647A patent/NZ311647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 CA CA002219659A patent/CA2219659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 WO PCT/EP1996/002441 patent/WO1996041807A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-05 DE DE69624921T patent/DE69624921T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 RU RU98100481/04A patent/RU2158267C2/ru active
- 1996-06-05 US US08/973,604 patent/US5985890A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 IL IL12221296A patent/IL122212A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 EP EP96921931A patent/EP0833828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 SK SK1682-97A patent/SK284529B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 JP JP50258797A patent/JP3226545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 KR KR1019970709247A patent/KR100400620B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 AT AT96921931T patent/ATE228135T1/de active
- 1996-06-05 TR TR97/01567T patent/TR199701567T1/xx unknown
- 1996-06-05 BR BR9609260A patent/BR9609260A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 MY MYPI96002232A patent/MY145291A/en unknown
- 1996-06-06 AR ARP960102978A patent/AR003426A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-07 CO CO96029756A patent/CO4440629A1/es unknown
- 1996-06-07 TW TW085106847A patent/TW410226B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 PE PE1996000444A patent/PE4598A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 FI FI973991A patent/FI113051B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-11-26 NO NO19975432A patent/NO317058B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-11 HK HK99100122A patent/HK1014949A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,587 patent/US6200985B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK284529B6 (sk) | Deriváty rapamycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a súprava alebo balenie na použitie pri imunosupresii, zápale alebo infekciách | |
EP0734389B1 (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
AU676198B2 (en) | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
MXPA97009555A (en) | Derivatives of rapamic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20160605 |