BG99760A - Течна аерозолна лекарствена форма - Google Patents

Течна аерозолна лекарствена форма Download PDF

Info

Publication number
BG99760A
BG99760A BG99760A BG9976095A BG99760A BG 99760 A BG99760 A BG 99760A BG 99760 A BG99760 A BG 99760A BG 9976095 A BG9976095 A BG 9976095A BG 99760 A BG99760 A BG 99760A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
aerosol solution
acid
solvent
formulation according
aerosol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
BG99760A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62382B1 (bg
Inventor
Paul Jager
Mark Kontny
Jurgen Nagel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26850651&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG99760(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG99760A publication Critical patent/BG99760A/bg
Publication of BG62382B1 publication Critical patent/BG62382B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до лекарствени форми, включващи медикаменти, които се разграждат или разлагат при взаимодействието им с разтворители или вода, флуоровъглеводороден пропелант, съразтворител и киселина. Изобретението се отнася също до лекарствени форми във вид на специфичен медицински аерозолен разтвор, включващ ипратропиев бромид или фенотерол, етилов алкохол, 1,1,1,2-тетрафлуороетан или 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан и неорганична или органична киселина. Киселините са в количества, достатъчни да намалят разграждането на медикаментите до приемливи нива.

Description

Изобретението се отнася до лекарствени форми във вид на стабилизиран медицински аерозолен разтвор. По-точно, представеното изобретение се отнася до лекарствени форми във вид на стабилен фармацевтичен разтвор, подходящщ за аерозолно приемане, като към аерозолния разтвор е прибавена неорганична или органична киселина и съдържа медикамент в разтвор с безвреден за околната среда флуоровъглеводород (HFC) като пропелант, заедно с органично съединение като съразтворител. Киселината осигурява стабилност срещу разграждане или разлагане на медикамента, което, по принцип, се предизвиква от взаимодействието на медикамента със съразтворителя и/или водата, намиращи се в разтвора.
ДОСЕГАШНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Приемането на аерозолни състави на медикаменти посредством дозиращи инхалатори под налягане се използува широко в терапията, напр. при лечение на затрудняващи дихателните пътища заболявания и астма. В сравнение с оралното приемане, инхалирането позволява по-голямо бързодействие, при минимални странични ефекти. Аерозолните състави могат да бъдат приемани чрез инхалиране през устата или местно, чрез прилагането им върху назалната лигавица.
Лекарствените форми за аерозолно приемане с дозиращи инхалатори могат да бъдат във вид на разтвори или суспензии. Лекарствените форми във вид на разтвор имат това предимство, че са хомогенни по природа, като медикаментът и ексципииентите са напълно разтворени в пропеланта. При лекарствените форми във вид на разтвор се избягват също така и проблемите, свързани с физическата стабилност, които възникват при суспензиите и по такъв начин се осигурява по-равномерно дозиране при приемането, като се елиминира необходимостта от използуване на повърхностно активни вещества.
Приемането на лекарствени форми във вид на аерозолен разтвор чрез дозиращи инхалатори зависи от двигателната сила на пропелантната система, използувана при изработката му. Традиционно, пропеланта включва смес от хлорфлуоровъглеводороди, за да се постигне желаната разтворимост, налягане на парите и стабилност на лекарствената форма. Обаче, тъй като в последните години е установено, че хлорфлуоровъглеводородите са вредни за околната среда, защото допринасят за изтъняването на озоновия слой около Земята, желателно е те да се заменят с безвредните флуоровъглеводородни пропеланти или с други нехлорирани пропеланти в съставите за аерозолни лекарствени форми. Например, в Патент на САЩ No. 4,174295 е описано използуването на пропелантни системи, състоящи се от комбинации на флуоровъглеводороди, които могат да съдържат наситен въглеводороден компонент, подходящ за приложение в системата на продуктите за бита, като лакове за коса, средства против изпотяване, парфюми, дезодоранти, бои и др.
Известно е също така, че някои флуоровъглеводороди притежават свойства, подходящи за използуването им като пропеланти за аерозолно приемане на медикаменти. Например, публикуваната Европейска патентна заявка No. 0 372 777 (ЕРО 89312270.5) описва използуването на 1,1,1,2тетрафлуороетан (HFC-134(a)) в комбинация с най-малко една добавка (съединение притежаващо по-висока полярност от HFC-134(a)) и повърхностноактивен агент за получаване на лекарствени форми във вид на суспензия или разтвор на медикаменти, подходящи за приемане по аерозолен път. Също така, РСТ публикуваната заявка No. WO91/11496 (РСТ/ЕР91/00178) описва използуването на 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFC-227), обикновено смесен с други пропелантни съставки, при приготвянето на лекарствени форми във вид на аерозолни суспензии.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Терминът лекарствена форма във вид на аерозолна суспенсия означава фармацевтичен състав на медикамент, подходящ за аерозолно приемане, в който медикаментът е суспендиран, под формата на фино раздробени частици в ексципиента.
Терминът лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор означава фармацевтичен състав на медикамент, подходящ за аерозолно приемане, в който медикаментът и ексципиентите са напълно разтворени.
Терминът лекарствена форма във вид на стабилизиран аерозолен разтвор означава състав на аерозолен разтвор, който показва значителна химична стабилност при съхранение.
Ипратропиевият бромид е антихолинергичен бронходилататор, продаван под запазена малка ATROVENT. Този медикамент се приема като лекарствена форма във вид на аерозолна суспенсия, която съдържа смес от хлорфлуоро въглеводороди (дихлородифлуорометан, дихлоротетрафлуороетан и трихлоромонофлуорометан) като пропеланти и соев лецитин.
Изследванията са показали, че лекарствени форми във вид на стабилни аерозолни разтвори от ипратропиев бромид могат да се получат чрез разтваряне на ипратропиев бромид в хомогенна система, включваща флуоровъглеводород HFC-134a, етанол и силна неорганична или слаба органична киселина. Видът и количеството на прибавената към системата киселина ще определят киселинността, която е критична за получаването на стабилен разтвор.
Така, представеното изобретение дава лекарствени форми във вид на стабилизирани аерозолни разтвори, включващи медикамент, флуоровъглеводороден пропелант, съразтворител и силна неорганична или слаба органична киселина. В системата пропелант/съразтворител е допустимо наличието на малко количество вода (до около 5% тегл.).
Подходящи флуоровъглеводородни пропеланти са тези, които, след смесване със съразтворителя(-лите), образуват хомогенна пропелантна система, в която може да се разтвори терапевтично ефективно количество медикамент, флуоровъглеводородният пропелант трябва да бъде токсикологично безвреден и да притежава налягане на парите, което е подходящо да осигури приемането на медикамента през дозиращ инхалатор под налягане. В допълнение, флуоровъглеводородният пропелант трябва да е съвместим с елементите на дозиращия инхалатор (като контейнери, вентили, уплътнители и др.), който се използува за приемане на медикамента. Предпочетени флуоровъглеводородни пропеланти са 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFC-134(a)) и 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFC-227). Особено предпочитан е HFC-134(a). Други примери за такива пропеланти включват HFC-32 (дифлуорометан), HFC-143(a) (1,1,1-трифлуороетан), HFC-134 (1,1,2,2-тетрафлуороетан) и HFC-152a (1,1-дифлуороетан).
За специалистите е ясно също така, че в представеното изобретение могат да бъдат използувани нехалогенирани въглеводородни пропеланти вместо флуорвъглеводородните пропеланти. Примери за нехалогенирани въглеводороди са наситените въглеводороди, включително пропан, п-бутан и изобутан, етери, вкл. диетилов етер.
За специалистите в тази област е ясно също така, въпреки че е предпочетено използуването на един флуоровъглеводороден пропелант, в аерозолния разтвор от представеното изобретение може да се използува смес от два или повече флуоровъглеводородни пропеланти или смес от поне един такъв и един или повече нехлорирани въглеводородни пропеланти.
За предпочитане е използуването на неводна система флуоровъглеводороден пропелант/съразтворител. Вода може да бъде застъпена в малки количества, като онечистване в системата или, ако е желателно, могат да се прибавят малки количества вода (до 5% тегл.) към въпросната система пропелант/съразтворител, като помощно средство при производството.
Ако е желателно, в аерозолния разтвор на представеното изобретение могат да бъдат включени фармацевтично приемливи ексципиенти. Например, с цел да се подобри характеристиката на клапанната система, използувана в дозиращия инхалатор за поемане на лекарствените средства, може да се прибави повърхностноактивно вещество. Като примери за повърхностноактивни агенти могат да се посочат олеинова киселина, сорбитанов триолеат, лецитин и изопропилмиристат. Други подходящи мазилни вещества са добре известни в практиката (вижте напр. публикуваната Европейска патентна заявка No. 0372777 (ЕРО 893122705)). Други ексципиенти са: (а) антиокислители, напр. аскорбинова киселина и токоферол; (б) вкусоподобрители, напр. ментол, подсладители и синтетични или природни аромати; (в) агенти регулиращи налягането, напр. ппентан, изопентан, неопентан и п-хексан.
Като медикамент, използуван в представеното изобретение може да бъде всяка субстанция, която е подходяща за аерозолно приемане от дозиращ инхалатор или друг подобен прибор. Медикаментът може да бъде разтворим в системата флуоровъглеводороден пропелант/съразтворител. Разграждането или разлагането на медикамента трябва да бъде киселинно зависимо в този смисъл, че разграждането или разлагането му да бъде ефективно намалено от прибавянето на киселина.
Разлагане и разграждане на медикамента може да настъпи поради различни химични причини, като най-значителната е взаимодействието на медикамента със съразтворителя или с наличната в системата вода, което да доведе до продукти на хидролиз, естерифициране и/или етерни съединения.
Количеството на използувания медикамент в аерозолните разтвори от представеното изобретение трябва да е такова, че да доведе до продължителен терапевтичен ефект, т.е. такова количество, че един или повече определени обема от състава да дадат ефективно количество медикамент. За специалистите е ясно, че количеството медикамент в аерозолния разтвор ще се определи от фармакологичната му сила. В общи линии, медикаментът е застъпен в количества от около 0,001 до 10 тегловни процента от общото тегло на състава. За предпочитане е количество от около 0,01 до 1,0 тегловен процент от общото тегло на състава.
Предпочетеният клас медикаменти за използуване в аерозолните разтвори на представеното изобретение са бронходилататорите (по-специално антихолинергични и симпатикомиметични). За специалистите ще бъде ясно, че по принцип могат да се използуват и други класове съединения. Примери за такива класове съединения са: антихистамини, антиалергени, противовъзпалителни средства, PAF-антагонисти, противокашлични, антибиотици, стабилизатори на мастни клетки, миколитици, антиинфекционни агенти, ваксини, анестетици, диагностични агенти, аналгетици, антиангинни, левкотриенови антагонисти и 5липоксигеназа антагонисти. Медикаментите могат да бъдат също така различни типове органични молекули, включително, но без да бъдат ограничени до хормони, ензими, протеини, пептиди, стероиди, алкалоиди или комбинации между тях.
Най-предпочитаният от медикаментите, използувани за аерозолни разтвори в представеното изобретение, е ипратропиев бромид. Други предпочетени са оксатропиев бромид (ВА-253), албутерол, метапратеренол сулфат, тиотропиев бромид (ВА-679) 8-азониабицикло[3.2.1]окт-6-ен, 3-[ (хидроксиди-2тиенилацетил)окси-8,8-диметил хлорид, ендо- (ВЕА 2108 CL) и фенотерол хидробромид.
Други примери за медикаменти са: Симпатикомиметични бронходилататори:
(а) алфа-адренергични агонисти: ефедрин, епинефрин, норфенефрин, фенилефрин и фенилпропаноламин.
(б) бета-адренергични агонисти: бамбутерол, битотерол, карбутерол, кленбутерол, ефедрин, формотерол, хексопреналин, изопротенерол, мабутерол, пирбутерол, репротерол, римитерол, тербуталин и тулобутерол. Антихолинергични бронходилататори: телензепин, тровентол и флуброн. Алкалоиди: атропин, скополамин и бромокриптин.
Медикаментите, използувани в представеното изобретение могат да бъдат или под формата на свободна основа или фармацевтично приемливата им нетоксична сол. В медицината и фармацията са добре известни подходящите соли. Изборът на дадена сол ще зависи от химичната природа на основата и химичната стабилност и разтворимост на солта в състава. Примери за соли, които могат да се използуват са: ацетат, бензолсулфонан, бензоат, хидрогенсарбонат, битартарат, бромид, калциев едентат, камсилат, езилат, фумарат, флуцептат, глюконат, глутамат, глюколарсанилат, хексилрезорцинат, хидробромид, хидрохлорид, хидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, сол на бадемената киселина, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, сол на лигавата киселина, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактунорат, салицилат, стеарат, субацетат (основна сол на оцетната киселина), сукцинат, сулфат, танат, тартарат и триетилйодид. Могат да бъдат използувани също така и катионни соли. Примерите за катионни соли, включват солите на алкалните метали, т.е. натрий и калий и амониевите соли и солите с амини, които са известни като фармацевтично приемливи, т.е. глицин, етилендиамин, холин, диетаноламин, триетаноламин, октадециламин, диетиламин, триетиламин, 1-амино-2-пропаноламино-2-(хидроксиметил)-пропан-1,3-диол и 13(3,4-дихидроксифенил)-2-изопропиламиноетанол.
Химичната природа на медикамента определя природата на съразтворителя, който може да бъде някой от многобройните органични разтворители, токсикологично безвредни и пригодни за получаване на разтвори за дозиращи инхалатори. С термина съразтворител е означен някакъв разтворител, който може да се смесва в състава в дадено, желано количество и който, при прибавянето му, дава състав, в който медикаментът може да се разтвори в терапевтично ефективни количества. Примери за съразтворители, съдържащи хидроксилни функционални групи ( или други функционални групи), способни да взаимодействуват с медикамента (-тите) в състава са: алкохоли, напр. етилов или изопропилов алкохол; гликоли, напр. пропиленгликол, полиетиленгликоли, полипропиленгликоли, гликолови етери и блокови съполимери на етиленовия и пропиленов окис, както и други вещества, напр. глицерол, полиоксиетиленови алкохоли и полиоксиетиленови естери на мастни киселини.
Примери за съразтворители, които могат да бъдат инертни спрямо медикаментите, са въглеводороди, напр. п-пропан, п-бутан, изобутан, п-пентан, изопентан, неопентан и п-хексан и етери, напр. диетилов етер.
Предпочетен съразтворител съгласно представеното изобретение е етилалкохола (етанол).
Ролята на съразтворителя е да повиши разтворимостта на медикамента и на ексципиентите в състава. По този начин, количеството съразтворител в състава определя максималното количество медикамент и ексципиенти, които могат да се разтворят при дадена температура.
Подборът на киселината в аерозолния разтвор на представеното изобретение зависи от използувания медикамент и концентрацията на киселината, необходима за да осъществи приемлива степен на разграждане на медикамента. Киселината може да бъде някоя силна неорганична или минерална киселина, напр. солна, сярна, азотна или фосфорна или подобни. Киселината може да бъде подбрана също така от групата киселини, известни като органични, за които се смята че са слаби киселини в сравнение със силните неорганични. Представители на тази група и предпочетени в това изобретение са аскорбиновата и лимонена киселини, въпреки че и други органични киселини могат да бъдат също така подходящи. Обаче, съгласно това изобретение, лимонената киселина е най-предпочитана, поради съвместимостта й с частите на дозиращия инхалатор.
Съгласно представеното изобретение, аерозолен разтвор, включващ специален медикамент, може да бъде получен, като се използуват киселини от една от дадените по-горе групи.
Използуваните методи за въвеждане на киселината в състава включват: (1) директно прибавяне на силна неорганична или слаба органична киселина; (2) прибавяне на медикамента като киселинна сол, при което in situ се постига желаното ниво на киселинност; (3) комбинации от (1) и (2). За специалистите в тази област подходящите соли за въвеждане на медикамента в състава, ще бъдат известни.
Лабораторните експерименти са показали, че аерозолните разтвори на ипратропиев бромид в HFC-134(a) с около 35% етанол проявяват значително разлагане на ипратропиевия бромид, когато се съхраняват при 50°С. Разлагането може да се дължи на окисление, химична дехидратация, хидролиза и естерифициране. Обаче, основният продукт от разлагането е етилов естер на троповата киселина. Този естер може да бъде получен при директното взаимодействие между етанола с ипратропиев бромид или при хидролиза на ипратропиев бромид, последвана от естерифициране на троповата киселина с етанол. Прибавянето на 1% вода намалява разлагането, дължащо се на дехидратиране. Провеждането на реакцията под азотна атмосфера, намалява продуктите от окислението.
Във воден разтвор степента на хидролиза и естерифициране е в силна зависимост от pH. Във воден разтвор, разграждане на ипратропиев бромид е минимално при pH 3,5. Това отговаря на концентрация на водородните йони
3,2.10-4 мола (М). Въпреки, че зависимостта от pH е слабо дефинирана в неводни системи, изследванията на състава са проведени при използуването на тази концентрация на солна киселина в системата НБС-134(а)/етанол, съдържаща ипратропиев бромид. Пробите, съхранявани при 50°С в продължение на пет и половина месеца показаха по-малко от 5,5% загуба на ипратропиев бромид. Тези резултати са представени сумарно на фиг.1.
В Таблица 1 са дадени границите за химични състави за аерозолни разтвори, съдържащи ипратропов бромид, HFC-134(a) и силна неорганична киселина като солна, азотна или сярна. Количеството на алкохола в състава определя максималното количество ипратропиев бромид, което може да се разтвори при дадената температура. Диапазона от концентрации на ипратропиев бромид, даден в Таблица 1 е на базата на максималното количество, което може да бъде разтворено без утаяване при стайна температура за дадената алкохолна концентрация. Съдържанието на киселината е дадено в нормални единици, което дава pH граници, еквивалентни на 2,0 до 4,7 във водна система.
ТАБЛИЦА 1
Състави за аерозолен разтвор на ипратропиев бромид
Граници за химични състави при рецептура с неорганична киселина
Съставка
Съдържание за дозираш инхалатор (тегловни процента)
Ипратропиев бромид като монохидрат Дехидратиран (абсолютен) алкохол, USP
1,1,1,2-тетрафлуоретан, (HFC-134(a)) (фарм.ст.на токсичн. Дюпон)
Неорганична к-на (солна киселина), USP/NP Вода (пречистена). USP
0,001 - 2,5
1,0 -50,0
50,0 -99,0
0,01 - 0,00002 N
0,0 - 5,0
USP = фармакопея на САЩ ΝΡ = Национална фармакопея
В Таблица 2 са дадени границите за химични състави за аерозолни разтвори, съдържащи ипратропиев бромид, HFC-134(a) и органична киселина аскорбинова киселина. Граничните стойности за концентрацията на аскорбиновата киселина, дадени в Таблица 2 са на базата на дисоциационната й константа рКа и оптималния pH диапазон (2,0 - 4,7) за стабилен състав на ипратропиев бромид във водна система. За аскорбинова киселина ще бъдат необходими от 0,0045 - 275 мг/мл, за да отговорят в състава на pH във водна среда от 2,0 до 4,7. Обаче, трябва да се вземат също така предвид и ограниченията, наложени от разтворимостта, тъй като аскорбиновата киселина е разтворима в абсолютен етанол само 20 мг/мл, а се очаква и по-ниска разтворимост в системата абсолютен алкохол/HFC-l 34(a). Информацията, съдържаща се в Таблица 2 е представена за аскорбинова киселина и дава границите за съдържание та етанол, които са на базата на очакваната разтворимост на ипратропиев бромид при стайна температура (като монохидрат).
Оптимално, предполага се, че около 0,30 мг/мл аскорбинова киселина ще са достатъчни, за да се осигури минимум рН-разграждане на ипратропиев бромид при pH 3,5 във водна система.
Концентрационните граници, представени в Таблица 2 за аскорбинова киселина ще се различават от тези за друга слаба органична киселина, в зависимост от нейната дисоциационна константа. Например, за състава, отговарящ на оптимални pH граници от 2,0 до 4,7 във водна среда за ипратропиев бромид, ще са необходими около 0,0039 - 27,7 мг/мл лимонена киселина.
Границите на концентрация на киселина, необходими за осъществяването на приемлива степен на разлагане на медикаментите в предимно неводен аерозолен разтвор ще зависят преди всичко от химичния състав на рецептурата (напр. избор на съразтворител и химичната природа на представените медикаменти). Тези граници се очакват да бъдат в диапазона от 0,10N до
0,0000001 N за силните неорганични киселини, отговарящи на pH стойност във водна среда от около 1,7 до 7,0 и при слабите органични киселини трябва да бъдат изчислени въз основа на стойността на дисоциационните константи рКа. ТАБЛИЦА 2
Състави за аерозолен разтвор на ипратропиев бромид за приемане с дозиращ инхалатор
Граници на химичния състав при рецептура с органична киселина
Съставка
Съдържание за инхалатор
Ипратропиев бромид като монохидрат
Дехидратиран (абсолютен) етанол
1,1,1,2-тетрафлуоретан, (HFC-134(a)) (фарм.ст.токсичност
Дюпон)
Аскорбинова киселина
Вода (пречистена)
0,001 - 2,5% тегл.
1,0 -50,0% тегл.
50,0 - 99,0% тегл.
0,00015 - 275 мг/мл
0,0 - 5,0% тегл.
Предпочетени примери на лекарствени форми във вид на химични състави за аерозолни разтвори, съдържащи ипратропиев бромид, HFC-134(a) и лимонена киселина са дадени в Таблица 3. Стандартното количество ипратропиев бромид в дозиращия инхалатор, което се приема, че дава ефективна доза, се обозначава като нормална сила. Обаче, дозировки с половин сила и двойна сила са също така предпочитани. Граничните стойности от концентрации на лимонена киселина, представени в Таблица 3 са на базата на нейната дисоциационна константа, рКа и оптималния pH диапазон за стабилен разтвор на ипратропиеив бромид (2,0 - 2,7) във водна среда.
ТАБЛИЦА 3
Лекарствени форми на ипратропиев бромид във вид на аерозолен разтвор, съдържаш лимонена киселина
Съдържание в дозираш инхалатор (тегл. %)
Съставка
Половин сила
Нормална сила Двойна сила
Ипратропиев бромид 0,0187% монохидрат
0,0374% 0,0748%
Дехидратиран (абсолютен) алкохол 15,0000%
15,0000%
15,0000%
1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFC-134(a) (Ст. на ток-
сичност Дюпон) 84,4773% 84,4586% 84,4212%
Лимонена киселина 0,0040% 0,0040% 0,0040%
Вода (пречистена) 0,5000% 0,5000% 0,5000%
ОБЩО: 100,0000% 100,0000% 100,0000%
Като друг предпочетен пример, на Таблица 4 е представен химичния състав на аерозолен разтвор, съдържащ фенотерол хидробромид, HFC-134(a) и лимонена киселина.
ТАБЛИЦА 4
Лекарствена форма на фенотерол хидробромид във вид на аерозолен разтвор
Съставка Съдържание за дозиращ инхалатор (тегл.%)
Фенотерол хидробромид 0,192%
Дехидратиран (абсолютен) алкохол 30,000%
1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFC-134(a) (Степен на токсичност Дюпон) 67,806%
Лимонена киселина 0,002%
Вода (пречистена) 2,0000%
ОБЩО: 100,000%
Количеството лекарство, което може да бъде подадено през клапана на инхалатора ще зависи от концентрацията на активната съставка (мг/мл) в състава и от измерения обем (мкл - микролитри) от самия клапан. Обикновено използуваните клапани са с размери 25, 50, 63 и 100 мкл.
Инхалаторите с дозиращ клапан, съдържащи аерозолен разтвори на медикаменти, могат да бъдат изработени съгласно същестуващите голям брой традиционни производствени методи. Един такъв, който е приложим в лабораторен мащаб за изработване на малки, лабораторни партиди е т.н. Dual Stage Pressure Fill (двуетапно зареждане под налягане). Този метод е показан на фигури 5 и 6 за два специфични състава на ипратропиев бромид с използуването на 50-мкл клапани. Други два метода за широкомащабно производство са Едноетапно зареждане на студено и Едноетапно зареждане под налягане.
ТАБЛИЦА 5
Инхалационен аерозол на ипратропиев бромид 0,021 мг лекарство се подават през клапана, 12 мл
I. Състав
Съставка
Съдържание за инхалатор (г)
Ипратропиев бромид монохидрат 0,00505
Дехидратиран (абсолютен) етилов алкохол 2,02500
1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFC-134a), (Фармацевт.ст.на токсичност Дюпон) 11,40209
Азотна киселина 0,00036
Вода (пречистена) 0,06750
ОБЩО: 13,50000
II. Елементи на инхалатора:
Подходящ аерозолен контейнер мкл аерозолен дозиращ клапан
III. Кратко описание на производствения метод
Получава се концентрат от активната съставка чрез разтваряне на ипратропиев бромид, под формата на монохидрат, азотна киселина и вода в етилов алкохол. С концентрата се зарежда подходящо пълначно устройство. Концентратът, съдържащ активната съставка се разпределя в аерозолни контейнери. Горната част на контейнерите се продухва с азот или с пари от HFC134а (продухващите съставки не трябва да съдържат повече от 1 ppm кислород) и се затварят херметично с клапаните. Пропелантът HFC-134a се напълва под налягане в херметизираните контейнери.
ТАБЛИЦА 6
Инхалационен аерозол на ипратропиев бромид 0,021 мг лекарство се подават през клапана, 12 мл
I. Състав
Установено съдържание за инхалатор (г)
Съставка
Ипратропиев бромид монохидрат 0,00505
Дехидратиран (абсолютен) етилов алкохол 2,02500
1,1,1,2-тетрафлуоретан (НFC-134А), (фармацевт.ст.на токсичност Дюпон) 11,26745
Аскорбинова киселина 0,13500
Вода (пречистена) 0,06750
ОБЩО: 13,50000
II. Елементи на инхалатора:
Подходящ аерозолен контейнер мкл аерозолен дозиращ клапан
III. Кратко описание на производствения метод
Получава се концентрат от активната съставка чрез разтваряне на ипратропов бромид, под формата на монохидрат, аскорбинова киселина и вода в етилов алкохол. С концентрата се зарежда подходящо пълначно устройство. Концентратът, съдържащ активната съставка се разпределя в подходящите аерозолни контейнери, като горната част на контейнерите се продухва с азот или с пари от HFC-134a (продухващите газове не трябва да съдържат повече от 1 ppm кислород) и се затварят херметично с клапаните. Пропелантът HFC-134a се напълва под налягане в херметизираните контейнери.
ПРОФИЛИ НА СТАБИЛНОСТ НА АЕРОЗОЛНИ РАЗТВОРИ НА ИПРАТРОПИЕВ БРОМИД (ИПБР) 0,84 мг/мл ИПБР 35/65% об. - EtOH/HFC-134а
ПРОЦЕНТ ОСТАТЪЧЕН ИПБР
Условия на съхранение - 50°С/отн.вл. на ок.среда
Време на съхранение (месеци)
- * 0%H20/6e3N2
-A--*-*· 1%H2O/N2
0% H2O/N2
1%0,03MHCI/N2

Claims (46)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, включващ медикамент, флуоровъглеводороден пропелант, органичен съразтворител и неорганична или органична киселина, в който медикаментът се разгражда или разлага при взаимодействие със съразтворителя или вода или по друг механизъм, като споменатото разграждане може да бъде снижено до приемливо ниво чрез прибавянето на неорганична или органична киселина и в който киселината е застъпена в количество, достатъчно да снижи разграждането до приемливо ниво.
  2. 2. Аерозолен разтвор съгласно претенция 1, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
  3. 3. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 2, в който органичният съразтворител е етилов алкохол.
  4. 4. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 3, в който количеството етилов алкохол е в границите от около 1,0 до 50% тегл. от състава.
  5. 5. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 3, в който неорганичната киселина е подбрана от групата, съставена от сярна, солна, азотна и фосфорна киселина.
  6. 6. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 3, в която органичната киселина е подбрана от групата, съставена от аскорбинова и лимонена киселина.
  7. 7. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 3, който съдържа вода в количество до около 5% тегл.
  8. 8. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 1, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан.
  9. 9. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 8, в който органичният съразтворител е етилов алкохол.
  10. 10. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 9, в който количеството етилов алкохол е в границите от около 1,0 до 50,0% тегл.
  11. 11. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 9, в който неорганичната киселина е подбрана от групата, съставена от сярна, солна, азотна и фосфорна киселина.
  12. 12. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 9, в който органичната киселина е подбрана от групата, съставена от аскорбинова и лимонена киселина.
  13. 13. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 9, който съдържа вода в количества до около 0,0% до 5,0% тегл.
  14. 14. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, включваща ипратропиев бромид, флуоровъглеводороден пропелант, етилов алкохол и неорганична или органична киселина, в който разтвор разграждането на ипратропиевият бромид, предизвикано от взаимодействието му със съразтворителя или водата, се снижава до приемливи нива чрез прибавянето на неорганична или органична киселина към състава на аерозолния разтвор.
  15. 15. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    14, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
  16. 16. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    15, в който количеството етилов алкохол е в границите от около 1,0 до 50,0% тегловни.
  17. 17. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 15, в който неорганичната киселина е подбрана от групата, съставена от солна, сярна, азотна и фосфорна киселина
  18. 18. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгл^рно претенция 17, в който количеството неорганична киселина е в границите от около 0,00002 до 0,01 нормална.
  19. 19. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 15, в който органичната киселина е подбрана от групата, съставена от аскорбинова и лимонена киселина.
  20. 20. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 19, в който органичната киселина е аскорбинова киселина и количеството й е в границите от около 0,0045 до 5,0 мг/мл.
  21. 21. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 19, в който органичната киселина е лимонена киселина и количеството й е в границите от около 0,0039 до 27,7 мг/мл.
  22. 22. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 21, в който количеството на ипратропиев бромид е около 0,0187% тегловни.
  23. 23. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    21, в който количеството на ипратропиев бромид е около 0,0374% тегловни.
  24. 24. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    21, в който количеството на ипратропиев бромид е около 0,0748% тегловни.
  25. 25. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 14, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан.
  26. 26. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 25, в който количеството етилов алкохол е в границите от около 1,0 до 50,0% тегловни.
  27. 27. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    25, в който неорганичната киселина е подбрана от групата, съставена от солна, сярна, азотна и фосфорна киселина.
  28. 28. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    26, в който количеството неорганична киселина е в границите от около 0,00002 до 0,01 нормална.
  29. 29. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгл^рно претенция 25, в който органичната киселина е подбрана от групата, съставена от аскорбинова и лимонена киселина.
  30. 30. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 29, в който органичната киселина е аскорбинова киселина и количеството й е в границите от около 0,0045 до 5,0 мг/мл.
  31. 31. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    29, в който органичната киселина е лимонена киселина и количеството й е в границите от около 0,0039 до 27,7 мг/мл.
  32. 32. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 1, при която медикаментът е подбран от групата, съставена от ипратропиев бромид, оксатропиев бромид, албутерол, метапротеренолдиотропиев бромид и фенотерол.
  33. 33. Лекарствена форма вьв вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    32, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
  34. 34. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    33, в който органичният съразтворител е етилов алкохол.
  35. 35. Лекарствена форма вьв вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    34, в който органичната киселина е лимонена киселина, застъпена в количество около 0,002% тегловни.
  36. 36. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция
    35, в който медикаментът е фенотерол и е застъпен в количество около 0,192% тегловни.
  37. 37. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 32, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан.
  38. 38. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор съгласно претенция 35, в който съразтворителят е етилов алкохол.
  39. 39. Метод за стабилизиране на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, включващ медикамент, 1,1,1,2-тетрафлуороетан и съразтворител, при което медикаментът се разгражда при взаимодействие със съразурорителя; това разграждане може да бъде намаленоно до приемливи нива чрез прибавяне на киселина, характеризиращ се с това, че включва прибавянето на киселина в количество, достатъчно да намали разграждането до приемливо ниво в аерозолния разтвор на лекарствената форма.
  40. 40. Метод за стабилизиране на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, включващ медикамент, 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан и съразтворител, при което медикаментът се разгражда при взаимодействие със съразтворителя, с вода или по друг механизъм; това разграждане може да бъде намалено до приемливи нива чрез прибавяне на киселина, характеризиращ се с това, че включва прибавянето на киселина в количество, достатъчно да намали разграждането до приемливо ниво в аерозолния разтвор на лекарствената форма.
  41. 41. Метод за лечение на пациент чрез приемане на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, характеризиращ се с това, че включва приемането на споменатия аерозолен разтвор на лекарствената форма във вид на стабилизиран аерозолен разтвор, включващ медикамент, 1,1,1,2-тетрафлуороетан, съразтворител и неорганична или органична киселина, като киселината е застъпена в количество, достатъчно да намали разграждането до приемливо ниво.
  42. 42. Метод за лечение, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че споменатият медикамент в стабилизирания аерозолен разтвор е ипратропиев бромид и съразтворителят е етилов алкохол.
  43. 43. Метод за лечение, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че споменатият медикамент в стабилизирания аерозолен разтвор е фенотерол и съразтворителят е етилов алкохол.
  44. 44. Метод за лечение на пациент чрез приемането на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, характеризиращ се с това, че споменатият аерозолен разтвор е стабилизиран аерозолен разтвор, включващ медикамент, 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан, съразтворител и неорганична или органична киселина, при което киселината е в количество, достатъчно да намали разграждането до приемливо ниво. _
  45. 45. Метод за лечение, съгласно претенция 43, характеризиращ се с това, че споменатият медикамент в стабилизирания аерозолен разтвор е ипратропиев бромид и съразтворителят е етилов алкохол.
  46. 46. Метод за лечение, съгласно претенция 43, характеризиращ се с това, че споменатият медикамент в стабилизирания аерозолен разтвор е фенотерол и съразтворителят е етилов алкохол.
    ПРОМЕНЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, включващ медикамент, флуоровъглеводороден пропелант, органичен съразтворител и неорганична или органична киселина, в който медикаментът се разгражда или разлага при взаимодействие със съразтворителя или вода или по друг механизъм, като споменатото разграждане може да бъде намалено до приемливо ниво чрез прибавянето на неорганична или органична киселина, в който киселината е застъпена в количество, достатъчно да намали разграждането до приемливо ниво.
    2. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 1, в която медикаментът е подбран от групата, съставена от ипратропиев бромид, окситропиев бромид, албутерол, метапротеренол, тиотропиев бромид и фенотерол.
    3. Аерозолен разтвор, съгласно претенции 1 или 2, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
    4. Аерозолен разтвор, съгласно претенция 1, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан.
    5. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенции 3 или 4, в който органичният съразтворител е етилов алкохол.
    6. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 5, в който количеството етилов алкохол е в границите от около 1,0 до 50,0% тегловни от състава.
    7. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 5, в който неорганичната киселина е подбрана οι групата, състарена от сярна, солна, азотна и фосфорна киселина.
    8. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 5, в който органичната киселина е подбрана от групата, съставена от аскорбинова и лимонена киселина.
    9. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 5, който съдържа вода в количество до около 5,0% тегловни
    10. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор включващ ипратропиев бромид, флуоровъглеводороден пропелант, етилов алкохол и неорганична или органична киселина, в който химичното разграждане на на ипратропиевия бромид при взаимодействие със съразтворителя или водата се се свежда до приемливи нива чрез прибавянето на неорганична или органична киселина в аерозолния разтвор.
    11. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 10, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
    12. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 9, в който флуоровъглеводородният пропелант е 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан.
    13. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенции 11 или 12, в който етиловият алкохол е в границите от около 1,0 до 50,0% тегловни
    14. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенции 11 или 12, в който неорганичната киселина е подбрана от групата, съставена от солна, сярна, азотна и фосфорна киселина.
    15. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 14, в който количеството неорганична киселина е в границите от около 0,00002 до 0,01 нормална.
    16. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенции 11 или 12, в който органичната киселина е подбрана от групата, съставена от аскорбинова и лимонена киселина.
    17. Лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, съгласно претенция 16, в която органичната киселина е аскорбинова киселина и количеството й е в границите от около 0,0045 до 5,0 мг/мл или е лимонена киселина и количеството й е в границите от около 0,0039 до 27,7 мг/мл.
    18. Метод за стабилизиране на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, включващ медикамент, 1,1,1,2-тетрафлуороетан и съразтворител, в който медикаментът се разгражда химично чрез взаимодействието му със съразтворителя или водата или по друг механизъм, при това химичното разграждане може да се сведе до приемливи нива чрез прибавянето на киселина характеризиращ се с това, че включва прибавянето на киселина в количество, достатъчно да намали разграждането до приемливо ниво в аерозолния разтвор на лекарствената форма.
    19. Метод за стабилизиране на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, включващ медикамент, 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан и съразтворител, в който медикаментът се разгражда химично чрез взаимодействието му със съразтворителя или водата или по друг механизъм, при това химичното разграждане може да се сведе до приемливи нива чрез прибавянето на киселина характеризиращ се с това, че включва прибавянето на киселина в количество, достатъчно да намали разграждането до приемливо ниво в аерозолния разтвор на лекарствената форма.
    20. Усъвършенствуване на метод за лечение на пациент чрез приемането на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, характеризиращо се с това, че включва приемането на споменатота лекарствена форма във вид на стабилизиран аерозолен разтвор, съдържащ медикамент, 1,1,1,2-тетрафлуороетан, съразтворител, неорганична или органична киселина, като киселината е застъпена в количество, достатъчно да намали химичното разграждане до приемливо ниво.
    21. Усъвършенствуване на метод за лечение на пациент чрез приемането на лекарствена форма във вид на аерозолен разтвор, характеризиращо се с това, че включва приемането на споменатота лекарствена форм^ във вид на стабилизиран аерозолен разтвор, съдържащ медикамент, 1,1,1,2,3,3,3хептафлуоропропан, съразтворител, неорганична или органична киселина, като киселината е застъпена в количество, достатъчно да намали химичното разграждане до приемливо ниво.
    22. Метод за лечение съгласно претенции 20 или 21, характеризиращ се с това, че споменатият медикамент в стабилизирания аерозолен разтвор е ипратропиев бромид и съразтворителят е етилов алкохол.
    23. Метод за лечение съгласно претенции 20 или 21, характеризиращ се с това, че споменатият медикамент в стабилизирания аерозолен разтвор е фенотерол и съразтворителят е етилов алкохол.
BG99760A 1992-12-09 1995-06-29 Течна аерозолна лекарствена форма Expired - Lifetime BG62382B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98785292A 1992-12-09 1992-12-09
US15354993A 1993-11-22 1993-11-22
PCT/US1993/011801 WO1994013262A1 (en) 1992-12-09 1993-12-06 Stabilized medicinal aerosol solution formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99760A true BG99760A (bg) 1996-02-28
BG62382B1 BG62382B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=26850651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99760A Expired - Lifetime BG62382B1 (bg) 1992-12-09 1995-06-29 Течна аерозолна лекарствена форма

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5676930A (bg)
EP (1) EP0673240B1 (bg)
JP (1) JP3009924B2 (bg)
KR (1) KR100312357B1 (bg)
AT (1) ATE177941T1 (bg)
AU (2) AU6048694A (bg)
BG (1) BG62382B1 (bg)
BR (1) BR9307627A (bg)
CA (1) CA2151383C (bg)
CZ (1) CZ284203B6 (bg)
DE (1) DE69324161T2 (bg)
DK (1) DK0673240T3 (bg)
ES (1) ES2129117T3 (bg)
FI (1) FI114283B (bg)
GB (1) GB2288978B (bg)
GR (1) GR3030529T3 (bg)
HK (1) HK1011620A1 (bg)
HU (1) HU221163B1 (bg)
LV (1) LV10911B (bg)
NO (1) NO311487B1 (bg)
NZ (1) NZ259192A (bg)
PL (1) PL177078B1 (bg)
RO (1) RO117414B1 (bg)
RU (1) RU2126248C1 (bg)
SG (1) SG52459A1 (bg)
SK (1) SK280911B6 (bg)
UA (1) UA27143C2 (bg)
WO (2) WO1994013263A1 (bg)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0673240B1 (en) * 1992-12-09 1999-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
AU4655596A (en) * 1995-01-17 1996-08-07 Omega Pharmaceutical, Incorporated Liquid stable vitamin c compositions and delivery systems, and methods of making and uses thereof
US5653961A (en) * 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
ATE219934T1 (de) * 1995-04-14 2002-07-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für albuterol
CZ288337B6 (en) * 1995-06-27 2001-05-16 Boehringer Ingelheim Kg Pharmaceutical preparation
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
US6054488A (en) * 1996-06-11 2000-04-25 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations of formoterol
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
US20030215396A1 (en) 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
ATE357214T1 (de) 1996-12-30 2007-04-15 Battelle Memorial Institute Verwendung eines unverkapselten anti-krebs- wirkstoffs zur herstellung einer zubereitung zur behandlung von neoplasmen durch inhalation
CZ296966B6 (cs) * 1997-02-24 2006-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Farmaceutický prostredek
GB2326334A (en) * 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
WO1999045777A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-16 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of asthma
CN1161104C (zh) * 1998-06-18 2004-08-11 贝林格尔·英格海姆药物公司 有二种或多种活性物质的气溶胶药物制剂
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
EP1143930B8 (en) 1999-09-11 2008-03-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
AU2206801A (en) * 1999-12-24 2001-07-09 Alan Leslie Cripps Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
DZ3358A1 (fr) 2000-05-22 2001-11-29 Chiesi Farma Spa Formulations en solution pharmaceutiques pour inhalateurs-doseurs sous pression
TR200402579T4 (tr) * 2000-10-12 2004-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kristalin monohidrat, bunun imalat yöntemi ve bir ilaç maddesinin imalatında kullanımı
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10063957A1 (de) * 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020085978A1 (en) * 2000-11-10 2002-07-04 Mina Buenafe Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
DE10111843A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
US20050070487A1 (en) * 2001-04-24 2005-03-31 Nyce Jonathan W. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
DK1273292T3 (da) 2001-07-02 2004-10-04 Chiesi Farma Spa Optimeret tobramycinformulering til aerosoldannelse
DE10135355C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie
KR100810872B1 (ko) 2001-09-18 2008-03-06 니코메드 덴마크 에이피에스 감기 치료용 조성물
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
WO2003037317A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
AU3297402A (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Dey, L.P. An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US8084461B2 (en) 2001-10-26 2011-12-27 Dey, L.P. Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
DE10161368A1 (de) * 2001-12-14 2003-07-10 Messer Griesheim Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum kryogenen Abfüllen von Aerosol-Produktansätzen
US20030147814A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-07 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes
ATE406152T1 (de) 2001-12-21 2008-09-15 3M Innovative Properties Co Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung
DE60231428D1 (de) 2001-12-21 2009-04-16 3M Innovative Properties Co Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einem funktionalisierten polyethylenglykol-hilfsstoff
JP2005523905A (ja) * 2002-03-01 2005-08-11 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物
US20040126325A1 (en) * 2002-03-12 2004-07-01 David Lewis Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
WO2003099207A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Agennix Incorporated Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders
KR20060011783A (ko) * 2002-06-12 2006-02-03 에피제네시스 파마슈티칼스 아이엔씨 데하이드로에피안드로스테론 스테로이드 및항-무스카린제와 더불어 호흡기 및 폐 질환을 치료하기위한 조성물, 제제 및 키트
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
EP1575588A1 (en) * 2002-12-16 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Tiotropium containing hfc solution formulations
US20050058606A1 (en) * 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
EP1915985A1 (en) * 2003-03-20 2008-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants
AU2004224367B2 (en) * 2003-03-20 2009-10-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
KR20070000476A (ko) * 2004-02-27 2007-01-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
JP5209963B2 (ja) 2004-07-02 2013-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 噴霧剤としてｔｇ２２７ｅａ又はｔｇ１３４ａを含有するエアロゾル懸濁製剤
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
WO2006089656A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent
JP2008538758A (ja) * 2005-04-23 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物
DK1881980T3 (da) 2005-05-02 2012-10-01 Boehringer Ingelheim Int Nye krystalline former af tiotropiumbromid
CN101208316B (zh) * 2005-08-15 2012-05-09 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备β-模拟物的方法
WO2007034207A2 (en) * 2005-09-25 2007-03-29 Cipla Limited Troventol formulation
US20070086957A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Thierry Bouyssou Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases
US20070088030A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
DE102006023770A1 (de) * 2006-05-20 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation
WO2008008494A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating mucosal inflammation
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2201934A1 (en) 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
EP2414560B1 (de) 2009-03-31 2013-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
JP5763053B2 (ja) 2009-05-18 2015-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
DK2501363T3 (en) 2009-11-17 2015-03-23 Cipla Ltd inhalable
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CN102686260B (zh) 2009-11-25 2014-10-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 喷雾器
WO2011084316A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
MX340264B (es) 2009-12-23 2016-07-04 Chiesi Farm Spa Formulacion de aerosol para la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
PE20160853A1 (es) * 2009-12-23 2016-09-14 Chiesi Farm Spa Terapia combinada para enfermedad pulmonar obstructiva cronica (epoc)
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
JP5409594B2 (ja) * 2010-12-22 2014-02-05 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
US20120204871A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Julio Cesar Vega Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
GB201200504D0 (en) 2011-12-19 2012-02-22 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhaler
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
WO2013127738A1 (de) 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
RU2496477C1 (ru) * 2012-09-20 2013-10-27 Шолекс Девелопмент Гмбх Раствор ипратропия бромида
JP6643231B2 (ja) 2013-08-09 2020-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
PL2835146T3 (pl) 2013-08-09 2021-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
RU2536253C1 (ru) * 2013-10-09 2014-12-20 Шолекс Девелопмент Гмбх Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания
PL2897588T3 (pl) * 2013-11-22 2019-12-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Lek wziewny
DK2897589T3 (en) 2013-11-22 2018-03-12 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Inhalable drug
US10716907B2 (en) 2014-05-07 2020-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
PL3139984T3 (pl) 2014-05-07 2021-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
ES2954961T3 (es) 2014-05-07 2023-11-27 Boehringer Ingelheim Int Unidad, nebulizador y método
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
RU2577289C1 (ru) * 2015-03-26 2016-03-10 Шолекс Девелопмент Гмбх Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания
MX2019003097A (es) * 2016-09-19 2019-09-13 Mexichem Fluor Sa De Cv Composicion farmaceutica.
EP3569221A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Notoxins IP B.V. Aqueous formulations comprising ipratropium for topical treatment of hyperhidrosis
WO2020152548A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable aerosol inhalation compositions of formoterol
GB2584686A (en) * 2019-06-11 2020-12-16 Mexichem Fluor Sa De Cv Methods
CN111297835B (zh) * 2019-12-20 2022-11-25 上海方予健康医药科技有限公司 含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法
CA3193038A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Enrico Zambelli A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (bg) * 1956-03-21 1900-01-01
US3282781A (en) * 1960-11-25 1966-11-01 Merck & Co Inc Inhalant compositions
CA1178889A (en) * 1980-08-28 1984-12-04 Kenneth S. Su Intranasal formulation
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8900267D0 (en) * 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE4003272A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
HUT67449A (en) * 1991-06-10 1995-04-28 Schering Corp Aerosol formulations containing 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
EP0673240B1 (en) * 1992-12-09 1999-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
US5837699A (en) * 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases

Also Published As

Publication number Publication date
NO952269L (no) 1995-06-08
WO1994013262A1 (en) 1994-06-23
KR100312357B1 (ko) 2002-04-24
ES2129117T3 (es) 1999-06-01
JPH08509459A (ja) 1996-10-08
CA2151383C (en) 2005-02-08
AU680227B2 (en) 1997-07-24
US6045778A (en) 2000-04-04
FI952842A0 (fi) 1995-06-09
HK1011620A1 (en) 1999-07-16
US5955058A (en) 1999-09-21
SG52459A1 (en) 1998-09-28
LV10911B (en) 1996-04-20
NO952269D0 (no) 1995-06-08
GB2288978A (en) 1995-11-08
BG62382B1 (bg) 1999-10-29
CZ149095A3 (en) 1995-12-13
SK280911B6 (sk) 2000-09-12
PL177078B1 (pl) 1999-09-30
JP3009924B2 (ja) 2000-02-14
AU5740594A (en) 1994-07-04
AU6048694A (en) 1994-07-04
SK76095A3 (en) 1997-01-08
EP0673240B1 (en) 1999-03-24
PL309333A1 (en) 1995-10-02
BR9307627A (pt) 1999-06-15
HUT72985A (en) 1996-06-28
GB9511669D0 (en) 1995-08-23
DE69324161D1 (de) 1999-04-29
HU221163B1 (en) 2002-08-28
GR3030529T3 (en) 1999-10-29
LV10911A (lv) 1995-12-20
FI952842A (fi) 1995-06-09
EP0673240A1 (en) 1995-09-27
CZ284203B6 (cs) 1998-09-16
RO117414B1 (ro) 2002-03-29
NO311487B1 (no) 2001-12-03
RU2126248C1 (ru) 1999-02-20
NZ259192A (en) 1997-05-26
FI114283B (fi) 2004-09-30
UA27143C2 (uk) 2000-02-28
DE69324161T2 (de) 1999-10-28
HU9501663D0 (en) 1995-08-28
ATE177941T1 (de) 1999-04-15
WO1994013263A1 (en) 1994-06-23
CA2151383A1 (en) 1994-06-23
GB2288978B (en) 1997-04-09
KR950703932A (ko) 1995-11-17
DK0673240T3 (da) 1999-10-11
US5676930A (en) 1997-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99760A (bg) Течна аерозолна лекарствена форма
EP1646364B1 (en) Hfc solution formulations containing an anticholinergic
ES2391563T5 (es) Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor
RU2129424C1 (ru) Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний
JP2786493B2 (ja) 医薬エアゾール製剤
US5605674A (en) Medicinal aerosol formulations
JP2003534266A (ja) 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
KR20050085650A (ko) 타이오트로피움 함유 ｈｆｃ 용액 제형
CN1054282C (zh) 稳定的药物气雾剂溶液制剂
JPH09510445A (ja) ビタミンｅ含有エアゾル医薬組成物
CA2303601A1 (en) Medicinal aerosol formulations
NZ243056A (en) Aerosol formulation containing a medicament, tetrafluoroethane and isopropyl myristate