JPH01128970A - 新規複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な薬理的に活性な複素環誘導体、それらの
製造方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。こ
れらの新規化合物は胃腸障害の治療に有用なムスカリン
受容体遮断剤である。

〔従来の技術及び課題〕

ムスカリン受容体遮断剤の投与が多くの薬理効果、例え
ば胃腸運動性減少、酸分泌抑制、口渇、散瞳、尿失禁、
発汗減少、頻脈を引き起こすことが知られている。さら
に第３級アミン構造の抗ムスカリン剤はその血液−脳関
門通過性（ｐｅｎｅｔｒａ−ｔｉｏｎ）によって中枢作
用を引き起こすことができる。これらの作用の間に選択
性がないことが１つの特定の徴候に治療を向けることを
困難にし、このことがこれらの剤の化学修飾にかり立て
る。これらの修飾の１つは脳への流入を防止するための
、３級アミン機能の４級化である。４級化薬物はマイナ
ーな副作用の発生は引き起こすが、目立った中枢作用が
なく、さらに胃腸管へのより大きな選択作用を示す。し
かしながら、それらの薬物の主たる欠点は経口投与にお
ける吸収性が乏しくまた信頬できず治療目的に十分利用
できないことである。

〔課題を解決するための手段〕

我々は今や、これが本発明の目的である、胃腸管に対し
てさらに高められた活性を示す、強い抗ムスカリン活性
を有し、中枢作用、及び散瞳、頻脈及び口渇のような末
梢作用を欠（新規なりラスの複素環誘導体を合成した。

さらに該新規複素環誘導体は胃腸の運動性障害、例えば
腸の痙彎症状（ｓｐａｓｔｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）
、機能性下痢、便秘、過敏性腸症候群、噴量痙彎、幽門
痙彎、胃−食道逆流（ｇａｓｔｒｏ−ｏｅｓｏｐｈａｇ
ｅａｌ　ｒｅｆｌｕｘ　）　、消化性潰瘍疾患、及び胆
管路痙彎、及び尿路ＭＡ、尿失禁の処置における治療的
に活性な剤として有用である可能性がある。本発明の目
的化合物は一般式（Ｉ）Ｒ，Ｒ２ Ｒ。

（式中、 Ｒは水素原子、またはアリール、シクロアルキル、ヒド
ロキシ及びカルボキサミドから選ばれる同一のもしくは
異なる２もしくは３の基が置換していてもよい０１−１
のアルキルである、Ｒ３はＲまたはＮＨＲａ　　（式中
、Ｒ４は水素原子、　０ＯＣＲｓ　　（式中、Ｒ３は同
一でも異なっていてもよい、アリール、シクロアルキル
及びヒドロキシから選ばれた２もしくは３個の基が置換
したメチルである）、または別のシクロアルキルが置換
したシクロアルキルである〕であり、Ｒ２は水素原子、
Ｃ１−４アルキル、または−０ＯＣＲ５基（式中、Ｒ３
は前記と同義である）であり、 Ｒ：ｌは水素原子またはＣ１−、アルキルであり、ｎは
０，１または２である。

ただし、Ｒ，Ｒ，、ＲＺ及びＲ１の少なくとも１つは水
素原子でないものとする。）を有する。

医薬用途のため化合物（Ｉ）はそのまままたは互変異性
体や生理的適合性酸付加塩の形で用いられる。

「酸付加塩」は無機酸または有機酸との塩を包含する。

塩化のために用いられる生理的適合性酸は例えばマレイ
ン酸、クエン酸′、塩酸、酒石酸、臭化水素酸、フマル
酸、硝酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ヨウ化水素
酸またはギ酸を包含する。アミジン基（ｇｒｏｕｐｍｅ
ｎｔｓ）の二重結合は特定の位置にあるように一般式（
Ｉ）では示されているが、他の互変異性形態も可能であ
る。従って本発明は化合物及び製造プロセスの両方に関
し、かかる互変異性形態を包含する。

本発明の式（Ｉ）の化合物中あるものは１または２の不
整炭素原子を含有する。従ってかかる化合物は（＋）及
び（−）型の鏡像体として、またそれらのジアステレオ
マーまたは混合物として存在し得る。従って本発明は個
々の異性体及びその混合物の両方を包含する。光学異性
体の混合物が存在する場合、それらは異なる物理化学的
性質に基づく古典的分割法によって、例えば適当な光学
活性酸との酸付加塩の分別結晶化によって、または適当
な溶媒混合物を用いるクロマトグラフ分離によって分離
することができることが理解されるべきである。

本発明において「アルキル」は炭素数１〜９の直鎖また
は分枝アルキル基を意味する。「低級アルキル」は好ま
しくは炭素数１〜４の直鎖または分枝アルキル基を意味
する。「アリール」は好ましくはフェニルまたは４−チ
オメチルフェニルを意味する。「シクロアルキル」は好
ましくは環が３〜７の炭素原子を有することを意味する
。「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味
する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は例えば当分野の技術者
によく知られた以下のプロセスによって製造することが
できる。

ａ）　　Ｒが水素原子でなく、Ｒ，が水素原子またはＣ
Ｉ−４アルキルであり、Ｒ２及びＲ１が水素原子であり
、ｎが前記と同義である一般式（Ｉ）の化合物は、式（
ＩＩ） Ｒ−Ｘ　　　（ＩＩ） （式中、Ｒは上記と同義であり、Ｘはハロゲン、メシロ
キシまたはトシロキシ基のような脱離基を表わす）の化
合物と一般式（ＩＩＩ）Ｒ。

（式中、Ｒ１及びｎは上記と同義である）の化合物とを
不活性有機溶媒、例えば低級アルコール、ジオキサン、
ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの存在下反
応させることによって得ることができる。反応は一般に
４０〜１３５℃、好ましくは４０〜１００℃の温度で行
う。

上記プロセスの出発物質として用いられる一般式（ＩＩ
）の化合物はそれ自体文献既知の方法によって、例えば
一般式（ＩＶ） （式中、Ｙは水素原子、低級アルコキシ、低級チオアル
キル、ハロゲンまたはシアノを表わし、ｍは０−２とな
り得、Ｘは上記と同義である）の化合物と式（Ｖ） Ｒ？　ＭｇＨａ　Ｉｌ　　　　　　　　（Ｖ）（式、Ｒ
１はシクロアルキル基によって置換していてもよいＣｌ
−４アルキル基またはシクロアルキル基を表わし、Ｈａ
ｇは塩素、臭素またはヨウ素を表わす）のグリニヤール
誘導体とをエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下
−７０℃〜４０℃の温度で反応させることによって得る
ことができる。

同じ化合物はまた式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＴ）Ｈｚ
Ｎ−ＣＨｚ−（ＣＨｚ）ｎ−ＣＨ２−ＮＨＰ　　（ＶＩ
）（式中、ｎは上記と同義であり、Ｐは適当なアミノ保
護基、例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、カ
ルボベンジルオキシまたはｐ−ニトロカルボベンジルオ
キシである）の保護されたアルキレンジアミンとを高沸
点溶媒、例えばブタノール、ジメチルホルムアミドもし
くはジメチルスルホキシドの存在下５０〜１８０℃、好
ましくは９０〜１２０℃の温度で反応させることによっ
て得ることができる。保護基は常法により例えば接触水
素化または移動水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｈｙｄｒｏ
ｇｅｎａｔｉｏｎ）によって除去することができる。得
られる中間化合物をホルムアミジンまたはアセトアミジ
ン塩と反応させる。

反応は低級アルコール中、２０〜４０℃の温度で行うの
が都合がよい。

ｂ）　　Ｒ１が互いに同一のもしくは異なった、了り−
ル、シクロアルキル、ヒドロキシ及びカルボキサミドか
ら選ばれた２もしくは３の基によって置換されていても
よいＣＩ−９アルキルであり、Ｒが水素原子またはＣＩ
−９アルキルであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１及び
ｎが前記と同義である一般式（Ｉ）の化合物は式（■） ＨｚＮ　　ＣＨ２（ＣＨｚ）ｎ　　ＣＨＮＨｚ　　（■
）（式中、Ｒ３及びｎは上記と同義である）のジアミン
と一般式（■） Ｃ＝ＮＨ−ＨＣｌ　　　　（■） ＼ ０、ｌｋ （式中、Ｒ，は上記と同義である）の化合物とを反応さ
せることによって得ることができる。

反応は塩化メチレン、エーテル、クロロホルムもしくは
テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中−５℃〜３０℃の
間の温度で行う。

上記プロセスで出発物質として用いる一般式（■）の化
合物は式（ＩＸ） Ｒ，−ＣＮ　　　　　　　　　（ＩＸ）（式中、Ｒ３は
上記と同義である）のニトリルから、テトラヒドロフラ
ンもしくはエーテル等の不活性溶媒中の無水塩酸の存在
下−２０℃〜３０℃の間の温度での分子内環化によって
得ることができる。

ｃ）　　Ｒが水素原子またはＣｌ−９アルキルであり、
Ｒ，が水素原子またはＮＨ２であり、Ｒ２が−ＯＯＣＲ
ｓ　　（式中、Ｒ５は前記と同義である）であり、Ｒ３
が水素原子であり、ｎが前記と同義である一般式（Ｉ）
の化合物は式（Ｘ）Ｒｓ　−ＣＯＯＨ（Ｘ） （式中、Ｒ３は前記と同義である）のカルボン酸または
クロリドのようなその反応性誘導体と一般式（ＸＩ） Ｈ （式中、ＺはＳまたはＮ−Ｎｏｔを表わし、ｎは前記と
同義である）の化合物とを反応させることによって得る
ことができる。反応は塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリル等の不活性溶媒中、２０〜６
０℃の温度、好ましくは室温で、式（Ｘ）の化合物が酸
の形態で用いられる場合は縮合剤、例えばＮ、Ｎ−カル
ボニルジイミダゾール及び強塩基、例えば１．８−ジア
ザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデセンの存在下、式（Ｘ
）の化合物がクロリドの形態で用いられる場合はクロリ
ドスカベンジャー、例えばトリエチルアミンもしくはピ
リジンの存在下行うのが都合がよい。かくして得られる
式（ＸＩＩ） の中間化合物は、ＺがＳの場合、不活性溶媒、例えば塩
化メチレン中ラネーニッケルで０〜４０℃の温度で処理
し、ＺがＮ−Ｎｏ２の場合、常法によって、例えば水素
供与体としてギ酸、ヒドラジンもしくはシクロヘキセン
、及び触媒としてパラジウムを用いる移動水素化によっ
て還元する。得られる化合物はついでヨウ化アルキルま
たは硫酸ジアルキルによってモノアルキル化することが
できる。酸性部（ｔｈｅ　ａｃｉｄｉｃｍｏｉｅｔｙ　
）の不安定な基は反応中保護し、ついで脱保護できる。

例えば水酸基は常法に従ってテトラヒドロピラニル誘導
体に変え、ついで酸加水分解によって開裂することがで
きる。

ｄ）　　Ｒ及びＲ３が水素原子であり、ｎが１であり、
Ｒ１が水素原子、Ｃｌ−９アルキルまたはＮＨＲ４（式
中、Ｒ４は水素原子でない）であり、Ｒ２が水素原子ま
たは−ＯＯＣＲ５（式中、Ｒｓは前記と同義である）で
ある一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物または
そのクロリドのような反応性誘導体と、Ｒ５が水素原子
またはＣｌ−９のアルキルであり、Ｒ２が−００ＣＲｓ
（式中、Ｒ３は上記と同義である）である場合、一般式
（ＸＩＩ［） のピリミジン誘導体とを、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１
がＮＨＲａＣ式中、Ｒ４は前記と同義である）である場
合、一般式（ＸｒＶ）ＮＨ−（ＣＨｚ）Ｑ−ＣＨｚ−Ｏ
Ｈ （式中、ｑは１または２である）の別のピリミジン誘導
体とを反応させることによって得ることができる。

反応はジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等
の不活性溶媒中、２０〜６０℃の間の温度、好ましくは
室温で、式（Ｘ）の化合物が酸の形態で用いられる場合
は縮合剤、例えばＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールも
しくはシンクロヘキシルカルボジイミドの存在下、式（
Ｘ）の化合物が酸クロリドの形態で用いられる場合は強
塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下行うのが好適で
ある。かくして得られる中間化合物はパラジウム触媒上
の水素化によって部分的に還元される。この反応は２０
〜８０℃の温度で１〜４気圧の圧力で行う。

ｅ）Ｒ，Ｒｚ及びＲ１が水素原子であり、Ｒ，がＮＨＲ
ａ（式中、Ｒ１は水素原子でない）であり、ｎが前記と
同義である一般式（Ｉ）の化合物は一般式（Ｘ　Ｖ） ＲｓＣＯＯＣＨｚ　　（ＣＨｚ）ｒ　　　　Ｎ　Ｈｚ　
　（Ｘ　Ｖ）（式中、Ｒ３は前記と同義であり、ｒは１
または２である）の化合物と一般式＜ＸＶＸ＞（式中、
Ｗは脱離基、例えばハロゲン、メルカプトチオメチル、
チオメトキシまたはメチルスルホニルであり、Ｚはハロ
ゲンまたはＨ３Ｏ。

である）の化合物とを反応させることによって得ること
ができる。反応は水または極性有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノールもしくはジメチルホルムアミド中２０
〜１２０℃の温度で行う。

上述の方法によって製造した一般式（Ｉ）の化合物は無
機酸または有機酸を用い、常法によって、例えば塩基と
しての化合物と対応する酸の溶液とを適当な溶媒中反応
させることによって、対応する生理的適合性酸付加塩に
変換させてもよい。特に好ましい酸は例えば塩酸、ギ酸
、ヨウ化水素酸または酢酸を包含する。

本発明の化合物中、ムスカリン受容体遮断剤としてのよ
りよい活性に関して好ましい群は、一般式（Ｉ）中 ａ）　　Ｒがアリール、シクロアルキル及びヒドロキシ
基から選ばれる３つの基が置換したｃ　＋−ｑアルキル
を表わし、Ｒ＋が水素原子またはＣ２−９アルキルを表
わし、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、ｎが０．１また
は２である化合物、及びｂ）　　Ｒが水素原子またはＣ
１−、アルキルを表わし、Ｒｏが水素原子またはＮＨ２
を表わし、ｎが１であり、Ｒ２が−ＣＯＯＣＲｓ　　（
式中、Ｒ３はアリール、シクロアルキル及びヒドロキシ
基から選ばれる３つの基が置換したメチル基である）で
あり、Ｒ８が水素原子である化合物 によって形成される群である。

すでに上記したごとく、本発明の式（Ｉ）の新規化合物
は溢血動物における生理的ムスカリン作用に拮抗する能
力に基づき興味ある薬理的性質を有する。従って該新規
化合物はムスカリン受容体が関与する運動性障害、特に
胃腸管の痙彎症状及び過敏腸症候群の予防及び治療に商
業上用いることができる。

以下のテストは本発明化合物がこれらの点において有利
な特性を有することを示してσ）る。

１−且 抗ム丞友丈Ｚ造性（生体外結合研究） 抗ムスカリン活性を３Ｈ−ピレンゼピン（３Ｉ（−ｐｉ
ｒｅｎｚｅｐｉｎｅ　）の大脳皮質ホモジネートからの
置換を以下の操作に従って研究することによって検討し
た。

大脳皮質のドナーは雄性ＣＤ−Ｃ００ＢＢＳラツト（体
重２２０−２５０ｇ）であった。均質化プロセスはＰｏ
ｔｔｅｒ４ｖｅｌｈｊｅｍ　　装置中Ｎａ”　／Ｍｇ”
ヘペス緩衝液（ｐＨ７，４）　　（Ｉ００ｍＭ、１０ｍ
ＭＭｇＣ１□、２０ｍＭヘペス）の存在下懸濁液を２層
のチーズクロス（ｃｈｅｅｓｅｃｌｏｔｈ）を通して濾
過することによって行った。

研究の対象となる化合物についての結合曲線は脳皮質の
ムスカリン受容体に標識を付する０、５ＨＭ３Ｈ−ヒレ
ンゼビンに対する競争実験から間接的に導いた。ホモジ
ネート１１ｎ１をマーカー配位子；冷たい該配位子の異
なった濃度；及び適当な関連実験によって決定される、
平衡が達せられる条件の存在下に３０℃で４５分インキ
ュベートした。

インキュベーションはＥｐｐｅｎｄｏｒｔ　微量遠心分
離機を用いる室温での遠心分離（Ｉ２，０００ｒｐｍ　
、３分）によって終了させた。得られるペレットを食塩
水（ｓａｌｉｎｅ）　　１．５−で２回洗浄して遊離放
射能を除去し、かなりの時間しずくが落ちるにまかせた
。

ペレットを含有する管の先端を切り落し、組織可溶化剤
（Ｌｕｍａｓｏｌｖｅ　、　Ｌｕｍａｃ　）　２００μ
ｌを加え一晩静置した。ついで液体シンチレーション混
合物（ジミリューム（ｄｉｍｉｌｕｎｉｅ）　／　トル
エン１　：　１０ｖ／ｖ　、　Ｐａｃｋａｒｄ　）　４
−を添加後放射能を測定した。

アッセイは３回もしくは４回行い、非特異的結合をイン
キュベーション培地が１ＨＭの硫酸アトロピンを含有す
る場合にペレットに結合するかまたはそこに捕獲される
放射能として定義した。非特異的結合は平均で３０％よ
り低かった。ＫＯ値（解離定数）は放射性配位子占有シ
フｌ−（ｔｈｅｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ　ｏｃｃｕｐａ
ｎｃｙ　５ｈｉｆｔ　）についての補正（ｃｏｒｒｅｃ
ｔｉｏｎ）後のＴＯＰＦＩＴ−薬効力学プログラムパッ
ケージ（Ｇ、　ＨＥＩＮＺＥＬ、　”　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｋｉ−ｎｅｔｉｃｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　　：　　ｄａｔａ　ａｎａｌｙ−
ｓｉｓ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉ
ｑｕｅｓ”　（薬物開発中の薬効力学：データ分析及び
評価技術）　、Ｅｄｓ、　Ｇ。

ＢＯＬＺＩｉＲ及びＪ、　　Ｍ、　　ＶＡＮ　　ＲＯＳ
ＳＵＭ　　ｐ２０７゜Ｇ、　Ｆｉｓｈｅｒ　＋−−ニー
ヨーク、１９８２）を用いる一結合部位モデル（ｏｎｅ
　ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅ　ｍｏｄｅｌ　）を基礎に
した非線形回帰分析によって、式Ｋ１１１鯰ＩＣ５゜／
１　＋　”Ｃ／　”Ｋｏ　　（式中１０及びＩＩＫｏは
それぞれ用いた放射性配位子の濃度及び解離定数を表わ
す）に従って得た。

以下の表■は得られた結果を示す。

スー　　Ｉ 抗ムスカリン作用３Ｈ−ピレンゼピン結合についての解
、　数（Ｋ、） 坑月巳ト１比 本化合物の抗痙彎活性をスパスモーゲン（ｓｐａｓ−ｍ
ｏｇｅｎ　）としてベタネコールを用いて単離したモル
モット回腸についてＥ’ｄｉｎｂｕｒｇｈ　５ｔａｆｆ
（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔｓ　ｏｎ　ｌ５ｏｌａｔｅｄＰｒｅｐａｒａｔｉｏ
ｎｓ″　（単離したプレパラートについての薬理実験）
第２版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ
　＊Ｅｄｉｍｂｕｒｇｈ　、　　１９７４）に記載され
た方法に従ってテストした。

モルモット（４５０−５５ｇ　、　Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａ
ｒｔｌｅｙ）を頚の転位（ｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎ）に
よって犠牲にし、２ｃｍ片の末端回腸（ｔｅｒｍｉｎａ
ｌ　ｉｌｅｕｍ）をすばやく切除した。組織を以下の組
成：　　（ｍＭ）ＮａＣｊ！　１３７、ＫＣｌ２．６８
、ＣａＣ１１ｚ　１．８２、ＮａＨＣＯｚ　５．９、Ｍ
ｇＣ１ｚ　　Ｌ　ＮａＨｚ　ＰＯ４０，４２、グルコー
ス５．６のタイロード液を入れた１９ｍｌ器官浴中に設
置した（ｂｅ　ｍｏｕｎｔｅｄ）　６温度は３７℃、静
止張力は８００■■であった。収縮をベタネコール（０
，３〜３０μＭ）の累積添加によって引き起こした。

この際各濃度は最大反応（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が観察さ
れるまで接触状態に残した。拮抗薬は作動薬刺激を操り
返す６０分前に浴に添加した。

拮抗薬によって誘導されたベタネコール濃度−反応曲線
のシフト、用量−比（ｄｏｓｅ−ｒａｔｉｏ）　（Ｄ　
Ｒ）を、平行性（ｐａｒａｌｌｅｌｉｓｍ）を確認した
後コンピュータープログラム（Ｔａｌｌａｒｉｄａ　、
Ｒ，Ｓ、、及びＭｕｒｒａｙ　＋　Ｒ，Ｂ、　　”　Ｍ
ａｎｕａｌ　ｏｆ　　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｔｃＣａ
ｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　
Ｐｒｏｇｒａｍｓ　　″　（コンピュータープログラム
による薬理計算の手引き）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　ｌＶｅｒ
ｌａｇ　、　Ｎｅｗ　ｖｏｒｋ　、　１９８１）によっ
て計算した。

（式中、（Ｂｌは研究対象である拮抗薬の濃度を表わす
）としての線形回帰分析によって推定した。

結果を以下の表■に示す。

夫−一一ル 抗ｆｍ％Ｒ活性モルモット回腸に おけるベタネコール誘感収縮 についての”　　　　（Ｋｌｌ） 本発明のさらなる特徴によれば活性成分として少なくと
も１つの前記式（Ｉ）の化合物またはその生理的適合性
酸付加塩、及び製薬上の担体または賦形剤を含有する医
薬組成物が提供される。

製薬投与のために一般式（Ｉ）の化合物及びその生理的
適合性酸付加塩は固体もしくは液体形態で通常の製剤中
に加えることができる。かかる組成物は例えば経口、直
腸、非経口投与に適した形態にすることができる。好ま
しい形態は、例えばカプセル剤、錠剤、被覆錠、凍結乾
燥バイアル、坐剤及び経口点滴剤を包含する。

活性成分は製薬組成物中で常用される賦形剤または担体
、例えばタルク、アラビア戎ム、ラクトース、ゼラチン
、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性も
しくは非水媒体、ポリビニルピロリドン、マンニット、
半合成脂肪酸グリセリド、ソルビトール、ポリエチレン
グリコール、クエン酸、クエン酸ナトリウムに加えるこ
とができる。

組成物は好適には用量単位に、つまり各活性成分の１回
分の用量を与えるのに適したように製剤化する。各用量
単位は５〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを
含有するのが適当である。

以下の実施例は本発明による新規化合物のいくつかを例
示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
と解すべきでない。

尖施拠−土 １−（３−フェニル−３−シクロへキシル−３−ヒドロ
キシ）プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミ
ジン塩酸塩（化合物１）無水ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）１５ｍｌ中の１−フェニル−１−シクロへキシル
−３−クロロ−１−プロパツール（Ｉ，２６ｇ）及び３
．４，５．６−テトラヒドロピリミジン（０，４２ｇ）
の化合物を７５−８０℃で３０時間加熱した。溶媒を真
空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液
メタノール：酢酸：アンモニア水１００：２：３７で精
製した。集めた両分を蒸発させ、残渣を塩化メチレンで
取り、水洗した。溶媒を蒸発させて遊離塩基として目的
化合物を得た。

これをエタノール性ＨＣ１で処理して１−（３−フェニ
ル−３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ）プロピル−
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩０．５
ｇを得た。

台、ｐ、２０３−２０５℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３０１　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ
）　”元素分析 実測値％　Ｃ６７，５１Ｈ８，６２Ｎ　８．３８Ｃ＋ｑ
ＨｚｓＮｚ　Ｏ，ＨＣｆ 計算値％　Ｃ６７，７４Ｈ８，６８Ｎ　８．３２上記操
作に従って以下の化合物も製造した。

１−（３−フェニル−３−シクロへキシル−３−ヒドロ
キシ）プロピル−２−メチル−２−イミダシリン塩酸塩
（化合物２） Ｍ、ｐ、２３１−２３３℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３０１　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ
）　”元素分析 実測値％　Ｃ６７，５９Ｈ８，７０Ｎ　８．３６Ｃ＋ｑ
ＨｚａＮｚ　Ｏ，ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６７，７４Ｈ８，６８Ｎ　８．３２去１」
［−１ ２−（３−フェニル−３−シクロへキシル−３−ヒドロ
キシ）プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミ
ジン塩酸塩（化合物３）ａ）　ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）１１−中の１−フェニル−１−シクロへキシ
ル−３−クロロ−１−プロパツール（３，８ｇ）及びシ
アン化ナトリウム（０，６９ｇ）の混合物を１４０℃で
３時間加熱した。混合物を水中に注ぎ水をエーテルで抽
出した。溶媒を除去し、残渣をジイソプロピルエーテル
でトリチュレートして１−フェニル−１−シクロへキシ
ル−３−シアノ−１−プロパツール２．７ｇを得た。

門、ｐ、９７−１０１°Ｃ０ ｂ）無水テトラヒドロフラン（ＴＴ（Ｆ）中の１−フェ
ニル−１−シクロへキシル−３−シアノ−１−プロパツ
ール（Ｉ，４ｇ）の水***液にエーテル（２，５ｄ）中
のＨＣｊ２１０％ｗ　／　ｖ溶液を滴下した。混合物を
４８時間攪拌、冷却した。

溶媒を除き、残渣をジエチルエーテル／ＴＨＦでトリチ
ュレートして２−アミノ−５−フェニル−５−シクロへ
キシルテトラヒドロフラン塩酸塩０．８ｇを得た。

門、ｐ、１００−１０２℃。

Ｃ）　クロロホルム（Ｉ０ｍｊ）中の２−イミノ−５−
フェニル−５−シクロへキシルテトラヒドロフラン塩酸
塩（０，３１ｇ）及び１．３−ジアミノプロパン（０，
０９ｄ）の溶液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、
イソプロパツールから結晶化して２−（３−フェニル−
３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ）プロピル−１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩０．２２　
ｇを得た。Ｍ、ｐ、２５１−２５２℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）：３０１ｍ／ｅ　　Ｍ＋Ｈ”元素分
析 実測値％　Ｃ６７，７０Ｈ８，７４Ｎ　Ｂ、３２Ｃ＋ｑ
ＨｔａＮｔ　Ｏ−ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６７，７４Ｈ８，６８Ｎ　８．３２上記操
作に従って以下の化合物も製造した。

２−（３−フェニル−３−シクロへキシル−３−ヒドロ
キシ）プロピル−２−イミダシリン塩酸塩（化合物４） Ｍ、ｐ、１９７−１９８℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　２８１ｒ１′Ｉ／ｅ　（Ｍ
＋Ｈ）″″元素分析 実測値％　Ｃ６６，８８Ｈ８，４６Ｎ　８．７３Ｃ＋ａ
ＨｚｉＮｚ　Ｏ，ＨＣ１２ 計算値％　Ｃ６６，９６Ｈ８，４３Ｎ　８．６８１−メ
チル−２−（３−フェニル−３−シクロへキシル−３−
ヒドロキシ）プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ
ビリミジン塩酸塩（化合物５）門、ｐ、１６８−１７０
℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３１５ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
″″元素分析 実測値％　Ｃ６８，５１Ｈ８，８９Ｎ　Ｂ、０１Ｃｚｏ
ＨｚｏＮｚ　Ｏ，ＨＣＩｌ 計算値％　Ｃ６Ｂ、４５　　Ｈ８，９０Ｎ　７．９８２
−（３−フェニル−３−シクロへキシル−３−ヒドロキ
シ）プロピル−４（５）−メチル−２−イミダシリン塩
酸塩（化合物６） Ｍ、ｐ、９３−９６℃（分解）。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　３０１ｍ／ｅ　　（Ｍ＋
Ｈ）　　”元素分析 実測値％　Ｃ６７，８０Ｈ８，６９Ｎ　８．３０Ｃ＋ｗ
ＨｚａＮｚ　００ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６７，７４Ｈ８，６８Ｎ　８．３２２−（
３−フェニル−３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ）
プロピル−ＩＨ−４，５，６，７−テトラヒドロジアゼ
ビン塩酸塩（化合物７）門、ｐ、２０２−２０４℃ 実施１ １．４，５．６−テトラヒドロピリミジン−５＝イル　
マンプレート塩酸塩（化合物８）ａ）　　ＤＭＦ　（８
，５ｄ）中のα−（テトラヒドロビラン−２−イル　オ
キシ）フェニル酢酸（２，７４ｇ）　及びＮ、Ｎ−カル
ボニルジイミダゾール（Ｉ，８８ｇ）の溶液に、５−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−ヘキサヒドロピリミジン−２−チオン
（Ｉ，５４ｇ）及び１．８−ジアザビシクロ（５，４，
０〕ウンデク（ｕｎｄｅｃ）　−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ
）（Ｉ，７７ｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し
、ついで水中へ注入した。水相を酢酸エチルで抽出した
。溶媒の蒸発及び残渣のジイソプロピルエーテルによる
トリチュレーションによって、目的とするＩＨ−へキサ
ヒドロピリミジン−５−イル−２−チオンのα−（テト
ラヒドロビラン−２−イル）フェニル酢酸塩２ｇを得た
。

門、ｐ、５２−６０℃。

ｂ）　１０％ＨＣ１水（５−）及びエタノール（３−）
中のα−（テトラヒドロビラン−２−イル）フェニル酢
酸ＸＨ−へキサヒドロピリミジン−５−イル−２−千オ
ン（２ｇ）の溶液を室温で２時間攪拌した。エタノール
を蒸発させ、水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機溶
媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒　塩化メチレン／メタノール　９５：５）によって
精製した。溶媒の蒸発によってマンデル酸ＩＨ−へキサ
ヒドロピリミジン−５−イル−２−千オンを得た。？１
．ｐ、１７８℃。

上記操作に従って以下の中間体も得られた。

ジフェニル酢酸ＩＨ−へキサヒドロピリミジン−５−イ
ル−２−チオン　Ｍ、Ｌ１５２℃α−シクロヘキシルフ
ェニルグリコール酸ＩＨ−へキサヒドロピリミジン−５
−イル−２−チオン　Ｍ、ｐ、１５７−１５８℃ α−シクロペンチルフェニルグリコール酸ＩＨ−へキサ
ヒドロピリミジン−５−イル−２−チオン　Ｍ、ｐ、７
５−８５℃ Ｃ）塩化メチレン（Ｉ０ｍ）中のマンデル酸ＩＨ−へキ
サヒドロピリミジン−５−イル−２−千オン（０，１５
ｇ）及びラネーニッケル（Ｉｇ）の混合物を室温で９０
分攪拌した。触媒を濾去し、エタノール性ＨＣＩを加え
、溶媒を除去して１．４，５．６−テトラヒドロピリミ
ジン−５−イル　マンプレート塩酸塩０．１ｇを得た。

Ｍ、ｐ、８５−９０℃（分解）。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　　２３５ｍ／ｅ　　（Ｍ
＋Ｈ）　　”元素分析 実測値％　Ｃ５３，１９Ｈ５，６０Ｎ　１０．３８ＣＩ
ＺＨ１４Ｎ２０ｚ、ＨＣＩｔ 計算値％　Ｃ５３，２４Ｈ５，５９Ｎ　１０．３５上記
の操作に従って以下の化合物も製造した。

１．４，５．６−テトラヒドロビリミジン−５−イル　
ジフェニルアセテート塩酸塩（化合物９）Ｍ、ｐ、１０
５−１１０℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　２９５ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ］
　”元素分析 実測値％　Ｃ６５，４２Ｈ５，８０Ｎ　８．４２ＣＩｓ
　ＨＩａ　Ｎ　２０□、ＨＣｊ２計算値％　Ｃ６５，３
５Ｈ５，７９Ｎ　８．４７１．４．５．６−テトラヒド
ロピリミジン−５−イル　α−シクロへキシルフェニル
グルコレート塩酸塩（化合物１０〕 Ｍ、ｐ、１６２−１６４℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　　３１７ｍ／　ｅ　　（
Ｍ＋Ｈ）　　”元素分析 実測値％　Ｃ６１，３０Ｈ７，１４Ｎ　７．９９Ｃ，ａ
ＨｚａＮｚ　Ｏｓ、ＨＣｌ 計算値％　Ｃ６１，２６Ｈ７，１４Ｎ　７．９４１．４
，５．６−テトラヒドロピリミジン−５−イル　α−シ
クロペンチルグルコレート塩酸塩（化合物１１） Ｍ、ｐ、７５−８０℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３０３ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ］
　”元素分析 実測値％　Ｃ５９，９６Ｈ６，８５Ｎ　８．０３Ｃ＋ｙ
ＨｚｚＮｚ　Ｏｓ、　ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６０，２６Ｈ６，８４Ｎ　８．２にの化合
物をエタノール中硫酸ジメチルで処理して以下の化合物
を得た。

１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン
−５−イル　α−シクロペンチルグルコレート塩酸塩（
化合物１２） Ｍ＋ｐ、６０℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　　３１７ｍ／ｅ　　（Ｍ
＋Ｈ）　　”元素分析 実測値％　ｃ　６ｔ、ｔ３Ｈ７，０９Ｎ　ａ、ｏ。

Ｃｌ５ＨｔａＮｚ　Ｃｈ、　ＨＣ１２ 計算値％　Ｃ６１，２６Ｈ７，１４Ｎ　７．９４大施■
−↓ ２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン
−５−イル　１−シクロへキシルシクロヘキサン−１−
カルボキシレート塩酸塩（化合物ａ）　ジメチルアセト
アミド（ＩＦＭ）中の２−メチル−５−ヒドロキシピリ
ミジン（０，９ｇ）及び８０％水素化ナトリウム（０，
２４ｇ）の水冷混合物にジメチルアセトアミド（Ｉ０ｍ
Ｉｌ）中の１−シクロヘキシルシクロヘキサン−１−カ
ルボニルクロリド（Ｉ，６８ｇ）の溶液を加えた。

混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、ついで真空蒸発
させた。残渣を酢酸エチルで取り、水洗し、乾燥させた
。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル　９：ｌ）に付してＩ−シクロへ
キシルシクロヘキサン−１−カルボン酸２−メチルピリ
ミジン−５−イル１．２ｇを得た。

Ｍ、ｐ、５２−５５℃。

上記操作に従って以下の化合物も製造した。

２−メチルピリミジン−５−イル　α−シクロペンチル
フェニルグリコレート塩酸塩。

Ｍ、ｐ、１３２−１３８℃。

ｂ）　エタノール（Ｉ０ｄ）中の２−メチルピリミジン
−５−イル　ｌ−シクロヘキシルシクロヘキサン−１−
カルボキシレート塩酸塩及び１０％パラジウム炭素（０
，１２ｇ）の混合物を常圧で水素化した。水素吸収が止
んだ後触媒を濾去し、溶媒を真空蒸発させた。残液をカ
ラムクロマトグラフィーで精製しく塩化メチレン／メタ
ノール／水　８０：２０：２）、２−メチル−１、４，
５，６−テトラヒドロビリミジン−５−イル　１−シク
ロへキシルシクロヘキサン−１−カルボキシレート塩酸
塩０．４３　ｇを得た。

Ｍ、９．２１２−２１４℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　３０７ｍ／ｅ　　（Ｍ＋
Ｈ）　　″″元素分析 実測値％　Ｃ６２，８９Ｈ９，０９Ｎ　８．１’ｌｌＣ
＋ａＨｔ。Ｎ２０□、ＨＣｇ 計算値％　Ｃ６３，０４Ｈ９，１１Ｎ　８．１７上記の
操作に従って以下の化合物を製造した。

２−メチル−ＩＨ−１，４，５，６−テトラヒドロピリ
ミジン−５〜イル　α−シクロペンチルフェニルグルコ
レート塩酸塩（化合物１４）門、ｐ、＞２００℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３１７ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”元素分析 実測値％　Ｃ６０，８９Ｈ７，１３Ｎ　７．８８Ｃ１＊
Ｈ□Ｎ、Ｏ，、ＨＣｌ 計算値％　Ｃ６１，２６Ｈ７，１４Ｎ　７．９４ス［５ ２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン
−５−イル　１−シクロヘキシルシクロヘキサン−１−
カルボキシレートギ酸塩（化合物ａ）　アセトニトリル
（３０ｍＮ）中１−シクロヘキシルシクロヘキサン−１
−カルボニルクロリド（２，１ｇ）の溶液に５−ヒドロ
キシ−２−ニトロイミノへキサヒドロピリミジン（Ｉ，
２８ｇ）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＭ
Ｆ（Ｉ０ｍｆ）を加え、混合物を５０℃で２４時間加熱
した。反応は水を添加して終了させた（ｂｅ　ｑｕｃｎ
ｃｈｅｄ）。沈殿を集め、乾燥し、ジエチルエーテルで
トリチュレートして２−ニトロイミノへキサヒドロピリ
ミジン−５−イル１−シクロへキシルシクロヘキサン−
１−カルボキシレート０．９３　ｇを得た。

河、ｐ、２１８−２２０℃。

上述の操作に従って以下の中間体を得た。

ジフェニル酢酸２−ニトロイミノヘキサヒドロピリミジ
ン−５−イル Ｍ、ｐ、１９６−１９７℃。

α−シクロへキシルフェニルグリコール酸２−ニトロイ
ミノへキサヒドロピリミジン−５−イル　Ｈ３Ｐ、２０
５−２０７℃。

ｂ）　　ＤＭＦ　（４−）中のジフェニル酢酸２−ニト
ロイミノへキサヒドロピリミジン−５−イル（０，４ｇ
）及びヨウ化メチル（０，１６ｇ）の混合物に８０％水
素化ナトリウム（０，０６ｇ）を加えた。混合物を室温
で一晩攪拌した。溶液を除去し、残渣を塩化メチレン／
水に取った。存機層を蒸発させ、残渣をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒　塩化メチレン／メタノール９８
：２）で精製しジフェニル酢酸ｌ−メチル−２−ニトロ
イミノヘキサヒドロピリミジン−５−イルを得た。門、
ｐ、１８７℃。

Ｃ）　ギ酸（２０ｍ）中の１−シクロヘキシルシクロヘ
キサン−１−カルボン酸２〜ニトロイミノへキサヒドロ
ピリミジン−５−イル（０，４５ｇ）の溶液を１０％パ
ラジウム炭素（０，４ｇ）を含有するフラスコ中に急速
に滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。触媒を
濾去し、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルでトリ
チュレートして２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒ
ドロピリミジン−５−イル　１−シクロヘキシルシクロ
ヘキサン−１−カルポキシレートギ酸塩０．３５ｇを得
た。

Ｍ、ｐ、１６０−１６５℃（分解）。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３４０ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”元素分析 実測値％　Ｃ５８，４３Ｈ８，４５Ｎ　１１．４０Ｃｒ
ｑＨ２ｑＮｘ　Ｏ□、ＨＣＯＯＨ 計算値％　Ｃ５８，５１Ｈ８，４６Ｎ　１１．３７上述
の操作に従って以下の化合物を得た。

２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン
−５−イル　ジフェニルアセテート塩酸塩（化合物１６
） 門、ｐ、２２２−２２５℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　　３１０ｍ／ｅ　　（Ｍ
＋Ｈ）　　”元素分析 実測値％　Ｃ６２，４９Ｈ５，８２Ｎ　１２．１２Ｃ＋
ａＨｔｑＮｚ　Ｏｚ、ＨＣｌ１ 計算値％　Ｃ６２，５２Ｈ５，８３Ｎ　１２．１５１−
メチル−２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピ
リミジン−５−イル　ジフェニルアセテート塩酸塩（化
合物１７） 門、ｐ、２４０℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３２４ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”元素分析 実測値％　Ｃ６３，３８Ｈ６，１７Ｎ　１１．７１Ｃ＋
＊Ｈｚ＋Ｎ３０２．　ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６３，４２Ｈ６，１６Ｎ　１１．６８２−
アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５
−イル　α−シクロヘキシルフェニルグリコレートギ酸
塩（化合物１８）門、ｐ、８８−９．０’仁 ＭＳ　　（Ｃ，Ｌ）　　：　　３３２ｍ／ｅ　　（Ｍ＋
Ｈ）”元素分析 実測値％　Ｃ６０，３７Ｈ７，１９Ｎ　１１．１２０＋
５Ｈｚｓｒ’Ｊ＋　０３．　ＨＣＯＯＨ計算値％　Ｃ６
０，４５Ｈ７，２１Ｎ　１１．１３ス皇孤−１ ２−（Ｉ，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−
イル）アミノエチル　α−シクロへキシルフェニルグル
コレート塩酸塩（化合Ｔｈ　ｉ　９　）ａ）　　ＤＭＦ
　（Ｉ０ｍ）中のα−シクロへキシルフェニルグリコー
ル酸（Ｉｇ）　及びＮ、Ｎ−Ｊルポニルジイミダゾール
（０，６９ｇ）の混合物に２−（２−ヒドロキシエチル
）アミノピリミジン（０，６ｇ）及びＤＢｕ（０，６５
ｇ）を加えた。

混合物を実施例３ａに記載した方法に従って処理しα−
シクロヘキシルフェニルグリコール酸２−（２−ピリミ
ジル）アミノエチルを得た。

これをエタノール性ＨＣｌ１と共に加熱し、塩酸塩１．
５ｇを得た。

Ｍ、ｐ、１６７−１６８℃。

ｂ）’　　Ｈｚ　Ｏ（Ｉ５０ｒｎＩｌ）中の２−（２−
ピリミジル）アミノエチル　α−シクロへキシルフェニ
ルグルコレート塩酸塩（Ｉ，４ｇ）及び１０％パラジウ
ム炭素（０，１５ｇ）の混合物を常圧で水素化した。吸
収が終了した後触媒を濾去し、溶液を真空蒸発させた。

残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、２−　（Ｉ，４
，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ
エチルα−シクロへキシルフェニルグルコレート塩酸塩
０．８５　ｇを得た。Ｍ、ｐ、９５℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３６０ｍ／ｅ　　（Ｍ＋Ｈ
）　”元素分析 実測値％　Ｃ６０，７３Ｈ７，６１Ｎ　１０．５９Ｃ２
゜ＨｚｑＮｚ　Ｏｘ、　ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６０，６７Ｈ７，６４Ｎ　１０．６１尖施
炎−１ ２−（２−イミダシリン−２−イル）アミノエチル　１
−シクロへキシルシクロへ牛サンー１−カルボキシレー
ト　ヨウ化水素酸塩（化合物２０〕メタノール（５０ｒ
ｎｉ）及び水（３０ｍｌ）中の１−シクロへキシルシク
ロヘキサン−１−カルボン酸２−アミノエチル（２，５
ｇ）及び２−メチルチオ−２−イミダシリン塩酸塩（２
，４ｇ）の溶液を８０℃で８時間加熱した。反応混合物
を蒸発乾固し、残渣からシクロヘキサンでトリチエレー
ト後標記化合物２．３ｇを得た。

Ｍ、ｐ、１３４−１３６℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３２２ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　’″元素分析 実測値％　Ｃ４８，３８Ｈ７，２５Ｎ　４１．９７Ｃ＋
ｓＨ：ｕＮｚ　Ｏｔ、ＨＣＩ！ 計算値％　Ｃ４８，４２Ｈ７，２２Ｎ　４２．０３１衡
拠−エ １−（４−フェニル−４−シクロヘキシル−４−ヒドロ
キシ）ブチル−２−メチル−２−イミダシリン塩酸塩（
化合物２１） ａ）　　乾ｍエーテル（２３，２ｙｄ）中のシクロヘキ
シルマグネシウムクロリド（６０ｍｍｏｌ）の攪拌し、
氷冷した溶液にエーテル（Ｉ７ｍ）中の４−クロロブチ
ロフェノン（５，５ｇ）を滴下した。混合物を０℃で２
時間攪拌し、塩化ナトリウムの水溶液を注意して加えた
。有機相を分離し乾燥□　した。溶媒を除去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサンミニ−チル　９８
：２）で精製し、油として１−フェニル−１−シクロへ
キシル−４−クロロ−１−ブタノール５ｇを得た。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　２６７ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
″″上述操作に従って以下の中間体を得た。

２−（４−チオメチル）フェニル−１−シクロへキシル
−４−クロロ−２−ブタノール、１−（４−チオメチル
）フェニル−１−シクロへキシル−４−クロロ−１−ブ
タノール、２．２−ジフェニル−４−クロロブタンアミ
ド、 １−クロロ−３−フェニル−３−ヘプタツール、 ｄ）　　ＤＭＦ中の１−フェニル−シクロへキシル−４
−クロロ−１−ブタノール及び２−メチル−２−イミダ
シリンの混合物を実施例１に記述の方法に従って処理し
、１−（４−フェニル−４−シクロヘキシル−４−ヒド
ロキシ）ブチル−２−メチル−２−イミダシリン塩酸塩
を得た。

Ｍ、ｐ、１８５−１８８℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３１５ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”元素分析 実測値％　Ｃ６８，４０Ｈ８，８８Ｎ　８．０１Ｃ２゜
Ｈｌ。Ｎｚ　Ｏ，ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６８，４５Ｈ８，９０Ｎ　７．９８上記の
操作に従って以下の化合物を得た。

１−（４−フェニル−４−シクロヘキシル−４−ヒドロ
キシ）ブチル−１，４，５，６−テトラヒドロビリミジ
ン塩酸塩（化合物２２）門、ｐ、２２７−２２９℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３１５ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”元素分析 実測値％　Ｃ６Ｂ、３７　　Ｈ８，８７Ｎ　８．０２Ｃ
２゜Ｈ５゜ＮＺ　Ｏ，ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６８，４５Ｈ８，９０Ｎ　７．９８次１■
Ｌ−１ １−（３−フェニル−３−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ）プロピル−２−イミダシリン塩酸塩（化合物２３
） ａ）　　ｎ−ブタノール（２０ｍｊ）中のＮ−トリチル
エチレンジアミン（３，６６ｇ）及び炭酸ナトリウム（
９，２ｇ）の混合物に、ブタノール（Ｉ〇−）中の１−
フェニル−１−シクロへキシル−３−クロロ−１−プロ
パツール（３ｇ）の溶液を加えた。混合物を一晩攪拌し
、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を
乾燥し医発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（
塩化メチレン：メタノール：アンモニア９９：１：０．
１）で精製して１−フェニル−Ｉ−シクロへキシル−３
−（２−トリチルアミノエチル）アミノ−１−プロパツ
ール３．８ｇを得た。Ｍ、ｐ、１９８℃。

上述の方法に従って、以下の中間体も得た。

■−フェニルー１−シクロヘキシル−３＝（３−トリチ
ルアミノプロピル）アミノ−１−プロパツール、Ｍ、ｐ
、９５−１００℃。

１−フェニル−１−シクロヘキシル−３−（４−トリチ
ルアミノブチル）アミノ−１−プロパツール、 ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　５５９ｍ／ｅ　　（Ｍ＋
Ｈ）　”１−フェニル−１−シクロヘキシル−４−（４
−トリチルアミノブチル）アミノ−１−ブタノール ｂ）　メタノール／酢酸（Ｉ０：　１）中の１−フェニ
ル−１−シクロへキシル−３−（２−１リチルアミノエ
チル）アミノ−１−プロパツールの溶液を１０％パラジ
ウム炭素を用い常圧で水素化した。吸収が終了した後、
触媒を濾去し、エタノール性ＨＣｊ！を加え、溶媒を蒸
発させた。

エーテルでトリチュレートしてｌ−フェニル−１−シク
ロよキシル−３−（２−アミノエチル）アミノ−１−プ
ロパツール塩酸塩を得た。

門、ｐ、１３４−１３７℃。

上記の操作に従って以下の中間体も得た。

１−フェニル−１−シクロへキシル−３−（３−アミノ
プロピル）アミノ−１−プロパツール塩酸塩。

ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　２９１ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”１−フェニル−１＝シクロヘキシル−３−（４−ア
ミノブチル）アミノ−１−プロパツール塩酸塩。

１−フェニル−１−シクロヘキシル−４−（４−アミノ
ブチル）アミノ−１−ブタノール塩酸塩。

Ｃ）　エタノール中の１−フェニル−１−シクロへキシ
ル−３−（２−アミノエチル）アミノ−１−プロパツー
ル（遊離塩基）（０，３５ｇ）及び酢酸ホルムアミジン
（０，１３ｇ）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。

エタノール性Ｉ　Ｃ！処理、溶媒蒸発及び酢酸エチルで
のトリチュレーションによって１−（３−フェニル−３
−シクロへキシル−３−ヒドロキシ）プロピル−２−イ
ミダシリン０．２ｇを得た。

Ｍ、ｐ、１７７−１７９℃。

ＭＳ　　（Ｃ，１，）　　：　　２８７　ｍ／　ｅ　　
（Ｍ＋Ｈ）　　”元素分析 実測値％　Ｃ６６，６６Ｈ８，４０Ｎ　８．７ＩＣ＋５
ＨｚｂＮｚ　Ｏ，ＨＣ１ 計算値％　Ｃ６６，９６Ｈ８，４３Ｎ　８．６８上記の
操作に従って以下の化合物も得た。

２−メチル−１−（３−フェニル−３−シクロへキシル
−３−ヒドロキシ）プロピル−１、４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジン塩酸塩（化合物２４） Ｍ、ｐ、２０３−２０５℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）　　：　３１５ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”元素分析 実測値％　Ｃ６８，３８Ｈ８，８９Ｎ　７．９５Ｃ２゜
Ｈ３゜Ｎ２０．Ｈ（Ｉ 計算値％　Ｃ６８，４５Ｈ８，９０Ｎ　７．９８本発明
の製薬組成物の非限定例を以下に掲げる。

天１ｍＬＬ 錠剤 活性成分　　　　２０ｍｇ ラクトース　　　　　２４７ｍｇ コーンスターチ　　　　　　　　３０ＩＴＩｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　３■調製法 活性成分、ラクトース及びコーンスターチを混合し、水
で均一に湿らせた。湿った塊りのふるい分は及び箱形乾
燥機での乾燥の後、混合物を再度ふるいに通し、ステア
リン酸マグネシウムを加えた。ついで混合物を圧縮して
各３００ｍｇの錠剤とした。各錠剤は活性成分２０ｍｇ
を含有する。

実施拠−土土 カプセル 活性成分　　　　２０■ ラクトース　　　　　１７８■ ステアリン酸マグネシウム　　　　２■調製法 活性成分を補助成分と混合し、混合物をふるいに通し、
適当な装置中で均質に混合した。得られた混合物を硬ゼ
ラチンカプセルに入れた（カプセル当り２００ｍｇ）。

各カプセルは活性成分２０■を含有する。

尖旅■−上１ 凍結乾燥バイアル 活性成分　　　　　１０■ マンニット　　　　　　　　５０■ 調製法 活性成分及びマンニ・７トを適当量の注射用水に溶解し
た。得られる溶液を濾過し、無菌条件下にバイアルに入
れた。バイアルを凍結乾燥し、適当な栓で栓をした。

実施斑−上主 生薬 活性成分　　　５０■ 半合成脂肪酸グリセリド　　７５０■ 調製法 半合成脂肪酸グリセリドを溶融し、均一に攪拌しながら
活性成分を加えた。適当な温度に冷却後、塊りを、予め
用意した８００■坐剤用の型に注いだ。各坐剤は活性成
分５０■を含有する。

実施炎−上土 経口点滴剤 活性成分　　　　１０■ ソルビトール　　　　　　３５０■ プロピレングリコール　　　　２００■り　　エ　　ン
　　酸　　　　　　　　　　　　　　　　１■クエン酸
ナトリウム　　　　　　　　３■脱イオン水　ｑ、ｓ、
　　　　　　　　１ｍｊ調製法 活性成分、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを適当量の
水及びプロピレングリコールの混合物に溶解した。つい
でソルビトールを加え、最終溶液を濾過した。溶液は１
％の活性成分を含み適当な点滴器を用いて投与する。

（発明の効果） 一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性及びそれらの酸付
加塩は胃腸管に対し強いムスカリン作用を示す一方、中
枢作用及び散瞳、頻脈及び口渇のような末梢作用を欠き
、胃腸の運動性障害、例えば腸の顔中症状、機能性下痢
、便秘、過敏性腸症候群、噴量痩彎、幽門顔中、胃−食
道逆流、消化性潰瘍疾患及び胆管路顔中、及び尿路ＭＭ
＆、尿失禁の治療に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、 Ｒは水素原子、またはアリール、シクロアルキル、ヒド
   ロキシ及びカルボキサミドから選ばれる同一のもしくは
   異なる２もしくは３の基が置換していてもよいＣ＿１＿
   −＿９のアルキルであり、Ｒ＿１はＲまたはＮＨＲ＿４
   〔式中、Ｒ＿４は水素原子、−ＯＯＣＲ＿５（式中、Ｒ
   ＿５は同一でも異なっていてもよい、アリール、シクロ
   アルキル及びヒドロキシから選ばれた２もしくは３個の
   基が置換したメチルである）、または別のシクロアルキ
   ルが置換したシクロアルキルである〕であり、 Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、または−
   ＯＯＣＲ＿５基（式中、Ｒ＿５は前記と同義である）で
   あり、 Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキルであり
   、ｎは０、１または２である。 ただし、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３の少なくとも１
   つは水素原子でないものとする。｝の化合物、その互変
   異性体及びそれらの化合物の酸付加塩。 ２、請求項１記載の式（ I ）の化合物の生理的通合性
   酸付加塩。 ３、生理的適合性酸が塩酸、ギ酸または酢酸である請求
   項２記載の塩。 ４、Ｒがアリール、シクロアルキル及びヒドロキシ基か
   ら選ばれた３個の基が置換したＣ＿１＿−＿９アルキル
   を表わし、Ｒ＿１が水素原子またはＣ＿１＿−＿９アル
   キルを表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素原子を表わし、
   及びｎは０、１または２である請求項１記載の一般式（
   I ）の化合物、その互変異性体、及びこれらの化合物
   の酸付加塩。 ５、Ｒが水素原子またはＣ＿１＿−＿９アルキルを表わ
   し、Ｒ＿１が水素原子またはＮＨ＿２を表わし、ｎが１
   であり、Ｒ＿２が−ＯＯＣＲ＿５（式中、Ｒ＿５はアリ
   ール、シクロアルキル及びヒドロキシ基から選ばれた３
   個の基が置換したメチル基である）であり、及びＲ＿３
   が水素原子である請求項１記載の一般式（ I ）の化合
   物、その互変異性体、及びこれらの化合物の酸付加塩。 ６、請求項４または５記載の一般式（ I ）の化合物の
   生理的適合性酸付加塩。 ７、生理的適合性酸が塩酸、ヨウ化水素酸、ギ酸または
   酢酸である請求項６記載の塩。 ８、Ｒが水素原子でなく、Ｒ＿１が水素原子またはＣ＿
   １＿−＿９アルキルであり、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素原
   子であり、及びｎが０、１または２である請求項１記載
   の一般式（ I ）の化合物の製造方法であって、一般式
   （II） Ｒ−Ｘ（II） （式中、Ｒは上記と同義であり、Ｘは脱離基を表わす）
   の化合物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びｎは上記と同義である）の化合物と
   を不活性有機溶媒の存在下４０−１３５℃の温度で反応
   させることを特徴とする製造方法。 ９、Ｒが水素原子でなく、Ｘが脱離基である一般式（I
   I）Ｒ−Ｘの化合物と式（VI） Ｈ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿２−Ｎ
   ＨＰ（VI）（式中、ｎは０、１または２であり、Ｐは保
   護基を表わす）の保護されたアルキレンジアミンとを５
   ０〜１８０℃の温度で反応させ、接触水素化または移動
   水素化によって保護基を除去し、得られる中間体をホル
   ムアミジンまたはアセトアミジンと低級アルコールの存
   在下２０〜４０℃の温度で反応させることを特徴とする
   、請求項８記載の一般式（ I ）の化合物の製造方法。 １０、Ｒ＿１が同一のもしくは異なった、アリール、シ
   クロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキサミドから選
   ばれる２もしくは３個の基が置換していてもよいＣ＿１
   ＿−＿９アルキルであり、Ｒが水素原子またはＣ＿１＿
   −＿９アルキルであり、Ｒ＿２が水素原子であり、及び
   Ｒ＿３及びｎが請求項１におけると同義である、一般式
   （ I ）の化合物の製造方法であって、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿３及びｎは前記と同義である）のジアミン
   と一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１は前記と同義である）の化合物とを不活
   性溶媒中−５℃〜３０℃の温度で反応させることを特徴
   とする製造方法。 １１、Ｒが水素原子またはＣ＿１＿−＿９アルキル、Ｒ
   ＿１が水素原子またはＮＨ＿２、Ｒ＿２が−ＯＯＣＲ＿
   ５（式中、Ｒ＿５は請求項１におけると同義である）で
   あり、Ｒ＿３が水素原子であり、及びｎが０、１または
   ２である、請求項１記載の一般式（ I ）の化合物の製
   造方法であって、式中（Ｘ） Ｒ＿５−ＣＯＯＨ（Ｘ） （式中、Ｒ＿５は前記と同義である）のカルボン酸また
   はその塩化物のような反応性誘導体と一般式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、ＺはＳまたはＮ−ＮＯ＿２を表わし、ｎは０、
   １または２である）の化合物とを不活性溶媒中２０〜６
   ０℃の温度で、式（Ｘ）の化合物が酸の場合縮合剤及び
   強塩基の存在下、式（Ｘ）の化合物が酸クロリドの場合
   クロリドスカベンジャーの存在下反応させ、得られる式
   （ＸII）の中間体を、ＺがＳである場合不活性溶媒中０
   〜４０℃の温度でラネーニッケルで処理し、ＺがＮ−Ｎ
   Ｏ＿２である場合適当な触媒の存在下水素供与体で還元
   し、ついで得られる化合物をアルキル化剤でアルキル化
   することを特徴とする製造方法。 １２、Ｒ及びＲ＿３が水素原子であり、ｎが１であり、
   Ｒ＿１が水素原子、Ｃ＿１＿−＿９アルキルまたはＮＨ
   Ｒ＿４（式中、Ｒ＿４は水素原子ではない）であり、Ｒ
   ＿２が水素原子または−ＯＯＣＲ＿５（式中、Ｒ＿５は
   請求項１におけると同義である）である請求項１記載の
   一般式（ I ）の化合物の製造方法であって、式（Ｘ）
   Ｒ＿５−ＣＯＯＨの化合物またはその塩化物のような反
   応性誘導体と、Ｒ＿１が水素原子またはＣ＿１＿−＿９
   アルキルであってＲ＿２が−ＯＯＣＲ＿５（式中、Ｒ＿
   ５は請求項１におけると同義である）である場合は一般
   式 （ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） のピリミジン誘導体とを、Ｒ＿２が水素原子であってＲ
   ＿１がＮＨＲ＿４（式中、Ｒ＿４は水素原子ではない）
   である場合は一般式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中、ｑは１または２である）のピリミジン誘導体と
   を、不活性溶媒中２０〜６０℃の温度で、式（Ｘ）の化
   合物が酸の場合縮合剤の存在下、式（Ｘ）の化合物が酸
   クロリドの場合強塩基の存在下反応させ、得られる中間
   体をパラジウムを触媒として２０〜８０℃の温度、１−
   ４気圧の圧力で水素化することによって部分的に還元す
   ることを特徴とする製造方法。 １３、Ｒ、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素原子であり、Ｒ＿１
   がＮＨＲ＿４（式中、Ｒ＿４は水素原子ではない）であ
   り、ｎが０、１または２である請求項１記載の一般式（
   I ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＸＶ） Ｒ＿５−ＣＯＯＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｒ−ＮＨ＿２（
   ＸＶ）（式中、Ｒ＿５は請求項１におけると同義であり
   、ｒは１または２である）の化合物と一般式 （ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、Ｗは脱離基であり、Ｚはハロゲン原子またはＨ
   ＳＯ＿４である）の化合物とを水または極性有機溶媒の
   存在下２０〜１２０℃の温度で反応させることを特徴と
   する製造方法。 １４、脱離基がハロゲン、メシルオキシ及びトシルオキ
   シ基から選ばれる請求項８記載の方法。 １５、縮合剤がＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールであ
   り、強塩基が１，８−ジアゾビシクロ 〔５，４，０〕ウンデセンであり、クロリドスカベンジ
   ャーがトリエチルアミンまたはピリジンである請求項１
   １記載の方法。 １６、水素供与体がギ酸、ヒドラジン、シクロヘキセン
   から選ばれ、触媒がパラジウムである請求項１１記載の
   方法。 １７、縮合剤がＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及び
   シンクロヘキシルカルボジイミドから選ばれ、強塩基が
   水素化ナトリウムである請求項１２記載の方法。 １８、脱離基がハロゲン、メルカプト、チオメチル、チ
   オメトキシ及びメチルスルホニルから選ばれる請求項１
   ３記載の方法。 １９、活性成分としての、少なくとも１の、請求項１記
   載の一般式（ I ）の化合物、その互変異性体またはそ
   の生理的適合性酸付加塩、及び製薬上の担体もしくは賦
   形剤を含有する医薬組成物。 ２０、抗ムスカリン剤としての請求項１９記載の医薬組
   成物。 ２１、胃腸管もしくは尿生殖路の運動障害及び消化性潰
   瘍病の患者の治療に使用するための請求項１９記載の医
   薬組成物。