SK281869B6 - 17beta-n-(2,5-bis-(trifluórmetyl))-fenylkarbamoyl-4-aza-5alfa- androst-1-en-3-on, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty na jeho výrobu - Google Patents

17beta-n-(2,5-bis-(trifluórmetyl))-fenylkarbamoyl-4-aza-5alfa- androst-1-en-3-on, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty na jeho výrobu Download PDF

Info

Publication number
SK281869B6
SK281869B6 SK347-96A SK34796A SK281869B6 SK 281869 B6 SK281869 B6 SK 281869B6 SK 34796 A SK34796 A SK 34796A SK 281869 B6 SK281869 B6 SK 281869B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
bis
phenylcarbamoyl
compound
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK347-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK34796A3 (en
Inventor
Kenneth William Batchelor
Stephen Vernon Frye
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22407744&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281869(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Wellcome Inc. filed Critical Glaxo Wellcome Inc.
Publication of SK34796A3 publication Critical patent/SK34796A3/sk
Publication of SK281869B6 publication Critical patent/SK281869B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

17beta-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza- 5alfa-androst-1-en-3-on sa používa ako inhibítor ľudskej 5alfa-reduktázy typu 1 a 2 a na výrobu farmaceutického prostriedku s obsahom tejto látky. Opísaný je spôsob výroby tejto látky a medziprodukt na túto výrobu.ŕ

Description

Vynález sa týka androstanového derivátu, ktorý má prekvapujúcu a selektívnu účinnosť ako inhibítor ľudskej 5a-reduktázy typu 1 a 2. Vynález sa taktiež týka použitia tejto látky na výrobu farmaceutického prostriedku, farmaceutického prostriedku s obsahom tejto látky, súčasť vynálezu tvorí tiež spôsob výroby účinnej látky a medziprodukt na túto výrobu.
Doterajší stav techniky
Androgény sú hormóny, ktoré ovládajú rôzne fyziologické funkcie u mužov aj u žien. Pôsobenie androgénov je sprostredkované špecifickými vnútrobunkovými receptormi pre hormóny, k expresii ktorých dochádza pri bunkách, ktoré odpovedajú na účinok androgénu. Testosterón, hlavný androgén, nachádzajúci sa v krvnom obehu je vylučovaný Leydigovými bunkami samčích pohlavných buniek po stimulácii týchto buniek luteinizačným hormónom LH z hypofýzy. Ale v niektorých cieľových tkanivách je potrebný na vyvolanie účinku, aby došlo k redukcii dvojitej väzby v polohe 4,5 testosterónu za vzniku dihydrotestosterónu DHT. Ide napríklad o prostatu a o pokožku. Steroidné 5a-reduktázy v cieľových tkanivách katalyzujú premenu testosterónu na DHT spôsobom, ktorý je závislý od NADPH, ako je znázornené v nasledujúcej schéme A.
Schéma A
Testosterón Dihydrotestosteron
Požiadavka na pôsobenie DHT ako agonistu v uvedených cieľových tkanivách bola vysvetlená sledovaním na jednotlivcoch, ktorým chýba steroidná 5a-reduktáza a ktorí majú zakrpatené prostaty. Títo jedinci netrpia acne vulgaris ani plešatosťou mužského typu, ako bolo opísané v publikácii McGinley J. a ďalší, The New England J. of Medicíne, 300, 1233, 1979. Predpokladá sa inhibícia premeny testosterónu na DHT v uvedených tkanivách a táto inhibícia by zrejme bola užitočná pri liečení rôznych ochorení, ktoré je možné zlepšiť potlačením účinku rôznych androgénov, ako sú benigná hyperplazia prostaty, zhubné nádory prostaty, akné, plešatosť mužského typu a hirsutizmus.
Okrem toho bolo v súčasnej dobe dokázané, že u človeka existujú dva izoenzýmy 5a-reduktázy, ktoré sa od seba líšia, pokiaľ ide o distribúciu v tkanivách, afinitu pre testosterón, profil účinnosti pri rôznej hodnote pH a citlivosti na inhibítory, ako bolo opísané v publikáciách Russell D. W. a ďalší, J. Clin. Invest, 89, 293, 1992 a Russell D. W. a ďalší, Náture 354, 159, 1991. Jednotlivcom s nedostatkom 5a-reduktázy v štúdiách, ktoré už boli vykonané (Imperato-McGinley) chýbala 5a-reduktáza typu 2, ako je uvedené v publikáciách Russell D. W. a ďalší, J. Clin. Invest., 90, 799, 1992 a Russell D. W. a ďalší, New England J. Med., 327, 1216, 1992. Ide o izoenzým, ktorý je prevažne prítomný v prostate, zatiaľ čo typ 1 prevažuje v pokožke. Relatívna hodnota inhibítorov, špecifických pre určitý typ alebo inhibítorov pre oba typy 5a-reduktázy bude závisieť od typu liečeného ochorenia zo skupiny benígnej hyperplazie prostaty, zhubné nádory prostaty, plešatosť muž ského typu alebo hirsutizmus a tiež od stupňa ochorenia, rozdiel bude napríklad v preventívnom a liečebnom použití a tiež na predpokladaných vedľajších účinkoch, napríklad v prípade liečenia acne vulgaris u chlapcov v puberte.
Vzhľadom na svoje možné liečebné použitie boli inhibítory 5a-reduktázy testosterónu (ďalej len inhibítory 5areduktázy) veľmi podrobne skúmané. Výsledkom boli napríklad publikácie Hsia S. a Voight W., J. Invest. Derm., 62, 224, 1973, Robaire B. a ďalší, J. Steroid. Biochem., 8, 307, 1977, Petrow V. a ďalší, Steroids, 38, 121, 1981, Liang T. a ďalší, J. Med. Chem., 33, 937, 1990, US patentové spisy č. 4 377 584, 4 760 071 a 5 017 568. Dva zvlášť sľubné inhibítory 5a-reduktázy sú látky, ktoré sú označované MK-906 (Merck), známe pod obchodným názvom finasterid a dodávané pod chránenou slovnou známkou Proscar a SKF-105657 (SmithKline Beecham), obe látky sú uvedené v schéme B.
Schéma B
Skutočnosť, že 3P-hydroxy-delta5-steroidná dehydrogenáza a 3-keto-|5-steroidná izomeráza (3BHSD) z nadobličiek hovädzieho dobytka a buniek granulámej vrstvy prasaťa je inhibovaná 4-azasteroidným derivátom 4-MA, znázornený v schéme C
a nie finasteridom, ako je uvedené v publikáciách Tan C. H., Fong C. Y. a Chán W. K., Biochem. Biophys. Res. Comm., 144, 166, 1987 a Brandt M., Levy M. A., Biochemistry, 28, 140, 1989 a tiež kritická úloha 3BHSD v biosyntéze steroidných látok podľa publikácie Potts G. O. a ďalší, Steroids, 32, 257, 1978 dala vznik predpokladu, že by optimálne inhibítory 5a-reduktázy typu 1 a 2 mali byť selektívne tiež vzhľadom na 3BHSD z ľudských nadobličiek. Dôležitosť selektivity inhibítorov 5a-reduktázy bola zdôraznená správami o toxickom účinku niektorých 4-azasteroidov, napríklad 4-MA na pečeňové bunky podľa publikácií McConnell J. D., The Prostate Supp., 3,49,1990 s Rasmusson G. H a ďalší, J. Med. Chem., 27,1690,1984.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl)· -fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on vzorca (I)
a jeho farmaceutický prijateľné solváty.
Vynález sa tiež týka:
1. Spôsobu inhibície 5a-reduktázy testosterónu, ktorá spočíva v tom, že sa táto reduktáza uvedie do styku so zlúčeninou vzorca (I).
2. Podstatu vynálezu tvorí taktiež použitie zlúčeniny vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie chorôb, ktoré je možné vyliečiť alebo zlepšiť potlačením androgénov.
3. Podstatu vynálezu tvorí tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako svoju účinnú zložku zlúčenina vzorca (I)-
4. Súčasť podstaty vynálezu tvorí tiež použitie kombinácie zlúčeniny vzorca (I) s antiandrogénnou látkou, ako je napríklad flutamid na výrobu liečiva na liečenie chorôb, ktoré je možné zlepšiť potlačením androgénov.
5. Vynález sa týka aj použitia kombinácie zlúčeniny vzorca (I) s blokátormi α-1-adrenergných receptorov, napríklad s terazosínom na výrobu liečiva na liečenie benígnej hyperplazie prostaty.
6. Súčasť podstaty vynálezu tvorí tiež použitie kombinácie zlúčeniny vzorca (I) s antiestrogénnymi zlúčeninami na výrobu liečiva na liečenie benígnej hyperplazie prostaty.
Odborníkom je zrejmé, že celý rad organických zlúčenín môže vytvárať komplexy s rozpúšťadlami, v ktorých boli vytvorené alebo z ktorých boli vyzrážané alebo vykryštalizované. Tieto komplexy sa zvyčajne označujú ako solváty. Napríklad komplex, vytvorený s vodou sa označuje ako hydrát. Solváty zlúčeniny vzorca (I) tvoria tiež súčasť podstaty vynálezu.
Odborníkom je tiež zrejmé, že celý rad organických zlúčenín môže existovať vo viac než jednej kryštalickej forme. Môže napríklad dochádzať k tomu, že každý zo solvátov kryštalizuje iným spôsobom. Do rozsahu vynálezu patria všetky kryštalické formy zlúčeniny vzorca (I) alebo ich solvátov, prijateľných z farmaceutického hľadiska.
Spôsob výroby
Zlúčeninu podľa vynálezu je možné vyrobiť postupmi, ktoré boli opísané v US patentovom spise č. 4 377 584 a tiež v US patentovom spise č. 4 760 071. Napríklad voľnú látku vzorca (I) je možné pripraviť postupmi, ktoré budú ďalej schematicky opísané v schémach I a II.
Schéma I
V schéme I sa zlúčenina vzorca (V) dehydrogenuje za vzniku zlúčeniny vzorca (I) pôsobením dehydrogenačného systému, napríklad 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu DDQ a bis-(trimetylsilyl)trifluóracetamidu v bezvodom dioxáne pri teplote miestnosti počas 2 až 5 hodín s následným zohriatím na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 až 20 hodín podľa publikácie Bhattacharya
A. a ďalší, J. Am., Chem. Soc., 110,3318, 1988.
Zlúčeninu vzorca (V) je možné pripraviť podľa nasledujúcej schémy IA:
V stupni 1 schémy IA sa kyselina 3-oxo-4-androstén-17P-karboxylová vzorca (II) premieňa na zodpovedajúci amid vzorca (III). Túto premenu je možné uskutočniť aktiváciou kyseliny a jej reakciou s anilínom vzorca (Ha). Je napríklad možné najskôr premeniť kyselinu vzorca (II) na zodpovedajúci halogenid pôsobením halogenačného činidla, napríklad tionylchloridu v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad toluéne, metylénchloride alebo tetrahydrofúráne pri teplote v rozmedzí -5 až 10 °C v prítomností bázy, napríklad pyridínu.
Vzniknutý medziprodukt, napríklad chlorid kyseliny je potom možné nechať reagovať so substituovaným anilínom vzorca (Ha) pri teplote 25 až 70 °C v aprotickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuránu za vzniku amidu vzorca (III). Zlúčenina vzorca (Ha) sa bežne dodáva (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI53201).
V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (III) premieňa na derivát kyseliny 5-oxo-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-karboxylovej vzorca (IV) oxidáciou, napríklad pôsobením vodného roztoku manganistanu draselného a jodistanu sodného v alkalickom prostredí za varu v terc.butanole pod spätným chladičom.
V stupni 3 sa zlúčenina vzorca (IV) premení na 4-aza-5a-androstan-3-on vzorca (V) pôsobením amoniaku za varu v etylénglykole pod spätným chladičom s následnou hydrogenáciou medziproduktu, 4-azaandrost-5-en-3-onu v kyseline octovej pri teplote 60 až 70 °C a tlaku vodíka 0,28 až 0,42 MPa v prítomnosti oxidu platiny ako katalyzátora.
Podľa schémy II je možné zlúčeninu vzorca (I) pripraviť z kyseliny 3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -en-17P-karboxylovej vzorca (VI) (Rasmusson G. H. a ďalší, J. Med. Chem., 29, 2298, 1986) spôsobom podľa stupňa 1 schémy IA.
Odborníkom bude zrejmé, že v počiatočných stupňoch výroby zlúčeniny vzorca (I) alebo ich solvátov môže byť nevyhnutné a/alebo žiaduce chrániť jednu alebo väčší počet citlivých skupín v molekule tak, aby nedochádzalo k nežiaducim vedľajším reakciám.
Ochranné skupiny, použité pri výrobe zlúčenín vzorca (I) môžu byť použité bežným spôsobom. Podrobnosti je možné nájsť napríklad v publikáciách Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W McOmie, Plénum Press,
Londýn, 1973 alebo Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York, 1981.
Odstránenie akejkoľvek ochrannej skupiny je možné uskutočniť bežnými postupmi. Arylalkylové skupiny, napríklad benzylovú skupinu je možné odštiepiť hydrolýzou v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí. Acylové skupiny, napríklad N-benzyloxykarbonylovú skupinu je možné odstrániť hydrolýzou, napríklad pôsobením bromovodíka v kyseline octovej alebo redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou.
Je zrejmé, že v uvedených postupoch môže byť žiaduce alebo aj nevyhnutné chrániť citlivé skupiny v molekule uvedeným spôsobom. To znamená, že po uskutočnení uvedených postupov môže byť potrebné zaradiť ešte reakciu na odštiepenie ochranných skupín z chráneného derivátu vzorca (I) alebo jeho soli.
Súčasť podstaty vynálezu tvoria tiež nasledujúce reakcie, ktoré je nutné a/alebo žiaduce uskutočniť v akomkoľvek poradí po skončení uvedených všeobecných postupov na výrobu zlúčeniny vzorca (I).
i) Odstránenie ochranných skupín a ii) premena zlúčeniny vzorca (I) alebo jej solvátu na farmaceutický prijateľný solvát.
Uvedený spôsob výroby zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť tiež na zavedenie požadovaných skupín do výslednej látky v niektorom medzistupni jej výroby. Je teda zrejmé, že v takom mnohostupňovom postupe by mal byť sled reakcií volený tak, aby reakčným sledom a podmienkami nedošlo k nežiaducemu ovplyvneniu tých skupín v molekule, ktoré majú byť zachované vo výslednom produkte.
Zlúčeniny vzorca (I) aj medziprodukty vzorca (II) až (VI) v schémach I a II je možné čistiť bežnými postupmi, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou.
Biologické pokusy in vitro Steroidné 5a-reduktázy
Enzymatickú účinnosť je možné stanoviť s použitím mikrozómov, získaných z 1. tkaniva z prostaty chorých, trpiacich benígnou hyperplaziou prostaty, BPH, 2. rekombinantného baculovíru po jeho infekcii v bunkách SF9, pri ktorých dochádza k expresii 5a-reduktázy ľudského pôvodu typu 1 alebo 3. z buniek SF9, infikovaných rekombinantným baculovírom, pri ktorých dochádza k expresii 5a-reduktázy ľudského pôvodu typu 2. Mikrozómy boli pripravené homogenizáciou bunkového tkaniva s následným diferenciálnym odstredením homogenátu. Extrakty mikrozómov boli inkubované s rôznymi koncentráciami 1,2,6,7-3H-testosterónu, 1 mM HADPH a rôznym množstvom skúmanej látky vzorca (I) v pufri, obsahujúcom regeneračný systém pre NADPH, schopný udržať koncentráciu tejto látky počas 0,5 až 240 minút. Ako kontrolné pokusy boli vykonané zodpovedajúce inkubácie bez prítomnosti skúmanej látky. V prípade merania IC50 pre kloň 1 boli vopred inkubované všetky zložky zmesi s výnimkou testosterónu 10 minút pri pH 7,0, potom bolo pridaných 100 nM testosterónu a inkubácia bola vykonávaná 10 až 120 minút. V prípade merania IC50 pre kloň 2 boli všetky zložky s výnimkou testosterónu vopred inkubované 20 minút pri pH 6,0 a po pridaní 8 nM testosterónu bola inkubácia predĺžená ešte o 20 až 40 minút. Premena testosterónu na DHT v percentách v prítomnosti skúmanej látky v porovnaní s kontrolnou hodnotou bola stanovená s použitím vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie HPLC s rádiochemickou detekciou. Výsledky týchto skúšok sú ako hodnoty IC50 zhrnuté v tabuľke 1.
3p-Hydroxy-(5-steroidná dehydrogenáza/3-keto-t5-steroidná izomeráza
Enzymatická účinnosť bola meraná s použitím mikrozómov, izolovaných z tkaniva ľudských nadobličiek. Mikrozómy boli pripravené homogenizáciou tkaniva s následným diferenciálnym odstredením homogenátu. Extrakty mikrozómov potom boli inkubované s rôznymi koncentráciami dehydroepiandrosterónu DHEA, 1 mM NaD+ a rôznym množstvom zlúčeniny vzorca (I), to znamená skúmanej látky v pufri s pH 7,5 počas 1 až 60 minút. Ako kontrolná skúška bola uskutočnená inkubácia zmesi bez obsahu skúmanej látky. Premena DHEA na androstendión v percentách v prítomnosti skúmanej látky v porovnaní so zodpovedajúcou premenou, ktorá bola dosiahnutá v kontrolných pokusoch, bola stanovená pomocou HPLC s rádiochemickou detekciou. Výsledok je uvedený ako hodnota K, v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Inhibičný účinok 5a-reduktázy (5AR) a ľudskej nadobličkovej 3P-hydroxy-t5-steroidnej dehydrogenázy/3-keto-j5-steroidnej izomerázy (3BHSD) in vitro
IC50 pre 5 AR IC50 pre 5AR K, pre 3BHSD z ľudského typu 1 ľudského typu 2 ľudských nadobličiek < 1 nM < 1 nM < 1000 nM
Vyhodnotenie inhibítorov steroidnej 5a-reduktázy in vivo
Účinnosť inhibítorov steroidnej 5a-reduktázy in vivo je možné stanoviť pri chronickom pokuse na modeli potkana podľa publikácie Brooks J. R. a ďalší, Steroids, 47,1, 1986. V tomto modeli sa používajú kastrované potkanie samce, ktorým sa denne podáva podkožné testosterón v dávke 20 mikrogramov/potkana a okrem toho sa perorálne podáva skúmaná látka v dávke 0,01 až 10 mg/kg alebo len nosné prostredie počas 7 dní. Potom sa zvieratá usmrtia a ich prostaty sa zvážia. Zníženie hmotnosti prostaty, stimulovanej testosterónom dokazuje účinnosť skúmanej látky. Súčasne bol skúmaný účinok známych inhibítorov steroidnej 5a-reduktázy tak, aby bolo možné potvrdiť reprodukovateľnosť použitej metódy.
Využitie
Inhibitory steroidnej 5a-reduktázy podľa vynálezu je možné použiť na liečenie ochorení, vznikajúcich v dôsledku zmenenej hladiny androgénov, ako sú napríklad benígne a zhubné ochorenia prostaty, zvlášť benígna hyperplazia prostaty podobným spôsobom ako iné inhibitory 5a-reduktázy, napríklad finasterid alebo SKF105657. Ale zlúčenina podľa vynálezu má prekvapivo dlhý polčas a dlhodobý účinok v porovnaní s uvedenými známymi látkami. Na koreláciu výsledkov in vitro, pokusu na potkanoch in vivo a klinickú účinnosť u človeka pri použití inhibítorov 5a-reduktázy je možné odkázať na publikácie Stoner E. a ďalší, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375, 1990, Brooks J. R. a ďalší, Steroids, 47, 1, 1986 a Rasmusson G. H. a ďalší, J. Med. Chem., 29,2298,1986.
Zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť na liečenie prostatitídy, zhubných nádorov prostaty, ochorení pokožky, vyvolaných androgénmi, ako sú akné, hirsutizmus a plešatosť mužského typu. Látku je možné použiť aj na liečenie iných ochorení, spojených so zmenami hormonálnej hladiny, napríklad na liečenie cýst na vaječníkoch.
SK 281869 Β6
Dávky zlúčeniny vzorca (I) ako inhibítora 5a-reduktázy sa budú meniť v závislosti od jednotlivých parametrov použitia, výslednú dávku určí lekár alebo veterinárny lekár. Je nutné vziať do úvahy liečené ochorenie, spôsob podávania, povahu použitého prostriedku, hmotnosť, povrch aj vek a celkový stav cicavca. Ale pri použití v ľudskom lekárstve sa vhodná dávka 5a-reduktázy bude pohybovať v rozmedzí 0,001 až 2, výhodne 0,005 až 1 mg/kg denne.
Celkovú dennú dávku je možné podávať naraz alebo v rozdelenej forme, napríklad v dvoch až šiestich dávkach v priebehu dňa alebo aj vnútrožilovou infúziou, trvajúcou rôzne dlhý čas. Je možné v prípade potreby použiť aj dávky vyššie alebo nižšie, ako boli uvedené. Napríklad v prípade hmotnosti 75 kg sa bude vhodná dávka pohybovať v rozmedzí 0,4 až 75 mg denne a typická dávka bude 10 mg denne. Vzhľadom na dlhý polčas zlúčeniny podľa vynálezu bude u mnohých chorých potrebné zlúčeninu podať len každý druhý deň alebo len každý tretí deň. V prípade vhodnosti rozdelenia dennej dávky na väčší počet dávok sa v typických prípadoch podáva 4 x denne 2,5 mg zlúčeniny vzorca (I).
Farmaceutické prostriedky
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu budú obsahovať účinnú zložku, to znamená zlúčeninu vzorca (I) spolu s prijateľným nosičom a prípadne ďalšími účinnými zložkami. Nosič musí byť kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a nesmie byť škodlivý pre príjemcu.
Podstatu vynálezu teda tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Uvedený prostriedok môže byť určený na perorálne, miestne, rektálne alebo parenterálne podanie, vrátane podkožného, vnútrosvalového alebo vnútrožilového podania. Výhodné sú najmä prostriedky na perorálne alebo parenterálne podanie.
Farmaceutické prostriedky sa bežne spracovávajú na liekové formy s obsahom jednotlivej dávky a je možné ich pripraviť akýmkoľvek bežne známym spôsobom. Všetky postupy zahrnujú zmiešanie účinnej zložky s nosičom, ktorý môže obsahovať väčší počet pomocných látok. Všeobecne sa prostriedky pripravujú dôkladným a homogénnym premiešaním účinnej látky s kvapalným nosičom alebo jemne práškovým tuhým nosičom a prípadným spracovaním zmesi na požadovaný tvar.
Prostriedky podľa vynálezu, vhodné na perorálne podanie môžu byť upravené do formy, obsahujúcej jednotlivú dávku, ako sú kapsuly, tablety, kosoštvorčekové tablety alebo plátky, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky, ktorá môže mať formu prášku alebo granulátu, alebo môže ísť o suspenziu alebo o roztok vo vodnom alebo nevodnom kvapalnom prostredí, môže teda ísť o sirupy, elixíry, suspenzie alebo emulzie.
Tablety je možné pripraviť lisovaním alebo aj odlievaním, tablety môžu prípadne obsahovať jednu alebo väčší počet ďalších zložiek. Lisované tablety je možné pripraviť zlisovaním účinnej zložky vo voľne sypnej forme, napríklad vo forme prášku alebo granulátu, pripadne v zmesi s ďalšími zložkami, ako sú spojivá, klzné látky, inertné riedidlá, povrchovo aktívne látky alebo dispergačné činidlá, vo vhodnom zariadení. Odlievané tablety je možné pripraviť odliatím zmesi práškovej účinnej látky a akéhokoľvek vhodného nosiča, taktiež vo vhodnom zariadení.
Sirup alebo suspenziu je možné pripraviť tak, že sa účinná látka pridá do koncentrovaného vodného roztoku cukru, napríklad sacharózy, pridať je možné súčasne aj akúkoľvek ďalšiu vhodnú zložku. Takouto zložkou môže byť prísada na úpravu chuti, látka na spomalenie kryštalizácie cukru alebo prostriedok na zvýšenie rozpustnosti akejkoľvek ďalšej zložky, napríklad viacsytný alkohol ako glycerol alebo sorbitol.
Farmaceutickým prostriedkom na rektálne podanie môže byť napríklad čapík s obsahom nosiča, napríklad kakaového masla alebo Witepsolu S55 (Dynamite Nobel Chemical, SRN) ako základu na výrobu čapíkov.
Prostriedky, ktoré sú vhodné na parenterálne podanie sú zvyčajne sterilné vodné prostriedky s obsahom účinnej látky, výhodne izotonické s krvou príjemcu. Tieto prostriedky teda môžu bežne obsahovať destilovanú vodu, 5% roztok dextrózy v destilovanej vode alebo fyziologický roztok chloridu sodného a zlúčeninu vzorca (I), ktorá má v uvedených rozpúšťadlách dostatočnú rozpustnosť. Vhodné farmaceutické prostriedky môžu byť tvorené aj koncentrovanými roztokmi alebo môže byť účinná látka dodávaná vo forme tuhej látky, z ktorej je možné po zriedení príslušným množstvom rozpúšťadla získať roztok, vhodný na parenterálne podanie.
Prostriedky na miestne podanie zahrnujú masti, krémy, gély a lotióny, ktoré je možné pripraviť bežnými postupmi, dostatočne známymi v danej oblasti techniky. Okrem základu pre masti, krém, gél alebo lotión a účinné zložky môžu tieto prostriedky na miestne podanie obsahovať aj konzervačné prostriedky, parfumy alebo ďalšie farmaceutický účinné látky.
Okrem uvedených zložiek môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahovať ešte jednu alebo väčší počet prípadných prídavných zložiek, bežne používaných vo farmaceutických prostriedkoch, ako sú riedidlá, pufre, látky na úpravu chuti, spojivá, povrchovo aktívne látky, materiály na zahustenie prostriedku, klzné látky, suspenzné činidlá, konzervačné prostriedky, vrátane antioxidačných látok a podobne.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. Použité názvoslovie a symboly v týchto príkladoch sú v súlade so súčasnou chemickou literatúrou, napríklad so Joumal of the Američan Chemical Sociefy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 17P-N-(2,5-bis-(Trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on (syntéza podľa schémy I)
A. 17P-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoylandrost-4-en-3-on
K roztoku 17,2 g, 54,4 mmol kyseliny 3-oxo-4-androstén-17p-karboxylovej (Rasmusson G. H. a ďalší, J. Med. Chem., 27, 1690, 1984), 180 ml bezvodého THF a 7 ml bezvodého pyridínu sa pri teplote 2 °C pridá 5,1 ml, 70,8 mmol tionylchloridu. Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote 2 °C a potom sa mieša ešte 40 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a tuhý podiel sa premyje toluénom. Filtrát sa odparí vo vákuu na olejovitú kyselinu, ktorá sa zriedi 150 ml bezvodého THF a 7 ml bezvodého pyridínu. K výslednému tmavosfarbenému roztoku sa pridá 9,4 ml, 59,8 mmol 2,5-bis(trifluórmetyl)anilínu, potom sa reakčná zmes varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa zmes zriedi metylénchloridom a postupne sa extrahuje 1 M HC1 a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí do sucha a odparok sa
SK 281869 Β6 nanesie na stĺpec s obsahom 500 g silikagélu, na elúciu stĺpca sa použije gradient 15 až 30 % etylacetátu v hexáne. Týmto spôsobom sa po koncentrácii vo výťažku 64 % získa 18,3 g výsledného 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoylandrost-4-en-3-onu vo forme špinavobielej peny.
B. Kyselina 17P-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-5-oxo-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-karboxylová
K roztoku s obsahom 18,3 g, 34,9 mmol 17β-Ν-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoylandrost-4-en-3-onu, pripraveného podľa časti A, 275 ml terc.butanolu, 6,3 g, 50,8 mmol uhličitanu sodného a 36 ml vody sa v priebehu varu pod spätným chladičom počas 45 minút pridá roztok 0,38 g, 2,4 mmol manganistanu draselného, 52,2 g, 245 mmol jodistanu sodného a 311 ml vody s teplotou 75 °C. Zmes sa varí ešte 15 hodín pod spätným chladičom, potom sa heterogénna zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 50 g Celitu. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu 50 g Celitu a tuhý podiel sa premyje vodou. Filtrát sa odparí vo vákuu na odstránenie približne 175 ml terc.butanolu. Výsledný vodný roztok sa okyslí na pH 2 pridaním 36% kyseliny chlorovodíkovej a potom sa 4 x extrahuje chloroformom. Chloroformové extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu, čím sa vo výťažku 100 % získa 20,5 g surovej kyseliny 17fi-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))-fenylkarbamoyl-5-oxo-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-karboxylovej vo forme špinavobielej tuhej látky, tento materiál sa priamo použije v stupni C.
C. 17p-N-(2,5-bis-(Trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-androst-5-en-3-on
K suspenzii 20,5 g, 34,8 mmol kyseliny 17β-Ν-(2,5-bis-(trifluórmetyl))-fenylkarbamoyl-5-oxo-A-nor-3,5-seko-androstan-3-karboxylovej, pripravenej v stupni B v 100 ml bezvodého etylénglykolu sa pri teplote miestnosti pridá v priebehu 5 minút približne 8 ml, 0,32 mol amoniaku. Výsledný roztok sa zohreje v priebehu 45 minút na teplotu 180 “C a po 12 minútach pri tejto teplote sa reakčná zmes ochladí na 70 °C a v priebehu 5 minút sa pridá 116 ml vody. Vzniknutá suspenzia sa ochladí až na teplotu 7 °C, pri tejto teplote sa 10 minút mieša a potom sa prefiltruje vo vákuu. Tuhý podiel sa premyje 60 ml vody a potom sa rozpustí v chloroforme. Roztok sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí do sucha. Odparok sa rozpustí v chloroforme a roztok sa nanesie na vrchol stĺpca s obsahom 110 g silikagélu, ako elučné činidlo sa použije gradient 2 až 5 % izopropanolu v chloroforme, čím sa vo výťažku 90 % získa 16,5 g 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-androst-5-en-3-onu vo forme špinavobielej tuhej látky.
D. 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-on
K roztoku 8,9 g, 16,7 mmol ^-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-azaandrost-5-en-3-onu v 120 ml kyseliny octovej sa pridá 0,9 g oxidu platiny. Výsledná zmes sa hydrogenuje vodíkom pri tlaku vodíka 0,35 MPa a súčasne sa 6 hodín zohrieva na teplotu 60 až 70 °C. Po tomto čase sa vodík nahradí dusíkom, reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celitu a vrstva Celitu sa potom premyje 30 ml kyseliny octovej, 60 ml chloroformu a 200 ml toluénu. Filtrát sa odparí vo vákuu na olejovitú kvapalinu, ku ktorej sa pridá 200 ml toluénu a vzniknutý roztok sa odparí vo vákuu na penu. Táto pena sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a heptánu, čím sa po vysušení kryštálov vo vákuu pri teplote 85 °C počas jednej hodiny vo výťažku 54 % získa 4,78 g 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-onu s teplotou topenia 245 až 247 °C.
Analýza pre C27H32F6N2O2 vypočítané C 61,12, H 6,08, N 5,28% nájdené C 61,13, H 6,12, N 5,21 %
E. 17p-N-(2,5-bis-(Trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza- 5a-androst-l-en-3-on
K suspenzii 7,24 g, 13,7 mmol ^-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-onu a 3,41 g, 15 mmol 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v 168 ml bezvodého dioxánu sa pri teplote miestnosti pridá 14,5 ml, 54,6 mmol bis-(trimetylsilyl)trifluóracetamidu. Zmes sa mieša 7 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Výsledný tmavý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa odparí vo vákuu na tmavú olejovitú kvapalinu. K tejto kvapaline sa pridá 100 ml metylénchloridu a 40 ml 1% roztoku hydrogensiričitanu sodného a dvojfázová zmes sa potom energicky mieša ešte 15 minút, potom sa prefiltruje. Obe vrstvy filtrátu sa od seba oddelia a metylénchloridová vrstva sa postupne premýva 2 M HC1 a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí sa na hnedý olej. Tento olej sa zriedi toluénom a potom sa nanesie na stĺpec s obsahom 300 g silikagélu, na elúciu sa použije gradient zmesi toluénu, acetónu a etylacetátu v pomere 12 : 3 : 1 až 9 : 3 : 1, čím sa vo výťažku 47 % získa 3,38 g 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu vo forme peny. Tento materiál sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a heptánu v pomere 1:1, čím sa získajú biele kryštály s teplotou topenia 244 až 245 °C.
13C-NMR (100 MHz, CHCI3): 171,31, 166,77, 151,04, 136,35 (q, J = 1,4 Hz), 135,01 (q, J = 33,1 Hz), 126,73 (q, J = 5,4 Hz), 123,44 (q, J = 273,5 Hz), 123,03 (q, J = 273,2 Hz), 122,84, 121,58 (qq, J = 30,4, 1,0 Hz), 120,37 (q, J = = 3,6 Hz), 120,29 (q, J = 3,9 Hz), 59,58, 58,33, 55,69, 47,46, 44,78, 39,30, 37,81, 35,29, 29,34, 25,70, 24,17, 23,59,21,15, 13,40,11,91.
Analýza pre C27H30F6N2O2 vypočítané C 61,36, H 5,72, N 5,30% nájdené C 61,36, H 5,73, N 5,23%
Príklad 2 ^-N-(2,5-bis-(Trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on (syntéza podľa schémy II)
Suspenzia 300 g, 0,95 mol kyseliny 3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-^-karboxylovej v 9 litroch toluénu sa mechanicky mieša a súčasne varí pod spätným chladičom a súčasne sa odstráni destiláciou 1 liter toluénu. Zmes sa ochladí na teplotu -2 Ž2 °C a zriedi sa 1 litrom toluénu, 10 ml dimetylformamidu a 191 ml, 2,37 mol pyridínu. K miešanej suspenzii sa pridá 135 g, 1,41 mol tionylchloridu, v priebehu pridávania sa teplota udržuje pod 0 “C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 až 20 °C, potom sa pridá 238 g, 1,04 mol 2,5-bis-(trifluórmetyl)anilínu a 2,0 g, 0,016 mol dimetylaminopyridínu a zmes sa zohrieva 15 až 16 hodín na 100 °C. Po ochladení na 20 °C sa toluénový roztok premyje 2 x 1 litrom 1 M hydroxidu sodného a 1 litrom nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a prefiltruje sa. Tuhý podiel sa premyje 100 ml toluénu, potom sa roztok odparí pri teplote 40 až 50 °C 6,5 až 13 kPa na objem približne 2 litre, potom sa pridajú 2 litre acetonitrilu. Potom sa zmes ďalej odparuje uvedeným spôsobom tak dlho, až dôjde ku kryštalizácii. Kryštalická suspenzia produktu sa mieša ešte 15 až 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa tuhý podiel odfiltruje a premyje sa 2 x 50 ml chladného acetonitrilu, čím sa získa surový produkt. Tento surový produkt sa nechá prekryštalizovať tak, že sa rozpustí v 2 litroch teplého metanolu, potom sa pridá acetonitril a zmes sa destiluje za atmosférického tlaku tak dlho, až vznikne hustá suspenzia. Táto suspenzia sa mieša ešte 15 až 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na teplotu 0 až 10 °C a výsledný produkt sa izoluje filtráciou, čím sa vo výťažku 48 % získa 243 g 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu vo forme bielej, kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 245 až 245,5 °C. Tento produkt je totožný s produktom, ktorý bol pripravený spôsobom podľa príkladu 1.
Príklad 3
Farmaceutické prostriedky
A. Transdermálny systém - dávka pre 1000 náplastí zložka množstvo v g účinná látka*40 silikónový olej450 koloidný oxid kremičitý25 * Účinná látka je zlúčenina vzorca (I).
Účinná látka a silikónový olej sa zmieša a na zvýšenie viskozity sa pridá koloidný oxid kremičitý. Materiál sa potom rozdelí na polymémy laminát, ktorý sa potom zataví teplom a ktorý je tvorený polyesterovou vrstvou, lepivou vrstvou pre styk s pokožkou zo silikónových a akrylových polymérov a membránou na riadené uvoľnenie z polyolefínu, napríklad polyetylénu, polyvinylacetátu alebo polyuretánu, posledná nerozpustná membrána je tvorená polyesterovým laminátom. Výsledný vrstvený prostriedok sa potom nareže na úseky náplasti s plochou 10 cm2.
B. Tablety na perorálne podanie - dávka pre 1000 tabliet zložka množstvo v g účinná látka20 škrob20 stearan horečnatý1
D. Injekčný roztok - dávka na 1000 ampúl zložka množstvo účinná látka5 g pufŕe podľa potreby propylénglykol 400 mg voda na injekčné podanie 600 ml
Účinná látka a pufŕe sa rozpustia v propylénglykole pri teplote 50 °C. Potom sa za miešania pridá voda na injekčné podanie a vzniknutý roztok sa prefiltruje, plní do ampúl a ampuly sa zatavia a sterilizujú v autokláve.
E. Kapsuly - dávka na 1000 kapsúl zložka množstvo v g účinná látka20 laktóza450 stearan horečnatý5
Jemne mletá účinná látka sa zmieša s laktózou a so stearanom horečnatým a po dôkladnom premiešaní sa výsledná zmes plní do želatínových kapsúl.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on a jeho farmaceutický prijateľné solváty.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje 17β-Ν-(2,5-bis(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  3. 3. Použitie 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu podľa nároku 1, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu chorôb, sprostredkovaných zmenenou hladinou androgénov.
  4. 4. Spôsob výroby 17P-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
    A) podrobí dehydrogenácii zlúčenina vzorca (V)
    Účinná látka a škrob sa granulujú s vodou a vysušia sa. K suchému granulátu sa pridá stearan horečnatý a po dôkladnom premiešaní sa zmes lisuje na tablety.
    C. Čapíky - dávka na 1000 čapíkov zložka množstvo v g alebo sa
    B) nechá reagovať zlúčenina vzorca (VI) účinná látka25 salicylát sodný s teobromínom250
    Witepsol S551725
    Pomocné zložky sa zmiešajú a roztavia. K roztavenej zmesi sa pridá účinná látka a po dôkladnom premiešaní sa roztavená zmes leje do foriem, kde sa nechá ochladiť.
    so zlúčeninou vzorca (Ha) (VI)
    SK 281869 Β6 h2n cf, (lla) a v prípade, že je to potrebné a/alebo je to žiaduce, podrobí sa takto získaný produkt aspoň jednej z nasledujúcich reakcií
    i) odstráni sa ochranná skupina alebo skupiny a/alebo ii) premení sa zlúčenina vzorca (I) alebo jej solvát na farmaceutický prijateľný solvát.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa v priebehu postupu B pôsobí na zlúčeninu vzorca (VI) halogenačným činidlom v prítomnosti bázy pred jej reakciou so zlúčeninou vzorca (Ha).
  6. 6. Použitie 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fcnylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inhibíciu enzýmu 5a-testosterónreduktázy.
  7. 7. Použitie 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inhibíciu enzýmu 5a-testosterónreduktázy in vitro.
  8. 8. Použitie 17p-N-(2,5-bis-(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu podľa nároku 3, kde ochorením, spôsobeným zmenenou hladinou androgénu je benigná hypertrofia prostaty, zhubný nádor prostaty, akné, plešatosť mužského typu alebo hirsutizmus.
  9. 9. Steroidný derivát vzorca (V) alebo jeho solvát ako medziprodukt na výrobu derivátu vzorca (I) podľa nároku 1.
  10. 10. Steroidný derivát vzorca (III) cf.
    (D o' alebo jeho solvát ako medziprodukt na výrobu derivátu vzorca (I) podľa nároku 1.
  11. 11. Steroidný derivát vzorca (IV)
    CF.
    (IV)
    HO;
    alebo jeho solvát ako medziprodukt na výrobu derivátu vzorca (I) podľa nároku 1.
  12. 12.17 β-Ν -(2,5-bis-(trifluórmety l))-fenyl-karbamoy 1-4-azaandrost-5-en-3-on alebo jeho solvát ako medziprodukt na výrobu derivátu vzorca (I) podľa nároku 1.
SK347-96A 1993-09-17 1994-09-16 17beta-n-(2,5-bis-(trifluórmetyl))-fenylkarbamoyl-4-aza-5alfa- androst-1-en-3-on, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty na jeho výrobu SK281869B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12328093A 1993-09-17 1993-09-17
PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) 1993-09-17 1994-09-16 Androstenone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK34796A3 SK34796A3 (en) 1996-07-03
SK281869B6 true SK281869B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=22407744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK347-96A SK281869B6 (sk) 1993-09-17 1994-09-16 17beta-n-(2,5-bis-(trifluórmetyl))-fenylkarbamoyl-4-aza-5alfa- androst-1-en-3-on, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty na jeho výrobu

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5565467A (sk)
EP (1) EP0719278B1 (sk)
JP (1) JP2904310B2 (sk)
KR (1) KR100364953B1 (sk)
CN (1) CN1057771C (sk)
AP (1) AP494A (sk)
AT (1) ATE162199T1 (sk)
AU (1) AU690925B2 (sk)
BG (1) BG62363B1 (sk)
BR (1) BR1100329A (sk)
CA (2) CA2462061A1 (sk)
CY (2) CY2219B1 (sk)
CZ (1) CZ286069B6 (sk)
DE (2) DE69407978T2 (sk)
DK (1) DK0719278T3 (sk)
EE (1) EE03241B1 (sk)
ES (1) ES2113127T3 (sk)
FI (1) FI115216B (sk)
GR (1) GR3026144T3 (sk)
HK (1) HK1004334A1 (sk)
HR (1) HRP940563B1 (sk)
HU (1) HU220060B (sk)
IL (1) IL110978A (sk)
IS (1) IS1713B (sk)
LU (1) LU91027I2 (sk)
MY (1) MY119778A (sk)
NL (1) NL300122I2 (sk)
NO (2) NO306117B1 (sk)
NZ (1) NZ274642A (sk)
OA (1) OA10575A (sk)
PE (1) PE15095A1 (sk)
PL (1) PL180002B1 (sk)
RO (1) RO117455B1 (sk)
RU (1) RU2140926C1 (sk)
SA (1) SA94150231B1 (sk)
SG (1) SG52650A1 (sk)
SI (1) SI0719278T1 (sk)
SK (1) SK281869B6 (sk)
TW (1) TW369521B (sk)
WO (1) WO1995007927A1 (sk)
ZA (2) ZA947119B (sk)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07508033A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体
DE69329933T2 (de) * 1992-10-06 2001-07-19 Merck & Co., Inc. 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5547957A (en) 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
TW382595B (en) * 1993-10-15 2000-02-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia
DK0724592T3 (da) * 1993-10-21 1999-08-30 Merck & Co Inc 16-substitueret-4-aza-androstan-5alfa-reduktaseisozym-1-inhibitorer
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US6001844A (en) * 1995-09-15 1999-12-14 Merck & Co., Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US5872126A (en) * 1996-09-06 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
US5935968A (en) 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
GB9717428D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
CA2308070A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
EP1321146A3 (en) * 1998-03-11 2004-06-02 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
MXPA00008868A (es) * 1998-03-11 2003-04-25 Endorech Inc Inhibidores de dihidrogenasa de 17 -hidroxiesteroide y metodos para su uso.
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
AU4701299A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Stuart R. Adler Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
KR20010101931A (ko) 1999-02-03 2001-11-15 피터 지. 스트링거 α1-아드레날린성 수용체 길항제
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
JP4490689B2 (ja) * 2001-10-03 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン１７β−カルボキサミド類
ES2297123T3 (es) * 2002-01-25 2008-05-01 Asahi Glass Company Ltd. Procedimiento para producir 2,5-bis(trifluorometil)nitribenceno.
CN1646135A (zh) * 2002-04-24 2005-07-27 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 治疗良性***增生或长期预防急性尿潴留的药物组合
CA2484173A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US7022854B2 (en) * 2003-07-17 2006-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Forms of dutasteride and methods for preparation thereof
US20050059692A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
EP1734963A4 (en) * 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
JP2008510811A (ja) * 2004-08-25 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーター
US7998970B2 (en) * 2004-12-03 2011-08-16 Proteosys Ag Use of finasteride, dutasteride and related compounds for the prevention or treatment of neurologically-associated disorders
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
US20090123571A1 (en) * 2005-03-25 2009-05-14 Alan Meehan Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha-reductase inhibitor
EP1945615A2 (en) * 2005-11-10 2008-07-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of dutasteride
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US20090076057A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dutasteride
EP2050436A1 (en) 2007-12-21 2009-04-22 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition containing dutasteride
AR070313A1 (es) 2008-01-03 2010-03-31 Gador Sa Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
US8252947B2 (en) 2008-04-03 2012-08-28 Harbor Therapeutics, Inc. Solid state forms of a pharmaceutical
US20100048598A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Sateesh Kandavilli Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors
CN101759762B (zh) * 2008-11-06 2013-03-20 天津金耀集团有限公司 4ad在制备度他雄胺中的应用
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
EP2468262A1 (en) 2010-12-06 2012-06-27 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
BRPI1103204A2 (pt) * 2011-06-03 2014-02-25 Eurofarma Lab S A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
HU230730B1 (hu) 2011-06-30 2017-12-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására
CN103059098B (zh) * 2011-10-24 2015-04-01 成都国为医药科技有限公司 一种度他雄胺的制备方法
US9622981B2 (en) 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CN102382165B (zh) * 2011-12-02 2014-05-07 华润赛科药业有限责任公司 一种度他雄胺的制备方法
CN103554210A (zh) * 2012-01-05 2014-02-05 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN102532236B (zh) * 2012-01-05 2014-04-16 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
KR101976137B1 (ko) 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
ES2647850T3 (es) 2012-04-16 2017-12-26 Board Of Regents Of The University Of Texas System Composiciones y métodos de modulación de la actividad de 15-PGDH
WO2014002015A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising dutasteride
EP2968219B1 (en) * 2013-03-14 2019-04-24 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
CN103254268A (zh) * 2013-05-16 2013-08-21 寿光市富康化学工业有限公司 一种制备度他雄胺的工艺
BR102013020508B1 (pt) 2013-08-12 2021-01-12 Ems S/A. Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem
AU2014342811B2 (en) 2013-10-15 2019-01-03 Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
EP2949319A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising an active agent
KR101590072B1 (ko) 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
EP3453452A3 (en) * 2015-03-13 2019-06-05 Dow Global Technologies Llc Phosphacycle-containing ligand for chromium complex and olefin oligomerisation catalyst therefrom
KR102503428B1 (ko) 2015-12-22 2023-02-24 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재
AU2017233134A1 (en) 2016-03-16 2018-10-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Dutasteride- and tamsulosin-containing hard capsule complex and preparation method therefor
KR101716878B1 (ko) 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15 PGDH INHIBITORS WITH CORTICOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND USES THEREOF
US11718589B2 (en) 2017-02-06 2023-08-08 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase
BR112020004197A2 (pt) 2017-09-01 2020-09-08 Jw Pharmaceutical Corporation preparação sólida compreendendo dutasterida e método para preparar a mesma
KR101996597B1 (ko) 2017-10-13 2019-07-31 주식회사 유유제약 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
WO2019225924A1 (ko) * 2018-05-21 2019-11-28 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102281252B1 (ko) 2018-05-21 2021-07-23 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
SG11202105345TA (en) 2018-11-21 2021-06-29 Univ Case Western Reserve Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
KR20200074759A (ko) 2018-12-17 2020-06-25 동국제약 주식회사 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
US20230192717A1 (en) 2020-05-20 2023-06-22 Rodeo Therapeutics Corporation Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
WO2024144084A1 (ko) * 2022-12-26 2024-07-04 주식회사 유영제약 주 1회 투여를 위한 정제 형태의 고함량 두타스테리드 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
DK465481A (da) * 1980-11-21 1982-05-22 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider
EP0314199B1 (en) * 1984-02-27 1991-09-18 Merck & Co. Inc. 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstenones and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
DE3780778T2 (de) * 1986-11-20 1993-01-14 Merck & Co Inc Topisches arzneimittel enthaltend 17-beta-methoxy-carbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one.
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5110939A (en) * 1987-01-28 1992-05-05 Smithkline Beecham Corporation Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
US4814324A (en) * 1987-03-06 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase
EP0285382B1 (en) * 1987-04-03 1994-04-13 Merck & Co. Inc. Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
DE3888378T2 (de) * 1987-04-03 1994-09-29 Merck & Co Inc Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen.
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
NZ225100A (en) * 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4966897A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4966898A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
CA2023157A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Gary H. Rasmusson 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5021575A (en) * 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
EP0462662A3 (en) * 1990-06-20 1992-08-19 Merck & Co. Inc. 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones
EP0462665A3 (en) * 1990-06-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
EP0462664A3 (en) * 1990-06-20 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5318961A (en) * 1990-08-01 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
AU637247B2 (en) * 1990-08-01 1993-05-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors
NZ239141A (en) * 1990-08-01 1994-04-27 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
US5120847A (en) * 1990-08-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
US5061801A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones
US5061803A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes
CA2050824A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 John M. Williams Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
IL101245A0 (en) * 1991-03-20 1992-11-15 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer
WO1992018132A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
ES2118222T3 (es) * 1991-12-20 1998-09-16 Glaxo Wellcome Inc Inhibidores de 5-alfa-testosterona reductasa.
JP3164389B2 (ja) * 1991-12-25 2001-05-08 三共株式会社 ４−アザステロイド類
WO1993023419A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
AU672978B2 (en) * 1992-05-20 1996-10-24 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
ATE198601T1 (de) * 1992-05-20 2001-01-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
EP0646007B1 (en) * 1992-05-20 1997-08-13 Merck & Co. Inc. NEW DELTA-17 AND DELTA-20 OLEFINIC AND SATURATED 17$g(b)-SUBSTITUTED-4-AZA-5$g(a)-ANDROSTAN-3-ONES AS 5$g(a)-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023038A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023420A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
JPH07508033A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体
EP0641204B1 (en) * 1992-05-20 2000-08-16 Merck & Co. Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
AU4251993A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors
WO1993023053A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69329933T2 (de) * 1992-10-06 2001-07-19 Merck & Co., Inc. 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
IL107611A0 (en) * 1992-11-18 1994-02-27 Smithkline Beecham Corp Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them
AP459A (en) * 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ274642A (en) 1997-11-24
RU2140926C1 (ru) 1999-11-10
CA2170047C (en) 2004-11-09
CY2004002I2 (el) 2009-11-04
AU7875194A (en) 1995-04-03
HUT73850A (en) 1996-09-30
NL300122I1 (nl) 2003-06-02
CZ74596A3 (en) 1996-09-11
NL300122I2 (nl) 2003-09-01
ZA947118B (en) 1995-05-26
FI961231A0 (fi) 1996-03-15
SI0719278T1 (en) 1998-06-30
LU91027I2 (fr) 2004-04-28
US5565467A (en) 1996-10-15
HRP940563A2 (en) 1997-02-28
EP0719278B1 (en) 1998-01-14
CA2462061A1 (en) 1995-03-23
DK0719278T3 (da) 1998-09-14
FI961231A (fi) 1996-03-15
AP494A (en) 1996-05-15
JP2904310B2 (ja) 1999-06-14
SA94150231B1 (ar) 2005-05-04
IL110978A0 (en) 1994-11-28
BG100410A (bg) 1996-09-30
KR100364953B1 (ko) 2003-04-08
EP0719278A1 (en) 1996-07-03
JPH09502731A (ja) 1997-03-18
IL110978A (en) 1999-01-26
AU690925B2 (en) 1998-05-07
SG52650A1 (en) 1998-09-28
GR3026144T3 (en) 1998-05-29
ZA947119B (en) 1995-05-26
MY119778A (en) 2005-07-29
DE10399022I2 (de) 2012-09-13
DE69407978T2 (de) 1998-05-07
IS1713B (is) 1998-12-30
EE03241B1 (et) 1999-12-15
NO961080D0 (no) 1996-03-15
HK1004334A1 (en) 1998-11-20
ATE162199T1 (de) 1998-01-15
CN1131424A (zh) 1996-09-18
PE15095A1 (es) 1995-06-04
CY2219B1 (en) 2003-04-18
DE69407978D1 (de) 1998-02-19
DE10399022I1 (de) 2004-01-15
NO2003003I2 (no) 2007-06-11
IS4205A (is) 1995-03-18
CZ286069B6 (cs) 2000-01-12
CY2004002I1 (el) 2009-11-04
HRP940563B1 (en) 2000-10-31
RO117455B1 (ro) 2002-03-29
HU9600656D0 (en) 1996-05-28
SK34796A3 (en) 1996-07-03
NO306117B1 (no) 1999-09-20
ES2113127T3 (es) 1998-04-16
AP9400669A0 (en) 1994-10-31
BG62363B1 (bg) 1999-09-30
NO961080L (no) 1996-03-15
FI115216B (fi) 2005-03-31
US5846976A (en) 1998-12-08
OA10575A (en) 2002-06-25
BR1100329A (pt) 2000-06-13
CA2170047A1 (en) 1995-03-23
HU220060B (hu) 2001-10-28
WO1995007927A1 (en) 1995-03-23
TW369521B (en) 1999-09-11
CN1057771C (zh) 2000-10-25
PL180002B1 (pl) 2000-11-30
PL313492A1 (en) 1996-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281869B6 (sk) 17beta-n-(2,5-bis-(trifluórmetyl))-fenylkarbamoyl-4-aza-5alfa- androst-1-en-3-on, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty na jeho výrobu
EP0719277B1 (en) Androstenones
EP0674651B1 (en) Substituted 6-azaandrostenones
US5998427A (en) Androstenones
US5708001A (en) Substituted 6-azaandrostenones
JP3824636B2 (ja) アンドロステノン
US5817818A (en) Androstenones
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones