SK10272000A3 - Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, spôsob jeho výroby a jeho použitia - Google Patents

Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, spôsob jeho výroby a jeho použitia Download PDF

Info

Publication number
SK10272000A3
SK10272000A3 SK1027-2000A SK10272000A SK10272000A3 SK 10272000 A3 SK10272000 A3 SK 10272000A3 SK 10272000 A SK10272000 A SK 10272000A SK 10272000 A3 SK10272000 A3 SK 10272000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sustained release
acid
salt
biologically active
release composition
Prior art date
Application number
SK1027-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Saikawa
Yasutaka Igari
Yoshio Hata
Kuzumichi Yamamoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK10272000A3 publication Critical patent/SK10272000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka prostriedku s trvalým uvoľňovaním biologicky aktívnej látky a spôsobu jeho výroby.
Doterajší stav techniky
Japonský patentový spis č. 97334/1995, ktorý neprešiel prieskumom, opisuje prípravok s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje biologicky aktívny peptid alebo jeho soľ a biologicky degratovateľný polymér, ktorý ma na jednom konci voľnú karboxylovú skupinu, a spôsob jeho výroby.
Patentové spisy GB 2 209 937, GB 2 234 169, GB 2 234 896, GB 2 257 909 a európska patentová prihláška bez rešeršnej správy 626 170 A2 opisujú prostriedky na báze biologicky degratovateľného polyméru, vyznačujúce sa tým, že obsahujú oddelene vyrobenú vo vode nerozpustnú soľ, ako je pamoát [1,ľ-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoát)] peptidu alebo proteínu alebo spôsoby ich výroby.
Patentový spis WO 05/15767 opisuje emboát (pamoát) cetrorelixu (LH-RH antagonista) a spôsob jeho výroby a uvádza, že profil uvoľňovania peptidu tohto pamoátu zostáva rovnaký ako pri použití jeho samotného, i keď je zahrnutý v biologicky degratovateľnom polymére.
Problémy, ktoré sa majú vyriešiť týmto vynálezom:
Získať nový prostriedok, ktorý obsanuje biologicky aktívnu látku vo veľkých množstvách a ktorý je schopný regulovať rýthlo’sť jej uvoľňovania.
Prostriedky riešenia problémov:
Po intenzívnom výskume, ktorý sa zameral na vyriešenie hore uvedeného problému, autori predloženého vynálezu zistili, že ak sa biologicky aktívna látka zahrnie vo veľkých množstvách do prostriedku, pričom sa umožní, aby biologicky aktívna látka a kyselina hydroxynaftoová boli prítomné súčasne počas výroby tohto prostriedku, a ak sú obidve tieto zložky zahrnuté v biologicky degratovateľnom polymére, biologicky aktívna látka sa uvoľňuje v takých rýchlostiach, ktoré sa odlišujú od rýchlostí uvoľňovania biologicky aktívnej látky z iných prostriedkov biologicky aktívnej látky a kyseliny hydroxynaftoovej, ktoré sa vyrobia bez prítomnosti biologicky degratovateľného polyméru, pričom rýchlosť uvoľňovania je regulovatelná výberom vhodného druhu biologicky degratovateľného polyméru. Autori tohto vynálezu podnikli ďalší výskum založený na tomto zistení a vyvinuli predložený vynález.
Predložený vynález teda poskytuje:
1) prostriedok s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degratovateľný polymér alebo jeho soľ,
2) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 1), v ktorom biologicky aktívna látka znamená biologicky aktívny peptid,
3) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 2), v ktorom biologicky aktívny peptid znamená LH-RH derivát,
4) prostriedok s trvalým uvoľňovaním pódia hore uvedeného odstavca 1), v ktorom kyseliny hydroxynaftoová znamená 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu,
5) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 1), v ktorom biologicky degratovateľný polymér znamená polymér ct-hydroxykarboxylovej kyseliny,
6) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 5), v ktorom polymér α-hydroxykarboxylovej kyseliny znamená polymér kyselina mliečna kyselina glykolová,
7) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 6), v ktorom pomer obsahu kyseliny mliečnej a kyseliny gylkolovej je 100:09 až 40:60 % mol.,
8) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 7), v ktorom pomer obsahu kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej je 100:0 % mol.,
9) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 6), v ktorom vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru je asi 3000 až asi 100 000,
10) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 9), v ktorom vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru je asi 20 000 až asi 50 000,
11) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 3), v ktorom LH-RH derivát znamená peptid všeobecného vzorca
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis(lmBzl) a Z znamená NH-C2H5 alebo Gly-NH2|
12) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 6), v ktorom obsah koncovej karboxylovej skupiny polyméru je 50 až 90 mikromólov na jednotku hmotnosti (gram) polyméru,
13) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 3), v ktorom molárny pomer hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli k LH-RH derivátu alebo jeho soli je od 3 ku 4 do 4 ku 3,
14) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 13), v ktorom je LH-RH derivát alebo jeho soľ obsiahnutá v množstve 14 % hmotn. až 24 % hmotn.,
15) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 1), v ktorom biologicky aktívna látka alebo jej soľ je veľmi mierne rozpustná vo vode alebo je rozpustná vo vode,
16) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 1), ktorý je určený pre injekcie,
17) spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 1), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje odstránenie rozpúšťadla zo zmesi biologicky aktívnej látky alebo jej soli, biologicky degratovateľného polyméru alebo jeho soli a hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli,
18) spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 17), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie a dispergovanie biologicky aktívnej látky alebo jej soli v roztoku organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje biologicky degratovateľný polymér alebo jeho soľ a hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ, a následne odstránenie organického rozpúšťadla,
19) spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 18), vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna látka alebo jej soľ je vo forme vodného roztoku,
20) spôsob výroby podľa hore uvedeného odstavca 17), v ktorom soľ biologicky aktívnej látky znamená soľ s voľnou zásadou alebo kyselinou,
21) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 1), ·
22) činidlo na prevenciu alebo liečenie rakoviny prostaty, hypertrofie prostaty, endometriózy, hysteromyomu, metrofibromu, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo antikoncepčný prostriedok, ktorý obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 3),
23) prostriedok s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje hydroxynaftoát biologicky aktívnej látky a biologicky degratovateľný polymér alebo jeho soľ,
24) spôsob potlačenia začiatočného rýchleho uvoľnenia biologicky účinnej látky z prostriedka s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje použitie hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli,
25) spôsob zvýšenia účinnosti inklúzie biologicky aktívnej látky do prostriedka s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že sa používa kyselina hydroxynaftoová alebo jej soľ,
26) hydroxynaftoát biologicky aktívneho peptidu,
27) hydroxynaftoát biologicky aktívneho peptidu podľa hore uvedeného odstavca 26), ktorý je rozpustný vo vode alebo je veľmi mierne rozpustný vo vode, a
28) prostriedok s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje hydroxynaftoát biologicky aktívneho peptidu.
Predložený vynález ďalej poskytuje:
29) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 28), v ktorom je obsah hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli asi 1 až asi 7 molov, s výhodou asi 1 až asi 2 móly, na mól biologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli,
30) spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 17), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje výrobu emulzie voda/olej s roztokom, ktorý obsahuje biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, ako vnútornú vodnú fázu, a roztokom, ktorý obsahuje biologicky degratovateľný polymér a hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ, ako olejovú fázu, a nasledujúce odstránenie rozpúšťadla,
31) spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 17), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje výrobu emulzie voda/olej s roztokom, ktorý obsahuje hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ, ako vnútornú vodnú fázu, a roztokom, ktorý obsahuje biologicky aktívnu látku alebo jej soľ a biologicky degratovateľný polmyér alebo jeho soľ, ako olejovú fázu, a nasledujúce odstránenie rozpúšťadla,
32) spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného odstavca 22), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie a rozpustenie biologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli a hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a nasledujúce odstránenie rozpúšťadla, a
33) spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z hore uvedených odstavcov 30) až 32), vyznačujúci sa tým, že spôsobom odstránenia rozpúšťadla je spôsob vysušenia z vody.
Hoci biologicky aktívna látka používaná v predloženom vynáleze nie je predmetom obmedzenia, pokiaľ je farmaceutický užitočná, môže znamenať nepeptidovú látku alebo peptidovú látku. Medzi nepeptidovú látku patria agonista, antagonista a látka, ktorá má aktivitu inhibujúcu enzým. Medzi peptidové látky patria napríklad biologicky aktívne peptidy, a výhodné sú zvlášť tie peptidy, ktoré majú molekulové hmotnosti asi 300 až asi 40 000, s výhodou asi 400 až asi 30 000, výhodnejšie asi 500 až asi 20 000.
Medzi tieto biologicky aktívne peptidy patrí napríklad hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (LH-RH), inzulín, somatostatín, rastové hormóny, hormón uvoľňujúci rastový hormón (GH-RH), prolaktín, erytropoietín, adrenokortikotropný hormón, hormón stimulujúci melanocyt, hormón uvoľňujúci hormón štítnej žľazy, hormón stimulujúci štítnu žľazu, luteinizačný hormón, hormón stimulujúci folikuíy, vasopresín, oxytocín, kalcitonín, gastrín, sekretin, pankreozymín, cholecystokinín, angiotenzín, ľudský placentový laktogén, ľudský chorionický gonadotropín, enkefalín, endorfín, kyotorfín, tuftsín, tymopoietín, tymozín, tymostimulín, tymický humorálny faktor, krvný tymický faktor, nádorový nektrotický faktor, faktor stimulujúci kolónie, motilín, daynorfin, bombezín, neurotenzín, kaeruleín, bradykinín, faktor zvyšujúci atriálnu natriurézu, nervový rastový faktor, bunkový rastový faktor, neurotrofný faktor, peptidy antagonistické andothelínu, ich deriváty, fragmenty týchto peptidov a deriváty týchto fragmentov.
Biologicky aktívny peptid, ktorý sa používa v predloženom vynáleze sa môže používať ako taký, alebo sa môže používať ako farmakologicky prijateľná soľ.
Medzi tieto soli patria soli s anorganickými kyselinami (môžu sa nazývať tiež anorganické voľné kyseliny) (napr. kyselina uhličitá, kyselina hydrogéhuhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá) a organickými kyselinami (môžu sa nazývať tiež organické voľné kyseliny) (napr. kyselina jantárová, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová) atd'., ak uvedený bioloigicky aktívny peptid má zásaditú skupinu, ako je amínová skupina.
Ak uvedený biologicky aktívny peptid má kyslú skupinu, ako je karboxylová skupina, medzi tieto soli patria soli s anorganickými zásadami (môžu sa nazývať tiež anorganické voľné zásady (napr. alkalické kovy, ako je sodík a draslík, kovy alkalických zemín, ako je vápnik a horčík), s organickými zásadami (môžu sa nazývať tiež organické voľné zásady) (napr. organické amíny, ako je trietylamín, zásadité aminokyseliny, ako je arginín) atď. Biologicky aktívny peptid môže tvoriť komplexnú zlúčeninu s kovom (napr. komplex s meďou, komplex so zinkom).
Výhodnými príkladmi hore opísaného biologicky aktívneho peptidu sú LH-RH deriváty alebo ich soli, ktoré sú účinné na ochoreniach závislých na pohlavných hormónoch, ako je rakovina prostaty, hypertrofia prostaty, endometrióza, hysteromyom, predčasná puberta a rakovina prsníka, a sú účinné pre antikoncepčné prostriedky.
Medzi príklady LH-RH derivátov alebo ich soli patria napríklad peptidy, ktoré sa opisujú v „Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives“ (The Parthenon Publishing Group Ltd., publikované 1996), japonskom patentovom spise č. 503 165/1991, ktorý prešiel výskumom, japonských patentových spisoch č. 101 695/1991, 97 334/1995 a 259 460/1996, ktoré neprešli výskumom, a inde.
LH-RH deriváty môžu byť LH-RH agonisti alebo LH-RH antagonisti; medzi užitočné LH-RH antagonisti patria napríklad biologicky aktívne peptidy všeobecného vzorca I
X-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAIaNH2 (I) [X znamená N(4H2-furoyl)Gly alebo NAc, A znamená zvyšok vybraný z NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) a NMeAph(Atz), B znamená zvyšok vybraný z DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et)2, DAph(Atz) a DhCi a C znamená Lys(Nisp), Arg alebo hArg(Et2)] alebo ich soli.
Medzi užitočné LH-RH agonisti patria napríklad biologicky aktívne peptidy všeobecného vzorca II
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (II) [Y znamená zvyšok vybraný z DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal a DHis(lmBzl), Z znamená NH2-C2H5, Gly-NH2] alebo ich soli. Zvlášť výhodné sú peptidy, v ktorých
Y znamená DLeu a Z znamená NH-C2H5 (t. j. peptid vzorca 5-oxo-Pro-His-Trp-SerTyr-DLeu-Arg-Pro-NH-C2H5).
Tieto peptidy sa môžu vyrábať spôsobmi opísanými v hore uvedených odkazoch alebo patentových spisoch alebo podľa spôsobov, ktoré sú na nich založené.
Skratky, ktoré sa používajú v tomto vynáleze, sa definujú nasledovne:
Skratka Názov:
N(4H2-furoyl)Gly: N-tetrahydrofuroylglycínový zvyšok
NAc: N-acetylová skupina
D2Nal: D-3-(2-naftyl)alanínový zvyšok
D4CIPhe: D-3-(4-chlór)fenylalanínový zvyšok
D3Pal: D-3-(3-pyridyl)alanínový zvyšok
NMeTyr: N-metyltyrozínový zvyšok
Aph(Atz): N-[5'-(3'-amíno-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]fenylalanínový zvyšok
NMeAph(Atz): N-metyl-[5'-(3'-amíno-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl(]fenylalanínový zvyšok
DLys(Nic): D-(e-N-nikotinoyl)lyzínový zvyšok
Dcit: D-citrulínový zvyšok
DLys(AzaglyNic): D-azaglycylnikotinoyl)lyzínový zvyšok
DLys(AzaglyFur): D-azaglycylfuranyl)lyzínový zvyšok
DhArg(Et2): D-(N,N'-dietyl)homoarginínový zvyšok
DAph(Atz): D-N-[5'-(3-amíno-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]fenylalanínový zvyšok
DhCi: D-homocitrulínový zvyšok
Lys(Nisp): (e-N-izopropyl)lyzínový zvyšok
hArg(Et2): (N,N'-dietyl)homoarginínový zvyšok
Skratky aminokyselín sú založené na skratkách, ktoré sa špecifikujú IUPACIUB komisiou pre biochemickú nomenklatúru [European Journal of Biochemistry
1984, 138, 9 až 37.] alebo na skratkách, ktoré sa bežne používajú v zodpovedajúcich oblastiach. Ak môže byť aminokyselina prítomná ako optický izomér, jedná sa o Lkonfiguráciu, pokiaľ sa neuvádza inakšie.
Hydroxynaftoová kyselina pre predložený vynález pozostáva z naftalénového kruhu a jednej hydroxylovej skupiny a jednej karboxylovej skupiny, obidve tieto skupiny sú nadviazané na rôzne atómy uhlíka kruhu. Existuje teda celkom 14 izomérov s hydroxylovou skupinou umiestnenou v rôznych polohách vzhľadom ku karboxylovej skupine umiestnenej v polohách 1 a 2 naftalénového kruhu. Môže sa používať ktorýkoľvek z týchto izomérov a môžu sa používať ich zmesi v akýchkoľvek pomeroch. Ako bude opísané ďalej, je výhodné, aby disociačná konštanta kyseliny bola veľká alebo aby pKa (pKa = - logioKa, kde Ka znamená disociačnú konštantu kyseliny) boli malé. Výhodné sú taktiež tie izoméry, ktoré sú veľmi málo rozpustné vo vode.
Výhodné sú izoméry, ktoré sú rozpustné v alkoholoch (napr. etanole, metanole). Pojem „rozpustný v alkoholoch, ako sa tu používa, znamená, že rozpustnosť nie je menšia ako napríklad 10 g/l metanolu.
Čo sa týka hodnôt pKa hore opísaných izomérov hydroxynaftoových kyselín, jedinou známou hodnotou je hodnota pre 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu (pKa = 2,708, Kagaku Binran Kisohen II, Chemical Society of Japan, publikované 25. septembra 1969); užitočné informácie sa však získajú porovnávaním hodnôt pKa troch izomérov hydroxybenzoovej kyseliny. Konkrétne = pKa hodnoty m-hydroxybenzoovej kyseliny a p-hydroxybenzoovej kyseliny nie sú menšie ako 4, zatiaľ čo pKa hodnota o-hydroxybenzoovej kyseliny (kyselina salicylová) (= 2,754) je mimoriadne nízka. Z hore uvedených 14 izomérov sú teda výhodné tie izoméry, ktoré obsahujú naftalénový kruh a karboxylovú skupinu a hydroxylovú skupinu, obidve nadviazané na susediace atómy uhlíka kruhu, t. j. 3-hydroxy-2-naftoová kyselina, 1-hydroxy-2-naftoová kyselina a 2-hydroxy-1-naftoová kyselina. Ďalej je potom výhodná 3-hydroxy-2-naftoová kyselina, ktorá pozostáva z naftalénového kruhu a hydroxylovej skupiny nadviazané na atóm uhlíka v polohe 3 kruhu a jednej karboxylovej skupiny nadviazanej na atóm uhlíka v polohe 2 kruhu.
Hydroxynaftoová kyselina môže znamenať soľ. Medzi soli patria napríklad soli s anorganickými zásadami (napr. alkalické kovy, ako je sodík a draslík, kovy alkalických zemín, ako je vápnik a horčík), organickými zásadami (napr. organické amíny, ako je trietylamín, zásadité aminokyseliny, ako je arginín) a soľami a komplexné soli s prechodnými kovmi (napr. zinok, železo, meď).
Nižšie sa uvádza príklad spôsobu výroby soli hydroxynaftoovej kyseliny biologicky aktívnej látky podľa predloženého vynálezu.
1) Hydratovaný roztok organického rozpúšťadla hydroxynaftoovej kyseliny sa nechá prejsť stĺpcom slabo alkalického iónomeniča, aby sa adsorbovala kyselina a aby sa kolóna nasýtila. Nadbytočná časť hydroxynaftoovej kyseliny sa potom odstráni hydratovaným organickým rozpúšťadlom. Potom sa roztok hydratovaného organického rozpúšťadla biologicky aktívnej látky alebo jej soli nechá prejsť kolónou, aby došlo k výmene iónov. Rozpúšťadlo sa zo získaného eluátu odstráni. Medzi užitočné rozpúšťadlá v uvedenom hydratovanom organickom rozpúšťadle patria alkoholy (napr. metanol, etanol), acetonitril, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Odstránenie rozpúšťadla kvôli vyzrážaniu soli sa dosiahne použitím všeobecne známeho spôsobu alebo spôsobu, ktorý je na ňom založený. Medzi príklady týchto spôsobov patrí spôsob, pri ktorom sa rozpúšťadlo odparí použitím rotačnej odparky vo vákuu atď.
2) Kolónou slabo zásaditého iónomeniča, ktorá sa vopred podrobila výmene hydroxidovými iónmi, sa nechá prejsť roztok hydratovaného organického rozpúšťadla biologicky aktívnej látky alebo jej soli, aby sa zásadité skupiny premenili na hydroxidový typ. K izolovanému eluátu sa pridá kyselina hydroxynaftoová v takom množstve, ktoré nie je väčšie ako molárny ekvivalent, rozpustí sa a následne sa zahusťuje. Vyzrážaná soľ sa premyje vodou podľa potreby, a vysuší sa.
Pretože hydroxynaftoová kyselina biologicky aktívnej látky je veľmi mierne rozpustná vo vode, i keď to závisí tiež na použitej biologicky aktívnej látke, uvedená soľ biologicky aktívneho peptidu samotná, vykazujúca potenciál trvalého uvoľňovania, sa môže použiť na prípravok biologicky aktívnej látky s trvalým uvoľňovaním a môže sa použiť taktiež na výrobu prostriedka s trvalým uvoľňovaním.
Medzi biologicky degradovateľné polyméry používané v predloženom vynáleze patria napríklad polyméry a kopolyméry, ktoré sa syntetizovali z jedného alebo viacej druhov vybraných z α-hydroxymonokarboxylových kyselín (napr. kyselina glykolová, kyselina mliečna), hydroxydikarboxylových kyselín (napr. kyselina jablčná), hydroxytrikarboxylových kyselín (napr. kyselina citrónová) atď., ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu, alebo ich zmesí, esterov poly-a-kyanakrylovej kyseliny, polyaminokyselín (napr. poly-g-benzyl-L-glutamová kyselina) a kopolymérov anhydridu kyseliny maleinovej (napr. kopolyméry styrén - kyselina maleínová).
Spôsob nadviazania monoméru môže byť náhodný, blokový alebo štepom. Ak hore uvedené a-hydroxymonokarboxylové kyseliny, a-hydroxydikarboxylové kyseliny a α-hydroxytrikarboxylové kyseliny majú vo svojich molekulových štruktúrach opticky aktívne centrum, môžu mať D-, L- alebo DL-konfiguráciu. Z týchto polymérov kyselina mliečna - kyselina glykolová [tu ďalej označovaná tiež ako poly(laktid-koglykolid), poly(kyselina mliečna - ko-kyselina glykolová) alebo kopolymér kyselina mliečna - kyselina glykolová; generický sa týkajú homopolymérov a kopolymérov kyselina mliečna - kyselina glykolová, pokiaľ sa inakšie neuvádza; homopolyméry kyseliny mliečnej sa označujú tiež ako polymér kyseliny mliečnej, polymliečnej kyseliny, polylaktidy atď. a homopolyméry kyseliny glykolovej ako polyméry kyseliny glykolovej, polyglykolovej kyseliny, polyglykolidy atď.] sú výhodné poly(a-kyanakrylové estery) atď. Výhodnejšie sú polyméry kyselina mliečna - kyselina glykolová. Výhodnejšie sa používajú polyméry kyselina mliečna kyselina glykolová s voľnou karboxylovou skupinou na jednom konci.
Biologicky degradovateľný polymér môže znamenať soľ. Medzi soli patria napríklad soli s anorganickými zásadami (napr. alkalické kovy, ako je sodík a draslík, kovy alkalických zemín, ako je vápnik a horčík), organickými zásadami (napr.
organické amíny, ako je trietylamín, zásadité aminokyseliny, ako je arginín) a soli a komplexné soli s prechodnými kovmi (napr. zinok, železo, meď).
Ak sa ako biologicky degratovateľný polymér používa polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, pomer obsahu (% mol.) je s výhodou asi 100:0 až asi 40:60, výhodnejšie asi 100:0 až asi 50:50. S výhodou sa používajú tiež homopolyméry kyseliny mliečnej s pomerom obsahu 100:0.
Pomer optických izomérov kyseliny mliečnej, jednej z minimálne opakujúcich sa jednotiek uvedeného polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová, je s výhodou medzi asi 75:25 a asi 25:75, pokiaľ ide o pomer (% mol.) D-konfigurácie:Lkonfigurácie. Všeobecne sa používajú tiež polyméry kyselina mliečna - kyselina glykolová s pomerom (% mol.) D-konfigurácie:L-konfigurácii medzi asi 60:40 a asi 30:70.
Vážený priemer molekulovej hmotnosti uvedeného polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je normálne asi 3000 až asi 100 000, s výhodou asi 3000 až asi 60 000, výhodnejšie asi 3000 až asi 50 000 a ešte výhodnejšie asi 20 000 až asi 50 000.
Stupeň disperzie (vážený priemer' molekulovej hmotnosti/číselne stredná molekulová hmotnosť) je normálne asi 1,2 až asi 4,0, výhodnejšie asi 1,5 až 3,5.
Obsah voľnej karboxylovej skupiny uvedeného polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová je s výhodou asi 20 až asi 2000 μηιόίον, výhodnejšie asi 40 až asi 1000 pmólov, na jednotku hmotnosti (gram) polyméru.
Vážený priemer molekulovej hmotnosti, číselne stredná molekulová hmotnosť a stupeň disperzie, ako sa tu definujú, sú založené na molekulových hmotnostiach a stupni disperzie polystyrénu, ako sa stanovili gélovou vytesňovacou chromatografiou (GPC) s 15 polystyrénmi ako referenčnými látkami s číselným priemerom molekulových hmotností 1 110 000, 707 000, 455 645, 354 000, 189 000, 156 055, 98 900, 66 437, 37 200, 17 100, 9830, 5870, 2500, 1303 a 504. Meranie sa uskutočnilo vysokorýchlostným GPC zariadením (vyrobené firmou Toso, KCL8120GPC, detekcia: index lomu) a GPC kolónou KF804Lx2 (vyrobená firmou Showa Denko) s chloroformom ako mobilnou fázou.
Pojem obsah voľnej karboxylovej skupiny, ako sa tu používa, sa definuje tak, ako sa získa spôsobom označenia (tu sa ďalej uvádza ako „obsah karboxylovej skupiny, ako sa stanovil spôsobom označenia). Špecifické postupy stanovenia tohto obsahu v polymliečnej kyseline sa opisujú nižšie. Najskôr sa W miligramov polymliečnej kyseliny rozpustí v 2 ml zmesi 5N kyselina chlorovodíková/acetonitril (4:96 obj. dielov); pridajú sa 2 ml 0,01 M roztoku hydrochlordu o-nitrofenylhydrazínu (ONPH) (5N kyselina chlorovodíková/acetonitril/etanol v pomere 1,02:35:15) a 2 ml 0,15M roztoku hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dime- tylamínopropyl)-karbodiimidu (pyridín/etanol v pomere 4:96 obj. dielov). Nasleduje tridsaťminútová reakcia pri 40 ’C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni. Po premytí vodou (štyrikrát) sa zvyšok rozpustí v 2 ml acetonitrilu, pridá sa 1 ml 0,5M etanolického roztoku hydroxidu draselného a nasleduje tridsaťminútová reakcia pri 60 °C. Reakčná zmes sa zriedi 1,5M vodným roztokom hydroxidu sodného na Y ml; stanoví sa absorbancia (/cm) pri 544 nm s 1,5M vodným roztokom hydroxidu sodného ako kontrolou. Oddelene sa vodným roztokom DL-mliečnej kyseliny ako referenčná hodnota stanoví alkalickou titráciou obsah C mol/l jej voľnej karboxylovej skupiny. Odpočítaním absorbancie B (/cm)pri 544 nm hydrazidu DL-mliečnej kyseliny spôsobom označenia ONPH sa môže vypočítať molárny obsah voľných karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (gram) polyméru použitím rovnice:
[COOH] (mol/g) = (AYC)/(WB)
Hoci uvedený obsah karboxylovej skupiny sa môže získať taktiež rozpustením biologicky degradovateľného polyméru v zmesi rozpúšťadiel toluén-acetón-metanol a titrovaním tohto roztoku na karboxylové skupiny alkoholickým roztokom hydroxidu draselného s fenolftaleínom ako indikátorom (hodnota získaná týmto spôsobom sa tu ďalej označuje ako „obsah karboxylových skupín, ako sa stanovil spôsobom alkalickej titrácie“, požaduje sa, aby kvantitatívne vyhodnotenie sa získalo hore opísaným spôsobom označovania, pretože je možné, že konečný bod titrácie nie je jasný ako dôsledok kompetície hydrolytickej reakcie polyesterového hlavného reťazca v priebehu titrácie.
Pomer rozklad/eliminácia biologicky degradovateľného polyméru sa mení v širokých medziach podľa zloženia kopolyméru, molekulovej hmotnosti alebo obsahu voľných karbónových skupín. Trvanie uvoľňovania liečiva sa môže predĺžiť znížením množstva glykolovej kyseliny alebo zvýšením molekulovej hmotnosti a znížením obsahu voľných karboxylových skupín, pretože rozklad/eliminácia sa zvyčajne oneskoruje, ako sa znižuje množstvo kyseliny glykolovej v prípade polymérov kyselina mliečna - kyselina glykolová. Pretože obsah voľnej karboxylovej kyseliny ovplyvňuje rýchlosť inkorporácie biologicky aktívnej látky do prípravku, musí byť však nad danou hranicou. Z tohto dôvodu je výhodné pri získaní biologicky degradovateľného polyméru pri prípravku s trvalým uvoľňovaním typu s dlhou účinnosťou (napr. 6 mesiacov alebo dlhšie), aby sa v prípade polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová používala taká polymliečna kyselina (napr. D-mliečna kyselina, L-mliečna kyselina, DL-mliečna kyselina, s výhodou DL-mliečna kyselina atď.), ktorej vážený priemer molekulovej hmotnosti a obsah voľných karboxylových skupín, ako sa stanovili, ako sa opisuje hore, boli asi 20 000 až asi 50 000 a asi 30 až asi 95 pmólov/gram, s výhodou asi 40 až asi 95 pmólov/gram, výhodnejšie asi 50 až asi 90 pmólov/gram.
Uvedený „polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová“ sa môže vyrábať napríklad dehydratačným polymeračným kondenzačným spôsobom bez katalyzátora (japonský patentový spis číslo 28 521/1986, ktorý neprešiel prieskumom) z kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo polymerizáciou s otvorením kruhu z laktidu a cyklickej diesterovej zlúčeniny, ako je glykolid, pomocou katalyzátorov (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, diel 2, Marcel Dekker, Inc., 1995.). I keď polymér získaný podľa hore známeho uvedeného spôsobu polymerizácie s otvorením kruhu neobsahuje vždy na jednom konci voľnú karboxylovú skupinu, môže sa použiť tiež po modifikácii na polymér, ktorý má dané množstvo karboxylových skupín na jednotku hmotnosti tak, že sa podrobí hydrolytickej reakcii opísanej v európskej patentovej prihláške A 0 839 525.
Hore opísaný „polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová s voľnou karboxylovou skupinou na jednom konci“ sa môže bez problému vyrábať všeobecne známym spôsobom (napr. dehydratačnou polymeračnou kondenzáciou bez katalyzátora, japonský patentový spis č. 28 521/1986, ktorý neprešiel prieskumom) alebo nižšie opísaným spôsobom.
1) Po prvé, v prítomnosti derivátu hydroxymonokarboxylovej kyseliny (napr. terc.butyl-D-laktátu, benzyl-L-laktátu) s jeho karboxylovou skupinou chránenou alebo derivátu hydroxydikarboxylovej kyseliny (napr. dibenzyltartronátu (2-hydroxypropándioát), diterc.butyl-2-hydroetylmalonátu) s jeho karboxylovou skupinou chránenou, sa cyklický ester podrobí polymerazičnej reakcii za použitia polymerizačného katalyzátora.
Ako hore opísaný „derivát hydroxymonokarboxylovej kyseliny s jeho karboxylovou skupinou chránenou“ alebo „derivát hydroxydikarboxylovej kyseliny s jeho karboxylovou skupinou chránenou je možné uviesť napríklad deriváty hydroxykarboxylovej kyseliny s ich karboxylovou skupinou (-COOH) amidovanou (-CONH2) alebo esterifikovanou (-COOR), s výhodou deriváty hydroxykarboxylovej kyseliny s ich karboxylovou skupinou (-COOH) esterifikovanou (-COOR) atď.
Príkladom R pre ester sú tu alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová a terc.butylová skupina, cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je cyklopentylová a cyklohexylová skupina, arylová skupiny so 6 až 12 atómami uhlíka, ako je fenylová a α-naftylová skupina, a aralkylové skupiny so 7 až 14 atómami uhlíka, ako sú fenylalkyl(s 1 až 2 atómami uhlíka)ové skupiny, ako je benzylová a fenetylová skupina, a ot-naftyl-alkyl(s 1 až 12 atómami uhlíka)ové skupiny, ako je α-naftylmetylová skupina. Z týchto skupín sú výhodné terc. butylová skupiny, benzylová skupiny atď.
Uvedená „cyklická esterová zlúčenina znamená cyklickú zlúčeninu, ktorá má aspoň jednu esterovú väzbu vo svojom kruhu. Medzi tieto zlúčeniny konkrétne patria cyklické monoesterové zlúčeniny (laktóny) alebo cyklické diesterové zlúčeniny (laktidy).
Príkladom uvedenej „cyklickej monoesterovej zlúčeniny sú 4-článkové cyklické laktóny (β-propiolaktón, β-butyrolaktón, β-izovalerolaktón, β-kaprolaktón, β-izokaprolaktón, p-metyl-p-valerolaktón atď.), 5-článkové cyklické laktóny (gamabutyrolaktón, gama.varelolaktón atď.), 6-článkové cyklické laktóny (δ-valerolaktón atď.), 7-článkové cyklické laktóny (epsilon-kaprolaktón atď), p-dioxanón a 1,5-dioxepan-2-on.
Príkladom uvedenej „cyklickej diesterovej zlúčeniny“ sú zlúčeniny všeobecného vzorca
O
O v ktorom R1 a R2, či sú rovnaké alebo nie, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová alebo terc. butylová skupina), s výhodou laktidy, v ktorých R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená metylovú skupinu alebo R1 i R2 znamenajú atóm vodíka atď.
Medzi tieto zlúčeniny špecificky patria glykolidy, L-laktidy, D-laktidy, DLlaktidy, mezo-laktidy a 3-metyl-1,4-dioxan-2,5-dion (vrátane opticky aktívnych konfigurácií).
Príkladom uvedeného „polymeračného katalyzátora sú organocínaté zlúčeniny (napr. oktylát cínu, di-butylcín-dilaurylát, tetrafenylcín), hliníkové katalyzátory (napr. trietylalumínium) a zinkové katalyzátory (napríklad dietylzinok).
Z hľadiska ľahkého odstránenia po reakcii sú výhodnými hliníkové katalyzátory a zinkové katalyzátory; z hľadiska bezpečnosti v prípade retencie sú výhodné zinkové katalyzátory.
Medzi užitočné rozpúšťadlá polymerizačných katalyzátorov patria benzín, hexán a toluén, s výhodou hexán, toluén atď.
„Spôsob polymerizácie“ sa týka spôsobu blokovej polymerizácie, ktorý sa uskutočňuje s reakčným produktom v roztavenom stave, alebo spôsobu polymerizácie v roztoku, ktorý sa uskutočňuje s reakčným produktom rozpusteným v príslušnom rozpúšťadle (napr. benzéne, toluéne, xyléne, dekalíne, dimetylformamide). I keď teplota polymerizácie nie je obmedzená, nie je nižšia ako teplota, pri ktorej je reakčný produkt na začiatku reakcie v roztavenom stave, normálne 100 až 300 °C pri blokovej polymerizácii, a normálne teplotou miestnosti až 150 °C pri polymerizácii v roztoku; ak reakčná teplota prevyšuje teplotu varu reakčného roztoku, reakcia sa uskutoční varom pod spätným chladičom alebo v reaktore odolnom voči tlaku. Vhodná doba polymerizácie, stanovená na základe toho, že sa vezmú do úvahy teplota polymerizácie, ďalšie reakčné podmienky, fyzikálne vlastnosti požadovaného polyméru atď., je napríklad 10 minút až 72 hodín. Po skončení reakcie sa polymerizácia ukončí kyselinou (napr. kyselinou chlorovodíkovou, anhydridom kyseliny octovej, kyselinou trifluóroctovou) s reakčnou zmesou rozpustenou v príslušnom rozpúšťadle (napr. acetóne, dichlórmetáne, chloroforme), ak je to potrebné, potom sa reakčná zmes mieša v rozpúšťadle, ktoré požadovaný produkt nerozpustí (napr. alkohole, vode, éteri, izopropyléteri) alebo sa inakšie vyzráža. Nasleduje izolácia polyméru, ktorý má na omega-konci chránenú karboxylovú skupinu.
Spôsob polymerizácie podľa predloženej prihlášky používa deriváty hydroxykarboxylovej kyseliny (napr. terc.butyl-D-laktát, benzyl-L-laktát) s chránenou karboxylovou skupinou alebo deriváty hydroxydikarbo xylovej kyseliny (napr. dibenzyl-tartronát, di-terc.butyl-L-2-hydroxyetylmalonát) s chráneným karboxylom miesto konvenčných činidiel prenášajúcich protónový reťazec, ako je metanol.
Použitím derivátov hydroxykarboxylovej kyseliny (napr. terc.butyl-D-laktátu, benzyl-L-laktátu) s chránenou karboxylovou skupinou alebo derivátov hydroxydikarboxylovej kyseliny (napr. dibenzyl-tartronátu, di-terc.butyl-L-2-hydroxyetylmalonátu) s chráneným karboxylom ako činidiel prenášajúcich protónový reťazec je možné 1) dosiahnuť reguláciu molekulovej hmotnosti zložením východiskových materiálov, 2) uvolniť karboxylovú skupinu na omega-konci získaného biologicky degradovateľného polyméru reakciou odstraňujúcou chránenie po polymerizácii.
2) Po druhé, podrobením polyméru, ktorý sa získa polymerizačnou reakciou opísanou v hore uvedenom odstavci 1) a ktorý má na omega-konci chránenú karboxylovú skupinu, reakciou, pri ktorej sa odstraňuje chránenie, sa môže získať požadovaný biologicky degradovateľný polymér, ktorý má voľnú karboxylovú skupinu.
Uvedená chrániaca skupina sa môže odstrániť všeobecne známymi spôsobmi. Medzi tieto spôsoby patria všetky spôsoby, ktoré umožňujú odstránenie chrániacej skupiny bez toho, aby ovplyvňovali esterovú väzbu poly(hydroxykarboxylovej kyseliny); špecifickým príkladom je redukcia a rozklad kyselinou.
Medzi tieto spôsoby redukcie patria napríklad katalytická redukcia s použitím katalyzátorov (napr. paládia nauhlí,, paládiovej čiernej, oxidu platičitého), redukcia použitím sodíka v kvapalnom amoniaku a redukcia ditiotreitolom. Ak sa polymér, ktorý má karboxylovú skupinu na omega-konci chránenú, podrobí katalytickej redukcii, odstránenie chránenia sa môže dosiahnuť napríklad pridaním paládia na uhlie k roztoku polyméru v etylacetáte, dichlórmetáne, chloroforme alebo podobne, a dodávaním vodíka pri teplote miestnosti počas asi 20 minút až asi 4 hodín za intenzívneho trepania.
Medzi tieto spôsoby rozkladu kyselinou patrí napríklad rozklad anorganickými kyselinami (napr. fluorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, chlorovodíkovou kyselinou), organickými kyselinami (napr. trifluóroctovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, trifluórmetánsulfónovou kyselinou) alebo ich zmesami. Ak je to potrebné, môže sa taktiež ako vhodný pridať vychytávač katiónov (napríklad anizol, fenol, tioanizol). Ak má polymér na omega-konci karboxylovú skupinu chránenú terc.butylovou skupinou, podrobí sa rozkladu kyselinou. Odstránenie chránenia sa môže dosiahnuť napríklad pridaním vhodného množstva kyseliny trifluoroctovej k roztoku polyméru v dichlórmetáne, xyléne, toluéne alebo podobne, alebo rozpustením polyméru v kyseline trifluoroctovej a miešaním počas asi jednej hodiny pri teplote miestnosti.
S výhodou sa uvedený rozklad kyselinou uskutočňuje ihneď po polymerizačnej reakcii. V tomto prípade môže slúžiť ako terminácia polymerizačnej reakcie.
Navyše tým, že sa polymér, ktorý sa získal hore opísanou reakciou odstraňujúcou chránenie, podrobí hydrolytickej reakcii kyselinou, ako je potrebné, môže podľa účelu regulovať vážený priemer molekulovej hmotnosti, číselne strednej molekulovej hmotnosti alebo obsah koncových karboxylových skupín uvedeného polyméru. Konkrétne sa toho môže dosiahnuť napríklad spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške A 0 839 525 alebo spôsobom na ňom založeným.
Biologicky degradovateľný polymér, získaný ako je opísané hore, sa môže použiť ako základ na výrobu prípravku s trvalým uvoľňovaním.
Vedľa toho sa polymér, ktorý má danú voľnú karboxylovú skupinu na jednom konci, môže vyrábať známymi spôsobmi výroby (napr. pozri patentový spis WO94/15587).
Polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová s jedným koncom poskytujúcim voľnú karboxylovú skupinu chemickým ošetrením po polymerizácii s otvorením kruhu môže byť tiež napríklad komerčným výrobkom Boehringer Ingelheim KG.
Biologicky degradovateľný polymér môže znamenať soľ (medzi soli biologicky degradovateľných polymérov patria napríklad hore uvedené soli). Medzi užitočné spôsoby ich výroby patrí napríklad a) spôsob, podľa ktorého sa roztok hore opísaného biologicky degradovateľného polyméru, ktorý má karboxylovú skupinu, v organickom rozpúšťadle a vodný roztok obsahujúci ióny anorganických zásad (napr. alkalické kovy, ako je sodík a draslík, kovy alkalických zemín, ako je vápnik a horčík) alebo organických zásad (napr. organické aminy, ako je trietylamín, zásadité aminokyseliny, ako je arginín) spolu zmiešajú, takže dôjde k reakcii výmeny iónov, po ktorej sa izoluje polymér, teraz vo forme soli, b) spôsob, v ktorom sa soľ slabej kyseliny (napr. acetát, glykolát) a zásady uvedenej hore pod ad a) rozpustí v roztoku hore opísaného biologicky degradovateľného polyméru, ktorý má karboxylovú skupinu, v organickom rozpúšťadle, potom sa polymér izoluje, teraz vo forme soli), a
c) spôsob, v ktorom sa soľ slabej kyseliny (napr. acetát, glykolát) alebo oxid tranzitného kovu (napr. zinku, železa, medi) mieša v roztoku hore opísaného biologicky degradovateľného polyméru, ktorý má karboxylovú skupinu, v organickom rozpúšťadle, potom sa polymér izoluje, teraz vo forme soli.
Ako biologicky degradovateľný polymér pre prípravok s trvalým uvoľňovaním typu s dlhým účinkom (napr. 6 mesiacov alebo dlhšie) je výhodný „polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová s voľnou karboxylovou skupinou na jednom konci, ktorý sa vyrába hore opísaným spôsobom.
Hmotnostný pomer biologicky aktívnej látky v prostriedku podľa predloženého vynálezu sa mení podľa druhu biologicky aktívnej látky, podľa požadovaného farmakologického účinku, podľa trvania účinku a podľa ďalších faktorov. V prípade prostriedka s trvalým uvoľňovaním obsahujúceho tri zložky (biologicky aktívna látka alebo jej soľ, hydroxynaftoová kyselina alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ) je hmotnostné množstvo biologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli napríklad asi 0,001 až asi 50 % hmotn., s výhodou asi 0,02 až asi 40 % hmotn., výhodnejšie asi 0,1 až 30 % hmotn. a najvýhodnejšie asi 14 až 24 % hmotn. vztiahnuté na sumu týchto troch zložiek. V prípade nepeptidovej biologicky aktívnej látky alebo jej soli je toto množstvo asi 0,01 až 80 % hmotn., s výhodou asi 0,1 až 50 % hmotn. Ak prostriedok obsahuje soľ hydroxynaftoovej kyseliny biologicky aktívnej látky, použiteľné sú podobné hmotnostné pomery. V prípade prostriedka s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje soľ biologicky aktívneho peptidu (označovaného ako A)) s hydroxynaftoovou kyselinou (označovanou ako B)), je množstvo (hmotn.) zlúčeniny A) asi 5 až asi 90 % hmotn., s výhodou asi 10 až asi 85 % hmotn., výhodnejšie asi 15 až asi 80 % hmotn. a ešte výhodnejšie asi 30 až asi 80 % hmotn. vztiahnuté na súčet soli A) s B).
V prípade prostriedku s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje tri zložky (biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho aoľ), množstvo hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v prostriedku je s výhodou'asi 1/2 až asi 2 móly, výhodnejšie asi 3/4 až asi 4/3 mólu a ešte výhodnejšie asi 4/5 až asi 6/5 mólu na mól biologicky aktívnej látky alebo jej soli.
Navrhnutie prostriedku podľa predloženého vynálezu sa tu ďalej opisuje pre prostriedok s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje tri zložky: zásaditý biologicky aktívny systém, hydroxynaftoovú kyselinu a biologicky degradovateľný polymér. V tomto prípade biologicky aktívna látka, ako zásada, a hydroxynaftoová kyselina, ako kyselina, sú v prostrieku prítomné súčasne; či už sú v prostriedku vo forme voľných konfigurácií alebo vo forme solí, pri výrobe prostriedku existuje pre každú zložku v hydratovanom stave alebo v prítomnosti stopového množstva vody disociačná rovnováha. Pretože sa predpokladá, že soľ vytvorená akoukoľvek hydroxynaftoovou kyselinou, ktorá je veľmi mierne rozpustná vo vode, s biologicky aktívnou látkou bude veľmi mierne rozpustná vo vode, i keď rozpustnosť závisí tiež na vlastnostiach uvedenej biologicky aktívnej látky, jej disociačná rovnováha je posunutá smerom k tvorbe soli veľmi mierne rozpustnej vo vode.
Pri výrobe prostriedku s vysokými obsahmi zásaditej biologicky aktívnej látky je potrebné, aby väčšina biologicky aktívnej látky sa protonovala. To vedie k tomu, že soľ je veľmi mierne rozpustná vo vode, ako je uvedené hore, čo je možné posúdiť z hore opísanej disociačnej rovnováhy. Pre tento účel je potrebné, aby sa hydroxynaftoová kyselina alebo jej soľ pripravovala v množstve aspoň takmer ekvivalentnému množstvu biologicky aktívnej látky alebo jej soli.
Ďalej sa potom nižšie opisuje mechanizmus uvoľňovania biologicky aktívnej látky obsiahnutej v prostriedku. V hore opísanej zostave prostriedku je biologicky aktívna látka väčšinou protonovaná prítomná spolu s protiiónom. Protiiónom je hlavne hydroxynaftoová kyselina (s výhodou hydroxynaftoová kyselina). Po tom, čo sa prostriedok podá živému telu, časom sa začnú vďaka rozkladu biologicky degradovateľného polyméru produkovať jeho oligoméry a monoméry. Ak je uvedeným polymérom polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, výsledný oligomér (oligomér kyselina mliečna - kyselina glykolová) a monomér (kyselina mliečna alebo kyselina glykolová) má vždy jednu karboxylovú skupinu, ktorá tiež môže slúžiť ako protión pre biologicky aktívnu látku. Biologicky aktívna látka sa uvoľňuje bez prenosu náboja alebo vo forme soli s protinábojom; prenositeľné protiióny zahrňujú hydroxynaftoové kyseliny, oligoméry kyselina mliečna - kyselina glykolová (s takými molekulovými hmotnosťami, aby bol prenos možný) a monoméry (kyselina mliečna alebo kyselina glykolová), ako sa opisuje vyššie.
Ak je súčasne prítomných viacej kyselín, zvyčajne sa prednostne produkujú soli silnejších kyselín, i keď výsledok závisí tiež na pomere ich množstva. Čo sa týka pKa hodnôt hydroxynaftoových kyselín, je napríklad známe, že 3-hydroxy-2-naftoová kyselina má hodnotu pK, 2,708 (Kagaku Binran Kisohen II, Chemical Society of Japan, publikované 25. septembra 1969.). Na druhej strane však hodnoty pKa karboxylových skupín oligomérov kyselina mliečna - kyselina glykolová nie sú známe, ale môžu sa vypočítať na základe hodnôt pKa kyseliny mliečnej alebo kyseliny glykolovej (= 3,86, respektíve 3,83) podľa teórie, že „zmena množstva voľnej energie vďaka zavedeniu substituenta môže sa približne vypočítať podľa aditívneho pravidla“. Príspevky substituentov k disociačným konštantám už boli stanovené a môžu sa pre tento účel použiť (Tabuľka 4.1 v „pKa Prediction for Organic Acids and Bases“, D. D. Perrin, B. Dempsey a E. P. Serjeant, 1981.). Pretože nasledujúce údaje sú aplikovateľné na hydroxylovú skupinu a esterovú väzbu;
delta pKa (OH) = -0,90, delta pKa (esterová väzba) = -1,7, je možné stanoviť hodnoty pKa karboxylovej skupiny oligomérov kyselina mliečnakyselina glykolová, pritom sa vezme do úvahy príspevok esterovej väzby najbližší k disociovanej skupine, ako je to vidieť z nasledujúceho:
pKa = pKa (kyseliny mliečnej alebo kyseliny glykolovej) = delta pKa (OH) + delta pKa (esterovej väzby) = = 3,06 alebo 3,03.
Pretože hydroxynaftoové kyseliny sú teda silnejšie kyseliny ako kyselina mliečna (pKa = 3,86), kyselina glykolová (pKa = 3,83) a oligoméry kyselina mliečna kyselina glykolová, predpokladá sa, že sa v hore opísanom prostriedku s výhodou produkuje soľ hydroxynaftoovej kyseliny s biologicky aktívnou látkou; predpokladá sa, že vlastnosti soli sú prevažne dané povahou trvalého uvoľňovania biologicky aktívnej látky z prostriedka. Príklady uvedenej biologicky aktívnej látky sa opisujú vyššie ako biologicky aktívne látky.
Skutočnosť, že soľ vytvorená hydroxynaftoovou kyselinou s biologicky aktívnou látkou je veľmi mierne rozpustná vo vode, skôr ako nerozpustná vo vode, slúži tu v prospech mechanizmu s trvalým uvoľňovaním. Inými slovami, ako sa demonštruje v hore uvedenej diskusii o disociačných konštantách kyselín, v začiatočnom stupni uvoľňovania prevláda soľ hydroxynaftoovej kyseliny, silnejšej kyseliny ako hore opísané oligoméry a monoméry kyselina mliečna - kyselina glykolová; systém začiatočného uvoľňovania liečiva je možné regulovať pomerom obsahu hydroxynaftoovej kyseliny, pretože rozpustnosť a profil distribúcie soli v tkanive tela slúžia ako determinanty rýchlosti uvoľňovania biologicky aktívnej látky. Potom, ako sa zvyšuje množstvo oligomérov a monomérov, vďaka redukcii hydroxynaftoovej kyseliny a hydrolýze biologicky degradovateľného polyméru, postupne prevláda mechanizmus uvoľňovania biologicky aktívnej látky zahrňujúci oligoméry a monoméry ako protiióny; dokonca i vtedy, keď hydroxynaftoová kyselina v podstate z uvedeného „prostriedku zmizne, dosiahne sa stabilného uvoľňovania biologickxy aktívnej látky. Taktiež je možné vysvetliť zvýšenú účinnosť inkorporácie biologicky aktívnej látky pri výrobe prostriedka s trvalým uvoľňovaním a možnosť potlačenia začiatočného rýchleho uvoľnenia po podaní inkorporovanej biologicky aktívnej látky.
Hore opísaným mechanizmom sa môže vysvetliť tiež úloha hydroxynaftoovej kyseliny v prostriedku s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje soľ hydroxynaftoovej kyseliny biologicky aktívneho peptidu.
Pojem „nerozpustný vo vode“, ako sa tu používa, znamená to, že ak sa uvedená látka mieša v destilovanej vode počas 4 hodín pri teplote nepresahujúcej 40 °C, hmotnosť látky, ktorá sa rozpustí v jednom litri tohtoto roztoku nie je vyššia ako 25 mg.
Pojem „veľmi mierne rozpustný vo vode“, ako sa tu používa, znamená, že hore opísaná hmotnosť nie je menšia ako 25 mg a nie je vyššia ako 5 g. Ak uvedená látka znamená soľ biologicky aktívnej látky, hore uvedená definícia sa aplikuje na hmotnosť biologicky aktívnej látky, ktorá sa rozpustí pri hore opísanom postupe.
I keď prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu nie je obmedzený, pokiaľ ide o formu, výhodné sú mikročastice, výhodnejšie sú mikroguličky (tiež označované ako mikrotobolky v prípade prostriedkov s trvalým uvoľňovaním, ktoré obsahujú biologicky degradovateľné polyméry). Pojem „mikrogulička“, ako sa tu používa, sa definuje ako gulička, ktorú je možné podávať injekčné a ktorá sa môže dispergovať v roztokoch. Jej tvar sa môže potvrdiť napríklad rastrovacím mikroskopom.
Spôsoby uskutočnenia vynálezu
Príklady spôsobov výroby prostriedkov s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ, mikroguličky, sú uvedené nižšie.
I) Spôsob sušenia z vody
i) Spôsob O/W
Podľa tohto spôsobu sa pripraví roztok hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a biologicky degradovateľného polyméru alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle.
Príkladom uvedeného organického rozpúšťadla sú halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán, tetrachlórmetán), étery (napr. dietyléter, izopropyléter), estery mastných kyselín (napr. etylacetát, butylacetát), aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), alkoholy (napr. etanol, metanol) a acetonitril. 2 nich je ako organické rozpúšťadlo pre biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ výhodný dichlórmetán. Alkoholy sú výhodnými organickými rozpúšťadlami pre hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať v zmesiach vo vhodných pomeroch. Z týchto rozpúšťadiel sú výhodné zmesi halogenovaných uhľovodíkov a alkoholov, výhodnejšie sú zmesi dichlórmetánu a etanolu.
Ak sa ako organické rozpúšťadlo používa zmes dichlórmetánu a etanolu, pomer ich koncentrácií sa normálne vyberie tak, aby bol v rozmedzí od asi 0,01 do asi 50 % (obj.), s výhodou od asi 0,05 do asi 40 % (obj.) a výhodnejšie od asi 0,1 do asi 30 % (obj.).
Koncentrácia biologicky degradovateľného polyméru v roztoku organického rozpúšťadla sa mení podľa molekulovej hmotnosti biologicky degradovateľného polyméru a podľa druhu organického rozpúšťadla. Napríklad ak sa ako organické rozpúšťadlo používa dichlórmetán, koncentrácia biologicky degradovateľného polyméru sa normálne vyberie tak, aby bola v rozmedzí od asi 0,5 do asi 70 % hmotn., s výhodou od asi 1 do asi 60 % hmotn. a výhodnejšie od asi 2 do asi 50 % hmotn.
Koncentrácia hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v roztoku organického rozpúšťadla sa normálne vyberie napríklad z rozmedzia od asi 0,01 do asi 10 % hmotn., s výhodou od asi 0,1 doasi 5 % hmotn. a výhodnejšie od asi 0,5 do asi 3 % hmotn.
Biologicky aktívna látka alebo jej soľ sa pridáva k takto získanému roztoku organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér, a rozpustí sa alebo sa disperguje.
Takto získaný roztok organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér, sa potom pridá k vodnej fáze, takže sa vytvorí emulzia olej (olejová fáza)/voda (vodná fáza), potom sa z olejovej fázy odparí rozpúšťadlo. Získajú sa tak mikroguličky. Pri tejto operácii sa objem vodnej fázy normálne vyberie z rozmedzia od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, s výhodou od asi 5-násobku do asi 50 000-násobku a výhodnejšie od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
K hore opísanej vonkajšej vodnej fáze sa môže pridať emulgačné činidlo. Uvedeným emulgačným činidlom môže byť akékoľvek činidlo, pokiaľ je schopné tvoriť stabilnú emulziu olej/voda. Medzi tieto emulgačné činidlá patria napríklad anionové povrchovo aktívne činidlá (napr. oleát sodný, stearát sodný, laurylsulfát sodný), neiónové povrchovo aktívne činidlá [napr. estery mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitanom (Tween 80, Tween 60, Atlas Powder Company), polyoxyetylénové deriváty ricínového oleja (napr. HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals)], polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, karboxymetylcelulóza, lecitín, želatína a kyselina hyalurónová. Tieto emulgačné činidlá sa môžu používať buď samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii. Pokiaľ ide o koncentráciu, je výhodné, aby sa používala v rozmedzí od asi 0,01 % do 10 % hmotn., s výhodou od asi 0,05 % do asi 5 % hmotn.
K hore opísanej vonkajšej vodnej fáze sa môže pridať regulátor osmotického tlaku. Uvedeným regulátorom osmotického tlaku môže byť akýkoľvek regulátor osmotického tlaku, pokiaľ vykazuje osmotický tlak, ak sa pripraví ako vodný roztok.
Príkladom uvedeného regulátora osmotického tlaku sú polyhydroxyalkoholy, monohydroxyalkoholy, monosachartidy, disacharidy, oligosacharidy, aminokyseliny a ich deriváty.
Medzi užitočné polyhydroxyalkoholy patria napríklad dihydroxyalkoholy, ako je glycerol, pentahydroxyalkoholy, ako je arabitol, xylitol a adonitol, a hexahydroxyalkoholy, ako je manitol, sorbitol a dulcitol. Z týchto alkoholov sú výhodné hexahydroxyalkoholy, výhodnejší je manitol.
Medzi užitočné monohydroxyalkoholy patria napríklad metanol, etanol a izopropylalkohol, výhodným je etanol.
Medzi užitočné monosacharidy patria napríklad pentózy, ako je arabinóza, xylóza, ribóza a 2-deoxyribóza, a hexózy, ako je glukóza, fruktóza, galaktóza, man-óza, sorbóza, ramnóza a fukóza, výhodnými sú pentózy.
Medzi užitočné oligosacharidy patria napríklad trisacharidy, ako je maltotrióza a rafinóza, a tetrasacharidy, ako je stachyóza, výhodnými sú trisacharidy.
Medzi užitočné deriváty monosacbaridov, disacharidov a oligosacharidov patria napríklad glukozamín, galaktozamín, kyselina glukorónová a kyselina galakturónová.
Medzi užitočné aminokyseliny patria napríklad glycín, leucín a arginín, výhodným je L-arginín.
Tieto regulátory osmotického tlaku sa môžu používať samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii.
Tieto regulátory osmotického tlaku sa normálne používajú v takých koncentráciách, aby osmotický tlak vonkajšej vodnej fázy bol asi 1/50-násobok až asi 5-násobok, s výhodou asi 1/25-násobok až asi 3-násobok osmotického tlaku fyziologického soľného roztoku.
Odstránenie organického rozpúšťadla sa môže dosiahnuť všeobecne známymi spôsobmi alebo spôsobmi na nich založenými. Medzi tieto spôsoby patrí napríklad spôsob, v ktorom sa organické rozpúšťadlo odparí za normálneho alebo postupne znižovaného tlaku za miešania použitím vrtulového miešadla, magnetického miešadla alebo podobne, a spôsob, podlá ktorého sa organické rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparke, ktorá je spojená s vákuom, alebo podobne.
Takto získané mikroguličky sa odstreďujú alebo odfiltrujú, aby sa oddelili, potom sa niekoľkokrát premyjú destilovanou vodou, aby sa odstránila voľná biologicky aktívna látka, hydroxynaftoová kyselina, nosič liečiva, emulgačné činidlo atď., ktoré priľnuli k povrchu mikroguličiek, potom sa opäť dispergujú v destilovanej vode atď., a vysušia sa vymrazením.
Na predchádzanie vzájomnej agregácie častíc v priebehu procesu výroby sa môže pridať antikoagulačné činidlo. Príkladom uvedeného antikoagulačného činidla sú vo vode rozpustné polysacharidy, jako je manitol, laktóza, glukóza a škroby (napr. kukuričný škrob), aminokyseliny, ako je glycin, a proteíny, ako je fibrín a kolagén. Z týchto látok je výhodný manitol.
Ak je to potrebné, môže po vysušení vymrazením nasledovať zahrievanie za zníženého tlaku, aby sa z mikroguličiek odstránila voda a organické rozpúšťadlo bez toho, aby toto zahrievanie spôsobilo vzájomnú adhéziu mikroguličiek. Je výhodné, aby sa mikroguličky zahrievali na teplotu mierne vyššiu ako je bezprostredný bod skelneného prechodu biologicky degradovateľného polyméru, ktorý sa stanoví diferenciálnym skencovacím kalorimetrom, ak sa teplota zvyšuje rýchlosťou 10 až 20 °C za minútu. Výhodnejšie sa mikroguličky zahrievajú na teplotu v rozmezí od bezprostredného bodu skleného prechodu biologicky degradovateľného polyméru do teploty o asi 30 °C vyššej ako je teplota skelneného prechodu. Ak sa ako biologicky degradovateľný polymér používa polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, je zvlášť výhodné, aby sa mikroguličky zahrievali v teplotnom rozmedzí od bezprostreného bodu skleného prechodu až do teploty o 10 °C vyššej ako je teplota skelneného prechodu, výhodnejšie v teplotnom rozmedzí od bezprostredného bodu skleného prechodu až do teploty o 5 °C vyššej ako je teplota skleného prechodu.
I keď sa doba zahrievania môže meniť v závislosti na množstve mikroguličiek a na ďalších faktoroch, zvyčajne sa pohybuje od asi 12 hodín do asi 168 hodín, s výhodou asi 24 hodín až asi 120 hodín a výhodnejšie asi 48 hodín až asi 96 hodín po tom, čo mikroguličky dosiahnu danú teplotu.
Je možné použiť akýkoľvek spôsob zahrievania, pokiaľ sa agregáty mikroguličiek rovnomerne zahrievajú.
Medzi užitočné teplotné spôsoby patrí napríklad spôsob, podľa ktorého sa sušenie teplom uskutočňuje v komôrke so stálou teplotou, v komôrke s fluidným lôžkom, v pojazdnej komôrke alebo v peci, a spôsob používajúci na sušenie teplom mikrovlny. Z týchto spôsobov je výhodný taký spôsob, pri ktorom sa sušenie teplom uskutočňuje v komôrke so stálou teplotou.
ii) Spôsob voda/olej/voda (1)
Najskôr sa pripraví roztok organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ.
Koncentrácia organického rozpúšťadla a biologicky degradovateľného polyméru alebo jeho soli sú rovnaké ako sú koncentrácie hore opísané v odstavci ad D OKeď sa používajú viacej ak dva druhy rozpúšťadiel, pomery týchto rozpúšťadiel sú rovnaké ako sú pomery hore opísané v odstavci ad I) i). K takto získanému roztoku organického rozpúšťadla, ktoré obsahuje biologicky degradovateľný polymér, sa pridá biologicky aktívna látka alebo jej soľ, na čo sa rozpustí a disperguje. I
Ďalej sa k roztoku organického rozpúšťadla (olejová fáza) biologicky aktívnej látky a biologicky degradovateľného polyméru pridá roztok hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli [príkladom tohto rozpúšťadla je voda, alkoholy (napr. metanol, etanol), pyridínový roztok, dimetylacetamidový roztok atď.]. Táto zmes sa emulguje známym spôsobom, ako je homogenizácia alebo pôsobenie ultrazvuku za vzniku emulzie voda/olej.
Takto získaná emulzia voda/olej, ktorá obsahuje biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ, sa potom pridá k vodnej fáze za vzniku emulzie voda (vnútorná vodná fáza)/olej (olejová fáza)/voda (vonkajšia vodná fáza). Potom sa rozpúšťadlo z olejovej fázy odparí, takže sa získajú mikroguličky. Pre tento postup sa objem vonkajšej vodnej fázy normálne vyberie tak, aby bol v rozmedzí od asi 1násobku do asi 10 000-násobku, s výhodou asi 5-násobku až asi 50 000-násobku a výhodnejšie od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Hore opísané emulgačné činidlo a regulátor osmotického tlaku, ktoré sa môžu pridať k vonkajšej vodnej fáze, a nasledujúce postupy sú rovnaké ako sú tie, ktoré sú hore opísané v odstavci ad I) i).
ii) Spôsob voda/olej/voda (2)
Najskôr sa pripraví roztok organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje hydroxynaftoovú kyselinu a biologicky degradovateľný polymér. Takto získaný roztok organického rozpúšťadla sa nazýva olejová fáza. Spôsob prípravy je rovnaký ako sa opisuje hore v odstavci I) i).
Alebo sa môže oddelene pripraviť roztok organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje hydroxynaftoovú kyselinu, a roztok organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje biologicky degradovateľný polymér. Zmiešaním týchto roztokov sa pripraví olejová fáza.
Koncentrácia biologicky degradovateľného polyméru v roztoku organického rozpúšťadla sa mení podľa molekulovej hmotnosti biologicky degradovateľného polyméru a podľa druhu organického rozpúšťadla. Napríklad, ak sa ako organické rozpúšťadlo použije dichlómetán, koncentrácia biologicky degradovateľného polyméru sa normálne vyberie tak, aby bola v rozmedzí od asi 0,5 do asi 70 % hmotn., s výhodou od asi 1 do asi 60 % hmotn. a výhodnejšie od asi 2 do asi 50 % hmotn.
Potom sa pripraví roztok biologicky aktívnej látky alebo jej soli [príkladom tohto rozpúšťadla je voda, alkoholy (napr. metanol, etanol)]. Takto získaný roztok sa nazýva vnútorná vodná fáza. Koncentrácia biologicky aktívnej látky je normálne 0,001 mg/ml až 10 g/ml, s výhodou 0,1 mg/ml až 5 g/ml, výhodnejšie 10 mg/ml až 3 g/ml. Olejová fáza a vnútorná vodná fáza sa emulgujú známym spôsobom, ako je homogenizácia alebo pôsobenie ultrazvuku, za vzniku emulzie voda/olej.
Pre tento postup sa objem olejovej fázy normálne vyberie tak, aby bol v rozmedzí od asi 1-násobku do asi 1000-násobku, s výhodou od asi 2-násobku do asi 100-násobku a výhodnejšie od asi 3-násobku do asi 10-násobku objemu vnútornej vodnej fázy.
Viskozita emulzie voda/olej sa normálne vyberie tak, aby bola v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 Pa.s, s výhodou od asi 0,1 Pa.s do asi 5 Pa.s, výhodnejšie od asi 0,5Pa.s do asi 2 Pa.s.
Takto získaná emulzia voda/olej, ktorá obsahuje biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér, sa potom pridá do vodnej fázy za vzniku emulzia voda (vnútorná vodná fáza/olej (olejová fáza)/voda /vonkajšíňia vodná fáza), potom sa rozpúšťadlo z olejovej fázy odparí za vzniku mikroguličiek. Pre tento postup sa objem vonkajšej vodnej fázy normálne vyberie z rozmedzia od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, s výhodou od asi 2-násobku do asi 100-násobku a výhodnejšie od asi 3-násobku do asi 10-násobku objemu vonkajšej vodnej fázy.
Hore opísané emulgačné činidlo a regulátor osmotického tlaku, ktoré sa môžu pridať k vonkajšej vodnej fáze, a nasledujúce postupy sú rovnaké, ako sú tie, ktoré sa opisujú hore v odstavci ad I) i).
II) Spôsob delenia fáz
Pri výrobe mikroguličiek podľa tohto spôsobu sa troška po troške pridáva koacervačné činidlo k roztoku organického rozpúšťadla, ktorý sa opisuje v hore uvedenom odstavci I) pri spôsobe sušenia z vody, pričom toto rozpúšťadlo obsahuje prostriedok pozostávajúci z biologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a biologicky degradovateľného polyméru alebo jeho soli, za miešania, takže sa vyzrážajú a stuhnú mikroguličky. Uvedené koacervačné činidlo sa pridáva v objemovom množstve od asi 0,01-násobku do asi 1000-násobku, s výhodou od asi 0,05-násobku do asi 500-násobku a výhodnejšie od asi 0,1-násobku do asi 200-násobku objemu olejovej fázy.
Uvedené koacervačné činidlo môže znamenať akúkoľvek, pokiaľ znamená polymér, zlúčeninu minerálneho oleja alebo rastlinného oleja, ktorá je miešateľná s organickým rozpúšťadlom a ktorá nerozpúšťa komplex soli biologicky aktívnej látky s hydroxynaftoovou kyselinou a biologicky zlúčiteľným polymérom. Medzi užitočné koacervačné činidlá špecificky patria napríklad silikónový olej, sézamový olej, sójový olej, kukuričný olej, olej z ľanových semien, olej z kokosového orecha, ľanový olej, minerálny olej, hexán a heptán. Môžu sa používať tiež v kombinácii.
Takto získané mikroguličky sa izolujú, potom sa opakovane premyjú heptánom atď., aby sa odstránilo koacervačné činidlo atď iné ako prostriedok biologicky aktívnej látky, hydroxynaftoovej kyseliny a biologicky degradovateľného polyméru. Nasleduje vysušenie za zníženého tlaku. Mikroguličky sa tiež premyjú rovnakým spôsobom ako je uvedené hore v odstavci I) i) spôsobu sušenia z vody, potom sa vysušia vymrazením pôsobením tepla.
III) Spôsob sušenia rozprašovaním
Pri výrobe mikroguličiek podľa tohto spôsobu sa roztok organického rozpúšťadla, ktorý sa opisuje v hore uvedenom odstavci I) spôsobu sušenia z vody, ktorý obsahuje prostriedok pozostávajúci z biologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a biologicky degradovateľného polyméru alebo jeho soli, rozprašuje tryskou do sušiacej komory sušiarne sprejom tak, aby organické rozpúšťadlo vytekalo vo veľmi krátkom čase ako jemné guličky. Získajú sa tak mikroguličky. Ako príkladom uvedenej trysky je dvojitá kvapalinová tryská, tlaková tryská a rotačná disková tryská. Mikroguličky sa potom môžu vysušiť vymrazovaním a teplom, podľa potreby, po tom, čo sa premyjú rovnakým spôsobom ako sa uvádza hore v odstavci I) spôsobu sušenia z vody.
Pri iných dávkových formách ako sú hore opísané mikroguličky sa roztok organického rozpúšťadla, ktorý sa opisuje v hore uvedenom odstavci I) spôsobu sušenia z vody, ktorý obsahuje prostriedok pozostávajúci z biologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a biologicky degradovateľného polyméru alebo jeho soli, môže vysušiť odparením organického rozpúšťadla a vody, pričom stupeň vákua sa upraví použitím rotačnej odparky alebo podobného zariadenia. Nasleduje rozomletie v tryskovom mlyne alebo podobným spôsobom, takže sa získajú mikročastice.
Rozomleté mikročastice sa potom môžu vysušiť vymrazením a teplom po tom, čo sa premyjú rovnakým spôsobom, ako sa uvádza hore v odstavci I) spôsobu sušenia z vody pri výrobe mikroguličiek.
Takto získané mikroguličky alebo mikročastice umožňujú uvoľňovanie liečiva zodpovedajúcou rýchlosťou rozkladu použitého biologicky degradovateľného polyméru alebo polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová.
IV) Dvojstupňový spôsob
Biologicky účinná látka alebo jej soľ sa pridá k roztoku hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v organickom rozpúšťadle v takom hmotnostnom pomere, ktorý spadá do hore opísaného rozsahu pre biologicky aktívne látky. Získa sa tak roztok organického rozpúšťadla hydroxynaftoovej kyseliny biologicky aktívnej látky.
Uvedené organické rozpúšťadlo je rovnaké ako rozpúšťadlá opísané hore v odstavci I) i). Ak sa ako zmes rozpúšťadiel používa viacej ako dva druhy organických rozpúšťadiel, pomer zmesi je rovnaký ako polyméry, ktoré sa opisujú hore v odstavci I) OOdstránenie organického rozpúšťadla pri vyzrážaní prostriedku hydroxynaftoovej kyseliny biologicky aktívnej látky je možné dosiahnuť zvyčajne známymi spôsobmi alebo spôsobmi na nich založenými. Medzi tieto spôsoby patrí napríklad spôsob, v ktorom sa organické rozpúšťadlo odparí, pričom stupeň vákua sa upraví použitím rotačnej odparky alebo podobným spôsobom.
Takto získaný prostriedok hydroxynaftoovej kyseliny biologicky aktívnej látky sa môže opäť rozpustiť v organickom rozpúšťadle za vzniku prostriedku s trvalým uvoľňovaním (mikroguličky alebo mikročastice).
Príkladom uvedeného organického rozpúšťadla sú halogenované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán, tetrachlórmetán), étery (napr. dietyléter, izopropyléter), estery mastných kyselín (napr. etylacetát, butylacetát) a aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén). Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať v zmesiach v príslušných pomeroch. Z týchto rozpúšťadiel sú výhodné halogenované uhľovodíky, výhodnejší je dichlórmetán.
Roztok organického rozpúšťadla obsahujúci hydroxynaftoovú kyselinu biologicky aktívnej látky sa potom pridá k vodnej fáze za vzniku emulzie olej (olejová fáza)/voda (vodná fáza). Rozpúšťadlo sa potom z olejovej fázy odparí. Získajú sa mikroguličky. Pre tento postup sa objem vodnej fázy normálne vyberie z rozmedzia odási 1-násobku do asi 10 000-násobku, s výhodou od asi 5-násobku do asi 500036 násobku a výhodnejšie od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Emulgačné činidlo, regulátor osmotického tlaku a nasledujúci stupeň sú rovnaké ako tie, ktoré sa opisujú v odstavci I) i).
Odstránenie organického rozpúšťadla sa môže dosiahnuť všeobecne známymi spôsobmi alebo spôsobmi na nich založenými. Medzi tieto spôsoby patrí napríklad spôsob, v ktorom sa organické rozpúšťadlo odparí za normálneho alebo postupne za znižovaného tlaku za miešania použitím vrtulového miešadla, magnetického miešadla alebo podobne, a spôsob, podľa ktorého sa organické rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparke, ktorá je spojená s regulovateľným vákuom, alebo podobným spôsobom.
Takto získané mikroguličky sa odstreďujú alebo odfiltrujú, aby sa oddelili, potom sa niekoľkokrát premyjú destilovanou vodou, aby sa odstránila voľná biologicky aktívna látka, hydroxynaftoová kyselina, emulgačné činidlo atď, ktoré priľnuli k povrchu mikroguličiek, potom sa opäť dispergujú v destilovanej vode atď a vysušia sa vymrazením.
Na predchádzanie vzájomnej agregácie častíc v priebehu procesu výroby sa môže pridať antikoagulačné činidlo. Príkladom uvedeného antikoagulačného činidla sú vo vode rozpustné polysacharidy, ako je manitol, laktóza, glukóza a škroby (kukuričný škrob), aminokyseliny, ako je glycín, a proteíny, ako je fibrín a kolagén. Z týchto látok je výhodný manitol.
Ak je to potrebné, môže po vysušení vymrazením nasledovať zahrievanie za zníženého tlaku, aby s z mikroguličiek ďalej odstránila voda a organické rozpúšťadlo, bez toho, aby to však spôsobilo vzájomnú adhéziu mikroguličiek.
Hoci sa doba zahrievania môže meniť v závislosti na množstve mikroguličiek a na ďalších faktoroch, zvyčajne sa pohybuje od asi 12 hodín do asi 168 hodín, s výhodou asi 24 hodín až asi 120 hodín a výhodnejšie asi 48 hodín až asi 96 hodín po tom, čo mikroguličky dosiahnu danú teplotu.
Je možné použiť akýkoľvek spôsob zahrievania, pokiaľ sa agregáty mikroguličiek rovnomerne zahrievajú.
Medzi užitočné spôsoby sušenia teplom patrí napríklad spôsob, podľa ktorého sa sušenie teplom uskutočňuje v komôrke so stálou teplotou, v komôrke s fluidným lôžkom, v pojazdnej komôrke alebo v peci, a spôsob používajúci na sušenie teplo mikrvlny. Z týchto spôsobov je výhodný taký spôsob, pri ktorom sa sušenie teplom uskutočňuje v komôrke so stálou teplotou. Získané mikroguličky majú relatívne jednotný guľatý tvar a majú malú rezistenciu pri injekčnom podávaní, takže upchanie ihly je nepravdepodobné. Možnosť použitia tenkých injekčných ihiel tiež zmierňuje bolesť pacienta pri injekčnom podávaní.
V. Jednostupňový spôsob
Biologicky aktívna látka alebo jej soľ sa pridá k roztoku hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v organickom rozpúšťadle v takom hmotnostnom množstve, ktorá spadá do hore opísaného rozsahu pre biologicky aktívne látky. Získa sa tak roztok organického rozpúšťadla hydroxynaftoovej kyseliny biologicky aktívnej látky. Potom sa pripraví prípravok (mikroguličky alebo mikročastice) s trvalým uvoľňovaním.
Uvedené organické rozpúšťadlo je rovnaké ako rozpúšťadlá opísané hore v odstavci I) i). Ak sa ako zmes rozpúšťadiel použije viacej ako dva druhy organických rozpúšťadiel, pomer zmesi je rovnaký ako pomery opísané v odstavci I) i).
Roztok organického rozpúšťadla obsahujúci hydroxynaftoovú kyselinu biologicky aktívnej látky sa potom pridá k vodnej fáze za vzniku emulzie olej (olejová fáza(/voda (vodná fáza). Rozpúšťadlo sa potom z olejovej fázy odparí. Získajú sa mikroguličky. Pre tento postup sa objem vodnej fázy normálne vyberie z rozmedzia od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, s výhodou od asi 5-násobku do asi 5000násobku a výhodnejšie odasi 10-násobku doasi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Hore opísané emulgačné činidlo a regulátor osmotického tlaku, ktoré sa môžu pridať k vonkajšej vodnej fáze, a nasledujúce postupy sú rovnaké ako tie, ktoré sa hore opisujú v odstavci IV.
Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže podávať ako taký vo forme rôznych dávkových foriem pripravených jeho použitím ako východiskového materiálu, špecificky ako intramuskulárne, subkutánne, viscerálne a ďalšie injektovateľné prípravky alebo implatančné prípravky, nosné, rektálne, uterinné a ďalšie transdermálne prípravky, orálne prípravky [napr. pevné prípravky, ako sú tobolky (napr. tvrdé tobolky, mäkké tobolky), granule a prášky; kvapaliny, ako sú sirupy, emulzie a suspenzie) atď.
Napríklad prostriedok s trvalým uvoľňovaním podlá predloženého vynálezu sa môže pripravovať ako injektovateľné prípravky tak, že sa suspenduje vo vode s dispergačným činidlom (napr. povrchovo aktívne činidlá, ako je Tween 80 a HCO-60, polysacharidy, ako je hyaluronát sodný, karboxymetylcelulóza a alginát sodný), ochranným činidlom (napr. metylparaben, propylparaben), činidlom upravujúcim izotoničnosť roztoku (napr. chlorid sodný, manitol, sorbitol, glukóza, prolín) atď. Získa sa tak vodná suspenzia. Alebo sa môže dispergovať v rastlinnom oleji, ako je sezamový olej alebo kukuričný olej. Získa sa tak olejová suspenzia. Týmto spôsobom sa získa prakticky užitočný prípravok s trvalým uvoľňovaním, ktorý je možné podávať injekčné.
Ak sa prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu používa vo forme suspenzie, ktorú je možné podávať injekčné, priemer častíc sa vyberie tak, aby bol v takom rozmedzí, ktoré vyhovuje požiadavkám na stupeň disperzie a priechod ihlou. Napríklad stredný priemer častíc je normálne v rozmedzí od asi 0,1 do 300 gm, s výhodou od asi 0,5 do 150 gm, výhodnejšie od asi 1 do 100 gm.
Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže vyrábať ako sterilný prípravok takými spôsobmi, v ktorých je celý spôsob výroby aseptický, spôsobom, ktorý používa na sterilizáciu gama lúče, a spôsobom, v ktorom sa pridáva ochranné činidlo, pričom tieto spôsoby nie sú skonštruované ako obmedzujúce.
Vzhľadom k nízkej toxicite sa prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu môže používať ako bezpečný farmaceutický prípravok atď. u cicavcov (napr. ľudí, hovädzieho dobytka, svíň, psov, mačiek, myší, krýs, králikov).
Hoci sa dávka môže pohybovať v širokých medziach podľa druhu, množstva a dávkovej formy účinnej zložky biologicky aktívnej látky, podľa trvania uvoľňovania biologicky aktívnej látky, cieľového ochorenia, živočíšneho druhu a podľa ďalších faktorov, dávka prostriedka s trvalým uvoľňovaním sa môže nastaviť na akúkoľvek úroveň, pokiaľ je biologicky aktívna látka účinná. Dávka účinnej zložky biologicky aktívnej látky pre podávanie sa môže s výhodou vybrať ako vhodná z rozmedzia odasi 0,01 mg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od asi 0,05 mg do 5 mg/kg telesnej hmotnosti u dospelých v prípade prípravku s jednomesačným uvoľňovaním.
Dávka prostriedku s trvalým uvoľňovaním sa pre podávanie môže s výhodou vybrať ako vhodná v rozmedzí od asi 0,05 mg do 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od asi 0,1 mg do 30 mg/kg telesnej hmotnosti u dospelého.
Frekvencia podávania sa môže vybrať ako vhodná podľa druhu, množstva a dávkovej formy účinnej zložky biologicky aktívnej látky, podľa trvania uvoľňovania biologicky účinnej látky, podľa cieľového ochorenia, podľa druhu živočícha a podľa ďalších faktorov, napr. raz za niekoľko týždňov, raz mesačne alebo raz za každých niekoľko mesiacov (napr. 3 mesiace, 4 mesiace, 6 mesiacov).
Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu je užitočný podľa biologicky účinnej látky, ktorá sa nachádza v prostriedku s trvalým uvoľňovaním, ako činidlo na liečenie alebo predchádzanie rôznych druhov ochorenia. Ak sa ako biologicky aktívna látka používajú LH-RH deriváty, prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu je užitočný ako činidlo na liečenie alebo predchádzanie ochorení závislých na hormónoch, zvlášť ochorení závislých na pohlavných hormónoch, ako je rakovina závislá na pohlavných hormónoch (napr. rakovina prostaty, hysterokarcinom, rakovina prsníka, hypofysoma atď.), hypertrofie prostaty, endometrióza, hysteromyom, predčasná puberta, dysmenorea, amenorea, predmenštruačný syndróm a syndróm mnohomiestneho vaječníka. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu je taktiež užitočný pre antikoncepčné činidlo. Ak sa použije opätovný väzbový účinok po liečení, prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu je užitočný ako činidlo na liečenie alebo prevenciu infrcundity. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu je ďalej užitočný ako činidlo na liečenie alebo predchádzanie benigného alebo kakoetického novotvaru nezávislého na pohlavných hormónoch ale citlivého na LH-RH.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález sa tu opisuje podrobnejšie pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré nie sú skonštruované ako obmedzujúce.
Príklad 1
3429,6 mg acetátu (vyrobeného TAP) N-(S)-tetrahydrofur-2-oyl-Gly-D2NalD4CIPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-SAIaNH2 (tu ďalej označovaný ako peptid A) chemického vzorca
a 685,2 mg 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny sa rozpustí v 15 ml etanolu. Tento roztok sa postupne destiluje na rotačnej odparke, aby sa odparilo organické rozpúšťadlo. Zvyšok sa opäť rozpustí v 5,5 ml dichlórmetáne a naleje sa do 400 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobený The Nippon Synthetic Chemical Industry), vopred upraveného na teplotu 18 °C; tento roztok sa mieša rýchlosťou 8000 otáčok za minútu turbínovým miešadlom. Získa sa tak emulzia olej/voda. Táto emulzia olej/voda sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, aby sa odparil dichlórmetán a aby olejová fáza stuhla. Nasleduje izolácia mikroguličiek odstredivkou (05PR-22, Hitachi, Ltd.) pri 2000 otáčkach za minútu. Mikroguličky sa opäť dispergujú v destilovanej vode, potom sa odstreďujú a voľné liečivo atď. sa opláchne. Izolované mikroguličky sa opäť dispergovali v malom množstve destilovanej vody, potom sa vysušili vymrazením. Získal sa tak prášok. Výťažok bol 65 %. Množstvo peptidu A v mikroguličkách bolo 75,4 % a molárny pomer 3-hydroxy2-naftoová kyselina/peptid A v mikroguličkách bol 1,94.
Príklad 2
1785,1 mg acetátu peptidu A a 1370,4 mg 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny sa rozpustí v 15 ml etanolu. Tento roztok sa postupne destiluje na rotačnej odparke, aby sa organické rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa opäť rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a naleje sa do 1000 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu, ktorého teplota sa vopred upravila na 18 °C. Podľa rovnakých postupov, ako sa opisujú v príklade 1, sa získajú mikroguličky. Získalo sa 58 % hmotn., obsah peptidu v mikroguličkách bol 54,3 % a molárny pomer 3-hydroxy-2naftoová kyselina/peptid A v mikroguličkách bol 6,15.
Príklad 3
1800 mg acetátu peptidu A, 173 mg 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny a 2 gramy kopolyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová (kyselina mliečna/kyselina glykolová = 50/50 (% mol.), vážený priemer molekulovej hmotnosti 10 100, číselne stredná molekulová hmotnosť 5670, číselne stredná molekulová hmotnosť 3720, ako sa stanovilo kvantifikáciou koncových skupín, vyrobený Wako Pure Chemical Industries) sa rozpustili v zmesi 6 ml dichlórmetánu a 0,2 ml etanolu. Tento roztok sa nalial do 900 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu obsahujúčeho 5 % manitolu, ktorého teplota sa vopred upravila na 18 °C, a miešal sa turbínovým miešadlom rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Získa sa tak emulzia olej/voda. Táto emulzia olej/voda sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, aby sa odparil dichlórmetán a etanol a aby olejová fáza stuhla. Nasleduje izolácia mikroguličiek odstredivkou pri 2000 otáčkach za minútu. Mikroguličky sa opúť dispergujú v destilovanej vode, potom sa odstreďujú a voľné liečivo atď. sa opláchne. Izolované mikroguličky sa opäť dispergovali v 250 mg manitolu a'malom množstve destilovanj vody. Potom sa vysušili vymrazením. Získal sa tak prášok. Výťažok bol 76 %. Inklúzia peptidu A do mikroguličiek bola 84,6 %, obsah peptidu A v mikroguličkách bol 34,7 % a molárny pomer 3-hydroxy-2-naftoová kyselina/peptid A v mikroguličkách bol 1,19.
Príklad 4
1900 mg acetátu peptidu A, 182 mg 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny a 1,9 g kopolyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová (rovnaký ako v príklade 3) sa rozpustí v zmesi 6 ml dichlórmetánu a 0,2 ml etanolu. Tento roztok sa naleje do 900 ml 0,1%(hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu, ktorý obsahuje 5 % manitolu a 0,05 % L-arginínu a ktorého teplota sa vopred upravila na 18 °C. Podľa rovnakých postupov, ako sú postupy v príklade 3, sa získajú mikroguličky. Získalo sa 85 % hmotn. Inklúzia peptidu A do mikroguličiek bola 88,9 %, množstvo peptidu A v mikroguličkách bolo 38,6 % a molárny pomer 3-hydroxy-2-naftoová kyselina/peptid A v mikroguličkách bol 0,83.
Príklad 5
Mikroguličky sa získali rovnakým spôsobom ako v príklade 4 až na to, že kopolymér kyselina mliečna - kyselina gl-ykolová, ktoré sa použili v príklade 4, sa nahradil kopolymérom kyselina mliečna - kyselina glykolová s pomerom kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25 (% mol.), vážený priemer molekulovej hmotnosti 10 700, číselne stredná molekulová hmotnosť 6100, číselne stredná molekulová hmotnosť 3770, ako sa stanovilo kvantifikáciou koncových skupín, a že množstvo dichlórmetánu sa zmenilo na 6,5 ml. Získalo sa 87 % hmotn., inklúzia peptidu A do mikroguličiek bola 88,3 %, množstvo peptidu A bolo 38,3 % a molárny pomer 3-hydroxy-2-naftoová kyselina/peptid A v mikroguličkách bol 0,92.
Príklad 6
K roztoku 1800 mg acetátu peptidu A a 1,8 g kopolyméru kyselina mliečna kyselina glykolová (kyselina mliečna/kyselina glykolová = 50/50 (% mol.), vážený priemer molekulovej hmotnosti 12 700, číselne stredná molekulová hmotnosť 7090, číselne stredná molekulová hmotnosť 4780, ako sa stanovilo kvantifikáciou koncových skupín, vyrobený Wako Pure Chemical Industries) v 7,2 ml dichlórmetánu sa pridá roztok 196 mg sodnej soli 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny vo vode (2,3 ml). Nasleduje emulgovanie homogenizátorom. Získa sa emulzia voda/olej. Táto emulzia sa naleje do 800 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu obsahujúceho 5 % manitolu, ktorého teplota sa vopred upravila na 18 °C, a mieša sa turbínovým miešadlom rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Získa sa tak emulzia voda/olej/voda. Podľa rovnakých postupov, ako sú postupy v príklade 3, sa získajú mikroguličky. Výťažok bol 79 %. Inklúzia peptidu A do mikroguličiek bola 81,2 %, obsah peptidu A v mikroguličkách bol 32,8 % a molárny pomer 3-hydroxy-2-naftoová kyselina/peptid A v mikroguličkách bol 0,91.
Experimentálny príklad 1
Asi 40 mg mikroguličiek získaných v každom z príkladov 1 a 2 alebo asi 60 mg mikroguličiek získaných v každom z príkladov 3 až 5 sa dispergovalo v 0,5 ml dispergačného činidla (destilovaná voda s 0,25 mg karboxymetylcelulózy, 0,5 mg Polysorbátu 80 a 25 mg manitolu, všetko v ňom rozpustené) a subkutáne podané do chrbtice krysích SD samcov vo veku 8 až 10 týždňov injekčnou ihlou 22G. Po podaní bola každá krysa usmrtená. Mikroguličky zostávajúce v mieste podania sa odobrali a testovali na obsah peptidu A. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
1 deň 1 týždeň 2 týždne 3 týždne 4 týždne
príklad 1 73% 30% 11 % 6% 6%
príklad 2 85% 37% 9% 1 %
príklad 3 70% 31 % 14% 9%
príklad 4 77% 29% 11 % 10% 6%
príklad 5 81 % 44% 25% 17% 13%
Pokusné výsledky z príkladov 1 a 2 ukazujú, že rýchlosť uvoľňovania peptidu A z mikroguličiek pozostávajúcich z dvoch zložiek, t. j. peptidu A a 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny, sa mení podľa ich pomeru; peptid A sa uvoľňuje rýchlejšie, ak sa zvyšuje obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny. Pokusné výsledky v príkladoch 3, 4 a 5 taktiež ukazujú, že mikroguličky, ktoré pozostávajú z troch zložiek, t. j. dvoch hore uvedených zložiek a kopolyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová, vykazujú odlišný profil uvoľňovania peptidu A pri porovnaní s mikroguličkami, ktoré pozostávajú z dvoch zložiek. Dokázalo sa tiež, že uvoľňovanie z mikroguličiek je možné regulovať kombinovaním rôznych prostriedkov kyselina mliečna - kyselina glykolová a vážených priemerov molekulových hmotností. Výsledky v príklade 7 a v referenčnom príklade 1 ukazujú, že 3-hydroxy-2-naftoová kyselina zvyšuje obsah peptidu B v mikroguličkách.
Príklad 7
Roztok 0,8 g acetátu 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (tu ďalej označovaný ako peptid B, vyrobený firmou Takeda Chemical) v 0,8 ml destilovanej vody sa zmieša s roztokom 3,08 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti 36 000, číselne stredná molekulová hmotnosť 18 000, obsah karboxylových skupín podľa spôsobu kvantitatívneho vyhodnotenia označením 70,4 umolov/g) a 0,12 g 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v zmesi organických rozpúšťadiel pozostávajúcich z 5 ml dichlórmetánu a 0,3 ml etanolu. Táto zmes sa emulguje v homogenizátore. Získa sa emulzia voda/olej. Táto emulzia voda/olej sa injekciou prenesie do 800 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobený The Nippon Synthetic Chemical Industry), ktorého teplota sa vopred upravila na 15 °C, a mieša sa turbínovým miešadlom rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Získa sa tak emulzia voda/olej/voda. Táto emulzia voda/olej/voda sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, aby vytekal alebo difundoval do vonkajšej vodnej fázy dichlórmetán a etanol. Olejová fáza stuhne. Potom sa olejová fáza preoseje sitom o veľkosti pórov 75 pm, nasleduje odstreďovanie 5 minút pri 2000 otáčkach/min v odstredivke (05PR-22, Hitachi, Ltd.), aby mikrotobolky sedimentovali. Mikrotobolky sa izolujú, opäť sa dispergujú v destilovanej vode, potom sa odstreďujú, nasleduje opláchnutie voľného liečiva atď. a mikrotobolky sa izolujú. Mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve pridanej destilovanej vody a potom sa vysušia vymrazovaním. Získa sa tak prášok. Výťažok mikrotoboliek bol 46 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 21,3 % a obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,96%. Účinnosť inklúzie, ako sa stanovila vydelením týchto skutočných obsahov zodpovedajúcimi množstvami náplne bola 106,6 % pri peptide B a 98,6 % pri 3-hydroxy-2-naftoovej kyseline.
Príklad 8
Roztok 1,2 g acetátu peptidu B v 1,2 ml destilovanej vody sa zmiešal s roztokom 4,62 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti 25 200, číselne stredná molekulová hmotnosť 12 800, obsah karboxylových skupín podľa spôsobu kvantitatívneho vyhodnotenia značením 62,5 pmólov/g) a 0,18 g 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v zmesi organických rozpúšťadiel pozostávajúcich z 7,5 ml dichlórmetánu a 0,45 ml etanolu. Táto zmes sa emulguje v homogenizátore. Získa sa emulzia voda/olej. Táto emulzia voda/olej sa potom injekciou prenesie do 1200 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobený The Nippon Synthetic Chemical Industry), ktorého teplota sa vopred upravila na 15 °C, a mieša sa turbínovým miešadlom rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Získa sa tak emulzia voda/olej/voda. Táto emulzia voda/olej/voda sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, aby vytekal alebo difundoval do vonkajšej vodnej fázy dichlórmetán a etanol. Olejová fáza stuhne. Potom sa olejová fáza preoseje sitom o veľkosti pórov 75 pm, nasleduje odstreďovanie 5 minút pri 2000 otáčkach/min v odstredivke (05PR-22, Hitachi, Ltd.), aby mikrotobolky sedimentovali. Mikrotobolky sa izolujú, opäť sa dispergujú v destilovanej vode, potom sa odstreďujú, nasleduje opláchnutie voľného liečiva atď. a mikrotobolky sa izolujú. Mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody. Pridá sa 0,3 g manitolu a všetko sa rozpustí. Potom sa roztok vysuší vymrazením. Výťažok mikrotoboliek (stanovený odčítaním množstva pridaného manitolu) bol 55,2 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 21,3 % a obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,96 %. Účinnosť inklúzie, ako sa stanovila vydelením týchto skutočných obsahov zodpovedajúcimi množstvami náplne bola 99,7 % pri peptide B a 102,2 % pri 3-hydroxy-2-naftoovej kyseline.
Príklad 9
Prášok mikrotobliek sa získal rovnakým spôsobom ako v príklade 8 až na to, že polymér DL-mliečnej kyseliny opísaný v príklade 8 sa nahradil iným polymérom DL-mlíečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti 28 800, číselne stredná molekulová hmotnosť 14 500, obsah karboxylových skupín podľa spôsobu kvantitatívneho vyhodnotenia značením 78,1 pmólov/g). Výťažok mikrotoboliek (stanovený odpočítaním množstva pridaného manitolu) bol 50,2 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 20,8 % a obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny 2,78 %. Účinnosť inklúzie, ako sa stanovila vydelením týchto skutočných obsahov zodpovedajúcimi množstvami náplne, bola 103,4 % pri peptide B a 92,7 % pri 3-hydroxy-2-naftoovej kyseline.
Porovnávací príklad 1
Roztok 1,2 g acetátu peptidu B v 1,2 ml destilovanej vody sa zmiešal s roztokom 4,8 g rovnakého polyméru DL-mliečnej kyseliny ako v príklade 9 v 7,8 ml dichlórmetánu. Táto zmes sa injekčné preniesla do 1200 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobený The Nippon Synthetic Chemical Industry), ktorého teplota sa vopred upravila na 15 °C, a miešala turbínovým miešadlom rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Získa sa tak emulzia voda/olej/voda. Táto emulzia voda/olej/voda sa spracuje rovnakým spôsobom ako v príklade 8, aby sa získal prášok mikrotoboliek. Výťažok mikrotoboliek (stanovený odpočítaním množstva pridaného manitolu) bol 53,6 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 12,1 %. Účinnosť inklúzie peptidu B, ako sa stanovila vydelením tohto skutočného obsahu množstvom náplne, bola 60,6 %, účinnosť omnoho nižšia ako sa získala v príklade 9. Je teda zrejmé, že účinnosť inklúzie peptidu B sa zvýšila pridaním 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny.
Príklad 10
Roztok 1,00 g acetátu peptidu B v 1,00 ml destilovanej vody sa zmiešal s roztokom 3,85 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti 49 500, číselne stredná molekulová hmotnosť 17 500, obsah karboxylových skupín podlá spôsobu kvantitatívneho vyhodnotenia značením 45,9 pmólov/g) a 0,15 g 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v zmesi organických rozpúšťadiel pozostávajúcich z 7,5 ml dichlórmetánu a 0,4 ml etanolu. Táto zmes sa emulguje v homogenizátore. Získa sa emulzia voda/olej. Táto emulzia voda/olej sa potom nechá reagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 8 až na to, že množstvo 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu sa zmenilo na 1000 ml a množstvo manitolu na 0,257 g. Získa sa tak prášok mikrotoboliek. Výťažok mikrotoboliek (stanovený odčítaním množstva pridaného manitolu) bol 53,8 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 18,02 % a obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,70 %. Účinnosť inklúzie, ako sa stanovila vydelením týchto skutočných obsahov príslušnými množstvami náplne bola 99,1 % pri peptide B a 90,1 % pri 3-hydroxy-2naftoovej kyseline.
Príklad 11
Roztok 1,202 g acetátu peptidu B v 1,20 ml destilovanej vody sa zmiešal s roztokom 4,619 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti 19 900, číselne stredná molekulová hmotnosť 10 700, obsah karboxylových skupín podľa spôsobu kvantitatívneho vyhodnotenia značením 104,6 pmólov/g) a 0,179 g 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v zmesi organických rozpúšťadiel pozostávajúcich zo 7,5 ml dichlórmetánu a 0,45 ml etanolu. Táto zmes sa emulguje v homogenizátore. Získa sa emulzia voda/olej. Táto emulzia voda/olej sa potom nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 8 až na to, že množstvo pridaného manitolu bolo 0,303 g. Získa sa tak prášok mikrotoboliek. Výťažok mikrotoboliek (stanovený odčítaním množstva pridaného manitolu) bol
61,4 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 15,88 % a obsah 3-hydroxy-2naftoovej kyseliny bol 2,23 %. Účinnosť inklúzie, ako sa stanovila vydelením týchto skutočných obsahov množstvami náplne bola 77,75 % pri peptide B a 75,05 % pri 3hydroxy-2-naftoovej kyseline.
Príklad 12
Roztok 1,00 g acetátu peptidu B v 1,00 ml destilovanej vody sa zmiešal s roztokom 3,85 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti 25 900, číselne stredná molekulová hmotnosť 7 100, obsah karboxylových skupín podľa spôsobu kvantitatívneho vyhodnotenia značením 98,2 pmólov/g) a 0,15 g 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v zmesi organických rozpúšťadiel pozostávajúcich z 5,5 ml dichlórmetánu a 0,35 ml etanolu. Táto zmes sa emulguje v homogenizátore. Získa sa emulzia voda/olej. Táto emulzia voda/olej sa potom nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 7. Získa sa tak prášok mikrotoboliek. Výťažok mikrotoboliek 48,8 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 21,31 % a obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,96 %. Účinnosť inklúzie, ako sa stanovila vydelením týchto skutočných obsahov príslušnými množstvami náplne, bola 106,5 % pri peptide B a 98,7 % pri 3-hydroxy-2-naftoovej kyseline.
Porovnávací príklad 2
Roztok 1,00 g acetátu peptidu B v 1,00 ml destilovanej vody sa zmiešal s roztokom 4,00 g rovnakého polyméru DL-mliečnej kyseliny ako v príklade 12 v 4,0 ml dichlórmetánu. Táto zmes sa emulgovala v homogenizátore. Získa sa emulzia voda/olej. Táto emulzia voda/olej sa potom nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 7. Získa sa tak prášok mikrotoboliek. Výťažok mikrotoboliek bol 48,7 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 11,41. Účinnosť inklúzie, ako sa stanovila vydelením tohto skutočného obsahu množstvom náplne, bola 57,1, bola teda omnoho nižšia než aká sa získala v príklade 12. Je teda zrejmé, že účinnosť inklúzie peptidu B sa zvýšila pridaním 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny.
Príklad 13
Roztok 89,2 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti 30 600, číselne stredná molekulová hmotnosť 14 400, obsah karboxylových skupín podlá spôsobu kvantitatívneho vyhodnotenia značením 63,0 pmólov/g) v 115,3 g dichlórmetánu sa zmieša s roztokom 3,45 g 3-hydroxy-2naftoovej kyseliny v zmesi organických rozpúšťadiel pozostávajúcich z 38,8 g dichlórmetánu a 6,27 g etanolu. Táto zmes sa upraví na teplotu 28,5*0. Z tohto organického rozpúšťadla sa odváži 224 g a zmieša sa s vodným roztokom 22,3 g acetátu peptidu B v 20 ml destilovanej vody, vopred zohriatym na 44,9 °C. Päťminútovým miešaním sa získa surová emulzia, ktorá sa potom emulguje 5 minút v homogenizátore pri 10 000 otáčkach zaminútu. Získa sa emulzia voda/olej.Táto emulzia voda/olej sa potom ochladí na 16,3 °C a injekčné sa prenesie do 20 litrov 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobený The Nippon Synthetic Chemical Industry), ktorého teplota sa vopred upravila na 15 °C, a mieša sa zariadením HOMOMIC LINE FLOW (vyrába Tokushu Kika) rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Získa sa tak emulzia voda/olej/voda. Táto emulzia voda/olej/voda sa mieša 3 hodiny pri teplote 15 °C tak, aby vytekal alebo difundoval do vonkajšej vodnej fázy dichlórmetán a etanol. Olejová fáza stuhne. Potom sa olejová fáza preoseje sitom s veľkosťou pórov 75 pm, nasleduje odstreďovanie pri 2000 otáčkach/min v odstredivke (H-600S, vyrobená Kokusan Enshinki). Mikrotobolky, ktoré kontinuálne sedimentujú, sa izolujú. Mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, potom sa preosejú sitom s veľkosťou pór 90 pm a nasleduje vysušenie vymrazením. Získa sa tak prášok. Výťažok mikrotoboliek (stanovený odčítaním množstva pridaného manitolu) bol 66,5 % hmotn., obsah peptidu B v mikrotobolke bol 22,3 % a obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny 2,99 %. Účinnosť inklúzie ako sa stanovila vydelením týchto skutočných obsahov príslušnými množstvami náplne, bola 104,5 % pre peptid B a 102,1 % pre 3-hydroxy-2-naftoovej kyselinu.
Experimentálny príklad 2
Disperzia asi 45 mg'mikrotoboliek, ako sa opísali v príklade 8, v 0,3 ml dispergačného činidla (destilovaná voda, ktorá obsahuje 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu; všetko v nej rozpustené) sa subkutánne podáva do chrbtice krysích SD samcov vo veku 7 týždňov pomocou injekčnej ihly 22G. Po daných dobách sa krysy usmrtili a mikrotobolky zostávajúce v mieste injekcie sa odobrali a kvantitatívne sa vyhodnotili peptid B a 3-hydroxy-2-naftoová kyselina. Retenčné množstvo, ktoré sa stanovilo vydelením získaných hodnôt príslušnými začiatočnými množstvami, a vlastnosti profilov použitého polyméru DL-mliečnej kyseliny sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Vlastnosti mikrotoboliek s polymérom DL-mliečnej kyseliny opísané v príklade 8 mol. hmotn. 25 200 [COOH] (pmólov/gram polyméru) 62,5
Retenčné množstvo
peptid B 3-hydroxy-2-naftoová kyselina
1 deň 93,1 % 91,0%
2 týždne 84,2 % 54,1 %
4 týždne 75,7 % 34,5 %
8 týždňov 63,0 % 5,1 %
12 týždňov 46,9 % 0,0 %
16 týždňov 31,7% 0,0 %
20 týždňov 24,0 % 0,0 %
Ako je vidieť z tabuľky 2, mikrotobolka opísaná v príklade 8 vykazuje dramaticky vysoké množstvo retencie bilogicky aktívnej látky nie menšie ako 90 % jeden deň po podaní, napriek tomu, že obsah biologicky aktívnej látky bol vysoký. Je teda zrejmé, že 3-hydroxy-2-naftoová kyselina je účinná nielen tým, že umožní inkorporáciu biologicky aktívnej látky do prípravkov s trvalým uvoľňovaním vo vysokých množstvách, ale tiež veľmi dobre potlačeným začiatočným rýchlym uvoľnením biologicky aktívnych látok. Táto mikrotobolka je schopná uvoľňovať biologicky aktívnu látku konštantnou rýchlosťou počas dlhej doby. Navyše, i keď sa 3-hydroxy-2-naftoová kyelina z tobolky po 12 týždňoch úplne odstránila, zachováva sa rovnaká rýchlosť uvoľňovania biologicky aktívnej látky, čo poukazuje na účinnosť prípravku s trvalým uvoľňovaním.
Experimentálny príklad 3
Po tom, čo sa mikrotobolkky, ktoré sa získali v príkladoch 7, 9 až 12 a v porovnávacom príklade 1, podali a spätne izolovali rovnakým spôsobom ako v experimentálnom príklade 2, kvantitatívne sa v nich stanovil proteín B. Retenčné množstvá, ktoré sa stanovili vydelením získaných hodnôt príslušnými začiatočnými množstvami, a vlastnosti profilov použitého polyméru DL-mliečnej kyseliny sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Vlastnosti polymérov DL-mliečnej kyseliny
Pr- 7 pr- 9 Pr- 10 Pr. 11 Pr. 12 porovn. pr-1
mol. hmotn. [COOH] 36000 28800 49500 19900 25900 28800
(pmólov/g polyméru) 70,4 78,1 45,9 104,6 98,2 78,1
retenčné množstvo
1 deň 92,9 % 94,6 % 93,0 % 92,3 % 89,4 % 83,1 %
2 týždne 82,2 % 82,2 % 80,4 % 37,5 % 34,3 % 73,0 %
4 týždne 69,6 % 69,2 % 58,3 % 30,7 % 29,7 % 65,3 %
8 týždňov 62,1 % 56,0 % 36,6 % 24,6 % 20,8 %
12 týždňov 47,9 % 39,4 % 30,8 % 18,6%
16 týždňov 32,2 % 28,0 %
20 týždňov (nestanovené) 22,9 %
24 týždňov 11,6%
28 týždňov 4,1 %
Ako je vidieť z tabuliek 2 a 3, mikrotobolky opísané v príkladoch 7 až 12 vykazujú dramaticky vyšie retenčné množstvo okolo 90 alebo i viacej % jeden deň po podaní pri porovnaní s porovnávacím príkladom 1. Je teda zrejmé, že 3-hydroxy-2naftoová kyselina je účinná nie iba v tom, že umožňuje inkorporáciu biologicky aktínej látky vo vysokých množstvách do prípravkov s trvalým uvoľňovaním, ale tiež v tom, že veľmi dobre potlačuje začiatočné rýchle uvoľňovanie biologicky aktívnych látok. Zvlášť pokusy, ktoré používajú mikrotobolky opísané v príkladoch 7 až 9, demonštrujú, že ak sa používajú DL-mliečne kyseliny s váženým priemerom molekulových hmotností od asi 20 000 do asi 50 000 a obsahy f karboxylovej skupinyasi50 až 90 μιτιόΐον/g, ako sa kvantitatívne stanovilo spôsobom označenia, je možné uvoľňovať biologicky aktívnu látku konštantnou rýchlosťou počas veľmi dlhej doby.
Experimentálny príklad 4
Po tom, čo sa mikrotobolka, ktorá sa získala v príklade 7, subkutánne podala krysám podľa spôsobu opísaného v experimentálnom príklade 2, izolovala sa krv a stanovili sa koncentrácie peptidu B a testosterónu v séru. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
12 týždňov 16 týždňov 24 týždňov 26 týždňov 28 týždňov
peptid B
(ng/ml) 1,10 1,65 1,46 2,73 1,30
testosterón
(ng/ml) 0,18 0,45 0,68 0,41 0,71
Ako je vidieť z tabuľky 4, koncentrácia biologicky aktívnej látky v krvi sa udržiavala na konštantných hladinách až 28 týždňov po podaní, čo znamená, že biologicky aktívna látka sa kontinuálne uvoľňovala z mikrotobolky v priebehu obdobia 28 týžňov. Ukázalo sa, že farmakologicky aktívne koncentrácie testosterónu sa počas tejto doby konštantné potlačovali pod normálne hladiny a že biologicky aktívna látka bola v mikrotobolke stabilne prítomná a uvoľňovala sa z tejto mikrotobolky počas dlhej doby bez straty aktivity, i keď 3-hydroxy-2-naftoová kyselina sa nachádzala v prípravku.
Príklad 14
0,5N vodný roztok zmesi hydroxid sodný/metanol (1:5 obj. dielom) sa nechal prejsť kolónou so silne zásaditým ionexom (SeP-Pak Plus QMA náplň, vyrába firma Waters), aby sa odstránili chloridové ióny. Po tom, čo eluát nereagoval na pridanie roztoku dusičnanu strieborného okysleného kyselinou dusičnou tak, že by sa zakalil na bielo, nechala sa prechádzať zmes voda/metanol (1:5 obj. dielov), aby sa odstránil prebytok alkálií. Po potvrdení neutrality eluátu sa 18,8 mg octanu peptidu B rozpustilo v 2 ml zmesi voda/metanol (1:5 obj. dielov) a nechalo prejsť kol-onou, ktorá sa vopred ošetrila, ako je hore uvedené. Tento eluát a ďalší eluát, pochádzajúci z preliatia 6 ml zmesi samotnej, sa spojili. Táto zmes sa zmiešala s roztokom 5,91 mg 3-hydroxy--2-naftoovej kyseliny v 1 ml zmesi voda/metanol (1:5 obj. dielov). Nasleduje zahustenie na rotačnej odparke. Po vzniku bieleho zakalenia v zmesi sa pridajú 2 ml vody a nasleduje miešanie. Po odstreďovaní (3000 otáčiek za minútu, 15 minút, 20 °C) sa supernatant odstránil, nasledovalo niekoľko cyklov premytia vodou, potom sa zrazenia vákuovo vysušila (cez noc, 40 °C). Získalo sa 4,09 mg soli 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny peptidu B.
K tejto soli sa pridá 0,5 ml vody, nasleduje 4-hodinové miešanie pri teplote miestnosti. Potom sa kvapalina sfiltruje 0,2 pm filtrom a kvantitatívne sa vyhodnotí HPLC. Koncentrácia peptidu B bola 2,37 g/l a 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny 0,751 g/l. Soľ zostala čiastočne nerozpustená, dokonca i po miešaní. Predpokladá sa, že hore uvedené hodnoty predstavujú rozpustnosť vo vode soli 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny peptidu B, nie viac ako o 1/100 nižšiu ako rozpustnosť vo vode, nie menšiu ako 1000 g/l, acetátu eptidu B. To poukazuje, že soľ 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny peptidu B je možné použiť ako prípravok peptidu B s trvalým uvoľňovaním.
Účinok vynálezu:
Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu obsahuje biologicky aktívnu látku vo vysokých množstvách a je schopný regulovať rýchlosť jej uvoľňovania.

Claims (28)

1. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje biologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ.
2. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna látka znamená biologicky aktívny peptid.
3. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívny peptid znamená LH-RH derivát.
4. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina hydroxynaftoová znamená 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu.
5. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že biologicky degradovateľný polymér znamená polymér a-hydroxykarboxylovej kyseliny.
6. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že polymér α-hydroxykarboxylovej kyseliny znamená polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová.
7. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že pomer obsahu kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej je 100:0 až 40:60 % mol.
8. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že pomer obsahu kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej je 100:0 % mol.
9. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru je asi 3000 až asi 100 000.
10. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru je asi 20 000 až asi 50 000.
11. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že LH-RH derivát znamená peptid všeobecného vzorca
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená DLeu, Dala, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis(lmBzl) a Z znamená NH-C2H5 alebo Gly-NHh.
12. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsah koncovej karboxylovej skupiny polyméru je 50 až 90 mikromólov na jednotku hmotnosti (gram) polyméru.
13. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli k LH-RH derivátu alebo jeho soli je od 3 ku 4 do 4 ku 3.
14. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že LH-RH derivát alebo jeho soľ je obsiahnutá v množstve 14 % hmotn. až 24 % hmotn.
15. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna látka alebo jej soľ je veľmi mierne rozpustná vo vode alebo je rozpustná vo vode.
16. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je určený pre injekcie.
17. Spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje odstránenie rozpúšťadla zo zmesi biologicky aktívnej látky alebo jej soli, biologicky degradovateľného polyméru alebo jeho soli a hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli.
18. Spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie a dispergovanie biologicky aktívnej látky alebo jej soli v roztoku organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ a hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ, a následné odstránenie organického rozpúšťadla.
19. Spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna látka alebo jej soľ je vo formej/odného roztoku.
20. Spôsob výroby prostriedku s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že soľ biologicky aktívnej látky znamená soľ s voľnou zásadou alebo kyselinou.
21. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1.
22. Činidlo na prevenciu alebo liečenie rakoviny prostaty, hypertrofie prostaty, endometriózy, hysteromyomu, metrofibromu, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo antikoncepčný prostriedok, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 3.
23. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydroxynaftoát biologicky aktívnej látky a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ.
24. Spôsob potlačenia začiatočného rýchleho uvoľnenia biologicky účinnej látky z prostriedku s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje použitie hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli.
25. Spôsob zvýšenia účinnosti inklúzie biologicky aktívnej látky do prostriedka s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že sa používa kyselina hydroxynaftoová alebo jej soľ.
26. Hydroxynaftoát biologicky aktívneho peptidu.
27. Hydroxynaftoát biologicky aktívneho peptidu podľa nároku 26, ktorý je rozpustný vo vode alebo je veľmi mierne rozpustný vo vode.
28. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydroxynaftoát biologicky aktívneho peptidu.
SK1027-2000A 1998-01-16 1999-01-13 Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, spôsob jeho výroby a jeho použitia SK10272000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP641298 1998-01-16
PCT/JP1999/000086 WO1999036099A1 (fr) 1998-01-16 1999-01-13 Compositions a liberation controlee, leur procede de fabrication et leur utilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10272000A3 true SK10272000A3 (sk) 2001-01-18

Family

ID=11637664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1027-2000A SK10272000A3 (sk) 1998-01-16 1999-01-13 Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, spôsob jeho výroby a jeho použitia

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6740634B1 (sk)
EP (1) EP1048301A4 (sk)
KR (1) KR100577877B1 (sk)
CN (1) CN1199686C (sk)
AU (1) AU758596B2 (sk)
BR (1) BR9906903A (sk)
CA (1) CA2316273A1 (sk)
HR (1) HRP20000471A2 (sk)
HU (1) HUP0100221A3 (sk)
IL (1) IL136951A0 (sk)
IS (1) IS5560A (sk)
NO (1) NO20003530L (sk)
NZ (1) NZ505651A (sk)
OA (1) OA11446A (sk)
PL (1) PL341733A1 (sk)
RU (1) RU2230550C2 (sk)
SK (1) SK10272000A3 (sk)
TR (1) TR200002059T2 (sk)
WO (1) WO1999036099A1 (sk)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
CA2355186C (en) * 1998-12-15 2008-03-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing polymer
SK342002A3 (en) 1999-07-15 2002-05-09 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
WO2002002144A1 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases
JP5046447B2 (ja) † 2000-08-07 2012-10-10 和光純薬工業株式会社 乳酸重合体及びその製造方法
DE10040700A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Asta Medica Ag Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung
WO2002043766A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales et leur procede de preparation
AU2002221139A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof
EP1374855A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal solutions
EP1382350A4 (en) * 2001-04-25 2006-01-04 Takeda Pharmaceutical MEANS AGAINST THE PROPHYLAXIS BEFORE POSTOPERATIVE REPEAT OF PREMOPEOPAUSAL BREAST CANCER
US7344507B2 (en) 2002-04-19 2008-03-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet actuation
TWI225416B (en) * 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
AR034641A1 (es) * 2001-06-29 2004-03-03 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla
WO2003015820A1 (fr) * 2001-08-10 2003-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments combines d'agoniste de la gnrh
AU2002358831B2 (en) 2001-10-10 2007-09-06 Pierre Fabre Medicament Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
WO2003055470A1 (fr) * 2001-12-26 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouvelle microsphere et son procede de production
US7674232B2 (en) 2002-04-19 2010-03-09 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8088726B2 (en) * 2002-06-25 2012-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing sustained-release composition
WO2004029129A1 (ja) * 2002-09-24 2004-04-08 Asahi Kasei Chemicals Corporation グリコール酸共重合体及びその製造方法
US20070207211A1 (en) * 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
CN101410174B (zh) * 2003-04-10 2011-04-06 Pr药品有限公司 一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法
WO2005009356A2 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Pr Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of controlled release formulations
WO2005009357A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions
CA2544733A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Inverseon, Inc. Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists and for screening for agents acting as inverse agonists
US20070276024A1 (en) * 2003-10-09 2007-11-29 Inverseon , Inc. Methods for Treating Diseases and Conditions with Inverse Agonists and for Screening for Agents Acting as Inverse Agonists
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
US20060222716A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Joseph Schwarz Colloidal solid lipid vehicle for pharmaceutical use
EP1866319B1 (en) 2005-04-01 2011-11-23 The Regents of The University of California Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
EP1716847B1 (en) * 2005-04-28 2008-01-02 Nipro Corporation Bioabsorbable pharmaceutical formulation comprising a PLGA copolymer
US20070027107A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Curt Hendrix Compositions and methods for treating estrogen-dependent diseases and conditions
EP3363455A1 (en) 2005-12-30 2018-08-22 Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. Extended release of neuregulin for improved cardiac function
PL2383271T3 (pl) * 2006-03-13 2013-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Aminochinolony jako inhibitory GSK-3
JP2009530280A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド シタクスセンタンナトリウムの配合物
JP2009530284A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 拡張期心不全を治療するための方法と組成物
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
EP2066662B1 (en) 2006-09-21 2012-12-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Serine hydrolase inhibitors
WO2008057604A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 The Regents Of The University Of California Small molecule therapeutics, syntheses of analogues and derivatives and methods of use
TWI481424B (zh) 2006-12-18 2015-04-21 Takeda Pharmaceutical 緩釋性組成物及其製法
US7892776B2 (en) 2007-05-04 2011-02-22 The Regents Of The University Of California Screening assay to identify modulators of protein kinase A
RU2343908C1 (ru) * 2007-09-05 2009-01-20 Руслан Дмитриевич Илюк Средство для профилактики и лечения алкоголизма и способ его применения
MX2010002667A (es) * 2007-09-11 2010-04-01 Activx Biosciences Inc Cianoaminoquinolonas y tetrazoloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
BRPI0816814B1 (pt) 2007-09-12 2021-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
CN102395576A (zh) * 2009-02-27 2012-03-28 埃姆比特生物科学公司 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法
AU2010221990B2 (en) 2009-03-11 2015-06-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
CA2770454A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Ambit Biosciences Corporation Biaryl compounds and methods of use thereof
US20110301235A1 (en) 2009-12-02 2011-12-08 Alquest Therapeutics, Inc. Organoselenium compounds and uses thereof
IN2012DN04858A (sk) * 2009-12-23 2015-09-25 Map Pharmaceuticals Inc
WO2011150201A2 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl amide compounds and methods of use thereof
US9296722B2 (en) 2010-05-27 2016-03-29 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
US8633207B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2013006166A (es) * 2010-12-15 2013-08-01 3M Innovative Properties Co Fibras degradables.
EP3513787A1 (en) 2011-01-10 2019-07-24 Invion, Inc Use of beta-adrenergic inverse agonists for smoking cessation
AR082266A1 (es) * 2011-05-13 2012-11-28 Univ Nac Del Litoral Microparticula inyectable de liberacion controlada
MX2013015373A (es) 2011-06-23 2014-02-11 Map Pharmaceuticals Inc Nuevos analogos de fluoroergolina.
JP6162130B2 (ja) 2011-10-14 2017-07-12 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン Ｉｉｉ型受容体チロシンキナーゼの調節因子としての複素環式化合物及びその使用
CA2859173A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel iso-ergoline derivatives
US8946420B2 (en) 2011-12-21 2015-02-03 Map Pharmaceuticals, Inc. Neuromodulatory compounds
US9012640B2 (en) 2012-06-22 2015-04-21 Map Pharmaceuticals, Inc. Cabergoline derivatives
US8895743B2 (en) 2012-12-21 2014-11-25 Map Pharmaceuticals, Inc. Methysergide derivatives
CN105683182A (zh) 2013-08-30 2016-06-15 埃姆比特生物科学公司 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
US20170319548A1 (en) 2014-09-12 2017-11-09 Tobira Therapeutics, Inc. Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis
EP3209658A1 (en) 2014-10-24 2017-08-30 Biogen MA Inc. Diterpenoid derivatives and methods of use thereof
EP3253753A4 (en) 2015-01-20 2018-06-27 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
AU2016209490B2 (en) 2015-01-20 2020-09-03 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
PT3640345T (pt) 2015-08-17 2021-12-29 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
US10112924B2 (en) 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds
MX367669B (es) 2016-01-08 2019-08-30 Celgene Corp Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos.
TWI733734B (zh) 2016-01-08 2021-07-21 美商西建公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，及其醫藥組合物及用途
US10047077B2 (en) 2016-04-13 2018-08-14 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams
US20190119758A1 (en) 2016-04-22 2019-04-25 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
DK3534885T3 (da) 2016-11-03 2021-04-12 Kura Oncology Inc Farnesyltransferase-inhibitorer til anvendelse i behandling af kræft
WO2018089692A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Phloronol, Inc. Eckol derivatives, methods of synthesis and uses thereof
EP3432883B1 (en) 2017-02-21 2021-07-28 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10137121B2 (en) 2017-02-21 2018-11-27 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10085999B1 (en) 2017-05-10 2018-10-02 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
JP2020522504A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ 多環式化合物およびそれらの用途
MY200746A (en) 2017-08-07 2024-01-13 Kura Oncology Inc Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
CA3117968A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
JP7407461B2 (ja) 2018-12-19 2024-01-04 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん、炎症性疾患、ｒａｓ病、及び線維性疾患の処置のためのｒａｓスーパーファミリーと相互作用する化合物
CA3124616A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
WO2020163554A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Dice Alpha, Inc. Il-17a modulators and uses thereof
US20220142983A1 (en) 2019-03-01 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020190604A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
CN113795253A (zh) 2019-03-29 2021-12-14 库拉肿瘤学公司 用法呢基转移酶抑制剂治疗鳞状细胞癌的方法
TW202102218A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑治療癌症的方法
US20220305001A1 (en) 2019-05-02 2022-09-29 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
KR20220101075A (ko) 2019-09-16 2022-07-19 다이스 알파, 인크. Il-17a 조절인자 및 이의 용도
US11529331B2 (en) 2020-05-29 2022-12-20 Boulder Bioscience Llc Methods for improved endovascular thrombectomy using 3,3′-diindolylmethane
WO2021257828A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Shy Therapeutics, Llc Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2022006228A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 Prosetta Biosciences, Inc. Isoquinoline derivatives, methods of synthesis and uses thereof
WO2022165000A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Shy Therapeutics, Llc Methods for the treatment of fibrotic disease
WO2022164997A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Shy Therapeutics, Llc Methods for the treatment of fibrotic disease
CR20230472A (es) 2021-03-10 2024-03-21 Dice Molecules Sv Inc Inhibidores de integrina alpha v beta 6 y alpha v beta 1 y sus usos
EP4326721A1 (en) 2021-04-22 2024-02-28 Protego Biopharma, Inc. Spirocyclic imidazolidinones and imidazolidinediones for treatment of light chain amyloidosis
EP4347568A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Protego Biopharma, Inc. Heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators
WO2023069770A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Prosetta Biosciences, Inc. Novel host-targeted pan-respiratory antiviral small molecule therapeutics
WO2023102378A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Kura Oncology, Inc. Macrocyclic compounds having farnesyltransferase inhibitory activity
WO2023129576A2 (en) 2022-01-03 2023-07-06 Lilac Therapeutics, Inc. Acyclic thiol prodrugs
US11932665B2 (en) 2022-01-03 2024-03-19 Lilac Therapeutics, Inc. Cyclic thiol prodrugs
WO2023192904A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dystrophin exon skipping oligonucleotides
GB2619907A (en) 2022-04-01 2023-12-27 Kanna Health Ltd Novel crystalline salt forms of mesembrine
WO2023201282A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Novel gspt1 compounds and methods of use of the novel compounds
WO2023201348A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Celgene Corporation Methods for predicting responsiveness of lymphoma to drug and methods for treating lymphoma
WO2023215781A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Biomarin Pharmaceutical Inc. Method of treating duchenne muscular dystrophy
WO2024054832A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Innovo Therapeutics, Inc. CK1α AND DUAL CK1α / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
US20240131005A1 (en) 2022-09-30 2024-04-25 Boulder Bioscience Llc Compositions and methods for treating non-hemorrhagic closed head injury
US20240174672A1 (en) 2022-10-26 2024-05-30 Protego Biopharma, Inc. Spirocycle Containing Pyridone Compounds
WO2024092040A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Protego Biopharma, Inc. Spirocycle containing bicyclic heteroaryl compounds
WO2024092043A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Protego Biopharma, Inc. Spirocycle containing pyridine compounds
WO2024118801A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Protego Biopharma, Inc. Linear heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators
WO2024118810A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Protego Biopharma, Inc. Cyclic pyrazole diamide ire1/xbp1s activators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049640A (en) * 1975-12-12 1977-09-20 American Cyanamid Company Substituted bisnaphthylazo diphenyl ureido complement inhibitors
US4211769A (en) * 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4272398A (en) * 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
JPH07115233B2 (ja) * 1990-08-10 1995-12-13 株式会社ヨシツカ精機 粉末成形プレス
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
JPH08259460A (ja) * 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
WO1996022786A1 (en) 1995-01-23 1996-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and use
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US6132768A (en) * 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5840835A (en) * 1995-10-30 1998-11-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins
US5635765A (en) * 1996-02-26 1997-06-03 Cypress Semiconductor Corporation Multi-layer gate structure
DK0889722T3 (da) 1996-03-28 2003-02-10 Takeda Chemical Industries Ltd Præparat med forsinket frigivelse og fremstilling deraf
GB9611194D0 (en) * 1996-05-29 1996-07-31 Smithkline Beecham Plc Container
AU730546B2 (en) * 1996-11-15 2001-03-08 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
WO1998032423A1 (en) 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
SK342002A3 (en) * 1999-07-15 2002-05-09 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
AR034641A1 (es) 2001-06-29 2004-03-03 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999036099A8 (fr) 1999-11-18
PL341733A1 (en) 2001-05-07
CA2316273A1 (en) 1999-07-22
AU1889799A (en) 1999-08-02
CN1288387A (zh) 2001-03-21
HUP0100221A3 (en) 2002-11-28
WO1999036099A1 (fr) 1999-07-22
US20050025826A1 (en) 2005-02-03
NZ505651A (en) 2003-08-29
EP1048301A4 (en) 2005-03-09
AU758596B2 (en) 2003-03-27
BR9906903A (pt) 2000-12-12
IS5560A (is) 2000-07-11
RU2230550C2 (ru) 2004-06-20
KR20010033949A (ko) 2001-04-25
NO20003530D0 (no) 2000-07-07
CN1199686C (zh) 2005-05-04
OA11446A (en) 2004-04-30
US6740634B1 (en) 2004-05-25
IL136951A0 (en) 2001-06-14
HRP20000471A2 (en) 2000-12-31
EP1048301A1 (en) 2000-11-02
US7388032B2 (en) 2008-06-17
KR100577877B1 (ko) 2006-05-09
NO20003530L (no) 2000-09-14
TR200002059T2 (tr) 2001-01-22
HUP0100221A2 (hu) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU758596B2 (en) Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof
US20080014237A1 (en) Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
US8258252B2 (en) Sustained-release composition and process for producing the same
JP2009167203A (ja) 徐放性組成物およびその製造法
KR101041767B1 (ko) 서방성 조성물의 제조 방법
CA2355186C (en) Process for producing polymer
JPH11269094A (ja) 徐放性組成物、その製造法および用途
JP2000234016A (ja) ポリマーの製造方法
CZ20002470A3 (cs) Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho použití
JP2001081043A (ja) 徐放性組成物、その製造法および用途
MXPA00006641A (en) Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof