CN111297835B - 含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法，所述吸入气雾剂由活性成分异丙托溴铵、或其一水合物或其药学上可接受的盐、氢氟烷烃抛射剂、潜溶剂无水乙醇和pH调节剂组成。与本发明的吸入气雾剂可在达到符合要求的有效肺部沉积率的同时，药物稳定性有显著提升；同时，本发明的吸入气雾剂可与储雾器联合使用，提高老人儿童的用药顺应性，增加患者使用的药物疗效，并减少副作用的产生。

Description

含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法。
背景技术
研究发现，支气管扩张能够明显缓解支气管哮喘、慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2受体激动剂；(2)糖皮质激素； (3)抗过敏药；(4)黄嘌呤类药物；(5)抗胆碱药。异丙托溴铵即为其中第五类药物，对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，松弛支气管平滑肌作用较强，同时对呼吸道腺体和心血管***的作用较弱。
气雾剂为治疗气道阻塞性疾病常见的吸入性呼吸道制剂。气雾剂是指含药的乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门***的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的一种制剂。气雾剂多呈溶液型和混悬型，技术关键在于研究乳液或混悬液的均匀度和稳定性。
放置后药物的不均匀性是混悬剂需要解决的主要问题，哮喘等气道阻塞性疾病是可以致命的疾病，使用混悬剂对该类病症进行维持治疗时，这种不均匀性就显得尤为关键，可以预见：药物给入剂量多于标示量会引起不良反应，而药物给入剂量少于标示量可能会造成给药不足，加大疾病复发的可能性。本发明为溶液型吸入气雾剂，有效的避免了放置后药物的不均匀性。
美国专利US6739333B和US6983743B中公开了异丙托溴铵的处方配比，其中各组分的重量占比范围分别为：异丙托溴铵一水合物(0.001～2.5％)，无水乙醇(0.001～50％)，HFA134a(50％～99.0％)，纯化水(0.0～5.0％)，无机酸(0.01～0.00002)。然而对于该品种，活性成分异丙托溴铵一水合物的含量有较严格的限制，发明人在研究中发现，活性成分含量过多会导致有关物质增大，影响药品安全性，活性成分过少会导致微细粒子分布降低，药物疗效。同时处方中各辅料的含量分布对雾滴粒度大小及其空气动力学分布情况有直接影响，对其他质量属性如稳定性也会产生较大影响。因此，开发性能优异、稳定性高的异丙托溴铵吸入气雾剂成为必须。
同时，患者在使用现有装置吸入异丙托溴铵气雾剂时，药物的肺部沉积率较低；患者特别是老人、小孩及肺功能较差者，由于配合不佳、使用方法不当等因素，使得药物治疗的重现性较差，疗效达不到预期。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种含抗胆碱能药物的吸入气雾剂，该吸入气雾剂由活性成分异丙托溴铵或其一水合物或其药学上可接受的盐、氢氟烷烃抛射剂、潜溶剂无水乙醇和pH调节剂组成。
进一步地，所述活性成分的含量为0.0251％～0.0283％(w/w)，优选为 0.0251％～0.0280％(w/w)。
进一步地，所述潜溶剂无水乙醇含量为11.5％～13.0％(w/w)，优选为 11.5％～12.5％(w/w)。
进一步地，所述氢氟烷烃抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227ea)中的一种或其组合，优选为HFA134a。
进一步地，所述吸入气雾剂还含有溶解剂纯化水，所述纯化水的含量为 0％～0.4444％(w/w)，优选为0.1225％～0.4444％(w/w)。
进一步地，所述pH调节剂为无水枸橼酸或油酸。
进一步地，所述pH调节剂为无水枸橼酸，所述无水枸橼酸量含量为 0.0005％～0.0032％(w/w)。
进一步地，所述pH调节剂为油酸，所述油酸的含量为0.0126％～0.1009％ (w/w)。
进一步地，所述吸入气雾剂配合储雾器使用。
进一步地，所述储雾器的材质为304不锈钢或含有抗静电剂的丙烯腈 (A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料。
进一步地，所述储雾器的材质为含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)- 苯乙烯(S)的三元共聚物塑料，其中，所述抗静电剂为乙氧基化月桂酷胺，其含量为2.2％～2.8％(w/w)，所述丙烯腈(A)的含量为31％～33％(w/w)，所述丁二烯(B)的含量为15％～25％(w/w)，其余为苯乙烯(S)。
另一方面，本发明提供一种前述的含抗胆碱能药物的吸入气雾剂的制备工艺，该制备工艺包括如下步骤：
(1)称取处方量的异丙托溴铵或其一水合物或其药学上可接受的盐，加入处方量15％～25％(w/w)的潜溶剂无水乙醇，搅拌溶解；
(2)称取pH调节剂，例如无水枸橼酸，加入处方量的纯化水，搅拌溶解；
(3)加入剩余的无水乙醇；
(4)加入处方量的氢氟烷烃抛射剂，搅拌。
进一步，在步骤(4)中，所述搅拌的速度为150rpm～200rpm，优选为 200rpm。
进一步，在步骤(4)中，所述搅拌的时间为5min～10min，优选为10min。
在一个具体实施方案中，含抗胆碱能药物的吸入气雾剂的制备工艺采用一步压力灌装，具体步骤如下所示：
(a)用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
(b)称取处方量的异丙托溴铵，加入约为处方量15％～25％(w/w)的无水乙醇，搅拌溶解；
(c)称取无水枸橼酸，加入处方量的纯化水，搅拌溶解；
(d)将上述溶液加入配制锅；
(e)用剩余处方量的无水乙醇荡洗配制器具，并合并清洗液至配制锅；
(f)加处方量四氟乙烷至配制锅，设定搅拌速度约200rpm，搅拌时间约10min，需要时补充抛射剂。
(g)调节封口参数，将阀门与铝罐轧口密封，检查封口高度和夹口宽度。调节灌装量，含量检测合格后继续灌装，需要时补充抛射剂。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
同时，本发明提供一种含抗胆碱能药物的吸入气雾剂的使用方法，该吸入气雾剂可配合储雾器使用，所述储雾器的材质为304不锈钢或含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料。所述储雾器的材质为含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料时，优选地，抗静电剂为乙氧基化月桂酷胺，其含量为2.2％～2.8％(w/w)，丙烯腈 (A)含量为31％～33％(w/w)，丁二烯含量为15％～25％(w/w)。
此外，本发明还提供一种储雾器，所述储雾器由304不锈钢或含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料的材质制成；
优选地，所述储雾器由含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S) 的三元共聚物塑料的材质制成；优选地，所述抗静电剂为乙氧基化月桂酷胺，其含量为2.2％～2.8％(w/w)，所述丙烯腈(A)的含量为31％～33％(w/w)，所述丁二烯(B)的含量为15％～25％(w/w)。
当患者通过储雾器接口反复吸气时，储存在储雾器内的药物气雾即可经单向活瓣进入患者的气道，直到储雾器内储存的药雾几乎全部吸尽。根据本专利实施例可以看出，辅用储雾器可增加约90％肺部有效沉积的药雾颗粒，进而提高了药物疗效。同时药雾通过咽喉部的速度明显减缓，颗粒的药雾沉积在储雾器内，药雾对咽部的致冷和因气雾快速通过咽部引起的惯性撞击和刺激作用大为减少，残留于口咽部的药雾颗粒明显减少，由此诱发的口咽部真菌生长和经吞咽从消化道吸收而产生的全身不良反应也随之减少。
与现有技术相比，本发明有益之处在于：本发明的含抗胆碱能药物的吸入气雾剂的处方可在达到符合要求的有效肺部沉积率的同时，药物稳定性有显著提升；同时，本发明的吸入气雾剂可与储雾器联合使用，提高老人儿童的用药顺应性，增加患者使用的药物疗效，并减少副作用的产生。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例中如无特殊说明，％表示质量百分含量，即w/w。
实施例1～6
含抗胆碱能药物的吸入气雾剂：
活性成分加入量为0.0281％(w/w)，无水乙醇加入量为12.5323％(w/w)，无水枸橼酸加入量为0.0000％～0.0050％(w/w)，纯化水加入量为0.4440％ (w/w)，抛射剂加入量为86.9906％～86.9956％(w/w)，具体见下表1：
表1.实施例1～6的处方(w/w)
Figure BDA0002328040390000041
Figure BDA0002328040390000051
制备方法为：
采用一步压力灌装，具体步骤如下：
(a)用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
(b)称取处方量的异丙托溴铵，加入约为处方量15％(w/w)的无水乙醇，搅拌溶解；
(c)称取无水枸橼酸，加入处方量的纯化水，搅拌溶解；
(d)将上述溶液加入配制锅；
(e)用剩余处方量的无水乙醇荡洗配制器具，并合并清洗液至配制锅；
(f)加处方量四氟乙烷至配制锅，设定搅拌速度约200rpm，搅拌时间约10min，需要时补充抛射剂。
(g)调节封口参数，将阀门与铝罐轧口密封，检查封口高度和夹口宽度。调节灌装量，含量检测合格后继续灌装，需要时补充抛射剂。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
实验结果：
通过60℃高温放置，比较不同无水枸橼酸浓度(0.0000％～0.0050％) 对主药含量和有关物质的影响，结果见表2和表3。不同配方的含量无明显差异，均在标示量的90％～110％范围内；不含无水枸橼酸的处方在60℃倒置(即阀门朝下)5天有关物质明显增加，超过1％，证明无水枸橼酸的加入可有效放缓杂质增加，保证产品的化学稳定性，同时可见无水枸橼酸加入由0.0032％提高至0.0035％以后，其有关物质并未有显著降低，而处方中无机酸会腐蚀金属罐内壁，长时间储存会导致金属元素超标，因此无机酸不宜加入过多，处方优选的无水枸橼酸用量为0.0005％～0.0032％。
表2.不同枸橼酸比例处方的含量结果
Figure BDA0002328040390000052
Figure BDA0002328040390000061
表3.不同枸橼酸比例处方的有关物质结果(总杂)
Figure BDA0002328040390000062
实施例7～10
含抗胆碱能药物的吸入气雾剂：
活性成分加入量为0.0279％(w/w)，无水乙醇加入量为12.9024％(w/w)，油酸加入量为0.0000％～0.1500％(w/w)，纯化水加入量为0.2587％(w/w)，抛射剂加入量为86.6610％～86.8110％(w/w)，具体见表4：
表4.实施例7～10的处方(w/w)
实施例号 7 8 9 10
异丙托溴铵一水合物 0.0279％ 0.0279％ 0.0279％ 0.0279％
无水乙醇 12.9024％ 12.9024％ 12.9024％ 12.9024％
油酸 0.0000％ 0.0126％ 0.1009％ 0.1500％
纯化水 0.2587％ 0.2587％ 0.2587％ 0.2587％
四氟乙烷(HFA 134a) 86.8110％ 86.7984％ 86.7101％ 86.6610％
制备方法为：
采用一步压力灌装，具体步骤如下：
(a)用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
(b)称取处方量的异丙托溴铵，加入约为处方量20％(w/w)的无水乙醇，搅拌溶解；
(c)称取油酸，加入处方量的纯化水，搅拌溶解；
(d)将上述溶液加入配制锅；
(e)用剩余处方量的无水乙醇荡洗配制器具，并合并清洗液至配制锅；
(f)加处方量四氟乙烷至配制锅，设定搅拌速度约200rpm，搅拌时间约10min，需要时补充抛射剂。
(g)调节封口参数，将阀门与铝罐轧口密封，检查封口高度和夹口宽度。调节灌装量，含量检测合格后继续灌装，需要时补充抛射剂。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
实验结果：
通过60℃高温放置，比较不同油酸浓度对主药含量和有关物质的影响，结果见表5和表6。不同配方的含量无明显差异，均在标示量的90％～110％范围内；不含油酸的处方在60℃倒置(即阀门朝下)5天有关物质明显增加，超过1％，证明油酸的加入可有效放缓杂质增加，保证产品的化学稳定性，同时可见当油酸加入为0.1500％时，有关物质反而比少量加入 (0.0126％～0.1009％)大，超过1％，其化学稳定性不理想，因此处方优选的油酸用量为0.0126％～0.1009％。
表5.不同油酸比例处方的含量结果
Figure BDA0002328040390000071
表6.不同油酸比例处方的有关物质结果(总杂)
Figure BDA0002328040390000072
实施例11～15：
含抗胆碱能药物的吸入气雾剂：
活性成分加入量为0.0275％(w/w)，无水乙醇加入量为10.0％～15.0％ (w/w)，无水枸橼酸加入量为0.0030％(w/w)，纯化水加入量为0.3617％ (w/w)，抛射剂补全加入量为84.6078％～89.6078％(w/w)，具体见表7：
表7.实施例11～15的处方(w/w)
Figure BDA0002328040390000073
Figure BDA0002328040390000081
制备方法为：
采用一步压力灌装，具体步骤如下：
(a)用乙醇、空白抛射剂等合适溶剂对配制锅、管路进行清洗消毒；
(b)称取处方量的异丙托溴铵，加入约为处方量25％(w/w)的无水乙醇，搅拌溶解；
(c)称取无水枸橼酸，加入处方量的纯化水，搅拌溶解；
(d)将上述溶液加入配制锅；
(e)用剩余处方量的无水乙醇荡洗配制器具，并合并清洗液至配制锅；
(f)加处方量四氟乙烷至配制锅，设定搅拌速度约200rpm，搅拌时间约10min，需要时补充抛射剂。
(g)调节封口参数，将阀门与铝罐轧口密封，检查封口高度和夹口宽度。调节灌装量，含量检测合格后继续灌装，需要时补充抛射剂。灌装后，逐一称定，去除不合格样品。
实验结果：
采用双级撞击器(TI)对实施例11～15样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF，微细粒子剂量(％)，即微细粒子含量与标示总含量的重量比)，同时观察药液外观形状，可见除10％的无水乙醇实施例样品外，实施例12～15的微细粒子剂量结果理想且无明显区别，具体见表8。比较实施例11～15样品的有关物质，可见60℃倒置(即阀门朝下)5天后乙醇含量越大有关物质增加越明显，当实施例14无水乙醇含量增加为13％时有关物质已接近1％，当实施例15无水乙醇含量增加为 15％时有关物质超过1％，具体见表9。综上无水乙醇范围选择为 11.5％～13.0％，优选为11.5％～12.5％。
表8.乙醇浓度对微细粒子分数结果的影响
Figure BDA0002328040390000082
Figure BDA0002328040390000091
表9.乙醇浓度对有关物质结果的影响(总杂)
Figure BDA0002328040390000092
实施例16～19：
含抗胆碱能药物的吸入气雾剂：
活性成分加入量为0.0280％(w/w)，无水乙醇加入量为12.1846％(w/w)，油酸加入量为0.0506％(w/w)，纯化水加入量为0.0000％～0.4500％(w/w)，抛射剂加入量为87.2868％～87.7368％(w/w)，具体见表10：
表10.实施例16～19的处方(w/w)
实施例号 16 17 18 19
异丙托溴铵一水合物 0.0280％ 0.0280％ 0.0280％ 0.0280％
无水乙醇 12.1846％ 12.1846％ 12.1846％ 12.1846％
油酸 0.0506％ 0.0506％ 0.0506％ 0.0506％
纯化水 0.0000％ 0.1225％ 0.4444％ 0.4500％
四氟乙烷(HFA 134a) 87.7368％ 87.6143％ 87.2924％ 87.2868％
制备方法同实施例7～10。
实验结果：
采用双级撞击器(TI)对实施例16～19样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF，微细粒子剂量(％)，即微细粒子含量与标示总含量的重量比)，可见0％的纯化水实施例样品较低，已接近 20％，0.4500％的纯化水实施例样品已低于20％，实施例16～18的微细粒子剂量结果理想且无明显区别，证明水分超过0.4444％后对样品的微细粒子剂量均有显著影响，药物有效肺部沉积明显下降，具体见表11。通过 60℃高温放置后测定药物有关物质：60℃倒置(即阀门朝下)放置5天后，不同水分含量的实施例16～19样品有关物质略有增长，但无明显区别，表明水分加入对产品的化学稳定性无影响，具体见表12。综上纯化水范围选择为0％～0.4444％，优选为0.1225％～0.4444％。
表11.水分比例对微细粒子分数结果的影响
实施例号 水分比例 微细粒子剂量
16 0.0000％ 20.47％
17 0.1225％ 25.36％
18 0.4444％ 24.94％
19 0.4500％ 18.82％
表12.水分比例对样品有关物质(总杂)的影响
Figure BDA0002328040390000101
实施例20～25：
含抗胆碱能药物的吸入气雾剂：
活性成分加入量为0.0137～0.0300％(w/w)，无水乙醇加入量为11.7000％ (w/w)，无水枸橼酸加入量为0.0014％(w/w)，纯化水加入量为0.1225％ (w/w)，抛射剂加入量为88.1461％～88.1624％(w/w)，具体见下表：
表13.实施例20～25的处方(w/w)
Figure BDA0002328040390000102
制备方法同实施例11～15。
实验结果：
采用双级撞击器(TI)对实施例20～25样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF，微细粒子剂量(％)，即微细粒子含量与标示总含量的重量比)，可见除0.0137％和0.0187％的异丙托溴铵一水合物实施例样品外，实施例22～25的微细粒子剂量结果理想且无明显区别，证明异丙托溴铵一水合物占比过低对样品的微细粒子剂量影响显著，药物有效肺部沉积下降明显，具体见表14。比较实施例20～25样品的有关物质，可见60℃倒置(即阀门朝下)5天后活性成分含量越大有关物质增加越明显，当实施例24异丙托溴铵一水合物含量增加为0.0283％时，有关物质已接近1％，当实施例25异丙托溴铵一水合物含量增加为0.0300％时，有关物质超过1％，具体见表15。综上，异丙托溴铵一水合物范围选择为 0.0251％～0.0283％，优选为0.0251％～0.0280％。
表14.活性成分比例对微细粒子分数结果的影响
Figure BDA0002328040390000111
表15.活性成分比例对样品有关物质(总杂)的影响
Figure BDA0002328040390000112
实施例26：
取实施例3的样品，与304不锈钢材质的储雾器联合使用，采用双级撞击器(TI)对样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF，微细粒子剂量(％)，即微细粒子含量与标示总含量的重量比)，结果显示产品的TI-FPF从29.37％提升至56.63％，证明产品联用304不锈钢材质储雾器，可以有效地提高肺部沉积率，进而提高药物利用率。
实施例27～31：
取实施例3的样品，与含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S) 的三元共聚物塑料材质的储雾器联合使用，抗静电剂含量为2.0％～3.0％(w/w)，丙烯腈(A)含量为32％(w/w)，丁二烯(B)含量为20％(w/w)，苯乙烯(S)40.5％～50.5％(w/w)，具体见下表：
表16.实施例27～31含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S) 的三元共聚物塑料的处方(w/w)
实施例号 27 28 29 30 31
抗静电剂 2.0％ 2.2％ 2.5％ 2.8％ 3.0％
丙烯腈(A) 32.0％ 32.0％ 32.0％ 32.0％ 32.0％
丁二烯(B) 20.0％ 20.0％ 20.0％ 20.0％ 20.0％
苯乙烯(S) 46.0％ 45.8％ 45.5％ 45.2％ 45.0％
采用双级撞击器(TI)对实施例27～31样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF，微细粒子剂量(％)，即微细粒子含量与标示总含量的重量比)，结果显示产品的TI-FPF从不使用储雾器时的 29.37％提升至47.79％～55.94％，证明产品与抗静电丙烯腈(A)-丁二烯(B)- 苯乙烯(S)的三元共聚物塑料材质的储雾器联合使用，可以有效地提高肺部沉积率，进而提高药物利用率。随着抗静电剂比例增大，产品的TI-FPF 逐渐增大，当抗静电剂比例低于2.2％时，产品的TI-FPF未能达到50％以上，当抗静电剂比例高于2.8％时，产品的TI-FPF提升不明显。因此抗静电丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料组分中抗静电剂含量优选为2.2％～2.8％(w/w)。
表17.抗静电剂比例对微细粒子分数结果的影响
实施例号 抗静电剂比例 微细粒子剂量
27 2.0％ 47.79％
28 2.2％ 52.43％
29 2.5％ 53.54％
30 2.8％ 55.94％
31 3.0％ 55.71％
实施例32～36：
取实施例3的样品，与含抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S) 的三元共聚物塑料材质的储雾器联合使用，抗静电剂含量为2.5％(w/w)，丙烯腈(A)含量为30％～34％(w/w)，丁二烯(B)含量为20％(w/w)，苯乙烯(S)43.5％～47.5％(w/w)，具体见下表：
表18.实施例32～36含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S) 的三元共聚物塑料的处方(w/w)
实施例号 32 33 34 35 36
抗静电剂 2.5％ 2.5％ 2.5％ 2.5％ 2.5％
丙烯腈(A) 30.0％ 31.0％ 32.0％ 33.0％ 34.0％
丁二烯(B) 20.0％ 20.0％ 20.0％ 20.0％ 20.0％
苯乙烯(S) 47.5％ 46.5％ 45.5％ 44.5％ 43.5％
采用双级撞击器(TI)对实施例32～36样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF，微细粒子剂量(％)，即微细粒子含量与标示总含量的重量比)，结果显示产品的TI-FPF从不使用储雾器时的 29.37％提升至52.67％～55.81％，证明产品与抗静电丙烯腈(A)-丁二烯(B)- 苯乙烯(S)的三元共聚物塑料材质的储雾器联合使用，可以有效地提高肺部沉积率，进而提高药物利用率。当丙烯腈(A)比例低于31.0％时，持续用药1月后储雾器壁产生轻微腐蚀。将整罐药液全部喷入储雾器，测定60℃放置5天后储雾器药物有关物质，可见当丙烯腈(A)比例高于33.0％时，有关物质超过1％。因此抗静电丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料组分中丙烯腈(A)含量优选为31％～33％(w/w)。
表19.丙烯腈(A)比例对微细粒子分数结果的影响
Figure BDA0002328040390000131
表20.丙烯腈(A)比例对样品有关物质(总杂)的影响
Figure BDA0002328040390000132
实施例37～41：
取实施例3的样品，与含抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S) 的三元共聚物塑料材质的储雾器联合使用，抗静电剂含量为2.5％(w/w)，丙烯腈(A)含量为32％(w/w)，丁二烯(B)含量为10％～30％(w/w)，苯乙烯(S)35.5％～55.5％(w/w)，具体见下表：
表21.实施例37～41含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S) 的三元共聚物塑料的处方(w/w)
实施例号 37 38 39 40 41
抗静电剂 2.5％ 2.5％ 2.5％ 2.5％ 2.5％
丙烯腈(A) 32.0％ 32.0％ 32.0％ 32.0％ 32.0％
丁二烯(B) 10.0％ 15.0％ 20.0％ 25.0％ 30.0％
苯乙烯(S) 55.5％ 50.5％ 45.5％ 40.5％ 35.5％
采用双级撞击器(TI)对实施例37～41样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(TI-FPF，微细粒子剂量(％)，即微细粒子含量与标示总含量的重量比)，结果显示产品的TI-FPF从不使用储雾器时的 29.37％提升至53.18％～54.99％，证明产品与抗静电丙烯腈(A)-丁二烯(B)- 苯乙烯(S)的三元共聚物塑料材质的储雾器联合使用，可以有效地提高肺部沉积率，进而提高药物利用率。当丙烯腈(A)比例低于15.0％时，持续用药1月后储雾器壁产生轻微裂痕，韧性不足。将整罐药液全部喷入储雾器，测定60℃放置5天后储雾器药物有关物质，可见当丁二烯(B)比例高于25.0％时，有关物质超过1％。因此抗静电丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料组分中丁二烯(B)含量优选为15％～25％(w/w)。
表22.丁二烯(B)比例对微细粒子分数结果的影响
Figure BDA0002328040390000141
表23.丁二烯(B)比例对样品有关物质(总杂)的影响
Figure BDA0002328040390000142
Figure BDA0002328040390000151
综上，TI-FPF的提高主要是由于储雾器的特定结构决定：(1)当药雾通过储雾器时，抛射剂有充足时间蒸发，且蒸发量足够大，制冷作用明显减弱，对咽部刺激几乎丧失，不良反应明显减弱；(2)药物颗粒沉降速度减缓，在储雾器内悬浮弥散时间延长，因而能与储雾器内的空气充分混合，患者只需稍微用力吸气就可将更多的药雾吸入到气道，疗效(TI-FPF)相应提高；(3)这种特定结构还会产生旋涡气流，使附着于罐壁的药物颗粒重新回到吸入气流中，随气流进入气道，从而提高疗效(TI-FPF)。
实施例42～46：
取实施例3的配比制备样品，制备工艺搅拌时间设置为10min，搅拌速度设置为100rpm～250rpm，取样测定样品主药含量，以明确药液是否搅拌均匀，结果显示搅拌速度为100rpm时，主药含量低于90％，药液未搅拌均匀，搅拌速度由150rpm上升为200rpm，主药含量由95％逐渐接近 100％，搅拌速度为250rpm时，主药含量仍为100％，证明200rpm时药液已搅拌均匀，无需再提高搅拌速度。因此搅拌速度选择为150rpm～200rpm，优选为200rpm。
表24.搅拌速度对主药含量结果的影响
实施例号 搅拌速度 主药含量
42 100rpm 88.13％
43 150rpm 95.46％
44 180rpm 98.28％
45 200rpm 100.01％
46 250rpm 100.04％
实施例47～51：
取实施例3的配比制备样品，制备工艺搅拌时间设置为2～15min，搅拌速度设置为200rpm，取样测定样品主药含量，以明确药液是否搅拌均匀，结果显示搅拌时间为2min时，主药含量低于90％，药液未搅拌均匀，搅拌时间由5min上升为10min，主药含量由96％逐渐接近100％，搅拌时间为15min时，主药含量仍为100％，证明10min时药液已搅拌均匀，无需再延长搅拌时间。因此搅拌时间选择为5min～10min，优选为10min。
表25.搅拌时间对主药含量结果的影响
实施例号 搅拌时间 主药含量
47 2min 87.88％
48 5min 96.39％
49 8min 98.64％
50 10min 100.02％
51 15min 100.07％

Claims (8)

1.一种含抗胆碱能药物的组合产品，该产品包括吸入气雾剂和储雾器，所述吸入气雾剂由活性成分异丙托溴铵或其一水合物或其药学上可接受的盐、氢氟烷烃抛射剂、潜溶剂无水乙醇、pH调节剂和溶解剂纯化水组成；
所述活性成分的含量为0.0251w/w%~0.0283w/w%；
所述潜溶剂无水乙醇含量为11.5w/w%~12.5w/w%；
所述pH调节剂为无水枸橼酸或油酸，所述无水枸橼酸的含量为0.0005w/w%~0.0032w/w%，所述油酸的含量为0.0126w/w%~0.1009w/w%；
所述纯化水的含量为0-0.4444w/w%；
所述储雾器的材质为含有抗静电剂的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料，其中，所述抗静电剂为乙氧基化月桂酷胺，其含量为2.2 w/w %~2.8 w/w %，所述丙烯腈(A)的含量为31 w/w %~33 w/w %，所述丁二烯(B)的含量为15w/w%~25w/w%。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于，所述活性成分的含量为0.0251w/w%~0.0280w/w%。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于，所述氢氟烷烃抛射剂选自1, 1, 1,2-四氟乙烷（HFA 134a）和1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA 227ea）中的一种或其组合。
4.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于，所述氢氟烷烃抛射剂为1, 1, 1,2-四氟乙烷（HFA134a）。
5.根据权利要求1所述的产品，其特征在于，所述纯化水的含量为0.1225w/w%~0.4444w/w%。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的产品的制备工艺，该制备工艺包括如下步骤：
（1）称取处方量的异丙托溴铵或其一水合物或其药学上可接受的盐，加入处方量15w/w%~25w/w%的潜溶剂无水乙醇，搅拌溶解；
（2）称取pH调节剂，加入处方量的纯化水，搅拌溶解；
（3）加入剩余的无水乙醇；
（4）加入处方量的氢氟烷烃抛射剂，搅拌。
7.根据权利要求6所述的制备工艺，其中，在步骤（4）中，所述搅拌的速度为150rpm~200rpm；所述搅拌的时间为5min~15min。
8.根据权利要求6所述的制备工艺，其中，在步骤（4）中，所述搅拌的速度为200rpm；所述搅拌的时间为10min。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5955058A (en) * 1992-12-09 1999-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations containing ipratropium bromide
RU2519653C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Шолекс Девелопмент Гмбх, Аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания

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