PT763031E

PT763031E - Derivados da piperazina como antagonistas 5ht1a

Info

Publication number: PT763031E
Application number: PT95921017T
Authority: PT
Inventors: Christopher Ian Brightwell; Michael Gerard Kelly
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 2000-10-31
Also published as: US5723464A; CZ350796A3; FI114985B; KR970703333A; RU2165933C2; EP0763031B1; ES2145275T3; CA2191871A1; CN1227841A; BR9507910A; ATE192744T1; HUT76466A; FI964815A; IL113967A; AU2623095A; HU9603315D0; CN1149873A; DE69516867D1; JPH10500989A; IL113967A0

Description

WB031

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DESCRIÇÃO •'DERIVADOS DA PIPERAZINA COMO ANTAGONISTAS 5HT1A"

Esta invenção diz respeito a novos derivados da piperazina, aos processos para a sua preparação, ao seu uso e a composições farmacêuticas que os contenham. Os novos compostos são úteis como agentes de ligação 5-HTiA, particularmente como antagonistas 5-HTiA. EP-A-0512755 divulga compostos de fórmula geral

e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis em que A é uma cadeia alquileno de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquilo inferiores, Z é oxigénio ou enxofre, R é hidrogénio ou alquilo inferior, -2- R1 é um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico, R2 é um radical heteroarilo mono- ou bi-cíclico, e R3 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalquil-alquilo(inferior), arilo, aril-alquilo(inferior), heteroarilo, heteroaril-alquilo(inferior), um grupo de fórmula -NR4R5 [onde R4 é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo(inferior) e R5 é hidrogénio, alquil inferior, -COalquilo(inferior), arilo, COarilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquilo, ou cicloalquilo-alquilo(inferior) ou R4 e R5, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados, representam um anel heterocíclico saturado que pode conter mais um heteroátomo] ou um grupo de fórmula OR6 [onde R6 é alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo(inferior), arilo, aril-alquilo(inferior), heteroarilo ou heteroaril-alquil(inferior)].

Os compostos são divulgados como agentes de ligação 5-HT1A, particularmente antagonistas 5-HT1A, e.g. para o tratamento de distúrbios SNC, por exemplo ansiedade.

Foi verificado que um pequeno grupo de compostos que se encontra dentro dos requisitos da fórmula (I), mas não especificamente divulgada em EP-A-0512755, tem propriedades especialmente vantajosas que os tomam particularmente úteis como antagonistas 5-HT1A no tratamento de distúrbios SNC quando administrados por via oral.

Os novos compostos da invenção são compostos de fórmula geral -3 -

onde onde Ra e Rb são cada qual hidrogénio ou metilo e Rc é hidrogénio, halo ou Ci.4 alquilo (preferivelmente hidrogénio ou metilo) e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos dos novos compostos da invenção são (A 1). (R)-N-( 1 -metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridil)-ciclo- hexanocarboxamida (A2). (R)-N-(2-metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridil)-ciclo- hexanocarboxamida (A3). N-(2-[4-(4-indolil-l-piperazinil]etil)-N-(2-piridil)-ciclo- hexanocarboxamida e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Foi verificado que os novos compostos da presente invenção são potentes agentes de ligação 5-HT1A, sendo similares em potência aos compostos mais potentes divulgados em EP-A-0512755. Os novos compostos ligam-se -4- selectivamente aos receptores 5-HT1A e a selectividade dos novos compostos (i.e., a afinidade de ligação dos compostos aos receptores 5-HT]A comparada com a sua afinidade de ligação aos receptores ai) é pelo menos comparável com os mais selectivos dos compostos divulgados em EP-A-0512755. Os novos compostos são antagonistas 5-HT1A quando testados por procedimentos farmacológicos padrão. Surpreendentemente, foi verificado que os novos composto são particularmente potentes como antagonistas 5-HT]A quando administrados por via oral. Os novos compostos são muito mais vezes mais potentes, como antagonistas 5-HT!A, quando administrados por via oral, que os compostos mais potentes de EP-A-512755. Os antagonistas 5-HT|A da presente invenção podem ser usados no tratamento de distúrbios do SNC, tais como esquizofrenia (e outros distúrbios psicóticos tais como paranoia e doença maniaco-depressiva) e ansiedade (e.g., distúrbios de ansiedade generalizada, ataques de pânico e distúrbios obsessivos-compulsivos), em mamíferos, particularmente humanos. Os antagonistas 5-HT]A podem também ser usados como anti-depressivos, hipotensivos e como agentes para regular o ciclo de sono/acordado, comportamento alimentar e/ou função sexual e como agentes estimulantes da cognição. A biodisponibilidade oral aumentada dos novos compostos da invenção, comparada com a da classe de compostos divulgados em EP-A-512755 é particularmente vantajosa uma vez podem ser administradas oralmente doses muito menores de composto para produzirem um efeito terapêutico similar.

As Tabelas I e II abaixo resumem a actividade ligante aos receptores 5-HT1A, a actividade ligante ao receptor cti, a selectividade de ligação (i.e., rácio de ligação 5-HTJApara a ligação ai) e a actividade antagonista 5-HTiA pela via oral dos compostos divulgados em EP-A-512755 e os novos compostos da presente invenção. -5-

TABELA I 1 2 3 4 5 6

Compostos da técnica anterior (Exemplo N° de EP-0512755) IC50 da ligação 5-HT1A(nM) IC50 da ligação ai (nM) Rácio 5-HTWtx, Actividade MED antagonista 5-HTja mg/kg po Rácio antagonista 5-HTja (ED50 antagonista a 3 mg/kg po)/EDso veículo 3 2,2 230 105 1 4,2 5 12 230 19,2 >10 6 60 245 4 8 90 140 2,5 11 1 197 197 10 17 3,1 63 19,3 1 7,6 20 4,1 385 93,9 >10 30 14 74 5,3 10 33 1,4 125 89,3 10 7,0 46 2,3 798 346,9 3 47 4,9 64 13 3-10 48 6,4 126 19,7 49 2,7 1403 519,6 10 50 4 40 10 51 3,7 46 12,4 <10 52 147 53 8 558 69,8 10 54 175 55 2,3 688 299,1 1 3,2 56 2,7 56 20,7 57 12,7 281 22,1 58 16 28 1,75 1-3 59 67 60 3 312 104 0,3 7,4 61 18 136 7,1 62 10 144 14,4 63 131 64 35 65 13 115 8,8 66 1,8 28 15,5 -6- • θ «sísss**8*

TABELA II 1 2 3 4 5 6

Compostos da invenção ICso da ligação 5-HT1A(nM) IC50 da ligação ai (nM) Rácio 5-HT1A/a, Actividade MED antagonista 5-HT1a mg/kg po Rácio antagonista 5-HTiA (EDso antagonista a 3 mg/kg po)/ED5o veículo Al 4,3 2427 564,4 0,3 33,5 A2 6,8 969 142,5 0,3 23,4 A3 3,2 1016 317,5 1 34,4

Os compostos foram testados sobre a afinidade à ligação 5-HT]A (coluna 2) num homogenato de membrana do hipocampo de rato pelo método de B.S. Alexander e M.D. Wood, J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891.

Os compostos foram testados sobre a afinidade à ligação et] (coluna 3) pelo procedimento de A.L. Marrow et al., Mol. Pharmacol., 1986, 29, 321. A actividade antagonista ao receptor 5-HT1A (colunas 5 e 6) é avaliada pela capacidade do agonista selectivo do receptor 5-HT1A , 8-OH-DPAT, para induzir o “síndroma 8-OH-DPAT” em ratos, caracterizado pelo aumento da postura horizontal do corpo, marcha das patas anteriores e hiper-locomoção. O síndroma 8-OH-DPAT é qualificado como presente (resposta definida ao síndroma) ou ausente (sem resposta ou resposta equívoca) durante o período 0-5 minutos após a administração intravenosa (i.v.) do agonista teste através da veia lateral da cauda.

Foi escolhida uma gama de doses, numa escala logarítmica e englobando o ED50 expectável, para o teste agonista após uma avaliação preliminar. O primeiro animal recebeu uma dose de agonista de teste aproximando o ED50 expectável. Se o animal responder (síndroma presente) o -7-

animal subsequente recebe a próxima dose mais pequena na escala, ao passo que se o animal não responder (síndroma ausente ou equívoco) o próximo animal recebe a próxima dose mais elevada da escala escolhida. Este procedimento foi repetido num mínimo de 10 animais, sendo os animais testados sequencialmente.

Os agonistas de teste foram administrados oralmente (p.o.) 60 minutos antes da administração i.v. de 8-OH-DPAT. Os valores ED50 para o 8-OH-DPAT foram determinados em grupos de pré-tratamento diferentes usando o procedimento sequencial acima/abaixo como acima descrito.

As doses efectivas mínimas (MEDs) são consideradas como a menor dose para a qual os limites de confiança para os valores ED5o dos grupos pré-tratados com antagonista e veículo não se sobreponham. A resposta ao agonista selectivo do receptor 5-HT)A, 8-OH-DPAT, é representada como um valor ED50 para a indução do síndroma 8-OH-DPAT, o qual é determinado usando a análise sequencial acima/abaixo após a administração intravenosa. A actividade antagonista 5-HTiA é determinada pela capacidade do composto teste de antagonizar a resposta ao 8-OH-DPAT, i.e. para aumentar o ED50 para indução do síndroma 8-OH-DPAT, comparado com o pré-tratamento de veículo. Os rácios representam o valor ED5o para 8-OH-DPAT após o pré-tratamento com o composto teste a 3 mg/kg p.o. (ED50 antagonista) dividido pelo valor ED50 para 8-OHDPAT após pré-tratamento com veículo (ED50 veículo). i.e. rácio = (ED50 antagonista @ 3 mg/kg p.o.) / (ED50 veículo)

Calculando o rácio para todos os compostos à mesma dose, i.e. 3 mg/kg p.o., pode ser feita uma comparação directa em relação ao seu efeito nessa dose. Deste modo, quanto maior for o rácio maior será a diferença entre os -8- valores ED5o após o tratamento com antagonista 5-HTiA e com veículo, e por consequência maior o efeito antagonista. Em resumo, quanto maior o rácio mais potente será o antagonista 5-HTiA após a administração oral.

Os compostos de EP-A-512755 que apresentaram a maior afinidade 5-HT1A e selectividade 5-HT]A/ai foram testados para a actividade antagonista 5-HTiA (coluna 5) e os compostos que apresentaram a melhor actividade antagonista 5-HT)A (coluna 5) foram adicionalmente testados no procedimento da coluna 6. Os resultados mostram claramente que os compostos A(, A2 e A3 da presente invenção mostram uma boa afinidade de ligação a 5-HT1A e selectividade 5-HT,A/ai e mostraram um aumento surpreendente na actividade oral como antagonistas 5-HT1A comparada com a classe de compostos divulgada na generalidade em EP-A-512755. Os rácios antagonista 5-HT]A orais para os compostos A], A2 e A3 (33,5, 23,4 e 34,4) devem ser comparados com os dos compostos análogos respectivos da técnica anterior, i.e. Exemplos 55, 60 e Exemplo 3 (rácios, respectivamente de 3,2, 7,4 e 4,2).

Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos, a partir de compostos de partida conhecidos e compostos de partida que podem ser preparados por métodos convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser preparados por métodos convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser preparados pelos métodos gerais divulgados em EP-0512755.

Um método para preparar os compostos da invenção compreende a acilação de uma amina de fórmula

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(onde Ra e Rb são definidos como anteriormente) com ácido ciclo-hexanocarboxílico ou um seu derivado para acilação. Exemplos de derivados para acilação incluem halogenetos de ácido (e.g., cloretos de ácido), azidas, anidridos, imidazolidos (e.g., obtido a partir de carbonildiimidazole), ésteres activados ou O-acil ureias obtidas a partir de carbodiimida tais como dialquilcarbodiimida particularmente ciclo-hexilcarbodiimida.

As amidas de partida de fórmula geral (B) são compostos novos e são também fornecidos pela presente invenção. Alguns podem ser preparados pela rota geral divulgada em EP-A-0512755, e.g. a rota abaixo exemplificada:

(onde Ra é definido como anteriormente e Hal é halogéneo, particularmente cloro ou bromo). A redução pode ser efectuada com, por exemplo, um hidreto metálico complexo, e.g. tetra-hidroaluminato de lítio. - 10-

i- . »aiy

Num método alternativo para preparar os compostos de partida de fórmula B, o oxatiazolidina-2,2-dióxido de fórmula

CHR 0‘

S—O

II o (onde Ra e Rb são definidos como anteriormente) é feito reagir com 4-piperazino indole. A reacção e um processo para a preparação do sulfóxido estão ilustrados no esquema seguinte:

NH2CHRaCHRbOH -►

NH2CHRaCHR— O

Δ (solvente) opcionalmente com catalizador ácido Ν'

h (0 SOCL NHCHRaCHROH -:-► (ii) oxidação

N

N /™\ \

CHR / ο π o

S—O solvente

COMPOSTO B (onde Ra e Rb são definidos como anteriormente e X é um grupo rejeitado, preferivelmente cloro, bromo ou flúor). - 11 -

Determinados passos do processo no esquema anterior e certos intermediários novos do esquema são reivindicados no pedido de patente co-pendente intitulado “Novos Processos e Intermediários para a Preparação de Derivados da Piperazina”. Este pedido de patente co-pendente tem os mesmos Requerentes que o presente pedido de patente e reivindica prioridade sobre o pedido de patente Britânica N° 9411108.5 registado em 3 de Junho de 1994.

Um outro método para preparar os compostos da invenção compreende a alquilação da amida de fórmula

com um agente de alquilação, obtendo-se o grupo

O agente de alquilação pode ser, por exemplo, um composto de fórmula

N N—CHRaCHRb—X1 \_y - 12- â b · 1 onde R e R são definidos como anteriormente eX é um grupo rejeitado tal como halogéneo ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxilo.

Um método adicional para preparar os compostos da invenção compreende a alquilação de um composto de fórmula

(C) com um composto de fórmula

(onde Ra e Rb são definidos como anteriormente).

Um método adicional para preparar os compostos da invenção compreende a reacção de um derivado Njnd-protegido de um composto de fórmula

com N-óxido de 2-fluorpiridina e removendo subsequentemente o grupo - 13- protector e o grupo N-óxido. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base forte não-nucleofílica (e.g., diisopropilamideto de lítio). O azoto do indole pode ser protegido com, por exemplo, um grupo benzoílo ou benzilo, o qual possa ser removido por hidrólise ou hidrogenólise moderada. O grupo N-óxido pode ser removido, por exemplo, com hidreto de tributil-estanho.

Os processos acima descritos podem ser efectuados para se obter um composto da invenção na forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido. Se o composto da invenção é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida por alcalinização da solução do sal de adição de ácido. Reciprocamente, se o produto do processo é uma base livre, o sal de adição de ácido, particularmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser obtido por dissolução da base livre num solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos básicos.

Exemplos de sais de adição de ácido são aqueles formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácido sulfurico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, oxálico e succínico.

Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, podendo assim os compostos existir sob diferentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas opticamente activas. As formas opticamente activas podem ser obtidas por resolução de racematos ou por síntese assimétrica ou usando precursores quirais prontamente disponíveis, e.g. R ou S alaninol. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que

compreende um composto ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Pode ser utilizado qualquer veículo adequado conhecido na técnica para preparar a composição farmacêutica. Nessa composição, o veículo é geralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido ou líquido.

As composições na forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (e.g., cápsulas de gelatina mole e dura), supositórios e pessários. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que possam também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de enchimento, deslizantes, adjuvantes de compressão, ligantes ou agentes desintegrantes de comprimidos; podem também ser um material de encapsulação. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se encontra misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente activo é misturado em proporções adequadas com um veículo com as propriedades de compressão adequadas, e compactados na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, preferivelmente, até 99%, e.g., de 0,03 a 99%, preferivelmente de 1 a 80% de ingrediente activo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica.

Pretende-se que o termo “composição” inclua a formulação de um ingrediente activo com um material de encapsulação como veículo, para se obter um cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) está rodeado pelo veículo, o qual deste modo se encontra associado com ele. As hóstias são similarmente incluídos.

As composições na forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. O ingrediente activo pode, por exemplo, ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos e gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos adequados farmaceuticamente aceitáveis tais como solubilizantes, emulsionantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima indicado, e.g., derivados de celulose, preferencialmente uma solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (e.g., glicerol e glicóis) e seus derivados, e óleos (e.g., óleo de coco fraccionado e óleo de aráquis. Para a administração parenteral o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os veículos líquidos estéreis são usados nas composições na forma líquida para administração parenteral.

As composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas, por exemplo, para injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. Quando o composto é activo oralmente pode ser administrado oralmente quer numa composição na forma líquida ou sólida.

Preferencialmente, a composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, e.g., comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é sub-dividida numa dose unitária contendo as quantidades adequadas de ingrediente activo.; as formas de dosagem unitárias podem ser composições empacotadas, por exemplo pós empacotados, frascos, ampolas, seringas pré- - 16- enchidas ou saquetas contendo líquido. A forma unitária de dosagem pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser um número apropriado de quaisquer composições desse género na forma empacotada. A quantidade de ingrediente na dose unitária pode variar ou ser ajustada desde 0,5 mg ou menos até 750 mg ou mais, de acordo com a necessidade específica e a actividade do ingrediente activo.

Os exemplos que seguem ilustram a invenção.

Exemplo 1 (R)-N-(l-metil-2-(4-indolil-l-piperaziniletiO-N-(2-piridil)-ciclo- hexanocarboxamida (a) 4-Piperazinoindole

Cloridrato de 4-aminoindole (89,4 g, 0,53 mole), cloridrato de biscloroetilamina (94,5 g, 0,53 mole) e diisopropiletilamina (185 ml, 1,03 mole)) foram agitados e aquecidos em refluxo em clorobenzeno (1 L) sob árgon durante 3 horas. Foi então lentamente adicionado diisopropiletilamina (92,5 ml, 68,5 g, 0,5 mole) ao longo de 1 hora. A mistura foi aquecida em refluxo durante mais uma hora e deixada à temperatura ambiente durante a noite. A goma resultante foi dissolvida em isopropanol (500 ml). Após evaporação à secura, o produto foi re-evaporado com tolueno para se obter uma goma negra. Após trituração com uma mistura de acetato de etilo/ isopropanol, o sólido foi filtrado e lavado com metanol, para se obterem 90 g de cloridrato de 4-piperazinoindole em bruto como um pó cinzento escuro. O pó cinzento foi dissolvido em água (1 L), tomado básico com solução de hidróxido de sódio, sendo então extraído com diclorometano/ metanol (3 L de CH2Cl2:MeOH 10:1). Após a fase orgânica ser lavada com água, foi seca - 17-

(MgS04) e evaporada em pressão reduzida para se obter um sólido cinzento. O sólido foi triturado com isopropanol/ acetato de etilo e filtrado para se obterem 40 g de um sólido cinzento pálido. (b) (R)-N-(2-piridil)-2-aminopropanol

Foi adicionado (R)-alaninol (107,3 g, 1,43M) gota a gota com agitação a uma solução de fórc-butóxido de potássio (160 g, 1,43M) em tetra-hidrofurano (1 L). Após a reacção exotérmica ter sido arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota 2-cloropiridina (162,4 g, 1,43M). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante a noite, arrefecida, filtrada e evaporada para se obter um óleo. O óleo foi dissolvido em xileno (1,5 L) e foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (0,5 g). A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. No arrefecimento à temperatura ambiente, o produto cristalizou para se obter (R)-N-(2-piridil)-2-aminopropanol (190 g), [a]26D = 30° (ca 1 em CHC13). (c) (R)-4-metil-3-pirid-2-il[l,2,3]-oxatiazolidina-2-óxido

Uma solução de (R)-N-(2-piridil)-2-aminopropanol (20,0 g, 0,13 moles) e N,N-diisopropiletilamina (33,6 g, 0,13 moles) em diclorometano (500 ml) foi arrefecida a 5 °C. Foi então adicionado cloreto de tionilo (15,5 g, 0,13 moles) em diclorometano (100 ml) lentamente, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 h e foi adicionada água gelada (500 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água (5x500 ml). A fase aquosa foi de novo extraída com diclorometano (2x500 ml), as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) e evaporada em vácuo para se obter um óleo castanho. Este foi purificado numa coluna de sílica, eluindo com éter dietílico para se obter (R)-4-metil-3-(2-piridil)-[l,2,3]oxatiazolidina-2-óxido (154,4 g) com um óleo límpido. (d) (R)-4-metil-3-(2-piridil)-2-il[l,2,3]-oxatiazolidina-2,2- dióxido

Uma solução de periodato de sódio (21 g, 0,10 moles) em água (150 ml) foi lentamente adicionada a uma solução de (R)-4-metil-3-piridin-2-il-[l,2,3]oxatiazolidina-2-óxido (15,4 g, 0,78 moles) e cloreto de ruténio (III) (20 mg) em acetonitrilo (1540 ml), mantendo temperatura abaixo de 5 °C. Formou-se um precipitado pesado. A mistura foi vertida numa mistura de acetato de etilo (500 ml) e água (500 ml), sendo então agitado. A fase orgânica foi retida e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo (2x500 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (500 ml), secas (MgS04) e evaporadas em vácuo para se obter (R)-4-metil-3-(2-piridil)-2-il[l,2,3]-oxatiazolidina-2,2-dióxido (15,5 g) como um óleo amarelo que solidificou em repouso. (e) (R)-l-(4-indolil)-4-[2-metil-2-(2-piridilamino)etil]- piperazina

Uma solução de (R)-4-metil-3-(2-piridil)-2-il[l,2,3]-oxatiazolidina-2,2-dióxido (4,04 g, 0,019 moles) e 4-piperazinoindole (3,80 g, 0,019 mole) em acetonitrilo (200 ml) foi aquecida a 60 °C durante 0,5 h, sendo então evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em HC1 diluído (100 ml), aquecido a 60 °C durante 0,5 h, arrefecido, lavado com acetato de etilo (2x100 ml), tomado básico com carbonato de potássio, extraído com diclorometano (3x100 ml), seco (MgS04), sendo então evaporado em vácuo para se obter um vidro castanho. Este foi puruficado numa coluna com sílica eluindo com 10% propan-2-ol em diclorometano para se obter (R)-l-(4-indolil)-4-[2-metil-2-(2-piridilamino)etil]-piperazina (4,3 g) como um vidro límpido. (f) (R)-N-(l-metil-2-(4indolillpiperazinoetil)-N-(2-piridil)-ciclo-hexanocarboxamida

Uma solução de (R)-l-(4-indolil)-4-[2-metil-2-(2-piridilamino)- - 19- etil]piperazina (4,3 g, 0,012 moles), trietilamina (2,47 g, 0,024 moles) e cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (1,8 g, 0,012 moles) em diclorometano (100 ml) foi aquecida a 60 °C durante 0,5h, sendo então evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em HC1 diluído (100 ml), lavado com acetato de etilo (3x100 ml), tomado básico com carbonato de potássio, extraído com diclorometano (3x100 ml), lavado com água (100 ml), seco (MgS04), sendo então evaporado em vácuo para se obter (R)-N-(l-metil-2-(4indolillpiperazinoetil)-N-(2-piridil)-ciclo-hexanocarboxamida (4,3 g, 80%) como um sólido cristalino cor de rosa pálido. O produto foi dissolvido em metanol, sendo então tratado com um equivalente molar de ácido clorídrico diluído. Após evaporação à secura e re-evaporação com isopropanol, o produto cristalizou a partir de isopropanol / EÍ20 como o monocloridrato, microcristais brancos, p.f. 154-156,5 °C. Experiment. C, 67,0; H, 7,6; N, 14,4%; C27H35N50.HC1 requer C, 67,3; H, 7,5; N, 14,7%.

Exemplo 2 (R)-N-(2-metil-(4-indolil-l-piperazinil)etil-N-2-(piridil)-ciclo- hexanocarboxamida (a) (S)-N-(2-piridil)-l-amino-2-propanol

Foi adicionado (S)-l-amino2-propanol (43 g, 0,57M) a uma solução em agitação de terc-butóxido de potássio (64,3 g, 0,66M) em tetra-hidrofurano (500 ml). Foi adicionado gota a gota 2-cloropiridina (65,1 g, 0,66M). Após a reacção exotérmica ter ocorrido, a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante a noite, filtrada para remover o cloreto de potássio e evaporada para se obter um óleo. O óleo em bruto foi dissolvido em xileno (500 ml) e foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (2 g) e aquecido em refluxo durante a noite sob árgon. Após arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com ácido clorídrico 2M. Os extractos ácidos foram alcalinizados com hidróxido de sódio 2M e extraídos com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram -20- -20-

secos (MgS04) e após remoção do ácido acético, o produto foi destilado, obtendo-se 73,5 g do composto em título, p.eb. 100-110 °C a 0,2 mbar. (b) (S)-4,5-Di-hidro-5-dimetil-3-(2-piridil)-3H-[l,2,3]-oxatiazole-2-óxido

Cloreto de tionilo (8,8 ml, 14,35 g, 0,12M) em diclorometano (20 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida em agitação de (S)-N-(2-piridil)-l-amino-2-propanol (18,28 g, 0,12M) em diclorometano (180 ml) e diisopropiletilamina (31 g, 0,24M) mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Após agitar a 0 °C durante lh, foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio, mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. A fase orgânica foi separada, seca (Na2S04) e concentrada para se obterem 27,6 g de um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado em sílica usando 40% acetato de etilo em hexano para se obterem 20,28 g de um óleo amarelo contendo uma mistura 4:3 de distereómeros. (c) (S)-4,5-Di-hidro-5-metil-3-(2-piridil)-3H-[l,2,3]-oxatiadiazole-2,2-dióxido

Uma solução de periodato de sódio (27,3 g, 0,13M) em água (200 ml) foi adicionada com agitação a (S)-4,5-di-hidro-5-dimetil-3-(2-piridil)-3H-[l,2,3]-oxatiazole-2-óxido (20,23 g, 0,1M) em acetonitrilo contendo cloreto de ruténio (III) (21 mg, 0,1 mmole, 0,1 mole%) a -10-0 °C ao longo de um período de 25 minutos. Após agitar a 0 °C durante lh, à temperatura ambiente durante 2h, a mistura reaccional foi adicionada a água (800 ml) e extraída com acetato de etilo (2x200 ml), seca (Na2SC>4) e evaporada sob pressão reduzida para se obter um óleo (temperatura <30 °C). Trituração com acetonitrilo originou um sólido esbranquiçado, 14,86 g, p.f. 99-100 °C (decomp.) [a]27D +28° [ca 1 em CHC13]. Experim. C, 44,9; H, 4,65; N, 13,0%. C8H10N2O3S requer C, 44,85; H, 4,7; N, 13,1%.

I

-21 - (d) (R)-l-(4-indoliI)-4-[2-metil-2(2-piridilaminoetil)- piperazina

Uma mistura de (S)-4,5-Di-hidro-5-metil-3-(2-piridil)-3H-[ 1,2,3]-oxatiadiazole-2,2-dióxido (2,02 g, 9,5 mM), 4-piperazinoindole (1,9 g, 9,5 mM) em acetonitrilo (100 ml) foi agitada e aquecida durante lh. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico diluído. A solução foi aquecida a 60 °C durante 10 min, sendo então lavada com CH2C12 (100 ml). A solução foi alcalinizada (K2C03) para se obter um sólido negro, o qual foi extraído com diclorometano (2x100 ml) contendo algum metanol. O sólido remanescente foi filtrado, a ffacção orgânica lavada com água, seca (MgSO^ e evaporada para se obter 2,5 g de um material castanho escuro. O óleo foi dissolvido em metanol e tratado com uma solução de cloreto de hidrogénio em éter seco, obtendo-se um precipitado branco de cloridrato, p.f. 125-130 °C, [a]24D -16° [ca 1 em MeOH], Experimen. C, 53,9; H, 6,75; N, 15,5%. C20H25NS.2HC1.2H2O requer C, 54,0; H, 7,0; N, 15,8%. (e) (R)-N-(2metil-(4-indolil-lpiperazinil)etil-N-(2-piridil)-ciclo-hexanocarboxamida

Cloreto de ácido ciclo-hexanocarboxílico (0,53 g, 3,6 mM) em diclorometano (20 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação da amina obtida no Exemplo 2(d) (1,26 g, 3,6 mM) e trietilamina em diclorometano (20 ml). Após aquecer a 50 °C durante 20 minutos e remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico diluído. Após filtrar, a solução foi alcalinizada (K2C03) e extraída com diclorometano. Após secar (MgSC^), o solvente foi removido para se obter um vidro castanho que foi dissolvido em acetato de etilo e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio em éter seco, obtendose 1,5 g do composto em título como cloridrato, p.f. 125-130 °C, [a]24D +25° [ca 1 em MeOH], Experimen. C, 63,6; H, 7,4; N, 13,6%. C27H35N50. l,5HC1.0,5H2O requer C, 63,7; H, 7,4; N, 13,8%. -22-

Exemplo 3 N-[2-(4-(4-IndoliO-l-piperaziniDetill-N-(2-piridiO-ciclo-hexanocarboxamida (a) 2-Cloro-N-(2-piridinil)acetamida

Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (60 g, 0,53M) com agitação a uma mistura de 2-aminopiridina (50 g, 0,53M) e diisopropiletilamina (75 ml, 0,53M) em diclorometano (500 ml), mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Após a mistura reaccional ter sido aquecida à temperatura ambiente, foi filtrada e lavada com água. A fase orgânica foi seca (MgSO^ e evaporada sob pressão reduzida para se obterem 72,6 g de um sólido castanho. (b) 2-(l-(4-(4-Indolil)piperazinil))-N-(2-piridil)acetamida A cloroacetamida acima obtida (8,9 g, 52 mM), 4-piperazino indole (10 g, 49 mM) e diisopropiletilamina (8,6 ml, 50 mM) foram dissolvidos em DMF (30 ml) e aquecidos a 60 °C sob árgon. Após 2 horas, a mistura foi arrefecida, vertida sobre água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram alcalinizados (NaHC03) e extraídos com acetato de etilo. Após lavar com água, a fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida para se obterem 7,63 g. Este foi cromatografado em sílica eluindo com acetato de etilo / hexano (1:2) para se obterem 7,34 g de um óleo amarelo. (c) l-(4-Indolil)-4-[2-(2-piridilamino)etil]piperazina O produto do Exemplo 3(b) acima (4,88 g, 13,4 mM) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (200 ml) sob árgon e foi adicionado tetra-hidroaluminato de lítio (2,03 g, 53,3 mM) em pequenas porções com agitação. Após aquecer sob refluxo durante 20 minutos, foram sequencialmente adicionados água (2 ml), hidróxido de sódio (15% aq., 2 ml) e água (6 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetato de etilo. Após evaporar, o óleo remanescente foi re-dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e seco -23- (MgS04). Após remoção do solvente obtiveram-se 4,12 g de óleo. O óleo foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para se obterem 2,64 g de sólido. 1,36 g do sólido foram dissolvidas em diclorometano e o cloridrato foi precipitado com ácido clorídrico etéreo para se obteem 1,52 g de sólido, p.f. 153-160 °C (Experiment. C, 53,9; H, 6,5; N, 16,2%. Q9H23N5 2,5HC1.0,75H2O requer C, 53,6; H, 6,4; N, 16,4%. (d) N-[2-(4-(4-Indolil)-l-piperazinil)etil]-N-(2-piridil)-cicIo-hexanocarboxamida A amina do Exemplo 3(c) acima (2,33 g, 7,24 mM) em diclorometano (20 ml) e trietilamina (1 ml, 7,3 mM) sob árgon foi tratada a 0 °C com agitação com uma solução de cloreto de ciclo-hexano carbonilo (0,97 ml, 7,3 mM) em diclorometano (2 ml). Após 2 horas, foi adicionada uma nova porção (0,1 ml) do cloreto de ácido e após mais 15 minutos, a reacção estava completa. A mistura reaccional foi evaporada para se obter um óleo, dissolvido em acetato de etilo e lavada com água e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secar (MgS04) e remover os solventes obteve-se um óleo, o qual foi cromatografado em sílica eluindo com éter dietílico, originando 1,89 g de produto, o qual foi convertido no sal cloridrato por dissolução em diclorometano e precipitação do sal com cloreto de hidrogénio em éter, para se obterem 1,88 g de um sólido branco, p.f. 181-187 °C. Experimen. C, 63,6; H, 7,3; N, 14,05%. C26H33N5O HC1.1,25H20 requer C, 63,7; H, 7,5; N, 14,3%.

Lisboa, 12 de Julho de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral A:

(A) co onde Ra e Rb são cada qual hidrogénio ou metilo e Rc é hidrogénio, halo ou Cm ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
2. Um composto conforme reivindicado na Reivindicação 1 em que Rc é hidrogénio. 3. (R)-N-( 1 -metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridil)-ciclo-hexanocarboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 4. (R)-N-(2-metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)etil)-N-(2-piridil)- ciclo-hexanocarboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 5. N-(2-[4-(4-indolil-l-piperazinil]etil)-N-(2-piridil)-ciclo-hexanocarboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. -2-
6. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme reivindicado em qualquer uma das Reivindicações precedentes em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 para uso no tratamento de distúrbios SNC.
8. O uso de um composto conforme reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 na manufactura de um medicamento para o tratamento de distúrbios SNC.
9. Uma amina de fórmula B:

b onde onde R e R são cada qual hidrogénio ou metilo.
10. Um método para preparar um composto conforme reivindicado em qualquer umas das Reivindicações 2 a 5 compreendendo a acilação de uma amina de fórmula B:

(onde onde Ra e Rb são cada qual hidrogénio ou metilo) com ácido ciclo-

hexanocarboxílico ou um seu derivado de acilação.
11. Um método para preparar um composto conforme reivindicado em qualquer umas das Reivindicações 2 a 5 compreendendo a alquilação de uma amida de fórmula:

com um agente de alquilação de fórmula:

onde onde Ra e Rb são cada qual hidrogénio ou metilo e X1 é um grupo rejeitado tal como halogéneo ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxilo.
12. Um método para preparar um composto conforme reivindicado em qualquer umas das Reivindicações 2 a 5 compreendendo a alquilação de um composto de fórmula C: HN λ //

(C) -4- com um composto de fórmula: -4-

t 1 onde onde R e R são cada qual hidrogénio ou metilo e X é um grupo rejeitado tal como halogéneo ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxilo.
13. Um método para preparar um composto conforme reivindicado em qualquer umas das Reivindicações 2 a 5 compreendendo a reacção de um derivado Njnd protegido de um composto de fórmula: Hl/

1/ V- CHRaCHRbNHCO com Nóxido de 2-fluorpiridina e removendo subsequentemente o grupo protector e o grupo N-óxido. Lisboa, 12 de Julho de 2000 L

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VlCTOR CORDON, Í4 1200 LISBOA