JP2904310B2 - アンドロステノン誘導体 - Google Patents
アンドロステノン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、タイプ１および２ヒト５α−レダクターゼ
の意外に強力で選択的な二重阻害剤としての、特定の17
β−アニリド−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン誘導体に関する。
の意外に強力で選択的な二重阻害剤としての、特定の17
β−アニリド−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン誘導体に関する。
発明の背景 アンドロゲンは男性および女性双方において多くの生
理機能を関与している。アンドロゲン作用はアンドロゲ
ン応答細胞で発現される特異的な細胞内ホルモンレセプ
ターにより媒介される。主要な循環アンドロゲンである
テストステロンは、下垂体由来黄体形成ホルモン（LH）
の刺激下で精巣のライディッヒ細胞により分泌される。
しかしながら、テストステロンからジヒドロテストステ
ロン（DHT）への4,5二重結合の還元が、アンドロゲン作
用のためには、前立腺および皮膚のような一部ターゲッ
ト組織で要求される。ターゲット組織におけるステロイ
ド５α−レダクターゼは、スキームＡで示されるような
NADPH依存性様式でテストステロンからDHTへの変換を触
媒する。
理機能を関与している。アンドロゲン作用はアンドロゲ
ン応答細胞で発現される特異的な細胞内ホルモンレセプ
ターにより媒介される。主要な循環アンドロゲンである
テストステロンは、下垂体由来黄体形成ホルモン（LH）
の刺激下で精巣のライディッヒ細胞により分泌される。
しかしながら、テストステロンからジヒドロテストステ
ロン（DHT）への4,5二重結合の還元が、アンドロゲン作
用のためには、前立腺および皮膚のような一部ターゲッ
ト組織で要求される。ターゲット組織におけるステロイ
ド５α−レダクターゼは、スキームＡで示されるような
NADPH依存性様式でテストステロンからDHTへの変換を触
媒する。
これらのターゲット組織で作動剤として作用するDHT
の必要性が、退化した前立腺を有しかつ尋常性ざ瘡また
は男性型禿頭症にかかっていないステロイド５α−レダ
クターゼ欠乏個体の研究により強調された（McGinley,
J.et al.,The New England J.of Medicine,300,1233（1
979）参照）。このため、これらのターゲット組織にお
けるテストステロンからDHTへの変換の阻害は、様々な
アンドロゲン応答性疾患、例えば良性前立腺肥大、前立
腺癌、ざ瘡、男性型禿頭症および多毛症の治療に有用で
あることが予想される。
の必要性が、退化した前立腺を有しかつ尋常性ざ瘡また
は男性型禿頭症にかかっていないステロイド５α−レダ
クターゼ欠乏個体の研究により強調された（McGinley,
J.et al.,The New England J.of Medicine,300,1233（1
979）参照）。このため、これらのターゲット組織にお
けるテストステロンからDHTへの変換の阻害は、様々な
アンドロゲン応答性疾患、例えば良性前立腺肥大、前立
腺癌、ざ瘡、男性型禿頭症および多毛症の治療に有用で
あることが予想される。
加えて、５α−レダクターゼの２種のイソ酵素がヒト
に存在し、それらの組織分布、テストステロンに対する
親和性、pHプロフィルおよび阻害剤に対する感受性が異
なることは、最近発見された（Russell,D.W.et al.,J.C
lin.Invest.,89,293（1992）;Russell,D.W.et al.,Natu
re,354,159（1991）参照）。Imperato−McGinleyにより
研究されたステロイド５α−レダクターゼ欠乏個体は、
前立腺に存在する主要イソ酵素であるタイプ２の５α−
レダクターゼ酵素（Russell,D.W.et al.,J.Clin,Inves
t.,90,799（1992）;Russell,D.W.et al.,New England
J.Med.,327,1216（1992））が不足し、一方タイプ１の
イソ酵素は皮膚で優勢である。５α−レダクターゼの２
種のイソ酵素のイソ酵素特異性および二重阻害剤の相対
的価値は、治療される疾患のタイプ（良性前立腺肥大、
前立腺癌、ざ瘡、男性型禿頭症または多毛症）並びに、
疾患の段階（防止対治療）および所定患者で予想される
副作用（例えば、思春期男性での尋常性ざ瘡の治療）に
依存する。
に存在し、それらの組織分布、テストステロンに対する
親和性、pHプロフィルおよび阻害剤に対する感受性が異
なることは、最近発見された（Russell,D.W.et al.,J.C
lin.Invest.,89,293（1992）;Russell,D.W.et al.,Natu
re,354,159（1991）参照）。Imperato−McGinleyにより
研究されたステロイド５α−レダクターゼ欠乏個体は、
前立腺に存在する主要イソ酵素であるタイプ２の５α−
レダクターゼ酵素（Russell,D.W.et al.,J.Clin,Inves
t.,90,799（1992）;Russell,D.W.et al.,New England
J.Med.,327,1216（1992））が不足し、一方タイプ１の
イソ酵素は皮膚で優勢である。５α−レダクターゼの２
種のイソ酵素のイソ酵素特異性および二重阻害剤の相対
的価値は、治療される疾患のタイプ（良性前立腺肥大、
前立腺癌、ざ瘡、男性型禿頭症または多毛症）並びに、
疾患の段階（防止対治療）および所定患者で予想される
副作用（例えば、思春期男性での尋常性ざ瘡の治療）に
依存する。
それらの価値のある治療可能性のために、テストステ
ロン５α−レダクターゼ阻害剤（以下“５α−レダクタ
ーゼ阻害剤”）は世界中の活発な研究の対象であった。
例えば、Hsia,S.and Voight,W.,J.Invest.Derm.,62,224
（1973）;Robaire,B.et al.,J.Steroid Biochem.,8,307
（1977）;Petrow,V.et al.,Steroids,38,121（1981）;L
iang,T.et al.,J.Steroid Biochem.,19,385（1983）;Ho
lt,D.et al.,J.Med.Chem.,33,937（1990）；米国特許第
4,377,584号、米国特許第4,760,071号および米国特許第
5,017,568号明細書参照。２種の特に有望な５α−レダ
クターゼ阻害剤は、スキームＢで示された、一般名フィ
ナステリド（finasteride）で知られかつ商標名Proscar
で市販されているMK−906（Merck）と、SKF−105657（S
mithKline Beecham）である。
ロン５α−レダクターゼ阻害剤（以下“５α−レダクタ
ーゼ阻害剤”）は世界中の活発な研究の対象であった。
例えば、Hsia,S.and Voight,W.,J.Invest.Derm.,62,224
（1973）;Robaire,B.et al.,J.Steroid Biochem.,8,307
（1977）;Petrow,V.et al.,Steroids,38,121（1981）;L
iang,T.et al.,J.Steroid Biochem.,19,385（1983）;Ho
lt,D.et al.,J.Med.Chem.,33,937（1990）；米国特許第
4,377,584号、米国特許第4,760,071号および米国特許第
5,017,568号明細書参照。２種の特に有望な５α−レダ
クターゼ阻害剤は、スキームＢで示された、一般名フィ
ナステリド（finasteride）で知られかつ商標名Proscar
で市販されているMK−906（Merck）と、SKF−105657（S
mithKline Beecham）である。
薬物フィナステリドによらず、スキームＣで示された
４−アザステロイド誘導体４−MAによるウシ副腎および
ブタ顆粒膜細胞３β−ヒドロキシ−Δ５−ステロイドデ
ヒドロゲナーゼ/3−ケト−Δ５−ステロイドイソメラー
ゼ（3BHSD）の強力な阻害 （Tan,C.H.,Fong,C.Y.,Chan,W.K.,Biochem.Biophys,Re
s.Comm.,144,166（1987）;Brandt,M.,Levy,M.A.,Bioche
mistry,28,140（1989））は、ステロイド生合成におけ
る3BHSDの重要な役割（Potts,G.O.et al.,Steroids,32,
257（1978））と共に、タイプ１および２ ５α−レダ
クターゼの最良阻害剤がヒト副腎3BHSDに対しても選択
的であることを示唆している。５α−レダクターゼ阻害
剤における選択性の重要性は、４−MAのようなある４−
アザステロイドで肝毒性の報告により強調されている
（McConnell,J.D.,The Prostate Suppl.,3,49（1990）;
Rasmusson,G.H.et al.,J.Med.Chem.,27,1690（198
4））。
４−アザステロイド誘導体４−MAによるウシ副腎および
ブタ顆粒膜細胞３β−ヒドロキシ−Δ５−ステロイドデ
ヒドロゲナーゼ/3−ケト−Δ５−ステロイドイソメラー
ゼ（3BHSD）の強力な阻害 （Tan,C.H.,Fong,C.Y.,Chan,W.K.,Biochem.Biophys,Re
s.Comm.,144,166（1987）;Brandt,M.,Levy,M.A.,Bioche
mistry,28,140（1989））は、ステロイド生合成におけ
る3BHSDの重要な役割（Potts,G.O.et al.,Steroids,32,
257（1978））と共に、タイプ１および２ ５α−レダ
クターゼの最良阻害剤がヒト副腎3BHSDに対しても選択
的であることを示唆している。５α−レダクターゼ阻害
剤における選択性の重要性は、４−MAのようなある４−
アザステロイドで肝毒性の報告により強調されている
（McConnell,J.D.,The Prostate Suppl.,3,49（1990）;
Rasmusson,G.H.et al.,J.Med.Chem.,27,1690（198
4））。
発明の概要 本発明の一面は、17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフル
オロメチル）〕フェニルカルバモイル−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−３−オンとしても知られる
下記式（Ｉ）の化合物 およびその薬学上許容される溶媒和物である。
オロメチル）〕フェニルカルバモイル−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−３−オンとしても知られる
下記式（Ｉ）の化合物 およびその薬学上許容される溶媒和物である。
本発明の他の面は： 1.テストステロン−５α−レダクターゼを式（Ｉ）の化
合物と接触させることからなる、テストステロン−５α
−レダクターゼの阻害方法 2.有効量の式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に投与
することからなる、アンドロゲン応答または媒介疾患の
治療方法 3.活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有した医薬処方
物 4.フルタミドのような抗アンドロゲン剤と共に有効量の
式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に投与することを
含んでなる、アンドロゲン応答または媒介疾患の治療方
法 5.α１−アドレナリン作動性レセプター遮断剤（例え
ば、テラゾシン）と共に有効量の式（Ｉ）の化合物を治
療の必要な患者に投与することからなる、良性前立腺肥
大の治療方法 6.抗エストロゲン剤と共に有効量の式（Ｉ）の化合物を
治療の必要な患者に投与することからなる、良性前立腺
肥大の治療方法 である。
合物と接触させることからなる、テストステロン−５α
−レダクターゼの阻害方法 2.有効量の式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に投与
することからなる、アンドロゲン応答または媒介疾患の
治療方法 3.活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有した医薬処方
物 4.フルタミドのような抗アンドロゲン剤と共に有効量の
式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に投与することを
含んでなる、アンドロゲン応答または媒介疾患の治療方
法 5.α１−アドレナリン作動性レセプター遮断剤（例え
ば、テラゾシン）と共に有効量の式（Ｉ）の化合物を治
療の必要な患者に投与することからなる、良性前立腺肥
大の治療方法 6.抗エストロゲン剤と共に有効量の式（Ｉ）の化合物を
治療の必要な患者に投与することからなる、良性前立腺
肥大の治療方法 である。
発明の詳細な説明 有機化学業者にとり、多くの有機化合物がそれらが反
応するかあるいはそれらが沈殿または結晶化してくる溶
媒と錯体を形成できることは明らかであろう。これらの
錯体は“溶媒和物”として知られる。例えば、水との錯
体は“水和物”として知られる。化合物（Ｉ）の溶媒和
物も本発明の範囲内に属する。
応するかあるいはそれらが沈殿または結晶化してくる溶
媒と錯体を形成できることは明らかであろう。これらの
錯体は“溶媒和物”として知られる。例えば、水との錯
体は“水和物”として知られる。化合物（Ｉ）の溶媒和
物も本発明の範囲内に属する。
多くの有機化合物が２種以上の結晶形で存在しうるお
とも、有機化学業者にとり明らかであろう。例えば、結
晶形は溶媒毎に異なる。このため、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学上許容される溶媒和物のすべての結晶形が
本発明の範囲内に属する。
とも、有機化学業者にとり明らかであろう。例えば、結
晶形は溶媒毎に異なる。このため、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学上許容される溶媒和物のすべての結晶形が
本発明の範囲内に属する。
化合物の製造 本発明の化合物は米国特許第4,377,584号（以下、“5
84"）および第4,760,071号（以下、“071"）に示された
方法により製造でき、双方とも引用することにより本明
細書の開示の一部とされる。例えば、式（Ｉ）の化合物
は下記スキームＩおよびIIで示された操作により製造で
きる。
84"）および第4,760,071号（以下、“071"）に示された
方法により製造でき、双方とも引用することにより本明
細書の開示の一部とされる。例えば、式（Ｉ）の化合物
は下記スキームＩおよびIIで示された操作により製造で
きる。
スキームＩにおいて、式（Ｖ）の化合物は乾燥ジオキ
サン中室温で２〜５時間にわたる脱水素系、例えば2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DD
Q）およびビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセ
トアミドとの処理、その後還流下で10〜20時間の加熱に
より脱水素され、式（Ｉ）の化合物を与える（Bhattach
arya,A.et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,3318（1988）参
照）。
サン中室温で２〜５時間にわたる脱水素系、例えば2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DD
Q）およびビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセ
トアミドとの処理、その後還流下で10〜20時間の加熱に
より脱水素され、式（Ｉ）の化合物を与える（Bhattach
arya,A.et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,3318（1988）参
照）。
式（Ｖ）の化合物は下記スキームI Aに従い製造して
もよい。
もよい。
スキームI Aの工程１において、３−オキソ−４−ア
ンドロステン−17β−カルボン酸（II）は式（III）の
対応アミドに変換される。これは酸の活性化と式（II
a）のアニリンとの反応により行える。例えば、その反
応順序では、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒド
ロフランのような非極性溶媒中においてピリジンのよう
な塩基の存在下−５〜10℃で塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤との処理により、式（II）の化合物から対応酸
ハライドに変換する。
ンドロステン−17β−カルボン酸（II）は式（III）の
対応アミドに変換される。これは酸の活性化と式（II
a）のアニリンとの反応により行える。例えば、その反
応順序では、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒド
ロフランのような非極性溶媒中においてピリジンのよう
な塩基の存在下−５〜10℃で塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤との処理により、式（II）の化合物から対応酸
ハライドに変換する。
中間体である酸ハライド、例えば酸クロリドは、テト
ラヒドロフランのような非極性溶媒中25〜70℃で式（II
a）の置換アニリンと反応させ、式（III）のアミドを
与える。式（II a）の化合物は市販されている（Aldric
h Chemical Company,Milwaukee,WI 53201）。
ラヒドロフランのような非極性溶媒中25〜70℃で式（II
a）の置換アニリンと反応させ、式（III）のアミドを
与える。式（II a）の化合物は市販されている（Aldric
h Chemical Company,Milwaukee,WI 53201）。
工程２において、式（III）の化合物は酸化により、
例えばｔ−ブタノール中還流しながら塩基性条件下で水
性過マンガン酸ナトリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム
との処理により、式（IV）の５−オキソ−Ａ−ノル−3,
5−セコアンドロスタン−３−オン酸誘導体に変換され
る。
例えばｔ−ブタノール中還流しながら塩基性条件下で水
性過マンガン酸ナトリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム
との処理により、式（IV）の５−オキソ−Ａ−ノル−3,
5−セコアンドロスタン−３−オン酸誘導体に変換され
る。
工程３において、式（IV）の化合物はエチレングリコ
ール中還流下でアンモニアによる処理と、その後触媒酸
化白金の存在下60〜70℃および40〜60psi（約2.8〜4.2k
g/cm2）水素圧で酢酸中において中間体４−アザアンド
ロスト−５−エン−３−オンの水素付加により、式
（Ｖ）の４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンに
変換される。
ール中還流下でアンモニアによる処理と、その後触媒酸
化白金の存在下60〜70℃および40〜60psi（約2.8〜4.2k
g/cm2）水素圧で酢酸中において中間体４−アザアンド
ロスト−５−エン−３−オンの水素付加により、式
（Ｖ）の４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンに
変換される。
一方スキームIIにおいて、式（Ｉ）の化合物はスキー
ムI A、工程１の方法により式（VI）の３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−17β−カルボ
ン酸（Rasmusson,G.H.et al.,J.Med.Chem.,29,2298（19
86））から製造してもよい。
ムI A、工程１の方法により式（VI）の３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−17β−カルボ
ン酸（Rasmusson,G.H.et al.,J.Med.Chem.,29,2298（19
86））から製造してもよい。
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和
物の製造の初期段階において、望ましくない副反応を防
止するために分子中で１以上の感受性基を保護しておく
ことが必要および／または望ましことをわかるであろ
う。
物の製造の初期段階において、望ましくない副反応を防
止するために分子中で１以上の感受性基を保護しておく
ことが必要および／または望ましことをわかるであろ
う。
式（Ｉ）の化合物の製造で用いられる保護基は常法で
用いてよい。例えば、Protective Groups in Organic C
hemistry,Ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,London（197
3）またはProtective Groups in Organic Synthesis,Th
eodora Green,John Wiley and Sons,New York（1981）
参照。
用いてよい。例えば、Protective Groups in Organic C
hemistry,Ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,London（197
3）またはProtective Groups in Organic Synthesis,Th
eodora Green,John Wiley and Sons,New York（1981）
参照。
存在するいかなる保護基の除去も慣用的操作により実
施してよい。ベンジルのようなアリールアルキル基は触
媒、例えばパラジウム炭の存在下で水素化分解により開
裂され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル
基は例えば酢酸中臭化水素で加水分解によりまたは例え
ば触媒水素付加による還元で除去される。
施してよい。ベンジルのようなアリールアルキル基は触
媒、例えばパラジウム炭の存在下で水素化分解により開
裂され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル
基は例えば酢酸中臭化水素で加水分解によりまたは例え
ば触媒水素付加による還元で除去される。
明らかなように、前記一般的方法のいずれにおいて
も、記載されたように分子中のいかなる感受性基も保護
しておくことが望ましいかまたは必要であろう。このた
め、一般式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保護を
行う反応工程は前記いずれかの方法の後に実施される。
も、記載されたように分子中のいかなる感受性基も保護
しておくことが望ましいかまたは必要であろう。このた
め、一般式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保護を
行う反応工程は前記いずれかの方法の後に実施される。
このため、本発明の他の面によると、下記反応： （ｉ）保護基の除去、および （ii）式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物からその薬
学上許容される溶媒和物への変換 が必要および／または所望であればいずれかの一般的方
法の後に適当な順序で実施される。
学上許容される溶媒和物への変換 が必要および／または所望であればいずれかの一般的方
法の後に適当な順序で実施される。
製造順序における最後に主要工程として用いられるだ
けでなく、本発明の化合物の製造に関して前記された一
般的方法は必要化合物の製造に際して中間段階で望まし
い基の導入に用いてもよい。したがって、このような多
段階方法において、反応条件が最終生成物で望まれる分
子中に存在する基に影響を与えないように反応の順序が
選択されるべきであることは明らかであろう。
けでなく、本発明の化合物の製造に関して前記された一
般的方法は必要化合物の製造に際して中間段階で望まし
い基の導入に用いてもよい。したがって、このような多
段階方法において、反応条件が最終生成物で望まれる分
子中に存在する基に影響を与えないように反応の順序が
選択されるべきであることは明らかであろう。
経路ＩおよびIIで示された式（Ｉ）の化合物および中
間化合物（II）〜（VI）は当業界の常法、例えばクロマ
トグラフィーまたは結晶化により精製してもよい。
間化合物（II）〜（VI）は当業界の常法、例えばクロマ
トグラフィーまたは結晶化により精製してもよい。
インビトロアッセイ ステロイド５α−レダクターゼ 酵素活性は、１）良性前立腺肥大（BPH）患者の前立
腺組織、２）ヒトタイプ１ ５α−レダクターゼを発現
する組換えバキュロウイルス感染SF9細胞、または３）
ヒトタイプ２ ５α−レダクターゼを発現する組換えバ
キュロウイルス感染SF9細胞に由来するミクロソームを
用いて調べられる。ミクロソームは組織または細胞のホ
モゲナイズと、その後ホモゲネートの分画遠心により調
製された。ミクロソーム抽出物は、NADPH濃度を維持で
きるNADPH再生系を含有した緩衝液中で、様々な濃度の
〔1,2,6,7−3H〕−テストステロン、1mM NADPHおよび様
々な量の式Ｉの化合物、即ち試験化合物と共に、0.5〜2
40分間の範囲内の時間にわたりインキュベートされた。
対応するインキュベートもコントロール研究として試験
化合物なしで行われた。クローン１ IC50測定の場合に
は、テストステロン以外のアッセイ成分がpH7.0で10分
間プレインキュベートされ、その後100nMテストステロ
ンが加えられて、アッセイが10〜120分間続けられた。
クローン２ IC50測定の場合には、テストステロン以外
のアッセイ成分がpH6.0で20分間プレインキュベートさ
れ、その後8nMテストステロンが加えられて、アッセイ
が20〜40分間続けられた。コントロール研究での対応す
る変換と比較した、試験化合物の存在下におけるテスト
ステロンからDHTへの変換率は、高圧液体クロマトグラ
フィー（HPLC）を用いて放射線化学検出により評価され
た。これらアッセイの結果は表１で報告されたIC50とし
て示されている。
腺組織、２）ヒトタイプ１ ５α−レダクターゼを発現
する組換えバキュロウイルス感染SF9細胞、または３）
ヒトタイプ２ ５α−レダクターゼを発現する組換えバ
キュロウイルス感染SF9細胞に由来するミクロソームを
用いて調べられる。ミクロソームは組織または細胞のホ
モゲナイズと、その後ホモゲネートの分画遠心により調
製された。ミクロソーム抽出物は、NADPH濃度を維持で
きるNADPH再生系を含有した緩衝液中で、様々な濃度の
〔1,2,6,7−3H〕−テストステロン、1mM NADPHおよび様
々な量の式Ｉの化合物、即ち試験化合物と共に、0.5〜2
40分間の範囲内の時間にわたりインキュベートされた。
対応するインキュベートもコントロール研究として試験
化合物なしで行われた。クローン１ IC50測定の場合に
は、テストステロン以外のアッセイ成分がpH7.0で10分
間プレインキュベートされ、その後100nMテストステロ
ンが加えられて、アッセイが10〜120分間続けられた。
クローン２ IC50測定の場合には、テストステロン以外
のアッセイ成分がpH6.0で20分間プレインキュベートさ
れ、その後8nMテストステロンが加えられて、アッセイ
が20〜40分間続けられた。コントロール研究での対応す
る変換と比較した、試験化合物の存在下におけるテスト
ステロンからDHTへの変換率は、高圧液体クロマトグラ
フィー（HPLC）を用いて放射線化学検出により評価され
た。これらアッセイの結果は表１で報告されたIC50とし
て示されている。
３β−ヒドロキシ−Δ５−ステロイドデヒドロゲナーゼ
/3−ケト−Δ５−ステロイドイソメラーゼ 酵素活性はヒト副腎組織に由来するミクロソームを用
いて測定される。ミクロソームは組織のホモゲナイズ
と、その後ホモゲネートの分画遠心により調製された。
ミクロソーム抽出物は、pH7.5緩衝液中において、様々
な濃度のデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、1mM
NAD+と様々な量の式（Ｉ）の化合物、即ち試験化合物と
共に、１〜60分間の範囲内の時間にわたりインキュベー
トされた。対応するインキュベートもコントロール研究
として試験化合物なしで行われた。コントロール研究で
の対応する変換と比較した、試験化合物の存在下におけ
るDHEAからアンドロステンジオンへの変換率は、HPLCを
用いて放射線化学検出により評価された。これらアッセ
イの結果は表１で報告されたKiとして示されている。
/3−ケト−Δ５−ステロイドイソメラーゼ 酵素活性はヒト副腎組織に由来するミクロソームを用
いて測定される。ミクロソームは組織のホモゲナイズ
と、その後ホモゲネートの分画遠心により調製された。
ミクロソーム抽出物は、pH7.5緩衝液中において、様々
な濃度のデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、1mM
NAD+と様々な量の式（Ｉ）の化合物、即ち試験化合物と
共に、１〜60分間の範囲内の時間にわたりインキュベー
トされた。対応するインキュベートもコントロール研究
として試験化合物なしで行われた。コントロール研究で
の対応する変換と比較した、試験化合物の存在下におけ
るDHEAからアンドロステンジオンへの変換率は、HPLCを
用いて放射線化学検出により評価された。これらアッセ
イの結果は表１で報告されたKiとして示されている。
ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤のインビボ評価 ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤のインビボ活性
は慢性ラットモデルで決定されてもよい（Brooks,J.R.e
t al.,Steroids,47,1（1986））。慢性モデルではテス
トステロン（20μg/ラット）を皮下で、試験化合物（0.
01〜10mg/kg）またはビヒクルを経口で７日間にわたり
毎日投薬された去勢雄性ラットを利用する。次いで動物
は屠殺され、それらの前立腺が秤量される。テストステ
ロン刺激前立腺重量のサイズに関する減少が試験化合物
の活性を証明した。既知のステロイド５α−レダクター
ゼ阻害剤もアッセイ法の整合性を保証するために並行し
て試験された。
は慢性ラットモデルで決定されてもよい（Brooks,J.R.e
t al.,Steroids,47,1（1986））。慢性モデルではテス
トステロン（20μg/ラット）を皮下で、試験化合物（0.
01〜10mg/kg）またはビヒクルを経口で７日間にわたり
毎日投薬された去勢雄性ラットを利用する。次いで動物
は屠殺され、それらの前立腺が秤量される。テストステ
ロン刺激前立腺重量のサイズに関する減少が試験化合物
の活性を証明した。既知のステロイド５α−レダクター
ゼ阻害剤もアッセイ法の整合性を保証するために並行し
て試験された。
有用性 本発明のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤は、フ
ィナステリドおよびSKF105657のような他の５α−レダ
クターゼ阻害剤に関する場合と同様に、アンドロゲン応
答疾患、例えば前立腺の良性および悪性疾患、特に良性
前立腺肥大の治療に有用である。しかしながら、本発明
の化合物はフィナステリドおよびSKF105657と比較して
意外に長い半減期と効力を有している。５α−レダクタ
ーゼの阻害剤に関するインビトロ、ラットインビボおよ
びヒト臨床データの相互関係に関しては、Stoner,E.et
al.,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,37,375（1990）;B
rooks J.R.et al.,Steroids,47,1（1986）およびRasmus
son,G.H.et al.,J.Med.Chem.,29,2298（1986）を参照。
ィナステリドおよびSKF105657のような他の５α−レダ
クターゼ阻害剤に関する場合と同様に、アンドロゲン応
答疾患、例えば前立腺の良性および悪性疾患、特に良性
前立腺肥大の治療に有用である。しかしながら、本発明
の化合物はフィナステリドおよびSKF105657と比較して
意外に長い半減期と効力を有している。５α−レダクタ
ーゼの阻害剤に関するインビトロ、ラットインビボおよ
びヒト臨床データの相互関係に関しては、Stoner,E.et
al.,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,37,375（1990）;B
rooks J.R.et al.,Steroids,47,1（1986）およびRasmus
son,G.H.et al.,J.Med.Chem.,29,2298（1986）を参照。
本発明の化合物は前立腺炎、前立腺癌、皮膚のアンド
ロゲン媒介疾患、例えばざ瘡、多毛症および男性型禿頭
症の治療にも有用である。他のホルモン関連疾患、例え
ば多嚢胞性卵巣疾患もこの化合物で治療される。
ロゲン媒介疾患、例えばざ瘡、多毛症および男性型禿頭
症の治療にも有用である。他のホルモン関連疾患、例え
ば多嚢胞性卵巣疾患もこの化合物で治療される。
５α−レダクターゼ阻害剤として有効であるために要
求される式（Ｉ）の化合物の量は勿論治療される個々の
哺乳動物に応じて変わり、最終的には医学または獣医学
従事者の裁量に委ねられる。考慮される要因には、治療
される症状、投与経路、処方の性質、哺乳動物の体重、
表面積、哺乳動物の年齢および一般的状態がある。しか
しながら、ヒト患者の場合、適切な有効５α−レダクタ
ーゼ阻害用量は約0.001〜約2mg/kg体重／日の範囲、好
ましくは約0.005〜約1mg/kg/日の範囲である。
求される式（Ｉ）の化合物の量は勿論治療される個々の
哺乳動物に応じて変わり、最終的には医学または獣医学
従事者の裁量に委ねられる。考慮される要因には、治療
される症状、投与経路、処方の性質、哺乳動物の体重、
表面積、哺乳動物の年齢および一般的状態がある。しか
しながら、ヒト患者の場合、適切な有効５α−レダクタ
ーゼ阻害用量は約0.001〜約2mg/kg体重／日の範囲、好
ましくは約0.005〜約1mg/kg/日の範囲である。
全１日量は単一用量、複数回用量として、例えば１日
２〜６回で、または選択された期間にわたり静脈内注入
により与えられる。上記範囲より上または下の投与量も
本発明の範囲内であり、所望および必要であれば個々の
患者に投与される。例えば、75kg哺乳動物の場合、用量
範囲は約0.4〜約75mg/日であり、典型的用量は約10mg/
日である。本発明の化合物の長い半減期のために、多く
の患者では治療が２日毎または３日毎に要求されるだけ
である。別々に複数回用量が示されたならば、治療は典
型的には式（Ｉ）の化合物2.5mgで１日４回行われる。
２〜６回で、または選択された期間にわたり静脈内注入
により与えられる。上記範囲より上または下の投与量も
本発明の範囲内であり、所望および必要であれば個々の
患者に投与される。例えば、75kg哺乳動物の場合、用量
範囲は約0.4〜約75mg/日であり、典型的用量は約10mg/
日である。本発明の化合物の長い半減期のために、多く
の患者では治療が２日毎または３日毎に要求されるだけ
である。別々に複数回用量が示されたならば、治療は典
型的には式（Ｉ）の化合物2.5mgで１日４回行われる。
処方 医療用に関する本発明の処方は活性化合物、即ち式
（Ｉ）の化合物をその許容されるキャリヤおよび場合に
より他の治療上活性な成分と一緒に含む。キャリヤは処
方の他の成分と適合してそのレシピエントにとり有害で
ないという意味で薬学上許容されねばならない。
（Ｉ）の化合物をその許容されるキャリヤおよび場合に
より他の治療上活性な成分と一緒に含む。キャリヤは処
方の他の成分と適合してそのレシピエントにとり有害で
ないという意味で薬学上許容されねばならない。
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物をその薬学上
許容されるキャリヤと一緒に含む医薬処方を更に提供す
る。
許容されるキャリヤと一緒に含む医薬処方を更に提供す
る。
処方には経口、局所、経直腸または非経口（皮下、筋
肉内および静脈内を含む）投与に適したものがある。経
口または非経口投与に適したものが好ましい。
肉内および静脈内を含む）投与に適したものがある。経
口または非経口投与に適したものが好ましい。
処方は好ましくは単位剤形で供与され、調剤業界で周
知のいずれの方法で製造してもよい。すべての方法が活
性化合物を１種以上の補助成分からなるキャリヤと混合
する工程を含む。一般的に、処方は活性化合物を液体キ
ャリヤまたは微細固体キャリヤと均一かつ完全に混合
し、その後必要であれば製品を望ましい単位剤形に成形
することにより製造される。
知のいずれの方法で製造してもよい。すべての方法が活
性化合物を１種以上の補助成分からなるキャリヤと混合
する工程を含む。一般的に、処方は活性化合物を液体キ
ャリヤまたは微細固体キャリヤと均一かつ完全に混合
し、その後必要であれば製品を望ましい単位剤形に成形
することにより製造される。
経口投与に適した本発明の処方は、各々既定量の活性
化合物を含有したカプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼ
ンジのような独立単位；粉末または顆粒；水性液体また
は非水性液体中の懸濁液または溶液、例えばシロップ、
エリキシル、エマルジョンまたはドロート（draught）
として供与される。
化合物を含有したカプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼ
ンジのような独立単位；粉末または顆粒；水性液体また
は非水性液体中の懸濁液または溶液、例えばシロップ、
エリキシル、エマルジョンまたはドロート（draught）
として供与される。
錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に圧縮ま
たは成形して作られる。圧縮錠剤は、活性化合物を易流
動形、例えば粉末または顆粒で、場合により補助成分、
例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤また
は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより
製造される。成形錠剤は粉末活性化合物といずれか適切
なキャリヤとの混合物を適切な機械で成形することによ
り作られる。
たは成形して作られる。圧縮錠剤は、活性化合物を易流
動形、例えば粉末または顆粒で、場合により補助成分、
例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤また
は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより
製造される。成形錠剤は粉末活性化合物といずれか適切
なキャリヤとの混合物を適切な機械で成形することによ
り作られる。
シロップまたは懸濁液は活性化合物を糖、例えばスク
ロースの濃水溶液に加えることにより作られるが、それ
には補助成分も加えてよい。このような補助成分には香
味剤、糖の結晶化を遅延させる剤、または他成分の溶解
度を増加させる剤、例えばグリセロールまたはソルビト
ールのような多価アルコールがある。
ロースの濃水溶液に加えることにより作られるが、それ
には補助成分も加えてよい。このような補助成分には香
味剤、糖の結晶化を遅延させる剤、または他成分の溶解
度を増加させる剤、例えばグリセロールまたはソルビト
ールのような多価アルコールがある。
直腸投与用の処方は、坐剤ベース用の慣用的なキャリ
ヤ、例えばカカオ脂またはWitepsol S55（Dynamite Nob
le Chemical,Germanyの商標名）と共に坐剤として供与
される。
ヤ、例えばカカオ脂またはWitepsol S55（Dynamite Nob
le Chemical,Germanyの商標名）と共に坐剤として供与
される。
非経口投与に適した処方は、好ましくはレシピエント
の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤からなる
ことが好ましい。このため、このような処方は、好まし
くは蒸留水、蒸留水または塩水中５％デキストロース
と、これらの溶媒中で適度な溶解性を有する式（Ｉ）の
化合物とを含有している。有用な処方には、適切な溶媒
による希釈で前記非経口投与に適した溶液を与える、式
（Ｉ）の化合物を含有した濃縮溶液または固体物も含
む。
の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤からなる
ことが好ましい。このため、このような処方は、好まし
くは蒸留水、蒸留水または塩水中５％デキストロース
と、これらの溶媒中で適度な溶解性を有する式（Ｉ）の
化合物とを含有している。有用な処方には、適切な溶媒
による希釈で前記非経口投与に適した溶液を与える、式
（Ｉ）の化合物を含有した濃縮溶液または固体物も含
む。
局所処方には、調剤業界で知られる常法により製造さ
れる軟膏、クリーム、ゲルおよびローションがある。軟
膏、クリーム、ゲルまたはローションベースと活性成分
に加えて、このような局所処方は保存剤、香料および追
加活性薬剤も含有していてよい。
れる軟膏、クリーム、ゲルおよびローションがある。軟
膏、クリーム、ゲルまたはローションベースと活性成分
に加えて、このような局所処方は保存剤、香料および追
加活性薬剤も含有していてよい。
前記成分に加えて、本発明の処方は医薬処方業界で利
用される１種以上の任意補助成分、例えば希釈剤、緩衝
剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、懸
濁剤、保存剤（酸合防止剤を含む）等を更に含有しても
よい。
用される１種以上の任意補助成分、例えば希釈剤、緩衝
剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、懸
濁剤、保存剤（酸合防止剤を含む）等を更に含有しても
よい。
例 下記例は本発明の面を説明しているが、制限として解
釈されるべきでない。これらの例で用いられる記号およ
び取決めは現代化学文献、例えばthe Journal of the A
merican Chemical Societyで用いられているものと一致
する。
釈されるべきでない。これらの例で用いられる記号およ
び取決めは現代化学文献、例えばthe Journal of the A
merican Chemical Societyで用いられているものと一致
する。
例１ 17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フェ
ニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン（スキームＩの合成） A.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オ
ン ３−オキソ−４−アンドロステン−17β−カルボン酸
（Rasmusson,G.H.et al.,J.Med.Chem.,27,1690（198
4））（17.2g、54.4mmol）、乾燥THF（180ml）および乾
燥ピリジン（7ml）の溶液に２℃で塩化チオニル（5.1m
l、70.8mmol）を加える。反応混合液を２℃で20分間撹
拌し、その後室温で40分間撹拌する。次いで反応混合液
を濾過し、固体物をトルエンで洗浄する。ロ液を真空下
で油状物に濃縮し、これを乾燥THF（150ml）および乾燥
ピリジン（7ml）で希釈する。得られた暗色溶液に2,5−
ビス（トリフルオロメチル）アニリン（9.4ml、59.8mmo
l）を加え、反応混合液を５時間還流し、塩化メチレン
で希釈し、1N HClおよび塩水で連続抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過する。ロ液を濃縮し、シリカゲル50
0gのカラムに適用し、カラムを15〜30％酢酸エチル−ヘ
キサン勾配で溶出させて、濃縮後に灰白色泡状物として
17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フェ
ニルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オン
を得る；収量:18.3g（64％） B.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−3,5−セ
コアンドロスタン−３−オン酸 上記Ａ部のように製造された17β−Ｎ−〔2,5−ビス
（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル−アン
ドロスト−４−エン−３−オン（18.3g、34.9mmol）、
ｔ−ブタノール（275ml）、炭酸ナトリウム（6.3g、50.
8mmol）および水（36ml）の還流溶液に過マンガン酸カ
リウム（0.38g、2.4mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（5
2.2g、245mmol）および水（311ml）の75℃溶液を45分間
かけて加える。更に15分間還流後、不均一混合液を室温
まで冷却し、セライト（50g）を加える。反応混合液を
セライト層（50g）で濾過し、固体物を水洗し、ロ液を
真空下で濃縮して、ｔ−ブタノール（約175ml）を除去
する。得られた水溶液を36％HClでpH2に酸性化し、クロ
ロホルムで４回抽出する。クロロホルム層を合わせ、
水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
真空下で濃縮して、灰白色固体物として17β−Ｎ−〔2,
5−ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイ
ル−５−オキソ−Ａ−ノル−3,5−セコアンドロスタン
−３−オン酸を得る；収量:20.5g（100％粗製）。この
物質を下記工程Ｃに直接用いる。
ニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン（スキームＩの合成） A.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オ
ン ３−オキソ−４−アンドロステン−17β−カルボン酸
（Rasmusson,G.H.et al.,J.Med.Chem.,27,1690（198
4））（17.2g、54.4mmol）、乾燥THF（180ml）および乾
燥ピリジン（7ml）の溶液に２℃で塩化チオニル（5.1m
l、70.8mmol）を加える。反応混合液を２℃で20分間撹
拌し、その後室温で40分間撹拌する。次いで反応混合液
を濾過し、固体物をトルエンで洗浄する。ロ液を真空下
で油状物に濃縮し、これを乾燥THF（150ml）および乾燥
ピリジン（7ml）で希釈する。得られた暗色溶液に2,5−
ビス（トリフルオロメチル）アニリン（9.4ml、59.8mmo
l）を加え、反応混合液を５時間還流し、塩化メチレン
で希釈し、1N HClおよび塩水で連続抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過する。ロ液を濃縮し、シリカゲル50
0gのカラムに適用し、カラムを15〜30％酢酸エチル−ヘ
キサン勾配で溶出させて、濃縮後に灰白色泡状物として
17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フェ
ニルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オン
を得る；収量:18.3g（64％） B.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−3,5−セ
コアンドロスタン−３−オン酸 上記Ａ部のように製造された17β−Ｎ−〔2,5−ビス
（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル−アン
ドロスト−４−エン−３−オン（18.3g、34.9mmol）、
ｔ−ブタノール（275ml）、炭酸ナトリウム（6.3g、50.
8mmol）および水（36ml）の還流溶液に過マンガン酸カ
リウム（0.38g、2.4mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（5
2.2g、245mmol）および水（311ml）の75℃溶液を45分間
かけて加える。更に15分間還流後、不均一混合液を室温
まで冷却し、セライト（50g）を加える。反応混合液を
セライト層（50g）で濾過し、固体物を水洗し、ロ液を
真空下で濃縮して、ｔ−ブタノール（約175ml）を除去
する。得られた水溶液を36％HClでpH2に酸性化し、クロ
ロホルムで４回抽出する。クロロホルム層を合わせ、
水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
真空下で濃縮して、灰白色固体物として17β−Ｎ−〔2,
5−ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイ
ル−５−オキソ−Ａ−ノル−3,5−セコアンドロスタン
−３−オン酸を得る；収量:20.5g（100％粗製）。この
物質を下記工程Ｃに直接用いる。
C.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−４−アザアンドロスト−５−エン
−３−オン 乾燥エチレングリコール（100ml）中工程Ｂのように
製造された17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）〕フェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−
3,5−セコアンドロスタン−３−オン酸（20.5g、34.8mm
ol）の懸濁液に室温で５分間かけてアンモニア（約8m
l、0.32mol）を加える。得られた溶液を45分間かけて18
0℃に、12分間後に180℃で加熱し、反応混合液を70℃に
冷却し、水（116ml）を５分間かけて加える。得られた
懸濁液を７℃に冷却し、10分間撹拌し、真空下で濾過す
る。固体物を水（60ml）で洗浄し、その後クロロホルム
に溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、
シリカゲル110gのカラムに適用し、カラムを２〜５％イ
ソプロパノール−クロロホルム勾配で溶出させて、灰白
色固体物として17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロ
メチル）〕フェニルカルバモイル−４−アザアンドロス
ト−５−エン−３−オンを得る；収量:16.5g（90％） D.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン
−３−オン 酢酸（120ml）中17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）〕フェニルカルバモイル−４−アザアンドロ
スト−５−エン−３−オン（8.9g、16.7mmol）の溶液に
酸化白金（0.9g）を加える。得られた混合液を水素で50
psi（約3.5kg/cm2）に加圧し、60〜70℃で６時間加熱す
る。水素雰囲気を窒素に代えた後、反応混合液をセライ
トで濾過し、セライトパッドを酢酸（30ml）、クロロホ
ルム（60ml）およびトルエン（200ml）で洗浄する。濾
液を真空下で油状物に濃縮し、トルエン（200ml）を加
え、溶液を真空下で泡状物に濃縮する。泡状物を酢酸エ
チル−ヘプタンから結晶化して、真空下85℃で１時間乾
燥した後に17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）〕フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オンを得る；収量:4.78g（54％）;mp245
−247℃。分析計算値C27H32F6N2O2:C61.12;H6.08;N5.2
8.実測値:C61.13;H6.12;N5.21. E.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン
−１−エン−３−オン 乾燥ジオキサン（168ml）中17β−Ｎ−〔2,5−ビス
（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル−４−
アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（7.24g、13.7m
mol）および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキノン（3.41g、15mmol）の懸濁液に室温でビス（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（14.5ml、
54.6mmol）加える。室温で７時間撹拌した後、反応混合
液を18時間還流する。得られた暗色溶液を室温まで冷却
し、真空下で暗色油状物に濃縮する。塩化メチレン（10
0ml）および１％重亜硫酸ナトリウム溶液（40ml）を油
状物に加え、２相混合液を15分間速く撹拌し、濾過す
る。２つの濾液層を分離し、塩化メチレン層を2N HClお
よび塩水で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、褐色油状物に濃縮する。油状物をトルエンで希釈
し、シリカゲル300gのカラムに適用し、トルエン：アセ
トン：酢酸エチルの12:3:1〜9:3:1勾配で溶出させ、泡
状物として17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）〕フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オンを得る；収量:3.38g（47
％）。この物質を酢酸エチル−ヘプタン（1:1）から結
晶化させて、白色固体物を得る;mp244−245℃13 CNMR（100MHz,CHCl3）δ171.31,166.77,151.04,136.3
5（q,J＝1.4Hz）,135.01（q,J＝33.1Hz）,126.73（q,J
＝5.4Hz）,123.44（q,J＝273.5Hz）,123.03（ｑ＝Ｊ＝2
73.2Hz）,122.84,121.58（qq,J＝30.4,1.0Hz）,120.37
（q,J＝3.6Hz）,120.29（q,J＝3.9Hz）,59.58,58.33,5
5.69,47.46,44.78,39.30,37.81,35.29,29.34,25.70,24.
17,23.59,21.15,13.40,11.91. 分析計算値C27H30F6N2O2:C61.36;H5.72;N5.30.実測値:C
61.36;H5.73;N5.23. 例２ 17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フェ
ニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン（スキームIIの合成） トルエン９中３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−17β−カルボン酸（300g、0.95モ
ル）の懸濁液を機械的に撹拌し、加熱還流しながら、ト
ルエン１を留去する。混合液を−２±２℃に冷却し、
トルエン（１）、ジメチルホルムアミド（10ml）およ
びピリジン（191ml、2.37モル）で希釈する。温度を０
℃以下に維持しながら、撹拌懸濁液に塩化チオニル（13
5g、1.14モル）を加える。０〜20℃で２時間撹拌した
後、2,5−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（238
g、1.04モル）およびジメチルアミノピリジン（2.0g、
0.016モル）を加え、混合液を100℃で15〜16時間加熱す
る。20℃に冷却した後、トルエン溶液を1N水酸化ナトリ
ウム（２×１）、塩水（１）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過する。トルエン（100ml）で固体
物を洗浄した後、溶液を40〜50℃（50〜100mm）で約２
の容量まで濃縮して、アセトニトリル（２）を加え
る。混合液を結晶化が起きるまで上記のように更に濃縮
する。生成スラリーを室温で15〜16時間撹拌し、濾取
し、冷アセトニトリル２×50mlで洗浄して、粗製生成物
を得る。粗製生成物を加温メタノール（２）への溶解
と、その後アセトニトリルの添加により再結晶化し、濃
厚スラリーが得られるまで大気圧蒸留する。スラリーを
室温で15〜16時間撹拌し、０〜10℃に冷却し、生成物を
濾取して、白色結晶固体物として17β−Ｎ−〔2,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル〕カルバモイル−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン243g
（48％）mp245−245.5℃を得るが、これは例１の方法で
製造されたものと同一である。
ェニルカルバモイル−４−アザアンドロスト−５−エン
−３−オン 乾燥エチレングリコール（100ml）中工程Ｂのように
製造された17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）〕フェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−
3,5−セコアンドロスタン−３−オン酸（20.5g、34.8mm
ol）の懸濁液に室温で５分間かけてアンモニア（約8m
l、0.32mol）を加える。得られた溶液を45分間かけて18
0℃に、12分間後に180℃で加熱し、反応混合液を70℃に
冷却し、水（116ml）を５分間かけて加える。得られた
懸濁液を７℃に冷却し、10分間撹拌し、真空下で濾過す
る。固体物を水（60ml）で洗浄し、その後クロロホルム
に溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、
シリカゲル110gのカラムに適用し、カラムを２〜５％イ
ソプロパノール−クロロホルム勾配で溶出させて、灰白
色固体物として17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロ
メチル）〕フェニルカルバモイル−４−アザアンドロス
ト−５−エン−３−オンを得る；収量:16.5g（90％） D.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン
−３−オン 酢酸（120ml）中17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）〕フェニルカルバモイル−４−アザアンドロ
スト−５−エン−３−オン（8.9g、16.7mmol）の溶液に
酸化白金（0.9g）を加える。得られた混合液を水素で50
psi（約3.5kg/cm2）に加圧し、60〜70℃で６時間加熱す
る。水素雰囲気を窒素に代えた後、反応混合液をセライ
トで濾過し、セライトパッドを酢酸（30ml）、クロロホ
ルム（60ml）およびトルエン（200ml）で洗浄する。濾
液を真空下で油状物に濃縮し、トルエン（200ml）を加
え、溶液を真空下で泡状物に濃縮する。泡状物を酢酸エ
チル−ヘプタンから結晶化して、真空下85℃で１時間乾
燥した後に17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）〕フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オンを得る；収量:4.78g（54％）;mp245
−247℃。分析計算値C27H32F6N2O2:C61.12;H6.08;N5.2
8.実測値:C61.13;H6.12;N5.21. E.17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フ
ェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン
−１−エン−３−オン 乾燥ジオキサン（168ml）中17β−Ｎ−〔2,5−ビス
（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル−４−
アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（7.24g、13.7m
mol）および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキノン（3.41g、15mmol）の懸濁液に室温でビス（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（14.5ml、
54.6mmol）加える。室温で７時間撹拌した後、反応混合
液を18時間還流する。得られた暗色溶液を室温まで冷却
し、真空下で暗色油状物に濃縮する。塩化メチレン（10
0ml）および１％重亜硫酸ナトリウム溶液（40ml）を油
状物に加え、２相混合液を15分間速く撹拌し、濾過す
る。２つの濾液層を分離し、塩化メチレン層を2N HClお
よび塩水で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、褐色油状物に濃縮する。油状物をトルエンで希釈
し、シリカゲル300gのカラムに適用し、トルエン：アセ
トン：酢酸エチルの12:3:1〜9:3:1勾配で溶出させ、泡
状物として17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）〕フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オンを得る；収量:3.38g（47
％）。この物質を酢酸エチル−ヘプタン（1:1）から結
晶化させて、白色固体物を得る;mp244−245℃13 CNMR（100MHz,CHCl3）δ171.31,166.77,151.04,136.3
5（q,J＝1.4Hz）,135.01（q,J＝33.1Hz）,126.73（q,J
＝5.4Hz）,123.44（q,J＝273.5Hz）,123.03（ｑ＝Ｊ＝2
73.2Hz）,122.84,121.58（qq,J＝30.4,1.0Hz）,120.37
（q,J＝3.6Hz）,120.29（q,J＝3.9Hz）,59.58,58.33,5
5.69,47.46,44.78,39.30,37.81,35.29,29.34,25.70,24.
17,23.59,21.15,13.40,11.91. 分析計算値C27H30F6N2O2:C61.36;H5.72;N5.30.実測値:C
61.36;H5.73;N5.23. 例２ 17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメチル）〕フェ
ニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン（スキームIIの合成） トルエン９中３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−17β−カルボン酸（300g、0.95モ
ル）の懸濁液を機械的に撹拌し、加熱還流しながら、ト
ルエン１を留去する。混合液を−２±２℃に冷却し、
トルエン（１）、ジメチルホルムアミド（10ml）およ
びピリジン（191ml、2.37モル）で希釈する。温度を０
℃以下に維持しながら、撹拌懸濁液に塩化チオニル（13
5g、1.14モル）を加える。０〜20℃で２時間撹拌した
後、2,5−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（238
g、1.04モル）およびジメチルアミノピリジン（2.0g、
0.016モル）を加え、混合液を100℃で15〜16時間加熱す
る。20℃に冷却した後、トルエン溶液を1N水酸化ナトリ
ウム（２×１）、塩水（１）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過する。トルエン（100ml）で固体
物を洗浄した後、溶液を40〜50℃（50〜100mm）で約２
の容量まで濃縮して、アセトニトリル（２）を加え
る。混合液を結晶化が起きるまで上記のように更に濃縮
する。生成スラリーを室温で15〜16時間撹拌し、濾取
し、冷アセトニトリル２×50mlで洗浄して、粗製生成物
を得る。粗製生成物を加温メタノール（２）への溶解
と、その後アセトニトリルの添加により再結晶化し、濃
厚スラリーが得られるまで大気圧蒸留する。スラリーを
室温で15〜16時間撹拌し、０〜10℃に冷却し、生成物を
濾取して、白色結晶固体物として17β−Ｎ−〔2,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル〕カルバモイル−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン243g
（48％）mp245−245.5℃を得るが、これは例１の方法で
製造されたものと同一である。
例３ 医薬処方 “活性化合物”とは式（Ｉ）の化合物である。
（Ａ）経皮系−パッチ1000枚用 成分 量 活性化合物 40g シリコーン液 450g コロイド二酸化ケイ素 25g シリコーン液および活性化合物を一緒に混合し、コロ
イド二酸化ケイ素を加えて粘性を増加させる。次いで物
質を後でヒートシールされるポリマーラミネート中に入
れるが、これは下記から構成される：ポリエステル放出
ライナー、シリコーンまたはアクリル系ポリマーからな
る皮膚接触粘着剤、ポリオレフィン（例えばポリエチレ
ン、ポリビニルアセテートまたはポリウレタン）である
コントロール膜、およびポリエステルマルチラミネート
からなる不透過性バッキング膜。次いで得られたラミネ
ートシートを10平方cmパッチに裁断する。
イド二酸化ケイ素を加えて粘性を増加させる。次いで物
質を後でヒートシールされるポリマーラミネート中に入
れるが、これは下記から構成される：ポリエステル放出
ライナー、シリコーンまたはアクリル系ポリマーからな
る皮膚接触粘着剤、ポリオレフィン（例えばポリエチレ
ン、ポリビニルアセテートまたはポリウレタン）である
コントロール膜、およびポリエステルマルチラミネート
からなる不透過性バッキング膜。次いで得られたラミネ
ートシートを10平方cmパッチに裁断する。
（Ｂ）経口錠剤−錠剤1000個用 成分 量 活性化合物 20g デンプン 20g ステアリン酸マグネシウム 1g 活性化合物およびデンプンを水で造粒し、乾燥させ
る。ステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒に加え、混合
物を十分にブレンドする。ブレンドされた混合物を錠剤
に圧縮する。
る。ステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒に加え、混合
物を十分にブレンドする。ブレンドされた混合物を錠剤
に圧縮する。
（Ｃ）坐剤−坐剤1000個用 成分 量 活性化合物 25g テオブロミンナトリウムサリチレート 250g Witepsol S55 1725g 不活性成分を混合して溶融させる。次いで活性化合物
を溶融混合物に分配し、型に注ぎ、冷却する。
を溶融混合物に分配し、型に注ぎ、冷却する。
（Ｄ）注射−アンプル1000本用 成分 量 活性化合物 5g 緩衝剤 q.s. プロピレングリコール 400mg 注射用水 600ml 活性化合物および緩衝剤を約50℃でプロピレングリコ
ールに溶解する。次いで注射用水を撹拌しながら加え、
得られた溶液を濾過し、アンプル中に充填し、密封し、
オートクレーブで滅菌する。
ールに溶解する。次いで注射用水を撹拌しながら加え、
得られた溶液を濾過し、アンプル中に充填し、密封し、
オートクレーブで滅菌する。
（Ｅ）カプセル−カプセル1000個用 成分 量 活性化合物 20g ラクトース 450g ステアリン酸マグネシウム 5g 微細活性化合物をラクトースおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、ゼラチンカプセル中に充填する。
ネシウムと混合し、ゼラチンカプセル中に充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フライ，スティーブン バーノン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リ サーチ、トライアングル、パーク、ファ イブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラクソ、インコーポレーテッド内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 3/00,41/00 ＣＡＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフルオロメ
チル）〕フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オンまたはその薬学上許容さ
れる溶媒和物。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物とその薬学上許容
されるキャリヤとを含んでなる、医薬処方物。 - 【請求項３】（Ａ）下記式（Ｖ）の化合物： を脱水素するか、または （Ｂ）下記式（VI）の化合物： を下記式（II a）の化合物： と反応させ、必要および／または所望であれば、こうし
て得られた化合物を （ｉ）保護基を除去する、および／または （ii）式Ｉの化合物またはその溶媒和物をその薬学上許
容される溶媒和物に変換する ことを含めた更に１以上の反応に付すことを含む、請求
項１に記載の化合物の製造法。 - 【請求項４】工程（Ｂ）において、式（VI）の化合物が
式（II a）の化合物と反応前に塩基の存在下でハロゲン
化剤により処理される、請求項４に記載の方法。 - 【請求項５】５α−テストステロンレダクターゼを有効
な５α−テストステロン阻害量の請求項１に記載の化合
物と接触させることを含む、インビトロにおける５α−
テストステロンレダクターゼ酵素の阻害法。 - 【請求項６】有効量の請求項１に記載の化合物を含むア
ンドロゲン応答または媒介疾患の治療用医薬組成物。 - 【請求項７】アンドロゲン応答または媒体疾患が良性前
立腺肥大、前立腺癌、ざ瘡、男性型禿頭症および多毛症
から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】下記式（Ｖ）の化合物： またはその溶媒和物。
- 【請求項９】下記式（III）の化合物： またはその溶媒和物。
- 【請求項１０】下記式（IV）の化合物： またはその溶媒和物。
- 【請求項１１】中間体17β−Ｎ−〔2,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）〕フェニルカルバモイル−４−アザアン
ドロスト−５−エン−３−オンまたはその溶媒和物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12328093A | 1993-09-17 | 1993-09-17 | |
| US123,280 | 1993-09-17 | ||
| US08/123,280 | 1993-09-17 | ||
| PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Androstenone derivative |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH09502731A JPH09502731A (ja) | 1997-03-18 |
| JP2904310B2 true JP2904310B2 (ja) | 1999-06-14 |
Family
ID=22407744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7509391A Expired - Lifetime JP2904310B2 (ja) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | アンドロステノン誘導体 |
Country Status (41)
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| WO (1) | WO1995007927A1 (ja) |
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| US5547957A (en) | 1993-10-15 | 1996-08-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors |
| TW382595B (en) * | 1993-10-15 | 2000-02-21 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia |
| DK0724592T3 (da) * | 1993-10-21 | 1999-08-30 | Merck & Co Inc | 16-substitueret-4-aza-androstan-5alfa-reduktaseisozym-1-inhibitorer |
| US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| US6001844A (en) * | 1995-09-15 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| US5872126A (en) * | 1996-09-06 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
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