SK280911B6 - Farmaceutický prostriedok - Google Patents
Farmaceutický prostriedok Download PDFInfo
- Publication number
- SK280911B6 SK280911B6 SK760-95A SK76095A SK280911B6 SK 280911 B6 SK280911 B6 SK 280911B6 SK 76095 A SK76095 A SK 76095A SK 280911 B6 SK280911 B6 SK 280911B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutical composition
- composition according
- hfc
- propellant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Prostriedok obsahuje liečivo zo skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albuterol, tiotropiumbromid alebo fenoterol v množstve 0,001 až 10 % hmotnostných, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, etylalkohol ako organické pomocné rozpúšťadlo v množstve 1,0 až 50 % hmotn. a okrem toho silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml. Prostriedok s bronchodilatačným účinkom je vo forme stabilného roztoku na podanie vo forme aerosólu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka zloženia stabilných farmaceutických roztokov, vhodných na podávanie vo forme aerosólu. Podrobnejšie sa tento vynález týka zloženia stabilných farmaceutických roztokov, vhodných na podávanie vo forme aerosólu, ktoré obsahujú roztok liečiva a ako hnací (propelentný) prostriedok fluorovaný uhľovodík (HFC), z hľadiska životného prostredia bezpečný, organickú zlúčeninu ako pomocné rozpúšťadlo, a ku ktorému je pridaná alebo anorganická kyselina, alebo organická kyselina. Kyselina zabezpečuje stabilitu liečiva proti strate účinnosti alebo proti rozkladu, spôsobovaných najmä interakciou liečiva s pomocným rozpúšťadlom a/alebo vodou, prítomných v roztoku.
Doterajší stav techniky
Podávanie aerosólových foriem liekov pomocou tlakových dávkovacích inhalátorov (MDIs) je veľmi rozšírené pri terapii chorôb, ako je liečenie obštrukčných chorôb dýchacích ciest a astmy. V porovnaní s orálnym podávaním inhalácia umožňuje rýchlejšiu odozvu, a pritom minimalizuje systémové vedľajšie účinky. Aerosólové formy sa môžu podávať inhaláciou ústami alebo topicky aplikáciou na nosnú sliznicu.
Formulácie liečiv na podávanie aerosólom pomocou MDIs môžu byť vo forme roztokov alebo suspenzií. Roztokové formulácie sú výhodné, pretože sú už v samej podstate homogénne vzhľadom na liečivo a prísady, ktoré sú rozpustené v nosnom hnacom prostriedku. Roztokové formy tiež odstraňujú problémy fyzikálnej stability, vznikajúce pri suspenziách, a tak zabezpečujú správnejšie dávkovanie pri užívaní a súčasne bez nevyhnutnosti použiť povrchovo aktívne látky - tenzidy.
Podávanie aerosólových roztokových prípravkov pomocou MDIs závisí od propulznej schopnosti systému hnacieho prostriedku, použitého pri ich výrobe. Hnací prostriedok tradične pozostáva zo zmesi chlórfluorovaných uhľovodíkov (CFCs) na zabezpečenie vyžadovanej rozpustnosti, tlaku pár a stálosti prípravku. V posledných rokoch sa však zistilo, že zmesi chlórfluorovaných uhľovodíkov sú škodlivé z hľadiska životného prostredia, pretože prispievajú k rozpadu ozónovej vrstvy zeme. Preto sa vyžaduje, aby sa enviromentálne škodlivé chlórfluorované uhľovodíkové hnacie prostriedky v aerosólových inhalačných liekových formách nahradili fluorouhľovodíkovými (HFC) hnacími prostriedkami alebo nechlórovanými hnacími prostriedkami, ktoré sú bezpečné z hľadiska životného prostredia. Napríklad patent U. S. č. 4 1274 295 zverejňuje použitie systémov hnacích prostriedkov, pozostávajúcich z kombinácie HFCs, ktoré tiež môžu obsahovať nasýtené uhľovodíkové zložky, vhodné na použitie podobne ako výrobky do domácnosti, ako sú laky na vlasy, prípravky proti poteniu, parfémy, deodoranty, farby, prípravky proti hmyzu a podobne.
V tomto odbore je známe, že určité HFC majú vhodné vlastnosti ako hnacie prostriedky na použitie na aerosólové podávanie liekov. Napríklad zverejnená prihláška európskeho patentu č. 0 372 777 (EPO89312270.5) opisuje použitie 1,1,1,2-tetrahydrofluoroetánu (HFC-134(a)) v kombinácii s najmenej jedným „adjuvansom“ (zlúčeninou, ktorá má väčšiu polaritu ako HFC-134(a)) a s povrchovo aktívnou látkou na prípravu suspenzných a roztokových foriem liekov, vhodných na podávanie pomocou aerosólu. Podobne PCT zverejnená prihláška č. WO91/11496 (PCT/EP91/00178) zverejňuje použitie 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropánu (HFC-227), voliteľne zmiešaného s ďalšími hnacími zložkami, na prípravu suspenzných foriem liečiv, ako sú aerosólové prípravky.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že pri použití systémov hnacích prostriedkov, obsahujúcich HFC a pomocné rozpúšťadlo, vzniká problém chemickej stálosti, čo doteraz nebolo známe alebo vyriešené. Problém stálosti HFC hnacích systémov s pomocným rozpúšťadlom je daný možnou intrakciou liečiva s pomocným rozpúšťadlom alebo s vodou, prítomnými v systéme, za vzniku rozkladných produktov alebo produktov degradácie. Teraz sa zistilo, že prísada kyseliny alebo anorganickej kyseliny, alebo organickej kyseliny, k systému hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo zabezpečuje vyžadovanú chemickú stabilitu liečiva.
Podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok s bronchodilatačným účinkom vo forme stabilného roztoku na podávanie vo forme aerosólu. Prostriedok obsahuje liečivo zo skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albutcrol, metaproterenol, tiotropiumbromid alebo fenoterol v množstve 0,001 až 10 % hmotnostných, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, etylalkohol ako organické pomocné rozpúšťadlo v množstve 1,0 až 50 % hmotn. a okrem toho silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml.
Výraz „aerosólový suspenzný prostriedok“ znamená farmaceutický prípravok s obsahom liečiva, vhodného na podávanie ako aerosól, v ktorom je liečivo rozptýlené vo forme jemne delených častíc vo vehikule, v nosnej látke.
Výraz „tekutý aerosólový prípravok“ znamená farmaceutický prípravok s obsahom liečiva, vhodný na podávanie ako aerosól, v ktorom sú liečivo a pomocné látky celkom rozpustené.
Výraz „stabilizovaný tekutý aerosólový prípravok“ znamená tekutý aerosólový prostriedok, ktorý je v podstate dlhodobo chemicky stály.
Ipratropium bromid (izopropylbromid atropínu) je anticholinergický bronchodilátor, predávaný pod značkou „ATROVENT“. Tento liek sa podáva ako aerosólový suspenzný prípravok, ktorý obsahuje zmes CFCs (dichlórdifluorometán, dichlórtctrafluoroetán a trichlórmonofluorometán) ako propelentnú zložku a sójový lecitín.
Štúdie ukázali, že možno pripraviť stabilné aerosólové prípravky ipratropium bromidu jeho rozpustením v homogénnej sústave pozostávajúcej z HFC - 134(a), etanolu a alebo anorganickej kyseliny, alebo organickej kyseliny. Určitý typ a množstvo kyseliny, pridanej do sústavy, bude určovať úroveň kyslosti, ktorá je dôležitým parametrom na zabezpečenie stálosti tekutého prípravku.
Podstatou tohto vynálezu sú stabilizované aerosólové prípravky, pozostávajúce z liečiva, propelentnej látky typu HFC, pomocného rozpúšťadla a kyseliny alebo organickej kyseliny. V sústave propelentnej látky a pomocného rozpúšťadla môže byť tiež prítomný malý podiel vody (do asi 5 % hmotnostných).
Vhodné propelentné látky typu HFC sú také, ktoré v zmesi s pomocným rozpúšťadlom (rozpúšťadlami) tvoria homogénny propelentný systém, v ktorom sa môže rozpustiť terapeuticky účinné množstvo liečiva. Propelentná látka typu HFC musí byť toxikologický bezpečná a musí mať taký tlak pár, aby umožňovala podávanie lieku pomocou tlakového MDI. Hnací prostriedok musí byť navyše kompatiSK 280911 Β6 bilný s dielmi MDI zariadenia (ako sú nádržky, kohúty, tesnenia atď.), ktoré sa používa na podávanie liečiva. Výhodné HFC hnacie prostriedky sú 1,1,1,2-tetrafluoroetán (HFC - 134(a)) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropán (HFC - 227). HFC 134(a) je osobitne výhodný. Ďalšími príkladmi HFC hnacích prostriedkov sú HFC 32 (difluorometán), HFC 143(a) (1,1,1-trifluoroetán), HFC - 134 (1,1,2,2-tetrafluóretán) a HFC 152a (1,1 -difluóretán).
Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že nehalogenované uhľovodíkové hnacie prostriedky možno v tomto vynáleze použiť namiesto HFC hnacích prostriedkov. Príkladmi nehalogenovaných uhľovodíkov sú nasýtené uhľovodíky, vrátane propánu, n-butánu a izobutánu, a étery, vrátane dietyléteru.
Odborníkom v tejto oblasti je tiež zrejmé, že hoci je výhodné použitie jedného HFC hnacieho prostriedku, môže sa podľa tohto vynálezu použiť v aerosólovej roztokovej forme zmes dvoch alebo viacerých hnacích prostriedkov, alebo zmes najmenej jedného HFC hnacieho prostriedku a jedného alebo viacerých nemajúcich charakter CFC hnacích prostriedkov.
Výhodný je v podstate bezvodý systém HFC hnacieho prostriedku/pomocné rozpúšťadlo. Voda môže byť prítomná v malom množstve ako nečistota v tomto systéme hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo alebo, ak sa vyžaduje, môžu sa k systému HFC hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo pridať malé množstvá vody (do asi 5 % hmotnostných) napríklad na uľahčenie výroby.
Ak sa to vyžaduje, môžu sa do aerosólovej roztokovej formy podľa tohto vynálezu zahrnúť farmaceutický prijateľné prídavné látky. Napríklad sa môže pridať povrchovo aktívna látka, aby sa zlepšila činnosť systémov ventilov MDI zariadenia, používaného na podávanie aerosólu uvedeného zloženia. Príkladmi výhodných povrchovo aktívnych činidiel sú kyselina olejová, trioleát sorbitanu, Iecitín a izopropylmyristát. V odbore sú dobre známe ďalšie vhodné lubrikanty (pozri napríklad EPA č.O 372 777 (EPO 89 3122 705)). Ďalšie prídavné látky sú: (a) antioxidanty, napríklad kyselina askorbová a tokoferol; (b) činidlá maskujúce príchuť, napríklad mentol, sladidlá, umelé alebo prírodné vône; a (c) činidlá upravujúce tlak, napríklad n-pentán, izopentán, neo-pentán a n-hexán.
Použité liečivo v tomto vynáleze môže byť akákoľvek látka, ktorá je vhodná na aerosólové podávanie pomocou MDI alebo podobným zariadením. Liečivo musí byť rozpustné v systéme propelentnej látky typu HFC - hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo a typicky má významnú degradáciu alebo rozklad v systéme s HFC hnacím prostriedkom a pomocným rozpúšťadlom. Degradácia alebo rozklad liečiva musí byť citlivé na kyslosť prostredia v tom zmysle, že sa rýchlosť degradácie alebo rozkladu môže účinne znížiť prídavkom kyseliny.
Rozklad a degradácia liečiva môže nastať rôznymi chemickými mechanizmami. Najvýznamnejšia je interakcia liečiva s pomocným rozpúšťadlom alebo s vodu, prítomnou v systéme, ktorá podmieňuje hydrolýzu, cstcrifikáciu a/alebo tvorbu éterových produktov.
Použité množstvo liečiva v aerosólovej roztokovej formulácii podľa tohto vynálezu je také množstvo, ktoré je účinné na dosiahnutie zamýšľaného terapeutického účinku, to znamená množstvo, ktoré v jednom alebo vo viacerých odmeraných objemoch liekovej formy dodá účinné množstvo lieku. Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že množstvo liečiva, použitého do liekovej formy, je závislé od jeho účinnosti, ktorá je určujúca. Obsah liečiva je všeobecne v množstve od asi 0,001 do 10 percent hmotnostných z celkovej hmotnosti formulácie. Výhodné je množstvo od asi
0,01 do 1,0 percenta hmotnostného z celkovej hmotnosti prípravku.
V aerosólových roztokových prípravkoch podľa tohto vynálezu sú bronchodilátory (osobitne anticholinergiká a sympatomimetiká) výhodným druhom liečiv. Odborníci v tejto oblasti môžu zistiť, že sa vo všeobecnosti môžu použiť iné druhy liečiv. Príkladmi takých druhov sú: antihistaminiká, antialergiká, protizápalové prostriedky, PAF - protilátky, antitusíva, antibiotiká, mukolytiká, antineoplastiká, antiinfektíva, vakcíny, anestetiká, diagnostické prípravky, analgetiká, antianginálne prípravky, leukotriénové protilátky a 5 - lipoxygenázové protilátky. Týmito liečivami môžu byť tiež rôzne typy organických molekúl, zahŕňajúce sa na hormóny, enzýmy, proteíny, peptidy, steroidy, alkaloidy alebo ich kombinácie, ale neobmedzujú sa len na ne.
Najvýhodnejší príklad liečiv na použitie v roztokových aerosólových prípravkoch podľa tohto vynálezu je ipratropium bromid. Ostatné výhodné príklady látok sú oxytripium bromid (BA253), albuterol, metaproterenol sulfát, tiotropium bromid (BA-679), 8-azoniobicyklo-[3.2.1]okto6-én, 3-[(hydroxydi-2-tienylacetyl)oxy]-8,8-dimetyl chlorid, endo-(BEA 2108 CL) a fenoterol hydrobromid.
Ďalšie príklady liečiv sú:
Sympatomimetické bronchodilátory:
(a) alfa-adrenergické protilátky: efedrín, epinefrín, norfenfrín, fenylefrín a fenylpropanolamín, (b) beta-adrenergické protilátky: bambuterol, bitoterol, karbuterol, klenbuterol, efedrín, formoterol, hexoprenalin, izoproterenol, mabuterol, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalín a tulobuterol.
Anticholinergické bronchodilátory: telenzepín, troventol.a flubron.
Alkaloidy: atropín, skopolamín a bromokryptín. T
Použité liečivá v tomto vynáleze môžu byť vo forme . buď voľnej bázy, alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej, netoxickej soli. Vo farmaceutickom odbore a v medicíne sú vhodné soli dobre známe. Výber osobitných splí bude závisieť od chemického charakteru bázy a od chemickej stálosti a rozpustnosti soli v liekovej forme. Príklady solí, ktoré možno použiť sú: acetát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogénuhličitan, bitartarát, bromid, edentát vápenatý, kamsylát, esylát, fomarát, fluceptát, glukonát, glutamát, glykolarzanilát, hexylrezorcinát, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (amboát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, sylicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, tartrát a trietjodid. Môžu sa tiež použiť katiónové soli. Príklady katiónových solí zahŕňajú alkalické kovy, napríklad sodík a draslík, amónne soli a soli amínov, o ktorých je známe, že sú farmaceutický prijateľné, napríklad glycín, etyléndiamín, cholín, dietanolamín, trietanolamín, oktadecylamín, dietylamín, trietylamín, 1 -amino-2-propanol-amino-2-(hydroxymetyl)-propán-l,3-diól a 1-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-izopropylaminoetanol.
Chemická podstata liečiva určuje podstatu pomocného rozpúšťadla. Môže to byť ktorékoľvek z početných organických rozpúšťadiel, ktoré sú toxikologický bezpečné a prístupné do prípravkov roztokov na MDI. Výrazom „pomocné rozpúšťadlo“ sa myslí ktorékoľvek rozpúšťadlo, ktoré je vo formulácii miesiteľné vo vyžadovanom množstve a ktoré po pridaní zabezpečuje zloženie prípravku, v ktorom sa liečivo môže rozpustiť v terapeuticky účinnom množstve. Príkladmi pomocných rozpúšťadiel, ktoré obsahujú hydroxylovú (alebo hydroxylovú) funkčnú skupinu, schopnú interakcie s liečivom (liečivami) v liekovej forme
SK 280911 Β6 sú: alkoholy, napríklad etanol, izopropanol; glykoly, napríklad propylénglykol, polyetylénglykoly, polypropylénglykoly, glykolétery a blokové kopolyméry oxyetylénu a oxypropylénu; a iné látky, napríklad glycerol, polyoxyetylén alkoholy a polyoxyetylénové estery mastných kyselín.
Príklady pomocných rozpúšťadiel, ktoré môžu byť inertné proti interakcii s liečivom (liečivami) sú: uhľovodíky, napríklad n-propán, n-bután, izobután, n-pentán, izopentán, neo-pentán a n-hexán; a étery, napríklad dietyléter. Výhodné pomocné rozpúšťadlo podľa tohto vynálezu je etanol.
Úlohou prídavku pomocného rozpúšťadla je zvýšiť rozpustnosť liečiva a prídavných látok v prípravku. Množstvo použitého pomocného rozpúšťadla v liekovej forme určuje tak maximálne množstvo liečiva a prídavných látok, ktoré sa môžu rozpustiť pri danej teplote.
Výber kyseliny do tekutého aerosólového prípravku podľa tohto vynálezu závisí od použitého liečiva a od nevyhnutnej koncentrácie kyseliny na dosiahnutie prijateľnej miery degradácie liečiva. V ideálnom prípade preferovaná kyselina má rovnaký anión, ako je anión obsiahnutý v liečive, ak liečivo nejaký anión obsahuje. V niektorých prípadoch tu však budú obmedzenia vyplývajúce z rozpustnosti. Kyselinou môže byť ktorákoľvek anorganická kyselina alebo minerálna kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne. Kyselina sa môže tiež zvoliť zo skupiny kyselín, známej odborníkom v tejto oblasti ako organické kyseliny, ktoré sa vo vzťahu k anorganickým kyselinám považujú za slabé kyseliny. Zástupcami tejto skupiny a v tomto vynáleze výhodnými sú kyselina askorbová a kyselina citrónová, hoci môžu byť vhodné aj ďalšie organické kyseliny. Podľa tohto vynálezu je však najviac uprednostnená kyselina citrónová pre jej kompatibilitu so súčasťami MDI.
Podľa tohto vynálezu môže tekutý aerosólový prípravok, obsahujúci určité liečivo, obsahovať kyseliny vybraté z ktorejkoľvek z uvedených skupín.
Spôsob, použitý na zavedenie kyseliny do prípravku môže obsahovať: (1) priamy prídavok anorganickej kyseliny alebo organickej kyseliny; (2) prídavok liečiva vo forme jeho kyslej soli, vytvárajúci správnu úroveň kyslosti prostredia in situ a (3) kombináciu spôsobu (1) a (2). Príslušné soli na zavedenie liečiva do prípravku sú odborníkom v uvedenej oblasti zrejmé.
Laboratórne skúšky ukázali, že kvapalné aerosólové prípravky ipratropium bromidu v HFC - 134(a) s asi 35 % etanolu majú významný rozklad ipratropium bromidu, ak boli uložené pri 50 °C. Rozklad môže byť spojený s oxidáciou, chemickou dehydratáciou, hydrolýzou a esterifikáciou. Hlavným produktom degradácie je však etylester kyseliny tropovej (3-hydroxy-2-fenylpropánovej kyseliny). Tento ester sa môže tvoriť priamou reakciou etanolu s ipratropium bromidom alebo hydrolýzou ipratropium bromidu, nasledovanou esterifikáciou kyseliny tropovej etanolom. Prídavok 1 % vody znižuje rozklad spôsobovaný dehydratáciou. Priebeh reakcie v atmosfére dusíka znižuje množstvo oxidačných produktov.
Rýchlosť hydrolýzy vo vodnom roztoku a esterifikácia sú reakcie typicky závislé od pH hodnoty prostredia. Vo vodnom roztoku prebieha degradácia ipratropium bromidu najmenšou rýchlosťou pri pH hodnote 3,5. Toto zodpovedá mólovej koncentrácii vodíkových iónov 3,2 . 10’4 M. Hoci koncept pH v nevodných prostrediach je nedostatočne definovaný, hodnotiace štúdie formulácií sa vykonali s použitím tejto koncentrácie kyseliny chlorovodíkovej v HFC - 134(a)/etanolovom systéme, obsahujúcom ipratropium bromid. Po uložení vzoriek pri teplote 50 °C počas päť a pol mesiaca mali vzorky iba o 5,5 % nižší obsah ipratropium bromidu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Súhrn výsledkov meraní stability je znázornený na obrázku.
0,001 - 2,5 % hmotn.
1,0 - 50,9 % hmotn.
C-134(a)
Gráde 50,0-99,0 % hmotn.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Oblasť chemického zloženia je udaná v tabuľke 1 pre tekuté aerosólové prípravky obsahujúce ipratropium bromid, HFC - 134(a) a anorganickú kyselinu, ako sú kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, alebo kyselina sírová. Podiel alkoholu, prítomného vo formulácii, určuje maximálny podiel ipratropium bromidu, ktorý sa môže rozpustiť pri určitej teplote. Rozsah koncentrácií, udaný v tabuľke 2, sa vzťahuje na maximálny podiel ipratropium bromidu, ktorý sa môže bezpečne rozpustiť pri danej koncentrácii alkoholu bez toho, že by sa pri teplote miestnosti vylúčil. Obsah kyseliny je udaný v jednotkách normality, ktoré určujú ekvivalentnú pH oblasť hodnotami 2,0 až 4,7 vo vodnom prostredí.
Tabuľka 1
Ipratropium bromidové aerosólové kvapalné prípravky:
Rozsah chemického zloženia formulácie s anorganickou kyselinou
Zložka: Obsah v zásobníku MDI:
Ipratropium bromid ako monohydrát Dehydratovaný (absolútny) etanol, USP
1,1,1,2-Tetrafluoroetán HFI (DuPont Pharmac.Toxicity Anorganická kyselina, USP (Chlorovodíková kyselina) 0,01 - 0,00002 normálna
Voda (čistená), USP 0,0 - 5,0 % hmotn.
USP = podľa US liekopisu, NF = nehorľavá
Rozsah chemických zložení je udaný v tabuľke 2 pre tekuté aerosólové prípravky, obsahujúce ipratropium bromid, HFC - 134(a) a organickú kyselinu - kyselinu askorbovú. Rozsah koncentrácií askorbovej kyseliny, uvedený v tabuľke 2, je odvodený od jej disociačnej konštanty (konštánt), pKa, a od optimálnej oblasti pH (2,0 - 4,7) vodného prostredia vzhľadom na stabilitu ipratropium bromidu. Do úvahy treba brať tiež obmedzenia z hľadiska rozpustnosti, pretože je známa skutočnosť, že kyselina askorbová je rozpustná len v množstve asi 20 mg/ml v absolútnom etanole a predpokladá sa, že rozpustnosť v systéme HFC - 134(a)/absolútny etanol bude ešte nižšia.
Informácie podané v tabuľke 2 sú pre kyselinu askorbovú a udávajú rozsah obsahu etanolu, ktorý je odvodený od predpokladanej rozpustnosti ipratropium bromidu (ako monohydrátu) pri teplote miestnosti bez toho, aby sa uvažovalo o obmedzenej rozpustnosti kyseliny askorbovej v uvedenom HFC - 134(a) systéme. Predpokladá sa, že vo formuláciách bude optimálne vyžadované množstvo kyseliny askorbovej asi 0,30 mg/ml, čo vo vodnom prostredí zodpovedá pH pre minimálnu rýchlosť degradácie hodnote pH 3,5.
Rozsah koncentrácií v tabuľke 2, uvedený pre kyselinu askorbovú, bude odlišný pre inú organickú kyselinu, v záSK 280911 Β6 vislosti od jej disociačnej konštanty (konštánt). Napríklad v prípravkoch, zodpovedajúcich optimálnej pH hodnote (2,0 až 4,7) vo vodnom prostredí pre ipratropium bromid bude sa vyžadovať koncentrácia asi 0,0039 až 27,7 mg kyseliny citrónovej/ml.
Rozsah koncentrácií kyseliny, vyžadovaný na dosiahnutie prijateľnej rýchlosti rozkladu liečiv v primáme ncvodných tekutých aerosólových prípravkoch, závisí primáme od chemického zloženia formulácie (ako je výber pomocného rozpúšťadla (rozpúšťadiel) a chemická podstata liečiva (liečiv)). Predpokladá sa, že tento rozsah bude pri 0,10 až 0,0000001 normálnych roztokoch anorganických kyselín, čo zodpovedá oblasti pH vo vodnom prostredí asi 1,0 až 7,0 a pre organické kyseliny sa musí vypočítať v závislosti od ich hodnôt pKa.
Tabuľka 2
Ipratropium bromidové kvapalné aerosólové prípravky:
Rozsah chemického zloženia formulácie s organickou kyselinou
Zložka:________________________Obsah jedeného zásobníka:
Ipratropium bromid ako monohydrát 0,001 - 2,5 % hmotn.
Dehydratovaný (absolútny) etanol, USP 1,0 - 50,0 % hmotn.
1,1,1,2-Tetrafluoroetán, HFC-134(a) (Dupont Pharmac.Toxicity Gráde) 50,0-99,0 % hmotn. Kyselina askorbová, USP 0,00015 - 275 mg/ml
Voda (čistená), USP 0,0 - 5,0 % hmotn.
Príklady chemických zlúčenín, ktorým sa dáva prednosť v tekutých aerosólových prípravkoch, obsahujúcich ipratpropium bromid, HFC 134(a) a kyselinu citrónovú, sú uvedené v tabuľke 3. Štandardné množstvo ipratropium bromidu v MDI, ktoré sa tu považuje za množstvo, ktoré dodá účinnú dávku, je v tabuľke označené ako „normálna sila“. Okrem toho sú však výhodné aj dávky s polovičnou silou a s dvojnásobnou silou. V tabuľke 3 uvedený rozsah koncentrácií kyseliny citrónovej je založený na jej disociačnej konštante(konštantách) pKa a optimálnej pH oblasti 2,0 až 4,7, vhodnej pre stály prípravok s ipratropium bromidom v systéme s vodou.
Tabuľka 3
Kvapalné aerosólové prípravky ipratropium bromidu, obsahujúce kyselinu citrónovú
Obsah v zásobníku MDI (v %, hmotn./hmotn.)
Zložka | PolovičnáNormálna Dvojitá | ||
sila | sila | sila | |
Ipratropium bromid ako | 0,0187 | 0,0374 | 0,0748 |
monohydrát | |||
Bczvodý(absolútny) | 15,0000 | 15,0000 | 15,0000 |
etanol, (USP) | |||
1,1,1,2-Tetrafluoro- | 84,4773 | 84,4586 | 84,4212 |
etán,(HFC-134(a)Xfarmace- | |||
utický stupeň toxicity Dupont) | |||
Kyselina citrónová,USP | 0,0040 | 0,0040 | 0,0040 |
Voda (čistená), USP | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 |
Spolu: | 100,0000 100,0000 100,0000 |
Ďalší výhodný príklad uskutočnenia udáva v tabuľke 4 chemické zloženie aerosólového prípravku, obsahujúcej fenoterol hydrobromid, HFC - 134(a) a kyselinu citrónovú.
Kvapalný aerosólový prípravok hydrobromidu fenoterolu Zložka________________________Obsah v zásobníku MDI
Hydrobromid fenoterolu 0,192 % hmotn.
Bezvodý (absolútny) alkohol,USP 30,000 % hmotn.
1,1,1,2-Tetrafuloroetán, (HFC -134(a)) 67,806 % hmotn. (farmaceutický stupeň toxicity Dupont) Kyselina citrónová, USP 0,002 % hmotn.
Voda (čistená), USP 2,000 % hmotn.
Spolu:100,000 % hmotn.
Množstvo lieku, ktoré sa môže uvoľniť ventilom z MDI v tekutom aerosólovom prípravku, závisí od koncentrácie (mg/ml) aktívnej zložky v prípravku a od objemu odmerovaného množstva (μΐ) ventilom. Bežne sa používajú ventily pre 25, 50, 63 a 100 μΐ.
Inhalátory s meraním dávky, obsahujúce tekuté aerosólové prípravky liečiv, sa môžu pripraviť využitím mnohých bežných spôsobov. Jeden spôsob, ktorý je užitočný v laboratórnych podmienkach na výrobu malých laboratórnych sérií, je dvojstupňové tlakové plnenie. Tento spôsob je opísaný v tabuľkách 5 a 6 pre dve určité ipratropium bromidové kvapalné prípravky s použitím 50 - μΐ ventilu. Na výrobu vo veľkom slúžia dva spôsoby, ktoré sú jednostupňové plnenie za chladu a jednostupňové tlakové plnenie.
Tabuľka 5
Ipatropium bromidový inhalačný aerosól, 0,021 mg lieku, dávkovaného ventilom, 12 ml
I. Zloženie
Zložka: Obsah v zásobníku:
Ipratropium bromid monohydrát | 0,00505 g |
Bezvodý (absolútny) etanol, USP | 2,02500 g |
1,1,1,2-Tetrafluoroetán,HFC-134(a) | |
(farmaceutický stupeň toxicity Dupont) | 11,40209 g _ |
Kyselina dusičná, USP/NF | 0,00036 g |
Voda (čistená), USP | 0,06750 g |
Spolu: | 13,50000 g |
II. Zariadenie
Vhodný aerosólový zásobník μΐ dávkovací ventil
III. Stručný opis spôsobu prípravy
Koncentrát aktívnej zložky sa pripraví rozpustením monohydrátu ipratropium bromidu, kyseliny dusičnej a vody v etanole. Koncentrátom sa naplní príslušná plnička, a potom sa plní do aerosólových zásobníkov. Hlavami zásobníkov sa preíukne dusík alebo plynný HFC - 134(a) (preíukovacia pomocná látka nesmie obsahovať viac ako 1 ppm kyslíka) a zásobníky sa tesne uzavrú ventilmi. Potom sa hnací prostriedok HFC - 134(a) plní tlakom do utesnených zásobníkov.
Tabuľka 6 Ipratropium bromidový inhalačný aerosól, 0,021 mg lieku dávkované ventilom, 12 ml
I. Zloženie
Zložka:__________________________Obsah v zásobníku (g):
Ipratropium bromid, monohydrát | 0,00505 |
Bezvodý (absolútny) etanol,USP | 2,02500 |
1,1,1,2-Tetrafluoroetán, HFC-134(a), | |
(farmaceutický stupeň toxicity DuPont) | 11,26745 |
Kyselina askorbová, USP | 0,13500 |
Voda (čistená), USP | 0,06750 |
SPOLU: | 13,50000 |
II. Zariadenie
Vhodný aerosólový zásobník μΐ aerosólový dávkovací ventil
III. Stručný opis spôsobu prípravy
Koncentrát aktívnej zložky sa pripraví rozpustením monohydrátu ipratropium bromidu, kyseliny dusičnej a vody v etanole. Koncentrát sa naplní do príslušnej plničky, a potom do aerosólových zásobníkov. Hlavami zásobníkov sa prefúkne dusík alebo plynný HFC - 134(a) (prefukovacia pomocná látka nesmie obsahovať viac ako 1 ppm kyslíka) a zásobníky sa tesne uzavrú ventilmi. Potom sa HFC - 134(a) hnací prostriedok plní tlakom do utesnených zásobníkov.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok s bronchodilatačným účinkom vo forme stabilného roztoku na podanie vo forme aerosólu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje liečivo zo skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albuterol, metaproterenol, tiotropiumbromid alebo fenoterol v množstve 0,001 až 10 % hmotnostných, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, etylalkohol ako organické pomocné rozpúšťadlo v množstve 1,0 až 50 % hmotn. a okrem toho silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2-tetrafluóretán.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluópropán.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1, 2, alebo 3, vyznačujúci sa tým, že ako anorganickú kyselinu obsahuje kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú a kyselinu fosforečnú.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1, 2, alebo 3, vyznačujúci sa tým, že ako organickú kyselinu obsahuje kyselinu askorbovú alebo citrónovú.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1,2,3,4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje až 5 % hmotn. vody.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,001 až 10 % hmotnostných ipratropiumbromidu, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, 1,0 až 50 % hmotn. etylalkoholu a silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2-tetrafluóretán.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že ako anorganickú kyselinu obsahuje kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu fosforečnú.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, v y značujúci sa tým, že ako organickú kyselinu obsahuje kyselinu askorbovú alebo citrónovú.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,0045 až 5,0 mg/ml kyseliny askorbovej.podľa nároku 10, že obsahuje 0,0039 podľa nároku 12, tým, že obsahuje sa tým, že obsahuje že obsahuje sa tým,
- 12. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, až 27,7 mg/ml kyseliny citrónovej.
- 13. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa0,0187 % hmotn. ipratropiumbromidu.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci 0,0374 % hmotn. ipratropiumbromidu.
- 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci0,0748 % hmotn. ipratropiumbromidu.
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, že ako anorganickú podľa nároku 18, že obsahuje 0,0045 vyznačujúci sa tým, kyselinu obsahuje kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu fosforečnú.
- 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že ako organickú kyselinu obsahuje kyselinu askorbovú alebo citrónovú.
- 19. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, až 5,0 mg/ml kyseliny askorbovej.
- 20. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, až 27,7 mg/ml kyseliny citrónovej.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98785292A | 1992-12-09 | 1992-12-09 | |
US15354993A | 1993-11-22 | 1993-11-22 | |
PCT/US1993/011801 WO1994013262A1 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK76095A3 SK76095A3 (en) | 1997-01-08 |
SK280911B6 true SK280911B6 (sk) | 2000-09-12 |
Family
ID=26850651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK760-95A SK280911B6 (sk) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | Farmaceutický prostriedok |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5676930A (sk) |
EP (1) | EP0673240B1 (sk) |
JP (1) | JP3009924B2 (sk) |
KR (1) | KR100312357B1 (sk) |
AT (1) | ATE177941T1 (sk) |
AU (2) | AU6048694A (sk) |
BG (1) | BG62382B1 (sk) |
BR (1) | BR9307627A (sk) |
CA (1) | CA2151383C (sk) |
CZ (1) | CZ284203B6 (sk) |
DE (1) | DE69324161T2 (sk) |
DK (1) | DK0673240T3 (sk) |
ES (1) | ES2129117T3 (sk) |
FI (1) | FI114283B (sk) |
GB (1) | GB2288978B (sk) |
GR (1) | GR3030529T3 (sk) |
HK (1) | HK1011620A1 (sk) |
HU (1) | HU221163B1 (sk) |
LV (1) | LV10911B (sk) |
NO (1) | NO311487B1 (sk) |
NZ (1) | NZ259192A (sk) |
PL (1) | PL177078B1 (sk) |
RO (1) | RO117414B1 (sk) |
RU (1) | RU2126248C1 (sk) |
SG (1) | SG52459A1 (sk) |
SK (1) | SK280911B6 (sk) |
UA (1) | UA27143C2 (sk) |
WO (2) | WO1994013263A1 (sk) |
Families Citing this family (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2129117T3 (es) * | 1992-12-09 | 1999-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas. |
AU4655596A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-07 | Omega Pharmaceutical, Incorporated | Liquid stable vitamin c compositions and delivery systems, and methods of making and uses thereof |
US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
AU710382B2 (en) * | 1995-04-14 | 1999-09-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for albuterol |
CN1086575C (zh) | 1995-06-27 | 2002-06-26 | 贝林格尔·英格海姆公司 | 用于制备无推进气体的雾剂的新颖稳定药物组合物 |
DE19528145A1 (de) * | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
US6054488A (en) * | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
US20030215396A1 (en) | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
US6471943B1 (en) | 1996-12-30 | 2002-10-29 | Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
CZ296966B6 (cs) * | 1997-02-24 | 2006-08-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Farmaceutický prostredek |
GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
AU3065999A (en) * | 1998-03-10 | 1999-09-27 | Children's Hospital Of Philadelphia, The | Compositions and methods for treatment of asthma |
EE04450B1 (et) * | 1998-06-18 | 2005-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Farmatseutilised kompositsioonid kahe või enama toimeainega aerosoolidele |
DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
CA2317999C (en) | 1999-09-11 | 2004-11-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
JP2003518484A (ja) * | 1999-12-24 | 2003-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの医薬用エアゾル製剤 |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
CN1213732C (zh) * | 2000-05-22 | 2005-08-10 | 奇斯药制品公司 | 用于加压计量吸入器的稳定药用溶液制剂 |
US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
NZ525733A (en) * | 2000-10-12 | 2005-01-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament |
US6620438B2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists |
DE10063957A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten |
US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
US6455028B1 (en) | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
AU2002303425A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
ATE267591T1 (de) | 2001-07-02 | 2004-06-15 | Chiesi Farma Spa | Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung |
DE10135355C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
JP4500045B2 (ja) | 2001-09-18 | 2010-07-14 | ニコメド デンマーク エイピーエス | 感冒の治療のための組成物 |
NZ550304A (en) * | 2001-10-26 | 2008-05-30 | Dey L P | An antimicrobial preservative-free albuterol inhalation solution for the relief of bronchospasm in children with asthma |
US8084461B2 (en) | 2001-10-26 | 2011-12-27 | Dey, L.P. | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
AU3297402A (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Dey, L.P. | An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
DE10161368A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-07-10 | Messer Griesheim Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum kryogenen Abfüllen von Aerosol-Produktansätzen |
AU2002361850A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-30 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes |
EP1455764B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol compositions with an amide and/or ester containing excipient compound |
CA2470520A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient |
DK3384931T3 (da) * | 2002-03-01 | 2019-09-16 | Chiesi Farm Spa | Superfin formoterolformulering |
US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
US7238661B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-07-03 | Agennix, Inc. | Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders |
WO2004014293A2 (en) * | 2002-06-12 | 2004-02-19 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids |
US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
KR20050085650A (ko) * | 2002-12-16 | 2005-08-29 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 타이오트로피움 함유 hfc 용액 제형 |
US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
PT1608336E (pt) * | 2003-03-20 | 2008-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulação para aerossol doseador utilizando hidro-fluroalcanos como propulsores |
EP1915985A1 (en) * | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050101545A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
AR041873A1 (es) * | 2003-10-30 | 2005-06-01 | Pablo Cassara Srl Lab | Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante |
EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
AU2005259523B2 (en) * | 2004-07-02 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol suspension formulations containing TG 227 ea or TG 134 a as a propellant |
GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
NZ556376A (en) * | 2005-02-25 | 2010-01-29 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent |
CA2607391A1 (en) * | 2005-04-23 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of medicaments to be inhaled, containing a betamimetic agent and a steroid in addition to an anticholinergic agent |
WO2006117299A2 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
PL1917253T3 (pl) * | 2005-08-15 | 2015-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób wytwarzania betamimetyków |
RU2457832C2 (ru) * | 2005-09-25 | 2012-08-10 | Сипла Лимитед | Состав на основе тровентола |
TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
US20070088030A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Barbara Niklaus-Humke | Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists |
DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
DE102006023770A1 (de) * | 2006-05-20 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation |
US20080131420A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-06-05 | Accentia, Inc. | Methods and compositions for treating mucosal inflammation |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
US10011906B2 (en) | 2009-03-31 | 2018-07-03 | Beohringer Ingelheim International Gmbh | Method for coating a surface of a component |
EP2432531B1 (de) | 2009-05-18 | 2019-03-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
DK2501363T3 (en) | 2009-11-17 | 2015-03-23 | Cipla Ltd | inhalable |
EP2504051B1 (en) | 2009-11-25 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
WO2011064164A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
EP3020393B1 (en) | 2009-12-16 | 2020-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
SI2515855T1 (sl) | 2009-12-23 | 2014-08-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | KOMBINIRANA TERAPIJA ZA KOPB (v angl.: COPD) |
EA021604B1 (ru) | 2009-12-23 | 2015-07-30 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Аэрозольная композиция для лечения астмы и copd |
US9943654B2 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
JP5409594B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
US20120204871A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Julio Cesar Vega | Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers |
EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
GB201200504D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-22 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhaler |
EP2819669B1 (de) * | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
RU2496477C1 (ru) * | 2012-09-20 | 2013-10-27 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Раствор ипратропия бромида |
EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
RU2536253C1 (ru) * | 2013-10-09 | 2014-12-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания |
JP6397025B2 (ja) | 2013-11-22 | 2018-09-26 | テバ ブランデッド ファーマシューティカル プロダクツ アール アンド ディー インコーポレイテッド | 吸引可能薬剤 |
TR201911194T4 (tr) * | 2013-11-22 | 2019-08-21 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc | Solunabilir bir ilaç. |
AU2015258110B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-06-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer, indicator device and container |
CA2948071C (en) | 2014-05-07 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
HUE055604T2 (hu) | 2014-05-07 | 2021-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Porlasztó |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
RU2577289C1 (ru) * | 2015-03-26 | 2016-03-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания |
WO2018051132A1 (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Mexichem Fluor S.A. De C.V. | Pharmaceutical composition |
EP3569221A1 (en) * | 2018-05-17 | 2019-11-20 | Notoxins IP B.V. | Aqueous formulations comprising ipratropium for topical treatment of hyperhidrosis |
WO2020152548A1 (en) * | 2019-01-24 | 2020-07-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable aerosol inhalation compositions of formoterol |
GB2584686A (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-16 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Methods |
CN111297835B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-11-25 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法 |
JP2023546025A (ja) * | 2020-10-09 | 2023-11-01 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧定量吸入器のための医薬製剤 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE555319A (sk) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US3282781A (en) * | 1960-11-25 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalant compositions |
ZA815698B (en) * | 1980-08-28 | 1983-04-27 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
US5439670A (en) * | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
DE4003270A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
DE69231994T3 (de) * | 1991-06-10 | 2010-01-21 | Schering Corp. | Fluorchlorkohlenwasserstofffreie Aerosolformulierungen |
IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
ES2129117T3 (es) * | 1992-12-09 | 1999-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas. |
US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
-
1993
- 1993-12-06 ES ES94903467T patent/ES2129117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 WO PCT/US1993/011856 patent/WO1994013263A1/en active Application Filing
- 1993-12-06 HU HU9501663A patent/HU221163B1/hu unknown
- 1993-12-06 DE DE69324161T patent/DE69324161T2/de not_active Revoked
- 1993-12-06 KR KR1019950702333A patent/KR100312357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 SG SG1996004813A patent/SG52459A1/en unknown
- 1993-12-06 JP JP6514292A patent/JP3009924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 PL PL93309333A patent/PL177078B1/pl unknown
- 1993-12-06 AU AU60486/94A patent/AU6048694A/en not_active Withdrawn
- 1993-12-06 NZ NZ259192A patent/NZ259192A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 RU RU95117235A patent/RU2126248C1/ru active
- 1993-12-06 RO RO95-01110A patent/RO117414B1/ro unknown
- 1993-12-06 DK DK94903467T patent/DK0673240T3/da active
- 1993-12-06 UA UA95073157A patent/UA27143C2/uk unknown
- 1993-12-06 AU AU57405/94A patent/AU680227B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 SK SK760-95A patent/SK280911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 CA CA002151383A patent/CA2151383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 CZ CZ951490A patent/CZ284203B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 BR BR9307627A patent/BR9307627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-06 GB GB9511669A patent/GB2288978B/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 AT AT94903467T patent/ATE177941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 EP EP94903467A patent/EP0673240B1/en not_active Revoked
- 1993-12-06 WO PCT/US1993/011801 patent/WO1994013262A1/en not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,060 patent/US5676930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-08 NO NO19952269A patent/NO311487B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-09 LV LVP-95-163A patent/LV10911B/en unknown
- 1995-06-09 FI FI952842A patent/FI114283B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-29 BG BG99760A patent/BG62382B1/bg not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-14 US US08/843,180 patent/US5955058A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112913A patent/HK1011620A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-03 US US09/303,610 patent/US6045778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 GR GR990401605T patent/GR3030529T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK280911B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok | |
US7273603B2 (en) | HFC solution formulations containing an anticholinergic | |
US5605674A (en) | Medicinal aerosol formulations | |
ES2077971T5 (es) | Formulaciones medicinales en aerosol que comprenden salbutamol. | |
US5439670A (en) | Medicinal aerosol formulations | |
US5766573A (en) | Medicinal aerosol formulations | |
JPH10510521A (ja) | エアゾール処方物用噴射剤混合物 | |
PT96639B (pt) | Processo para a preparacao de uma composicao propulsora contendo hidro-fluoro-carbonetos | |
CN1054282C (zh) | 稳定的药物气雾剂溶液制剂 | |
NZ243056A (en) | Aerosol formulation containing a medicament, tetrafluoroethane and isopropyl myristate | |
CA2303601A1 (en) | Medicinal aerosol formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131206 |