JPH10500989A - ５ｈｔ１ａ拮抗薬としてのピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式Ａ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ水素またはメチル、Ｒ^cは水素、ハロまたはＣ_1-4アルキルである］で示され、所望により医薬上許容される酸付加塩の形態であってもよい化合物が開示される。これらの化合物はＣＮＳ障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ１Ａ拮抗薬としてのピペラジン誘導体 本発明は、新規なピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらの使用、およ びそれらを有する医薬組成物に関する。これらの新規な化合物は、５−ＨＴ_1A結 合薬として、特に５−ＨＴ_1A−アンタゴニストとして有用である。 ＥＰ−Ａ−０５１２７５５には、一般式 ［式中、Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていて もよい炭素数２〜４原子のアルキレン鎖、 Ｚは酸素または硫黄、 Ｒは水素または低級アルキル、 Ｒ¹は単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基、 Ｒ²は単環または二環式のヘテロアリール基、 Ｒ³は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ ル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリール（低級）アルキル、式−ＮＲ₄ ⁴Ｒ₅［ここで、Ｒ₄は水素、低級ア ルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、Ｒ₅は水素、低級アルキル 、−ＣＯ（低級）アルキル、アリール、ＣＯアリール、アリール（低級）アルキ ル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−（低級）アルキルであるか、ある いはＲ₄およびＲ₅は、それらのいずれも結合する窒素原子と一緒になって、さら にヘテロ原子を有していてもよい飽和ヘテロ環を表す］で示される基または式Ｏ Ｒ⁶［ここで、Ｒ⁶は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）ア ル キル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリ ール（低級）アルキルである］で示される基である で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩が開示されている。 これらの化合物は、例えば、ＣＮＳ障害（例えば、不安症）を治療するための ５−ＨＴ_1A結合薬（特に、５−ＨＴ_1A拮抗薬）として開示されている。 我々は、式（Ｉ）に含まれるが、ＥＰ−Ａ−０５１２７５５には特定的に開示 されていない小数の化合物群が、経口経路で投与した場合に、ＣＮＳ障害の治療 に５−ＨＴ_1A拮抗薬として特に有用となるような特に有利な性質を有することを 見い出した。 本発明の新規な化合物は、一般式 ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ水素またはメチル、Ｒ^cは水素、ハロまたはＣ_{1 -4} アルキル（好ましくは、水素またはメチル）である］ で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩である。 本発明の新規な化合物の例は、 （Ａ１） （Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−（４−インドリル−１−ピペラジニ ル）エチル）−Ｎ−（２−ピリジル）−シクロヘキサンカルボキサミド、 （Ａ２） （Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−２−（４−インドリル−１−ピペラジニ ル）エチル）−Ｎ−（２−ピリジル）−シクロヘキサンカルボキサミド、 （Ａ３） Ｎ−（２−［４−（４−インドリル−１−ピペラジニル］エチル］− Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、 およびこれらの医薬上許容される酸付加塩である。 我々は、本発明の新規な化合物が、ＥＰ−Ａ−０５１２７５５に開示されてい る化合物のうち最も有効なものと同様の効力を有する５−ＨＴ_1A結合薬であるこ とを見い出した。これらの新規な化合物は５−ＨＴ_1A受容体に選択的に結合し、 これらの新規な化合物の選択性（すなわち、α₁受容体における結合親和性に対 する５−ＨＴ_1A受容体化合物における結合親和性）はＥＰ−Ａ−０５１２７５５ に開示されている化合物のうち最も選択的なものに少なくとも匹敵する。これら の新規な化合物は、標準的な薬理学的方法によって試験すると、５−ＨＴ_1A拮抗 薬である。意外なことに、我々は、これらの新規な化合物が経口経路で投与した 場合に ５−ＨＴ_1A拮抗薬として特に有効であることを見い出した。これらの新規 な化合物は、ＥＰ−Ａ−５１２７５５の有効な化合物に比べて、経口経路で投与 した場合に、５−ＨＴ_1A拮抗薬として、何倍もより有効である。本発明の５−Ｈ Ｔ_1A拮抗薬は、哺乳動物（特に、ヒト）におけるＣＮＳ障害、例えば精神***病 （および他の精神障害、（例えば、パラノイアおよび気圧うつ病（mano-depress ive illness））および不安（例えば、全身性不安障害、恐慌発作および強迫障 害）の治療に使用することができる。これらの５−ＨＴ_1A拮抗薬は、抗うつ薬、 降圧薬として、ならびに睡眠／覚醒周期を調節し、行動および／または性的機能 を与える薬剤として、ならびに認識強化薬として使用することもできる。ＥＰ− Ａ−５１２７５５に開示されている化合物類と比較して、本発明の新規な化合物 の増加した経口的な生体利用性は、はるかに少ない量の化合物を経口的に投与し て同様の治療効果を得ることができる点で、特に有利である。 ＥＰ−Ａ−５１２７５５に開示されている化合物および本発明の新規な化合物 の経口経路による５−ＨＴ_1A結合活性、α₁受容体結合活性、結合選択性（すな わち、α₁結合に対する５−ＨＴ_1A結合の比）および５−ＨＴ_1A拮抗薬活性を以 下の表ＩおよびIIに示す。 これらの化合物は、ビー・エス・アレキサンダー（B.S．Alexander）およびエ ム・ディー・ウッド（M.D．Wood）［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（J.P har．Phrmacol.），1988，40，888-891］の方法によってラットの海馬膜ホモジ ネート中で５−ＨＴ_1A結合親和性（第２欄）について試験した。 これらの化合物は、エイ・エル・マロー（A.L．Marrow）ら［モレキュラー・ ファーマコロジー（Mol．Pharmacol.），1986，29，321］の方法によって、α₁ 結合親和性（第３欄）について試験した。 ５−ＨＴ_1A受容体拮抗薬活性（第５および６欄）は、前後の脚を伸ばして体を 伏せた姿勢、前足による歩行および過剰な運動によって特徴付けられるラットの ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ症候群を誘発する選択的な５−ＨＴ_1A受容体拮抗薬である８ −ＯＨ−ＤＰＡＴの能力によって評価する。８−ＯＨ−ＤＰＡＴ症候群は、尾の 外側静脈を介して試験拮抗薬を静脈内（i.v.）投与してから０〜５分間に存在す る（明確な症候群応答または症候群応答なし）または存在しない（不明確な症候 群応答）として評価する。 予想ＥＤ₅₀を含む投与量の範囲（対数スケール）を、以下の予備的評価により 、試験作用薬について選択した。最初の動物には、予想ＥＤ₅₀に近い用量の試験 作用薬を投与した。この動物が応答（症候群が存在）すれば次の動物にはスケー ル上の次に最も低い量を投与した。他方、動物が応答しない（症候群反応がない か、または不明確）ならば、次の動物に、選択されたスケール上の次に最も高い 量を 投与した。この方法は最低１０匹の動物について繰り返したが、動物は連続して 試験した。 試験拮抗薬は、８−ＯＨ−ＤＰＡＴを静脈内（i.v.）投与する６０分前に経口 （p.o.）投与した。８−ＯＨ−ＤＰＡＴのＥＤ₅₀値は、上記の連続的な上昇／下 降法を用いて様々な前処理群について決定した。 最少有効量（ＭＥＤ）は、拮抗薬および賦形剤での前処理群のＥＤ₅₀値の信頼 限界が重複しない最低の試験量であるとする。 選択的な５−ＨＴ_1A受容体拮抗薬である８−ＯＨ−ＤＰＡＴに対する応答は、 ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ症候群の誘発についてのＥＤ₅₀値として表され、これは静脈 内投与後の連続的な上昇／下降分析を用いて決定する。５−ＨＴ_1A拮抗薬活性は 、試験化合物が８−ＯＨ−ＤＰＡＴに対する応答を拮抗する（すなわち、賦形剤 前処理と比較して８−ＯＨ−ＤＰＡＴ症候群の誘発についてのＥＤ₅₀値を上昇さ せる能力によって決定する。比は、賦形剤での前処理による８−ＯＨ−ＤＰＡＴ のＥＤ₅₀値（ＥＤ₅₀賦形剤）で割った、３ｍｇ／ｋｇ経口（p.o.）における試験 化合物での前処理による８−ＯＨ−ＤＰＡＴのＥＤ₅₀値（ＥＤ₅₀拮抗薬）を表す 。 すなわち、比＝（３ｍｇ／ｋｇ経口（p.o.）にてのＥＤ₅₀拮抗薬）／（ＥＤ₅₀ 賦形剤） 同じ量（すなわち３ｍｇ／ｋｇ経口（p.o.）における全ての化合物の比を計算 することによって、その量における効果について直接比較ができる。したがって 、この比が大きいほど、５−ＨＴ_1A拮抗薬による前処理後のＥＤ₅₀値と賦形剤に よる前処理後のＥＤ₅₀値との相違が大きく、したがって拮抗薬の効果も大きい。 要するに、この比が大きいほど、経口投与による５−ＨＴ_1A拮抗薬が有効である 。 最良の５−ＨＴ_1A親和性および５−ＨＴ_1A／α₁選択性を示すＥＰ−Ａ−５１ ２７５５のこれらの化合物は、５−ＨＴ_1A拮抗薬活性（第５欄）について試験し 、最良の５−ＨＴ_1A拮抗薬活性を示すこれらの化合物（第５欄）は、第６欄の方 法で、さらに試験した。結果は、本発明の化合物Ａ１、Ａ２およびＡ３が良好な ５−ＨＴ_1A結合親和性および５−ＨＴ_1A／α₁選択性を示し、ＥＰ−Ａ−５１２ ７５５に一般的に開示されている化合物類と比較して、５−ＨＴ_1A拮抗薬として の 経***性の驚くべき増大を示したことを明らかに示す。化合物Ａ１、Ａ２および Ａ３の経口５−ＨＴ_1A−拮抗薬比（３３.５、２３.４および３４.４）は、上記 従来技術におけるそれぞれの類似化合物（すなわち実施例５５、６０および実施 例３）のそれら（比は、それぞれ３.２、７.４および４.２）と比較すべきであ る。 本発明の化合物は、公知の出発物質から、または従来法によって調製しうる出 発物質から、公知の方法によって調製することができる。例えば、化合物はＥＰ −Ａ−０５１２７５５に開示されている一般的な方法によって製造すればよい。 本発明の化合物を製造するある方法は、式： ［式中Ｒ^aおよびＲ^bは上記と同意義である］ で示されるアミンをシクロヘキサンカルボン酸またはそのアシル化誘導体でアシ ル化することからなる。アシル化誘導体の例としては酸ハロゲン化物（例えば、 酸塩化物）、アジ化物、無水物、イミダゾール化合物（例えばカルボニルジイミ ダゾールから得られる）、活性化エステル、またはジアルキルカルボジイミド（ 特に、シクロヘキシルカルボジイミド）などのカルボジイミドから得られるＯ− アシル尿素が挙げられる。 一般式（Ｂ）で示される出発アミドは、新規な化合物であり、本発明によって 提供される。いくつかは、ＥＰ−Ａ−０５１２７５５に開示されている一般的な 経路（例えば、以下に例示される経路）によって製造すればよい。 ［式中、Ｒ^aは上記と同意義、Ｈａｌはハロ（特にクロロまたはブロモ）である ］。還元は、例えば、複合金属水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニウム ）を用いて実施すればよい。 式Ｂで示される出発物質を製造する別の方法では、式 ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bは上記と同意義である］ で示されるオキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドを４−ピペラジノインドー ルと反応させる。この反応およびスルホキシドの製造方法は以下のスキームに示 す。 ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bは上記と同意義、Ｘは脱離基（好ましくは、クロロ、ブロ モまたはフルオロ）である］ 上記スキームにおけるいくつかの製造工程およびこのスキームのいくつかの新 規な中間体は、「ピペラジン誘導体の新規な製造方法および製造中間体」と題す る同時係属出願にクレームされている。この同時係属出願は、本願と同じ出願人 によるものであり、英国特許出願第９４１１１０８.５号（１９９４年６月３日 付で出願）に基づく優先権を主張している。 本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式 で示されるアミドを、基 を与えるアルキル化剤でアルキル化することからなる。 アルキル化剤は、例えば、式 ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bは上記定義と同意義であり、Ｘ¹はハロゲンまたはアルキ ル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基などの脱離基である］ で示される化合物とすればよい。 本発明の化合物を調製するさらなる方法は、式 で示される化合物を、式 ［式中Ｒ^a、Ｒ^bおよびＸ¹は上記と同意義である］ で示される化合物でアルキル化することからなる。 本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式 で示される化合物のＮ_ind−保護化誘導体を、２−フルオロピリジンＮ−オキシ ドと反応させ、続いて保護基およびＮ−オキシド基を除去することからなる。こ の反応は強い非求核塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下で 実施すればよい。インドール窒素は、例えば、ベンゾイルまたはベンジル基（こ れらは穏やかな加水分解または水素化分解によって除去できる）で保護すればよ い。Ｎ−オキシド基は、例えば、水素化トリブチルスズによって除去すればよい 。 本発明の化合物は、上記の方法を実施して、遊離塩基の形態でまたは酸付加塩 として得ればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合には、この酸 付加塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることができる。逆に 、この方法の生成物が遊離塩基である場合には、酸付加塩（特に医薬上許容され る酸付加塩）は、塩基化合物からの酸付加塩を製造する従来法に従い、遊離塩基 を適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸で処理することによって得ればよい。 酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレ イン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、 シュウ酸およびコハク酸などの無機酸または有機酸から形成されるものである。 本発明の化合物は一個またはそれ以上の不斉炭素原子を有している場合があり 、ある種の化合物は様々な立体異性体で存在することができる。これらの化合物 は、ラセミ体または光学活性な体であり得る。光学活性体は、例えば、ラセミ体 の分割によって、または、不斉合成によって、または、容易に入手可能なキラル 前駆体-（例えば、ＲまたはＳアラニオール）を用いて、得ることができる。 本発明はまた、化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容され る担体と組み合わせてなる医薬組成物を提供する。当該分野で公知のいかなる適 当な担体も医薬組成物を製造するために用いることができる。このような組成物 において、担体は一般的に固体または液体あるいは固体あるいは液体の混合物で ある。 固形組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質または 柔質ゼラチンカプセル剤）、坐剤および膣座剤が挙げられる。固形担体は、例え ば、香味剤、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結 合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質とすること ができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細 かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されてい る。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合さ れ、所望の形状および寸法に成形されている。散剤および錠剤は、好ましくは９ ９％まで、例えば０.０３〜９９％（好ましくは、１〜８０％）の有効成分を含 有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロ ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニル ピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 「組成物」という用語は、カプセル化材料を担体として成分を処方して、有効 成分が（必要に応じて他の担体と共に）担体に囲まれ、それゆえそれと関連して いるカプセル剤を得ることを包含するものとする。同様にカシェ剤も包含される 。 液状組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル 剤および加圧組成物が挙げられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の 混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解 または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬添加剤（例えば、 可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着 色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経 口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上記の添加剤 、 例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム 溶液を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールおよびグリコール）およ びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げら れる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプ ロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与 用の無菌液状組成物に使用される。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。上記化合物が経口的に活性である場合、液状または固形のいずれ の組成物形態でも経口投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位 投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含 有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、包装された組成物、例えば、 分包散剤、バイアル、アンプル、前充填したシリンジまたは含液薬袋とすること ができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、 このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。単位投与量の 組成物における有効成分の量は、特定の必要性および有効成分の活性に応じて、 ０.５ｍｇまたはそれ以下から７５０ｍｇまたはそれ以上に調節すればよい。 以下の実施例は本発明を例示する。 実施例１ （Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−（４−インドリル−１−ピペラジニルエチル） −Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド （ａ）４−ピペラジノインドール ４−アミノインドール塩酸塩（８９.４ｇ、０.５３モル）、ビスクロロエチル アミンＨＣｌ（９４.５ｇ、０.５３モル）およびジイソプロピルエチルアミン（ １８５ｍｌ、１.０３モル）を、アルゴン下、クロロベンゼン（１Ｌ）中で３時 間撹拌し、加熱還流した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（９２.５ｍｌ 、６８.５ｇ、０.５モル）を１時間かけてゆっくり添加した。この混合物をさら に １時間加熱還流し、室温で一晩放置した。得られたガム質をイソプロパノール（ ５００ｍｌ）に溶解した。乾固するまでエバポレートした後、生成物をトルエン と共に再びエバポレートしたところ、黒いガム質が残存した。酢酸エチル／イソ プロパノールの混合物と共に摩砕した後、固形物を濾過し、メタノールで洗浄し て、９０ｇの粗製４−ピペラジノインドール塩酸塩を暗い青色を帯びた灰色の粉 末として得た。 この灰色粉末を水（１Ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次 いでジクロロメタン／メタノール（３ＬのＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ１０：１）で抽 出した。有機層を水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレー トしたところ、灰色の固形物が残存した。この固形物をイソプロパノール／酢酸 エチルと共に摩砕し、濾過して、４０ｇの淡い灰色固形物を得た。 （ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノプロパノール （Ｒ）−アラニトール（１０７.３ｇ，１.４３Ｍ）を、テトラヒドロフラン（ １Ｌ）中におけるカリウムｔ−ブトキシド（１６０ｇ、１．４３Ｍ）の溶液中に 、撹拌しながら滴下した。発熱反応物を室温に冷却した後、２−クロロピリジン （１６２.４ｇ、１.４３Ｍ）を滴下した。この反応混合物を一晩加熱還流し、冷 却し、濾過し、エバポレートして油状物とした。この油状物をキシレン（１.５ Ｌ）に溶解し、トルエン−ｐ−スルホン酸（０.５ｇ）を添加した。この混合物 を一晩還流した。室温に冷却したところ、生成物が結晶化して、（Ｒ）−（Ｒ） −Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノプロパノール（１９０ｇ）を得た。 ［α］²⁶ _D＝３０°（ＣＨＣｌ₃中にて約１）。 （ｃ）（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジ−２−イル［１，２，３］−オキサチ アゾリジン−２−オキシド ジクロロメタン（５００ｍｌ）中におけるＮ−（２−ピリジル）−２−アミノ プロパノール（２０.０ｇ、０.１３モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（３３.６ｇ、０.１３モル）の溶液を５℃に冷却した。次いで温度を１０ ℃以下に保持しながら、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化チオニル（１５ .５ｇ、０.１３モル）をゆっくり添加した。この混合物を０．５時間撹拌し、氷 冷 水（５００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水（５×５００ｍｌ）で洗浄し た。水相をジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で逆抽出し、有機相を合わせて、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中でエバポレートして褐色の油状物を得た。これをジ エチルエーテルで溶離するシリカカラム上で精製して、（Ｒ）−４−メチル−３ −（２−ピリジル）−［１，２，３］オキサゾリジン ２−オキシド（１５４． ４ｇ）を透明な油状物として得た。 （ｄ）（Ｒ）−４−メチル−３−（２−ピリジル）−２−イル−［１，２，３ ］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド 温度を５℃以下に保持しながら、水（１５０ｍｌ）中における過ヨウ素酸ナト リウム（２１ｇ、０.１０モル）の溶液を、アセトニトリル（１５４０ｍｌ）中 における（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン−２−イル−［１，２，３］オキサ チアゾリジン−２−オキシド（１５.４ｇ，０.７８モル）の溶液にゆっくり添加 し、大量の沈殿が生じた。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（５００ ｍｌ）の混合物に注加し、次いで振蘯した。有機相を保持し、水相をさらなる酢 酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機相を合し、水（５００ｍｌ）で逆 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで真空中エバポレートして、（Ｒ）−４−メ チル−３−（２−ピリジル）−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２− ジオキシド（１５．５ｇ）を黄色の油状物として得た。これは放置すると固形化 した。 （ｅ）（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［２−メチル−２−（２−ピリ ジルアミノ）エチル］ピペラジン アセトニトリル（２００ｍｌ）中における（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン −２−イル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（４. ０４ｇ，０.０１９モル）および４−ピペラジノインドール（３.８０ｇ，０.０ １９モル）の溶液を６０℃に０.５時間加熱し、次いで真空中エバポレートした 。残渣を希ＨＣｌ（１００ｍｌ）に取り入れ、６０℃に０.５時間加温し、冷却 し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで塩基性にし、ジク ロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いで真空 中エ バポレートして、褐色のガラス質を得た。これを、ジクロロメタン中の１０％プ ロパン−２−オールで溶離するシリカカラム上で精製して、（Ｒ）−１−（４− インドリル）−４−［２−メチル−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］ピペ ラジン（４．３ｇ）を透明なガラス質として得た。 （ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−（４−インドリル−１−ピペラジニル エチル）−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における（Ｒ）−１−（４−インドリル）− ４−［２−メチル−２−（２−ピリジルアミノ）エチルピペラジン（４.３ｇ， ０.０１２モル）、トリエチルアミン（２.４７ｇ、０.０２４モル）およびシク ロヘキサンカルボニルクロリド（１.８ｇ、０.０１２モル）を６０℃に０.５時 間加温し、次いで真空中エバポレートした。残渣を希ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に 取り入れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで塩基性にし 、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽出し、水（１００ｍｌ）で逆洗浄し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いで真空中でエバポレートして、（Ｒ）−Ｎ−（１ −メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル−Ｎ−（２−ピリジル ）シクロヘキサンカルボキサミド（４.３ｇ，８０％）を淡いピンク色の結晶性 固形物として得た。この生成物をメタノールに溶解し、次いで１モル当量の希塩 酸で処理した。乾固するまでエバポレートし、イソプロパノールと共に再エバポ レートした後、生成物をＩＰＡ／Ｅｔ₂Ｏから一塩酸塩の白色微結晶として結晶 化させた。融点１５４〜１５６.５℃。実測値：Ｃ，６７.０；Ｈ，７.６；Ｎ， １４.４％．Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ・ＨＣｌでは、Ｃ，６７.３；Ｈ，７.５；Ｎ，１４. ７％を必要とする。 実施例２ （Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル−Ｎ −２−（ピリジル）シクロヘキサンカルボキシアミド （ａ）（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール （Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（４３ｇ、０.５７Ｍ）を、テトラヒ ドロフラン（５００ｍｌ）におけるカリウムｔ−ブトキシド（６４.２ｇ）０.６ ６Ｍ）の撹拌溶液に添加した。次いで、２−クロロピリジン（６５.１ｇ、０.６ ６Ｍ）を滴下した。発熱反応が治まった後、反応物を一晩加熱還流し、濾過して 、塩化カリウムを除去し、エバポレートして油状物とした。この粗製の油状物を キシレン（５００ｍｌ）に溶解し、トルエン−ｐ−スルホン酸（２ｇ）を添加し 、アルゴン下で一晩加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物を２Ｍ塩酸で 抽出した。酸抽出物を２Ｍ 水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出 した。酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、酢酸を除去した後、生成物を 蒸留して、７３.５ｇの標題化合物を得た。融点１００〜１１０℃（０.２ｍｂａ ｒにて）。 （ｂ）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−ジメチル−３−（２−ピリジル）−３ Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾール−２−オキシド 温度を５℃以下に保持しながら、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化チオニ ル（８.８ｍｌ、１４.３５ｇ、０.１２Ｍ）を、ジクロロメタン（１８０ｍｌ） およびジイソプロピルエチルアミン（３１ｇ、０.２４Ｍ）中における（Ｓ）− Ｎ−（２−ピリジニル）−１−アミノ−２−プロパノール（１８.２８ｇ，０.１ ２Ｍ）の冷却、撹拌溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌した後、温度を５℃以下 に保持しながら飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥させ、濃縮して、２７.６ｇの黄色油状物を得た。この油状物を、ヘキ サン中の４０％酢酸エチルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して、ジ アステレオマーの４：３混合物を含有する２０．２８ｇの黄色油状物を得た。 （ｃ）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−ピリジル）−３Ｈ −［１，２，３］オキサチアジアゾール−２，２−ジオキシド 水（２００ｍｌ）中における過ヨウ素酸ナトリウム（２７.３ｇ，０.１３Ｍ） の溶液を、−１０〜０℃にて、塩化ルテニウム（III）（２１ｍｇ、０.１ミリモ ル、０.１モル％）を含有するアセトニトリル中の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ− ５−メチル−３−（２−ピリジニル）−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアジアゾ ール−２−オキシド（２０.２３ｇ，０.１Ｍ）に、撹拌しながら、２５分間かけ て添加した。０℃で１時間、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を水（８ ０ ０ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 させ、真空中エバポレートして油状物とした（温度＜３０℃）。アセトニトリル と共に摩砕して、灰色がかった白色の固形物１４.８６ｇを得た。融点９９〜１ ００℃（分解）。［α］²⁷ _D＋２８゜［ＣＨＣｌ₃中にて約１］。実測値：Ｃ，４ ４.９；Ｈ，４.６５；Ｎ，１３.０％。Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓでは、Ｃ，４４.８５； Ｈ，４.７；Ｎ，１３.１％となる。 （ｄ）（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［２−メチル−２−（２−ピリ ジルアミノエチル）ピペラジン アセトニトリル（１００ｍｌ）中における（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−メ チル−３−（２−ピリジニル）−３Ｈ（１，２，３）オキサチアゾール−２，２ −ジオキシド（２.０２ｇ）９.５ｍＭ），４−ピペラジノインドール（１.９ｇ 、９.５ｍＭ）の混合物を１時間撹拌し加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣 を希塩酸に溶解した。この溶液を６０℃にまで１０分間かけて加熱し、次いでＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＫ₂ＣＯ₃で塩基性とし、黒色の 固形物を得た。これは少量のメタノールを含有するジクロロメタン（２×１００ ｍｌ）で抽出した。残存する固形物を濾過し、有機画分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、エバポレートして、暗い褐色の物質２.５ｇを得た。この油状物を メタノールに溶解し、乾燥エーテル中における塩化水素の溶液で処理して、塩酸 塩の白色沈殿を得た。融点１２５〜１３０℃，［α］²⁴ _D−１６°［ＭｅＯＨ中 にて約１］。実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，６.７５：Ｎ，１５.５％．Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ Ｓ・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏでは、Ｃ，５４.０；Ｎ，７.０；Ｎ，１５.８％となる。 （ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エ チル−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のシクロヘキサンカルボン酸塩化物（０.５３ ｇ、３.６ｍＭ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における実施例２（ｄ）で 得たアミン（１.２６ｇ、３.６ｍＭ）およびトリエチルアミンの撹拌溶液に滴下 した。５０°にまで２０分間加温し、溶媒を除去した後、残渣を希塩酸中に取り 入れた。濾過後、この溶液をＫ₂ＣＯ₃で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した 。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を除去して、茶色のガラス質を得た。これを 酢酸エチルに溶解し、乾燥エーテル中における塩化水素の溶液を添加して、１． ５ｇの標題化合物を、白色粉末である融点１２５〜１３０の塩酸塩として得た。 ［α］²⁴ _D＋２５°［ＭｅＯＨにて約１］。実測値：Ｃ，６３.６；Ｈ，７.４： Ｎ，１３.６．Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ・１.５ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏでは、Ｃ，６３.７；Ｎ ，７.４；Ｎ，１３.８％となる。 実施例３ Ｎ−［２−（４−（４−インドリル）−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ− （２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド （ａ）２−クロロ−Ｎ−（２−ピリジニル）アセトアミド 温度を５℃以下に保持しながらクロロアセチルクロリド（６０ｇ、０.５３Ｍ ）を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中における２−アミノピリジン（５０ｇ、 ０.５３Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｌ、０.５３Ｍ）の混合 物に撹拌しながら添加した。この反応混合物を室温になるまで加温した後、濾過 し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレートして 、７２.６ｇの褐色固形物を得た。 （ｂ）２−（１−（４−（４−インドリル）ピペラジニル））−Ｎ−（２−ピ リジル）アセトアミド 上記で得たクロロアセトアミド（８.９ｇ、５２ｍＭ）、４−ピペラジノイン ドール（１０ｇ、４９ｍＭ）およびジソプロピルエチルアミン（８.６ｍｌ、５ ０ｍＭ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で６０℃に加熱した。２時 間後、この混合物を冷却し、水に注加し、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わ せた有機抽出物を塩酸（２Ｍ）で抽出した。合わせた酸抽出物をＮａＨＣＯ₃で 塩基性にし、酢酸エチル中に抽出した。水で洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ₄で 乾燥させ、減圧下でエバポレートして、７.６３ｇを得た。これは酢酸エチル： ヘキサン（１：２）で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、７.３ ４ｇの黄色油状物を得た。 （ｃ）１−（４−インドリル）−４−［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］ ピペラジン 上記の実施例３（ｂ）の生成物（４.８８ｇ、１３.４ｍＭ）をアルゴン下で乾 燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（ ２.０３ｇ，５３.３ｍＭ）を、撹拌しながら少しずつ添加した。２０分間の加熱 還流した後、水（２ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１５％水溶液、２ｍｌ）および 水（６ｍｌ）を順次添加した。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。 蒸留した後、残存する油状物を酢酸エチルに再び溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を除去した後、４.１２ｇの油状物が残存した。この油状物 を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶させて２.６４ｇの固形物を得 た。 １.３６ｇの固形物をジクロロメタンに溶解し、エーテル性塩酸を用いて塩酸 塩を沈殿させて、１.５２ｇの白色固形物を得た。融点１５３〜６０℃。（実測 値Ｃ，５３.９；Ｈ，６.５；Ｎ，１６.２％．Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₅・２.５ＨＣｌ・０.７ ５Ｈ₂ＯではＣ，５３.６；Ｈ，６.４；Ｎ，１６.４％となる。） ｄ）Ｎ−［２−（４−（４−インドリル）−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ −（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における上記実施例３（ｃ）のアミン（２.３ ３ｇ、７.２４ｍＭ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ、７.３ｍＭ）を、アルゴ ン下、０℃にて、ジクロロメタン（２ｍｌ）中におけるシクロヘキサンカルボニ ルクロリド（０.９７ｍｌ，７.３ｍＭ）の溶液で撹拌しながら処理した。２時間 後、酸塩化物のさらなる部分（０.１ｍｌ）を添加し、さらに１５分後、反応が 完結した。この反応混合物をエバポレートして油状物とし、酢酸エチルに溶解し 、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後 、溶媒の除去したところ油状物が残存した。これを、ジエチルエーテルで溶離す るシリカ上のクロマトグラフィーに付して、１.８９ｇの生成物を得た。これを ジクロロメタン中に溶解し、エーテル性塩化水素で塩を沈殿させるによってこれ を塩酸塩に変換して、１.８８ｇの白色固形物を得た。融点１８１〜１８７℃。 実 測値：Ｃ，６３.６：Ｈ，７.３；Ｎ，１４.０５％．Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ・ＨＣｌ・１ .２５Ｈ₂Ｏでは、Ｃ，６３.７；Ｈ，７.５；Ｎ，１４.３％となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ケリー，マイケル・ジェラード イギリス、エスエル６・０ピーエイチ、バ ークシャー、メイドンヘッド、タプロウ、 ハンターコンブ・レイン・サウス（番地の 表示なし） ワイス・ラボラトリーズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ａ： ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ水素またはメチル、Ｒ^cは水素、ハロまたはＣ_{1 -4} アルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。 ２．Ｒ^cが水素である請求項１記載の化合物。 ３．（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−（４−インドリル−１−ピペラジニルエ チル）−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその医薬上 許容される酸付加塩。 ４．（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチ ル）−Ｎ−（２−（ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその医薬上 許容される酸付加塩。 ５．Ｎ−［２−（４−（４−インドリル）−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ −（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその医薬上許容される 酸付加塩。 ６．前記請求項のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される希釈剤または 担体と組み合わせてなる医薬組成物。 ７．ＣＮＳ障害の治療における求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用 。 ８．ＣＮＳ障害の治療用医薬品の製造における請求項１〜５のいずれか１項記 載の化合物の使用。 ９．治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の 化合物を投与することによってＣＮＳ障害を治療する方法。 １０．式Ｂ： ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ水素またはメチルである］ で示されるアミン。 １１．式Ｂ： ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ水素またはメチルである］ で示されるアミンを、シクロヘキサンカルボン酸またはそのアシル化誘導体でア シル化することからなる請求項２〜５いずれか１項記載の化合物を製造する方法 。 １２．式： で示されるアミドを、式： ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ水素またはメチル、Ｘ¹はハロゲンまたはアル キル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基などの脱離基である］ で示されるアルキル化剤でアルキル化することからなる請求項２〜５いずれか１ 項記載の化合物を製造する方法。 １３．式Ｃ： で示される化合物を、式 ［式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ水素またはメチル、Ｘ¹はハロゲンまたはアル キル−またはアリール−スルホニルオキシ基のごとき脱離基である］ で示される化合物でアルキル化することからなる請求項２〜５いずれか１項記載 の化合物を製造する方法。 １４．式 で示される化合物のＮ_ind−保護化誘導体を２−フルオロピリジンＮ−オキシド と反応させ、続いて保護基およびＮ−オキシド基を除去することからなる請求項 ２〜５のいずれか１項記載の化合物を製造する方法。