KR100364953B1

KR100364953B1 - 안드로스테논유도체

Info

Publication number: KR100364953B1
Application number: KR1019960701363A
Authority: KR
Inventors: 케네쓰 윌리암 배첼러; 스티븐 버논 프라이
Original assignee: 글락소 웰컴 인크.
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-16
Publication date: 2003-04-08
Also published as: NZ274642A; RU2140926C1; CA2170047C; CY2004002I2; AU7875194A; HUT73850A; NL300122I1; CZ74596A3; NL300122I2; ZA947118B; FI961231A0; SI0719278T1; LU91027I2; SK281869B6; US5565467A; HRP940563A2; EP0719278B1; CA2462061A1; DK0719278T3; FI961231A

Abstract

본 발명은 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온으로 알려진 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 용매화물, 그의 제조 방법, 그의 제조 과정에서 사용한 중간체, 그의 제약 제제, 및 안드로겐 반응성 및 매개형 질병의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

안드로스테논 유도체

본 발명은 타입 1 및 타입 2의 인간 5α-리덕타제(reductase)에 대한 놀라울 정도로 효과가 우수하고 선택적인 이중 억제제로서의 특정한 17β-아닐리드-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 유도체에 관한 것이다.

발명의 배경

안드로겐은 남성 및 여성 모두에서 다수의 생리학적 기능을 책임지고 있다. 안드로겐의 작용은 안드로겐에 반응하는 세포에서 발현되는 특정의 세포내 호르몬 수용체에 의해 매개된다. 주요 순환 안드로겐인 테스토스테론은 뇌하수체에서 유도된 황체 형성 호르몬(LH)의 자극을 받은 정소의 레이딕 세포(Leydig cell)에 의해 분비된다. 그러나, 안드로겐 작용을 위해서는 4,5 이중 결합의 테스토스테론의 디히드로테스토스테론(DHT)으로의 환원이 전립선 및 피부와 같은 일부 표적 조직에서 요구된다. 표적 조직 중의 스테로이드 5α-리덕타제는 하기 반응식 A와 같이 NADPH 의존 방식으로 테스토스테론의 DHT로의 전환을 촉매한다.

이들 표적 조직에서 아고니스트로서 작용하는 DHT에 대한 필요성은 흔적 전립선을 지니고 심상성 좌창 또는 장년성 탈모중으로 고통받지 않는 스테로이드 5α-리덕타제 결핍 개체에 대한 연구에 의해 분명하게 되었다(McGinley, J. et al., The New England J. of Medicine, 300, 1233 (1979) 참조). 따라서, 이들 표적 조직에서 테스토스테론의 DHT로의 전환 억제는 다양한 안드로겐 반응성 질병, 예를 들면 양성 전립선 비대증, 전립선 암, 좌창, 장년성 탈모증 및 조모중과 같은 질병 치료에 유용할 것으로 예상된다.

이외에, 5α-리덕타제의 2개의 이소자임이 인간에게 존재하고, 이들은 조직 분포, 테스토스테론에 대한 친화성, pH 프로파일 및 억제제에 대한 민감도에서 다르다는 사실이 최근에 발견되었다(Russell, D.W. et al., J. Clin. Invest., 89, 293(1992): Russel, D,W et al., Nature, 354, 159 (1991) 참조). 임퍼라토 맥긴리(Imperato-McGinley)에 의해 연구된 스테로이드 5α-리덕타제 결핍 개체는 타입 2의 5α-리덕타제 효소가 결핍되어 있고 (Russell, D.W. et al., J. Clin. Invest., 90, 799 (1992): Russe 1, D.W. et al., New England J. Med., 327, 1216 (1992) 참조), 이 효소는 전립선에 존재하는 우세한 이소자임이며, 반면에 타입 1 이소자임은 피부에서 우세하다. 5α-리덕타제의 2개의 이소자임에 대한, 이소자임에 대해 특이적인 이중 억제제의 상대적 투여량은 질병 단계(예방 대 치료) 및 대상 환자(예를 들면, 사춘기 남성의 심상성 좌창)에게서 예상되는 부작용 뿐만 아니라 치료되는 질병의 종류(양성 전립선 비대증, 전립선 암, 좌창, 장년성 탈모증 또는 조모증)에 달려있다.

가치있는 질병 치료 효과의 잠재력 때문에 테스토스테론 5α-리닥타제 억제제(이후 "5α-리덕타제 억제제"로 지칭)는 세계적으로 활발한 연구 대상이 되어 왔다. 예를 들면 다음과 같다: Hsia, S. and Voight, W., J. Invest. Derm,, 62, 224(1973): Robaire, E. et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrow, V. et al., Steroids, 38,121 (1981): Liang, T et al , J. Steroid Biochem., 19, 385(1983); Holt, D. et al., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); 미합중국 특허 제 4,377,584호, 미합중국 특허 제4,760,071호 및 미합중국 특허 제5,017,568호. 특히 유망한 2개의 5α-리덕타제 억제제는 속명이 피나스테리드(finasteride)이고 상표명이 프로스카(Proscar)인 MK-906 (머크사(Merck)) 및 구조식 B와 같은 SKF-105657 (스미스클라인 비참사(SmithKline Beecham))이다.

피나스테리드 약물에 의한 것이 아니라 하기 구조식 C에서 도시된 4-아자스테로이드 유도체, 즉 4-MA에 의한 소 부신 및 돼지 과립막 세포의 3β-히드록시-△⁵-스테로이드 탈수소효소 / 3-케토-△⁵-스테로이드 이성화효소(3BHSD)의 효과적인 억제(Tan,C.H.: Fong,C.Y : Chan, W.K. BioChem.Biophys. Res. Comm., 144, 166(1987) 및 Brandt,M.: Levy, M.A. Biochemisty, 28, 140 (1989) 참조)는 스테로이드 생합성에서의 3BHSD의 중요한 역할 (Potts, G.O. et al , Steroids, 32,257(1978) 참조)과 함께, 타입 1 및 2의 5α-리덕타제의 최적 억제제는 또한 인간 부신 3BHSD에 대해서도 선택적이어야 한다는 사실을 시사해준다. 5α-리덕타제 억제제의 선택성의 중요성은 4-MA와 같은 4-아자스테로이드의 간 독성 보고에 의하여 강조되어 왔다. (McConnel, J.D. The Prostate Suppl., 3, 49 (1990) 및 Rasmus son, G.H- et al., J. Med. Chem., 27, 1690 (1984) 참조).

발명의 요약

본 발명의 한 특징은 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온으로 공지된 일반식(I)의 화합물 및 제약학상 허용가능한 그의 용매화물이다.

본 발명의 다른 특징은 하기와 같다.

1. 테스토스테론-5α-리덕타제를 일반식(I)의 화합물과 접촉시키는 것으로 이루어지는 테스토스테론-5α-리덕타제의 억제 방법.

2. 일반식(I)의 화합물의 유효량을 안드로겐 반응성 또는 매개형 질변 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 안드로겐 반응성 또는 매개형 질병의 치료 방법.

3. 일반식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 제제.

4. 일반식(I)의 화합물의 유효량을 플루타미드와 같은 항안드로겐제와 함께 안드로겐 반응성 또는 매개형 질병 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 안드로겐 반응성 또는 매개형 질병의 치료 방법.

5. 일반식(I)의 화합물의 유효량을 테라조신과 같은 알파 1 아드레날린성 수용체 차단제와 함께 양성 전립선 비대증 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 양성 전립선 비대증의 치료 방법.

6. 일반식(I)의 화합물의 유효량을 항에스트로겐제와 함께 양성 전립선 비대증 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 양성 전립선 비대증의 치료 방법.

많은 유기 화합물은 용매 중에서 반응하거나 또는 용매로부터 침전되거나 또는 결정화되는데 유기 화학 기술 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이 이러한 용매와 착물을 형성한다는 사실을 알고 있다. 이들 착물은 용매화물이라고 알려져 있다. 예를들면, 물과의 착물은 수화물로 공지되어 있다. 일반식(I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

또한 유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있다는 것을 알고 있다. 예를 들면 결정형은 용매화물마다 다양하다. 따라서, 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매화물의 모든 결정형은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화합물의 제조

본 발명의 화합물은 본 명세서에 참고로 인용된 미합중국 특허 제4,377,584호(이후 "'584"로 지칭) 및 동 제4,760,071호(이후 "'071"로 지칭)에서 개시된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 화합물은 하기 반응식 I 및II의 방법에 의하여 제조할 수 있다.

반응식 I에서는, 일반식 (V)의 화합물을 실온에서 2-5시간 동안 건조 디옥산중에서 탈수소계, 예를 들면, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 비스(트리메틸-실릴)트리플루오로아세트아미드로 처리하고, 이어서 10-20시간 동안 환류하에서 가열하여(Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318(1988) 참조) 탈수소화시켜서 일반식(I)의 화합물을 얻는다.

일반식 (V)의 화합물은 하기 반응식IA에 따라서 제조할 수 있다.

반응식 IA의 단계 1에서는, 3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복실산(II)를 일반식(III)의 대응 아미드로 전환시킨다. 이는 상기 카르복실산의 활성화 및 일반식(IIa)의 아닐린과의 반응에 의해 수행된다. 예를 들면, 그 반응 순서는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 -5 내지 10℃에서 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔, 메틸렌클로라이드 또는 테트라히드로푸란 중에서 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제로 처리함으로써 수행되는 일반식(II)의 화합물을 대응하는 산 할로겐화물로 전환시키는 것일 수 있다.

중간체인 산 할로겐화물, 예를 들면 산 염화물을 25 내지 70℃에서 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 일반식(IIa)의 치환된 아닐린과 반응시켜서 일반식(III)의 아미드를 얻을 수 있다. 일반식(IIa)의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다 (알드리치 케미칼 컴파니 (Aldrich Chemical Company): 위스콘신주 밀오키 53201 소재, 참조).

단계 2에서는, 일반식(III)의 화합물을 산화, 예를 들면 t-부탄올 중의 환류하에서 염기 조건하에 수성 과망간산나트륨 및 과요오드산나트륨으로 처리하여 일반식(IV)의 5-옥소-A-노르-3,5-세코안드로스탄-3-오산 유도체로 전환시킨다.

단계 3에서는, 일반식(IV)의 화합물을 에틸렌글리콜 중의 환류하에서 암모니아로 처리하고, 이어서 4-아자-안드로스트-5-엔-3-온 중간체를 아세트산 중에서 촉매 산화 백금의 존재하에 60 내지 70℃의 온도 및 40 내지 60 psi의 수소 압력하에서 수소화 반응시켜서 일반식(V)의 4-아자-5α-안드로스탄-3-온으로 전환시킨다.

별법으로, 반응식 II에서 일반식(I)의 화합물은 일반식(VI)의 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복실산(Rasmusson, G.H. et al., J,Med. Chem., 29, 2298 (1986) 참조)으로부터 반응식 IA의 단계 1에 의하여 제조할 수 있다.

본 발명 기술 분야의 당업자는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조시 초기 단계에서는 바람직하지 않은 부반응을 예방하기 위해 분자 중의 하나 이상의 민감한 기들을 보호하는 것이 필요하고 또는 바람직하다는 사실을 알고 있다.

일반식(I)의 화합물의 제조에서 사용되는 보호기는 통상의 방법으로 사용될 수 있다. (Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London (1973): 또는 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York(1981) 참조).

존재하는 임의의 보호기 원자단의 제거는 통상의 방법에 의하여 달성할 수 있다. 벤질과 같은 아릴알킬기는 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐의 존재하에 가수소분해에 의하여 분해할 수 있고, N-벤질옥시카르보닐과 같은 아실기는 예를 들면 아세트산 중의 브롬화수소와 함께 가수분해에 의해 또는 예를 들면 촉매적 수소화 반응에 의한 환원에 의하여 제거할 수 있다.

상기 기술된 임의의 일반적인 방법에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 분자 중의 임의의 민감성 기를 보호하는 것은 바람직하거나 매우 필요하다. 따라서, 일반식(I) 또는 그의 염의 보호된 유도체의 탈보호와 관련된 반응 단계를 상기 기술된 임의의 방법 후에 실시할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 특징에 따르면, 필요하거나 또는 바람직한 경우, 하기 반응을, 상기 기술된 임의의 방법 후에 임의의 적절한 순서로 실시할 수 있다.

(i) 임의의 보호기의 제거; 및

(ii) 일반식(I)의 화합물 또는 그의 용매화물의 제약학상 허용가능한 그의 용매화물로의 전환.

본 발명의 화합물 제조에 대해 상기 기술된 일반적인 방법은 그 제조 순서의 주요한 최종 단계로 채용될 뿐만 아니라 필요 화합물 제조의 중간 단계에서 목적기의 도입을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 상기 다단계 방법에서 반응 순서는 반응 조건이 최종 생성물에 요구되는, 분자에 존재하는 기에 영향을 미치지 않도록 선택하여야함을 이해하여야 한다.

반응식 I 및 II에서 도시된 일반식 (I)의 화합물 및 일반식(II) 내지 (VI)의 중간체 화합물은 종래의 방법, 예를 들면 크로마토그라피 또는 결정화법에 의해 정제할 수 있다.

시험관내 분석

스테로이드 5α-리덕타제

효소 활성은 1)양성 전립선 비대증(BPH) 환자의 전립선 조직; 2)인간 타입 1 5α-리덕타제를 발현시키는, 재조합 바큘로바이러스(baculovirus)에 감염된 SF9 세포: 또는 3)인간 타입 2 5α-리덕타제를 발현시키는 재조합 바큘로바이러스에 감염된 SF9 세포에서 유래한 미립체를 사용하여 결정할 수 있다. 미립체는 상기 조직 또는 세포의 균질화, 이어서 그 균질액의 분별 원심 분리법에 의해서 준비하였다. 미립체 추출물은 0.5 내지 240분의 범위 내에서 일정 시간 동안 NADPH의 농도를 유지할 수 있는 NADPH 재생계를 함유하는 완충액 중에서 농도가 상이한[1,2,6,7-3H]-테스토스테론, 1 mM NADPH 및 상이한 양의 일반식 I의 화합물, 즉 시험 화합물로 배양하였다. 대조 연구로서 시험 화합물이 없는 대응 배양을 실시하였다. 클론1의 IC₅₀측정을 위해 테스토스테론을 제외한 분석 성분을 pH 7에서 10분 동안 미리 배양시키고, 100 nM의 테스토스테론을 첨가한 후 분석을 10 내지 120분 동안 진행시켰다. 클론2의 IC₅₀측정을 위해서는 테스토스테론을 제외한 분석성분을 pH 6에서 20분 동안 미리 배양시키고, 8 nM의 테스토스테론을 첨가한 후 분석을 20 내지 40분 동안 진행시켰다. 대조 연구에서의 테스토스테론의 DHT로의 전환에 대한 시험 화합물의 존재하에서의 대응 전환의 백분율은 방사 화학 검출과 함께 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)를 사용하여 측정하였다. 이 분석 결과는 표 1에 기록된 IC₅₀측정치로 나타내어진다.

3β-히드록시-△ ⁵ -스테로이드 탈수소효소 / 3-케토-△ ⁵ -스테로이드 이성화효소

효소 활성은 인간 부신 조직에서 유래한 미립체를 사용하여 측정한다. 미립체는 조직의 균질화, 이어서 그 균질물의 분별 원심 분리법에 의하여 준비하였다. 미립체 추출물은 농도가 상이한 디히드로에피안드로스테론(DHEA), 1 mM NAD⁺및 상이한 양의 일반식(I)의 화합물, 즉 시험 화합물과 함께 pH 7.5의 완충액 중에서 1 내지 60분의 범위 내에서 일정 시간 동안 배양시켰다. 대조 연구로서 시험 화합물이 없는 대응 배양을 실시하였다. 대조 연구에서의 DHEA의 안드로스텐디온으로의전환에 대한 시험 화합물의 존재하에서의 대응 전환의 백분율은 방사 화학 검출과 함께 HPLC를 사용하여 측정하였다. 이 분석 결과는 표 1에 기록된 K_i측정치로 나타내어진다.

스테로이드 5α-리덕타제 억제제의 생체내 분석

스테로이드 5α-리덕타제 억제제의 생체내 활성은 크로닉(chronic) 쥐 모델에서 결정할 수 있다 (Brooks, J.R. et al., Steroid, 47, 1 (1986) 참조). 크로닉모델은 거세된 수컷 쥐를 사용하여 7일 동안 매일 테스토스테론(20 ㎍/쥐)을 피하로, 시험 화합물(0.01 - 10 mg/kg) 또는 부형제를 경구 투여한다. 이어시, 쥐를 희생시켜서 전립선의 중량을 측정한다. 테스토스테론으로 자극된 전립선의 중량 감소는 시험 화합물의 활성을 입증하였다. 공지의 스테로이드 5α-리덕타제 억제제를 분석 방법의 일관성을 보장하기 위하여 동일한 방식으로 시험하였다.

효용성

본 발명 스테로이드 5α-리덕타제 억제제는 다른 5α-리덕타제 억제제 예를들면, 피나스테리드 및 SKF-105657과 유사한 방법으로 안드로겐 반응성 질병, 예를들면 양성 및 악성 전립선 질병, 특히 양성 전립선 비대증의 치료에 있어서 유용하다. 그러나 본 발명의 화합물은 피나스테리드 및 SKF-105657과 비교하여 놀라울 정도의 긴 반감기 및 효능을 지닌다. 5α-리덕타제 억제제에 관한 시험관내, 쥐 생체내 및 인간 임상 데이타에 관한 참고 문헌은 다음과 같다: [Stoner, E. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375 (1990): Brooks, J.R. et al., Steroid, 47, 1 (1986) 및 Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 29, 2298(1986)].

본 발명의 화합물은 또한 전립선염, 전립선암, 좌창과 같은 안드로겐 매개 피부 질환, 조모증 및 장년성 탈모중 치료에 유용하다. 다른 호르몬 관련 질병, 예를들면 다낭성 난소 질환도 본 발명의 화합물로 치료할 수 있다.

5α-리덕타제 억제제로서 효과적인 일반식(I)의 화합물의 필요량은 물론 치료되는 개별 포유 동물에 따라 다를 것이고, 궁극적으로는 의사 또는 수의사의 판단에 달려있다. 여기서 고려할 인자는 치료 대상 질환, 투여 경로, 제제의 특성, 포유동물의 체중, 표면적, 나이 및 전반적인 조건을 예로 들 수 있다. 그러나, 인간의 경우, 적절하고 효과적인 5α-리덕타제 억제제 투여량은 약 0.001 - 약 2 mg/kg 체중/일, 바람직하기로는 약 0.005 - 약 1 mg/kg체중/일이다.

1일 총 투여량은 단일 투여, 다중 투여, 예를 들면 1일 2-6회 투여, 또는 선택된 기간 동안의 정맥내 주입에 의해 투여할 수 있다. 상기 기술된 범위 이상 또는 이하의 투여량은 본 발명의 범위내에 있으며, 바람직하거나 필요하다면 개별 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 75 kg의 포유동물에 대해서 투여 범위는 약0.4 - 약 75 mg/일이고, 전형적인 투여량은 약 10 mg/일이다. 본 발명의 화합물의 긴 반감기때문에 많은 환자에 대해서 치료는 2일에 1회 또는 3일에 1회로도 충분할 수 있다. 분할 다중 투여가 처방된다면 치료는 전형적으로 2.5 mg의 일반식(I)의 화합물을 1일 4회 투여하는 것이다.

제제

의학적 용도를 위한 본 발명의 제제는 활성 화합물, 즉 일반식(I)의 화합물과 그의 허용가능한 담체 및 임의의 다른 치료 활성 성분으로 이루어진다. 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 투약자에게 해롭지 않다는 의미에시 제약학상 허용가능한 것이어야 한다.

따라서, 본 발명은 추가로 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 담체로 이루어지는 제약 제제를 제공한다.

경구, 국부, 직장 또는 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제제를 예로 들 수 있다. 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제제가 바람직하다.

제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제공할 수 있고 제약업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 화합물을 하나 이상의 보조 성분으로 이루어지는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 통상, 제제는 활성 화합물을 액상 담체 또는 미세 분쇄된 고상 담체와 균일하고 친밀하게 혼합시키고, 이어서 필요하다면 생성물을 목적하는 단위 투여 형태로 만들어 제조할 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분리 단위, 예를 들면 캡슐제, 카세제, 정제 또는 로젠지제로서 (이들 각각은 소정량의 활성 화합물을 함유함), 분말제 또는 과립제로서, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁액제 또는 용액제, 예를 들면 시럽, 엘릭시르, 에멀션제 또는 드래프트제로서 제공할 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계로 임의로 보조 성분, 예를 들면 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합시킨 자유 유동 형태, 예를들면 분말 또는 과립 형태의 활성 화합물을 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계로 분말상 활성 화합물과 임의의 적합한 담체의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.

시럽제 또는 현탁액제는 활성 화합물을 당, 예를 들면 슈크로오스의 농축 수용액에 첨가하여 제조할 수 있고, 또한 여기에 임의의 보조 성분을 첨가시킬 수도있다. 상기 보조 성분으로는 향미료, 당의 결정화 지연제 또는 임의의 다른 성분의 용해도 증진제, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 다가 알코올을 예로들 수 있다.

직장 투여를 위한 제제는 좌제 기재를 위한 통상의 담체, 예를 들면 코코아버터 또는 위텝솔(Witepsol) S55 (독일연방공화국의 다이나마이트 노벨 케미칼(Dynamite Nobel Chemical)의 상표)를 함유한 좌제로서 제공할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제는 바람직하기로는 투약자의 혈액과 등장인 활성화합물의 멸균 수성 제제로 이루어지는 것이 유리하다. 따라서, 상기 제제는 증류수, 증류수 또는 염수 중의 5% 덱스트로스, 및 상기 용매에서 적절한 용해도를 지닌 일반식(I)의 화합물을 함유하는 것이 유리할 수 있다. 유용한 제제는 또한 일반식(I)의 화합물을 함유하는 농축 용액 또는 적절한 용매로 희석하여 상기 비경구 투여에 적합한 용액을 제공하는 일반식(I)의 화합물을 함유하는 고형물로 이루어진다.

국부 투여용 제제는 연고제, 크림제, 겔제 및 로션제를 예로 들 수 있고, 이는 제약업계에 공지된 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다. 연고제, 크림제, 겔제 또는 로션제 기재 및 활성 성분 외에 상기 국부 투여용 제제는 또한 보존제, 방향제 및 추가의 활성 약제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제제는 상기의 성분 외에 제약 제제 기술에서 이용되는 하나 이상의 임의의 보조 성분, 예를 들면 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 현탁화제, 보존제(산화방지제 포함) 등을 추가로 포함할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 특징을 예시한 것으로 이에 국한되지 않는다. 이들 실시예에서 사용한 기호 및 어휘는 현대 화학 문헌, 예를 들면 미합중국 화학 학회의 저널에서 사용한 것과 일치한다.

실시예 1

17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(반응식 I의 합성)

A. 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-안드로스트-4--3-온

3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복실산(Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem.,27,1690 (1984) 참조) 17.2 g (54.4 mmol), 건조 THF 180 mL 및 건조 피리딘7 mL의 용액에 2℃에서 티오닐 클로라이드 5.1 mL (70.8 mmol)를 첨가하였다. 2℃에서 20분동안 반응 혼합물을 교반시키고, 이어서 실온에서 40분동안 교반시켰다. 이후에 반응 혼합물을 여과시키고 고형물은 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 진공중에서 오일로 농축시키고, 오일을 건조 THF 150 mL 및 건조 피리딘 7 mL로 희석시켰다. 생성된 어두운 용액에 2,5-비스-(트리플루오로메틸)아닐린 9.4 mL (59.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간동안 환류시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N HCL 및 염수로 순차적으로 추출시켜, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축시켜 500 g의 실리카겔 칼럼에 적용하고, 칼럼을 15-30% 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출시켜 농축후에 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-안드로스트-4-엔-3-온을 회백색 포말로서 얻었다; 수율 : 18.3 g (64%).

B. 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-5-옥소-A-노르-3,5-세코안드로스탄-3-오산

상기 A에서 제조한 17β-N(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-안드로스트-4-엔-3-온 18.3 g (34.9 mmol), t-부탄올 275 mL, 탄산나트륨 6.3 g, (50.8 mmol) 및 물 36 mL의 환류용액에 45분에 걸쳐서 과망간산칼륨 0.38 g (2.4 mmol), 과요오드산나트륨 52.2 g, (245 mmol) 및 물 311 mL의 75℃ 용액을 첨가하였다. 추가로 15분동안 환류시킨 후 불균질 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 셀라이트(celite) 50 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층 50 g을 통하여 여과시키고, 고형물을 물로 세척하고, 여액을 진공중에서 농축시켜 t-부탄올 약 175mL를 제거하였다. 생성된 수성 용액을 36% HCl로 pH2까지 산성화시키고, 클로로포름으로 4회 추출시켰다. 클로로포름층을 합치고, 물, 염수로 세척시키고, 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한 후 진공중에서 농축시켜 회백색의 고형물로서 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-5-옥소-A-노르-3,5-세코안드로스탄-3-오산을 얻었다; 수율 : 20.5 g(100% 조생성물). 이 물질을 하기 공정 C에 직접 투입하였다.

C. 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온

실온에서 건조 에틸렌 글리콜 100 mL중의 단계 B에서 제조한 17β-N-(2,5 -비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-5-옥소-A-노르-3,5-세코안드로스탄-3-오산 20.5 g, (34.8 mmol)의 현탁액에 5분동안에 걸쳐서 암모니아 약 8mL, (0.32mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 45분에 걸쳐서 180℃까지 가열시키고 12분동안 180℃ 에서 유지시킨 후 반응 혼합물을 70℃로 냉각시키고 물 116 mL를 5분동안에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 7℃로 냉각시키고 10분동안 교반시킨 후 진공 중에서 여과하였다. 고형물을 물 60 mL로 세척하고 이어서 클로로포름 중에 용해시키고 물, 염수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름중에 용해시켜 110 g의 실리카겔 칼럼에 적용하고 칼럼을 2-5% 이소프로판올-클로로포름 구배로 용출시켜 회백색 고형물로서 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 얻었다; 수율 : 16.5g (90%).

D. 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스탄-3-온

아세트산 120 mL 중의 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4--아자-안드로스트-5-엔-3-온 8.9 g (16.7 mmol)용액에 산화 백금 0.9 g을 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소로 50psi까지 충전시키고 60 - 70℃에서 6시간동안 가열하였다. 수소 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 셀라이트 패드를 아세트산 30 mL, 클로로포름 60 mL 및 톨루엔 200 mL로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 오일로 농축시키고 톨루엔 200 mL를 첨가하고 용액을진공 중에서 포말로 농축시켰다. 포말을 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 85℃에서 1시간동안 진공중에서 건조시킨 후 17β-X-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다: 수율 : 4.78 g (54%) ; 융점 : 245-247℃.

C₂₇H₃₂F₆N₂O₂의 분석 ;

계산치 : C, 61.12 : H, 6.08 : N, 5.28 ;

측정치 : C, 61.13 ; H, 6.12 ; N, 5.21.

E. 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스탄-1-엔-3-온

실온에서 건조 디옥산 168 mL 중의 17β-N-(2,5-비스-(트리플루오로메틸))페닐 카르바모일-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 7.24 g (13.7 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6--디시아노-1,4-벤조퀴논 3.41 g (15 mmol)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 14.5 mL (54.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 생성된 어두운 색 용액을 실온으로 냉각시키고 진공 중에서 어두운 색 오일로 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 100 mL 및 1% 중아황산나트륨 용액 40 mL를 오일에 첨가하고, 2상 혼합물을 15분 동안 급속 교반한 후 여과하였다. 2개의 여액층을 분리시키고 이어서 메틸렌 클로라이드 층을 2N HCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과한 후 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 톨루엔으로 희석시켜 300 g의 실리카겔 칼럼에 적용하고, 톨루엔:아세톤:에틸 아세테이트 12:3:1 내지 9:3:1의 구배로 용출시켜 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 포말로 얻었다 ; 수율 : 3.38 g (47%). 이 물질을 에틸 아세테이트-헵탑(1:1)으로부터 결정화시켜 백색 고형물을 얻었다 ; 융점 : 244 -245℃.

실시예 2

17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(일반식 II의 합성)

9L의 톨루엔 중의 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β 카르복실산 300 g(0.95 mole)의 현탁액을 기계적으로 교반하고 환류에서 가열하여 1 L의 톨루엔을 증류에 의하여 제거하였다. 혼합물을 -2±2℃까지 냉각시키고 톨루엔 1 L, 디메틸포름아미드 10 mL 및 피리딘 191 mL (2.37 mole)로 희석시켰다. 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드 135 g (1.14 mole)을 첨가하고 0℃ 미만으로 온도를 유지하였다. 0 - 20℃에서 2시간 동안 교반한 후 2,5-비스(트리플루오로메틸)-아닐린 238 g(1.04 mole) 및 디메틸아미노피리딘 2.0 g (0.016 mole)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 15 - 16시간 동안 가열하였다. 20℃까지 냉각시킨 후 톨루엔 용액을 1N 수산화나트륨 (2 × 1 L), 염수 1 L로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 고형물을 톨루엔 100 mL로 세척한 후 용액을 40 - 50℃ (50 - 100 mm)에서 대략 2 L의 용적으로 농축시키고 아세토니트릴 2 L를 첨가하였다. 결정화가 이루어질때까지 혼합물을 상기와 같은 방법으로 추가로 농축시켰다. 생성 슬러리를 실온에서 15 - 16시간 동안 교반하고 여과에 의하여 수집하고 2 × 50 mL의 차가운 아세토니트릴로 세척하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 따뜻한 메탄올 2 L에 용해시켜 재결정화하고 이어서 아세토니트릴 첨가 및 상압 증류에 의하여 농축 슬러리를 얻었다. 슬러리를 실온에서 15 - 16시간 동안 교반하고 0 - 10℃까지 냉각시키고 생성물을 여과에 의하여 수집하여 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 백색 결정 고형물로서 243 g (48%)얻었다; 융점 ; 245 - 245.5℃ (실시예 I의 공정에 치하여 제조한 물질과 동일).

실시예 3

제약 제제

"활성 화합물"은 일반식 (I)의 화합물이다.

실리콘 유동액 및 활성 화합물을 함께 혼합하고 점도를 높이기 위하여 콜로이드성 이산화규소를 첨가하였다. 이어서, 그 물질을 하기 성분으로 이루어진, 후열처리 밀봉한 중합 라미네이트 내로 투입하였다: 폴리에스테르 박리 라이너, 실리콘 또는 아크릴 중합체로 이루어진 피부 접촉 점착제, 폴리올레핀(예를 들면 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리우레탄) 성분의 조절막, 및 폴리에스테르 다중 라미네이트로 이루어진 불투과성 배킹(backing) 막. 이어서 생성 라미네이트 시이트를 10 cm²패치로 절단하였다.

활성 화합물 및 녹말을 물로 과립화하고 건조시켰다. 스테아르산 마그내슘을 건조과립에 첨가하고 혼합물을 완전히 배합하였다. 배합한 혼합물을 압축하여 정제로 만들었다.

비활성 성분을 혼합하고 용융시켰다. 이어서, 활성 화합물을 용융 혼합물에 분산시키고 주형에 부은 후 냉각시켰다.

활성 화합물 및 완충제를 약 50℃에서 프로필렌 글리콜 중에 용해시켰다. 이어서, 주사용 멸균수를 교반하면서 첨가하고 생성 용액을 여과하여 앰플에 채우고 밀봉한 후 오토클레이브로 살균하였다.

미세 분쇄한 활성 화합물을 락토스 및 스테아르산 마그네슘염과 혼합하고 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.

Claims

17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 또는 제약학상 허용되는 그의 용매화물.

제1항의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 양성 및 악성 전립선 질병, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 전립선 암, 좌창, 다모증, 남성형 탈모증 또는 다낭성 난소 질환의 치료 또는 예방용 제약 제제.

(A) 하기 일반식 (V)의 화합물을 탈수소화시키거나, 또는

(B) 하기 일반식 (VI)의 화합물과 하기 일반식 (IIa)의 화합물을 반응시키고, 필요에 따라, 상기 반응에서 얻은 화합물에 대하여 추가로

(i) 임의의 보호기(들)의 제거 반응; 및(또는)

(ii) 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물의 제약학상 허용되는 그의 용매화물로의 전환 반응 중의 1 이상의 반응을 수행하는 것을 포함하는 제1항의 화합물의 제조 방법.

제4항에 있어서, 방법 (B)에서 일반식 (VI)의 화합물을 일반식 (IIa)의 화합물과 반응시키기 전에 염기의 존재하에 할로겐화제로 처리하는 방법.

5α-테스토스테론 리덕타제 효소를 제1항의 화합물의 5α-테스토스테론 리덕타제 억제 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 상기 효소의 시험관내 억제 방법.

하기 일반식 (V)의 화합물 또는 그의 용매화물.

하기 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 용매화물.

하기 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 용매화물.

중간체 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온 또는 그의 용매화물.