BG100410A - Андростеноново производно - Google Patents

Андростеноново производно Download PDF

Info

Publication number
BG100410A
BG100410A BG100410A BG10041096A BG100410A BG 100410 A BG100410 A BG 100410A BG 100410 A BG100410 A BG 100410A BG 10041096 A BG10041096 A BG 10041096A BG 100410 A BG100410 A BG 100410A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
solvate
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Application number
BG100410A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62363B1 (bg
Inventor
Kenneth Batchelor
Stephen Frye
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22407744&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG100410(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Wellcome Inc. filed Critical Glaxo Wellcome Inc.
Publication of BG100410A publication Critical patent/BG100410A/bg
Publication of BG62363B1 publication Critical patent/BG62363B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула, известно също като 17 -n-(2,5-бис(трифлуорометил)-фенилкарбамоил-4-аза-5 -андрост-1-ен-3-он, до негови солвати, до получаването му, до междинните съединения, използвани в синтезата му, до фармацевтични формулировки на негова база и използването му залечение на чувствителни към андроген или на предизвикани от него заболявания.

Description

Изобретението се отнася до специфично 17р-анилид-4-аза-5аандрост-1-ен-З-оново производно, което е изненадващо силен и селективен двоен инхибитор на типа 1 и 2 човешка 5а-редуктаза.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Андрогените са отговорни за много физиологични функции както при мъжките, така и при женските организми. Анд^геновото действие се осъществява чрез специфични вътрешноклетъчни хормонални рецептори изявени в антроген чувствителни клетки. Тестостеронът, най-главният циркулиращ андроген, се секретира от клетките на Leydig на тестисите в резултат на стимулирането на полученият от хипофизата лутеинизиращ хормон (LH). При това обаче е необходимо редуцирането на 4,5-двойната връзка в • · • · · · тестостерона до дихидротестостерон (DHT) в някой целеви тъкани , като простатата и кожата, за да се получи андрогеново действие.
Стероид 5а-редуктаза в целевите тъкани катализира превръщането на тестостерона в DHT по начин зависещ от NADPH, както е показано на схема А.
ОН
5сс-редуктаза
NADHP NADP+
дихидротестостерон схема А
Изискването за DHT да действува като агонист в тези целеви тъкани е изяснено чрез изследване на индивиди със стероид 5аредуктазна недостатъчност, които имат атрофирани простатни жлези и не страдат от acne vulgaris или мъжка плешивост (виж McGinley, J. et al., The New England J. of Medicine, 300, 1233 (1979)). Така, инхибиране превръщането на тестостерон в DHT в тези целеви тъкани се очаква да е пролезно при лечението на различни дължащи се на андроген заболявания, например доброкачествена простатна • · · · · · хиперплазия, рак на простатата, акне, мъжка плешивост и окосменост.
В допълнение, напоследък бе открито, че съществуват два изозима на 5а-редуктаза в хората, които се различават по разпространението си в тъканите, по афинитета си към тестостерон, по pH профили по отношение на чувствителност към инхибитори (виж. Russell, D.W. et al., J. Clin. Invest., 89, 293 (1992)); Russell, D.W. et al., Nature, 354, 159 (1991)). Индивидите със стероид 5а-редуктазна недостатъчност изследвани от Imperato - McGinley имат недостатъчност от типа 2, 5а-редуктазен ензим (Russel, D. W. etal., J.
¢. Clin. Invest., 90, 799 (1992)); Russell, D.W. et al., The New England J. of Medicine. 327. 1216 (1992)), който е преобладаващия изозим, наличен в простатата, докато типа 1 изозим преобладава в кожата. Относителната стойност на специфичния изозим и двойните инхибитори на двата изозима на 5а-редуктаза ще зависи от типа заболяване което се лекува (доброкачествена простатна хиперплазия. рак на простатата, акне, мъжка плешивост и окосменост), както е от етапа на заболаването (предпазване или лечение) и очаквани странични ефекти в съответните пациенти (например лечение на acne vulgaris в полово съзряващи младежи).
W Поради ценните си лечебни качества, тестостерон 5аредуктазните инхибитори [по-надолу означени като “5а-редуктазни инхибитори“] са били предмет на активна научноизследователска дейност по цялия свят. Така например виж: Hsia, S. and Voight, W., J. Invest. Derm., 62, 224 (1973); Robaire, B. et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrow, V: et al., Steroids, 38, 121 (1981); Liang, T. et al., J. Steroid Biochem.. 19. 385 (1983): Holt. D. et al.. J. Med. Chem.. 33. 937 (1990); САЩ патент No 4 377 584, САЩ патент No 4 760 071, САЩ патент No 5 017 568. Два специфични обещаващи 5а-редуктазни инхибитори са МК-906 (Мерк) известен чрез родовото име финастерид и с търговско наименование Проскар и SKF-105657
В.
(SmithKline
Beecham),
МК-906 показан на схема
финастерид схема В
Мощното инхибиране на говежди надбъбречни и свински гранулозни клетки Зр-хидрокси-Л5-стероид дехидрогеназа / З-кето-Δ5стероид изомераза (3BHSD) чрез 4-азастероидното производно 4МА, показано на схема С, а не с лекарството финастерид
4-МА схема С
Tan, С.Н.; Fong, С. Y., Chan, W.K. Biochem. Biophys. Res. Comm., 144,
166 (1987) и Brandt, M.; Levy, M. A. Biochemistry, 28, 140 (1089)), заедно c определящата роля на 3BHSD в стероидната биосинтеза (Potts, G.O. et al., Steroids, 32, 257 (1978)), предполагат оптималните • ·
инхибитори от типа 1 и 2, 5ос-редуктаза да бъдат също селективни спрямо човешки надбъбречен 3HBSD. Важността от селективност при 5а-редуктазни инхибитори е подчертана в доклади за хепатотоксичност в някой азастероиди като 4-МА (McConnell, J.D. The Prostate Suppl., 3, 49 (1990) и Rasmusson, G.H.. et al., J. Med. Chem, 27, 1690 (1984)).
КРАКТО ОПИСАНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Един аспект на настоящето изобретение е съединението сформула (I)
(I) също известно като 17Р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он и негови фармацевтично приемливи разтворими форми.
Други аспекти на изобретението са:
1. Метод за инхибиране на тестостерон-5а-редуктази състоящ се в контактуване на тестостерон-5а-редуктази със съединение с формула (I).
2. Метод за лечение на чувствителни на андроген или чрез него предизвикани заболявания състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) към пациента нуждаещ се от такова лечение.
3. фармацевтични състави съдържащи като активно вещество съединение с формула (I).
4. Метод за лечение на чувствителни на андроген или чрез него предизвикани заболявания състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) към пациента нуждаещ се от такова лечение в комбинация с антиандроген като флутамид.
5. Метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (1) към пациент нуждаущ се от такова лечение в комбинация с алфа 1 надбъбречен рецепторен блокер ( например теразозин).
6. Метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (!) към пациент нуждаущ се от такова лечение в комбинация с анти-естроген.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Специалистите от областта на органичната химия знаят, че много органични съединения образуват комплекси с разтворители в които те се получават или от които те се утаяват или изкристализират. Тези комплекси са известни като “солвати“. Така например, комплексът с вода е известен като “хидрат“. Солватите на съединението ( I) са също в обхвата на изобретението.
Също така, за специалистите в областта на органичната химия е известно, , че много органични съединения могат да съществуват в повече от една кристална форма. Например кристалната форма може да варира от един до друг солват. Поради това, всички кристални форми на съединенията с формула (I) или ·· ···· тяхните фармацевтично приемливи солвати са включени в обхвата на настоящето изобретение.
Получаване на съединенията
Съединението от настоящето изобретение може да се получи по методите описани в САЩ патенти 4 377 584 (по-долу означен с ‘“584“) и 4 760 071 (по-долу означен с 071“), цитирани по-горе. Така например, съединението с формула (I) може да се получи по метода показан на схема I и II.
CF3
(I) схема I
В схема I съединението с формула (V) се дехидрира за да се получи съединението с формула (I) като се третира с дехидрираща система, например 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и бис(триметил-силил)трифлуороацетамид в сух диоксан при стайна ·· ···· • · температура в продължение на 2 - 5 часа последвано от нагряване при кипене на обратен хладник в продължение на 10 - 20 часа (виж Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988)).
Съединението c формула (V) може да се получи съгласно схема IA
(IV) • · • ·
В етап 1 на схема IA, 3-оксо-4-андростен-173-карбоксилна киселина (II) се превръща в съответния амид с формула (III). Това може да се осъществи чрез активиране на киселината и взаимодействие с анилин с формула (Па). Така например последователността на реакцията може да е превръщане на съединение с формула (II) в съответния киселинен халогенид чрез третиране с халогениращо средство като тионилхлорид в апротонен разтворител като толуен, метиленхлорид или тетрахидрофуран при -5 до 10° С в присъствие на база като пиридин.
Междинният киселинен халогенид, например киселинен хлорид, може да реагира със заместен анилин с формула (Па) при 25 до 70° С в апротонен разтворител като тетрахидрофуран за да се получи амид с формула (III). Съединението с формула (Па) е търговски достъпно (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl 53201).
В етап 2 съединението c формула (III) се превръща в производно на 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оена киселина с формула (IV) чрез окисление, например чрез третиране с воден натриев перманганат и натриев перйодат при алкални условия и кипене на обратен хладник в трет.-бутанол.
• ·
В етап 3 съединението с формула (IV) се превръща в 4-аза-5аандростан-3-он с формула (V) чрез третиране с амоняк при кипене на обратен хладник в етиленгликол и след това хидриране на междиния 4-аза-андрост-5-ен-3-он в оцетна киселина при 60 до 70° С и 40 - 60 фунт/инч2 налягане на водорода в присъствието на каталитичен платинов оксид.
(VI) (На)
Алтернативно, в схема II съединението с формула (I) може да се получи от 3-оксо-4-аза-5а-андрост-1-ен-17Р-карбоксилна киселина с формула (VI) (Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)), по метода на схема IA, етап 1.
За специалистите от областта е известно, че в по-ранен етап при получаването на съединението с формула (I) или на негов солват, може да е необходимо и/или желатено за се защитят една или повече чувствителни групи в молекулата за да се предпазят от нежелани странични реакции.
Използваните при получаването на съединенията с формула (I) защитни групи могат да се прилагат по обичайния начин. Виж например Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London (1973) или Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981).
Отстраняването на наличните защитни групи може да се осъществи по обичайните начини. Аралкилова група, като бензилова, може да се отцепи чрез хидрогенолиза в присъствието на катализатор, например паладий върху въглен; ацилова група като Nбензилоксикарбонилова може да се отстрани чрез хидролиза с примерно бромоводород в оцетна киселина или чрез редукция, например чрез каталитично хидриране.
Трябва да се подразбира, във всеки от общите методи описани по-горе, може да е желателно или дори необходимо да се защитят чувствителните групи в молекулата, както вече бе описано. Така, след всеки от по-горе описаните етапи на методите, може да се проведе етап включващ премахване на защитата на защитеното производно с обща формула (I) или на негова сол.
Съгласно друг аспект на изобретението, следните реакции могат при необходимост и/или желание да се проведат в подходяща последователност след всеки от общите методи:
(I) отстраняване на защитните групи и (II) превръщане на съединение с формула (I) или на негов солват в негов фармацевтично приемлив солват.
Общите методи показани по-горе, използвани в последния главен етап при получаването на съединенията съгласно изобретението, могат също така да се приложат за въвеждане на желани групи в един междинен етап при приготовляване на целевото • · • · • · · · • · • · · · · · · ··· • ··· · · · · ···· • ·· · · · · ·· ···· · ···· ···· ··· съединение. Поради това трябва да се подразбира, че при такива многоетапни процеси, последователността на реакциите е необходимо да се подбере така, че условията на реакциите да не повлияват налични в молекулата групи, които е желателно да присъстват в крайния продукт.
Съединенията с формула (I) и междинните продукти (II) - (VI), показани на схеми I и II могат да се пречистват по обичайните методи известни в областта, например чрез хроматография или прекристализиране.
Опити in vitro
Стероидна 5а-редуктаза
Ензимната активност може да се определи като се използват микрозоми получени от: 1) простатна тъкан от пациенти с доброкачествена простатна хиперплазия (ВРН); 2) от заразени рекомбинантни baculovirus SF9 клетки които експресират човешки тип 1 5а-редуктаза или 3) от заразени рекомбинантни baculovirus SF9 клетки които експресират човешки тип 2 5а-редуктаза. Микрозомите се приготовляват чрез хомогенизиране на тъканите или клетките, последвано от диференциално центрофугиране на хомогената. Микрозомните екстракти се инкубират при различни концентрации на [1,2,6,7-ЗН]-тестостерон, 1 мМ NADPH и различни количества от съединенията с формула I, т.е. от изследваното съединение, в буфер съдържащ NADPH регенерираща система способна да поддържа концентрацията на NADPH за период от време от порядъка на 0.5 - 240 минути. Съответни инкубирания се провеждат без опитно съединение за контролно изпитание. За клон 1 1С50 измервания, опитните компоненти с изключение на тестостерон се преинкубират в продължение на 10 минути при pH 7.0 и след прибавяне на 100 нМ тестостерон пробите се оставят да престоят 10 • ·
- 120 минути. За клон 2 1С50 измервания, опитните компоненти с изключение на тестостерон се преинкубират в продължение на 20 минути при pH 6.0 и след прибавяне на 8 нМ тестостерон пробите се оставят да престоят 20 - 40 минути. Определя се процентът на конверсия на тестостерон в DHT в присъствие на изпитваните съединения в сравнение на съответното превръщане в контролните проби като се използва течна хроматография под високо налягане (ВЕТХ) с радиохимично детектиране. Резултатите от тези опити изявени като 1С50са дадени в таблица 1.
33-Хидрокси-Л°-стероидна дехидрогеназа / 3-кето-А°стероидна изомераза
Ензимната активност се измерва като се използват микрозоми получени от човешка надбъбречна тъкани. Микрозомите се приготовляват чрез хомогенизиране на тъканите последвано от диференциално центрофугиране на хомогената. Микрозомните екстракти се инкубират с различни концентрации дехидроериандростерон (DHEA), 1 мМ NAD+ и различни количества от съединение с формула (I). т.е. от изпитваното съединение, в pH 7.5 буфер в продължение на период от време от порядъка на 1 до 60 минути. Съответни инкубирания се провеждат без опитно съединение които се използват за контролно изпитание. Процентът на конверсия на DHEA в андростендион в присъствието на изпитваното съединение в сравнение със съответното превръщане в контролната проба се установява чрез използване на ВЕТХ с радиохимично детектиране. Резултатите от тези проби изразени като Kj са дадени в таблица 1.
Таблица 1
5а-Редуктаза (5AR) и човешка надбъбречна ЗВ-хидрокси-Δ5стероидна дехидрогеназа / 3-кето-Л°-стероидна изомераза (3BHSD) in vitro инхибираща активност ···· · · · ♦ · · • · · · · · · · ···· • ·· ··· · ·· ···· · • · · · ···· ···
IC50 човешки тип 1 5AR IC50 човешки тип 2 5AR Kj човешка надбъбречна 3BHSD
< 1 нМ < 1 нМ > 1000 нМ
Оценяване in vivo на стероид 5а-редуктазни инхибитори
Активността in vivo на стероид 5а-редуктазните инхибитори се определя в хронични модели плъх (Brooks, J. R. et al., Steroids, 47, 1 (1986)). Хроничните модели използват кастрирани мъжки плъхове на които се дава ежедневно тестостерон (20 мкг/плъх) подкожно и от опитното съединение (0.01 -10 мг/кг) или от свързващото вещество през устата в продължение на 7 дни. След това животните се убиват и се измерват простатите им. Намаляване на теглото на тестостерон-стимулираната простата показва активност на изпитваното съединение. Паралелно се изпитват известни стероид 5а-редуктазни инхибитори за да се осигури сравнимост на изпитвания метод.
Приложимост
Стероид 5ос-редуктазния инхибитор от настоящето изобретение е приложим при лечението на чувствителни на андроген заболявания, например доброкачествени и лошокачествени заболявания на простатата, по-специално доброкачествена простатна хиперплазия, по начин подобен на другите 5<х-редуктазни инхибитори като финастерид и SKF 105657. При това обаче съединението от настоящето изобретение има изненадващо продължителен полу-живот и висока активност в сравнение с финастерид и SKF 105657. За сравнение in vitro, при плъх in vivo и при хора от клинични данни отнасящи се до инхибитор на 5а-редуктаза виж Stoner, Е. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375 (1990)]
I ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · 4 · · · · ···· · · · ····· • ♦ · · · · « «· ··· · · • · · * ···· · · ·
Brooks, J. R. et al., Steroids, 47, 1 (1986) и Rasmusson, G. H. et al., J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)).
Съединението от настоящето изобретение е също така приложимо при лечениетона простатитис, на рак на простатата, на заболявания на кожата обусновани от андроген, като акне, окосмяване и мъжка плешивост. Други хормонално свързани заболявания, например полицистно оварийно заболяване, може също да се лекува с това съединение.
Количеството от съединението с формула (I) необходимо за да бъде ефективно като 5а-редуктазен инхибитор естествено ще варира в зависимост от отделния млекопитаещ индивид който ще се лекува и се определя от съответния медицински или ветеринарен специалист, фактори, които трябва да се имат предвид включват състоянието на болестта, начинът на приложение, характерът на формулировката, теглото на бозайника и повърхността, възрастта и общото състояние на бозайника. При това обаче, за човек е подходяща ефективна 5а-редуктазна инхибираща доза от порядъка на около 0.001 до около 2 мг/кг живо тегло дневно, за предпочитане от порядъка на около 0.005 до около 1 мг/кг дневно.
Цялата дневна доза може да се даде в единичен прием или на няколко пъти, например два до шест пъти дневно, или чрез интравенозна инфузия с подбрана продължителност. Дозировки над или под горецитирания порядък са също в обхвата на настоящето изобретение и могат да се прилагат на отделния пациент, ако това е желателно или необходимо. Например за 75 кг бозайник, дозата ще е от порядъка на 0.4 мг до около 75 мг за ден, а типичната доза ще е около 10 мг дневно. Поради дългия полу-живот на съединението от изобретението, за много пациенти лечението може да се провежда през ден и дори всеки трети ден. Ако са предписани отделни • ·
9· 9 9
9 • · • · · ··· · ·· ···· · ···· ···· ··· многократни дози, лечението може да се проведе като се дават по
2.5 мг от съединението с формула (I) 4 пъти дневно.
Формулировки формулировките от настоящето изобретение за медицинско приложение включват едно активно съединение, т.е. съединението с формула (I), заедно с приемлив носител и евентуално други лечебноактивни съставки. Носителят трябва да е фармацевтично приемлив по смисъл да е съвместим с другите съставки на формулировката и да не е вреден към тях.
Настоящето изобретение поради това осигурява фармацевтича формулировка включваща съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив носител.
Формулировките могат да бъдат за приемане през устата, за външно нанасяне, за ректално или парентерално (включително подкожно, мускулно и интравенозно) приложение. Предпочитани са тези за приемане през устата или за парентерално приложение.
Формулировките е удобно да са в дози за единичен прием и могат да се приготвят по всеки от методите известни в областта на фармацията. При всички методи се включва етапа на смесване на активното вещество с носителя, който се състои от една или повече спомагателни съставки. Най-общо формулировките се изготвят чрез хомогенизиране на активното вещество с течния носител или с фино раздробения твърд носител и след това, ако е необходимо, оформяне на продукта в желаните дозиращи форми.
Формулировките от настоящето изобретение за приложение през устата могат да бъдат в отделни дозиращи единици като капсули, кашети, таблетки или озахарени таблетки, като всека от тях съдържа предварително определено количество от активното вещество; под формата на прах или гранули или като суспензия или • ·· ·· · · · · ·· · · ··· · · · · · · • · · · ·' · · ···· ·· ··· · ·· ···· · ··· · · · · · · · разтвор във водна или неводна среда, например като сироп, елексир, емулсия или течност.
Таблетката може да се получи чрез компримиране или чрез стапяне, евентуално с едно или повече спомагателни вещества. Компримирането на таблетките се извършва чрез подходяща машина на свободно течаща маса, например на прах или на гранули, евентуално смесени със спомогателни съставки, например свързващи вещества, смазващи средсва, инертни пърнители, повърхностноактивни или диспергиращи средства. Таблетки чрез стопилка могат да се формоват в подходяща машина на смес от прахообразното активно вещество с подходящ носител.
Сироп или суспензия може да се приготви чрез прибавяне на активното съединение към концентриран, воден разтвор на захар, например захароза, към който разтвор могат да се прибавят също допълнителни спомагателни вещества. Такива спомагателни вещества могат да бъдат ароматизиращи средства, средство забавящо изкристализирането на захарта или средство което повишава разтворимостта на другите съставки, например поливалентен алкохол, например глицерол или сорбитол.
Формулировките за ректално приложение могат да представляват супозитории на база обичаен носител, например какаово масло или Витепсол S55 (търговска марка на Dynamite Nobel Chemical, Germany).
Формулировките подходящи за парентерално приложение съдържат стерилен воден препарат на активното съединение с предпочитане изотонична с кръвта консистенция. Така тези формулировки могат да съдържат дестилирана вода, 5 % декстроза в дестилираната вода или в солевия разтвор и съеднението от формула (I), което има подходяща разтворимост в тези разтворители. Полезни формулировки са също тези, които съдържат • · • ·
концентрирани разтвори на твърди вещества съдържащи съединението от формула (I), които след разреждане с подходящ разтворител дават разтвор за парентерално приложение.
формулировките за външно приложение могат да бъдат мехлеми, кремове, гелове и лосиони, които могат да се приготвят по методи известни в областта на фармацията. В допълнение към активното вещество съдържащо се в тези мехлеми, кремове, гелове и лосиони, в тези формулировки за външно приложение могат да са включени също консерванти, парфюми и допълнителни активни фармацевтични средства.
В допълнение на споменатите вече съставки, формулировките съгласно изобретението могат да съдържат още една или повече спомагателни съставки, използване в техниката на фармацевтичното формулиране, например разредители, буфери, ароматизиращи вещества, овързващи вещества, повърхностноактивни вещества, уплътнители, смазващи средства, суспендиращи средства, консерванти (включително антиоксиданти) и други подобни.
ПРИМЕРИ
Следващите примери илюстрират аспекти на изобретението, без да се считат за ограничаващи. Символите и съкращенията използвани в тези примери са тези използвани в съвремената химическа литература, например в Journal of the American Chemical Society.
Пример 1
173-М-(2.5-бис(трифлуорометил)Фенилкарбамоил-4-аза-5аандрост-1-ен-З-он (синтеза съгласно схема 1)
А. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-андрост-4ен-3-он • · · · • · · · ·· ···· • ··· · · · · ···· • · · ··· · · · ····9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
19............
Кьм разтвор на З-оксо-4-андростен- 17Р-карбоксилна киселина (Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 27,1690 (1984)) (17.2 r, 54.4 ммола) в сух тетрахидрофуран (180 мл) и сух пиридин (7 мл) при 2°С се прибавя тионилхлорид (5.1 мл, 70.8 ммола). Реакционната смес се бърка при 2°С 20 мин и след това при стайна температура в продължение на 40 мин. Реакционната смес се отфилтрува и твърдата фаза се промива с толуен. филтратът се концентрира под вакуум до масло, което се разрежда със сух тетрахидрофуран (150 мл) и със сух пиридин (7 мл). Към получения сух разтвор се прибавя
2,5-бис-(трифлуорометил)анилин (9.4 мл, 59.8 ммола) и реакционната смес се кипи на обратен хладник 5 ч, разрежда се с метиленхлорид, екстрахира се последователно с 1 N HCI и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се филтрува. филтратът се концентрира и се поставя в колона с 500 г силикагел и колоната се елуира с 15 - 30 % етилацетат - хексан градиент за да се получи след концентриране 17(3-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-андрост-4-ен-3-он като белезникава шуплеста маса с добив 18.3 г (64 %).
В. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-5-оксо-Анор-3,5-секоандростан-3-оена киселина
При кипене на обратен хладник към разтвор на 17[3-N-(2,5бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-андрост-4-ен-3-он (18.3 г, 34.9 ммола), получен съгласно точка А по-горе, се прибавя трет.-бутанол (275 мл), натриев карбонат (6.3 г, 50.8 ммола) и вода (36 мл) в продължение на 45 мин, 75° С разтвор на калиев перманганат (0.38 г,
2.4 ммола), натриев перйодат (52.2 г, 245 ммола) и вода (311 мл). След допълнително кипене 15 мин, хентерогенната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя целит (50 г). Реакционната смес се филтрува през целитов слой (50 г) и твърдата фаза се промива с вода и филтрата се концентрира под вакуум за да се отстрани трет.бутанол (около 175 мл). Полученият воден разтвор се подкислява до • · ·· 9JJ* ♦ · ···· ·· ···· ·· · · • · · · · · · · ···· • · · ·«· * ·« ···· · ···· ···· · · · pH 2 с 36 % HCI и се екстрахира четирикратно с хлороформ. Хлороформените слоеве се събират и промиват с вода, със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи 17β-Ν-(2,5бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил- 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оена киселина като белезникава твърда маса с добив 20.5 г (100 % суров продукт). Това вещество се използва направо в следващия етап С.
C. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-азаандрост-5-ен-З-он
Към суспензия от 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил- 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оена киселина (20.5 г,
34.8 ммола), както е получена в етап В, в сух етиленгликол (100 мл) при стайна температура се прибавя амоняк (около 8 мл, 0.32 мола) в продължение на 5 мин. Полученият разтвор се нагрява до 180° С в продължение на 45 мин и след като се държи 12 мин при 180° С реакционната смес се охлажда до 70° Сив продължение на 5 мин се прибавя вода (116 мл). Получената суспензия се охлажда до 7° С, бърка се 10 мин и се филтрува под вакуум. Твърдата фаза се поомива с вода (60 мл), разтваря се в хлороформ и се промива с вода и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в хлороформ и се поставя в колона с 110 г силикагел и колоната се елуира с 2 - 5 % изопропанол хлороформ градиент за да се получи 17Р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-андрост-5-ен-3-он под формата на белезникава твърда маса с добив 16.5 г (90 %).
D. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандростан-3-он
Към разтвор на 173-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-андрост-5-ен-3-он (8 9 г, 16 7 ммола) в оцетна
• · • · · · · ·
киселина (120 мл) се прибавя платинов оксид (0.9 г). Получената смес се насища при 50 фунт/инч2с водород и се нагрява при 60 - 70° С в продължение на 6 часа. След като водородната атмосфера се замени с азотна, реакционната смес се филтрува през целит и целитния слой се промива с оцетна киселина (30 мл), с хлороформ (60 мл) и с толуен (200 мл). филтратът се концентрира под вакуум до масло, прибавя се толуен (200 мл) и разтворът се концентрира до шуплеста маса под вакуум. Шуплестата маса изкристализира от етилацетат хептан за да се получи, след сушене под вакуум при 85° С 1 ч 173-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандростан-3-он с добив 4.78 г (54 %); т.т. 245 - 247° С.
Анализ: изчислено за C2-H32F6N2O2: θ 61.12; Η 6.08; N 5.28; намерено: С 61.13; Н 6.12; N 5.21.
Е. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандростан-1 -ен-3-он
Към суспензия на 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5а-андростан-3-он (7.24 г. 13.7 ммола) и 2,3дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (3.41 г, 15 ммола) в сух диоксан (168 мл) при стайна температура се прибавя бис(триметилсилил)трифлуороацетамид (14.5 мл, 54.6 ммола). След като се бърка при стайна температура 7 часа, реакционната смес се кипи на обратен хладник 18 ч. Полученият тъмен разтвор се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум до тъмно масло. Към маслото се прибавят метиленхлорид (100 мл) и 1 % разтвор на натриев бисулфит (40 мл) и получената двуфазна смес се бърка бързо 15 мин и се филтрува. Двата слоя на филтрата се разделят и метиленхлоридния слой се промива последователно с 2 N HCI със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до кафяво масло. Маслото се разрежда с толуен и се поставя в колона съдържаща 300 г силикагел и се елуира с 12 : 3 : 1 • · · · • · до 9 : 3 : 1 градиент от толуен : ацетон : етилацетат за да се получи 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил - 4 - аза -5 а-андростан_-|.ен-3-он под формата на пуплеста маса с добив 3.38 г (47 %). Този продукт се прекристализира от етилацетат - хептан (1 : 1) за да се получи бяла твърда маса с т.т. 244 - 245° С.
13С ЯМР (100 MHz, СНС13) δ 171.31, 166.77, 151.04, 136.35 (q, J =
1.4 Hz), 135.01 (q, J = 5.4 Hz), 123.44 (q, J = 273.5 Hz), 123.03 (q J = 273.2 Hz), 122.84, 121.58 ‘qq, J = 30.4 Hz), 120.37 (q, J = 3.6 Hz), 120.29 (q, 3 = 3.9 Hz), 59.58, 58.33, 55.69, 47.46, 44.78, 39.29, 29.34, 25.70, 24.17, C 23.59, 21.15, 13.40, 11.91.
Анализ: изчислено за C27H3oFbN2O2.' C 61.36; H 5.72; N 5.30; намерено: C 61.36; H 5.73; N 5.23.
Пример 2 17в-М-/2.5-бис(триФлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандрост-1 ен-З-он (синтеза съгласно схема II)
Суспензия на 3-оксо-4-аза-5а-андрост-1-ен-17р-карбоксилна киселина (300 г, 0.95 мола) в 9 л толуен се бърка механично и се нагрява при кипене на обратен хладник при което 1 л от толуена се С отстранява чрез отдестилирване. Сместа се охлажда до -2 ±2° С и се разрежда с толуен (1 л), диметилформамид (10 мл) и пиридин (191 мл, 2.37 мола). При бъркане към суспензията се прибавя тионилхлорид (135 г, 1.14 мола), при което температурата се поддържа под 0° С. След като се бърка при 0 - 20° С в продължение на два часа се прибавят 2 5-бис(трифлуорометил)анилин (238 гр 1.04 мола) и диметиламинопиридйн (2.0 гр 0.016 мола) и сместа се нагрява при 100 0 С 15 - 16 часа. След като се охлади до 20° С, толуеновият разтвор се промива с 1 N натриев хидроксид (2 х 1 л), със солев разтвор (1 л), суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. След като твърдата фаза се промива с толуен (100 мл) разтворът се
концентрира при 40 - 50° С (50 -100 мм) до обем приблизително 2 л и се прибавя ацетонитрил (2 л). Сместа отново се концентрира при горните условия до започване на кристализация. Кашата от продукта се бърка при стайна температура в продължение на 15 -16 часа, твърдата фаза се отделя чрез филтруване и се промива с 2 х 50 мл студен ацетонитрил за да се получи суровия продукт. Суровият продукт се прекристализира чрез разтваряне в топъл метанол (2 л), прибавя се след това ацетонитрил и се дестилира при атмосферно налягане до получаване на гъста каша. Кашата се бърка при стайна температура 15-16 часа, охлажда се до 0 - 10° С и продукта се филтрува за да се получи 173-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он под формата на бяла крестална маса 243 г (48 %) с т.т. 245 - 245.5° С, който е идентичен с този получен по метода от пример 1.
Пример 3
Фармацевтични формулировки ‘Активното вещество е съединението с формула (I).
(А) Трансдермална система - за 1000 лепенки (пластири)
Съставки i ί количество
активно вещество ι 40 г
силикон течен I 450 г
колоидален силициев диоксид | 25 г
Течният силикон и активното вещество се смесват и се прибавя колоидалнйя силициев диоксид за да се увеличи вискозитета. Продуктът след това се дозира в полимерни ламели, които след това се запояват с топлина, състоящи се от следното: полиестер освобождаващи листа, адхезив контактуващ с кожата съставен от силикон или акрилови полимери, контролна мембрана • · • ♦ · · · · • ··· · · · · ···· • ·· ··· · · · ···· · ···· · · · ♦ ··· която е полиолефин (например полиетилен, поливинил ацетат или полиуретан) и непропусклива задна мембрана направена от многослоен полиестер. Полученият ламиниран лист след това се нарязва на лепенки с размери 10 см2.
(В) Таблетки за приемана през устата - за 1000 таблетки
Съставки количество
активно вещество 20 г
нишесте 2(Гг
магнезиев стеарат 1 г
Активното вещество и нишестето се гранулират с вода и се сушат. Магнезиевият стеарат се добавя към изсушените гранули и сместа се хомогенизира. Получената смес се компримира в таблетки.
(С) Супозитории - за 1000 супозитории
Съставки количество
активно вещество 25 г
теобромин натриев салицилат 250 г
витепсол S55 1725 г
Неактивните вещества се смесват и стапят. Активното
вещестзо след тсва се разпределя в стопената смед, излива се в калъпи и се оставя да се охлади.
(D) Инжекции - за 1000 ампули
Съставки количество
активно вещество 5 г
буфериращо средство q.s.
пропиленгликол 400 мг
вода за инжекции 600 мл
·· 99 99 ·♦·· ····
4 · 4 4 4 4 4 4 4
444 4 * · 44444
44 444 4 44 ··· 4 · 4444 4444444
Активното вещество и буфериращите средства се разтварят в пропиленгликол при около 50° С. Водата за инжекции се прибавя при бъркане и получения разтвор се филтрува, пълни се в ампули, ампулите се запояват и се стерилизират чрез автоклавиране.
(Е) Капсули - за 1000 капсули
Съставки количество
активно вещество 20 г
лактоза 450 г
магнезиев стеарат 5 г
Фино стритото активно вещество се смесва с лактозата и стеарата и се пълни в желатинови капсули.

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандрост-1-ен-З-он или негов фармацевтично приелив солват.
  2. 2. фармацевтична формулировка съдържаща съединението съгласно претенция 1 и негов фармацевтично приемлив носител.
  3. 3. Приложение на съединението съгласно претенция 1 при производството на лекардство за лечение или предпазване на чувствителни към андроген или предизвикани чрез него заболявания.
  4. 4. Метод за получаване на съединението съгласно претенция 1 който включва:
    (А) дехидрогениране на съединение с формула (V) или (В) взаимодействие на съединение с формула (VI) със съединение с формула (Па) (VI) и ако е необходимо и/или желателно, подлагане на така полученото съединение на една или повече допълнителни реакции включващи:
    (I) отстраняване на защитна група или групи и/или (II) превръщане на съединението с формула (I) или на негов солват във фармацевтично приемлив солват.
    Метод съгласно претенция 4, при който в метода (В) съединението с формула (VI) взаимодейства с халогениращо средство в присъствието на база преди да взаимодейства със съединението с формула (Па).
  5. 6. Метод за инхибиране на 5а-тестостерон редуктазен ензим състоящ се в контактуване на този ензим с ефективно 5атестостерон инхибиращо количество от съединението съгласно претенция 1.
  6. 7. Метод за лечение на чувствителни към андроген или предизвикани чрез него заболяване при бозайник страдащ от такова заболяване състоящ се в прилагане към този бозайник на ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
  7. 8. Метод съгласно претенция 7, при който чувствителното към андроген или предизвикано чрез него заболяване е бодрокачествена простатна хипертрофия, рак на простатата, акне, мъжка плешивост и окосмяване.
  8. 9. Съединението с формула (V) ·· ···· или негов солват.
  9. 10. Съединението с формула(Ш) или негов солват.
  10. 12. Междиното съединение 17р-1Ч-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил-карбамоил-4-аза-5а-андрост-5-ен-3-он или негов солват.
BG100410A 1993-09-17 1996-03-08 Андростеноново производно BG62363B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12328093A 1993-09-17 1993-09-17
PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) 1993-09-17 1994-09-16 Androstenone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100410A true BG100410A (bg) 1996-09-30
BG62363B1 BG62363B1 (bg) 1999-09-30

Family

ID=22407744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100410A BG62363B1 (bg) 1993-09-17 1996-03-08 Андростеноново производно

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5565467A (bg)
EP (1) EP0719278B1 (bg)
JP (1) JP2904310B2 (bg)
KR (1) KR100364953B1 (bg)
CN (1) CN1057771C (bg)
AP (1) AP494A (bg)
AT (1) ATE162199T1 (bg)
AU (1) AU690925B2 (bg)
BG (1) BG62363B1 (bg)
BR (1) BR1100329A (bg)
CA (2) CA2462061A1 (bg)
CY (2) CY2219B1 (bg)
CZ (1) CZ286069B6 (bg)
DE (2) DE69407978T2 (bg)
DK (1) DK0719278T3 (bg)
EE (1) EE03241B1 (bg)
ES (1) ES2113127T3 (bg)
FI (1) FI115216B (bg)
GR (1) GR3026144T3 (bg)
HK (1) HK1004334A1 (bg)
HR (1) HRP940563B1 (bg)
HU (1) HU220060B (bg)
IL (1) IL110978A (bg)
IS (1) IS1713B (bg)
LU (1) LU91027I2 (bg)
MY (1) MY119778A (bg)
NL (1) NL300122I2 (bg)
NO (2) NO306117B1 (bg)
NZ (1) NZ274642A (bg)
OA (1) OA10575A (bg)
PE (1) PE15095A1 (bg)
PL (1) PL180002B1 (bg)
RO (1) RO117455B1 (bg)
RU (1) RU2140926C1 (bg)
SA (1) SA94150231B1 (bg)
SG (1) SG52650A1 (bg)
SI (1) SI0719278T1 (bg)
SK (1) SK281869B6 (bg)
TW (1) TW369521B (bg)
WO (1) WO1995007927A1 (bg)
ZA (2) ZA947119B (bg)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07508033A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体
DE69329933T2 (de) * 1992-10-06 2001-07-19 Merck & Co., Inc. 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5547957A (en) 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
TW382595B (en) * 1993-10-15 2000-02-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia
DK0724592T3 (da) * 1993-10-21 1999-08-30 Merck & Co Inc 16-substitueret-4-aza-androstan-5alfa-reduktaseisozym-1-inhibitorer
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US6001844A (en) * 1995-09-15 1999-12-14 Merck & Co., Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US5872126A (en) * 1996-09-06 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
US5935968A (en) 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
GB9717428D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
CA2308070A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
EP1321146A3 (en) * 1998-03-11 2004-06-02 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
MXPA00008868A (es) * 1998-03-11 2003-04-25 Endorech Inc Inhibidores de dihidrogenasa de 17 -hidroxiesteroide y metodos para su uso.
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
AU4701299A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Stuart R. Adler Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
KR20010101931A (ko) 1999-02-03 2001-11-15 피터 지. 스트링거 α1-아드레날린성 수용체 길항제
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
JP4490689B2 (ja) * 2001-10-03 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン１７β−カルボキサミド類
ES2297123T3 (es) * 2002-01-25 2008-05-01 Asahi Glass Company Ltd. Procedimiento para producir 2,5-bis(trifluorometil)nitribenceno.
CN1646135A (zh) * 2002-04-24 2005-07-27 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 治疗良性***增生或长期预防急性尿潴留的药物组合
CA2484173A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US7022854B2 (en) * 2003-07-17 2006-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Forms of dutasteride and methods for preparation thereof
US20050059692A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
EP1734963A4 (en) * 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
JP2008510811A (ja) * 2004-08-25 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーター
US7998970B2 (en) * 2004-12-03 2011-08-16 Proteosys Ag Use of finasteride, dutasteride and related compounds for the prevention or treatment of neurologically-associated disorders
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
US20090123571A1 (en) * 2005-03-25 2009-05-14 Alan Meehan Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha-reductase inhibitor
EP1945615A2 (en) * 2005-11-10 2008-07-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of dutasteride
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US20090076057A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dutasteride
EP2050436A1 (en) 2007-12-21 2009-04-22 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition containing dutasteride
AR070313A1 (es) 2008-01-03 2010-03-31 Gador Sa Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
US8252947B2 (en) 2008-04-03 2012-08-28 Harbor Therapeutics, Inc. Solid state forms of a pharmaceutical
US20100048598A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Sateesh Kandavilli Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors
CN101759762B (zh) * 2008-11-06 2013-03-20 天津金耀集团有限公司 4ad在制备度他雄胺中的应用
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
EP2468262A1 (en) 2010-12-06 2012-06-27 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
BRPI1103204A2 (pt) * 2011-06-03 2014-02-25 Eurofarma Lab S A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
HU230730B1 (hu) 2011-06-30 2017-12-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására
CN103059098B (zh) * 2011-10-24 2015-04-01 成都国为医药科技有限公司 一种度他雄胺的制备方法
US9622981B2 (en) 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CN102382165B (zh) * 2011-12-02 2014-05-07 华润赛科药业有限责任公司 一种度他雄胺的制备方法
CN103554210A (zh) * 2012-01-05 2014-02-05 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN102532236B (zh) * 2012-01-05 2014-04-16 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
KR101976137B1 (ko) 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
ES2647850T3 (es) 2012-04-16 2017-12-26 Board Of Regents Of The University Of Texas System Composiciones y métodos de modulación de la actividad de 15-PGDH
WO2014002015A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising dutasteride
EP2968219B1 (en) * 2013-03-14 2019-04-24 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
CN103254268A (zh) * 2013-05-16 2013-08-21 寿光市富康化学工业有限公司 一种制备度他雄胺的工艺
BR102013020508B1 (pt) 2013-08-12 2021-01-12 Ems S/A. Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem
AU2014342811B2 (en) 2013-10-15 2019-01-03 Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
EP2949319A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising an active agent
KR101590072B1 (ko) 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
EP3453452A3 (en) * 2015-03-13 2019-06-05 Dow Global Technologies Llc Phosphacycle-containing ligand for chromium complex and olefin oligomerisation catalyst therefrom
KR102503428B1 (ko) 2015-12-22 2023-02-24 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재
AU2017233134A1 (en) 2016-03-16 2018-10-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Dutasteride- and tamsulosin-containing hard capsule complex and preparation method therefor
KR101716878B1 (ko) 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15 PGDH INHIBITORS WITH CORTICOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND USES THEREOF
US11718589B2 (en) 2017-02-06 2023-08-08 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase
BR112020004197A2 (pt) 2017-09-01 2020-09-08 Jw Pharmaceutical Corporation preparação sólida compreendendo dutasterida e método para preparar a mesma
KR101996597B1 (ko) 2017-10-13 2019-07-31 주식회사 유유제약 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
WO2019225924A1 (ko) * 2018-05-21 2019-11-28 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102281252B1 (ko) 2018-05-21 2021-07-23 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
SG11202105345TA (en) 2018-11-21 2021-06-29 Univ Case Western Reserve Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
KR20200074759A (ko) 2018-12-17 2020-06-25 동국제약 주식회사 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
US20230192717A1 (en) 2020-05-20 2023-06-22 Rodeo Therapeutics Corporation Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
WO2024144084A1 (ko) * 2022-12-26 2024-07-04 주식회사 유영제약 주 1회 투여를 위한 정제 형태의 고함량 두타스테리드 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
DK465481A (da) * 1980-11-21 1982-05-22 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider
EP0314199B1 (en) * 1984-02-27 1991-09-18 Merck & Co. Inc. 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstenones and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
DE3780778T2 (de) * 1986-11-20 1993-01-14 Merck & Co Inc Topisches arzneimittel enthaltend 17-beta-methoxy-carbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one.
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5110939A (en) * 1987-01-28 1992-05-05 Smithkline Beecham Corporation Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
US4814324A (en) * 1987-03-06 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase
EP0285382B1 (en) * 1987-04-03 1994-04-13 Merck & Co. Inc. Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
DE3888378T2 (de) * 1987-04-03 1994-09-29 Merck & Co Inc Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen.
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
NZ225100A (en) * 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4966897A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4966898A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
CA2023157A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Gary H. Rasmusson 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5021575A (en) * 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
EP0462662A3 (en) * 1990-06-20 1992-08-19 Merck & Co. Inc. 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones
EP0462665A3 (en) * 1990-06-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
EP0462664A3 (en) * 1990-06-20 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5318961A (en) * 1990-08-01 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
AU637247B2 (en) * 1990-08-01 1993-05-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors
NZ239141A (en) * 1990-08-01 1994-04-27 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
US5120847A (en) * 1990-08-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
US5061801A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones
US5061803A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes
CA2050824A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 John M. Williams Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
IL101245A0 (en) * 1991-03-20 1992-11-15 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer
WO1992018132A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
ES2118222T3 (es) * 1991-12-20 1998-09-16 Glaxo Wellcome Inc Inhibidores de 5-alfa-testosterona reductasa.
JP3164389B2 (ja) * 1991-12-25 2001-05-08 三共株式会社 ４−アザステロイド類
WO1993023419A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
AU672978B2 (en) * 1992-05-20 1996-10-24 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
ATE198601T1 (de) * 1992-05-20 2001-01-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
EP0646007B1 (en) * 1992-05-20 1997-08-13 Merck & Co. Inc. NEW DELTA-17 AND DELTA-20 OLEFINIC AND SATURATED 17$g(b)-SUBSTITUTED-4-AZA-5$g(a)-ANDROSTAN-3-ONES AS 5$g(a)-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023038A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023420A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
JPH07508033A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体
EP0641204B1 (en) * 1992-05-20 2000-08-16 Merck & Co. Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
AU4251993A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors
WO1993023053A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69329933T2 (de) * 1992-10-06 2001-07-19 Merck & Co., Inc. 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
IL107611A0 (en) * 1992-11-18 1994-02-27 Smithkline Beecham Corp Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them
AP459A (en) * 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ274642A (en) 1997-11-24
RU2140926C1 (ru) 1999-11-10
CA2170047C (en) 2004-11-09
CY2004002I2 (el) 2009-11-04
AU7875194A (en) 1995-04-03
HUT73850A (en) 1996-09-30
NL300122I1 (nl) 2003-06-02
CZ74596A3 (en) 1996-09-11
NL300122I2 (nl) 2003-09-01
ZA947118B (en) 1995-05-26
FI961231A0 (fi) 1996-03-15
SI0719278T1 (en) 1998-06-30
LU91027I2 (fr) 2004-04-28
SK281869B6 (sk) 2001-08-06
US5565467A (en) 1996-10-15
HRP940563A2 (en) 1997-02-28
EP0719278B1 (en) 1998-01-14
CA2462061A1 (en) 1995-03-23
DK0719278T3 (da) 1998-09-14
FI961231A (fi) 1996-03-15
AP494A (en) 1996-05-15
JP2904310B2 (ja) 1999-06-14
SA94150231B1 (ar) 2005-05-04
IL110978A0 (en) 1994-11-28
KR100364953B1 (ko) 2003-04-08
EP0719278A1 (en) 1996-07-03
JPH09502731A (ja) 1997-03-18
IL110978A (en) 1999-01-26
AU690925B2 (en) 1998-05-07
SG52650A1 (en) 1998-09-28
GR3026144T3 (en) 1998-05-29
ZA947119B (en) 1995-05-26
MY119778A (en) 2005-07-29
DE10399022I2 (de) 2012-09-13
DE69407978T2 (de) 1998-05-07
IS1713B (is) 1998-12-30
EE03241B1 (et) 1999-12-15
NO961080D0 (no) 1996-03-15
HK1004334A1 (en) 1998-11-20
ATE162199T1 (de) 1998-01-15
CN1131424A (zh) 1996-09-18
PE15095A1 (es) 1995-06-04
CY2219B1 (en) 2003-04-18
DE69407978D1 (de) 1998-02-19
DE10399022I1 (de) 2004-01-15
NO2003003I2 (no) 2007-06-11
IS4205A (is) 1995-03-18
CZ286069B6 (cs) 2000-01-12
CY2004002I1 (el) 2009-11-04
HRP940563B1 (en) 2000-10-31
RO117455B1 (ro) 2002-03-29
HU9600656D0 (en) 1996-05-28
SK34796A3 (en) 1996-07-03
NO306117B1 (no) 1999-09-20
ES2113127T3 (es) 1998-04-16
AP9400669A0 (en) 1994-10-31
BG62363B1 (bg) 1999-09-30
NO961080L (no) 1996-03-15
FI115216B (fi) 2005-03-31
US5846976A (en) 1998-12-08
OA10575A (en) 2002-06-25
BR1100329A (pt) 2000-06-13
CA2170047A1 (en) 1995-03-23
HU220060B (hu) 2001-10-28
WO1995007927A1 (en) 1995-03-23
TW369521B (en) 1999-09-11
CN1057771C (zh) 2000-10-25
PL180002B1 (pl) 2000-11-30
PL313492A1 (en) 1996-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100410A (bg) Андростеноново производно
EP0783001B1 (en) Androstenones
EP0674651B1 (en) Substituted 6-azaandrostenones
US5998427A (en) Androstenones
US5708001A (en) Substituted 6-azaandrostenones
JP3824636B2 (ja) アンドロステノン
US5817818A (en) Androstenones
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones