PT96639B - Processo para a preparacao de uma composicao propulsora contendo hidro-fluoro-carbonetos - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao propulsora contendo hidro-fluoro-carbonetos Download PDF

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Description

Descrição referente a patente de invenção de FISONS PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswich, SuffolK IP1 1QH, Inglaterra, (inventores: Dr. Gerald Staele, Dr. Joseph GeoK Paan Lim e Asis Somanl, residente na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PROPULSORA CONTENDO HIDRO-FLUORO-CARBONETOS
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a composiçoes de aerossol pressurizadas, em particular, a composiçoes de medicamentos para inalaçao.
Os aerossóis pressurizados para administraçao de medicamentos e, naturalmente, para outros aplicações contêm, convenientemente, um ou mais clorofluoro carbonetos (CFC's) liquefeitos como propulsores. Tais materiais | sao adequados para utilização nessas aplicações visto que possuem as pressões de vapor certas (ou podem ser misturados nas proporçoes certas para conseguir uma pressão de vapor na gama certa) e sao essencialmente livres de sabor e odor.
Recentemente tem-se verificado um aumento da destruição da camada de ozono da atmosfera. Acredita-se que isto é devido á libertação na atmosfera dos CFC’s e tem levado a uma procura de agentes alternativos para utilização em todas aplicações de CFC's. Para este fim, várias aplicações de aerosois sao agora pressurizadas utilizando gases pressurizados como azoto ou hidrocarbonetos. No entanto, . esses propulsores nao sao geralmente adequados para utilização na administraçao de medicamentos por inalaçao visto que sao tóxicos e/ou a pressão dentro da lata baixa cada vez que se utiliza o dispositivo que conduz a dosagens que nao se podem repetir.
Tem também sido sugerida a utilização de hidrofluorocarbonetos como propulsores de aerossol. 0 Pedido de Patente Europeu 0 372 777, publicada depois da data anterior deste pedido, afirma que a utilização do propulsor 134a de hidrofluorocarboneto e do fármaco como uma mistura binária ou em combinação com um agente tensio-activo convencional como tri-oleato de sorbitano nao proporciona formulações que possuam propriedades adequadas para utilização como inaladores pressurizados e sugere que podem ser produzidas formulações satisfatórias por adiçao de um composto que possua uma polaridade maior do que a do propulsor 134a, tal como pentano ou etanol. Refere-se que a adiçao de um composto com polaridade maior do que a do propulsor 134a ao propulsor 134a proporciona uma mistura na qual se podem dissolver quantidades aumentadas de agente tensio-activo comparativamente com a sua solubilidade no propulsor 134a sozinho. Refere-se adicionalmente que a presença de quantidades aumentadas de agente tensio-activos solubilizado permita a preparaçao de suspensões ou partículas do farmacos estáveis e homogênas. A utilização de tais co-solventes e indesejável visto que podem possuir propriedades inadequadas, por exemplo, podem ser inflamáveis e/ou tóxicos.
sugere
A patente Norte Americana N-. 4352789 utilização de agentes tensio-activos perfluorados que sao insolúveis no CFC ou propulsores perfluorados como um revestimento para medicamentos finamente divididos a serem formulados em CFC ou propulsores perfluorados.
Surpreendentemente, verificou-se agora que as misturas de hidrofluorocarbonatos e agentes tensio-activos fluorados possuem propriedades que os tornam adequados para utilização como sistemas propulsores para composiçoes de aerossóis.
Assim, de acordo com esta invenção, proporciona-se uma composição aerossol pressurizada constituída por um propulsor hidrofluorocarboneto liquefeito com contendo essencialmente qualquer solvente nao hidrofluorocarboneto, possuindo disperso um medicamento e um agente tensio-activo fluorado.
As composiçoes de acordo com esta invenção sao vantajosas devido a que a solubilidade do agente tensio-activo é tal que assegura uma boa dispersão do medicamento e uma operaçao fácil da válvula do aerossol. Em particular, e em contraste com a EP-A-0 372 777, os agentes tensio-activos que caracterizam esta invenção sao suficientemente solúveis cos hidrofluorocarbonetos para permitir que sejam utilizados sem a presença de uma substância adicional como co-solvente.
As misturas de propulsores da presente invenção podem também ser vantajosos por serem essencialmente livres de sabor e cheiro e possuírem pressões de vapor adequadas para a administraçao de medicamentos por inalaçao e sao ainda seguros e aceitáveis do ponto de vista ambiental, especialmente quando comparados com composiçoes que incluem clorofluorocarbonetos.
Em adiçao, elas podem ser menos irritantes do que as composiçoes correspondentes incluindo agentes tensio-activos convencionais, tais como, ácido oleíco e tri-oleato de sorbitano.
Pode ser utilizada uma larga gama de agentes tensio-activos fluorados em composições da presente invenção. 0 agente tensio-activo pode ser perfluorado ou não.
Os agentes tensio-activos perfluorados que podem ser utilizados incluem agentes tensio-activos ionicos, aniónicos e catiónicos, por exemplo, ésteres fosfato de álcool perfluorados e seus sais, ésteres fosfato de sulfonamida-alcool perfluorados e seus sais e sais amónio quaternário de alquil-sulfonamida-alquileno perfluorados. No entanto, sao preferiveis os agentes tensio-activos que sao nao iénicos.
Podem ser utilizados outros agentes tensio-activos que, embora, nao perfluorados, contêm pelo menos um grupo alquilo perfluorado.
Sao preferíveis agentes tensio-activos que contêm, pelo menos, um grupo (CF2), mais preferiveis com de 2 a 60, por exemplo 5 a 20 de tais grupos.
Sao preferíveis agentes tensio-activos que contenham uma ou várias ligações eter ou ester carboxilico, sendo mais preferíveis de 2 a 60, por exemplo de 4 a 10 de tais ligações. Sao particularmente preferiveis os compostos que contenham ligações éter e éster.
Sao agentes tensio-activos preferidos aqueles que contenham pelo menos um grupo (CH^), mais preferidos aqueles com de 2 a 60, por exemplo, 5 a 20 desses grupos. Sao preferidos, adicionaimente, os agentes tensio-activos que contenham pelo menos um grupo (OCE^Cí^), sendo mais preferíveis aqueles com de 2 a 30, por exemplo 3 a 10, desses grupos.
Os agentes tensio-activos nao iónicos incluem, por exemplo, álcoois, ésteres, amidas, N-óxidos ou sulfonamidas fluorados. Sao particularmente preferidos os , F poli-fluoro-alquil-oxi-etilenos da formula geral 2m+l^R2 (002^)^011 em que m é um número inteiro de 7 a 18 e n é um numero inteiro de 2 a 6. Outros agentes tensio-activos preferidos incluem:
(cf3)2cfo(cf2)zconh(ch2)3n(o)(ch3)2 (CF„)9CF0CF„CFoCH9CH9(0CHoCH9) oh,
2 2 2 2 2 2 z em que Z e um numero inteiro de aproximadamente 2-20, CF3CF2CF2O(CF(CF3)CF2CF2O)nCF+CF2CF3 em que n é um número inteiro de aproximadamente 10-60.
Exempos adicionais de agentes tensio-activos preferidos apresentam-se a seguir:
Os esteres poliméricos fluoro-alifáticos conhecidos como FC 430 e FC 431, disponíveis de 3M.
Acredita-se que estes sao polímeros acrílicos possuindo uma porção fluorada com base em C8F17S02N_CH2CH20H
I C2H5 e uma porção incluindo um copolímero de bloco óxido de etileno/ óxido de propileno. Estes agentes tensio-activos podem ser fornecidos como uma mistura 50:50 com acetato de etilo, sendo o último composto removido, de preferência, antes de se utilizar o agente tensio-activo de acordo com a presente invenção.
Outros agentes tensio-activos fluorados produzido por 3M que podem ser mensionados incluem FC170 __ c)
FC 171 e FC 807. Sao particularmente preferidos os agentes tensio-activos que possuam uma porção fluorada, especialmente uma porção perfluorada, e uma porção hidrofílica, por exemplo, uma porção com base num óxido de etileno e/ou de propileno.
Outros agentes tensio-activos que podem ser mencionados sao etil-per-fluoro-octil-sulfonamida, perfluoro-poli-éter linear conhecido como Fomblin-M, perfluoro-decalin e fostato de tris(1H,1H,5H-octa-fluoro-pentil). Todos eles estão disponíveis da Fluorochem Ltd.
Podem também ser utilizadas misturas de agentes tensio-activos fluorados, por exemplo misturadas de dois ou mais dos agentes tensio-activos fluorados anteriormente referidos. Alternativamente, podem ser utilizadas misturas de um ou vários dos agentes tensio-activos fluorados com um ou vários dos agentes tensio-activos utilizados, convencionalmente, em composiçoes aerossol, por exemplo, composições pressurizadas CFC. Sao exemplos de tais agentes tensio-activos convensionais: óleos naturais, oleatos de sorbitano, por exemplo mono-oleato e tri-oleato, mono-laureato de sorbitano, mono-glicéridos, por exemplo, mono-oleato de glicerilo, mono-estearato e mono-laureato, lecitinas, ácido oleíco, etc..
Outros agentes tensio-activos e adjuvantes que podem ser adicionais incluem poloxameros e/ou
poli-etileno-glicóois, por exemplo, PEG 1000 e PEG 1500.
No presente contexto o termo hidrofluorocarboneto deve ser entendido como significando um composto da fórmula geral
C H F x y z em que x é um número inteiro de 1 a 3, Y+z=2x+2 e y e Z sao ambos pelo menos 1.
Sao hidrofluorocarbonetos de interesse particular o CF^CFE^ (Propulsor 134a), CHgCHF2(Propulsor 152a) e CFgCHFCFg(Propulsor 227). Sao particularmente preferidas as composiçoes que incluem o propulsor 227.
Em geral a pressão de vapor da mistura deve estar numa gama adequada e permitida para propulsores de aerossol. A pressão de vapor pode variar por mistura de um ou vários hidrofluorocarbonetos e/ou algum outro agente modificador da pressão de vapor adequado, em proporçoes apropriadas .
Ê preferível que a pressão de vapor da mistura esteja na gama de 20 a 100 psi, mais preferível 40 a 80 psi, por exemplo, aproximadamente 60 psi.
A quantidade de agente tensio-activo na composição pode ser, em geral, de aproximadamente 0,01 a 10% em peso, de preferência de aproximadamente 0,1 a 5%, por exemplo, aproximadamente 1%.
| medicamento pode estar na forma dum solido em partículas (isto e, a composição pode ser uma suspensão), ou o ingrediente activo pode estar dissolvido no propulsor.
Os medicamentos que podem estar I dispersos na mistura propulsora, de acordo com esta invenção, ! incluem quaisquer medicamentos que sao convencionalmente administrados por inalaçao de uma formulação aerossol pressurizada. Esses medicamentos incluem fármacos para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de doenças das vias respiratórias obstructivas reversíveis, por exemplo fármacos, tais como, cromoglicato de sódio, nedocromil sódio, esteróides inalaveis, por exemplo, diproprionato de beclometasona, fluticosona e tipredano, e broncodilatadores, por exemplo, salbutamol, reproterol, terbutalina, fomoterol, pirbuterol, isoprenalina, salmeterol, fenoterol e seus sais, e agentes anticolinérgicos, tais como, brometo de ipratropio e atropina.
Quando o ingrediente activo é sólido, possui de preferência, uma distribuição de tamnaho das partículas tal que uma proporção elevada das partículas tem um tamanho capaz de penetrar profundamente no pulmão. Em particular o ingrediente activo está, de preferência, numa porma que possui um diâmetro médio de massa de 0,1a a 10 um, mais preferível de 0,1 a 4 um, por exemplo aproximadamente 2 ou 3 um.
Sao preferíveis os medicamentos que possuam um diâmetro médio de massa na gama de 0,01 a 10 micra, mais preferível de 1 a 5 micra. A com posição é constituida, de preferência, por de 0,01 a 15, mais preferível de 0,1 a 10 e ainda mais preferível de 0,5 a 5% p/p do medicamento .
Na produção de composiçoes de acordo com esta invenção, enche-se um recipiente equipado com uma válvula, com o propulsor contendo o medicamento finamente dividido. 0 recipiente pode ser primeiro carregado com uma quantidade pesada do medicamento que foi moído para um tamanho de partículas pré-determinado, ou com uma pasta do pó no propulsor liquido arrefecido. Pode encher-se o recipiente, alternativamente, por introdução do pó e propulsor pelo método de enchimento normal a frio, ou uma pasta do po num componente do rpopulsor pode ser colocada no recipiente, vedar-se a válvula no local, e depois introduzir a quantidade de equilíbrio do propulsor por enchimento sob pressão através do local da válvula. Como mais uma alternativa, pode introduzir uma certa quantidade da massa da composição total no recipiente através da válvula.
Esta invenção é ilustrada, mas de forma alguma limitada pelo Exemplo seguinte:
Exemplo
Prepararam-se composiçoes mento, a frio dos ingredientes dentro de latas de aerossol que foram depois vedadas colocando de aerossol de 50 ul ou 100 ul no local.
por enchi-
de aluminio
uma válvula
Utilizaram-se as seguintes combinações do ingrediente activo micronisado, agentes tensio-activos e propulsor, removendo-se o solvente do agente tensio-activo quando necessário.
1. Neodocromil sódio 0.200 §
FC 431 0.061 g
Propulsor 134a 11.979 g
2. Tipredane 0.100 g
FC 431 0.071 g
Propulsor 227 13.949 g
3. Cromoglicato de sodio 0.200 g
FC 430 0.061 g
Propulsor 134a 11.979 g
4. Cromoglicato de sódio 0.200 g
FC 430 0.071 g
Propulsor 227 13.849 g
5. Nedocromil sódio 0.200 g
FC 430 0.061 g
Propulsor 134a 11.979 g
6. Nodocromil sódio 0.200 g
FC 430 0.071 g
Propulsor 227 13.849 g
7. Sulfato de salbutamol 0.040 g
FC 431 0.061 g
Propulsor 134a 12.139 g
8. Hidro-brometo de Fenoterol 0.040 g
Fc 430 0.071 g
Propulsor 227 14.009 g
ΒώΜΒΙβ
Obtiveram-se em todos os casos suspensões estáveis do ingrediente activo no propulsor.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lâ Processo para a preparaçao de uma composição de aerosol pressurizada compreendendo um hidro-fluoro-carboneto liquefeito propulsor nao contendo substancialmente solventes diferentes de hidro-fluoro-carbonetos, possuindo um medicamento e um agente tensioactivo fluorado aí dispersos, caracterizado por se dispersar o medicamento na proporção de 0,01 a 15% em peso e o agente tensio-activo no propulsor liquefeito.
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente tensioactivo ser um agente tensio-activo nao iónico.
    - 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente tensio-activo conter pelo menos um grupo (CF^)
    - 4ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o agente tensio-activo conter uma ou mais ligações éter ou ester carboxílico.
    - 5â Processo de acordo das reivindicações anteriores, caracterizado tensio-activo conter pelo menos um grupo (CE^).
    com qualquer por o agente
    - 6ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a composição incluir um agente tensio-activo adicional seleccionado entre poloxâmeros e poli-etileno glicois.
    Processo de acordo com das reivindicações anteriores, caracterizado por o ser CFgCFH^, CH^CE^, CF^CHFCF^ ou suas misturas,
    - 8ã qualquer propulsor
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o medicamento ser cromoglicato de sodio, nedocromil de sódio, diproprionato de beclometasona, fluticosona, tipredano, brometo de ipratropio, atropina ou um broncodilatador selecionado entre salbutamol reproterol, terbutalina, fomoterol, pirbuterol, isoprenalina, salmeterol ou um sal de qualquer deles.
    - 9â Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se incorporar 0,01 a 10% em peso de agente tensioactivos fluorado.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patentes britânicos apresentados em 2 de Fevereiro de 1990, 31 de Outubro de 1990 e em 5 de Dezembro de 1990, sob os Nes. 90/02351, 90/23655 e 90/26476, respectivamente .
    Lisboa, 1 de Fevereiro de 1991 “•««irffeyçsttj
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