SK282231B6 - Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch - Google Patents

Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch Download PDF

Info

Publication number
SK282231B6
SK282231B6 SK640-96A SK64096A SK282231B6 SK 282231 B6 SK282231 B6 SK 282231B6 SK 64096 A SK64096 A SK 64096A SK 282231 B6 SK282231 B6 SK 282231B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
microparticles
pharmaceutical composition
composition according
acid
alkyl
Prior art date
Application number
SK640-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK64096A3 (en
Inventor
Jean Louis Mesens
Michael E. Rickey
Thomas J. Atkins
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22551225&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK282231(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V., Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK64096A3 publication Critical patent/SK64096A3/sk
Publication of SK282231B6 publication Critical patent/SK282231B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostriedok zahrnuje vhodný farmaceutický nosič a ďalej biodegradovateľné a biokompatibilné mikročastice obsahujúce 1,2-benzazol so všeobecným vzorcom (I), kde R predstavuje atóm vodíka alebo akylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R1 a R2 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Z predstavuje skupinu -S-, -CH2- alebo -CR4=CR5, kde R4 a R5 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, A predstavuje dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2- alebo -CR6=CR7-, kde R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R8 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alebo jeho farmaceuticky vhodnú adičnú soľ s kyselinou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na liečenie psychotických porúch na báze určitých 1,2-benzazolov zapuzdrených v mikropuzdrách.
Doterajší' stav techniky
V US patente č. 4 804 663 sú opísané určité 3-piperidyl-l,2-benzizotiazoly a 3-piperidyl-l,2-benzizoxazoly, ktoré majú antipsychotické vlastnosti. Predovšetkým je tu opísaný 3-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón („risperidón“).
V US patente č. 5 158 952 sú opísané určité 3-piperidyl-l,2-benzizoxazoly, ktoré majú dlhodobo pôsobiace antipsychotické vlastnosti. Predovšetkým je tu opísaný 3-[2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl]etylj-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-metyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ón („9-hydroxyrisperidón“). Je známe množstvo spôsobov, ktorými sa zlúčeniny zapuzdrujú (enkapsulujú) za vzniku mikropuzdier či mikročastíc. Pri množstve týchto spôsobov sa zapuzdrovaná látka disperguje v rozpúšťadle obsahujúcom látku na vytvorenie stien mikropuzdier. V jedinom stupni takýchto postupov sa z mikročastíc odstráni rozpúšťadlo a tak sa získa mikroenkapsulovaný produkt.
V US patente č. 3 737 337 je opísaná výroba polymérneho materiálu na vytvorenie stien či obalov mikropuzdier v rozpúšťadle, ktoré je len čiastočne miešateľné s vodou. Látka, ktorá má vytvoriť jadrá mikropuzdier (jadrový materiál) sa rozpustí alebo disperguje v takomto roztoku obsahujúcom polymér a potom sa roztok s obsahom jadrového materiálu disperguje vo vodnej kvapaline, ktorá je nemiešateľná s organickým rozpúšťadlom, aby sa rozpúšťadlo odstránilo z mikročastíc.
Ďalší príklad spôsobu, pri ktorom sa z mikročastíc obsahujúcich určitú látku odstraňuje rozpúšťadlo, je opísaný v US patente č. 3 523 906. Pri tomto spôsobe sa zapuzdrovaný materiál emulguje v roztoku polymémej látky v rozpúšťadle, ktoré je nemiešateľné s vodou a potom sa vzniknutá emulzia emulguje vo vodnom roztoku obsahujúcom hydrofilný koloid. Rozpúšťadlo sa z mikročastíc odstráni odparovaním a tak sa získa výsledný produkt.
Pri postupe podľa US patentu č. 3 691 090 sa organické rozpúšťadlo odparuje z disperzie mikročastíc vo vodnom médiu, prednostne pri zníženom tlaku. Podobne je v US patente č. 3 981 570 opísaný spôsob, pri ktorom sa rozpúšťadlo z mikročastíc dispergovaných v médiu tvorenom viacmocným alkoholom odparuje pôsobením tepla alebo expozíciou mikročastíc zníženému tlaku. Ďalší príklad spôsobu, pri ktorom sa odstraňuje rozpúšťadlo, je uvedený v US patente č. 3 960 757.
US patenty č. 4 389 330 a 4 530 840 opisujú výrobu mikročastíc s obsahom účinného činidla spôsobom, ktorý sa uskutočňuje tak, že sa a) účinné činidlo rozpustí alebo disperguje, v rozpúšťadle sa rozpustí materiál na tvorbu stien, b) rozpúšťadlo obsahujúce účinné činidlo a materiál na tvorbu stien sa disperguje v spojitej fáze pracovného média, c) z disperzie získanej v stupni b) sa odparí časť rozpúšťadla za vzniku mikročastíc obsahujúcich účinné činidlo v suspenzii a d) z mikročastíc sa extrahuje zvyšok rozpúšťadla.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje vhodný farmaceutický nosič a ďalej biodegradovateľné a biokompatibilné mikročastice obsahujúce 1,2-benzazol všeobecného vzorca (I)
kde R predstavuje atóm vodíka alebo akylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1 a R2 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, X predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z predstavuje skupinu -S-, -CH2- alebo -CR4=CR5-, kde R4 a R5 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
A predstavuje dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CR6=CR7-, kde R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
R8 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou, pričom mikročastice sú zhotovené z polymémej matrice, ktorej materiál je zvolený zo súboru zloženého z kyseliny polyglykolovej, kyseliny poly-DL-mliečnej, kyseliny poly-L-mliečnej, kopolymérov uvedených látok, polymérov alifatických karboxylových kyselín, kopolyoxalátov, polykaprolaktónu, polydioxonónu, poly(ortokarbonátov), poly(acetalov), kopolymérov kyseliny mliečnej a kaprolaktónu, polyortoesterov, kopolyméru kyseliny glykolovej a kaprolaktónu, polyanhydridov, albumínu, kazeínov a voskov, s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 100 000 do 300 000, a čas pôsobenia tohto farmaceutického prostriedku je 7 až 200 dní.
Pod označením „halogén“ sa v uvedených definíciách rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl a ich izoméry a pod označením „alkándiylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ sa rozumie dvojmocný priamy alebo rozvetvený alkándiylový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, etylén, propylén, butylén a ich izoméry.
Zo zlúčenín podľa vynálezu sa dáva prednosť zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I), kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým metylskupinu a A predstavuje dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CR6=CR7-, kde R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Z uvedených prednostných zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sa dáva osobitná prednosť zlúčeninám, kde X predstavuje atóm kyslíka, R predstavuje atóm vodíka, R1 predstavuje atóm halogénu alebo predovšetkým atóm vodíka a R2 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
SK 282231 Β6
Zo zlúčenín uvedených v predchádzajúcom odseku sa dáva prednosť zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I), kde zoskupenie -Z-A predstavuje zvyšok so vzorcom -CH2-CH2-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S-(CH2)3-, -S-CR6=CR7alebo -CH=CH-CR6=CR7-, kde R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodika alebo metylskupinu a R8 predstavuje atóm vodíka alebo 9-hydroxyskupinu.
Ako zlúčeniny, ktorým sa dáva vôbec najväčšia prednosť, je možné uviesť 3-[2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyriidin-4-ón („risperidón“) a jeho farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné všeobecne pripravovať spôsobmi opísanými v US 4 804 663 alebo US 5 158 952.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) majú bázické vlastnosti a vďaka tomu sa dajú prevádzať na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami tak, že sa na ne pôsobí príslušnými kyselinami, napríklad anorganickými kyselinami, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfômová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú silnými antagonistami série neurotransmiterov a vďaka tomu majú užitočné farmakologické vlastnosti. Sú predovšetkým kombinovanými antagonistami seratonínu a dopamínu. Vďaka tomu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) užitočné ako antipsychotiká a pri liečbe rôznych porúch, pri ktorých má rozhodujúcu dôležitosť uvoľňovanie serotonínu, ako napríklad pri blokovaní kontrakcií bronchiálnych tkanív a ciev (žíl a tepien), kde tieto kontrakcie sú indukované serotonínom. Terapeutické indikácie pre použitie zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú najmä oblasť CNS, t. j. tieto zlúčeniny sú indikované ako antipsychotické činidlá. Preto sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu používať pri potláčaní psychóz, najmä schizofrénie, agresívneho chovania, úzkosti, depresie a migrény. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú ďalej užitočné ako sedatíva, anxiolytické, antiagresívne, antistresové a muskuloprotektívne činidlá.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby teplokrvných živočíchov trpiacich psychotickými poruchami, pri ktorom sa živočíchom, ktoré takúto liečbu potrebujú, systematicky podáva účinné množstvo mikroenkapsulovanej zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou v zmesi s farmaceutickým nosičom.
Ďalej sa vynález týka tiež použitia mikroenkapsulovej zlúčeniny (I) na výrobu liečiva určeného na liečenie psychotických porúch.
Ďalej sa vynález tiež týka použitia zmesi mikroenkapsulovanej zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou s farmaceutickým nosičom na liečenie psychotických porúch.
Pod označením „účinné množstvo účinnej prísady sa rozumie množstvo v rozmedzí od 0,01 do 4, prednostne od 0,04 do 2 mg/kg telesnej hmotnosti.
Pod označením „podávanie“ sa v tomto opise rozumie akýkoľvek spôsob dodávania mikročastíc s obsahom 1,2-benzazolu podľa vynálezu teplokrvným živočíchom, ako je napríklad parenterálne (intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne) podávanie.
Pod označením „mikročastice“ sa rozumejú pevné častice obsahujúce účinné sladidlo, v tomto prípade 1,2-benzazol a to buď v roztoku, alebo v kryštalickej forme. Účinné činidlo je pritom dispergované alebo rozpustené v polymére, ktorý slúži ako matrica častice.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície serotónergickej alebo dopamínergickej nadmernej stimulácie pri teplokrvných živočíchoch, ktorého podstata spočíva v tom, že sa živočíchom, ktoré takúto liečbu potrebujú, podáva prostriedok obsahujúci biodegradovateľné a biokompatibilné častice s obsahom 1,2-benzazolu I v polymémej matrici.
Alternatívne je predmetom vynálezu tiež použitie biodegradovateľných a biokompatibilných mikročastíc, ktoré v polymémej matrici obsahujú 1,2-benzazol I na výrobu liečiva určeného na inhibíciu serotónergickej alebo dopamínergickej nadmernej stimulácie pri teplokrvných živočíchoch.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež použitie prostriedku obsahujúceho biodegradovateľné a biokompatibilné mikročastice s obsahom 1,2-benzazolu I v polymémej matrici na inhibíciu serotónergickej alebo dopamínergickej nadmernej stimulácie pri teplokrvných živočíchoch.
Ešte ďalším predmetom vynálezu sú mikročastice vyrobené z biokompatibilnej a biodegradovateľnej matrice obsahujúce zlúčeninu (I) alebo jej farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou.
Prostriedky podľa vynálezu sú užitočné v liečení mentálnych chorôb teplokrvných živočíchov, prednostne cicavcov a najmä potom človeka (ktoré sú tu označované kolektívnym označením „pacienti“), ktorého podstata spočíva v tom, že sa týmto pacientom podajú opísané biodegradovateľné mikročastice s obsahom 1,2-benzazolu.
Prostriedky podľa vynálezu obsahujú mikročastice, ktoré sú uspôsobené na regulované predĺžené uvoľňovanie účinného množstva 1,2-benzazolu I z biokompatibilnej biodegradovateľnej matrice. Prostriedky podľa vynálezu sú výhodnejšie ako prostriedky podľa doterajšieho stavu techniky. Z výhod, ktoré prostriedky podľa vynálezu majú, je možné okrem iného uviesť skutočnosť, že systém je biodegradovateľný, injekčný systém zabraňuje stratám účinnej prísady pri liečbe, je možné miešať mikročastice obsahujúci rôzne liečivá a je možné podľa potreby programovať uvoľňovanie liečiva, s cieľom dosiahnuť väčšiu alebo menšiu rýchlosť uvoľňovania liečiva. Pritom sa môžu dosiahnuť aj tzv. viacfázové režimy uvoľňovania.
V prednostnej realizácii sa takto upravené 1,2-benzazoly podávajú pacientom v jedinej dávke mikročastíc, pričom k uvoľňovaniu liečiva v tele pacienta dochádza spôsobom konštantným alebo pulzným spôsobom a nie je nutné podávať injekcie opakovane.
Výhodou produktu podľa vynálezu je, že účinok s ním dosiahnutý trvá 7 až viac ako 200 dní, v závislosti od typu zvolených mikročastíc. V prednostnej realizácii sú mikročastice navrhnuté tak, aby umožňovali liečbu pacientov počas 14 až 100 dní, najmä 14 až 50 či až 60, alebo 30 až 60 dní. Čas trvania účinku je možné regulovať ovplyvňovaním zloženia polyméru, pomeru polyméru k liečivu a veľkosti mikročastíc. Ďalšou dôležitou výhodou produktu podľa vynálezu je, že prakticky celé množstvo účinného činidla je dodané pacientovi, keďže použitý polymér je bio degradovateľný, čo umožňuje uvoľnenie celého zachyteného činidla do tela pacienta.
Ako materiál polymémej matrice mikročastíc podľa vynálezu prichádza do úvahy biokompatibilný a biodegradovateľný polymémy materiál. Prívlastok „biokompatibilný“ sa používa na označenie polymémeho materiálu, ktorý nie je toxický proti ľudskému telu, nie je karcinogénny a vo významnej miere neindukuje zápaly telesných tkanív. Materiál matrice by mal byť biodegradovateľný v tom zmysle, že by malo telesnými procesmi dochádzať k jeho degradácii na produkty, ktorých sa môže telo zbaviť, takže by nemalo dochádzať k akumulácii takéhoto materiálu alebo produktov jeho degradácie v tele. Tiež produkty biodegradácie by mali byť biokompatibilné s telom v rovnakom zmysle, v akom je s telom biokompatibilná polyméma matrica.
Ako vhodné príklady materiálov polymémej matrice je možné uviesť kyselinu polyglykolovú, kyselinu poly-DL-mliečnu, kyselinu poly-L-mliečnu, kopolyméry uvedených látok, polyméry alifatických karboxylových kyselín, kopolyoxaláty, polykaprolaktón, polydioxonón, poly(oitokarbonáty), poly(acetaly), kopolymér kyseliny mliečnej a kaprolaktónu, polyortoestery, kopolymér kyseliny glykolovej a kaprolaktónu, polyanhydridy a prírodné polyméry, ako je albumín, kazeín a ďalej tiež vosky, ako glycerolmono-, distearát a pod. Prednostný polymér v použití podľa vynálezu je dl-(polyaktid-ko-glykolid), t. j. kopolymér glykolovej kyseliny a DL-mliečnej kyseliny. Molámy pomer laktidu ku glykolidu v takomto kopolymére leží prednostne v rozmedzí od asi 85 : 15 do asi 35 : 65, najmä potom od asi 75 : 25 do asi 50 : 50, napríklad 85 : 15, 75 : 25, 65 : 35 alebo 50:50.
Množstvo účinného činidla zavedeného do mikročatíc leží obvykle v rozmedzí od asi 1 do asi 90, prednostne od asi 30 do asi 50 a najvýhodnejšie od asi 35 do asi 40 % hmotnostných. Pod hmotnostnými percentami sa rozumie počet hmotnostných dielov účinného činidla vztiahnutý na 100 hmotnostných dielov mikročastíc. Tak napríklad ak obsahujú mikročastice 10 hmotnostných účinného činidla, znamená to, že mikročastice obsahujú 10 dielov hmotnostných účinného činidla a 90 dielov hmotnostných polyméru.
Určitú dôležitosť má tiež molekulová hmotnosť materiálu, z ktorého je zhotovená polyméma matrica. Molekulová hmotnosť by mala byť dostatočne vysoká, aby umožnila vytvorenie uspokojivých polymémych povlakov, t. j. polymér by mal mať dobré filmotvomé vlastnosti. Uspokojivá molekulová hmotnosť obvykle leží v rozmedzí od 5000 do 500 000 daltonov, prednostne od 50 000 do 400 000 dalton, výhodnejšie od 100 000 do 300 000 dalton, najmä potom od 100 000 do 200 000 dalton a najlepšie má hodnotu asi 150 000 dalton. Vzhľadom na to, že však vlastnosti filmu sú tiež čiastočne závislé od konkrétne použitého druhu polymémeho materiálu, je veľmi ťažké špecifikovať rozmedzie molekulovej hmotnosti pre všetky polyméry. Molekulová hmotnosť polyméru je tiež dôležitá z hľadiska jej vplyvu na rýchlosť biodegradácie polyméru. V prípade difúzneho mechanizmu uvoľňovania liečiva by mal polymér zostať neporušený až dovtedy, kedy je z mikročastíc uvoľnené celé liečivo a až potom by malo dôjsť k jeho degradácii. Liečivo sa tiež môže uvoľňovať z mikročastíc počas bioerózie polymémeho excipientu. Keď sa vhodne zvolia polyméme materiály, môže sa vytvoriť mikročasticový prostriedok, v ktorom výsledné mikročastice majú tak difúzny, ako aj biodegradačný režim uvoľňovania liečiva. To je užitočné na dosiahnutie viacfázového režimu uvoľňovania.
Mikročasticový produkt podľa vynálezu je možné vyrobiť akýmkoľvek spôsobom, ktorým sa dajú vyrábať mikročastice, ktoré majú veľkosť prijateľnú na použitie v injekčných prostriedkoch. Takéto spôsoby sú napríklad opísané v US 4 389 330 a US 4 530 840. Pri jednom z prednostných spôsobov výroby, ktorý je opísaný v prvom z citovaných patentov, sa postupuje tak, že sa účinné činidlo rozpustí alebo disperguje vo vhodnom rozpúšťadle, k médiu s obsahom tohto činidla je pridaný materiál polymémej matrice v takom množstve vzhľadom na účinné činidlo, aby výsledný produkt obsahoval požadovanú koncentráciu účinného činidla. Môže sa tiež postupovať tak, že sa všetky zložky mikročasticového produktu spolu zmiešajú v rozpúšťadlovom médiu.
Ako rozpúšťadlo pre činidlo a materiál polymémej matrice prichádzajú pri realizácii tohto vynálezu do úvahy organické rozpúšťadlá, ako je acetón, halogénované uhľovodíky, ako je chloroform, metylénchlorid a pod., halogénované aromatické uhľovodíky, cyklické étery, alkoholy, ako je benzylalkohol, etylacetát a pod. Prednostné rozpúšťadlo je zmes benzylalkoholu a etylacetátu.
Zmes prísad v rozpúšťadle sa emulguje v spojitej fáze pracovného média. Ako médium vytvárajúce spojitú fázu sa používa médium, v ktorého spojitej fáze môže vzniknúť disperzia mikrokvapôčok obsahujúcich požadované prísady. Je prirodzené, že pracovné médium vytvárajúce spojitú fázu a organická fáza musia byť v značnom rozsahu nemiešateľné. Ako pracovné médium vytvárajúce spojitú fázu sa najčastejšie používa voda, napriek tomu, že sa môžu použiť aj nevhodné média ako je xylén, toluén a syntetické alebo prírodné oleje.
K pracovnému médiu vytvárajúcemu spojitú fázu sa obvykle pridáva povrchovo aktívna látka, aby sa zabránilo aglomerácii mikročastíc a aby bolo možné regulovať veľkosť mikrokvapôčok rozpúšťadla v emulzii. Ako prednostná kombinácia aktívnej látky a disperzného média sa používa 0,1 až 10 %, výhodne 0,5 až 2 % roztok polyvinylalkoholu vo vode. Disperzia sa vytvorí mechanickým miešaním zmesi látok. Emulzia sa tiež môže vytvoriť pridávaním malých kvapôčok roztoku účinného činidla a materiálu na tvorbu stien k spojitej fáze pracovného média.
Teplota počas tvorby emulzie nemá rozhodujúci význam, ale môže ovplyvniť veľkosť a kvalitu mikročastíc a rozpustnosť činidla v spojitej fáze. Je samozrejme žiaduce, aby bolo v spojitej fáze prítomné čo najmenšie množstvo činidla. Okrem toho, v závislosti od použitého rozpúšťadla a pracovného média vytvárajúceho spojitú fázu, nesmie byť teplota tak nízka, aby to malo za následok stuhnutie rozpúšťadla a pracovného média alebo nadmerné zvýšenie viskozity pre praktické použitie. Oproti tomu, teplota nesmie byť ani tak vysoká, aby sa pracovné médium odparovalo alebo aby nebolo možné pracovné médium udržať v kvapalnom stave. Teplota média nemôže byť ani tak vysoká, aby to nepriaznivo ovplyvnilo stabilitu konkrétneho účinného činidla, ktoré má byť zavedené do mikročastíc. Dispergačný proces je teda možné uskutočňovať pri akejkoľvek teplote, pri ktorej sa dajú zaistiť stále pracovné podmienky, prednostne pri teplote v rozmedzí od asi 20 do si 60 °C v závislosti od zvoleného činidla a excipientu.
Vzniknutá disperzia je stála a kvapalnú organickú fázu je z nej možné čiastočne odstrániť v prvom stupni odstraňovania rozpúšťadla. Rozpúšťadlo sa dá ľahko odstrániť pomocou známych technológií, ako je zahrievanie, aplikácia zníženého tlaku alebo kombinácia týchto postupov. Teplota, ktorá sa používa na odparovanie rozpúšťadla z mikročastíc, nemá rozhodujúci význam, ale nemala by byť tak vysoká, aby to malo za následok degradáciu činidla po4 užitého pri výrobe daných mikročastíc alebo aby sa rozpúšťadlo odparovalo príliš veľkou rýchlosťou, čo by mohlo byť spojené so vznikom defektov v materiáli vytvárajúcom steny. V prvom stupni odstraňovania rozpúšťadla sa obvykle odstráni 10 až 90, prednostne 40 až 60 % rozpúšťadla. Po tomto prvom stupni sa mikročastice dispergované v rozpúšťadle, ktoré je nemiešateľné s kvapalným médiom, izolujú z kvapalného média pomocou akéhokoľvek separačného postupu. Tak napríklad sa môže kvapalina dekantovať od mikročastíc alebo sa môže suspenzia mikročastíc preflltrovať. Ak to je žiaduce, môžu sa použiť aj rôzne kombinácie separačných techník.
Po izolácii mikročatíc zo spojitej fázy pracovného média sa zvyšok rozpúšťadla v mikročasticiach odstraňuje pomocou extrakcie. V tomto stupni sa mikročastice suspendujú v rovnakom pracovnom médiu vytvárajúcom spojitú fázu, aké bolo použité v prvom stupni, pripadne za pridania povrchovo aktívnej látky alebo v inej kvapaline. Extrakčné médium odstráni rozpúšťadlo z mikročastíc bez toho, aby ich rozpustilo. Počas extrakcie sa musí cxtrakčné médium obsahujúce rozpustené rozpúšťadlo odstraňovať a nahradzovať čerstvým extrakčným médiom. Tieto operácie sa najlepšie uskutočňujú kontinuálnym spôsobom, pri ktorom je rýchlosť vyčerpania extrakčného média kritická. Ak je rýchlosť príliš nízka, môžu kryštály činidla preniknúť cez mikročastice alebo môžu rásť v extrakčnom médiu. Rýchlosť vyčerpávania extrakčného média pri danom postupe je samozrejme premenná, ktorá sa dá ľahko určiť v čase uskutočňovania postupu a preto sa nedá presne určiť rozmedzie tejto rýchlosti. Po odstránení zvyšku rozpúšťadla sa mikročastice usušia na vzduchu alebo pomocou iných konvenčných sušiacich technológií, ako je vákuové sušenie, sušenie nad sušidlom a pod. Opísaný spôsob je veľmi účinný na zapuzdrovanie činidla, keďže sa pomocou neho môže dosiahnuť obsah činidla v mikročasticiach až 80 % hmotnostných, pričom prednostne sa používa horná hranica 50 % hmotnostných.
Pri spôsobe zapuzdrovania účinného činidla za vzniku mikročastíc s regulovaným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu sa dáva väčšia prednosť použitiu statických zmiešavačov, t. j. nepohyblivé zmiešavače sú tvorené potrubím, v ktorom je usporiadaný určitý počet statických zmiešavacích prvkov. Statické zmiešavače zaisťujú homogénne premiešanie v relatívne krátkej dĺžke potrubia a za pomerne krátky čas. Pri použití statických zmiešavačov je to kvapalina, ktorá sa pohybuje cez zmiešavač, ani jej časť zmiešavača, ako napríklad lopatka, ktorá sa pohybuje cez kvapalinu. Statické zmiešavače sú podrobne opísané v US patente č. 4 511 258.
Pri použití statických zmiešavačov na tvorbu emulzie je veľkosť častíc ovplyvňovaná rôznymi faktormi. Tieto faktory zahrnujú hustota rôznych roztokov alebo fáz, ktoré sa majú zmiešať, objemový pomer týchto fáz, povrchové napätie medzi týmito fázami, parametre statického zmiešavača (priemer potrubia, dĺžku zmiešavacích prvkov a počet zmiešavacích prvkov) a lineárnu rýchlosť v statickom zmiešavači. Teplota predstavuje nezávislú premennú hodnotu, keďže ovplyvňuje hustotu, viskozitu a povrchové napätie. Ako závislé premenné (regulované) hodnoty je možné uviesť lineárnu týchlosť, šmykovú rýchlosť a tlakovú stratu na jednotku dĺžka statického zmiešavača. Veľkosť častíc sa znižuje so zvyšujúcou sa lineárnou rýchlosťou a zvyšuje so znižujúcou sa tlakovou stratou. Kvapôčky dosiahnu rovnovážnu veľkosť po prechode cez určitý počet zmiešavacích prvkov pri danej prietokovej rýchlosti. Čím vyššia je prietoková rýchlosť, tým je nutný menší počet zmiešavacích prvkov. Vzhľadom na tieto vzťahy je možné spoľahlivo a presne zväčšiť rozsah, v ktorom sa výroba uskutočňuje z rozsahu laboratórneho na rozsah priemyselný a rovnaké zariadenie je možné použiť na výrobu vsádzok laboratórnej aj priemyselnej veľkosti.
Aby sa vytvorili mikročastice obsahujúce účinné činidlo, sa zmieša organická fáza s vodnou fázou. Organická fáza je do značnej miery alebo v podstate nemiešateľná s vodnou fázou, ktorá tvorí spojitú fázu emulzie. Organická fáza obsahuje účinné činidlo aj rovnakotvomý polymér či materiál polymémej matrice. Organickú fázu je možné vyrobiť rozpustením, dispergáciou alebo emulgáciou účinného činidla v organickom alebo inom vhodnom rozpúšťadle. Prednostne sa organická fáza a vodná fáza čerpá tak, aby obidve fázy súčasne pretekali cez statický zmiešavač a tak vytvárali emulziu obsahujúcu mikročastice s účinným činidlom zapuzdreným v polymémom materiáli matrice. Organická a vodná fáza sa čerpá statickým zmiešavačom do veľkého objemu premývacej kvapaliny. Premývacia kvapalina môže byť obyčajná voda, vodný roztok alebo iná vodná kvapalina. Organické rozpúšťadlo sa môže z mikročastíc odstraňovať počas premývania alebo počas miešania v premývacej kvapaline. Potom, ako sú mikročastice premyté v premývacie kvapaline, ktorou sa odstraňuje extrakciou organické rozpúšťadlo, sa izolujú, napríklad oddelením na site a sušia sa.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je ilustrované laboratórne usporiadanie na uskutočňovanie spôsobu použitím statického zmiešavača.
Organická olejová fáza 30 sa vyrobí rozpustením a prípadne zahrievaním účinného činidla a materiálu polymémej matrice alebo polyméru v miešanej nádobe 32, ktorá je umiestená na vykurovacej platni. Spôsob podľa vynálezu sa však neobmedzuje na výrobu olejovej fázy 30 rozpustením účinného činidla. Alternatívne sa môže olejová fáza 30 vyrobiť dispergáciou účinného činidla v roztoku obsahujúcom materiál polymémej matrice. V takejto disperzii je účinné činidlo len málo rozpustné v olejovej fáze 30. Alternatívne sa môže olejová fáza 30 vyrobiť pomocou dvojnásobného emulgačného postupu, pri ktorom sa najprv vyrobí emulzia obsahujúca účinné činidlo a materiál polymémej matrice. Pri dvojnásobnom emulgačnom postupe sa teda najprv vyrobí primárna emulzia obsahujúca účinné činidlo a materiál polymémej matrice (olejová fáza 30). Primárna emulzia môže mať povahu emulzie typu „voda v oleji“, typu „olej vo vode“ alebo akejkoľvek vhodnej emulzie. Potom sa primárna emulzia (olejová fáza 30) a vodná fáza čerpajú statickým spôsobom za vzniku druhej emulzie, ktorá obsahuje mikročastice s účinným činidlom zapuzdreným v materiáli polymémej častice.
Organická fáza 30 sa čerpá z miešanej nádoby 32 magneticky poháňaným zubovým čerpadlom 34. Výtlak zubového čerpadla 34 je spojený s tvarovkou 36 v tvare Y. Prvá vetva 361 tvarovky 36 v tvare Y sa vracia do miešanej nádoby 32 a zaisťuje recirkulačný tok. Druhá vetva 362 tvarovky 36 v tvare Y je pripojená k statickému zmiešavaču
10. Vodná fáza 40 sa vyrába podobným spôsobom v miešanej nádobe 42 použitím magneticky poháňaného zubového čerpadla 44 a tvarovky 46 v tvare Y. Prvá vetva 461 tvarovky 46 v tvare Y sa vracia do miešanej nádoby 42 a zaisťuje recirkulačný tok. Druhá vetva 462 tvarovky 46 v tvare Y je spojená so statickým zmiešavačom 10. Olejová fáza 30 je v podstate nemiešateľná s vodnou fázou 40.
Druhá vetva 362 tvarovky 36 v tvare Y a druhá vetva 462 tvarovky 46 v tvare Y je pripojená k statickému zmie5 šavaču 10 cez ďalšiu tvarovku 50 v tvare Y a prívodnú rúrku 51. Zo statického zmiešavača 10 vychádza odvodná rúrka 52, ktorá ústi do premývacej nádrže 60. V systéme znázornenom na obr. 1 sa používajú silikónové hadice a polypropropylénové tvarovky. Všetky silikónové hadice s výnimkou odvodnej rúrky 52 majú vnútorný priemer 9,53 mm. Odvodná rúrka 52 vychádzajúca zo statického zmiešavača má menší vnútorný priemer (4,76 mm), aby sa zabránilo rozpadu emulzie tak v odvodnej rúrke 52, ako aj pri vstupe do premývacej nádrže 60.
Pri jednej realizácii spôsobu sa zubové čerpadlá 34 a 44 uvedú do prevádzky v recirkulačnom režime, pričom sa nastaví požadovaná prietoková rýchlosť olejovej fázy 30 a vodnej fázy 40. Prietoková rýchlosť vodnej fázy 40 je prednostne vyššia ako prietoková rýchlosť olejovej fázy 30. Obidve prietokové rýchlosti však môžu byť v podstate zhodné. Pomer prietokovej rýchlosti vodnej fázy 40 k prietokovej rýchlosti organickej fázy 30 leží prednostne v rozmedzí od 1:1 do 10 :1. Tok v tvarovke 46 v tvare Y sa potom prepne tak, aby vodná fáza 40 pretekala cez druhú vetvu 462 do statického zmiešavača 10. Keď už vodná fáza 40 naplní prívodnú rúrku 51, statický zmiešavač 10 a odvodnú rúrku 52, prepne sa tok v tvarovke 36 tak, aby olejová fáza 30 pretekala cez druhú vetvu 362 do statického zmiešavača 10. Teraz už do statického zmiešavača 10 súčasne prúdi olejová fáza 30 a vodná fáza 40. Keď sa požadovaný objem olejovej fázy 30 načerpá do statického zmiešavača 10, prepne sa tok v tvarovke 36 na recirkulačný režim, takže kvapalina prechádza cez prvú vetvu 361. Vodná fáza 40 sa nechá ešte krátky čas pretekať cez prívodnú rúrku 51 , statický zmiešavač 10 a odvodnú rúrku 52, aby z týchto priestorov vytesnila všetku zvyšnú olejovú fázu 30. Potom sa tok v tvarovke 46 prepne na recirkulačnú prevádzku, takže prúd prechádza cez prvú vetvu 461. Olejová fáza 30 sa mieša s vodnou fázou 40 v statickom zmiešavači 10 za vzniku emulzie. Vytvorená emulzia obsahuje mikročastice, v ktorých je účinné činidlo zapuzdrené v polymérnom materiáli matrice.
Mikročastice vyrobené spôsobom podľa vynálezu majú obvykle guľovitý tvar, ale môžu mať aj nepravidelný tvar. Pritom môžu mať vyrobené častice rôznu veľkosť v rozmedzí od veľkosti nižšej ako je 1 m do priemeru rádovo v milimetroch. Pri prednostnej realizácii tohto vynálezu sa miešacie prvky 14 statického zmiešavača 10 volia tak, aby výsledné mikročastice mali veľkosť v rozmedzí od 1 do 500 m, prednostne od 25 do 180 m, najmä potom od 60 do 120 m, napríklad 90 m. V takomto prípade sa podávanie mikročastic pacientovi môže uskutočňovať pomocou injekčnej ihly so štandardným priemerom. Mikročastice sa môžu miešať v premývacej nádrži 60 obsahujúcej premývaciu kvapalinu a potom oddeliť, napríklad pomocou stĺpca sít. Mikročastice je možné sušiť pomocou konvenčných sušiacich technológii a potom je možné z nich izolovať frakcie s požadovanou veľkosťou.
Mikročastice s účinným činidlom sa získavajú a skladajú v podobe suchej látky. Pred podávaním pacientovi je možné suché mikročastice suspendovať vo vhodnom farmaceutickom kvapalnom vehikulu, prednostne 2,5 % (hmotnostne) roztoku karboxymetylcelulózy vo vode. Vzniknutá suspenzia sa podáva injekčné do požadovanej časti tela. Rôzne typy veľkosti mikročastic je možné miešať, aby sa dosiahlo podávanie účinnej látky pacientovi vo viacfázovom režime a/alebo aby bolo možné podať pacientovi rôzne látky v rôznom čase alebo zmes látok v rovnakom čase.
Rozpúšťacie štúdie in vitro s cieľom zistiť profil uvoľňovania risperidónu z mikročastic podľa vynálezu ukázali, že dochádza k takmer konštantnému uvoľňovaniu risperidónu predĺžený čas. Podobne tiež in vivo štúdie na psoch, ktorým boli intramuskuláme podávané prostriedky na báze mikročastic podľa vynálezu, ukázali, že najmä pri použití prostriedkov opísaných v nasledujúcich príkladoch sa dosiahne takmer konštantná a dlhodobá koncentrácia účinného činidla v plazme.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Prostriedok na báze mikročastic s teoretickým obsahom risperidónu 35 % (várka Prodex 2)
Najprv sa vyrobí vodná fáza (roztok A) tak, že sa naváži 906,1 g 1 % vodného roztoku polyvinylalkoholu (Vinyl 205(R), Air Products and Chemical Inc.) a tento roztok sa zmieša s 29,7 g benzylakoholu a 65,3 g etylacetátu. Potom sa vyrobí olejová (organická) fáza (roztok B) tak, že sa 29,3 g dl-(polyaktid-ko-glykolidu) v pomere 75 : 25 s vysokou viskozitou rozpustí v 108,7 g etylacetátu a 108,4 g benzylalkoholu. Po úplnom rozpustení polyméru sa pridá 15,7 g risperidónovej bázy, ktorá sa rozpustí v roztoku polyméru. Čas styku rozpusteného risperidónu s polymérom sa skráti na minimum (na dobu menšiu ako 10 minút). Potom sa roztok A a roztok B čerpá do statického zmiešavača s priemerom 6,35 mm (Cóle Parmer L04667-14) použitím zubových čerpadiel a hláv (Cóle Parmer L07149-04, L07002-16). Prietoková rýchlosť roztoku A je 198 ml/min. a prietoková rýchlosť roztoku B je 24 ml/min. Roztoky sa čerpajú do premývacieho kúpeľa, ktorý obsahuje 55 litrov vody pre injekcie s obsahom 1276,0 g etylacetátu, 92,3 g bezvodého hydrogenuhličitanu sodného (vo forme 0,02M roztoku) a 116,2 g bezvodého uhličitanu sodného (vo forme 0,02M roztoku) s teplotou 11 °C. V prvom premývacom kúpeli sa mikročastice miešajú počas 1,75 hodiny a potom sa oddelia na site s priemerom otvorov 25 m. Produkt zachytený na site sa prevedie do 20-litrového premývacieho kúpeľa, ktorý sa udržuje pri 13 °C. Tu sa mikročastice miešajú počas 2,25-hodiny a potom sa izolujú a frakcionizujú preosievaním na stĺpci sít z nehrdzavejúcej ocele, ktorý obsahuje sitá s veľkosťou otvorov 25 až 180 m. Mikročastice sa cez noc vysušia a potom sa zhromaždia a zvážia.
Príklad 2
Prostriedok na báze mikročastic s teoretickým obsahom risperidónu 40 % (várka Prodex 3)
Najprv sa vyrobí vodná fáza (roztok A) tak, že sa naváži 904,4 g 1 % vodného roztoku polyvinylalkoholu (Vinyl 205-R), Air Products and Chemical Inc.) a tento roztok sa zmieša s 30,1 g benzylakoholu a 65,8 g etylacetátu. Potom sa vyrobí olejová (organická) fáza (roztok B) tak, že sa
27.1 g dl-(polyaktid-ko-glykolidu) v pomere 75 : 25 s vysokou viskozitou rozpustí v 99,3 g etylacetátu a 99,1 g benzylalkoholu. Po úplnom rozpustení polyméru sa pridá
18.1 g risperidónovej bázy, ktorá sa rozpustí v roztoku polyméru. Čas styku rozpusteného risperidónu s polymérom sa skráti na minimum (na dobu menšiu ako 10 minút). Potom sa roztok A a roztok B čerpá do statického zmiešavača s priemerom 6,35 mm (Cóle Parmer L04667-14) použitím zubových čerpadiel a hláv (Cóle Parmer L07149-04, L07002-16). Prietoková rýchlosť roztoku A je 198 ml/min. a prietoková rýchlosť roztoku B je 24 ml/min. Roztoky sa čerpajú do premývacieho kúpeľa, ktorý obsahuje 55 litrov vody pre injekcie s obsahom 1375,6 g etylacetátu, 92,4 g bezvodého hydrogenuhličitanu sodného (vo forme 0,02M roztoku) a 116,6 g bezvodého uhličitanu sodného (vo forme 0,02M roztoku) s teplotou 12 °C. V prvom premývacom kúpeli sa mikročastice miešajú počas 2 hodín a potom sa oddelia na site s priemerom otvorov 25 m. Produkt zachytený na site sa prevedie do 20-litrového premývacieho kúpeľa, ktoiý sa udržuje pri 12 °C. Tu sa mikročastice miešajú počas 3 hodín a potom sa izolujú a frakcionizujú preosievaním na stĺpci sít z nehrdzavejúcej ocele, ktorý obsahuje sitá s veľkosťou otvorov 25 až 180 m. Mikročastice sa cez noc vysušia a potom sa zhromaždia a zvážia.
Príklad 3
Lyofilizácia a ožiarovanie mikročastíc z várok Prodex 2 a Prodex 3 žiarením gama (vzorky Prodex 4A, Prodex 4B a Prodex 4C)
Mikročastice z várok Prodex 2 a Prodex 3 sa lyofilizujú a potom navážia do 5 ml sérových fľaštičiek. Do každej fľaštičky sa potom pridá vodné vehikulum obsahujúce 0,75 % karboxymetylcelulózy, 5 % manitolu a 0,1 % povrchovo aktívnej látky Tween 80(R\ Mikročastice sa suspendujú v tomto vehikulu miešaním a vzniknutá suspenzia sa rýchlo zmrazí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu. Potom sa fľaštičky 50 hodín lyofilizujú v poloprevádzkovom lyofilizačnom zariadení použitím rampovej maximálnej teploty v cykle 30 °C. Lyofilizované vzorky Prodex 2 a Prodex 3 sú označené ako vzorky Prodex 4A a Prodex 4C. Vzorka Prodex 4B je lyofilizovaná vzorka Prodex 2, ktorá bola dodatočne sterilizovaná gamažiarením (2,2 Mrad) zo zdroja 60Co.
Príklad 4
Štúdie in vivo
Pri tejto štúdii sa sleduje trvanie účinku prostriedkov na báze mikročastíc s obsahom risperidónu pri psoch, ktorým bola vyvolaná emeza apomorfínom. Je známe, že neuroleptiká antagonizujú emezu vyvolanú apomorfínom tým, že blokujú receptory dopamínu D2 v oblasti postrema a
4. ventrikula. Skúška sa všeobecne používa na predvídanie začiatku a trvanie antipsychotického účinku u človeka (Janssen et al., Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 15: 1196 - 1206 (1965),Niemegeers et al., Life Sci 24: 2201 - 2216 (1979)).
9-Hydroxyrisperidón má farmakologický profil, ktorý je v podstate totožný s farmakologickým profilom risperidónu. Obidva spolu vytvárajú tzv. „aktívnu skupinu“, ktorá určuje biologickú aktivitu risperidónu.
Apomorfín sa podáva psom dvakrát týždenne subkutánne v dávke 0,31 mg/kg počas celého trvania pokusu. Pri psoch sa sleduje zvracanie počas jednohodinového obdobia po podaní apomorfínu. Úplná absencia emezy počas jednohodinového obdobia po provokácii apomorfínom je považovaná za výraz významnej antiemetickej účinnosti. Trvanie antiemetického účinku je definované ako časový interval, v ktorom sú dvaja z troch psov chránené pred emezou.
Prostriedky sa podávajú injekčné v objeme 0,5 ml do biceps femoralis jednej zo zadných končatín v úrovni stehna. V niekoľkých časových intervaloch po intramuskulámej injekcii sa odoberajú krvné vzorky a hneď potom sa psi provokujú dávkou apomorfínu. Úplná absencia v čase do 1 hodiny po provokácii apomorfínom (ktorá nie je nikdy pozorovaná pri kontrolných zvieratách, n > 1000) je považovaná za výraz významnej antiemetickej účinnosti.
V tabuľke 1 sa uvádza, či sú psy chránené (+) alebo nie sú chránené (-) pred emezou indukovanou apomorfínom v rôznych časových intervaloch po intramuskulámej injekcii depotných prostriedkov. Všetky prostriedky majú okamžite začiatok antiemetického účinku.
Tabuľka 1
Dosiahnutá (+) alebo nedosiahnutá (-) ochrana pred emezou indukovanou apomorfínom pri psoch v postupných časových intervaloch po intramuskulámom podaní depotných prostriedkov s obsahom antispychotika risperidónu v mikročasticiach pri približnej úrovni dávkovania 2,5 mg/kg

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje vhodný farmaceutický nosič a ďalej biodegradovateľné a biokompatibilné mikročastice obsahujúce 1,2-benzazol všeobecného vzorca (I) kde R predstavuje atóm vodíka alebo akylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
    R1 a R2 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    X predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
    Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Z predstavuje skupinu -S-, -CH2- alebo -CR4=CR5-, kde R4 a R5 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    A predstavuje dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CR6=CR7-, kde R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    R8 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou, pričom mikročastice sú zhotovené z polymémej matrice, ktorej materiál je zvolený zo súboru zloženého z kyseliny polyglykolovcj, kyseliny poly-DL-mliečnej, kyseliny poly-L-mliečnej, kopolymérov uvedených látok, polymérov alifatických karboxylových kyselín, kopolyoxalátov, polykaprolaktónu, polydioxonónu, poly(ortokarbonátov), poly(acetalov), kopolymérov kyseliny mliečnej a kaprolaktónu, polyortoestcrov, kopolyméru kyseliny glykolovej a kaprolaktónu, polyanhydridov, albumínu, kazeínov a voskov, s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 100 000 do 300 000, a čas pôsobenia tohto farmaceutického prostriedku je 7 až 200 dní.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že čas jeho pôsobenia je 30 až 60 dní.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y značujúci sa tým, že materiál polymémej matrice mikročastíc je kopolymér glykolovej kyseliny a kyseliny DL-mliečnej.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, v y značujúci sa tým, že molámy pomer laktidu ku glykolu leží v rozmedzí od 85 :15 do 50 : 50.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že mikročastice obsahujú 1 až 90 % hmotnostných 1,2-benzazolu.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým, že mikročastice obsahujú 35 až 40 % hmotnostných 1,2-benzazolu.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že mikročastice majú rozmedzie veľkosti od 1 do 500 pm.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým,žc mikročastice majú rozmedzie veľkosti od 25 do 180 pm.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že mikročastice sú zmiešané s kvapalným injekčným vehikulom.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že kvapalné vehikulum je fyziologický soľný roztok alebo vodný roztok karboxymetylcelulózy a povrchovo aktívne látky.
  11. 11. Použitie biodegradovateľných a biokompatibilných mikročastíc s obsahom 1,2-benzazolu so všeobecným vzorcom (1) podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva určeného na liečenie psychotických porúch.
SK640-96A 1993-11-19 1994-11-11 Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch SK282231B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15440393A 1993-11-19 1993-11-19
PCT/EP1994/003754 WO1995013814A1 (en) 1993-11-19 1994-11-11 Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK64096A3 SK64096A3 (en) 1997-06-04
SK282231B6 true SK282231B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=22551225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK640-96A SK282231B6 (sk) 1993-11-19 1994-11-11 Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch

Country Status (30)

Country Link
US (11) US5688801A (sk)
EP (1) EP0729357B1 (sk)
JP (1) JP3645906B2 (sk)
KR (1) KR100354270B1 (sk)
CN (1) CN1074923C (sk)
AT (1) ATE288270T1 (sk)
AU (1) AU694147B2 (sk)
BG (1) BG63246B1 (sk)
CL (1) CL2004001182A1 (sk)
CZ (1) CZ293764B6 (sk)
DE (1) DE69434258T2 (sk)
DK (1) DK0729357T3 (sk)
ES (1) ES2236700T3 (sk)
FI (1) FI117122B (sk)
HK (1) HK1010694A1 (sk)
HU (1) HU219487B (sk)
IL (1) IL111647A (sk)
MX (1) MX9408969A (sk)
MY (1) MY113298A (sk)
NO (1) NO309226B1 (sk)
NZ (1) NZ276088A (sk)
PL (1) PL314481A1 (sk)
PT (1) PT729357E (sk)
RO (1) RO119224B1 (sk)
RU (1) RU2178695C2 (sk)
SG (1) SG47445A1 (sk)
SI (1) SI0729357T1 (sk)
SK (1) SK282231B6 (sk)
WO (1) WO1995013814A1 (sk)
ZA (1) ZA949191B (sk)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
JP3645906B2 (ja) 1993-11-19 2005-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
EP1649850A1 (en) * 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
CA2250042A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
ES2284776T3 (es) * 1996-05-07 2007-11-16 Alkermes, Inc. Microparticulas.
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
JP3191943B2 (ja) * 1997-02-04 2001-07-23 ドン ワ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド ３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類とその製造方法及び用途
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6194006B1 (en) 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
FR2797784B1 (fr) * 1999-08-27 2001-11-30 Mainelab Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore
KR100373485B1 (ko) * 1999-09-28 2003-02-25 한국과학기술연구원 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법
US6705757B2 (en) * 1999-11-12 2004-03-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction
US6331317B1 (en) 1999-11-12 2001-12-18 Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. Apparatus and method for preparing microparticles
US6495166B1 (en) 1999-11-12 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction
US6770478B2 (en) * 2000-02-10 2004-08-03 The Regents Of The University Of California Erythrocytic cells and method for preserving cells
US6264987B1 (en) * 2000-05-19 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US6362308B1 (en) 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
EP1355630B1 (en) * 2000-08-15 2009-11-25 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method of forming microparticles
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6471995B1 (en) 2000-09-27 2002-10-29 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction
US7666445B2 (en) 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
US20020114843A1 (en) * 2000-12-27 2002-08-22 Ramstack J. Michael Preparation of microparticles having improved flowability
CN101912367A (zh) * 2001-10-30 2010-12-15 诺瓦提斯公司 伊潘立酮和星状聚合物的贮库制剂
KR100789567B1 (ko) * 2001-11-06 2007-12-28 동화약품공업주식회사 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
US7736665B2 (en) * 2002-05-31 2010-06-15 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
KR101152183B1 (ko) 2003-03-31 2012-06-15 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드 도파민 아고니스트의 지속 방출을 위한 이식가능한 폴리머디바이스
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
CN1870980B (zh) * 2003-10-23 2010-06-23 大冢制药株式会社 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
US7309500B2 (en) * 2003-12-04 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles
EP1711124A4 (en) * 2004-01-12 2011-06-01 Univ Pennsylvania LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US8329203B2 (en) 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
ES2375802T3 (es) 2004-04-15 2012-03-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Dispositivo de liberación sostenida a base de pol�?mero.
CA2565296C (en) * 2004-04-30 2014-06-03 Abraxis Bioscience, Inc. Sustained-release microspheres and methods of making and using same
US20050260272A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
FR2869801B1 (fr) * 2004-05-05 2008-09-12 Ethypharm Sa Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et utilisation de ces compositions pour le traitement des affections chroniques du systeme nerveux central (snc)
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
US7748343B2 (en) 2004-11-22 2010-07-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Electrohydrodynamic spraying system
WO2006078841A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
EP1743638A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds
CN103637977A (zh) * 2005-07-18 2014-03-19 宾夕法尼亚大学理事会 含药植入物及其使用方法
DE102005034925B4 (de) * 2005-07-26 2008-02-28 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Magnetorheologische Elastomerkomposite sowie deren Verwendung
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US7669732B2 (en) * 2005-10-25 2010-03-02 Imi Cornelius Inc. Cup lid dispenser
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
WO2007095716A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
US8202524B2 (en) * 2006-08-31 2012-06-19 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
JP2010522196A (ja) * 2007-03-22 2010-07-01 アルカームズ，インコーポレイテッド コアセルベーション工程
DE102007017589B3 (de) * 2007-04-13 2008-10-02 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Dämpfungsvorrichtung mit feldsteuerbarer Flüssigkeit
PT2157967E (pt) 2007-04-23 2013-04-03 Intarcia Therapeutics Inc Formulações de suspensões de péptidos insulinotrópicos e suas utilizações
NZ581862A (en) 2007-05-25 2012-06-29 Tolmar Therapeutics Inc Injectable subcutaneous formulation comprising risperidone capable of forming a solid, microporous implant in a patient
US20080317865A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Alkermes, Inc. Quench liquids and washing systems for production of microparticles
WO2009001697A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Microspheres having core/shell structure
HUE036214T2 (hu) 2007-07-31 2018-06-28 Otsuka Pharma Co Ltd Eljárások aripiprazol-szuszpenzió és fagyasztva szárított készítmény elõállítására
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
CN102209531B (zh) 2008-11-14 2014-08-27 梨花女子大学校产学协力团 高分子微球的制造方法和通过该方法制造的高分子微球
WO2010085607A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Continuous double emulsion process for making microparticles
KR102148624B1 (ko) 2009-09-28 2020-08-26 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
EP2485712A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Subcutaneous paliperidone composition
EP2485767A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Carrier linked paliperidone prodrugs
US8641900B2 (en) * 2009-11-05 2014-02-04 Taiwan Biotech Co., Ltd Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof
EA015780B1 (ru) * 2010-03-11 2011-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Цэм" (Ооо "Цэм") Фармацевтическая композиция пролонгированного действия для снижения аппетита
US8088594B2 (en) * 2010-03-16 2012-01-03 Saladax Biomedical Inc. Risperidone immunoassay
MX339805B (es) * 2010-04-22 2016-06-10 Intra-Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
EP2394663B1 (en) 2010-05-31 2021-10-13 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Compositions for injectable in-situ biodegradable implants
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
SI2394664T1 (sl) 2010-05-31 2016-10-28 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Antipsihotični depojski sestavek za injiciranje
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
SG191414A1 (en) * 2010-12-29 2013-08-30 Medincell Biodegradable drug delivery compositions
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
BR112013027235B1 (pt) 2011-04-25 2021-11-16 Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd Composição farmacêutica, seu uso, e formulação de microsferas para injeção de liberação sustentada
RS62059B1 (sr) 2011-05-31 2021-07-30 Laboratorios Farmaceuticos Rovi S A Kompozicija implanta risperidona i/ili paliperidona
JO3410B1 (ar) 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
US9428506B2 (en) 2012-04-14 2016-08-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines for the treatment of nervous system disorders
WO2013168167A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Painreform Ltd. Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof
DE102013011399A1 (de) 2012-07-31 2014-02-06 Amw Gmbh Implantat mit Risperidon
PL2888284T3 (pl) 2012-08-21 2023-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała przeciwko haptenom rysperydonu i ich zastosowanie
PL3462173T3 (pl) 2012-08-21 2021-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała przeciwko rysperydonowi i ich zastosowanie
EP2888277A4 (en) 2012-08-21 2016-05-18 Ortho Clinical Diagnostics Inc ANTIBODIES AGAINST PALIPERIDONE AND USE THEREOF
CN104736566A (zh) 2012-08-21 2015-06-24 奥索临床诊断有限公司 帕潘立酮半抗原的抗体及其用途
EP2968320B1 (en) 2013-03-15 2020-11-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
RU2552303C2 (ru) * 2013-07-02 2015-06-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам
CN105722503A (zh) 2013-08-06 2016-06-29 东国制药株式会社 恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药学组合物
CN105518285B (zh) * 2013-09-13 2019-06-18 大陆汽车有限公司 流体喷射器
IL305990A (en) 2013-12-03 2023-11-01 Intra Cellular Therapies Inc Compressed gamma-carboline heterocyclic compounds are modified for use in the treatment of type I and/or type II bipolar disorders
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
ES2961843T3 (es) 2014-04-04 2024-03-14 Intra Cellular Therapies Inc Gamma-carbolinas condensadas con heterociclo deuteradas como antagonistas de los receptores de 5-HT2A
WO2015154030A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10179776B2 (en) 2014-06-09 2019-01-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
TW201613564A (en) * 2014-08-06 2016-04-16 Tty Biopharm Co Ltd Process for the preparation of sustained-release microparticles having a controllable release profile
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
DK3215223T3 (da) 2014-11-07 2020-08-03 Indivior Uk Ltd Buprenorphindoseringsskemaer
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
ES2964696T3 (es) 2015-11-16 2024-04-09 Medincell S A Un método para morselizar y/o dirigir principios farmacéuticamente activos al tejido sinovial
EP3390449A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antibodies to risperidone and use thereof
CN108883111B (zh) 2016-01-26 2021-10-08 细胞内治疗公司 有机化合物
AU2017238842B2 (en) 2016-03-25 2019-06-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
CN109310743A (zh) 2016-05-16 2019-02-05 因塔西亚制药公司 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법
IL268970B2 (en) 2017-03-24 2023-12-01 Intra Cellular Therapies Inc Oral preparations of heterocyclic gamma carboline derivatives fused for absorption through mucous membranes
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
WO2019023063A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
JP7223742B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-16 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
RU2702012C2 (ru) * 2017-10-24 2019-10-03 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения фармацевтической композиции, содержащей пентоксифиллин
WO2019183341A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019237037A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
KR20210052472A (ko) 2018-08-31 2021-05-10 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
CN112584837A (zh) 2018-08-31 2021-03-30 细胞内治疗公司 新方法
WO2020086629A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 The General Hospital Corporation Complexes and ligands
AU2022226584A1 (en) 2021-02-24 2023-08-17 Oakwood Laboratories, Llc Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
TW202313047A (zh) 2021-09-21 2023-04-01 西班牙商禾霏藥品實驗室有限公司 抗精神病可注射儲積型組合物
WO2023225620A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2024145659A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634668A (sk) * 1962-07-11
US3197180A (en) * 1963-10-11 1965-07-27 Chemineer Mixing device
US3415493A (en) * 1967-08-21 1968-12-10 Chemineer Mixing device
BE744162A (fr) * 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
GB1351811A (en) * 1971-05-07 1974-05-01 Kenics Corp Mixing device
JPS523342B2 (sk) * 1972-01-26 1977-01-27
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US3923288A (en) * 1973-12-27 1975-12-02 Komax Systems Inc Material mixing apparatus
US4034965A (en) * 1973-12-27 1977-07-12 Komax Systems, Inc. Material distributing and mixing apparatus
US4128641A (en) * 1975-07-31 1978-12-05 Hzi Research Center Inc. Tetracyclic psychotropic drug
US4111402A (en) * 1976-10-05 1978-09-05 Chemineer, Inc. Motionless mixer
JPS54127064A (en) * 1978-03-06 1979-10-02 Komax Systems Inc Charging instrument of stationary mixer
DE2822096A1 (de) * 1978-05-20 1979-11-22 Bayer Ag Gebohrte mischelemente fuer statische und dynamische mischer
US4489055A (en) * 1978-07-19 1984-12-18 N.V. Sopar S.A. Process for preparing biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and their use
US4208136A (en) * 1978-12-01 1980-06-17 Komax Systems, Inc. Static mixing apparatus
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4329331A (en) * 1980-03-13 1982-05-11 Kallick Charles A Diagnostic method for detection of systemic lupus erythematosus
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4324870A (en) * 1980-06-23 1982-04-13 Uniroyal, Inc. Scorch-safe acceleration of urethane vulcanization of unsaturated rubbers
US4337261A (en) * 1980-07-28 1982-06-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
EP0071454B1 (en) * 1981-07-28 1986-12-17 Statiflo Inc. Static mixers
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4798786A (en) * 1982-05-06 1989-01-17 Stolle Research And Development Corporation Living cells encapsulated in crosslinked protein
US4808007A (en) * 1982-05-13 1989-02-28 Komax Systems, Inc. Dual viscosity mixer
GB2120113B (en) * 1982-05-13 1985-10-09 Komax Systems Inc Mixing in flow
US4530840A (en) * 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4542025A (en) * 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4511258A (en) * 1983-03-25 1985-04-16 Koflo Corporation Static material mixing apparatus
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
ATE34407T1 (de) * 1983-06-22 1988-06-15 Stolle Res & Dev Eingekapselte zellen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung.
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
US4708861A (en) * 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions
US4696258A (en) * 1984-04-04 1987-09-29 The Magrath Company Method and substance for the detection of cows in estrus
US4585482A (en) * 1984-05-25 1986-04-29 Southern Research Institute Long-acting biocidal compositions and method therefor
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4614440A (en) * 1985-03-21 1986-09-30 Komax Systems, Inc. Stacked motionless mixer
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4616937A (en) * 1985-04-16 1986-10-14 Komax Systems, Inc. Intermittent mixing apparatus
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4643584A (en) * 1985-09-11 1987-02-17 Koch Engineering Company, Inc. Motionless mixer
US5102872A (en) * 1985-09-20 1992-04-07 Cetus Corporation Controlled-release formulations of interleukin-2
EP0248531A3 (en) * 1986-05-02 1988-09-28 Southern Research Institute Encapsulated nucleic acids
WO1988001165A1 (en) * 1986-08-11 1988-02-25 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
US4765204A (en) * 1986-09-03 1988-08-23 Koch Engineering Company, Inc. Method of manufacturing a motionless mixer
US4731205A (en) * 1986-09-08 1988-03-15 Koch Engineering Company, Inc. Random packing for fluid contact devices and method of preparing said packing
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
IL84167A (en) * 1986-10-24 1991-04-15 Southern Res Inst Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation
JPS63122620A (ja) * 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US4753535A (en) * 1987-03-16 1988-06-28 Komax Systems, Inc. Motionless mixer
US4793713A (en) * 1987-04-06 1988-12-27 Komax Systems, Inc. Rotary mixer
US4883666A (en) * 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5143661A (en) * 1987-05-26 1992-09-01 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
EP0349486A3 (de) * 1988-06-29 1990-12-05 Ciba-Geigy Ag Azofarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung
US4936689A (en) * 1988-07-11 1990-06-26 Koflo Corporation Static material mixing apparatus
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
WO1990013361A1 (en) * 1989-05-04 1990-11-15 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
HU221294B1 (en) 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
ATE135216T1 (de) 1989-08-21 1996-03-15 Beth Israel Hospital Verwendung von spiperone-derivate zur immunosuppression
US5478564A (en) * 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
WO1991013595A1 (en) * 1990-03-15 1991-09-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix
DE69129770T2 (de) * 1990-04-13 1998-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung
ES2185615T3 (es) * 1990-05-16 2003-05-01 Southern Res Inst Uso y liberacion controlada de las microcapsulas para estimular el crecimiento de la fibra nerviosa.
MY108621A (en) * 1990-08-01 1996-10-31 Novartis Ag Polylactide preparation and purification
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
JP3180421B2 (ja) * 1992-03-30 2001-06-25 日本電気株式会社 テスト回路を内蔵したアナログ・ディジタル混在マスタ
DE4223169C1 (de) 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
DK0669128T3 (da) * 1992-11-17 2000-06-19 Yoshitomi Pharmaceutical Sustained-release mikrosfære indeholdende antipsykotikum og fremgangsmåde til at fremstille samme
DE4244466C2 (de) 1992-12-24 1995-02-23 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
DE69415684T2 (de) 1993-10-22 1999-06-10 Genentech Inc., San Francisco, Calif. Verfahren zur herstellung von mikrospharen mit einer wirbelschichtstufe
US6080429A (en) * 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
JP3645906B2 (ja) 1993-11-19 2005-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP1649850A1 (en) * 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP0754032B1 (en) * 1994-04-08 2001-12-05 Atrix Laboratories, Inc. Liquid delivery compositions
US5453425A (en) * 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
ES2205481T3 (es) 1997-04-17 2004-05-01 Amgen Inc. Microparticulas biodegradables para la liberacion sostenida de farmacos terapeuticos.
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US6224794B1 (en) * 1998-05-06 2001-05-01 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Methods for microsphere production
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
DE10055742B4 (de) 2000-11-10 2006-05-11 Schwarz Pharma Ag Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen

Also Published As

Publication number Publication date
SK64096A3 (en) 1997-06-04
NO962040D0 (no) 1996-05-20
IL111647A (en) 1999-12-22
DE69434258T2 (de) 2006-01-19
SG47445A1 (en) 1998-04-17
ATE288270T1 (de) 2005-02-15
US7547452B2 (en) 2009-06-16
US6368632B1 (en) 2002-04-09
AU694147B2 (en) 1998-07-16
FI117122B (fi) 2006-06-30
US20080069885A1 (en) 2008-03-20
US6110921A (en) 2000-08-29
CL2004001182A1 (es) 2005-06-03
HK1010694A1 (en) 1999-06-25
WO1995013814A1 (en) 1995-05-26
US5965168A (en) 1999-10-12
US5770231A (en) 1998-06-23
FI962111A (fi) 1996-05-17
DE69434258D1 (de) 2005-03-10
US7118763B2 (en) 2006-10-10
CZ137396A3 (en) 1996-08-14
NO309226B1 (no) 2001-01-02
KR100354270B1 (ko) 2003-02-11
NZ276088A (en) 1999-07-29
CZ293764B6 (cs) 2004-07-14
US20030165571A1 (en) 2003-09-04
RO119224B1 (ro) 2004-06-30
IL111647A0 (en) 1995-01-24
SI0729357T1 (en) 2005-06-30
PL314481A1 (en) 1996-09-16
CN1137756A (zh) 1996-12-11
DK0729357T3 (da) 2005-06-06
ES2236700T3 (es) 2005-07-16
US20060182810A1 (en) 2006-08-17
US20050025828A1 (en) 2005-02-03
MX9408969A (es) 1997-03-29
NO962040L (no) 1996-07-15
US6803055B2 (en) 2004-10-12
US6544559B2 (en) 2003-04-08
BG100632A (bg) 1997-03-31
US20080063721A1 (en) 2008-03-13
RU2178695C2 (ru) 2002-01-27
MY113298A (en) 2002-01-31
EP0729357B1 (en) 2005-02-02
US20020098233A1 (en) 2002-07-25
HU9501942D0 (en) 1995-09-28
AU8142594A (en) 1995-06-06
US5688801A (en) 1997-11-18
PT729357E (pt) 2005-06-30
JPH09505286A (ja) 1997-05-27
BG63246B1 (bg) 2001-07-31
ZA949191B (en) 1996-05-20
FI962111A0 (fi) 1996-05-17
CN1074923C (zh) 2001-11-21
HUT73501A (en) 1996-08-28
HU219487B (hu) 2001-04-28
EP0729357A1 (en) 1996-09-04
JP3645906B2 (ja) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282231B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch
US7659273B2 (en) Composition for accelerating bone fracture healing
JPH11511763A (ja) 安全な局所麻酔の提供方法
WO2006032202A1 (en) Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof
WO2008071605A2 (en) Methods of treating inflammatory diseases
JP2010155850A (ja) 軟骨疾患修復治療用組成物
CA2175370C (en) Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
JPH07330581A (ja) 埋込型徐放性免疫抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20141111