BRPI1103204A2 - Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇAO FARMACEUT ICA PARA O TRATAMENTO DE HIPERPLAS IA PROSTÁTICA BENIGNA . A presente invenção refere se a uma composição útil para o tratamento de hiperpiasia prostática benigna. De forma mais especifica trata de uma composição que compreende finasterida e mesilato de doxazosina, utilizada no tratamento de hiperpiasia prostática benigna.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PAJRA O TRATAMENTO DE HIPERPLASIA
PROSTÁTICA BENIGNA CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se á uma composição útil para o tratamento de hiperplasia prostática benigna. De forma mais especifica trata de uma composição que compreende finasterida e mesilato de doxazosina, utilizada no tratamento de hiperplasia prostática benigna.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A próstata é uma pequena glândula do sistema reprodutivo masculino que produz um componente do sêmen. A glândula prostática tem aproximadamente o tamanho de uma noz, está localizada abaixo da bexiga e à frente -do reto. Rodeia a parte superior da uretra, que é o tubo que esvazia a urina da bexiga. Quando a próstata cresce demais (hiperplasia) , o fluxo de urina pode se tornar mais lento ou mesmo interromper-se.
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma enfermidade crônica e progressiva que afeta um grande número de homens conforme o avanço da idade. Os principais fatores etiológicos que regulam o crescimento da próstata na HPB são o fator androgênico constituído pela presença de diidrotestosterona (DHT) e a idade. Tais fatores são tanto extrinsecos quanto intrínsecos. As células epiteliais, do estroma e da matriz extracelular que compõem a próstata atuam entre si, como fatores intrínsecos, para regular o crescimento prostático mediante moléculas como o fator de crescimento epidérmico (EGF), o fator de crescimento de fibroblastos (FGF2) e o fator de crescimento do tipo insulina (IGF-I). Os fatores de crescimento são responsáveis por cerca de 80% da modulação positiva do crescimento prostático. Consideram-se também como fatores intrínsecos aqueles genéticos, sistêmicos e testiculares. Os fatores extrínsecos ou ambientes são mediados por aqueles intrínsecos para regular, entre si, o crescimento prostático. Quanto ao fator da idade, resulta um tanto contraditório que quando a função testicular começa a diminuir próximo aos 40 anos, a próstata inicia seu processo de hiperplasia. Similarmente, há outros fatores extrínsecos como os alimentos que compreendem um grande número de compostos que se provou serem a causa de manifestação de HFB. As dietas ricas em gorduras aumentam a produção de prolactina sérica, que tem um efeito proliferativo sobre o epitélio prostático. Por outro lado, consumo regular de álcool pode reduzir o risco de cirurgia prostática, uma vez que o álcool reduz a concentração de testosterona sérica.
A próstata é dependente de androgênios para seu crescimento, sua integridade funcional e estrutural. Os androgênios como a testosterona e seu metabólito ativo diidrotestosterona (DHT) desempenham um papel muito importante,na patogênese da HPB. A molécula de testosterona é metabolizada a DHT em uma reação catalisada pela enzima 5 α-redutase, para a qual há dois tipos de isoenzimas: tipo I, expressada na pele e no fígado, e tipo II, que é predominante na próstata. Na circulação, ambas as isoenzimas atuam sobre a testosterona. A testosterona e a DHT estimulam o crescimento das células estromais da próstata.
0 diagnóstico da HPB se realiza tendo em conta os seguintes aspectos que determinam o quadro clínico dos pacientes: a sintomatologia, o crescimento prostático e o 5 grau de obstrução urinária. Tais aspectos são variáveis de paciente a paciente uma vez que há aqueles que manifestam sintomas com ou sem crescimento prostático, podendo ou não apresentar obstrução ao fluxo de saída de urina.
Os sintomas que mais frequentemente se manifestam 10 na HPB são urgência urinária, frequência urinária, nictúria, incontinência noturna, dor, gotejamento terminal, diminuição no calibre e na força do jato urinário, pausas vazias ou prolongadas, sintomas esses que se apresentam na maioria dos homens com mais de 60 anos de idade, causando grande impacto 15 na qualidade de vida.
O principal objetivo terapêutico no tratamento de HPB é a melhora nos sintomas urinários e no fluxo urinário., A escolha de tratamento para um paciente sofrendo de HPB depende de quão desconfortáveis são os sintomas urinários, 20 sua severidade, a quantidade de urina residual apresentada pelo paciente e uma demonstração objetiva do dano causado pelo processo obstrutivo manifestado.
0 tratamento cirúrgico tradicional é a ressecção transuretral da próstata (RTUP), entretanto tem havido foco atualmente no tratamento farmacológico para reduzir o tamanho da próstata e melhorar os sintomas do trato urinário inferior.
Os sintomas de HPB podem ser melhorados quando administrados em tratamento farmacológico, atuando de duas formas diferentes, a primeira sendo o relaxamento do músculo liso da próstata e a segunda a diminuição do tamanho da próstata. Nesse'sentido, os medicamentos mais comuns no tratamento de 5 HPB são os inibidores da enzima 5 α-redutase e os bloqueadores dos receptores 1 α-adrenérgicos.
Drogas classificadas com inibidores da enzima 5 oc- redutase são finasterida e dutasterida, que demonstraram eficácia da inibição da conversão de testosterona a 10 diidrotestosterona, reduzindo o tamanho da próstata. Inibidores de 5 α-redutase intervém na hiperplasia prostática benigna relaxando os músculos da próstata e do colo vesical para permitir um melhor fluxo urinário, assim como reduzem a concentração de DHT no sangue e na glândula 15 prostática. DHT é um hormônio masculino importante tanto no crescimento normal quanto anormal da próstata, desempenhando papel chave no crescimento não-canceroso da próstata (HPB), sendo também envolvida no desenvolvimento de câncer prostático.
- São conhecidos alguns compostos 4-azaesteróides
inibidores de 5 α-redutase tipo 2, divulgados nos documentos de patente, tais como: US 4.377.584, US 4.220.735, US 4.845.104, US 4.760.071, US 4.732.897 US 4.859.681, EP 155.096; EP 4.949 e EP 314.199.
Tais compostos são utilizados para problemas de
pressão arterial em função do seu efeito vasodilatador. No problema de HPB atuam relaxando o músculo liso nas paredes da próstata e no nível do colo da bexiga, resultando na diminuição do tamanho da próstata que por sua vez reduz a pressão sobre a uretra, facilitando a circulação da urina e aliviando os sintomas.
Finasterida é um composto 4-azaesteróide, inibidor 5 especifico que age bloqueando a ação da enzima tipo I 5 a- redutase. Seu uso reduz em até 50% os níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) em pacientes com HPB, sendo normal encontrá-lo em altos níveis no sêmen e em baixos níveis no sangue. A incidência de efeitos colaterais 10 durante o tratamento com finasterida é baixa (cerca de 3%) , sendo comuns: disfunção erétil e diminuição no volume de sêmen na ejaculação.
O tratamento de HPB com tinasterida toma cerca de um ano para alcançar máxima ação e oferecer alívio dos sintomas. Adicionalmente, atua, também· sobre sangramento prostático, uma ocorrência freqüente em pacientes sofrendo de HPB.
Bloqueadores dos receptores 1 α-adrenérgicos são alfa-não seletivos, como doxazosina, prazosina, terazosina e 20 alfa-seletivos, como alfuzosina e tamsulosina. Sintomas de redução do fluxo urinário e obstrução apresentados durante pausas urinárias em pacientes que padecem de HPB são geralmente ocasionados por dois fatores principais, sendo o crescimento da próstata o fator estático, e o tônus do 25 músculo liso do estroma prostático e da uretra, o fator dinâmico. Relaxamento do músculo liso no colo da bexiga, próstata e cápsula prostática causado pelo bloqueio realizado por receptores 1 α-adrenérgicos causam a diminuição da pressão sanguínea e resistência uretral, reduzindo os sintomas urinários manifestados.
Os principais efeitos colaterais são causados como resultado do bloqueio 1 ã-adrenérgico, que é efetuado no 5 cérebro e no sistema cardiovascular, sendo que os mais freqüentes em cerca de 10 a 15% dos pacientes tratados com esse tipo de droga são fadiga, tontura e cefaleia. De forma menos comum ocorrem sintomas de astenia, palpitações, desordens digestivas, náusea, diarréia e constipação.
Todos os alfa-bloqueadores tem eficácia similar,
mas apresentam diferenças em efeitos colaterais. Alfa- bloqueadores de segunda geração são indoramina, terazosina, doxazosina, alfuzosina e tamsulosina.
Doxazosina é um bloqueador de receptor 1 cx- 15 adrenérgico -usado em -tratamento de hipertensão arterial e hiperplasia prostática benigna. Doxazosina fixa-se fortemente em receptores 1 α-adrenérgicos do sistema nervoso simpático, bloqueando e gerando com isso uma vasodilatação periférica que produz uma diminuição na resistência 20 periférica vascular e na pressão arterial.
Doxazosina também afeta o metabolismo lipídico diminuindo o colesterol total, o colesterol LDL e triglicérides. Ela é bem absorvida no trato gastrointestinal com iima biodisponibilidade de cerca de 65%. Efeitos 25 hipotensivos da doxazosina são observados duas horas após administração oral, atingindo se nível máximo 5 a 6 horas e permanecendo ativo por ao menos 24 horas.
Doxazosina per se é utilizada para tratar sintomas de HPB que inclui micção freqüente, dificuldade urinária (vacilação), gotejamento, dor urinária, jato débil e esvaziamento incompleto da bexiga.
A terapia atual para tratar HPB é feita com administração independente de vários medicamentos, formulados de forma independente. 0 fato de administrá-los separadamente favorece menor adesão do paciente ao tratamento, com doses maiores do que seria efetivamente necessário.
Existem pedidos de patentes que mencionam métodos 10 terapêuticos, composições contendo inibidores de 5 oc- redutase e bloqueador de receptor 1 α-adrenérgico para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, tais como: US 6.046.183 e WO 2008/120967, que são aqui destacados para fins comparativos com a presente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, incluindo diminuição de tamanho e alívio dos sintomas desconfortáveis da doença (obstrução do fluxo urinário, 20 micção freqüente, e similares), pela combinação sinérgica de um ou mais inibidores da enzima 5 a-redutase, particularmente finasterida (RN = 98319-26-7), com um ou mais bloqueadores dos receptores 1 cx-adrenérgicos, particularmente doxazosina (RN = 74191-85-8) ou sais de 25 adição de doxazosina, particularmente mesiXato de doxazosina (RN = 77883-43-3), em presença de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Essa combinação sinérgica apresenta efeitos melhorados em relação à supressão do crescimento e no alívio sintomático da próstata aumentada do que qualquer dos ativos individuais.
As composições farmacêuticas da invenção são formuladas para administração oral em uma dose única de uma 5 unidade de administração, como comprimidos, cápsulas, drágeas ou tabletes, voltadas ao tratamento de HPB, com benefícios de menor dosagem de concentração de ativos, se comparadas com formulações farmacêuticas em que cada ativo é administrado de forma independente, propiciando menos 10 efeitos colaterais, e maior aderência dos pacientes à terapia.
Conforme o sentido aqui empregado, entende-se como composição ou formulação tanto a mistura de tõdos õs ingredientes entre si, como duas ou mais misturas 15 independentes·, colocadas- dentro de uma mesma unidade de administração (por exemplo, uma cápsula contendo dois comprimidos, um comprimido contendo duas camadas, misturas entre dois pós em uma cápsula, um pó e comprimido em uma cápsula e similares).
Os excipientes utilizados nas composições da
invenção não são essenciais à invenção, podendo ser utilizados aqueles conhecidos do homem da técnica, por exemplo, encontrados na publicação RemingtontS
Pharmaceutical Sciences (Editora Mack Publishing Company, EUA).
Na preparação de comprimidos os excipientes comumente empregados são diluentes, desintegrantes, lubrificantes, aglutinantes, adoçantes, opacificantes, deslizantes, corantes e pigmentos, e similares.
Diluentes são excipientes empregados para facilitar a compressão de materiais pulverulentos, e promover fluidez, compressibilidade e resistência aos comprimidos. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de diluentes: celulose microcristalina, lactose, fosfato,
, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose, amidos em geral, são diluentes adequados.
Desintegrantes são excipientes empregados para 10 assegurar que o comprimido quando em contato com um liquido, desintegre-se em fragmentos menores, os quais promovem uma rápida absorção do fármaco. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de desintegrantes: crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amidos em geral e 15 polímeros derivados de ácido acrídico são úteis como desintegrantes de comprimidos.
Aglutinantes são excipientes empregados para promover a aglutinação das partículas com a resistência mecânica desejada. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de aglutinantes: povidona, crospovidona e hidroxipropilcelulòse.
Tensoativos são excipientes empregados para promover o efeito molhante ao fármaco e desta forma promover uma melhoria na solubilidade do mesmo. Sem excluir quaisquer 25 outros, os excipientes mais comumente empregados com esta finalidade são: lauriIsulfato de sódio, polissorbatos em geral e docusato de sódio.
Deslizantes são excipientes empregados para melhorar o fluxo de materiais particulados, característica importante na etapa de compressão dos pós. Sem excluir quaisquer outros, o excipiente mais comumente empreqado com esta finalidade é o dióxido de silício coloidal.
Lubrificantes são excipientes utilizados para
reduzir as tensões entre partículas e favorecer a formação do comprimido, também evitando a aderência indesejável das partículas. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de lubrificantes: dióxido de silício coloidal, talco, sais de 10 metais alcalinos terrosos de ácido esteárico, especialmente estearato de sódio ou magnésio, ácido esteárico, PEG 4000 e 6000 e fumarato de estearila.
.As composições da invenção podem conter ainda adoçantes, flavorizantes e realçadores de sabor com o 15 propósito de propiciar características organolépticas adequadas e desta forma aceitáveis aos pacientes. Sem excluir quaisquer outros, são adequados sacarina sódica, ciclamato de sódio, aspartame, manitol, xilitol, sacarose, sorbitol, glicirrizinato de amônio.
Se os comprimidos são revestidos, são adequadas,
por exemplo, misturas de hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e polietileno glicol (macrogol), conhecidas como OPADRY, além de corantes e opacificantes como dióxido de titânio. Resinas acrílicas gastro-solúveis, como resinas comercias EUDRAGIT E são também exemplos adequados.
Dentro de uma opção, são adequados comprimidos efervescentes, em que parte dos componentes forma um granulado alcalino contendo um componente gerador de gás, preferivelmente bicarbonato de sódio, enquanto que outra parte consiste em um granulado ácido, por exemplo, de ácido cítrico, de forma que quando postos em contato, forma-se gás dióxido de carbono - que provoca efervescência e gera rápida desagregação do comprimido ou tablete.
Dentro de uma realização particular da invenção, a composição da invenção é apresentada sob forma de uma única cápsula contendo um comprimido de finasterida e um comprimido de mesilato de doxazosina.
De forma particular, sem excluir qualquer outra
alternativa, a composição da invenção contém entre 2 e 4mg de mesilato de doxazosina e em torno de 5mg de finasterida, que correspondem à dosagem diária1 indicada nos tratamentos de HPB.
EXEMPLOS
O exemplo a seguir deve ser entendido apenas jcomo
um exemplo particular de realização da invenção, sem impor a ela qualquer limitação além das expressas nas reivindicações anexas.
Conforme a invenção, uma cápsula n° 0 recebe um 2 0 comprimido de 2mg de mesilato de doxazosina e um comprimido revestido de 5mg de finasterida, obtidos conforme indicações abaixo:
COMPRIMIDO 2 MG MESILATO DE DOXAZOSINA
Prepara-se uma mistura seca dos seguintes componentes, e faz-se posterior compressão para obter comprimido:
Ingrediente Quantidade Mesilato de Doxazosina 2,42 6mg Laurilsulfato de sódio 0,36 Omg Lactose compressão direta 24,00 Omg Glicolato de amido sódico 2, 4OOmg Estearato de magnésio 1,2OOmg Celulose microcristalina q.s.p. 120,OOmg COMPRIMIDO REVESTIDO 5 MG FINASTERIDA Prepara-se por granulação úmida a mistura abaixo de componentes, e faz-se posteriormente um revestimento com os ingredientes descritos mais adiante:
Ingrediente Quantidade Finasterida 5,OOOmg Amido 25,590mg Álcool etílico -evaporado durante o processo Docusato de sódio 2,83Omg Povidona 1,70 Omg -Lauri-I sulíato de sódio 0, 430mg Croscarmelose sódica 0,85 Omg Estearato de magnésio 0,85Omg Lactose q.s.p. 17 Omg REVESTIMENTO
Ingrediente Quan tidade Hidroxipropilmétil celulose 91% 5,IOOmg + polietilenoglicol Dióxido de titânio 1,53Omg Óxido de ferro amarelo 0,33 Omg Água deionizada evaporado durante o processo. Apesar de que um técnico no assunto, com o auxílio
dos ensinamentos aqui fornecidos, pode preparar formulações não expressamente protegidas nas reivindicações a seguir, realizando as mesmas funções para atingir os mesmos resultados, deve-se considerar que tais realizações equivalentes também estão contidas no escopo das ditas reivindicações.
Claims (7)
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA, caracterizada pelo fato de compreender: (a) um ou mais inibidores da enzima 5 a-redutase; (b) um ou mais bloqueadores dos receptores 1 oí- adrenérgicos, e (c) excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ditos inibidores da enzima 5 α-redutase são escolhidos entre compostos 4-aza-esteróides.
3. COMPOSIÇÃO - FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ditos inibidores da. enzima 5 a-redutase são escolhidos entre finasterida e dutasterida, particularmente finasterida.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ditos bloqueadores dos receptores 1 α-adrenérgicos são escolhidos entre doxazosina,' prazosina, terazosina, alfuzosina e tamsulosina, e seus sais de adição, particularmente mesilato de doxazosina.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais excipientes escolhidos entre diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, adoçantes, opacificantes, polímeros de revestimento, corantes e pigmentos, e similares.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender entre 2 e 4mg de mesilato de doxazosina e em torno de 5mg de finasterida.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um comprimido de mesilato de doxazosina e um comprimido de finasterida, ambos contidos em uma única unidade de administração, particularmente uma cápsula.
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