JPWO2002070482A1 - 光学活性ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
医薬品中間体として有用な光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を安価な原料から簡便に製造できる方法を提供する。安価に入手可能な光学活性乳酸エステル誘導体または光学活性乳酸アセタール誘導体と、アリールアミン誘導体とを反応させて光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体に変換した後、還元剤で処理することにより、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を製造する。
Description
技術分野
本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製法に関する。より詳細には、簡便な方法で光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を製造し、これを還元することにより光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体、中でも（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを製造する方法に関する。
背景技術
従来、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法としては以下の様な方法が知られている。
１）（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールをカリウムｔ−ブトキシド存在下、２−クロロピリジンと反応させた後、得られた生成物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下、加熱反応させることにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを合成する方法（ＷＯ９５／３３７４３）。
２）（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールをジイソプロピルエチルアミン存在下、４−フルオロ−３−メチルスルホニル安息香酸と加熱反応することにより、４−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸を合成する方法（特開平６−２３４７２７号公報）。
しかしながら、出発原料となる光学活性１−アミノ−２−プロパノールは非常に高価で、大量入手することが困難である為、工業的に利用することは難しい。
一方、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体の製造法としては、以下の製造法が知られている。
（Ｓ）−５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンとアニリンとを反応させる事により、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルプロパンアミドを合成する方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８９年版、２９巻、５号、９７５−９７８頁）。
光学活性乳酸誘導体とアリールアミン誘導体から光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を合成する場合、アリールアミン誘導体の求核性が低い為、一般的に光学活性Ｎ−アルキルラクトアミド誘導体を合成する場合に用いられる条件では反応がほとんど進行しない（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６年版、１巻、６０頁）。従って、上記の製造例のように、（Ｓ）−乳酸を活性化した（Ｓ）−５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン等を原料として用いる必要がある。しかしながら、（Ｓ）−５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンを合成する為には、極めて毒性の高いホスゲンを使用する必要があり、工業的製法としては改善すべき点を有している。
また、光学活性ラクトアミド誘導体のアミド基をアミノ基に還元する例としては、（Ｓ）−ラクトアミドをボラン・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で還元することにより、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールを合成する方法等が知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年版、６６巻、１６号、５１５７頁）。しかしながら、光学活性Ｎ−アリールラクトアミドを還元する方法については報告がない。
また、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造過程において、その鍵中間体になる光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体、とりわけ光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体は文献に未記載の新規化合物である。
発明の要約
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬品の中間体として有用な光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体及び光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体、特に光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体及び光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体、とりわけ光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール及び光学活性Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを、安価で入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
本発明者等は上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価に入手可能な光学活性乳酸エステル誘導体、または、安価に入手可能な光学活性乳酸より簡便に合成可能である光学活性乳酸アセタール誘導体と、アリールアミン誘導体とを反応させて光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体に変換した後、還元剤で処理することにより、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を簡便に製造できることを見出した。
また、高品質の光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を効率良く取得する為には、該光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を所定の抽出操作、蒸留操作により精製するのが好ましいことを見出した。
さらに上記製造法を用いて、特に光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を製造する場合、高品質（高化学純度、高光学純度）の光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を取得する為には、その前駆体である光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を含む反応液を所定の洗浄操作、抽出操作に付し、ついで該アミド誘導体を有機溶剤中で精製晶析するのが好ましいことをも見出した。
尚、上記光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（好ましくは、光学活性Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド）は、本発明者らにより、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（好ましくは、光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール）の製造における有用性が見出された、文献未記載の新規化合物である。
即ち、本発明は、一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を提供する。
また、一般式（１）：
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、一般式（２）；
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は上記と同じ。）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、一般式（３）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。）で表されるアリールアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、一般式（４）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体の製造法を提供する。
また、一般式（１）；
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、一般式（２）；
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は上記と同じ。）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体、及びこれらに由来する副生物が混入している、一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を、水及び有機溶剤の二相系において、酸性条件下、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を水層に溶解させた状態で分液し、有機溶剤層を除去することを特徴とする光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体の精製法を提供する。
さらに、一般式（３ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。）で表されるアミノピリジン誘導体が混入している一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは上記と同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を、水及び有機溶剤の二相系において、弱酸性条件下、アミノピリジン誘導体（３ａ）を水層に残したまま、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を有機溶剤層に抽出することにより精製することを特徴とする光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体の精製法を提供する。
さらに、不純物を含有する、一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を、有機溶剤を用いて晶析することにより、不純物を除去し、結晶として取得することを特徴とする光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体の精製法を提供する。
また、一般式（１）；
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、一般式（２）；
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は上記と同じ。）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、一般式（３）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。）で表されるアリールアミン誘導体とを反応させて、一般式（４）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体に変換した後、還元剤で処理することを特徴とする、一般式（５）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法を提供する。
また、一般式（４）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を、水素化ホウ素錯化合物と酸を用いて発生させたボラン誘導体で還元することを特徴とする、一般式（５）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法を提供する。
また、一般式（４）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を、ボラン誘導体または水素化ホウ素錯化合物を用いて還元することにより得られた、一般式（５）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体中に含まれる光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）のホウ素配位体を、酸性条件下で処理することにより、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）として取得することを特徴とする光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の取得方法を提供する。
さらに、不純物として、一般式（３）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。）で表されるアリールアミン誘導体を含有する、一般式（５）；
（式中、Ａｒは上記と同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体から、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を蒸留操作により取得する方法において、アリールアミン誘導体（３）を留出させた（回収した）後、上記アリールアミン誘導体（３）で本質的に汚染されていない状態の留出ライン（コンデンサーを含む）から、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を留出させる（回収する）ことを特徴とする光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の取得方法を提供する。
また、一般式（５）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を蒸留操作により取得するに際して、ホウ素成分が混入している光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の抽出液又は濃縮液を、水処理及び／またはアルコール処理してホウ素成分を低減除去することを特徴とする光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の取得方法を提供する。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳細に説明する。
前記式（１）において、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基等である。
前記式（２）において、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
炭素数１〜１０のアルキルオキシ基としては、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、より好ましくはメチルオキシ基、エチルオキシ基等である。また、炭素数１〜１０のアルキル基としては、上記Ｒで説明した炭素数１〜１０のアルキル基と同じものが挙げられる。
Ｒ１とＲ２は同一であっても良いし、異なっていても良い。なお、Ｒ１とＲ２がともに炭素数１〜１０のアルキル基であることが好ましく、ともにメチル基であることが特に好ましい。
前記式（３）、（４）及び（５）において、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。芳香族基としては、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基等が挙げられ、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基またはインドリル基等が挙げられる。好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等のピリジル基、置換基を有しても良いフェニル基等であり、より好ましくはピリジル基、さらに好ましくは２−ピリジル基である。
上記Ａｒの置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数２〜１０のジアルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、炭素数１〜１０のアシルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基等が挙げられる。好ましくはハロゲン、ニトロ基、Ｎ−保護アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基等である。また、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
上記置換基としての炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基における、炭素数１〜１０のアルキル部分としては、上記Ｒで説明した炭素数１〜１０のアルキル基と同じものが挙げられる。また、炭素数２〜１０のジアルキルアミノ基においては、２つのアルキル基の合計炭素数が２〜１０となるようにアルキル基を選択すればよい。さらに、炭素数１〜１０のアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
Ｎ−保護アミノ基の保護基としては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．）、テオドラ ダブリュ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ）出版、１９９０年の３０９頁〜３８４頁に記載された保護基が挙げられる。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル型保護基；メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル型保護基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等のカルバメート型保護基；フタロイル基、アセチル基、クロロアロチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアセチル型保護基が挙げられる。
また、前記式（３ａ）、（４ａ）において、Ｐｙは置換基を有しても良いピリジル基、つまり、置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。好ましくは２−ピリジル基である。当該Ｐｙの置換基としては、上記Ａｒで説明した置換基と同じものが挙げられる。
さらに、前記式（１）、（２）、（４）、（４ａ）及び（５）において、＊は不斉炭素を表す。
ここで、前記式（４ａ）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体は、本発明者らにより、一般式（５ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造における有用性が見いだされた、文献に未記載の新規化合物である。
ここで、前記式（４ａ）で表される化合物の鏡像体の含有比率としては、通常１０％以下、好ましくは３％以下、より好ましくは１％以下である。また、前記式（４ａ）または（５ａ）で表される化合物の絶対配置は、好ましくは（Ｓ）である。
さらに、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）は、結晶として得るのが好ましい。
次に、本発明における光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法について説明する。
まず、本発明における光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体の製造法について説明する。
前記式（１）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、前記式（２）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、前記式（３）で表されるアリールアミン誘導体とを反応させることにより、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）を製造することができる。
光学活性乳酸エステル誘導体（１）は、市販品を使用してもよいし、市販の光学活性乳酸を常法に従いエステル化して使用してもよい。
光学活性乳酸アセタール誘導体（２）は、例えば、安価に入手可能な光学活性乳酸と２，２，−ジメトキシプロパンとを加熱反応する事により、簡便に合成可能である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年版、５５巻、５８７１頁）。
本反応で用いる光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）と、アリールアミン誘導体（３）のモル比率は、好ましくは１：５〜５：１、より好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは１．５：１〜２．５：１である。
また、光学活性乳酸エステル誘導体（１）と光学活性乳酸アセタール誘導体（２）とでは、光学活性乳酸エステル誘導体（１）を用いるのがより好ましい。
本反応に使用できる反応溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の含窒素系溶剤；ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶剤；トリエチルアミンをはじめとするアミン類等が挙げられる。上記反応溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本反応においては、アリールアミン誘導体（３）と光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）を加熱、反応させることにより、鏡像体が副生し、得られる光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）の光学純度が低下する傾向がある。その傾向は、反応温度が高温であるほど顕著であり、一方、低温では光学純度の低下は抑制されるものの反応速度が遅くなる傾向がある。
本発明者等が鋭意検討した結果、原料や生成物を溶解させたり、反応を促進させるために、一般的に反応溶剤が用いられるが、上記反応を好適に進行させる為には、反応溶剤は少ない方が好ましく、とりわけ反応溶剤を用いずに反応を行うのが好ましいことを見出した。さらに、上記反応を所定の温度範囲で行うのが好ましいことをも見出した。このようにして、反応速度を維持し且つ鏡像体の副生を抑制し、さらには高濃度で実施できる極めて効率的な製造法を確立した。
上記反応溶剤の使用量としては、通常、アリールアミン誘導体（３）の１０倍重量以下、好ましくは５倍重量以下、より好ましくは２倍重量以下、さらに好ましくは１倍重量以下、特に好ましくは０．５倍重量以下、とりわけ０．２倍重量以下である。言うまでもなく、最も好ましいのは反応溶剤を使用しない反応方法である。
本反応の反応温度としては、好ましくは７０〜１３０℃、より好ましくは８０〜１２０℃、さらに好ましくは９０〜１１０℃、特に好ましくは９５〜１０５℃である。
本反応の反応時間としては、好ましくは１時間〜１０日間、より好ましくは１時間〜５日間、さらに好ましくは１時間〜３日間である。
本反応で得られた光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）は、常法により精製することができる。
次に、本発明における光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）、なかでも特に光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）の精製法について説明する。
前記式（１）で表される光学活性乳酸エステル誘導体または前記式（２）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、前記式（３ａ）で表されるアミノピリジン誘導体とを反応させることにより製造される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）は、製造過程における副反応や分解のため、各種不純物を含有しやすい傾向がある。とりわけ上記反応条件下では前記化合物（４ａ）はラセミ化し、その鏡像体を含有する傾向がある。また前記化合物（４ａ）を含む反応液には、通常、目的物以外に未反応原料［光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）、アミノピリジン誘導体（３ａ）］や副生物が共存している。一般に、構造の類似した不純物（類縁化合物）の除去は難しく、これらの不純物を除去して高品質の目的物を得るためには、優れた単離精製法が必要である。
本発明者らは鋭意検討の結果、後述する洗浄操作、抽出操作並びに晶析操作を用いることにより、前記化合物（４ａ）を含む反応液から未反応原料、副生物や鏡像体といった各種不純物を効率良く除去して、高品質の化合物（４ａ）を効率良く得る方法を開発するに至った。以下に、上記洗浄操作、抽出操作並びに晶析操作について順に説明する。
まず、洗浄操作について説明する。
未反応原料の光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）、及びそれに由来する副生物を除去する為には、水及び有機溶剤の二相系において酸性条件下とし、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を水層に溶解させた状態で分液し、有機溶剤層を除去するのが好ましい。例えば、反応液に水及び有機溶剤を加え、さらに酸を共存させて酸性条件とし、分液して有機溶剤層を除去する。
共存させる酸としては特に制限されず、例えば塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。上記酸のなかでは、鉱酸が好ましく、なかでも塩酸が好ましい。
上記酸性条件とは、共存する不純物の種類や量等の諸条件により若干変化し得るが、一般的にはｐＨ２以下、好ましくは１以下を指す。
上記有機溶剤としては、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤、ハロゲン系溶剤、エステル系溶剤であり、より好ましくはエステル系溶剤である。エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。当該有機溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記の操作により、目的物である前記化合物（４ａ）をほとんどロスすることなく、未反応原料の光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）及びそれに由来する副生物等を除去することができる。なお、この操作は、後述する晶析工程において良好に結晶化させるために重要であり、上記操作を行わない場合には、結晶化が難しくなる傾向がある。
次に、抽出操作について説明する。
上記の洗浄操作で除去できない未反応原料であるアミノピリジン誘導体（３ａ）を除去するためには、以下の抽出操作を行うのが好ましい。具体的には、アミノピリジン誘導体（３ａ）を含む光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を、水及び有機溶剤の二相系において（例えば、上記の洗浄操作後に得られる水層に有機溶剤を加えて）、弱酸性条件下、アミノピリジン誘導体（３ａ）を水層に残し、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を有機溶剤層に抽出する。
上記弱酸性条件とは、共存する不純物の種類や量等の諸条件により若干変化し得るが、一般的にはｐＨ３〜６、好ましくは３〜５を指す。
上記弱酸性条件に調整する為に用いる塩基としては、特に制限されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。
抽出操作に用いる有機溶剤は、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤、ハロゲン系溶剤、エステル系溶剤であり、より好ましくはエステル系溶剤である。エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。当該有機溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
このようにして得られた抽出液から、減圧濃縮等の操作により反応溶剤や抽出溶剤を除去することより化学純度の高い目的物を効率よく取得することが出来る。
以上の単離精製操作（洗浄操作及び抽出操作）を行って得られた光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を、さらに高品質化する、つまり化学純度及び光学純度を高めるためには、晶析を行うのが好ましい。以下、晶析操作について説明する。
光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）の晶析（結晶化）は必ずしも容易ではないが、前述の単離精製操作、特に洗浄操作を組み入れることによって、意外にも極めて好適に結晶として採取しうることを見出した。
さらに、本発明においては、不純物として少なくともその鏡像体を含有する光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を、有機溶剤を用いて晶析することにより、鏡像体を含む不純物を除去し、高品質の光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を結晶として採取することができる。
本晶析操作において使用しうる有機溶剤（晶析溶剤）としては、特に制限されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の含窒素系溶剤；ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶剤等が挙げられる。当該晶析溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
ところで、前記化合物（４ａ）は難結晶性のため、晶析の際に油状化したり、たとえ結晶として得られても粘ちょうであったりして、期待する精製効果が得られない、結晶分離に時間がかかる、うまく乾燥できない等の問題が生じやすい。そこで、これらの問題を解決するためには、晶析溶剤として、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤を用いることが好ましく、より好ましくは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素系溶剤である。溶剤コストや取り扱いの容易さ等の総合的観点から、さらに好ましくはトルエンである。言うまでもなく、これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
特に、前記芳香族炭化水素系溶剤を使用すると、前記化合物（４ａ）の高い精製効果、即ち、各種不純物、とりわけ前記化合物（４ａ）の鏡像体の効果的な除去が達成される。
前記晶析溶剤の使用量は、特に制限されず、前記化合物（４ａ）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できればよく、経済性も考慮して、例えば、晶析前の前記化合物（４ａ）に対し、好ましくは１〜２０倍重量であり、より好ましくは約２〜１０倍重量である。
前記芳香族炭化水素系溶剤を用いて晶析を行う場合、化合物（４ａ）の収量、処理濃度、液性状、得られる結晶の純度及び物性のうち、少なくとも１つを改善するために、更に補助的な溶剤を用いることができる。この補助的な溶剤は、必要に応じて、例えば、晶析スラリーに添加してもよく、晶析に際し予め前記晶析溶剤と混合して用いてもよい。
当該補助的な溶剤としては、特に限定されないが、好ましくは、例えばペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン等の脂肪族炭化水素系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；エチルアミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジン等のアミン類が挙げられる。
脂肪族炭化水素系溶剤及び／またはエステル系溶剤の使用は、特に、前記化合物（４ａ）の収量、処理濃度を改善する上で好ましく、アミン類の使用は、得られる結晶の純度、特に光学純度を改善する上で好ましい。
上記脂肪族炭化水素系溶剤としては、好ましくは炭素数５〜１０、より好ましくは炭素数６〜８のものである。上記エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。上記アミン類としては、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
前記補助的な溶剤の適切な使用量は、簡単な実験により設定できる。前記補助的な溶剤の使用量は、収量や結晶スラリーの流動性の観点から、前記化合物（４ａ）の結晶化のための操作が終了した時点において、前記晶析溶剤に対して補助的な溶剤の重量の割合（補助的な溶剤重量／前記晶析溶剤重量）が、一般的には１以下であり、好ましくは０．５以下、より好ましくは０．０１〜０．２である。
本発明の晶析操作は、冷却晶析、濃縮晶析、中和晶析等の一般的な晶析方法を用いて、またはこれらの晶析方法を適宜組み合わせて実施できる。なお、前記濃縮晶析は、前記晶析溶剤以外の他の溶剤からなる溶液を前記晶析溶剤からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。上記晶析方法のなかでも、冷却晶析を用いるかまたは併用するのが特に好ましい。なお、晶析に際しては、種晶を添加してもよい。
本発明の晶析操作は、室温付近で実施することができる。必要に応じて、加温または冷却をすることができ、例えば、−３０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で晶析を行うのがよい。
また、晶析は、強制攪拌下で実施するのが好ましい。攪拌強度は特に限定されないが、通常０．０５ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．２ｋＷ／ｍ３以上で好適に実施できる。
結晶の析出速度は、特に制限されないが、高品質の結晶を採取するためには、１時間当たりの析出量が全析出量の５０％以下、好ましくは２５％以下となるよう制御するのが好ましい。
このようにして得られた前記化合物（４ａ）は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。また、上記乾燥の方法としては、例えば、約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
次に、本発明における光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の製造法について説明する。
前述した製造法により得られた光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）を還元剤で処理することにより、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を製造することができる。
上記還元剤としては、ボラン誘導体、水素化アルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物等が挙げられる。好ましくはボラン誘導体、水素化アルミニウム錯化合物であり、より好ましくはボラン誘導体である。
ボラン誘導体としては、例えばボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボランジメチルスルフィド、テキシルボラン、ジシアミルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、カテコールボラン、（ジ）イソピノカンフェニルボラン等が挙げられる。好ましくは、ボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボランジメチルスルフィド等であり、より好ましくは、ボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体である。なお、上記のボラン誘導体における「ボラン」は、ジボラン等の二量体以上のものも含むものである。
水素化アルミニウム錯化合物としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、トリメトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリエトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリ−ｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（商品名 Ｒｅｄ−Ａｌ、Ｖｉｔｒｉｄｅ）等が挙げられ、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムである。
水素化ホウ素錯化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムである。
上記還元剤の使用量は、還元剤の種類にもよるが、経済性の観点から、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）に対して１０当量以下が好ましい。より好ましくは５当量以下であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
上記ボラン誘導体は、還元剤としてはその還元能力に優れているが、その反面、空気および水に対して鋭敏であることから、保存が難しく、工業的に取り扱う上で支障が生じやすい傾向がある。
そこで、上記ボラン誘導体を工業的に用いる場合には、水素化ホウ素錯化合物と酸を反応させて上記ボラン誘導体を発生させるのが好ましい。
上記酸としては、特に制限されず、例えば塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；ＢＦ３・（ＥｔＯ）２、塩化コバルト、塩化チタン等のルイス酸；ヨウ素、ヨウ化メチル等のヨウ素化合物等が挙げられる。好ましくは鉱酸、有機酸（好ましくはスルホン酸類）であり、より好ましくは硫酸、メタンスルホン酸であり、さらに好ましくは硫酸である。
ボラン誘導体を発生させるのに用いる上記水素化ホウ素錯化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムである。
これらの水素化ホウ素錯化合物と酸の組み合わせのなかでは、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムと硫酸、または、水素化ホウ素ナトリウムとメタンスルホン酸であり、最も好ましいのは水素化ホウ素ナトリウムと硫酸である。
上記水素化ホウ素錯化合物と酸の使用量比（水素化ホウ素錯化合物：酸）は、その組み合わせにもよるが、一般的には１：１〜１０：１であり、好ましくは１：１〜５：１、より好ましくは１：１〜２：１である。
この場合の水素化ホウ素錯化合物の使用量は、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）に対して、経済性の観点から１０当量以下が好ましく、より好ましくは５当量以下であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
上記還元反応の反応温度は、好ましくは−３０〜１５０℃、より好ましくは−２０〜１００℃、さらに好ましくは−１０〜８０℃である。本反応の反応時間は、好ましくは１〜７２時間、より好ましくは１〜２４時間である。
上記還元反応で使用する反応溶剤としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル類である。さらに好ましくはテトラヒドロフランである。上記反応溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記反応溶剤の使用量としては、特に制限されないが、好ましくは光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）の１００倍重量以下、より好ましくは５０倍重量以下、さらに好ましくは１〜２０倍重量である。
次に、本反応で得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の効率的な取得方法について説明する。
上記化合物（４）を還元して化合物（５）を得る反応において、還元剤として水素化ホウ素錯化合物またはボラン誘導体を用いた場合、得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）がホウ素と配位し、収率（抽出収率や蒸留収率）が低下することがある。特に、抽出液に僅かに混入している還元剤由来物質のホウ素成分により、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の蒸留収率は低下する傾向がある。
当該収率低下の問題を解決して、より効率的に高品質の光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を取得するためには、以下の抽出操作並びに蒸留操作を行うのが好ましい。尚、抽出操作においては後述する酸処理を併用すること、また、蒸留操作においては後述する水処理及び／またはアルコール処理を併用することが特に効果的である。
まず、抽出操作並びに併用する酸処理について説明する。
反応液中に含まれる光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）にホウ素が配位したホウ素配位体から、配位しているホウ素を除去して、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を取得するためには、抽出操作に際して、当該配位体を酸性条件下で処理することが好ましい。例えば、上記配位体を、溶剤中、好ましくは水と有機溶剤の二相系にて、酸を共存させて酸性条件とし、撹拌するのが好ましい。
共存させる酸としては特に制限されないが、例えば、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。上記酸のなかでは、鉱酸が好ましく、とりわけ塩酸が好ましい。
上記酸性条件は、ｐＨで規定する場合、好ましくはｐＨ３以下、より好ましくはｐＨ２以下、さらに好ましくはｐＨ１以下である。
尚、上記酸処理の温度は特に制限されないが、高温ほど短時間で酸処理を完了させることができる。好ましくは０℃以上、より好ましくは５〜７０℃、さらに好ましくは２０〜６０℃で好適に実施できる。
上記酸処理で用いる溶剤としては、前記還元反応で用いる溶剤と同様のものが挙げられる。
上記酸処理を行った後は、以下の抽出操作により光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を効率的に抽出できる。
抽出操作としては、例えば、水と有機溶剤の二相系にて、塩基を加えて弱酸性〜塩基性条件とし、分液することで、無機塩等の不純物を水層に残し、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含有する有機溶剤層を得る。
使用する塩基としては、無機塩基、有機塩基を問わず使用できるが、好ましくは無機塩基であり、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。なかでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。
ここで、弱酸性〜塩基性条件とは、ｐＨ５〜１３を指し、好ましくはｐＨ６〜１１、より好ましくはｐＨ７〜１０、さらに好ましくはｐＨ８〜９である。
有機溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤、ハロゲン系溶剤、エステル系溶剤であり、より好ましくはエステル系溶剤である。エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。
次に、蒸留操作並びに併用する水処理及び／またはアルコール処理について説明する。
光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の蒸留においては、共存するホウ素成分によって蒸留収率が低下するという問題がある。従って、蒸留収率を極限まで高める為には、共存（残存）するホウ素成分を低減除去するのが好ましい。蒸留に際して、ホウ素成分の含有量としては、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）に対して、１０モル％以下とすることが好ましく、５モル％以下とするのがより好ましい。
ホウ素成分を低減除去する方法としては、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含む抽出液（好ましくは、上記抽出操作後の抽出液）またはその濃縮液を、水処理及び／またはアルコール処理するのが好ましい。
上記水処理は、例えば、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含む抽出液または濃縮液を、適量の水で洗浄することにより行うことができ、この場合、上記ホウ素成分は水層に除去される。
尚、上記水処理は、弱酸性〜塩基性条件で行うのが好ましく、通常ｐＨ５〜１３、好ましくはｐＨ６〜１１、より好ましくはｐＨ７〜１０である。
上記水の使用量は特に制限されないが、上記抽出液または濃縮液に対して、例えば０．０１〜１倍重量程度、好ましくは０．０１〜０．２倍重量である。水処理時の温度は、特に制限されず、系の固化温度〜沸点であり、好ましくは０〜５０℃である。
上記アルコール処理は、例えば、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含む抽出液または濃縮液に、適量のアルコールを加え、濃縮することにより行うことができる。この場合、上記ホウ素成分はアルコールと反応して、低沸点の化合物に変換され、蒸発・留去される。
尚、用いるアルコールとしては、特に制限されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の炭素数１〜３の一価アルコールが好ましい。
アルコールの使用量としては、用いるアルコールの種類や混入した還元剤由来物質の種類や量等により異なることから一概には規定することはできないが、一般的には還元剤由来物質の混入量と同モル量以上を使用するのが好ましい。また、還元剤由来物質の混入量に対して過剰に用いてもよい。光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）に対するアルコールの使用量としては、例えば同重量以上、好ましくは３倍重量以上である。
このように、水処理及び／またはアルコール処理を行うことにより、ホウ素成分の含有量を、上記好ましい範囲まで低減除去することができる。
最後に、蒸留操作（精留操作も含む）について説明する。
上記の還元反応を用いて得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）には、反応時に副生したアリールアミン誘導体（３）が共存している。例えば、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５ａ）には、アミノピリジン誘導体（３ａ）が共存している。
本発明者らがこの蒸留操作による上記共存不純物の除去について予備的に検討したところ、その除去効率が極めて低いという問題に遭遇した。そこで、この問題について鋭意検討した結果、蒸留操作において、まず、より低沸点の上記アリールアミン誘導体（３）（例えば、アミノピリジン誘導体（３ａ）、とりわけ２−アミノピリジン）が留出する（初留カット）が、その融点が比較的高いために、蒸留機の留出ライン（コンデンサーを含む）で一部固着し、引き続く、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）（例えば、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５ａ）、とりわけ光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール）の回収（主留回収）において、主留（製品）に混入することが上記問題の原因であることが分かった。
従って、蒸留操作によって高品質の目的物を効率よく取得するためには、まず、上記アリールアミン誘導体（３）（例えば、アミノピリジン誘導体（３ａ）、とりわけ２−アミノピリジン）を留出させ、回収した後、当該アリールアミン誘導体（３）で本質的に汚染されていない状態の留出ライン（コンデンサーを含む）から、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）（例えば、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５ａ）、とりわけ光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール）を留出させ、回収するのが好ましい。具体的には、例えば以下の２つの方法を挙げることができる。
１．上記のアリールアミン誘導体（３）と光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を異なる留出ライン（コンデンサーを含む）から別々に留出させ、回収するか、または、同一の留出ライン（コンデンサーを含む）から留出させ、回収する場合は、アリールアミン誘導体（３）の留出後に留出ライン（コンデンサーを含む）を洗浄し、続いて光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を留出させ、回収する。より好ましくは、上記の異なる留出ライン（コンデンサーを含む）から別々に留出させ、回収する方法である。
２．蒸留機の留出ライン（コンデンサーを含む）の温度を、留出する上記アリールアミン誘導体（３）（例えば、アミノピリジン誘導体（３ａ）、とりわけ２−アミノピリジン）またはこれらを主成分とする留出物の融解温度以上の温度に保ち、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を留出させる。この場合、上記温度は、例えば、上記アリールアミン誘導体（３）が２−アミノピリジン、３−アミノピリジンの場合、約５５℃以上、好ましくは約６０℃以上である。
上記２つの方法のうち、１．の方法がより好ましい。
尚、言うまでもなく、上記の蒸留操作は適宜組み合わせて行うことができる。
蒸留前の品質や蒸留後に期待する製品品質にもよるが、以上の操作により、初留カットにおける光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）のロス率が、通常５％以下、好ましくは３％以下で、高品質の製品を取得することができる。
尚、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の蒸留（精留も含む）は、熱安定性等の観点から、減圧下で行うのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
以下の実施例において、分析は液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて実施した。このうち定量（変換率、収率、含有率等）に関しては、カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−３ ４．６ｍｍφｘ１５０ｍｍ（野村化学製）、溶離液：０．１％燐酸２水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝７／３、流速＝０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度＝４０℃、検出：ＵＶ２１０ｎｍにて分析した。
また、光学純度に関しては、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６ｍｍφｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学製）、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０、流速＝０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度；４０℃、検出：ＵＶ２１０ｎｍにて分析した。
実施例１ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ）１０．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン４．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、９０℃で３日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、変換率は７４．９％であった。
反応混合物を１Ｎ塩酸１００ｍｌに溶解し、残存する（Ｓ）−乳酸メチルを酢酸エチル１００ｍｌで抽出除去した後（ｐＨ１以下）、ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを４．５に調整して、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧濃縮することにより、微黄色固体６．１ｇを得た。
上記生成物の一部をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを白色結晶（３０ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、光学純度は９３．８％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．５７（３Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｑ）、５．３９（１Ｈ、ｂｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、９．４８（１Ｈ、ｂｓ）。ｍｐ＝１０２℃−１０４℃
実施例２ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ）３１．５ｇ（３０２ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン１４．２ｇ（１５１ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、８０℃で５日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドが６２．６％生成し、２−アミノピリジンが２１．５％残存していた。反応混合物を減圧濃縮し、これに水４０ｍｌと酢酸エチル８０ｍｌを添加し、さらに１Ｎ塩酸１３．５ｍｌに加え、ｐＨ０．８に調整し、分液操作を行い、有機層を廃棄した。得られた水溶液をＮａＯＨ水溶液にてｐＨ４．５に調整して酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧濃縮することにより、微黄色固体 １７．０ｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの光学純度は９３．０％ｅｅであった。
上記生成物をトルエン７５ｍｌに対して加熱溶解させた後、室温で放置し、析出した結晶を得ることにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを白色結晶（８．８ｇ）として得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、光学純度は９９．７％ｅｅであった。
実施例３ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ）２８．４ｇ（２７２ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン１２８．２ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、８０℃で５日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドが５２．５％生成し、２−アミノピリジンが２４．８％残存していた。反応混合物を減圧濃縮し、これに水４０ｍｌを加え、濃塩酸にてｐＨ４．５に調整しながら酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧下、濃縮乾固し、微黄色固体１０．０ｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの光学純度は９３．９％ｅｅであった。
上記生成物をトルエン７５ｍｌに対して加熱溶解させた後、室温で放置したが結晶は析出しなかった。
実施例４〜１１ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
２−アミノピリジン０．４７ｇ（５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ：１〜３当量）と混合溶解した後、下記温度で加熱反応した。所定時間で反応液を一部サンプリングし、実施例１と同様の方法で分析した結果を下記表１に示した。
実施例１２ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−乳酸エチルエステル（光学純度＝９７％ｅｅ）１１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン４．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに溶解した後、１８時間、還流反応したところ、変換率は６％であった。
実施例１３ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（光学純度＝９７％ｅｅ）２６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、９０℃で１４時間加熱反応した。変換率は８３．３％、光学純度は９５．７％ｅｅであった。
実施例１４ （Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｒ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９６％ｅｅ）２０．８２ｇ（２００ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン９．４１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、８６℃で５日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、変換率は８１％であった。
反応混合物を減圧濃縮することにより、残存する（Ｒ）−乳酸メチルをある程度除去した後、１Ｎ塩酸２５ｍｌに溶解し、つづいて酢酸エチル２５ｍＬを添加し、分液操作を行い、有機層を廃棄した（ｐＨ１以下）。ＮａＯＨ水溶液を用いて、得られた水溶液のｐＨを４．５に調整して、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧濃縮することにより、微黄色固体１２．６ｇを得た。
上記生成物の一部をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを白色結晶（４５ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、光学純度は９５．１％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．５７（３Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｑ）、５．３９（１Ｈ、ｂｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、９．４８（１Ｈ、ｂｓ）
実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
実施例１で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの濃縮物６．１ｇ（光学純度＝９３．８％ｅｅ）を酢酸エチル６ｍｌに加熱溶解した後、室温まで冷却した。さらに、ヘキサン１８ｍｌを滴下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶４ｇを得た。光学純度は９６．５％ｅｅであった。
実施例１６ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
別途調製した（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの濃縮物１０．３ｇ（光学純度＝９５．７％ｅｅ）をトルエン５０ｍｌに加熱溶解した後、室温まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶４．８ｇを得た。得られた結晶の光学純度は９９．７％ｅｅであった。
［α］Ｄ ２５＝−２５．６３°（Ｃ＝１．０３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．５７（３Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｑ）、５．３９（１Ｈ、ｂｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、９．４８（１Ｈ、ｂｓ）。ｍｐ＝１０２〜１０４℃
実施例１７ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド３．００ｇ（光学純度＝９０．５％ｅｅ）をエチルベンゼン１５ｍｌに加熱溶解した後、室温まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶２．４４ｇを得た。得られた結晶の光学純度は９９．０％ｅｅであった。
実施例１８ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド３．００ｇ（光学純度＝９０．０％ｅｅ）をイソプロパノール１５ｍｌに加熱溶解した後、−５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶１．３０ｇを得た。得られた結晶の光学純度は９５．４％ｅｅであった。
実施例１９ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの製造
実施例１６で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド３ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌ及びトルエン１０ｍｌに溶解した後、予め水素化アルミニウムリチウム１．１４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに懸濁しているところに滴下し、１時間攪拌した。さらに、８０℃に加熱して１時間攪拌した後、水３０ｍｌを添加した。反応混合液を、酢酸エチル６０ｍｌで３回抽出した。得られた有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを黄色油状物（２．８ｇ）として得た。上記油状物１．５ｇを減圧蒸留することにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを微黄色油状物（１．４３ｇ）として得た。
実施例２０ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの製造
水素化ホウ素ナトリウム１１．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌ中に懸濁させ、氷冷しながら、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド１６．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに硫酸１５．２ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液を、内温１０℃以下に維持しつつ滴下した。滴下終了後、室温まで内温を高め、さらに加熱して還流条件下で２時間撹拌した。
ここで別途濃ＨＣｌ ２０．９ｇ（２００ｍｍｏｌ）と水２００ｍｌの混合液を調製し、これに上記反応液を加えていった。添加終了後、５０℃まで加温し、２時間撹拌した後、ＴＨＦを留去した。得られた水溶液２５５．２ｇに対して酢酸エチル２００ｍｌを加え、３０％ＮａＯＨ水溶液５９．９ｇにてｐＨ＝９．４に調整した後、有機層に抽出した。さらに水層を酢酸エチル２００ｍｌでもう一度抽出し、これらの抽出液を合わせたものを水１０ｍｌにて洗浄した。得られた有機層を減圧留去し、１５．９ｇの粗（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを得た。このうち１３．８ｇを減圧蒸留にて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを精製品として９．７ｇ得た。
実施例２１ 水処理
実施例２０と同様の方法で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの酢酸エチル抽出液を、水処理した場合としない場合の蒸留回収率、残さ中の残存率を比較した。その結果を以下の表２に示す。
実施例２２ アルコール処理
実施例２０と同様の方法で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの濃縮液を、メタノール処理した場合としない場合の蒸留回収率、残さ中の残存率を比較した。その結果を以下の表３に示す。
実施例２３ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの蒸留
（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを蒸留する上で、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールと含有する２−アミノピリジンを異なる留出ラインから別々に留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ１）と、２−アミノピリジンの留出後にコンデンサーを洗浄し、続いて（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ２）と、上記のような処理は行わず、同一の留出ラインにて両成分を留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ３）、さらにコンデンサーの温度を７０℃にして同一の留出ラインにて両成分を留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ４）の、それぞれの初留カットにおける（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールのロス率、主留回収率、主留の２−アミノピリジン含有率を比較した。それぞれの操作および結果を以下に示す。
Ｃａｓｅ１；２−アミノピリジン（４．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール１０２．１ｇを減圧下、蒸留し、まず、初留として６．８ｇ留出させた（上記ロス率３％）。その後、別の留出ラインから主留として９０．３ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は９３％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は０．７ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
Ｃａｓｅ２；２−アミノピリジン（４．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール１０５．３ｇを減圧下、蒸留し、まず、初留として７．３ｇ留出させた（上記ロス率３％）。その後、留出ラインを洗浄し、同じ留出ラインから主留として８９．２ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は９２％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は０．６ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
Ｃａｓｅ３；２−アミノピリジン（４．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール８０．１ｇを減圧下、蒸留し、まず、初留として１２．４ｇ留出させた（上記ロス率１４％）。続いて、同じ留出ラインから主留として６２．５ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は８２％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は２．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
Ｃａｓｅ４；２−アミノピリジン（４．９ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール１０１．７ｇを減圧下、蒸留を行い、リボンヒーターにて７０℃に調整した留出ライン（コンデンサーを含む）から、まず初留として７．５ｇ留出させた（上記ロス率４％）。続いて、同じ留出ラインから主留として８８．５ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は９１％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は０．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
なお、以下の表４にそれぞれの、初留カットにおける（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールのロス率、主留回収率、主留の２−アミノピリジン含有率を示した。
産業上の利用可能性
本発明の方法により、医薬品中間体として有用な光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を安価な原料から簡便に製造することができる。
本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製法に関する。より詳細には、簡便な方法で光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を製造し、これを還元することにより光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体、中でも（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを製造する方法に関する。
背景技術
従来、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法としては以下の様な方法が知られている。
１）（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールをカリウムｔ−ブトキシド存在下、２−クロロピリジンと反応させた後、得られた生成物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下、加熱反応させることにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを合成する方法（ＷＯ９５／３３７４３）。
２）（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールをジイソプロピルエチルアミン存在下、４−フルオロ−３−メチルスルホニル安息香酸と加熱反応することにより、４−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸を合成する方法（特開平６−２３４７２７号公報）。
しかしながら、出発原料となる光学活性１−アミノ−２−プロパノールは非常に高価で、大量入手することが困難である為、工業的に利用することは難しい。
一方、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体の製造法としては、以下の製造法が知られている。
（Ｓ）−５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンとアニリンとを反応させる事により、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルプロパンアミドを合成する方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８９年版、２９巻、５号、９７５−９７８頁）。
光学活性乳酸誘導体とアリールアミン誘導体から光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を合成する場合、アリールアミン誘導体の求核性が低い為、一般的に光学活性Ｎ−アルキルラクトアミド誘導体を合成する場合に用いられる条件では反応がほとんど進行しない（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６年版、１巻、６０頁）。従って、上記の製造例のように、（Ｓ）−乳酸を活性化した（Ｓ）−５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン等を原料として用いる必要がある。しかしながら、（Ｓ）−５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンを合成する為には、極めて毒性の高いホスゲンを使用する必要があり、工業的製法としては改善すべき点を有している。
また、光学活性ラクトアミド誘導体のアミド基をアミノ基に還元する例としては、（Ｓ）−ラクトアミドをボラン・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で還元することにより、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールを合成する方法等が知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年版、６６巻、１６号、５１５７頁）。しかしながら、光学活性Ｎ−アリールラクトアミドを還元する方法については報告がない。
また、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造過程において、その鍵中間体になる光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体、とりわけ光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体は文献に未記載の新規化合物である。
発明の要約
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬品の中間体として有用な光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体及び光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体、特に光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体及び光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体、とりわけ光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール及び光学活性Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを、安価で入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
本発明者等は上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価に入手可能な光学活性乳酸エステル誘導体、または、安価に入手可能な光学活性乳酸より簡便に合成可能である光学活性乳酸アセタール誘導体と、アリールアミン誘導体とを反応させて光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体に変換した後、還元剤で処理することにより、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を簡便に製造できることを見出した。
また、高品質の光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を効率良く取得する為には、該光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を所定の抽出操作、蒸留操作により精製するのが好ましいことを見出した。
さらに上記製造法を用いて、特に光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を製造する場合、高品質（高化学純度、高光学純度）の光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を取得する為には、その前駆体である光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を含む反応液を所定の洗浄操作、抽出操作に付し、ついで該アミド誘導体を有機溶剤中で精製晶析するのが好ましいことをも見出した。
尚、上記光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（好ましくは、光学活性Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド）は、本発明者らにより、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（好ましくは、光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール）の製造における有用性が見出された、文献未記載の新規化合物である。
即ち、本発明は、一般式（４ａ）；
また、一般式（１）：
また、一般式（１）；
さらに、一般式（３ａ）；
さらに、不純物を含有する、一般式（４ａ）；
また、一般式（１）；
また、一般式（４）；
また、一般式（４）；
さらに、不純物として、一般式（３）；
また、一般式（５）；
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳細に説明する。
前記式（１）において、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基等である。
前記式（２）において、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
炭素数１〜１０のアルキルオキシ基としては、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、より好ましくはメチルオキシ基、エチルオキシ基等である。また、炭素数１〜１０のアルキル基としては、上記Ｒで説明した炭素数１〜１０のアルキル基と同じものが挙げられる。
Ｒ１とＲ２は同一であっても良いし、異なっていても良い。なお、Ｒ１とＲ２がともに炭素数１〜１０のアルキル基であることが好ましく、ともにメチル基であることが特に好ましい。
前記式（３）、（４）及び（５）において、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。芳香族基としては、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基等が挙げられ、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基またはインドリル基等が挙げられる。好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等のピリジル基、置換基を有しても良いフェニル基等であり、より好ましくはピリジル基、さらに好ましくは２−ピリジル基である。
上記Ａｒの置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数２〜１０のジアルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、炭素数１〜１０のアシルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基等が挙げられる。好ましくはハロゲン、ニトロ基、Ｎ−保護アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基等である。また、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
上記置換基としての炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基における、炭素数１〜１０のアルキル部分としては、上記Ｒで説明した炭素数１〜１０のアルキル基と同じものが挙げられる。また、炭素数２〜１０のジアルキルアミノ基においては、２つのアルキル基の合計炭素数が２〜１０となるようにアルキル基を選択すればよい。さらに、炭素数１〜１０のアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
Ｎ−保護アミノ基の保護基としては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．）、テオドラ ダブリュ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ）出版、１９９０年の３０９頁〜３８４頁に記載された保護基が挙げられる。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル型保護基；メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル型保護基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等のカルバメート型保護基；フタロイル基、アセチル基、クロロアロチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアセチル型保護基が挙げられる。
また、前記式（３ａ）、（４ａ）において、Ｐｙは置換基を有しても良いピリジル基、つまり、置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。好ましくは２−ピリジル基である。当該Ｐｙの置換基としては、上記Ａｒで説明した置換基と同じものが挙げられる。
さらに、前記式（１）、（２）、（４）、（４ａ）及び（５）において、＊は不斉炭素を表す。
ここで、前記式（４ａ）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体は、本発明者らにより、一般式（５ａ）；
ここで、前記式（４ａ）で表される化合物の鏡像体の含有比率としては、通常１０％以下、好ましくは３％以下、より好ましくは１％以下である。また、前記式（４ａ）または（５ａ）で表される化合物の絶対配置は、好ましくは（Ｓ）である。
さらに、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）は、結晶として得るのが好ましい。
次に、本発明における光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法について説明する。
まず、本発明における光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体の製造法について説明する。
前記式（１）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、前記式（２）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、前記式（３）で表されるアリールアミン誘導体とを反応させることにより、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）を製造することができる。
光学活性乳酸エステル誘導体（１）は、市販品を使用してもよいし、市販の光学活性乳酸を常法に従いエステル化して使用してもよい。
光学活性乳酸アセタール誘導体（２）は、例えば、安価に入手可能な光学活性乳酸と２，２，−ジメトキシプロパンとを加熱反応する事により、簡便に合成可能である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年版、５５巻、５８７１頁）。
本反応で用いる光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）と、アリールアミン誘導体（３）のモル比率は、好ましくは１：５〜５：１、より好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは１．５：１〜２．５：１である。
また、光学活性乳酸エステル誘導体（１）と光学活性乳酸アセタール誘導体（２）とでは、光学活性乳酸エステル誘導体（１）を用いるのがより好ましい。
本反応に使用できる反応溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の含窒素系溶剤；ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶剤；トリエチルアミンをはじめとするアミン類等が挙げられる。上記反応溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本反応においては、アリールアミン誘導体（３）と光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）を加熱、反応させることにより、鏡像体が副生し、得られる光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）の光学純度が低下する傾向がある。その傾向は、反応温度が高温であるほど顕著であり、一方、低温では光学純度の低下は抑制されるものの反応速度が遅くなる傾向がある。
本発明者等が鋭意検討した結果、原料や生成物を溶解させたり、反応を促進させるために、一般的に反応溶剤が用いられるが、上記反応を好適に進行させる為には、反応溶剤は少ない方が好ましく、とりわけ反応溶剤を用いずに反応を行うのが好ましいことを見出した。さらに、上記反応を所定の温度範囲で行うのが好ましいことをも見出した。このようにして、反応速度を維持し且つ鏡像体の副生を抑制し、さらには高濃度で実施できる極めて効率的な製造法を確立した。
上記反応溶剤の使用量としては、通常、アリールアミン誘導体（３）の１０倍重量以下、好ましくは５倍重量以下、より好ましくは２倍重量以下、さらに好ましくは１倍重量以下、特に好ましくは０．５倍重量以下、とりわけ０．２倍重量以下である。言うまでもなく、最も好ましいのは反応溶剤を使用しない反応方法である。
本反応の反応温度としては、好ましくは７０〜１３０℃、より好ましくは８０〜１２０℃、さらに好ましくは９０〜１１０℃、特に好ましくは９５〜１０５℃である。
本反応の反応時間としては、好ましくは１時間〜１０日間、より好ましくは１時間〜５日間、さらに好ましくは１時間〜３日間である。
本反応で得られた光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）は、常法により精製することができる。
次に、本発明における光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）、なかでも特に光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）の精製法について説明する。
前記式（１）で表される光学活性乳酸エステル誘導体または前記式（２）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、前記式（３ａ）で表されるアミノピリジン誘導体とを反応させることにより製造される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）は、製造過程における副反応や分解のため、各種不純物を含有しやすい傾向がある。とりわけ上記反応条件下では前記化合物（４ａ）はラセミ化し、その鏡像体を含有する傾向がある。また前記化合物（４ａ）を含む反応液には、通常、目的物以外に未反応原料［光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）、アミノピリジン誘導体（３ａ）］や副生物が共存している。一般に、構造の類似した不純物（類縁化合物）の除去は難しく、これらの不純物を除去して高品質の目的物を得るためには、優れた単離精製法が必要である。
本発明者らは鋭意検討の結果、後述する洗浄操作、抽出操作並びに晶析操作を用いることにより、前記化合物（４ａ）を含む反応液から未反応原料、副生物や鏡像体といった各種不純物を効率良く除去して、高品質の化合物（４ａ）を効率良く得る方法を開発するに至った。以下に、上記洗浄操作、抽出操作並びに晶析操作について順に説明する。
まず、洗浄操作について説明する。
未反応原料の光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）、及びそれに由来する副生物を除去する為には、水及び有機溶剤の二相系において酸性条件下とし、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を水層に溶解させた状態で分液し、有機溶剤層を除去するのが好ましい。例えば、反応液に水及び有機溶剤を加え、さらに酸を共存させて酸性条件とし、分液して有機溶剤層を除去する。
共存させる酸としては特に制限されず、例えば塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。上記酸のなかでは、鉱酸が好ましく、なかでも塩酸が好ましい。
上記酸性条件とは、共存する不純物の種類や量等の諸条件により若干変化し得るが、一般的にはｐＨ２以下、好ましくは１以下を指す。
上記有機溶剤としては、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤、ハロゲン系溶剤、エステル系溶剤であり、より好ましくはエステル系溶剤である。エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。当該有機溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記の操作により、目的物である前記化合物（４ａ）をほとんどロスすることなく、未反応原料の光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）及びそれに由来する副生物等を除去することができる。なお、この操作は、後述する晶析工程において良好に結晶化させるために重要であり、上記操作を行わない場合には、結晶化が難しくなる傾向がある。
次に、抽出操作について説明する。
上記の洗浄操作で除去できない未反応原料であるアミノピリジン誘導体（３ａ）を除去するためには、以下の抽出操作を行うのが好ましい。具体的には、アミノピリジン誘導体（３ａ）を含む光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を、水及び有機溶剤の二相系において（例えば、上記の洗浄操作後に得られる水層に有機溶剤を加えて）、弱酸性条件下、アミノピリジン誘導体（３ａ）を水層に残し、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を有機溶剤層に抽出する。
上記弱酸性条件とは、共存する不純物の種類や量等の諸条件により若干変化し得るが、一般的にはｐＨ３〜６、好ましくは３〜５を指す。
上記弱酸性条件に調整する為に用いる塩基としては、特に制限されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。
抽出操作に用いる有機溶剤は、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤、ハロゲン系溶剤、エステル系溶剤であり、より好ましくはエステル系溶剤である。エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。当該有機溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
このようにして得られた抽出液から、減圧濃縮等の操作により反応溶剤や抽出溶剤を除去することより化学純度の高い目的物を効率よく取得することが出来る。
以上の単離精製操作（洗浄操作及び抽出操作）を行って得られた光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を、さらに高品質化する、つまり化学純度及び光学純度を高めるためには、晶析を行うのが好ましい。以下、晶析操作について説明する。
光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）の晶析（結晶化）は必ずしも容易ではないが、前述の単離精製操作、特に洗浄操作を組み入れることによって、意外にも極めて好適に結晶として採取しうることを見出した。
さらに、本発明においては、不純物として少なくともその鏡像体を含有する光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を、有機溶剤を用いて晶析することにより、鏡像体を含む不純物を除去し、高品質の光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を結晶として採取することができる。
本晶析操作において使用しうる有機溶剤（晶析溶剤）としては、特に制限されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の含窒素系溶剤；ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶剤等が挙げられる。当該晶析溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
ところで、前記化合物（４ａ）は難結晶性のため、晶析の際に油状化したり、たとえ結晶として得られても粘ちょうであったりして、期待する精製効果が得られない、結晶分離に時間がかかる、うまく乾燥できない等の問題が生じやすい。そこで、これらの問題を解決するためには、晶析溶剤として、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤を用いることが好ましく、より好ましくは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素系溶剤である。溶剤コストや取り扱いの容易さ等の総合的観点から、さらに好ましくはトルエンである。言うまでもなく、これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
特に、前記芳香族炭化水素系溶剤を使用すると、前記化合物（４ａ）の高い精製効果、即ち、各種不純物、とりわけ前記化合物（４ａ）の鏡像体の効果的な除去が達成される。
前記晶析溶剤の使用量は、特に制限されず、前記化合物（４ａ）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できればよく、経済性も考慮して、例えば、晶析前の前記化合物（４ａ）に対し、好ましくは１〜２０倍重量であり、より好ましくは約２〜１０倍重量である。
前記芳香族炭化水素系溶剤を用いて晶析を行う場合、化合物（４ａ）の収量、処理濃度、液性状、得られる結晶の純度及び物性のうち、少なくとも１つを改善するために、更に補助的な溶剤を用いることができる。この補助的な溶剤は、必要に応じて、例えば、晶析スラリーに添加してもよく、晶析に際し予め前記晶析溶剤と混合して用いてもよい。
当該補助的な溶剤としては、特に限定されないが、好ましくは、例えばペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン等の脂肪族炭化水素系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；エチルアミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジン等のアミン類が挙げられる。
脂肪族炭化水素系溶剤及び／またはエステル系溶剤の使用は、特に、前記化合物（４ａ）の収量、処理濃度を改善する上で好ましく、アミン類の使用は、得られる結晶の純度、特に光学純度を改善する上で好ましい。
上記脂肪族炭化水素系溶剤としては、好ましくは炭素数５〜１０、より好ましくは炭素数６〜８のものである。上記エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。上記アミン類としては、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
前記補助的な溶剤の適切な使用量は、簡単な実験により設定できる。前記補助的な溶剤の使用量は、収量や結晶スラリーの流動性の観点から、前記化合物（４ａ）の結晶化のための操作が終了した時点において、前記晶析溶剤に対して補助的な溶剤の重量の割合（補助的な溶剤重量／前記晶析溶剤重量）が、一般的には１以下であり、好ましくは０．５以下、より好ましくは０．０１〜０．２である。
本発明の晶析操作は、冷却晶析、濃縮晶析、中和晶析等の一般的な晶析方法を用いて、またはこれらの晶析方法を適宜組み合わせて実施できる。なお、前記濃縮晶析は、前記晶析溶剤以外の他の溶剤からなる溶液を前記晶析溶剤からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。上記晶析方法のなかでも、冷却晶析を用いるかまたは併用するのが特に好ましい。なお、晶析に際しては、種晶を添加してもよい。
本発明の晶析操作は、室温付近で実施することができる。必要に応じて、加温または冷却をすることができ、例えば、−３０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で晶析を行うのがよい。
また、晶析は、強制攪拌下で実施するのが好ましい。攪拌強度は特に限定されないが、通常０．０５ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．２ｋＷ／ｍ３以上で好適に実施できる。
結晶の析出速度は、特に制限されないが、高品質の結晶を採取するためには、１時間当たりの析出量が全析出量の５０％以下、好ましくは２５％以下となるよう制御するのが好ましい。
このようにして得られた前記化合物（４ａ）は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。また、上記乾燥の方法としては、例えば、約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
次に、本発明における光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の製造法について説明する。
前述した製造法により得られた光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）を還元剤で処理することにより、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を製造することができる。
上記還元剤としては、ボラン誘導体、水素化アルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物等が挙げられる。好ましくはボラン誘導体、水素化アルミニウム錯化合物であり、より好ましくはボラン誘導体である。
ボラン誘導体としては、例えばボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボランジメチルスルフィド、テキシルボラン、ジシアミルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、カテコールボラン、（ジ）イソピノカンフェニルボラン等が挙げられる。好ましくは、ボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボランジメチルスルフィド等であり、より好ましくは、ボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体である。なお、上記のボラン誘導体における「ボラン」は、ジボラン等の二量体以上のものも含むものである。
水素化アルミニウム錯化合物としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、トリメトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリエトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリ−ｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（商品名 Ｒｅｄ−Ａｌ、Ｖｉｔｒｉｄｅ）等が挙げられ、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムである。
水素化ホウ素錯化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムである。
上記還元剤の使用量は、還元剤の種類にもよるが、経済性の観点から、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）に対して１０当量以下が好ましい。より好ましくは５当量以下であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
上記ボラン誘導体は、還元剤としてはその還元能力に優れているが、その反面、空気および水に対して鋭敏であることから、保存が難しく、工業的に取り扱う上で支障が生じやすい傾向がある。
そこで、上記ボラン誘導体を工業的に用いる場合には、水素化ホウ素錯化合物と酸を反応させて上記ボラン誘導体を発生させるのが好ましい。
上記酸としては、特に制限されず、例えば塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；ＢＦ３・（ＥｔＯ）２、塩化コバルト、塩化チタン等のルイス酸；ヨウ素、ヨウ化メチル等のヨウ素化合物等が挙げられる。好ましくは鉱酸、有機酸（好ましくはスルホン酸類）であり、より好ましくは硫酸、メタンスルホン酸であり、さらに好ましくは硫酸である。
ボラン誘導体を発生させるのに用いる上記水素化ホウ素錯化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムである。
これらの水素化ホウ素錯化合物と酸の組み合わせのなかでは、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムと硫酸、または、水素化ホウ素ナトリウムとメタンスルホン酸であり、最も好ましいのは水素化ホウ素ナトリウムと硫酸である。
上記水素化ホウ素錯化合物と酸の使用量比（水素化ホウ素錯化合物：酸）は、その組み合わせにもよるが、一般的には１：１〜１０：１であり、好ましくは１：１〜５：１、より好ましくは１：１〜２：１である。
この場合の水素化ホウ素錯化合物の使用量は、光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）に対して、経済性の観点から１０当量以下が好ましく、より好ましくは５当量以下であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
上記還元反応の反応温度は、好ましくは−３０〜１５０℃、より好ましくは−２０〜１００℃、さらに好ましくは−１０〜８０℃である。本反応の反応時間は、好ましくは１〜７２時間、より好ましくは１〜２４時間である。
上記還元反応で使用する反応溶剤としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル類である。さらに好ましくはテトラヒドロフランである。上記反応溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記反応溶剤の使用量としては、特に制限されないが、好ましくは光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体（４）の１００倍重量以下、より好ましくは５０倍重量以下、さらに好ましくは１〜２０倍重量である。
次に、本反応で得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の効率的な取得方法について説明する。
上記化合物（４）を還元して化合物（５）を得る反応において、還元剤として水素化ホウ素錯化合物またはボラン誘導体を用いた場合、得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）がホウ素と配位し、収率（抽出収率や蒸留収率）が低下することがある。特に、抽出液に僅かに混入している還元剤由来物質のホウ素成分により、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の蒸留収率は低下する傾向がある。
当該収率低下の問題を解決して、より効率的に高品質の光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を取得するためには、以下の抽出操作並びに蒸留操作を行うのが好ましい。尚、抽出操作においては後述する酸処理を併用すること、また、蒸留操作においては後述する水処理及び／またはアルコール処理を併用することが特に効果的である。
まず、抽出操作並びに併用する酸処理について説明する。
反応液中に含まれる光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）にホウ素が配位したホウ素配位体から、配位しているホウ素を除去して、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を取得するためには、抽出操作に際して、当該配位体を酸性条件下で処理することが好ましい。例えば、上記配位体を、溶剤中、好ましくは水と有機溶剤の二相系にて、酸を共存させて酸性条件とし、撹拌するのが好ましい。
共存させる酸としては特に制限されないが、例えば、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。上記酸のなかでは、鉱酸が好ましく、とりわけ塩酸が好ましい。
上記酸性条件は、ｐＨで規定する場合、好ましくはｐＨ３以下、より好ましくはｐＨ２以下、さらに好ましくはｐＨ１以下である。
尚、上記酸処理の温度は特に制限されないが、高温ほど短時間で酸処理を完了させることができる。好ましくは０℃以上、より好ましくは５〜７０℃、さらに好ましくは２０〜６０℃で好適に実施できる。
上記酸処理で用いる溶剤としては、前記還元反応で用いる溶剤と同様のものが挙げられる。
上記酸処理を行った後は、以下の抽出操作により光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を効率的に抽出できる。
抽出操作としては、例えば、水と有機溶剤の二相系にて、塩基を加えて弱酸性〜塩基性条件とし、分液することで、無機塩等の不純物を水層に残し、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含有する有機溶剤層を得る。
使用する塩基としては、無機塩基、有機塩基を問わず使用できるが、好ましくは無機塩基であり、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。なかでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。
ここで、弱酸性〜塩基性条件とは、ｐＨ５〜１３を指し、好ましくはｐＨ６〜１１、より好ましくはｐＨ７〜１０、さらに好ましくはｐＨ８〜９である。
有機溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤；蟻酸エチル等の蟻酸エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類、γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶剤、ハロゲン系溶剤、エステル系溶剤であり、より好ましくはエステル系溶剤である。エステル系溶剤としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類等を問わず好適に使用し得るが、とりわけ酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。
次に、蒸留操作並びに併用する水処理及び／またはアルコール処理について説明する。
光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の蒸留においては、共存するホウ素成分によって蒸留収率が低下するという問題がある。従って、蒸留収率を極限まで高める為には、共存（残存）するホウ素成分を低減除去するのが好ましい。蒸留に際して、ホウ素成分の含有量としては、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）に対して、１０モル％以下とすることが好ましく、５モル％以下とするのがより好ましい。
ホウ素成分を低減除去する方法としては、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含む抽出液（好ましくは、上記抽出操作後の抽出液）またはその濃縮液を、水処理及び／またはアルコール処理するのが好ましい。
上記水処理は、例えば、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含む抽出液または濃縮液を、適量の水で洗浄することにより行うことができ、この場合、上記ホウ素成分は水層に除去される。
尚、上記水処理は、弱酸性〜塩基性条件で行うのが好ましく、通常ｐＨ５〜１３、好ましくはｐＨ６〜１１、より好ましくはｐＨ７〜１０である。
上記水の使用量は特に制限されないが、上記抽出液または濃縮液に対して、例えば０．０１〜１倍重量程度、好ましくは０．０１〜０．２倍重量である。水処理時の温度は、特に制限されず、系の固化温度〜沸点であり、好ましくは０〜５０℃である。
上記アルコール処理は、例えば、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含む抽出液または濃縮液に、適量のアルコールを加え、濃縮することにより行うことができる。この場合、上記ホウ素成分はアルコールと反応して、低沸点の化合物に変換され、蒸発・留去される。
尚、用いるアルコールとしては、特に制限されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の炭素数１〜３の一価アルコールが好ましい。
アルコールの使用量としては、用いるアルコールの種類や混入した還元剤由来物質の種類や量等により異なることから一概には規定することはできないが、一般的には還元剤由来物質の混入量と同モル量以上を使用するのが好ましい。また、還元剤由来物質の混入量に対して過剰に用いてもよい。光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）に対するアルコールの使用量としては、例えば同重量以上、好ましくは３倍重量以上である。
このように、水処理及び／またはアルコール処理を行うことにより、ホウ素成分の含有量を、上記好ましい範囲まで低減除去することができる。
最後に、蒸留操作（精留操作も含む）について説明する。
上記の還元反応を用いて得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）には、反応時に副生したアリールアミン誘導体（３）が共存している。例えば、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５ａ）には、アミノピリジン誘導体（３ａ）が共存している。
本発明者らがこの蒸留操作による上記共存不純物の除去について予備的に検討したところ、その除去効率が極めて低いという問題に遭遇した。そこで、この問題について鋭意検討した結果、蒸留操作において、まず、より低沸点の上記アリールアミン誘導体（３）（例えば、アミノピリジン誘導体（３ａ）、とりわけ２−アミノピリジン）が留出する（初留カット）が、その融点が比較的高いために、蒸留機の留出ライン（コンデンサーを含む）で一部固着し、引き続く、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）（例えば、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５ａ）、とりわけ光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール）の回収（主留回収）において、主留（製品）に混入することが上記問題の原因であることが分かった。
従って、蒸留操作によって高品質の目的物を効率よく取得するためには、まず、上記アリールアミン誘導体（３）（例えば、アミノピリジン誘導体（３ａ）、とりわけ２−アミノピリジン）を留出させ、回収した後、当該アリールアミン誘導体（３）で本質的に汚染されていない状態の留出ライン（コンデンサーを含む）から、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）（例えば、光学活性Ｎ−ピリジル−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５ａ）、とりわけ光学活性Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール）を留出させ、回収するのが好ましい。具体的には、例えば以下の２つの方法を挙げることができる。
１．上記のアリールアミン誘導体（３）と光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を異なる留出ライン（コンデンサーを含む）から別々に留出させ、回収するか、または、同一の留出ライン（コンデンサーを含む）から留出させ、回収する場合は、アリールアミン誘導体（３）の留出後に留出ライン（コンデンサーを含む）を洗浄し、続いて光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を留出させ、回収する。より好ましくは、上記の異なる留出ライン（コンデンサーを含む）から別々に留出させ、回収する方法である。
２．蒸留機の留出ライン（コンデンサーを含む）の温度を、留出する上記アリールアミン誘導体（３）（例えば、アミノピリジン誘導体（３ａ）、とりわけ２−アミノピリジン）またはこれらを主成分とする留出物の融解温度以上の温度に保ち、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を留出させる。この場合、上記温度は、例えば、上記アリールアミン誘導体（３）が２−アミノピリジン、３−アミノピリジンの場合、約５５℃以上、好ましくは約６０℃以上である。
上記２つの方法のうち、１．の方法がより好ましい。
尚、言うまでもなく、上記の蒸留操作は適宜組み合わせて行うことができる。
蒸留前の品質や蒸留後に期待する製品品質にもよるが、以上の操作により、初留カットにおける光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）のロス率が、通常５％以下、好ましくは３％以下で、高品質の製品を取得することができる。
尚、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の蒸留（精留も含む）は、熱安定性等の観点から、減圧下で行うのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
以下の実施例において、分析は液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて実施した。このうち定量（変換率、収率、含有率等）に関しては、カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−３ ４．６ｍｍφｘ１５０ｍｍ（野村化学製）、溶離液：０．１％燐酸２水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝７／３、流速＝０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度＝４０℃、検出：ＵＶ２１０ｎｍにて分析した。
また、光学純度に関しては、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６ｍｍφｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学製）、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０、流速＝０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度；４０℃、検出：ＵＶ２１０ｎｍにて分析した。
実施例１ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ）１０．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン４．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、９０℃で３日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、変換率は７４．９％であった。
反応混合物を１Ｎ塩酸１００ｍｌに溶解し、残存する（Ｓ）−乳酸メチルを酢酸エチル１００ｍｌで抽出除去した後（ｐＨ１以下）、ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを４．５に調整して、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧濃縮することにより、微黄色固体６．１ｇを得た。
上記生成物の一部をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを白色結晶（３０ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、光学純度は９３．８％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．５７（３Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｑ）、５．３９（１Ｈ、ｂｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、９．４８（１Ｈ、ｂｓ）。ｍｐ＝１０２℃−１０４℃
実施例２ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ）３１．５ｇ（３０２ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン１４．２ｇ（１５１ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、８０℃で５日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドが６２．６％生成し、２−アミノピリジンが２１．５％残存していた。反応混合物を減圧濃縮し、これに水４０ｍｌと酢酸エチル８０ｍｌを添加し、さらに１Ｎ塩酸１３．５ｍｌに加え、ｐＨ０．８に調整し、分液操作を行い、有機層を廃棄した。得られた水溶液をＮａＯＨ水溶液にてｐＨ４．５に調整して酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧濃縮することにより、微黄色固体 １７．０ｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの光学純度は９３．０％ｅｅであった。
上記生成物をトルエン７５ｍｌに対して加熱溶解させた後、室温で放置し、析出した結晶を得ることにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを白色結晶（８．８ｇ）として得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、光学純度は９９．７％ｅｅであった。
実施例３ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ）２８．４ｇ（２７２ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン１２８．２ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、８０℃で５日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドが５２．５％生成し、２−アミノピリジンが２４．８％残存していた。反応混合物を減圧濃縮し、これに水４０ｍｌを加え、濃塩酸にてｐＨ４．５に調整しながら酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧下、濃縮乾固し、微黄色固体１０．０ｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの光学純度は９３．９％ｅｅであった。
上記生成物をトルエン７５ｍｌに対して加熱溶解させた後、室温で放置したが結晶は析出しなかった。
実施例４〜１１ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
２−アミノピリジン０．４７ｇ（５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９８．９％ｅｅ：１〜３当量）と混合溶解した後、下記温度で加熱反応した。所定時間で反応液を一部サンプリングし、実施例１と同様の方法で分析した結果を下記表１に示した。
（Ｓ）−乳酸エチルエステル（光学純度＝９７％ｅｅ）１１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン４．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに溶解した後、１８時間、還流反応したところ、変換率は６％であった。
実施例１３ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（光学純度＝９７％ｅｅ）２６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、９０℃で１４時間加熱反応した。変換率は８３．３％、光学純度は９５．７％ｅｅであった。
実施例１４ （Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの製造
（Ｒ）−乳酸メチルエステル（光学純度＝９６％ｅｅ）２０．８２ｇ（２００ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン９．４１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を混合溶解した後、８６℃で５日間加熱反応した。反応終了後、反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、変換率は８１％であった。
反応混合物を減圧濃縮することにより、残存する（Ｒ）−乳酸メチルをある程度除去した後、１Ｎ塩酸２５ｍｌに溶解し、つづいて酢酸エチル２５ｍＬを添加し、分液操作を行い、有機層を廃棄した（ｐＨ１以下）。ＮａＯＨ水溶液を用いて、得られた水溶液のｐＨを４．５に調整して、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した（２−アミノピリジンは水層に残存）。有機層を減圧濃縮することにより、微黄色固体１２．６ｇを得た。
上記生成物の一部をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドを白色結晶（４５ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、光学純度は９５．１％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．５７（３Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｑ）、５．３９（１Ｈ、ｂｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、９．４８（１Ｈ、ｂｓ）
実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
実施例１で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの濃縮物６．１ｇ（光学純度＝９３．８％ｅｅ）を酢酸エチル６ｍｌに加熱溶解した後、室温まで冷却した。さらに、ヘキサン１８ｍｌを滴下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶４ｇを得た。光学純度は９６．５％ｅｅであった。
実施例１６ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
別途調製した（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの濃縮物１０．３ｇ（光学純度＝９５．７％ｅｅ）をトルエン５０ｍｌに加熱溶解した後、室温まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶４．８ｇを得た。得られた結晶の光学純度は９９．７％ｅｅであった。
［α］Ｄ ２５＝−２５．６３°（Ｃ＝１．０３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．５７（３Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｑ）、５．３９（１Ｈ、ｂｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、９．４８（１Ｈ、ｂｓ）。ｍｐ＝１０２〜１０４℃
実施例１７ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド３．００ｇ（光学純度＝９０．５％ｅｅ）をエチルベンゼン１５ｍｌに加熱溶解した後、室温まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶２．４４ｇを得た。得られた結晶の光学純度は９９．０％ｅｅであった。
実施例１８ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミドの単離精製
（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド３．００ｇ（光学純度＝９０．０％ｅｅ）をイソプロパノール１５ｍｌに加熱溶解した後、−５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘキサンで洗浄、真空乾燥することにより、白色結晶１．３０ｇを得た。得られた結晶の光学純度は９５．４％ｅｅであった。
実施例１９ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの製造
実施例１６で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド３ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌ及びトルエン１０ｍｌに溶解した後、予め水素化アルミニウムリチウム１．１４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに懸濁しているところに滴下し、１時間攪拌した。さらに、８０℃に加熱して１時間攪拌した後、水３０ｍｌを添加した。反応混合液を、酢酸エチル６０ｍｌで３回抽出した。得られた有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを黄色油状物（２．８ｇ）として得た。上記油状物１．５ｇを減圧蒸留することにより、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを微黄色油状物（１．４３ｇ）として得た。
実施例２０ （Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの製造
水素化ホウ素ナトリウム１１．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌ中に懸濁させ、氷冷しながら、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）ラクトアミド１６．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに硫酸１５．２ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液を、内温１０℃以下に維持しつつ滴下した。滴下終了後、室温まで内温を高め、さらに加熱して還流条件下で２時間撹拌した。
ここで別途濃ＨＣｌ ２０．９ｇ（２００ｍｍｏｌ）と水２００ｍｌの混合液を調製し、これに上記反応液を加えていった。添加終了後、５０℃まで加温し、２時間撹拌した後、ＴＨＦを留去した。得られた水溶液２５５．２ｇに対して酢酸エチル２００ｍｌを加え、３０％ＮａＯＨ水溶液５９．９ｇにてｐＨ＝９．４に調整した後、有機層に抽出した。さらに水層を酢酸エチル２００ｍｌでもう一度抽出し、これらの抽出液を合わせたものを水１０ｍｌにて洗浄した。得られた有機層を減圧留去し、１５．９ｇの粗（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを得た。このうち１３．８ｇを減圧蒸留にて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを精製品として９．７ｇ得た。
実施例２１ 水処理
実施例２０と同様の方法で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの酢酸エチル抽出液を、水処理した場合としない場合の蒸留回収率、残さ中の残存率を比較した。その結果を以下の表２に示す。
実施例２０と同様の方法で得られた（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールの濃縮液を、メタノール処理した場合としない場合の蒸留回収率、残さ中の残存率を比較した。その結果を以下の表３に示す。
（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを蒸留する上で、（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールと含有する２−アミノピリジンを異なる留出ラインから別々に留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ１）と、２−アミノピリジンの留出後にコンデンサーを洗浄し、続いて（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールを留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ２）と、上記のような処理は行わず、同一の留出ラインにて両成分を留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ３）、さらにコンデンサーの温度を７０℃にして同一の留出ラインにて両成分を留出させる（回収する）場合（Ｃａｓｅ４）の、それぞれの初留カットにおける（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールのロス率、主留回収率、主留の２−アミノピリジン含有率を比較した。それぞれの操作および結果を以下に示す。
Ｃａｓｅ１；２−アミノピリジン（４．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール１０２．１ｇを減圧下、蒸留し、まず、初留として６．８ｇ留出させた（上記ロス率３％）。その後、別の留出ラインから主留として９０．３ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は９３％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は０．７ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
Ｃａｓｅ２；２−アミノピリジン（４．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール１０５．３ｇを減圧下、蒸留し、まず、初留として７．３ｇ留出させた（上記ロス率３％）。その後、留出ラインを洗浄し、同じ留出ラインから主留として８９．２ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は９２％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は０．６ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
Ｃａｓｅ３；２−アミノピリジン（４．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール８０．１ｇを減圧下、蒸留し、まず、初留として１２．４ｇ留出させた（上記ロス率１４％）。続いて、同じ留出ラインから主留として６２．５ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は８２％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は２．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
Ｃａｓｅ４；２−アミノピリジン（４．９ａｒｅａ％／ＨＰＬＣ）を含有する（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール１０１．７ｇを減圧下、蒸留を行い、リボンヒーターにて７０℃に調整した留出ライン（コンデンサーを含む）から、まず初留として７．５ｇ留出させた（上記ロス率４％）。続いて、同じ留出ラインから主留として８８．５ｇ留出させた（減圧度約３ｍｍＨｇ／留出温度１１５−１２０℃）。主留回収率は９１％であり、主留の２−アミノピリジン含有率は０．８ａｒｅａ％／ＨＰＬＣであった。
なお、以下の表４にそれぞれの、初留カットにおける（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノールのロス率、主留回収率、主留の２−アミノピリジン含有率を示した。
本発明の方法により、医薬品中間体として有用な光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を安価な原料から簡便に製造することができる。
Claims (79)
- 一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体。 - 結晶である請求の範囲１記載の光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体。
- 置換基がハロゲン、ニトロ基、Ｎ−保護アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基から成る群より選択された少なくとも１種である請求の範囲１または２記載の光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体。
- Ｐｙが２−ピリジル基である請求の範囲１〜３のいずれかに記載の光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体。
- 絶対配置がＳである請求の範囲１〜４のいずれかに記載の光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体。
- 一般式（１）；
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、一般式（２）；
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は上記と同じ。）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、一般式（３）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。）で表されるアリールアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、一般式（４）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体の製造法。 - 一般式（１）で表される光学活性乳酸エステル誘導体を用いることを特徴とする請求の範囲６記載の製造法。
- 一般式（１）においてＲがメチル基またはエチル基である請求の範囲６または７記載の製造法。
- 一般式（２）においてＲ１及びＲ２がともにメチル基である請求の範囲６記載の製造法。
- Ａｒが置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基または置換基を有しても良いフェニル基である請求の範囲６〜９のいずれかに記載の製造法。
- 置換基がハロゲン、ニトロ基、Ｎ−保護アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基からなる群より選択された少なくとも１種である請求の範囲６〜１０のいずれかに記載の製造法。
- Ａｒが２−ピリジル基である請求の範囲１０または１１記載の製造法。
- 光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）と、アリールアミン誘導体（３）のモル比率が１：１〜３：１である請求の範囲６〜１２のいずれかに記載の製造法。
- 反応溶剤の使用量がアリールアミン誘導体（３）の１０倍重量以下である請求の範囲６〜１３のいずれかに記載の製造法。
- 反応溶剤を使用しない請求の範囲１４記載の製造法。
- 反応温度が７０℃〜１３０℃である請求の範囲６〜１５のいずれかに記載の製造法。
- 一般式（１）；
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、一般式（２）；
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は上記と同じ。）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体、及びこれらに由来する副生物が混入している、一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を、水及び有機溶剤の二相系において、酸性条件下、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を水層に溶解させた状態で分液し、有機溶剤層を除去することを特徴とする光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体の精製法。 - 有機溶剤がエステル系溶剤である請求の範囲１７記載の精製法。
- 酸性条件がｐＨ２以下である請求の範囲１７または１８記載の精製法。
- 光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）が請求の範囲１０〜１６のいずれかに記載の方法により得られたものである請求の範囲１７〜１９のいずれかに記載の精製法。
- 一般式（３ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。）で表されるアミノピリジン誘導体が混入している一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは上記と同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を、水及び有機溶剤の二相系において、弱酸性条件下、アミノピリジン誘導体（３ａ）を水層に残したまま、光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を有機溶剤層に抽出することにより精製することを特徴とする光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体の精製法。 - 有機溶剤がエステル系溶剤である請求の範囲２１記載の精製法。
- 弱酸性条件がｐＨ３〜６である請求の範囲２１または２２記載の精製法。
- 光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）が請求の範囲１０〜２０のいずれかに記載の方法により得られたものである請求の範囲２１〜２３のいずれかに記載の精製法。
- 不純物を含有する、一般式（４ａ）；
（式中、Ｐｙは置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基または置換基を有しても良い４−ピリジル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体を、有機溶剤を用いて晶析することにより、不純物を除去し、結晶として取得することを特徴とする光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体の精製法。 - 前記式（４ａ）で表される光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体に混入している不純物が、前記式（４ａ）で表される化合物の鏡像体である請求の範囲２５記載の精製法。
- 有機溶剤が、芳香族炭化水素系溶剤、アルコール系溶剤、エーテル系溶剤、ハロゲン系溶剤、エステル系溶剤、ケトン系溶剤、含窒素系溶剤、非プロトン性極性溶剤からなる群より選択された少なくとも１種である請求の範囲２５または２６記載の精製法。
- 有機溶剤が芳香族炭化水素系溶剤である請求の範囲２７記載の精製法。
- 芳香族炭化水素系溶剤がトルエンである請求の範囲２８記載の精製法。
- 前記式（４ａ）で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、得られる結晶の純度及び物性のうち少なくとも１つを改善するために、さらに補助的な溶剤を用いて行う請求の範囲２８または２９記載の精製法。
- 補助的な溶剤が、脂肪族炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、アミン類のうち少なくとも一種である請求の範囲３０記載の精製法。
- 晶析方法が、冷却晶析、濃縮晶析、中和晶析のうち少なくとも１つを用いるものである請求の範囲２５〜３１のいずれかに記載の精製法。
- 晶析方法として、冷却晶析を用いるかまたは併用する請求の範囲２５〜３２のいずれかに記載の精製法。
- 請求の範囲１０〜２４のいずれかに記載の方法により製造された光学活性Ｎ−ピリジルラクトアミド誘導体（４ａ）を用いる請求の範囲２５〜３３のいずれかに記載の精製法。
- 一般式（１）；
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性乳酸エステル誘導体、または、一般式（２）；
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は上記と同じ。）で表される光学活性乳酸アセタール誘導体と、一般式（３）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。）で表されるアリールアミン誘導体とを反応させて、一般式（４）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体に変換した後、還元剤で処理することを特徴とする、一般式（５）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法。 - 一般式（１）で表される光学活性乳酸エステル誘導体を用いる請求の範囲３５記載の製造法。
- 一般式（１）においてＲがメチル基またはエチル基である請求の範囲３５または３６記載の製造法。
- 一般式（２）においてＲ１及びＲ２がともにメチル基である請求の範囲３５記載の製造法。
- Ａｒが置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基または置換基を有しても良いフェニル基である請求の範囲３５〜３８のいずれかに記載の製造法。
- 置換基がハロゲン、ニトロ基、Ｎ−保護アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基からなる群より選択された少なくとも１種である請求の範囲３５〜３９のいずれかに記載の製造法。
- Ａｒが２−ピリジル基である請求の範囲３９記載の製造法。
- 光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）と、アリールアミン誘導体（３）のモル比率が１：１〜３：１である請求の範囲３５〜４１のいずれかに記載の製造法。
- 光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）とアリールアミン誘導体（３）との反応において、反応溶剤の使用量がアリールアミン誘導体（３）の１０倍重量以下である請求の範囲３５〜４２のいずれかに記載の製造法。
- 反応溶剤を使用しない請求の範囲４３記載の製造法。
- 光学活性乳酸エステル誘導体（１）または光学活性乳酸アセタール誘導体（２）とアリールアミン誘導体（３）との反応において、反応温度が７０℃〜１３０℃である請求の範囲３５〜４４のいずれかに記載の製造法。
- 還元剤がボラン誘導体、水素化アルミニウム錯化合物または水素化ホウ素錯化合物である請求の範囲３５〜４５のいずれかに記載の製造法。
- ボラン誘導体がボランまたはボラン・ＴＨＦ錯体である請求の範囲４６記載の製造法。
- 水素化アルミニウム錯化合物が水素化アルミニウムリチウムである請求の範囲４６記載の製造法。
- 水素化ホウ素錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムである請求の範囲４６記載の製造法。
- ボラン誘導体が水素化ホウ素錯化合物と酸を用いて発生させたものである請求の範囲４６または４７記載の製造法。
- 水素化ホウ素錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムである請求の範囲５０記載の製造法。
- 還元反応の反応溶剤がエーテル系溶剤である請求の範囲３５〜５１のいずれかに記載の製造法。
- エーテル系溶剤が環状エーテル類である請求の範囲５２記載の製造法。
- 一般式（４）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を、水素化ホウ素錯化合物と酸を用いて発生させたボラン誘導体で還元することを特徴とする、一般式（５）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法。 - Ａｒが置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基または置換基を有しても良いフェニル基である請求の範囲５４記載の製造法。
- Ａｒが２−ピリジル基である請求の範囲５４または５５記載の製造法。
- 水素化ホウ素錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムである請求の範囲５４〜５６のいずれかに記載の製造法。
- 反応溶剤がエーテル系溶剤である請求の範囲５４〜５７のいずれかに記載の製造法。
- 一般式（４）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリールラクトアミド誘導体を、ボラン誘導体または水素化ホウ素錯化合物を用いて還元することにより得られた、一般式（５）；
（式中、Ａｒ、＊は上記と同じ。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体中に含まれる光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）のホウ素配位体を、酸性条件下で処理することにより、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）として取得することを特徴とする光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の取得方法。 - 酸性条件がｐＨ３以下である請求の範囲５９記載の取得方法。
- 請求の範囲５９または６０記載のいずれかの方法により得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を、水と有機溶剤の二相系にて弱酸性〜塩基性条件下で分液して、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を含有する有機溶剤層を得る光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の取得方法。
- 弱酸性〜塩基性条件がｐＨ５〜１３である請求の範囲６１記載の取得方法。
- 光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）が請求の範囲４６〜５８のいずれかに記載の方法により得られたものである請求の範囲５９〜６２のいずれかに記載の取得方法。
- Ａｒが置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基または置換基を有しても良いフェニル基である請求の範囲５９〜６３のいずれかに記載の取得方法。
- Ａｒが２−ピリジル基である請求の範囲６４記載の取得方法。
- 不純物として、一般式（３）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。）で表されるアリールアミン誘導体を含有する、一般式（５）
（式中、Ａｒは上記と同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体から、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を蒸留操作により取得する方法において、アリールアミン誘導体（３）を留出させ、回収した後、上記アリールアミン誘導体（３）で本質的に汚染されていない状態のコンデンサーを含む留出ラインから、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を留出させ、回収することを特徴とする光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の取得方法。 - 蒸留が減圧下に行われる請求の範囲６６記載の取得方法。
- 請求の範囲３５〜６５のいずれかに記載の方法により得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を用いる請求の範囲６６または６７記載の取得方法。
- 光学活性Ｎ−アリール１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を蒸留操作により取得するに際して、ホウ素成分が混入している光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の抽出液又は濃縮液を、水処理及び／またはアルコール処理してホウ素成分を低減除去する請求の範囲６６〜６８のいずれかに記載の取得方法。
- アルコールが炭素数１〜３の一価アルコールである請求の範囲６９記載の取得方法。
- 水処理及び／またはアルコール処理により、ホウ素成分の含有量を、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）に対して１０モル％以下に低減除去する請求の範囲６９または７０記載の取得方法。
- Ａｒが置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基または置換基を有しても良いフェニル基である請求の範囲６６〜７１のいずれかに記載の取得方法。
- Ａｒが２−ピリジル基である請求の範囲６６〜７２のいずれかに記載の取得方法。
- 一般式（５）；
（式中、Ａｒは置換基を有しても良い芳香族基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体を蒸留操作により取得するに際して、ホウ素成分が混入している光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）の抽出液又は濃縮液を、水処理及び／またはアルコール処理してホウ素成分を低減除去することを特徴とする光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の取得方法。 - アルコールが炭素数１〜３の一価アルコールである請求の範囲７４記載の取得方法。
- 水処理及び／またはアルコール処理により、ホウ素成分の含有量を、光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）に対して１０モル％以下に低減除去する請求の範囲７４または７５記載の取得方法。
- 請求の範囲４６〜６５のいずれかに記載の方法により得られた光学活性Ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体（５）を用いる請求の範囲７４〜７６のいずれかに記載の取得方法。
- Ａｒが置換基を有しても良い２−ピリジル基、置換基を有しても良い３−ピリジル基、置換基を有しても良い４−ピリジル基または置換基を有しても良いフェニル基である請求の範囲７４〜７７のいずれかに記載の取得方法。
- Ａｒが２−ピリジル基である請求の範囲７４〜７８のいずれかに記載の取得方法。
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