NL8601494A - Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8601494A NL8601494A NL8601494A NL8601494A NL8601494A NL 8601494 A NL8601494 A NL 8601494A NL 8601494 A NL8601494 A NL 8601494A NL 8601494 A NL8601494 A NL 8601494A NL 8601494 A NL8601494 A NL 8601494A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- alkyl group
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- -1 trimethylene, tetramethylene Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QQCSGYBVHXFEFG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(CCCCBr)C(=O)C1 QQCSGYBVHXFEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 3
- CAQXHNGYWKGBJY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-tert-butyl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC(C2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=N1 CAQXHNGYWKGBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKUALTYNBYXZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CSC(N2CCNCC2)=N1 WKUALTYNBYXZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000005061 slumber Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUEFTFVNAUCEEX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-4-tert-butyl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC(C=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 MUEFTFVNAUCEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCOHCYWNVNXTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(C(F)(F)F)=CS1 PGCOHCYWNVNXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRPFTVCUKILPP-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1-[4-[4-[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2SC=C(N=2)C(F)(F)F)CC1 RQRPFTVCUKILPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFACSDPLAUCZBD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound CN1CCN(C(N)=S)CC1 QFACSDPLAUCZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNTXCWGIPASMO-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC(C=2CCNCC=2)=N1 SUNTXCWGIPASMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYOZZMLTAZELM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-piperidin-4-yl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC(C2CCNCC2)=N1 JQYOZZMLTAZELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000947840 Alteromonadales Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
t « Λ ^ Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten -
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe thiazolen , werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica.
5 De onderhavige uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule I, waarin R, en R- onafhankelijk van elkaar, een water-1 l f stofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3-6 koolstofatomen , een (C,j_g)cycloalkyl(C.|_2)alkyl-10 groep, fenylgroep, of een fenyKC^)alkylgroep voorstellen, of waarin R.j en R£ tezamen een trimethyleen-, tetramethyl-een-, of pentamethyleengroep, desgewenst aan hetzelfde of aan andere koolstofatomen gesubstitueerd door 1 of 2 methyl-15 groepen, vormen, of waarin
Rj en R2 tezamen een - (CH^^C-O-C (CH^) 2~groep vormen, of waarin R^ bovendien een trifluormethylgroep kan zijn, W een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen of 20 een alkenyleen- of alkynyleengroep met 4-6 koolstofatomen voorstelt, waarbij de onverzadiging niet aan de stikstofatomen grenst , X-Y een N-CI^» C=CH of CH-C^-groep weergeeft en 25 R3 een groep met formule a) - n) is, waarin A een groep met formule VII, NR^, 0 of S is, B een groep met formule VII of een CO-groep voorstelt, 8 6 C 1 4 '5 4 * f - 2 - m * O of 1, R^ en R^', onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen,
Re en R', onafhankelijk van elkaar, een water-5 j j stofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenyl(C^_^)alkylgroep weergeven, t = 4 of 5,
Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, 10
Ry een waterstofatoom , een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen, een fenyliC.^g) alkylgroep of een fenoxyiC^g) alkylgroep weergeeft, U = L is N=CR5 of CR5=N, A' een groep met formule VII of NR, is, 15 0 D een groep met formule VII, CO, NRg, S of 0 voorstelt, E N of CH weergeeft, Μ -V een groep met formule VIII of een groep met formule X voorstelt, en , indien X-Y een N-CEL-groep voorstelt, 20 . ^
Rg eveneens een groep met formule XI kan zijn , waarin
Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt,
Rg een -COR10, -C0N(R1 ^R^, "SO^g of -SO^NiR^ ^)R^2 “groeP weergeeft, waarin R^ een alkylgroep met 1- ^ 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen , een fenylgroep of een fenyl(C^_g)alkylgroep is, waarin elke fenylgroep desgewenst mono.of , onafhankelijk, di- of tri- gesubstitueerd is door alkyl met 1-3 koolstofatomen, hydroxyl, methoxy, raethyleendioxy , amino, halogeen of trifluormethyl, 30 R^ en R^ elk) onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, of waarin R^ en R^2 tezamen een tetramethyleen- of penta- 8 o 0 1 4 9 * t > - 3 - methyleengroep vormen, mits dat indien W een dimethyleengroep en Rg een -COR^^-groep, waarin R^q een 4-aminofenylgroep is, voorstellen, tenminste één van de substituenten , R2 en Rg een andere betekenis heeft dan waterstof, en de zuuradditiezouten 5 daarvan.
Verbindingen met formule I waarin W een alkenyleen-groep voorstelt, kunnen als cis-transisomeren voorkomen. Deze isomeren vallen eveneens binnen het kader van de uitvinding.
In een groep verbindingen met formule I stellen 10 R^ en R2, onafhankelijk van elkaar , een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen , een (Cg_g)cycloalkyl(C^)alkylgroep, fenylgroep of fenyl(C^ _g)alkylgroep voor of vormen R^ en R2 tezamen een tri-methyleen-, tetramethyleen- of pentamethyleengroep, desgewenst 15 aan hetzelfde of aan verschillende koolstofatomen gesubstitueerd door 1 of 2 methylgroepen, kan
Rj bovendien een trifluormethylgroep zijn, is W een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen, stelt X-Y de N-CH2 -groep en Rg een groep met formule 20 a) - n) voor, waarin A een groep met formule VII, NRg, 0 of S is, B een groep met formule VII of CO is, m * 0 of 1, R^ en R^’ , onafhankelijk van elkaar, een water-25 stofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen,
Rg en Rg', onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenyl (C^) alkyl groep is, t = 4 of 5, 3° % een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt,
Ry een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen , een fenyl(C^_g)alkylgroep of een fenoxy(C^_g) :501494 ; ί - 4 - alkylgroep weergeeft, ü = L is N*CR. of CRc=N, 5 5 A’ een groep met formule VII of NR^ voorstelt, D een groep met formule VII, CO, NR^, S of 0 5 weergeeft, E = N of Cl en Μ -V een groep met formule VIII of X voorstelt, en de zuuradditiezouten ervan.
In een andere groep verbindingen met formule I 10 stelt X-Y de N-Cï^*· groep voor en is R^ een groep met formule a), waarin A is CE^, B is CO , m = 1, R^’ en R^f elk een waterstofatoom voorstellen of waarin R^ en R^ elk een methylgroep is en hetzij W een tetramethyleenggroep voorstelt en R^ en R2 zijn gelijk en stellen een waterstofatoom of de methylgroep voor, het-15 zij R,| is een methyl-, trifluormethyl-, tert.butyl- of cyclopentyl-groep en R2 is een waterstofatoom, of is een waterstofatoom en R2 een 2-methylpropylgroep of R^ en R2 vormen tezamen een pentamethyleengroep, of W is een dimethyleen-, trimethyleen-, pentamethyleen- of hexamethyleengroep, R1 een tertiaire butyl-20 groep en R2 een waterstofatoom, en de zuuradditiezouten ervan.
In een andere groep verbindingen met formulel stelt X-Y de N-C^-groep voor en is R^ een groep met formule f), waarin B de C0-groep, W de tetramethyleengroep, R^ de tert-butyl-groep en R2 een waterstofatoom weergeven of R^ en R2 tezamen 25 een pentamethyleengroep vormen, en de zuuradditiezouten ervan.
In weer een andere groep verbindingen is X-Y de N-CE^-groep en stelt R^ een groep met formule 1a i) voor, waarin E = N, W een trimethyleen- of tetramethyleengroep weergeeft, R,j de tert.butylgroep voorstelt en R2 een waterstofatoom 30 is, en de zuuradditiezouten ervan.
In een verbinding met formule I stelt X-Y de NrC^-groep voor, geeft R^ een groep met formule b) weer , waarin 0 ΰ Ö 1 4 9 4 - 5 - * i t = 4, vormen en R£ tezamen de pentamethyleengroep en is W een tetramethyleengroep , alsmede de zuuradditiezouten ervan.
In weer een andere verbinding met formule I is X-Y N-C^ en is R^ een groep met formule a), waarin A een CE^-groep voorstelt, 5 R^ en R^ elk een waterstofatoom weergeven , m = 0, B = CH^» W de tetramethyleengroep voorstelt, R^ de tert.butylgroep voorstelt en R2 een waterstofatoom is , en de zuuradditiezouten ervan.
In nog een andere groep verbindingen met formule 10 I stellen Rj en R2, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met
3-6 koolstofatomen, een (C^^cycloalkyliC^^alkylgroep, fenylgroep, fenyl(C^_^)alkylgroep voor of vormen en R2 tezamen de trimethyleen-, tetramethyleen- of pentamethyleengroep, geeft 15 W een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen weer , is X-Y
de C=CH of CH-CI^groep en stelt R^ een groep met formule a)-n) voor , waarin A een groep met formule VII , NRg, 0 of S , B een groep met formule VII of CO, 20 m 0 of 1, R^ en R^1, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen,
Rj en Rj' , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een fenyl -25 groep, of een fenyl(C^_^)alkylgroep, t 4 of 5,
Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, Rη een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 30 koolstofatomen, een fenyl(C^2)a^ylgroeP °f een fenoxy(C^_^) alkylgroep , U =L een N=CR^ of CR-N-groep , 8601494 ί ί , - 6 - A’ een. groep met formule VII of NRg, D een groep met formule VII, SO, NRg, S of 0, E N of CH ,en Μ -V een groep met formule VIII of X voor, en de 5 'zuuradditiezouten ervan.
In weer een andere groep verbindingen met formule I stellen R^ en R2, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen , een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een (C2_g)cycloalkyl-(C^_2)alkylgroep, fenylgroep, 10 fenyKC^ialkylgroep voor of vormen R^ en R2 tezamen de trimethyleen-, tetramethyleen- of pentamethyleengroep , desgewenst aan hetzelfde koolstofatoom of aan verschillende koolstofatomen gesubstitueerd door 1 of 2 methylgroepen , kan R^ bovendien de trifluormethylgroep zijn, 15 geeft W een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen weer, is X-Y de N-Cl^-groep en Rg een groep met formule o)(XI) waarin Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is , stelt R9 een -COR^q, -C0N(Rj.|)R,j2t -S02R10 of 20 -S02N(R^)R^2~groeP voor, waarin R^q een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen , een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenyl(C^_g)-alkylgroep is, waarin elke fenylgroep desgewenst mono- of , onafhankelijk, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-3 koolstofatomen , hydroxyl, methoxy, methyleen-25 dioxy , amino, halogeen of trifluormethyl, R^ en , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen weergeven, of waarin R^ en Rj2 tezamen een tetramethyleen- of penta-30 methyleengroep vormen, mits dat indien W de dimethyleengroep is en Rg een -COR^-groep weergeeft, waarin R^q een 4-aminofenylgroep is, tenminste één van de substituenten R^, R2 en Rg een andere betekenis 5501494 I i - 7 - heeft dan waterstof, en de zuuradditiezouten ervan*
Elke alkylgroep met 1-6 koolstofatomen bevat bij voorkeur 1-4 koolstofatomen . Cycloalkylgroepen of het cycloalkylgedeelte van een cycloalkylalkylgroep is geschikt 5 de cyclopentyl-, cyclobutyl- of cyclopropylgroep.
Halogeen is bij voorkeur een chloor- of fluoratoom, in het bijzonder een chlooratoom.
Voor de hiervoor gegeven formule I verdienen de volgende betekenissen , evenals combinaties ervan, aanbeve- 10 linS:
Rj is bij voorkeur een alkylgroep, in het bijzonder een tert.butylgroep of de trifluormethylgroep.
Het verdient de voorkeur dat R2 een waterstofatoom is.
15 W is bij voorkeur een alkyleengroep, in het bijzonder een dimethyleen-, trimethyleen- of tetramethyleengroep.
Het heeft de voorkeur dat X-Y de N-CH^ of C=CH-groep is.
Rg is bij voorkeur een groep met formule a), 20 b> * f)» §)> i)» j) °f °)·
In een aanbevolen groep met formule a) is A de C^-groep , B de CO-groep, is m 1, stellen R^’ en R,.’ elk een waterstofatoom voor en geven R^ en elk de methyl-groep weer. In een andere aanbevolen groep met formule a) is 25 A de (^"groep, B eveneens de C^-groep, is m 0 en stellen R^ en R^ elk een waterstofatoom voor.
In de aanbevolen groep met formule b) is t=4.
In een aanbevolen groep met formule f) stelt B de CO-groep voor. Het heeft de voorkeur dat in groep g) A de 30 NH-groep is.
In een aanbevolen groep met formule i) is E N.
De aanbevolen groep j) is de groep waarin A’ de C^-groep en B de CO-groep is.
S 6 0 1 4 9 4 - 8 -
In groep o) stelt Rg bij voorkeur een waterstofatoom voor.
Rg is bij voorkeur de -COR.^ of -SOgR^ groep . R^q is bij voorkeur een fenylgroep, desgewenst mono-5 of , onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd door methoxy of chloor.
Een ander aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule I, welke omvat: 10 a) het bereiden van een verbinding met formule la, waarin R^ , R2, W en X-Y de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en Rg’ een groep met formule a) - n) is, of een zuuradditiezout daarvan, door reaktie van een verbinding met formule II, waarin , Rg en X-Y de hiervoor gedefinieerde 15 betekenissen hebben, met een verbinding met formule III, waarin W en Rg’ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en Q een afsplitsbare groep is , of b) het bereiden van een verbinding met formule lb, waarin R^, Rg, W, Rg en Rg de hiervoor gedefinieerde 20 betekenissen hebben , of een zuuradditiezout daarvan , door reaktie van een verbinding met formule IV, waarin R^, Rg, W en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een verbinding met formule V, waarin R_ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en Z een afsplitsbare groep is en het winnen 25 van de verbinding met formule I in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout.
Werkwijze a) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel. Onder geschikte oplosmiddelen vallen 30 dimethylformamide , dioxan of acetonitril . Geschikt is een zuurbindend middel, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat , aanwezig.
In de verbindingen met de formule III is de afsplitsbare groep Q bij voorkeur een halogeenatoom , bijvoorbeeld een chloor- 83 014 51¾ Λ % - 9 - of broomatoom, of een -O-SO^-R^-groep, waarin R^ een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen, een fenylgroep of een 4-tolylgroep is.
Werkwijze b) kan op een gebruikelijke wijze 5 voor analoge reakties worden uitgevoerd. In verbindingen met formule V is Z bijvoorbeeld een chloor- of broomatoom, of een -OCOCX^Hij, -OCOOCH=CH2 of-0-(C^_^)alkoxy-groep. De werkwijze verloopt geschikt in een inert, organisch oplosmiddel , zoals tetrahydrofuran. Geschikt is een zuurbindend middel , bijvoorbeeld 10 triethylamine, aanwezig. De aanwezigheid van een zuurbindend middel is niet nodig indien verbindingen met formule V, waarin Z een 0-(Cj_^)alIox3igroep is,aanwezig is.
Verbindingen met formule II kunnen worden bereid door dealkylering of debenzylering van een verbinding met formule 15 VI, waarin , R2 en X-Y de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R’ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een benzyl-groep voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan.
Het dealkyleren of debenzyleren kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met esters 20 van een halogeenmierezuur , zoals een ester van chloormierezuur, bijvoorbeeld de alkyl- of vinylester, of met broomcyanide.
Verbindingen met formule IV , waarin Rg een waterstofatoom is, kunnen worden verkregen door reduktie van 25 een verbinding met formule IX, waarin R| en R2 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en W' een alkyleengroep met 1-5 koolstofatomen is, of een alkenyleen- of alkynyleengroep met 3-5 koolstofatomen voorstelt, waarbij de onverzadiging niet aan het stikstofatoom grenst. De reduktie kan geschieden met 30 lithiumaluminiumhydride, diboran of met natriumboriumhydride, in aanwezigheid van een zout van een overgangsmetaal, bijvoorbeeld kobalt(II)chloride. Het alkyleren van de verkregen verbinding leidt tot verbindingen met formule IV waarin Rg een alkylgroep is.
3 5 Q 14 :· 4 f % - 10 -
Verbindingen met formule IX kunnen worden bereid door bijvoorbeeld een verbinding met formule II, waarin X-Y de N-CI^-groep is en en R2 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een ^-halogeen-5 alkyl--, -alkenyl- of -alkinyl-nitril .
Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet in het bijzonder is beschreven, zijn deze verbindingen bekend of kunnen analoog aan bekende verbindingen of aan de hierin beschreven werkwijzen worden bereid.
10 Een cis-transmengsel kan op een bekende wijze in de bekende cis- en transbestanddelen worden gescheiden.
De verbindingen met formule I kunnen op een gebruikelijke wijze in zuuradditiezouten ervan worden omgezet en omgekeerd. Voorbeelden van geschikte zuren zijn bijvoorbeeld 15 waterstofchloride, waterstofbromide, methaansulfonzuur, maleïnezuur en fumaarzuur.
De in de volgende voorbeelden in °C opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.
In de tabellen worden de volgende afkortingen 20 gebruikt: 1) hydrochloride 2) maleïnaat 3) methaansulfonaat 4) waterstofmalelnaat 25 5) dihydrochloride
Voorbeeld 1 2-(4-(4-(4-(1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)butyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-30 1,1 -dioxyde Zide verbinding met formule Iaj7
Men roerde 3 g 2-(4-broombutyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxyde, 2,1 g 4-(4-(1,1-dimethylethyl)2-thiazolyl)- 8301494 -11- » * 1,2,3,6-tetrahydropyridine, 1,4 g i^CO^, 40 ml dimethylformamide en 5 ml water ongeveer 15 uren bij kamertemperatuur. Daarna verdunde men het reaktiemengsel met water , extraheerde twee malen met ethylether , waste de samengevoegde etherextracten met water, droogde boven natriumsulfaat en dampte in. Men loste het olie-achtige residu op in ethanol en behandelde het met malelnezuur , waardoor men het waterstofma1eïnaat van de in de titel genoemde verbinding (1:1) , smpt.: 176-177°C ( een mengsel van ethylacetaat en ethanol) verkreeg.
Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden verkregen: a) 4-(4-(1,1-Dimethylethvl)-2-thiazolyl)-4-__ oxy-1-fenylmethylpiperidine 15
Men druppelde xn een argonatmosfeer en bxj een temperatuur tussen -60 en -50°C 6,7 g 1-fenylmethyl-piperidin- 4-on in 20 ml absolute tetrahydrofuran toe aan een geroerde suspensie van 5 g 2-(4-(1,1-dimethylethyl)-thiazolyl)-lithium in 50 ml absolute tetrahydrofuran. Men roerde het mengsel 15 20 uren bij een langzaam oplopende temperatuur. Daarna voegde men vochtbevattend tetrahydrofuran toe en dampte het mengsel in.
Het residu werd verdeeld tussen water en ethylether en de ether- fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt. Tenslotte werd het verkregen residu gechromatografeerd over silicagel 25 (ethylacetaat) waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele olie verkreeg. Smpt. van het methaansulfonaat is 184-185°C.
b) 4-(4-(1A1-Dimethylethy1)-2-thiazolyl)-1- 30 fenyImethy1-1^2,3,6-tetrahydropyridine
Men verhitte 8 g (4-(4-(1,1-dimethylethyl)-2-thiazolyl)-4-oxy-1-fenyImethylpiperidine en 100 g polyfosforzuur 6 uren op 130 °C. Daarna behandelde men het mengsel voorzichtig 8601434 - 12 - met ijs bij 80°C , verdunde met ijswater, maakte het met een waterige natriumhydroxydeoplossing alkalisch en extraheerde drie malen met ethylether. De samengevoegde extracten werden gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing, gefiltreerd 5 en gedroogd boven natriumsulfaat. Na toevoegen van een oplossing van maleïnezuur in ethanol werd het waterstofmaleïnaat van de in de titel genoemde verbinding, smpt.: 182-183°C (een mengsel van ethylacetaat en hexaan) verkregen.
^0 c) 4-(4-(1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-1.2,3.6- tetrahydropyridine
Men druppelde onder roeren aan 5,5 g 4-(4-(1,1-dimethylethyl)-2-thiazolyl)-1-fenylmethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, 2,5 g Is^CC^ en 50 ml 1,2-dichloorethaan bij een ^ temperatuur tussen -10 en -7°C 3,75 ml van de vinylester van chloormierezuur toe. Daarna roerde men het mengsel 3 uren bij een temperatuur tussen -10 en -7°C. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd verdeeld tussen water en hexaan, en de waterfase werd geextraheerd met hexaan. De samengevoegde 20 organische lagen werden gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride , gefiltreerd en gedroogd boven natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd verdampt en het olie-achtige residu werd onder koelen met ijs toegevoegd aan 20%-ige zoutzuur. Het mengsel werd. 4 uren verhit op een stoombad , daarna afgekoeld 25 tot kamertemperatuur en één maal geextraheerd met dichloormethaan. De waterige, zure oplossing werd gefiltreerd, alkalisch gemaakt met een waterige natriumhydroxydeoplossing en geextraheerd met ethylether. Na verdampen van de ether verkreeg men de in de titel genoemde verbinding als een olie-achtig residu. Smpt.
20 van het waterstofmalexnaat : 170-171°C.
8S A ^ / π l Ό O I 4 3 ** - 13 -
Voorbeeld 2 4,4-Dimethyl-1 - (4- (4-(1,1 -dimethy lethyl) -2-thiazoly1)-1-piperidlny1)-butyl)-2,6-piperidinedion /een verbinding met formule la 5 Men voegde aan een geroerd mengsel van 1,1 g 4-(4-(1,1-dimethylethyl)-2-thiazolyl)-piperidine, 0,7 g K2CO3, 15 ml dimethylformamide en 7 ml water 1,35 g 1-(4-broom-butyl)-4,4-dimethyl-2,6-piperidine-dion in 10 ml dimethylformamide toe. Daarna roerde men het mengsel 15 uren bij 40°C. Het 10 oplosmiddel werd verdampt en het verkregen residu werd verdeeld tussen ethylether en water, De etherfase werd gedroogd en ingedampt. Het verkregen olie-achtige residu werd behandeld met een oplossing van maleïnezuur in ethanol , waardoor het water-stofmaleinaat van de in de titel genoemde verbinding, smpt.: 15 184-186°C ( een mengsel van ethanol en ether) werd verkregen.
Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: a) 4-(4-(1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-1-__ fenylmethyl-piperidine 20 Men hydrogeneerde 3 g van de verbinding van voorbeeld 1b) in 70 ml ethanol bij normale druk en kamertemperatuur in aanwezigheid van 1 g 5%-ige palladium op houtskool. Het mengsel werd gefiltreerd en ingedampt, waardoor de in de titel-genoemde verbinding uitkristalliseerde, smpt.: 56°C, smpt. van 25 het waterstofmaleïnaat: 170°C.
b) 4-(4-(1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolvl)piperidine
Men druppelde aan 4,8 g 4-(4-(1,1-dimethylethyl)- 2-thiazolyl)-1-fenylmethyl-piperidine, 2 g i^CO^ en 50 ml 1,2-30 dichloorethaan bij -5eC en onder roeren 3,2 g van de vinylester van chloormierezuur toe. Daarna roerde men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en dampte in. Het residu werd verdeeld tussen 8601494 - 14 ethylether en water. De etherfase werd ingedampt en het residu werd opgelost in 30 ml methanol en 30 ml 20%-ige zoutzuur. Het mengsel werd 1 uur verhit op 60°C en ingedampt. Het verkregen residu werd verdeeld tussen waterige natriumhydroxyde 5 en ether. De etherfase werd behandeld met maleïnezuur , waardoor het waterstofmaleïnaat van de in de titel genoemde verbinding , smpt.: 141-142°C ( een mengsel van ethanol en ether) werd verkregen.
10 Voorbeeld 3 2-(4-(4-(171-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-1-piperidinyl)butyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxyde /.een verbinding met formule Ia/
Op een wijze analoog aan die beschreven in 15 voorbeeld 2 werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smpt. van het waterstofmaleïnaat : 187-189°C.
Voorbeeld 4 4,4-Dimethyl-1-(4-(4-(4-(1,1-dimethylethyl)-2- 20 . , -;-Z.-;- thiazolyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,6-piperidine-dion Zeen verbinding met formule Ia/
Men roerde een mengsel van 4 g 1-(4-broombutyl)- 4,4-dimethyl-2,6-piperidine-dion , 3,15 g 1-(4-(1,1-dimethylethyl)-25 2-thiazolyl)-piperazine , 2,7 g I^CO^, 70 ml dimethylformamide en 20 ml water ongeveer 35 uren bij kamertemperatuur. Daarna verdunde men het mengsel met water, extraheerde twee malen met ether, waste de samengevoegde extracten met water, droogde boven natriumsulfaat en dampte in. Het residu werd herkristalli-30 seerd uit een mengsel van hexaan en ethylacetaat, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, smpt.: 93-94°C.
Het smpt. van het hydrochloride bedroeg 199-201°C (een mengsel van ethanol en ether) .
8601494 - 15 -
Voorbeeld 5 4,4-Dimethyl-1-(4-(4-(4-trifluormethy1-2-thiazolyl) -1-piperazinyl)butyl)-2,6-piperidine-dion Zeen verbinding met formule Ia7 5
Men roerde 6,2 g 1-(4-broombutyl)-4,4-dimethyl- 2,6-pyridine-dion, 4,7 g 1-(4-trifluormethy1-2-thiazolyl)-piperazine , 2,8 g en 200 ml acetonitril 24 uren bij een temperatuur tussen 60 en 70°C . Daarna werd het mengsel gefiltreerd, ingedampt en het residu tussen ether en een waterige natrium-hydroxydeoplossing verdeeld. De etherfase werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Na toevoegen van een oplossing van maleine-zuur in ethanol verkreeg men het maleïnaat van de in de titel genoemde verbinding, smpt.: 159—161"C.
Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden verkregen: a) 4-Methyl~1-(4-trifluormethyl-2-thiazolyl)- piperazine
Men voegde aan een oplossing van 33,9 g 1-broom-20 3,3,3-trifluor-2-propanon in 300 ml absolute ethanol, 28,6 g 4-methyl“1-piperazinyl-thiocarboxamide toe. Daarna verhitte men het mengsel 4 uren onder terugvloeiing, dampte droog en verdeelde het residu tussen ethylether en een waterige natriumhydroxydeoplossing. De etherfase werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor 25 de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, smpt.: 62°C (een mengsel van ethylacetaat en hexaan).
b) 1-(4-Trifluormethyl-2-thiazolyl)-piperazine
Op een wijze analoog aan die beschreven in voor-beeld 1c) werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smpt. van het maleïnaat: 162°G.
Voorbeeld 6
Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 4 werden de volgende verbindingen met formule Ia verkregen, 35C1434 - 16 - waarin X-Y de N-CH^-groep voorstelt en W = -(CE^)^: R-j f^2 Π R3 Smpt.
82 a C(CH3)3 H 4 -N Tfj 150-151° 2) 0 b C(CH?). H 2 -NI 128-130° 33 γιΐ\^ 0
Kn c C(CH3)3 H 2 -N Y 99° 0 d c(CH3)3 H 4 "N\ XI 179-180° ^ 0 0 e C(CH3>3 H 3 -PC 138-140 ° 2) 0 8601494 - 17 -
Vb. R| f*2 Π R-j Smpt.
0 -N 21 f C(CH3)3 H 2 lij 160
H
g c(ch3)3 H 2 0=^ jT J 94-95° \
H
h C(CH3)3 H 3 0=/ 118-119°
H
i C(CH3)3 H 4 0=^ )Q 184-185° 2)
N
8601494 - 18 -
Vb. R.J R2 π Rg Smpt.
y—w®** J CH3 H 4 -N X 105-106°
r V
o J
k C(CH3)3 H 6 -nM< 3 173-175° 1}
H CH3 O
O
1 C(CHO, H 5 -nY 3 198-199° 1} >Ah3
O J
O
^—\/CH3 m C(CH^)o H 3 -N X 230-233°
O
O
^ 3 n C(CH3)3 H 2 “N\)\ 185° 2) / ch3 o 8601494 - 19 - %
Vb. Rj 1*2 n S3 Smpt* . -bf' '·'=· O CH3 p Η H 4 -nW 3 ,79'180° 2>
Ir ch3 o q CH3 CH3 4 -yX 143-144 ° 2> O 3 ' α · -Κ"·2' o 3 s H CH2CH(CH3)2 4 M 167'158° 2) * CH-, O 3 8601494 - 20 -
Vb. R-j Π R3 Smpt.
02 t -(CH2)5- 4 176-177° 2) 0 02 u CH3 H 4 160-161°2) 0 0 v ^^2)5- 4 -N^ y^~ 120-121° 0 w ^3)3 H 3 _N 166“167° 2)
^(T
x C(CH3)3 H 4 '00 93-95° 2) 0
Jf C(CH3)3 H 4 _rp 179-181°1) 0 8601494 - 21 -
Vb. Rj 1^2 Π 83 Smpt.
02 z Η H 4 133-134°
O
O
, >-X/CH3 ab CH3 H 2 ./ V 121-122° o CH3 °2 ac CF, H 4 -N^Y^ 197-198°2) 106-107
O
Va/CH3 ad - CCH3)2C-0-C(CH3)2- 4 'NW\ 87°2) CH3 0 ae CF3 H 4 98-100°2)
O
8601494 - 22 -
Voorbeeld 7
Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 4 werden de volgende verbindingen met formule Ia verkregen, waarin X-Y = n~ch2:
Vb- R] R2 W R3 Smpt.
a C(CH3)3 H CH2-CH=CHCH2 hTV 3 158-160° 2)* >-/ ch3 0 o2 b C(CH3)3 H CH2C-CCH2 225-230° ^ 0 / \/CH3 c C(CH3)3 H CH2C-CCH2 -ν' X 108° r-7 ch3 o °2 d C(CH3)3 H CH2CH=CHCH2 -N Jl I 97-98°* 0 * trans 8601494 - 23 -
Voorbeeld 8 5-Chloor-2-methoxy-N-(2-(4-(4-(1,1-dimethy1-ethyl)-2-thiazoly 1)-1 -piperazinyl) ether) -benzamide ^verbinding met formule Ib.7
Men druppelde bij -10°C aan een geroerde oplossing van 2,4 g 5-chloor-2-methoxy~benzoezuur en 1,43 g tri-ethylamine in 50 ml tetrahydrofuran 1,53 g van de ethylester van chloormierezuur toe. Daarna roerde men het reaktiemengsel 1 uur bij -1Q°C en druppelde hieraan een oplossing van 3,45 g 4-(4-(1,1-dimethylethyl-2-thiazolyl) )-1-pxperazine-ethaanamine xn 25 ml tetrahydrofuran. Het reaktiemengsel werd 6-8 uren geroerd bij kamertemperatuur en daarna ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen en een 4N-natriumhydroxydeoplossing. De organische laag werd gewassen met een verzadigde natriumchloride-15 . .
oplossing, gedroogd en ingedampt, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg, die na herkristalliseren uit een mengsel van hexaan en ethylacetaat een smpt. van 97-98°C had.
Smpt. van het maleïnaat is 173°C.
Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden 20 verkregen: a) 4-(4-(1,1-Dimethylethyl-2-thiazolyl))-1-__ piperazine-acetonitril
Men behandelde een mengsel van 19,1 g 4-(4-(1,1-25 dimethylethyl-2-thiazolyl))-1-piperazine, 13,8 g K^GO^, 80 ml dimethylformamide en 25 ml water met 7,55 g chloor-acetonitril en roerde het verkregen mengsel 12 uren bij kamertemperatuur.
Het reaktiemengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en het residu werd verdeeld tussen water en C^C^· De organische 30 laag werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt , waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smpt. van 99-100°C (uit ethanol) werd verkregen.
8601454 4 *.
- 24 - b) 4-(4-(1,1-Dimethylethyl-2-thiazolyl·))-1-piperazine-ethaanamine
Men druppelde bij 0°C aan een geroerde suspensie ^ van 3,7 g lithiumaluminiumhydride in 250 ml absolute diethyl- • ether een oplossing -van 17 g 4-(4-(1,1-dimethylethyl-2-thiazolyl))-1-piperazine-acetonitril in 250 ml absolute diethylether toe, waarbij men de temperatuur van bet mengsel gedurende het toevoegen tussen -5 en +5°C hield. Na het toevoegen roerde men het reaktie-jq mengsel 12 uren bij kamertemperatuur. Het mengsel werd afgekoeld tot -10°C en in porties behandeld met 400 ml van een 30%-ige natrium-hydroxydeoplossing. De etherlaag werd afgescheiden , gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een olie verkreeg.
|5 Voorbeeld 9:
Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 8 werden de volgende verbindingen met formule Ib verkregen, waarin W = -(0Ho) : i. n— 20
Vb R.j Rg Rg Rg n Smpt.
a C(CH3)3 Η H COHO 2 192-194 -2) b C.(CH3)3 H CH3 C0-£> 2 145°
Cl c C(CH3)3 Η H C0-^-NH2 2 186-188° och3
Cl d C(CH3}3 η H SO 2T'0 2 179-180°^^ 0(¾ 88014S4 -25- ^ ^ ^ Rg n Smpt.
Cl e C(CH3)3 η H CO-^5 3 118-122°^ och3
Cl f C(CH3)3 Η H CO-^ 4 113-114° och3
Cl g C(CH3)3 Η H C0-^-NH2 3 100-103° och3
Cl h C(CH3)3 Η H 4 120 ° 0¾ 0CH3 Cl i C(CH3)3 Η H C0~-^ 2 163-165°2 > och3 860 1 4 9 4 - 26 -
Vb- R] ^ ¾ R9 Π Smpt.
Cl j C(CH3)3 η H CO-^} 2 167°
Cl k C(CH3)3 Η H CO-^ 2 120-122°
Cl och3 1 C(CH3)3 Η H C0-/^V-0CH3 2 151-152° och3
Cl m ^ Η H CO —^ 2 155-156° och3
Cl n CH3 CH3 H C0~^5 2 123-125° och3 o C(CH3)3 Η H C0—<Q> 4 119-120° p C(CH3)3 Η H S02^> 4 139-140° Z)
Cl q C(CH3)3 H CH3 SO^—4 89-91° 8801494 0¾ - 27 -
Vb. Rg n Smpt.
r C(CH3)3 Η H SO2—^y 2 220-223° ^
Cl s C(CH3)3 Η H 2 164-165°
OH
t C(CH3)3 H CH3 S02-hQ 4 120-122° u CH3 Η H CO—4 200-204°5) v Η H H 4 114° w CH3 Η H CCC(CH3)3 4 150-1512) x C(CH3)3 Η H CQC(CH3)3 4 165-1652) 8301494 - 28 -
Voorbeeld 10:
Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 4 werden de volgende verbindingen met formule Ia verkregen, waarin X-Y s N-CH2 en W een -(C^i^-groep voorstelt:
Vb· R2 Π ^3 Smpt.
a C2H5 H 4 " v_X 73'74 rc”3 >-yCH3 2) b CH(CH3)2 H 4 'N\ A 164-165°^ r ^ c n-C4H9 H 4 ’"vX* '37H 3s2) 0 • < * * "bC3 o 8601494 - 29 - n Smpt.
Ο e <3> Η 4 *Ν)-^ 3 169'17°°21 Ο f ch2C6H5 Η 4 _y~)^ 3 149-150ο2) Ο CH3 9 C2% Η 4 ‘VO '97",98°0 Ο °2 h CH(CH3)2 Η 4 -Ν Ί 138°^ Ο 8601434 - 30 - λ ' R1 (¾ η R3 Smpt.
°2 1 <□ H 4 138"1403^ 0 J <0^ H 4 135-136°25 0 0 k HC(Ch3)C2h5 H 4 -/ Y" 153-155°25 0 CH3 0 1 CH2-CH(CH3)2 η 4 -Γχ 3 143-145°25
0 J
36 0 1 4 9 4' - 31 -
Voorbeeld 11; 4,4-Dimethyl-1-(4-(4-(4-(1,1-dimethylethyl)-2-thiazolyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)butyl)-2,6-piperidine-dion /verbinding met formule Ia/
Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 1 werd de in de titel genoemde verbinding bereid, waarvan het waterstofmaleïnaat een smpt. van 180-181°C heeft.
De verbindingen met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten vertonen een farmacologische ^0 werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als farmaceutica. De verbindingen met formule I bevorderen sociale wisselwerkingen na de acute en chronische toediening van 0,3-10 mg/ kg p.o. bij mannetjesmuizen in bij agressie-opwekkende sociale contacten /Ta.K. Dixon, Triangle 21 (1982) 95-105; ^ M.Krsiak, Brit. J. Pharmacol. 55 (1975) 141-150.7. Bovendien vertonen de verbindingen met formule I een conflicten-verminderen-de werking, zoals blijkt na toediening van 0,1-10 mg/kg p.o. van de verbindingen aan mannelijke indringer-muizen /a.K. Dixon, M. Krsiak zoals hiervoor_7. Bij zowel de agressie- als de 20 indringerproeven verbeteren de verbindingen met formule I sociale contacten.
Verder stimuleren de verbindingen met formule I de waakzaamheid van proefdieren, zoals uit de toegenomen spontane werking na het toedienen van 0,5 tot 10 mg/kg p.o. aan muizen, 2^ volgens Caviezel en Baillod /pharm. Acta Helv. 33 (1958) 469V, blijkt.
Verder modificeren de verbindingen met formule I de slaapfasen van de slaap-waakcyclus bij ratten na toediening van 3-30 mg/kg p.o. ΖΓΗ. Kleinloge1, EEG in Drug Research, 20 Ed. H. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1985)J.
0 2 0! 4 3 4 - 32 -
In het 8h-EEG is de langzame golffase (SWS) toegenomen en zijn de spindle-fase en de paradoxale slaapfase (PS) verminderd. In Hjorth parameters zijn de gemiddelde EEG- amplitude (CA) en de complexiteit (CCF) toegenomen. Verder wordt 5 \ . · het atypische sluimeren m het 8 uur durende slaap EEG van ratten na toediening van 3-30 mg/kg p.o. waargenomen.
Verder vertonen de verbindingen met formule I een sterke affiniteit voor 5HT-1A-bindplaatsen in de varkens- 3 cortex gekenmerkt door binding van H-8-hydroxy-2-(di-n-propy1-
10 Q
amino)-tetraline ( H-PAT) ZH. Gozlan en med., NATURE 305, 140 (1983),genpdificeerd door A. Pazos, D. Hoyer, J.M. Palacios, Eur. J. Pharmacol. 106, 531, 539 (1985)J.
Gezien hun sociale contact_verbeterende werking, hun conflicten-verminderende werking en hun affiniteit voor 5HT-1A-bindplaatsen zijn de verbindingen met formule I bruikbaar als anxiolytische middelen , dat wil zeggen bij het behandelen van aandoeningen of ziekten die gekenmerkt zijn door onvolkomenheden in het op benadering gerichte gedrag en/of door angst.
Gezien hun sociaal-kontaktverbeterende werking 20 .
en hun waakzaamheid-verhogende werking zijn de verbindingen met formule I bruikbaar als psychogeriatrische middelen, dat wil zeggen bij de behandeling van geriatrische aandoeningen gekenmerkt door sociaarl isolement en verminderde energie.
Door hun sociaal-kontaktverbeterende werking, 25 . .
hun conflicten-verminderende werking, hun waakzaamheid-verbeterende werking, hun vermogen de paradoxale, slaapfase te verminderen en hun affiniteit voor 5HT-1A-bindplaatsen, zijn de verbindingen met formule I ge-indiceerd voor toepassing als antidepressiva, bijvoorbeeld bij de behandeling van depressies.
30 ...
Door hun sociale mteraktie-verbeterende werking, hun conflict-verlagende werking, hun waakzaamheid-verhogende werking en hun vermogen atypisch sluimeren of suffen op te wekken, zijn de verbindingen më: formule I geïndiceerd voor toepas- 8601494 - 33 - sing als middelen tegen schizofrenie , bijvoorbeeld bij de behandeling van schizofrenie.
Voor de hiervoor genoemde toepassingen ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis respectievelijk tussen ongeveer 1 en ongeveer 500 mg verbinding met formule I, voor anxiolytische en psychogeriatrische werking of tussen ongeveer 25 tot ongeveer 500 mg voor de antidepressieve en antischizoirenische werking , geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 malen daags in een eenheids-doseringsvorm of in een vorm waarbij het aktieve bestanddeel to langzaam wordt afgegeven toegediend. Geschikte eenheidsdoserings-vormen bevatten derhalve ongeveer 0,25 tot ongeveer 250 mg en ongeveer 5 tot ongeveer 250 mgj (volgens de beoogde toepassing) van de verbinding met formule I , desgewenst met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.
15 . .
De verbindingen met formule I kunnen m de vorm van een vrije base of in een farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezoutvorm worden toegediend. Dergelijke zouten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid en vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrijebasevorm . De onderhavige 20 uitvinding verschaft eveneens farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen met formule I , in de vrije vorm en/of in de vorm van een zout , desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevatten.
Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden 25 bereid of vervaardigd. De verbindingen kunnen volgens elke gebruikelijke weg , in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van een tablet of capsule, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injekteerbare oplossingen of suspensies, worden toegediend.
30
Volgens hetvoorgaande heeft de uitvinding eveneens betrekking op verbindingen met formule I, zoals hiervoor gedefinieerd, voor toepassing als farmaceuticum, dat wil zeggen 3301494 - 34 - voor therapeutisch gebruik, bijvoorbeeld voor toepassing als anxiolitisch of psychogeriatrisch middel , voor toepassing als antidepressivum of voor gebruik als antischizofreen middel , in het bijzonder voor het gebruik bij één van de specifieke, 5 hiervoor in verband met een dergelijke toepassing genoemde»specifieke indicaties, evenals op een methode voor 1) het uitvoeren van een anxiolytische of psychogeriatrische behandeling, of 2) een antidepressieve of antischizofrene behan-10 deling, bijvoorbeeld voor het behandelen van elk van de hiervoor, in verband met een dergelijke behandeling, specifieke aandoeningen, bij een patient die een dergelijke behandeling behoeft, welke werkwijze inhoudt het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen met formule I , zoals hiervoor 15 gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvandaan een dergelijke patient .
In een aanbevolen groep verbindingen met formule I
stellen R1 en R9, onafhankelijk van elkaar, een waterstof-20 1 1 atoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstof atomen , een (C3-g) cycloalkyl (C^^) alkylgroep, fenylgroep of fenylCC^^alkylgroep voor, of vormen R.J en R2 tezamen een pentamethyleengroep , of stellen 25
Rj en R2 tezamen een -(CH^^C-O-CCCH^^-groep voor, is R.j bovendien een trifluormethylgroep, geeft W een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen , of een alkenyleen- of alkynyleengroep met 4-6 koolstof atomen weer, 30 waarbij de onverzadiging niet aan de stikstofatomen grenst, is X-Y N-CH2, C=CH of CH-CH2, stelt R„ een groep met formule a) voor , waarin A = CH , 2 8301434 - 35 - B = CO, m = 1, geven R^’ en R,.’ elk een waterstofatoom weer, zijn R^ en R^ elk een methylgroep of waarin A = CH^, B = CH2, m = 0 en R^ en R,. elk waterstof zijn, of R^ een groep met formule b) voorstelt, waarin 5 t = 4 , of R^ een groep met formule f) weergeeft, waarin B = CO, of
Rg een groep met formule g) is , waarin A = NH, of tO R^ een groep met formule i) voorstelt, waarin E * N, of R^ een groep j) weergeeft, waarin A' = CH^ en B » CO, en indien X-Y * N-C^, Rg eveneens een groep met 15 formule XI voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom of een alkyl-groep met 1-3 koolstof atomen is, R^ = -COR^ of -SO2R.JQ , waarin R^q een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een fenyl-groep voorstelt, waarin de fenylgroep desgewenst mono- of , onafhankelijk van elkaar, di- of tri-gesubstitueerd is door 20 hydroxyl, methoxy, amino of halogeen, mits dat indien W een dimethyleengroep is en R^ een -COR^-groep voorstelt, waarin R^q de 4-aminofenylgroep is, tenminste één van de substituenten R^, R2 en Rg een andere betekenis heeft dan waterstof, en de zuuradditiezouten ervan.
25 S 5 0 1 4 9 4
Claims (5)
1. Verbindingen met formule I , waarin R.J en R-2 > onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cyclo-alkylgroep met 3-6 koolstof atomen , een (C ^cycloalkyKC^g) 5 alkylgroep, fenylgroep of fenyliC^^)alkylgroep voorstellen of waarin R.J en R2 tezamen een trimethyleen-, tetra-methyleen- of pentamethyleengroep vormen, desgewenst aan hetzelfde koolstofatoom of aan verschillende koolstofatomen gesubstitueerd 10 door 1.'of 2 methylgroepen, of waarin Rj en R2 tezamen een -(CH^)2G-O-G(CH^)2~groep vormen, waarbij R^ bovendien een trifluormethylgroep kan zijn, W een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen of 15 een alkenyleen- of alkinyleengroep met 4-6 koolstofatomen weer-feeft, waarbij de onverzadiging niet aan de stikstofatomen grenst, X-Y een N-Cï^, C=CH of CH-CI^ -groep is en R^ een groep met formule a)-n) voorstelt, 20 waarin A een groep met famuM VII, NR^, 0 of S en B een groep met formule VII of CO weergeven, m = 0 of 1, R^ en R^', onafhankelijk van elkaar , een water-25 stofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, R^ en Rij'j onafhankelijk van elkaar , een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenyl(C^_^)alkylgroep voorstellen, t = 4 of 5,
30 Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 S 3 01«94 - 37 - koolstofatomen voorstelt, R^ een waterstofatoom , een alkylgroep met 1-3 kool stof atomen, een fenyKC^^alkylgroep of een fenoxyCC^^) alkylgroep weergeeft ,
5 U. L een N=CRg of CR^=N groep is, A' een groep met formule VII of een NRg-groep, D een groep met formule VII , CO, NR^,S of 0, E N of CH en M -V een groep met formule VIII of een groep met ^ formule X voorstellen en indien X-Y een N-CH2“SroeP voorstelt, R^ eveneens een groep met formule XI kan zijn , waarin Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R^ een -C0R1Q, -CONiR^jR^, -Si^RjQ of ^ -S0^N(R^)R^2”gtoep weergeeft, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen , een fenylgroep, of een fenyl(C.j_.j)alkylgroep is, waarin elke fenylgroep desgewenst mono- of , onafhankelijk van elkaar , di-of tri-gesubstitueerd is door alkyl met 1-3 koolstofatomen, hydroxyl, methoxy, methyleendioxy, amino, halogeen of trifluor-methy1, R11 en R12 elk, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen weergeven, of waarin ^ R,| ^ en R12 tezamen een tetramethyleen- of pentamethyleengroep vormen, mits dat indien W een dimethyleen-groep en R^ een -COR^-groep voorstellen, waarin R^q een 4-amino-fenylgroep is, tenminste één van de substituenten R^, R2 en Rg een andere betekenis heeft dan waterstof, of een zuuradditiezout 30 daarvan.
2. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met S6Ö14 9 4 - 38 - formule I , of een zuuradditiezout daarvan, waarin de substituenten en symbolen de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, bereidt door a) de vorming van een verbinding met formule Ia, waarin , R2, W en X-Y de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^? een groep met formule a) - n) is, of een zuuradditiezout daarvan,door reaktie van een verbinding met formule II , waarin R^, R2 en X-Y de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een verbinding met formule III, waarin W en R * de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en 10 - Q een afsplitsbare groep is , of b) de vorming van een verbinding met formule Ib, waarin R^^, W , Rg en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, door reaktie van een verbinding met formule IV, waarin R., R_, W en R0 de hiervoor 15 . . . 128 gedefinieerde betekenissen hebben, met een verbinding met formule V, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en Z een afsplitsbare groep is en de verbinding met formule I in vrije basevorm of in de vorm van eenzuuradditiezout te winnen.
3. Werkwijze volgens conclusie 2 zoals beschre- 20 ven in de beschrijving en/of voorbeelden.
4. Farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen volgens conclusie 1, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel bevatten. 25 .
5. Verbinding als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. -o-o-o-o-o- 86 0 1 4 S 4 V» γr,tn\ ,y^ J_ V- X^3-W-R, JL^- R{~S 1 R1 la Vv^,,/1 \vONH q'w‘R; RKbw 'R9 ^s.» VN ^ R* \a /-n , C1- I λ)— N N'W-NH Z-R, ΙγXN_/ Rf s IV V R* V1 Vil R<i Rr R* «r ?f Cs V\ /“λ , Y'_V C=C -N }—N N-W-CN Vlll x RrS IX ^ Rj, Rj. (εΗΛ R« Λ R' a;Vy C “Γ! B Rf cT'N'C CTyC °iS'n'B
0 N' ' k ' i h ia b c d O, i Γϊχ»· Or> QC>° CC >°> γγ γ> e o ' 9 " ^vA i^YA'f° cV'v CCrBCR6 CX^N' UB^- W>A kAhJ*o j o j k o l ^ n Vj^ ^5* 3301494 CAnA0 kj\^l m 1 n o ‘ 5ΛΜΠ07 ΛΛ. Π,Ί^ηΙ . 7wit-spr1nnH _______
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3522351 | 1985-06-22 | ||
DE3522354 | 1985-06-22 | ||
DE3522354 | 1985-06-22 | ||
DE3522353 | 1985-06-22 | ||
DE3522353 | 1985-06-22 | ||
DE3522351 | 1985-06-22 | ||
DE3605868 | 1986-02-24 | ||
DE3605868 | 1986-02-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8601494A true NL8601494A (nl) | 1987-01-16 |
Family
ID=27433378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8601494A NL8601494A (nl) | 1985-06-22 | 1986-06-09 | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4737500A (nl) |
AU (1) | AU5894086A (nl) |
BE (1) | BE904945A (nl) |
CH (1) | CH668426A5 (nl) |
DK (1) | DK292986A (nl) |
ES (2) | ES8802154A1 (nl) |
FI (1) | FI862644A (nl) |
FR (1) | FR2587342A1 (nl) |
GB (1) | GB2177395B (nl) |
GR (1) | GR861601B (nl) |
HU (1) | HUT43600A (nl) |
IL (1) | IL79178A0 (nl) |
IT (1) | IT1203806B (nl) |
LU (1) | LU86487A1 (nl) |
NL (1) | NL8601494A (nl) |
PH (1) | PH23389A (nl) |
SE (1) | SE8602723L (nl) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
NL8601494A (nl) * | 1985-06-22 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
FR2612187B1 (fr) * | 1987-03-12 | 1989-07-21 | Sanofi Sa | Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
US4804751A (en) * | 1987-06-30 | 1989-02-14 | American Home Products Corporation | Polycyclic hydrocarbon succinimides with psychotropic activity |
DE3877470T2 (de) * | 1987-09-10 | 1993-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Oxazole und thiazole zur behandlung seniler demenz. |
US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
EP0350145A3 (en) * | 1988-04-28 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both |
US4935424A (en) * | 1988-05-27 | 1990-06-19 | Warner-Lambert Company | 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents |
US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
WO1990002552A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Pfizer Inc. | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides |
US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
ES2236700T3 (es) * | 1993-11-19 | 2005-07-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2-benzazoles microencapsulados. |
US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
DE19746612A1 (de) | 1997-10-22 | 1999-04-29 | Basf Ag | 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
UA78974C2 (en) * | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
WO2005102342A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii |
US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
JP2008511569A (ja) * | 2004-09-03 | 2008-04-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 注意欠如活動過多障害の治療方法 |
JP2008538741A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 鬱病の治療用及び/又は予防用の医薬組成物 |
CA2599937A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
JP2008540356A (ja) * | 2005-05-06 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬物乱用の治療方法 |
EP1888071A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
JP2009513604A (ja) | 2005-10-29 | 2009-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体 |
US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
PE20080090A1 (es) * | 2006-05-09 | 2008-03-14 | Boehringer Ingelheim Int | Flibanserina para el tratamiento de trastornos post-menopausicos del deseo sexual |
DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
US20090318469A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females |
KR20090042967A (ko) | 2006-08-14 | 2009-05-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 플리반세린 제형 및 이의 제조방법 |
CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
AU2007287639A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Controlled release system and method for manufacturing the same |
PT2159226T (pt) * | 2007-03-29 | 2016-12-16 | Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company | Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo |
PE20091188A1 (es) * | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE637271A (nl) * | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
DE1595923A1 (de) * | 1965-02-20 | 1969-11-27 | Merck Ag E | 1-Aralkyl-4-(thiazolyl-2)-piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
JPS5246935B1 (nl) * | 1971-04-06 | 1977-11-29 | ||
BE787059A (fr) * | 1971-08-03 | 1973-02-01 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives du thiazole, leur preparation et leur application comme medicaments |
CH583232A5 (nl) * | 1973-02-02 | 1976-12-31 | Wander Ag Dr A | |
US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
NL8601494A (nl) * | 1985-06-22 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
-
1986
- 1986-06-09 NL NL8601494A patent/NL8601494A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-09 HU HU862433A patent/HUT43600A/hu unknown
- 1986-06-12 CH CH2373/86A patent/CH668426A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 FR FR8608893A patent/FR2587342A1/fr active Pending
- 1986-06-18 BE BE1/011508A patent/BE904945A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 SE SE8602723A patent/SE8602723L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-06-19 GB GB8614974A patent/GB2177395B/en not_active Expired
- 1986-06-19 FI FI862644A patent/FI862644A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 US US06/876,617 patent/US4737500A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 DK DK292986A patent/DK292986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 GR GR861601A patent/GR861601B/el unknown
- 1986-06-20 ES ES556363A patent/ES8802154A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 IL IL79178A patent/IL79178A0/xx unknown
- 1986-06-20 LU LU86487A patent/LU86487A1/fr unknown
- 1986-06-20 IT IT48157/86A patent/IT1203806B/it active
- 1986-06-20 AU AU58940/86A patent/AU5894086A/en not_active Abandoned
- 1986-06-20 PH PH33910A patent/PH23389A/en unknown
-
1987
- 1987-09-15 ES ES557723A patent/ES8802045A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-02-02 US US07/151,349 patent/US4892879A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1203806B (it) | 1989-02-23 |
FI862644A (fi) | 1986-12-23 |
ES8802154A1 (es) | 1988-04-01 |
ES557723A0 (es) | 1988-03-16 |
ES8802045A1 (es) | 1988-03-16 |
GR861601B (en) | 1986-10-20 |
SE8602723D0 (sv) | 1986-06-18 |
PH23389A (en) | 1989-07-26 |
HUT43600A (en) | 1987-11-30 |
DK292986A (da) | 1986-12-23 |
US4737500A (en) | 1988-04-12 |
FR2587342A1 (fr) | 1987-03-20 |
AU5894086A (en) | 1986-12-24 |
GB8614974D0 (en) | 1986-07-23 |
LU86487A1 (fr) | 1987-01-13 |
BE904945A (fr) | 1986-12-18 |
CH668426A5 (de) | 1988-12-30 |
GB2177395B (en) | 1989-04-26 |
FI862644A0 (fi) | 1986-06-19 |
IL79178A0 (en) | 1986-09-30 |
DK292986D0 (da) | 1986-06-20 |
IT8648157A0 (it) | 1986-06-20 |
ES556363A0 (es) | 1988-04-01 |
SE8602723L (sv) | 1986-12-23 |
US4892879A (en) | 1990-01-09 |
GB2177395A (en) | 1987-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8601494A (nl) | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
US3770728A (en) | Substituted 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-ones | |
US5859246A (en) | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
US5659033A (en) | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
KR100234600B1 (ko) | 중추신경계 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸 | |
HU199794B (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US3646047A (en) | Certain benzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives | |
US4632925A (en) | N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof | |
US5569659A (en) | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
US4433150A (en) | 2-(4-Piperidyl)-1-(4-quinolyl)-ethanones and ethanes | |
IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
US20030212141A1 (en) | Serotonin antagonists | |
RU2188197C2 (ru) | 1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления | |
FI80448B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
US3849410A (en) | Piperazine derivatives | |
CA1306995C (en) | Cyclic amine and pharmacological composition | |
JPH0645600B2 (ja) | 1,4−ジアザシクロアルカン誘導体 | |
US4248877A (en) | Organic compounds | |
US5523307A (en) | Cyclic amine and pharmacological composition | |
US5530002A (en) | 1-[2-(1H-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphth-1-yl)piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
WO1996005174A1 (fr) | Nouveau derive amine, procede pour le preparer et son utilisation comme antiarythmique | |
SK174399A3 (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
WO1998039301A1 (en) | 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands | |
US4178377A (en) | (4-Hydroxy-4-piperidyl)-alkanoic acid amides | |
US6008352A (en) | 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BV | The patent application has lapsed |