HRP20000471A2 - Sustained-release composition, method of its production and the use thereof - Google Patents
Sustained-release composition, method of its production and the use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000471A2 HRP20000471A2 HR20000471A HRP20000471A HRP20000471A2 HR P20000471 A2 HRP20000471 A2 HR P20000471A2 HR 20000471 A HR20000471 A HR 20000471A HR P20000471 A HRP20000471 A HR P20000471A HR P20000471 A2 HRP20000471 A2 HR P20000471A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- composition
- acid
- salt
- sustained release
- biologically active
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 97
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 94
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 94
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 158
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 77
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 69
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 66
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 65
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 65
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 55
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 45
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 45
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002437 D-histidyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC=1N=CNC1 0.000 claims description 3
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 67
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 59
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 47
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 35
- -1 triethylamine Chemical class 0.000 description 32
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 28
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 28
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 24
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 24
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 14
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 14
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 14
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 11
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 10
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C[C@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- XCUBVSAYUSFHNN-UHFFFAOYSA-N hydron;(2-nitrophenyl)hydrazine;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XCUBVSAYUSFHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000000184 acid digestion Methods 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000012662 bulk polymerization Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- GAEKPEKOJKCEMS-UHFFFAOYSA-N gamma-valerolactone Chemical compound CC1CCC(=O)O1 GAEKPEKOJKCEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000011899 heat drying method Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical group 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-6-(carbamoylamino)hexanoate Chemical group NC(=O)NCCCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 1
- RNQVQPAWYYPLDK-VIFPVBQESA-N (2s)-6-[carbamimidoyl(ethyl)amino]-2-(ethylamino)hexanoic acid Chemical group CCN[C@H](C(O)=O)CCCCN(CC)C(N)=N RNQVQPAWYYPLDK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-5-one Chemical compound O=C1CCOCCO1 AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AWIOOXLYLWTJMX-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolane-2-carbonylamino)acetic acid Chemical group OC(=O)CNC(=O)C1CCCO1 AWIOOXLYLWTJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- QCICYPQPGJJZGW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanehydrazide Chemical compound CC(O)C(=O)NN QCICYPQPGJJZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical group C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXNGTMKSZHHCO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound CC1OC(=O)COC1=O MVXNGTMKSZHHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBGXDGQNOAWLX-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloxetan-2-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)O1 WHBGXDGQNOAWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMWNSRKQYGZHD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methyloxetan-2-one Chemical compound CCC1(C)CC(=O)O1 JVMWNSRKQYGZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RXDIFCRJKDATEB-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxetan-2-one Chemical compound CC(C)C1CC(=O)O1 RXDIFCRJKDATEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGDSNWNOFYURG-UHFFFAOYSA-N 4-propyloxetan-2-one Chemical compound CCCC1CC(=O)O1 VLGDSNWNOFYURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical group OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-SCSAIBSYSA-N D-citrulline Chemical group OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N Di-Me ester-(2R, 3E)-Phytochromobilin Natural products NC(N)=NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101710185318 Thymic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Chemical group OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N beta-Butyrolactone Chemical compound CC1CC(=O)O1 GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- WCRDXYSYPCEIAK-UHFFFAOYSA-N dibutylstannane Chemical compound CCCC[SnH2]CCCC WCRDXYSYPCEIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- NLPMJWHOIRXWJW-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-(2-hydroxyethyl)propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CCO)C(=O)OC(C)(C)C NLPMJWHOIRXWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000010528 free radical solution polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHIAMBJMSSNNM-UHFFFAOYSA-N tetraphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CRHIAMBJMSSNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Chemical group 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical class O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje industrijske primjene
Predloženi izum odnosi se na sastav za trajno oslobađanje biološki aktivne tvari, na njegovu proizvodnju i njegovu upotrebu.
Stanje tehnike
Japanska neispitana patentna publikacija br. 97334/1995 opisuje pripravak za trajno oslobađanje, koji sadrži biološki aktivan peptid ili njegovu sol i biološki razgradljiv polimer koji na jednom kraju ima slobodnu karboksilnu skupinu, i metodu za njegovu proizvodnju.
Patentne publikacije GB 2209937, GB 2234169, GB 2234896, GB 2257909 i EP 626170A2 opisuju sastave koji se temelje na biološki razgradljivom polimeru koji sadrži posebno pripravljenu u vodi netopivu sol, kao što je pamoat peptida ili proteina, ili metode za njihovu proizvodnju.
Patentna publikacija WO 95/15767 opisuje embonat (pamoat) cetroreliksa (LH-RH antagonist) i metodu za njegovu proizvodnju, i opisuje da profil oslobađanja peptida kod tog pamoata ostaje jednak kao da se on upotrebljava sam, čak ako uključuje biološki razgradljiv polimer.
Problemi koji se rješavaju izumom
Postojala je potreba za novim sastavom s visokim sadržajem biološki aktivne tvari, i za mogućnošću kontrole brzine njenog oslobađanja.
Sredstvo za rješenje problema
Nakon obimnog istraživanja usmjerenog na rješavanje gornjeg problema, ovi izumitelji su pronašli da, kad se u sastav ugrade visoki sadržaji biološki aktivne tvari, tako da je omogućeno da su tijekom nastajanja sastava zajedno prisutne biološki aktivna tvar i hidroksikaftojeva kiselina, i kad su obje tvari uključene u biološki razgradljiv polimer, biološki aktivna tvar se oslobađa drugačijom brzinom nego kad se biološki aktivna tvar oslobađa iz dopunskog sastava biološki aktivne tvari i hidroksinaftojeve kiseline, proizvedenog u odsutnosti biološki razgradljivog polimera, koju brzinu oslobađanja se može kontrolirati izborom odgovarajuće vrste biološki razgradljivog polimera. Izumitelji su dalje proveli daljnja istraživanja na osnovi tog nalaza i razvili su predloženi izum.
S tim u skladu, predloženim izumom dat je:
1.) sastav za trajno oslobađanje koji sadrži biološki aktivnu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol,
2.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjom uvjetom (1), u kojem je biološki aktivna tvar biološki aktivan peptid,
3.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (2), u kojem je biološki aktivan peptid derivat LH-RH,
4.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (1), u kojem je hidroksinaftojeva kiselina 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina,
5.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (1), u kojem biološki razgradljiv polimer je polimer α-hidroksikarboksilne kiseline,
6.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (5), u kojem polimer α-hidroksikarboksilne kiseline je polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline,
7.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (6), u kojem je količinski omjer mliječne kiseline i glikolne kiseline od 100/0 do 40/60 mol. %,
8.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (7) u kojem je količinski omjer mliječne kiseline i glikolne kiseline 100/0 mol. %,
9.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (6), u kojem je prosječna molekulska masa polimera od približno 3.000 do pribl. 100.000,
10.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (9), u kojem je prosječna molekulska masa polimera od približno 20.000 do pribl. 50.000,
11.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (3), u kojem LH-RH derivat je peptid formule:
5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
u kojoj Y predstavlja DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal ili DHis(ImBzl); Z predstavlja NH-C2H5 ili Gly-NH2,
12.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (6), u kojem sadržaj terminalnih karboksilnih skupina u polimeru iznosi 50-90 mikromolova po jedinici mase (gramu) polimera,
13.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (3), u kojem molarni omjer hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli i derivata LH-RH ili njegove soli iznosi od 3 do 4, do 4 do 3,
14.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (13), u kojem sadržaj derivata LH-RH ili njegove soli iznosi 14% (masa/masa) do 24% (masa/masa),
15.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (1), u kojem je biološki aktivna tvar ili njena sol vrlo slabo topiva u vodi ili je topiva u vodi,
16.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (1), koji je namijenjen za injekciju,
17.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (1), koji uključuje odstranjivanje otapala iz mješavine biološki aktivne tvari ili njene soli, biološki razgradljivog polimera ili njegove soli, i hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli,
18.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (17), koji uključuje miješanje i dispergiranje biološki aktivne tvari ili njene soli u otopini koja u organskom otapalu sadrži biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol i hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol, i zatim odstranjivanje organskog otapala,
19.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (18), u kojem je biološki aktivna tvar ili njena sol u obliku vodene otopine,
20.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (17), u kojem je sol biološki aktivne tvari sol sa slobodnom bazom ili kiselinom,
21.) farmaceutski sastav koji sadrži sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (1),
22.) sredstvo za prevenciju ili liječenje raka prostate, hipertrofije prostate, endometriose, histeromioma, metrofibroma, preuranjenog puberteta, dismenoreje, ili raka dojke, ili kontracepcijsko sredstvo, koje sadrži sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (3),
23.) sastav za trajno oslobađanje koji sadrži hidroksinaftoat biološki aktivne tvari i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol,
24.) metoda za potiskivanje početnog izbijanja biološki aktivne tvari iz sastava za trajno oslobađanje, koja uključuje upotrebu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli,
25.) metoda za povećanje učinkovitosti uključenja bioaktivne tvari u sastav za trajno oslobađanje, koja uključuje upotrebu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli,
26.) hidroksinaftoat, koji je hidroksinaftoat biološki aktivnog peptida,
27.) hidroksinaftoat biološki aktivnog peptida u skladu s gornjim uvjetom (26), koji je topiv u vodi ili je vrlo slabo topiv u vodi, i
28.) sastav za trajno oslobađanje, koji sadrži hidroksinaftoat biološki aktivnog peptida.
Predloženim izumom dat je nadalje
29.) sastav za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (28), u kojem je sadržaj hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli od približno 1 do približno 7 molova, povoljno od pribl. 1 do pribl. 2 mola po molu biološki aktivnog peptida ili njegove soli,
30.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (17), koji uključuje proizvodnju emulzije vode u ulju s otopinom koja sadrži biološki aktivnu tvar ili njenu sol kao unutarnju vodenu fazu i otopinom koja sadrži biološki razgradljiv polimer i hidroksinaftojevu kiseline ili njenu sol kao uljnu fazu, i zatim odstranjivanje otapala,
31.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (17), koji uključuje proizvodnju emulzije vode u ulju s otopinom koja sadrži hidroksinaftojevu kiseline ili njenu sol kao unutarnju vodenu fazu i otopinom koja sadrži biološki aktivnu tvar ili njenu sol i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol kao uljnu fazu, i zatim odstranjivanje otapala,
32.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje u skladu s gornjim uvjetom (28), koji uključuje miješanje i otapanje biološki aktivnog peptida ili njegove soli i hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli, i zatim odstranjivanje otapala, i
33.) postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobadanje u skladu s bilo kojim gornjim uvjetom od (30) do (32), pri čemu metoda uklanjanja otapala je metoda sušenja unutarnje vode.
Iako biološki aktivna tvar upotrijebljena u predloženom izumu ne podliježe ograničenju, ukoliko je farmakološki korisna, to može biti ne-peptidna tvar ili peptidna tvar. Ne-peptidne tvari uključuju agoniste, antagoniste i tvari koje djeluju u smislu inhibicije enzima. Peptidne tvari uključuju, na primjer, biološki aktivne peptide, a posebno one koji imaju molekulsku masu od približno 300 do približno 40.000, ponajprije pribl. 400 do približno 30.000, a još bolje pribl. 500 do približno 20.000.
Takovi biološki aktivni peptidi uključuju, na primjer, hormon koji oslobađa luteinizirajući hormoni (LH-RH), inzulin, somatostatin, hormone rasta, hormon koji oslobađa hormon rasta (GH-RH), prolaktin, eritropojetin, adrenokortikotropni hormon, hormon koji stimulira melanocite, hormon koji stimulira tiroidu, luteinizirajući hormon, hormon koji stimulira folikule, vazopresin, oksitocin, kalcitonin, gastrin, sekretin, pankreozimin, kolecistokinin, angiotenzin, humani placentni laktogen, humani korionski gonadotropin, enkefalin, endorfin, kiotorfin, tuftsin, timopojetin, timozin, timostimulin, timični humoralni faktor, krvni timični faktor, tumorski nekrozni faktor, faktor koji stimulira kolonije, motilin, dajnorfin, bombezin, neurotenzin, cerulein, bradikinin, faktor koji povisuje atrijalnu natriurezu, nervni faktor rasta, faktor rasta stanica, neurotrofni faktor, endotelin-antagonističke peptide, njihove derivate, fragmente tih peptida, i derivate takovih fragmenata.
Biološki aktivni peptidi, upotrijebljeni u predloženom izumu, mogu se upotrijebiti kao takovi ili se mogu upotrijebiti u obliku farmakološki prihvatljivih soli.
Takove soli uključuju soli s anorganskim kiselinama (koje se također mogu nazvati i anorganske slobodne kiseline) (npr. karbonska kiselina, bikarbonska kiselina, klorovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, borna kiselina), organske kiseline (koje se također mogu nazvati i organske slobodne kiseline) (npr. sukcinska kiselina, octena kiselina, propionska kiselina, trifluor-octena kiselina) itd., kad takav biološki aktivan peptid ima bazičnu skupinu kao što je amino skupina.
Kad spomenuti biološki aktivan peptid ima kiselu skupinu, kao što je karboksilna skupina, takove soli uključuju soli s anorganskim bazama (koje se također mogu nazvati i anorganske slobodne baze) (npr. alkalijski metali kao natrij i kalij, zemno alkalijski metali kao kalcij i magnezij), organske baze (koje se takoder mogu nazvati i organske slobodne baze) (npr. organski amini kao trietilamin, bazične amino kiseline kao arginin) itd. Biološki aktivan peptid može tvoriti kompleksan spoj s metalom (npr. kompleks s bakrom, kompleks sa cinkom).
Prednosni primjeri gore opisanih biološki aktivnih peptida jesu derivati LH-RH ili njihove soli, koji su učinkovita sredstva protiv bolesti ovisnih o spolnom hormonu, kao što je rak prostate, hipertrofija prostate, endometrioza, histeromija, preuranjeni pubertet i rak dojke, i učinkoviti su za kontracepciju.
Primjeri derivata LH-RH ili njihovih soli uključuju, na primjer, peptide opisane u “Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives” (The Parthenon Publishing Group Ltd., objavljeno 1996.), u japanskoj ispitanoj patentnoj publikaciji br. 503165/1991, u japanskoj neispitanoj patentnoj publikaciji br. 101695/1991, 97334/1995 i 259460/1996 i drugdje.
Derivati LH-RH mogu biti LH-RH agonisti ili LH-RH antagonisti; korisni LH-RH antagonisti uključuju, na primjer, biološki aktivne peptide koji se mogu prikazati općom formulom (I):
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
gdje X predstavlja N (4H2-furoil)Gly ili Nac; A predstavlja ostatke odabrane između NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) i NMeAph(Atz); B predstavlja ostatke odabrane između DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) i DhCi; C predstavlja Lys (Nisp), Arg i hArg(Et2), ili njihove soli.
Korisni HL-RH agonisti uključuju, na primjer, one biološki aktivne peptide koji se mogu prikazati općom formulom (II):
5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
u kojoj Y predstavlja ostatak odabran između DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal ili DHis(lmBzl); Z predstavlja NH2-C2H5 ili Gly-NH2,) ili njihove soli. Posebnu prednost imaju peptidi u kojima Y predstavlja DLeu i Z je NH-C2H5, (tj. peptidi koji se mogu prikazati formulom
5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Arg-Pro-NH-C2H5
Peptidi se mogu proizvesti metodama koje su opisane u gore spomenutoj literaturi ili u patentnim publikacijama, ili metodama koje se temelje na njima.
Kratice, koje se ovdje rabe, definirane su kako slijedi:
Kratica Naziv
N (4H2-furoil)Gly: N-tetrahidrofuroilglicinski ostatak
NaAc: N-acetilna skupna
D2Nal: D-3- (2-naftil)alaninski ostatak
D4ClPhe: D-3- (4-klor)fenilalanin
D3Pal: D-3- (3-piridil)alaninski ostatak
NMeTyr: N-metiltirozinski ostatak
Aph(Atz): N-[5' - (3' -amino-1' H-1', 2', 4' -triazolil)]-fenilalaninski ostatak
NMeAph(Atz): N-metil-[5' - (3' -amino-1' H-1', 2' , 4' -triazolil)]fenilalaninski ostatak
DLys(Nic): D-(e-N-nikotinoil)lizinski ostatak
DCit: D-citrulinski ostatak
DLis(AzaGlyNic): D-(azaglicilnikotinoil) lizinski ostatak
DLys(AzaGlyFur): D-(azaglicilfuranoil) lizinski ostatak
DhArg(Et2): D-(N,N' -dietil)homoargininski ostatak
DAph(Atz): D-N-[5' - (3' -amino-l' H-1' ,2' ,4' -triazolil)]-fenilalaninski ostatak
DhCi: D-homocitrulinski ostatak
Lys(Nisp): (e-N-izopropil)lizinski ostatak
hArg(Et2): (N,N' -dietil)homoargininski ostatak
Kratice za amino kiseline temelje se na kraticama koje je dala JUPAC-IUB Komisija za biokemijsko nazivlje (European Journal of Biochemistry, Sv. 138, str. 9-37 (1984)) ili na kraticama koje se općenito koriste u dotičnim područjima. Ako u amino kiselini može postojati optički izomer, ako nije navedeno drugačije, on ima L konfiguraciju.
Hidroksinaftojeva kiselina, za predloženi izum, sastoji se od naftalenskog prstena i jedne hidroksilne skupine, i jedne karboksilne skupine, pri čemu su te dvije skupine povezane na različite ugljikove atome prstena. Zbog toga ovdje postoji ukupno 14 izomera s hidroksilnom skupinom koja se nalazi u različitim položajima u odnosu prema karboksilnoj skupini koja se nalazi u položajima 1 i 2 naftalenskog prstena. Može se upotrijebiti bilo koji izomer, i njihove smjese u bilo kojem omjeru. Kako je kasnije opisano, povoljno je da konstanta disocijacije kiseline bude veća ili da je vrijednosti pKa
(pKa = -log10Ka, Ka predstavlja konstantnu disocijacije kiseline) bude mala. Također, prednost se daje izomerima koji su vrlo slabo topivi u vodi.
Prednost se daje izomerima koji su topivi u alkoholima (npr. etanolu, metanolu). Pojam “topivo u alkoholima”, kako se ovdje rabi, znači, da topivost nije manja od 10 g/1, na primjer u metanolu.
Što se tiče vrijednosti pKa za gore opisane izomere hidroksinaftojeve kiseline, poznata je samo vrijednost za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu (pKa = 2,708, Kagaku Binran Kisohen II, Chemical Society of Japan, objavljeno 25. rujna 1969; međutim korisna informacija dobivena je usporedbom pKa vrijednosti triju izomera hidroksibenzojeve kiseline. Posebno, pKa vrijednosti m-hidroksibenzojeve kiseline i p-hidroksibenzojeve kiseline nisu manje od 4, dok je pKa vrijednost o-hidroksibenzojeve kiseline (salicilna kiselina (= 2,754) ekstremno mala. Od gore spomenutih 14 izomera, prednost imaju stoga oni izomeri koji imaju naftalenski prsten, a karboksilna skupina i hidroksilna skupina su vezane na susjedne ugljikove atome prstena, tj. 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina, 1-hidroksi-2-naftojeva kiselina i 2-hidroksi-1-naftojeva kiselina. Također ima prednost 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina, koja se sastoji od naftalenskog prstena i hidroksilnu skupinu povezanu na ugljikov atom u položaju 3 prstena i jednu karboksilnu skupinu povezanu na ugljikov atom u položaju 2 prstena.
Hidroksinaftojeva kiselina može biti sol. Soli uključuju, na primjer, soli s anorganskim bazama (npr. soli s alkalijskim metalima kao što su natrij i kalij, soli sa zemno alkalijskim metalima kao što su kalcij i magnezij), s organskim bazama (npr. s organskim aminima kao što je trietilamin, s bazičnim amino kiselinama kao što je arginin) i soli i kompleksne soli s prijelaznim metalima (kao što su, npr. cink, željezo, bakar).
Primjer metode za proizvodnju soli hidroksinaftojeve kiseline i biološki aktivne tvari predloženog izuma dat je u nastavku.
(1) Hidratnu otopinu organskog otapala hidroksi-naftojeve kiseline pusti se kroz slabo bazičan stupac za ionsku izmjenu da se kiselina apsorbira - i stupac zasiti. Zatim se suvišni dio hidroksinaftojeve kiseline odstrani s hidratnim otapalom, nakon čega se hidratnu otopinu biološki aktivne tvari ili njene soli u organskom otapalu pusti kroz stupac za ionsku izmjenu; otapalo se odstrani iz dobivenog efluenta. Korisna organska otapala za spomenuto hidratno organsko otapalo uključuju alkohole (npr. metanol, etanol), acetonitril, tetrahidrofuran i dimetilformamid. Odstranjivanje otapala zbog taloženja soli postiže se općenito poznatom metodom ili postukom koji se temelji na poznatoj metodi. Primjeri takovih metoda uključuju metodu po kojoj se otapalo isparava, pri čemu se stupanj vakuuma podešava upotrebom rotacijskog uređaja za isparavanje, itd.
(2) Otopinu biološki aktivne tvari ili njene soli u hidratnom organskom otapalu pušta se kroz stupac za slabo bazičnu ionsku izmjenu, ponajprije zbog ionske izmjene hidroksidnih iona, da se bazične skupine prevedu skupine hidroksidnog tipa. Količinu hidroksinaftojeve kiseline, koja nije veća od molarnog ekvivalenta, doda se u skupljeni efluent, i otopi, i zatim se koncentrira; istaloženu sol se prema potrebi ispere s vodom i osuši.
Budući da su hidroksinaftojeva kiselina i biološki aktivna tvar slabo slabe topivosti u vodi, premda to također ovisi i o upotrijebljenoj biološki aktivnoj tvari, sama spomenuta sol biološki aktivnog peptida, koja pokazuje mogućnost za trajno oslobađanje, može se upotrijebiti u pripravku za trajno oslobađanje biološki aktivne tvar, i također se može upotrijebiti za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje.
Biološki razgradljiv polimer upotrijebljen u predloženom izumu uključuje, na primjer, polimere i kopolimere koji su bili sintetizirani iz jedne ili više vrsta odabranih spojeva između α-hidroksimonokarboksilnih kiselina (npr. glikolna kiselina, mliječna kiselina), hidroksidikarboksilnih kiselina (npr. jabučna kiselina), hidroksitrikarboksilnih kiselina (npr. limunska kiselina) itd., i koji imaju slobodnu karboksilnu skupinu, ili njihove mješavine; esteri poli-α-cijanoakrilne kiseline; poliamino kiseline (npr. poli-g-benzil-L-glutaminska kiselina); i kopolimeri maleinskog anhidrida (npr. kopolimeri stirena i maleinske kiseline).
Način povezivanja monomera može biti nasumičan, u bloku ili cijepljenjem. Kad gore spomenute α-hidroksi-monokarboksilne kiseline, α-hidroksidikarboksilne kiseline i α-hidroksitrikarboksilne kiseline u svojim molekularnim strukturama imaju optički aktivno središte, one mogu imati D-, L- ili Dl-konfiguraciju. Od njih, polimeri mliječne kiseline i glikolne kiseline (koji se u nastavku također navode kao poli(laktid-ko-glikolid), poli(mliječna kiselina-ko-glikolna kiselina) ili kopolimer mliječne kiseline i glikolne kiseline, generički se odnosi na homopolimere i kopolimere mliječne kiseline i glikolne kiseline, ako nije navedeno drugačije; homopolimeri mliječne kiseline navode se također kao polimer mliječne kiseline, polimliječne kiseline, polilaktidi itd., a homopolimeri glikolne kiseline navode se kao polimeri glikolne kiseline, poliglikolne kiseline, polilgikolidi itd.), pri čemu se prednost daje poli(α-cijanoakrilna kiselina esterima) itd. Veću prednost daje se polimerima mliječne kiseline i glikolne kiseline. Upotrebljavaju se ponajprije polimeri mliječne kiseline i glikolne kiseline koji imaju slobodnu karboksilnu skupinu.
Biološki razgradljiv polimer može biti sol. Soli uključuju, na primjer, soli s anorganskim bazama (npr. soli s alkalijskim metalima kao što su natrij i kalij, soli sa zemno alkalijskim metalima, kao što su kalcij i magnezij), soli s organskim bazama (npr. soli s organskim aminima kao što je trietilamin, soli s bazičnim amino kiselinama kao što je arginin) i soli i kompleksne soli s prijelaznim metalima (npr. sa zinkom, željezom, bakrom).
Kad se kao biološki razgradljiv polimer upotrebljava polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline, tada je omjer sadržaja (mol %) prednosno pribl. 100/0 do pribl. 40/60, još bolje pribl. 100/0 do pribl. 50/50. Također se prednosno upotrebljavaju homopolimeri mliječne kiseline s omjerom sadržaja od 100/0.
Omjer optičkih izomera mliječne kiseline, kao omjer D-konfiguracije/L-konfiguracije (mol/mol %), minimum ponavljajućih jedinica u spomenutom polimeru mliječne kiseline i glikolne kiseline, je ponajprije između približno 75/25 i pribl. 25/75. Općenito se upotrebljavaju polimeri mliječne kiseline i glikolne kiseline koji imaju omjer (mol/mol %) D-konfiguracije/L-konfiguracije između pribl. 60/40 i pribl. 30/70.
Prosječna molekulska masa spomenutog polimera mliječne kiseline i glikolne kiseline je normalno približno 3.000 do pribl. 100.000, ponajprije pribl. 3.000 do pribl. 60.000, još bolje pribl. 3000 do pribl. 50.000, i ponajbolje pribl. 20.000 do pribl. 50.000.
Stupanj disperzije (težina prosječne molekulske mase/broj - prosječne molekulske mase) je normalno pribl. 1,2 do pribl. 4,0, još bolje pribl. 1,5 do 3,5.
Sadržaj slobodnih karboksilnih skupina u spomenutom polimeru mliječne kiseline i glikolne kiseline je ponajprije pribl. 20 do pribl. 1.000 i µmolova, još bolje pribl. 40 do pribl. 1.000 µmolova po jedinici mase (gramu) polimera.
Težinska prosječna molekulska masa, broj prosječne molekulske mase i stupanj disperzije, kako je ovdje definiran, jesu molekulske mase na osnovi molekulskih masa polistirena, a stupanj disperzije određen kromatografijom gel permeacije (GPC) s 15 polistirena kao usporedbenim tvarima s težinskim prosječnim molekulskim masama od 1,110.000, 707.000, 455.645, 354.000, 189.000, 156.055, 98.900, 66.437, 37.200, 17.100, 9.830, 5.870, 2.500, 1303 i 504. Mjerenja su provedena s GPC uređajem velike brzine (kojeg proizvodi tvrtka Toso, HLC-8120GPC, detekcija: indeks refrakcije) i GPC stupac KF804Lx3 (kojeg proizvodi tvrtka Showa Denko) s kloroformom kao protočnom fazom.
Pojam sadržaja slobodnih karboksilnih skupina, kako se ovdje rabi, definiran je kao vrijednost dobivena metodom obilježavanjem (u nastavku se ovdje navodi kao “sadržaj karboksilnih skupina određen metodom obilježavanja”). Posebni postupci za određivanje ovog sadržaja u polimliječnoj kiselini opisani su u nastavku. Najprije se W miligrama polimliječne kiseline otopi u 2 ml 5N mješavine solne kiseline i acetonitrila (v/v = 4/96); doda se 2 ml 0,01M otopine o-nitrofenilhidrazin hidroklorida (ONPH) (5N solna kiselina/acetonitril/etanol = 1,02/35/15) i 2 ml 0,15M otopine l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorida (piridin/etanol = 4v/96v), zatim se reakcija odvija 30 minuta pri 40°C, i nakon toga se otapalo odstrani. Ispere se 4 puta s vodom, ostatak se otopi u 2 ml acetonitrila, doda se 1 ml etanolne otopine 0,5 mola/i kalijevog hLdroksida i zatim se reakcija odvija 30 minuta pri 60°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 1,5M vodenom otopinom natrijevog hidroksida na Y ml: apsorbanciju se izmjeri pri 544 nm s 1,5N vodenom otopinom natrijevog hidroksida kao kontrolom. Za usporedbu se, posebno s vodenom otopinom DL-mliječne kiseline, alkalnom titracijom odredi sadržaj slobodnih karboksilnih skupina C mol/1. Uzevši apsorbanciju pri 544 nm hidrazida DL-mliječne kiseline, dobivenu metodom obilježavanja ONPH kao B (/cm), molarni sadržaj slobodnih karboksilnih skupina po jedinici mase (gram) polimera može se izračunati pomoću formule:
[COOH] (mol/g) = (AYC)/(WB)
Iako se spomenuti sadržaj karboksilnih skupna može također dobiti i otapanjem biološki razgradljivog polimera u mješavini otapala toluen/aceton/metanol, i titracijom te otopine s alkoholnom otopinom kalijevog hidroksida s fenolftaleinom kao indikatorom, čime se odrede karboksilne skupine (vrijednost dobivena ovom metodom navodi se ovdje u nastavku kao “sadržaj karboksilnih skupina određen metodom alkalne titracije”), poželjno je da se količinsko određivanje izvrši gore opisanom metodom obilježavanja, jer se može dogoditi da završna točka titracije bude nejasna zbog konkurentske hidrolitičke reakcije poliesterskog glavnog lanca tijekom titracije.
Brzina razgradnje/eliminacije biološki razgradljivog polimera mijenja se u velikoj mjeri ovisno o sastavu kopolimera, molekulskoj masi ili sadržaju slobodnih karboksilnih skupina. Međutim, trajanje oslobađanja lijeka može se produljiti smanjenjem omjera glikolne kiseline ili povećanjem molekulske mase i smanjenjem sadržaja slobodnih karboksilnih skupina, jer se, u slučaju polimera mliječne kiseline i glikolne kiseline, razgradnja/eliminacija obično usporava sa smanjenjem omjera glikolne kiseline. Međutim, kako sadržaj slobodnih karboksilnih skupina utječe na brzinu ugradnje biološki aktivne tvari u pripravak, on mora biti iznad određene razine. Zbog tog razloga, za dobivanje biološki razgradljivog polimera u pripravku za trajno oslobađanje, tipa koji djeluje dugo (npr. 6 mjeseci ili dulje), povoljno je da se u slučaju polimera mliječne kiseline i glikolne kiseline, polimliječne kiseline (npr. D-mliječne kiseline, L-mliječne kiseline, DL-mliječne kiseline, ponajprije DL-mliječne kiseline itd.) upotrijebi polimer čija prosječna molekulska masa i sadržaj slobodnih karboksilnih skupina, određeni kako je gore opisano, iznose pribl. 20.000 do pribl. 50.000 i pribl. 30 do pribl. 95 µmolova/g, ponajprije pribl. 40 do pribl. 95 µmolova/g, još bolje pribl. 50 do 90 µmolova/g.
Spomenuti “polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline” može se proizvesti, na primjer, dehidratacijskom polimerizacijskom kondenzacijom bez katalizatora (japanska neispitana patentna publikacija br. 28521/1986) iz mliječne kiseline i glikolne kiseline, ili polimerizacijom otvorenog prstena iz laktida i cikličkog diesterskog spoja, kao što je glikolid, pomoću katalizatora (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Sv. 2, Marcel Dekker, Inc., 1995). lako polimer dobiven gore spomenutom metodom polimerizacije otvorenog prstena ne sadrži uvijek slobodnu karboksilnu skupinu na jednom kraju, on se također može upotrijebiti nakon modifikacije u polimer koji ima određenu količinu karboksilnih skupina po jedinici mase, tako da se podvrgne hidrolitičkoj reakciji opisanoj u EP-A-0839525.
Gore opisan “polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline, koji ima slobodnu karboksilnu skupinu na jednom kraju” može se proizvesti bez teškoća općenito poznatom metodom (npr. dehidratacijskom polimerizacijskom kondenzacijom bez katalizatora, japanska neispitana patentna publikacija br. 28521/1986) ili dolje opisanom metodom.
(1) Najprije, u prisutnosti derivata hidroksi-monokarboksilne kiseline (npr. terc-butil D-laktata, benzil L-laktata), kojemu su karboksilne skupine zaštićene, ili derivata hidroksidikarboksilne kiseline (npr. dibenzil tartronata, di-terc-butil 2-hidroksietilmalonata), sa zaštićenim karboksilnim skupinama, ciklički esterski spoj se podvrgava reakciji polimerizacije uz upotrebu katalizatora polimerizacije.
Gore opisani “derivati hidroksimonokarboksilne kiseline sa zaštićenom karbsilnom skupinom” ili “derivati hidroksidikarboksilne kiseline sa zaštićenom karboksilnom skupinom” jesu na primjer derivati hidroksikarboksilne kiseline čija je karboksilna skupina (-COOH) amidirana (-CONH2) ili esterificirana (-COOR), pri čemu se prednost daje derivatima hidroksikarboksilne kiseline s esterificiranim (-COOR) karboksilnim (-COOH) skupinama itd.
Ovdje R predstavlja, na primjer, C1-6 alkilnu skupinu, kao metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, i terc-butil, C3-8 cikloalkilnu skupinu, kao ciklopentil i cikloheksil, C6-12 arilnu skupinu kao fenil i α-naftil, i C7-14 araikilnu skupinu kao fenil-C1-2-alkilnu skupinu, kao benzil ili fenetil, i α-naftil-C1-2 alkilnu skupinu, kao α-naftilmetil. Od tih skupina prednosne su terc-butilne skupine, benzilne skupine itd.
Spomenuti “ciklički esterski spoj” odnosi se na ciklički spoj koji u svom prstenu ima najmanje jednu estersku vezu. Točnije, takovi spojevi uključuju cikličke monoesterske spojeve (laktone) ili cikličke diesterske spojeve (laktide).
Spomenuti “ciklički monoesterski spojevi” jesu, na primjer, četveročlani prstenasti laktoni (β-propiolakton, β-butirolakton, β-izovalerolakton, β-kaprolakton, β-izokaprolakton, β-metil-β-valerolakton itd.), peteročlani psrstenasti laktoni (γ-butirolakton, γ-valerolakton itd.), šesteročlani prstenasti laktoni (δ-valerolakton itd.), sedmeročlani prstenasti laktoni (ε-kaprolaktoni itd.), p-dioksanon, i 1,5-dioksepan-2-on.
Spomenuti “ciklički diesterski spojevi” jesu, na primjer, spojevi koji se mogu prikazati formulom:
[image]
u kojoj R1 i R2, bez obzira jesu li jednaki ili nisu, predstavljaju vodikov atom ili C1-6-alkilnu skupinu kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil ili terc-butil, pri čemu se prednost daje laktidima u kojima R1 predstavlja vodik, a R2 je metilna skupina, ili R1 i R2 predstavljaju vodik, itd.
Posebno, takovi spojevi uključuju glikolide, L-laktide, D-laktide, DL-laktide, mezo-laktide i 3-metil-1, 4-dioksan-2, 5-dion (uključiv optički aktivne konfiguracije).
Spomenuti “katalizator polimerizacije” je, na primjer, organski kositreni katalizator (npr. kositrebi oktilat, di-n-butilkositar di-laurilat, tetrafenilkositar), aluminijski katalizatori (npr. trietilaluminij) i cinkovi katalizatori (npr. dietilcink).
Imajući u vidu da se nakon reakcije lakše odstranjuju, aluminijski i cinkovi katalizatori su povoljniji; sa stajališta sigurnosti u slučaju zadržavanja, prednosni su cinkovi katalizatori.
Otapala, koja se mogu upotrijebiti za katalizatore polimerizacije, uključuju benzen, heksan i toluen, pri čemu se prednost daje heksanu, toluenu itd.
Što se tiče “metode polimerizacije”, metoda polimerizacije u masi, provodi se s reakcijskim proizvodom u rastaljenom stanju, dok se metoda polimerizacije u otopini provodi s reakcijskim proizvodom otopljenim u odgovarajućem otapalu (npr. benzenu, toluenu, ksilenu, dekalinu, dimetilformamidu). lako temperatura polimerizacije nije ograničena, ona za polimerizaciju u masi nije niža od temperature pri kojoj reakcijski prelazi u talinu na početku reakcije, normalno 100 do 300°C, a normalno je od sobne temeperature do 150°C za polimerizaciju u otopini; ako reakcijska temperatura prelazi vrelište reakcijske otopine, reakcija se provodi pod refluksom upotrebom kondenzatora ili u tlačno otpornom reaktoru. Kad se odrede odgovarajući uvjeti polimerizacije što se tiče temperature, drugih reakcijskih uvjeta, fizičkih svojstava polimera, itd., vrijeme polimerizacije je, na primjer, od 10 minuta do 72 sata. Po završetku reakcije, polimerizaciju se završava s kiselinom (npr. sa solnom kiselinom, octenim anhidridom, trifluoroctenom kiselinom), pri čemu se, ako je potrebno, reakcijsku smjesu otopi u odgovarajućem otapalu (npr. acetonu, diklormetanu, kloroformu), nakon čega se smjesu miješa u otapalu koje ne otapa željeni proizvod (npr. alkohol, voda, eter, izopropil eter) ili se taloži na drugačiji način, zatim se izolira polimer koji na ω kraju ima zaštićene karboksilne skupine.
Po metodi polimerizacije u predloženom izumu upotrebljavaju se derivati hidroksikarboksilne kiseline (npr. terc-butil D-laktat, benzil L-laktat) sa zaštićenom karboksilnom skupinom ili derivati hidroksidikarboksilne kiseline (npr. dibenzil tartronat, di-terc-butil-L-2-hidroksietil-malonat) sa zaštićenim karboksilom, umjesto uobičajenih sredstava za prijenos protonskog lanca kao što je metanol.
Upotrebom derivata hidroksikarboksilne kiseline (npr. terc-butil D-laktata, benzil L-laktata) sa zaštićenom karboksilnom skupinom ili derivata hidroksidikarboksilne kiseline (npr. dibenzil tartronata, di-terc-butil-L-2-hidroksietilmalonata) sa zaštićenim karboksilom, kao sredstvima za prijenos protonskog lanca, može se (1) postići kontrolu molekulske mase pomoću sastava polaznog materijala, i (2), reakcijom deprotekcije nakon polimerizacije, može se osloboditi karboksilnu skupinu na co kraju dobivenog biološki razgradljivog polimera.
(2) Drugo, polimer dobiven reakcijom polimerizacije, koja je opisana gore u odlomku (1), koji na co kraju ima zaštićenu karboksilnu skupinu, podvrgava se reakciji deprotekcije, čime se može dobiti željeni biološki razgradljiv polimer koji na ω kraju ima slobodnu karboksilnu skupinu.
Spomenuta zaštitna skupina može se odstraniti općenito poznatim metodama. Takove metode uključuju sve metode koje omogućuju odstranjivanje zaštitne skupine bez štetnog utjecaja na estersku vezu poli(hidroksikarboksilne kiseline), posebno, na primjer, redukcijom i kiselom rastavljanjem.
Takove metode redukcije uključuju, na primjer, katalitičku redukciju upotrebom katalizatora (na primjer paladija na ugljenu, paladijeve čađe, oksida platine), redukciju upotrebom natrija u tekućem amonijaku, redukciju s ditiotreitolom. Kad se polimer koji na co kraju ima zaštićenu karboksilnu skupinu podvrgne katalitičkoj redukciji, na primjer, deprotekcija se može postići dodatkom paladija na ugljenu u otopini polimera u etil acetatu, diklormetanu, kloroformu, ili sličnom, i dovođenjem vodika pri sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta do 4 sata uz snažno miješanje.
Metode kiselog rastavljanja uključuju, na primjer, kiselo rastavljanje s anorganskim kiselinama (na primjer s fluorovodičnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, klorovodičnom kiselinom), s organskim kiselinama (npr. s trifluoroctenom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, trifluormetansulfonskom kiselinom) ili s njihovom mješavinom. Također, ako je potrebno, prikladno se može dodati sredstvo za čišćenje kationa (npr. anisol, fenol, tioanisol). Ako polimer ima na co kraju karboksilnu skupinu zaštićenu s terc-butilnom skupinom, on se podvrgava kiselom rastavljanju, pri čemu se, na primjer, deprotekcija može postići tako da se u otopinu polimera u diklormetanu, ksilenu, toluenu ili sličnom, ili k polimeru otopljenom u trifluoroctenoj kiselini doda odgovarajuću količinu trifluoroctene kiseline i miješa se otprilike 1 sat pri sobnoj temperaturi.
Spomenuto kiselo rastavljanje provodi se ponajprije neposredno nakon reakcije polimerizacije; u tom slučaju ona služi kao završna reakcija polimerizacije.
Osim toga, podvrgavanjem polimera dobivenog gore opisanom reakcijom deprotekcije kiseloj hidrolitičkoj reakciji, ako je potrebno, može se sukladno svrsi regulirati i prosječnu molekulsku masu, broj prosječne molekulske mase ili sadržaj terminalnih karboksilnih skupina u spomenutom polimeru. Posebno, to se može postići metodama koje su opisane, na primjer u EP-A-0839525 ili postupcima koji se temelje na njoj.
Biološki razgradljiv polimer, dobiven kako je gore opisano, može se upotrijebiti kao osnova za proizvodnju pripravka za trajno oslobađanje.
K tome, polimer koji na jednom kraju ima datu slobodnu karboksilnu skupinu, može se proizvesti poznatim proizvodnim postupcima (npr. vidi patentnu publikaciju WO 94/15587).
Također, polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline, koji kemijskom obradom nakon polimerizacije otvorenog prstena daje na jednom kraju slobodnu karboksilnu skupinu, može se dobiti i kao komercijalni proizvod, na primjer od tvrtke Boehringer Ingelheim KG.
Biološki razgradljiv polimer može biti sol (soli biološki razgradljivih polimera ukjučuju, na primjer, gore spomenute soli). Za njihovu proizvodnju može se primijeniti, na primjer, (a) metodu po kojoj se otopinu gore opisanog biorazgradljivog polimera, koji ima karboksilnu skupinu, u organskom otapalu, pomiješa s vodenom otopinom koja sadrži ione anorganske baze (npr. alkalijskog metala kao natrija i kalija, zemno alkalijskih metala kao kalcija i magnezija) ili organske baze (npr. organskih amina kao trietilamina, bazičnih amino kiselina kao arginina), čime se uzrokuje reakciju ionske izmjene, nakon čega se izolira polimer, sada u obliku soli, (b) metodu po kojoj se sol slabe kiseline (npr. acetat, glikolat) baze navedene gore pod (a) otopi u otopini u organskom otapalu gore opisanog biološki razgradljivog polimera, koji ima karboksilnu skupinu, nakon čega se izolira polimer sada u obliku soli, i (c) metodu po kojoj se u otopinu u organskom otapalu gore opisanog biološki razgradljivog polimera, koji ima karboksilnu skupinu, pomiješa sol slabe kiseline (npr. acetat, glikolat) ili oksid prijelaznog metala (npr. cinka, željeza, bakra), nakon čega se izolira polimer, sada u obliku soli.
Kao biološki razgradljiv polimer za pripravak s trajnim oslobađanjem dugog djelovanja (npr. 6 mjeseci ili dulje), prednostan je “polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline koji na jednom kraju ima slobodnu karboksilnu skupinu” proizveden gore opisanom metodom.
Omjer mase bioaktivne tvari u sastavu predloženog izuma mijenja se ovisno o vrsti bioaktivne tvari, željenom farmakološkom učinku, trajanju tog učinka i o drugim faktorima. U slučaju sastava za trajno oslobađanje, koji sadrži tri komponente (bioaktivnu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol), maseni omjer biološki aktivnog peptida ili njegove soli, na primjer, je pribl. 0,001 do pribl. 50 mas. %, ponajprije pribl. 0,02 do pribl. 40 mas. %, još bolje pribl. 0,1 do 30 mas. %, i najbolje pribl. 14 do 24 mas. % u odnosu prema zbroju triju komponenata. U slučaju ne-peptidne bioaktivne tvari ili njene soli, omjer je pribl, 0,01 do 80 mas. %, ponajprije 0,1 do 50 mas. %. Slični maseni omjeri mogu se primijeniti kad se u sastavu nalazi sol hidroksinaftojeve kiseline i bioaktivne tvari. U slučaju sastava za trajno oslobađanje koji sadrži sol biološki aktivnog peptida (koji se navodi ka (A)) i hidroksinaftojeve kiseline (koju se navodi kao (B)), udio komponente (A) je normalno pribl. 5 do pribl. 90 mas. %, ponajprije pribl. 10 do pribl. 85 mas. %, još bolje pribl. 15 do pribl. 80 mas. %, a najbolje pribl. 30 do pribl. 80% mas. % u odnosu na zbroj soli (A) i (B).
U slučaju sastava za trajno oslobađanje koji sadrži tri komponente (biološki aktivnu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol, i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol), količina hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli u formulaciji je ponajprije pribl. 1/2 do pribl. 2 mola, još bolje pribl. 3/4 do pribl. 4/3, i još bolje pribl. 4/5 do pribl. 6/5 mola po molu biološki aktivne tvari ili njene soli.
Određivanje sastava predloženog izuma opisano je ovdje u nastavku na primjeru sastava za trajno oslobađanje koji sadrži tri komponente: osnovnu bioaktivnu tvar, hidroksi-naftojevu kiselinu i biološki razgradljiv polimer. U tom slučaju, bioaktivna tvar, kao osnova, i hidroksinaftojeva kiselina, kao kiselina, prisutne su u sastavu konkurentno; kad se formuliraju u sastavu u obliku slobodnih konfiguracija ili soli, prisutna je ravnotežna disocijacija za svaku komponentu u hidratnom stanju, ili ako je u sastavu tijekom proizvodnje prisutna voda količinom u tragovima. Budući da se sol, nastala s bilo kojom hidroksinaftojevom kiselinom, koja je vrlo slabo topiva u vodi, s bioaktivnom tvari smatra vrlo slabo topivom u vodi, iako njena topivost također ovisi o karakteristikama spomenute bioaktivne tvari, njena ravnoteža disocijacije se pomiče prema stvaranju soli vrlo slabe topivosti u vodi.
U proizvodnji sastava koji imaju vrlo visoke sadržaje osnovne bioaktivne tvari, poželjno je da većina bioaktivne tvari bude protonirana, tako da zaključujući iz gore opisane ravnoteže disocijacije, kako je gore opisano, ona daje sol vrlo male topivosti u vodi. U tu svrhu, poželjno je da se hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol formulira količinom koja je barem blizu ekvivalentu bioaktivne tvari ili njene soli.
Nadalje, mehanizam oslobađanja bioaktivne tvari uključene u dolje opisan sastav. U gore opisanoj formuli sastava, bioaktivna tvar je najvećim dijelom protonirana i prisutna je sa suprotnim ionom. Suprotni ion je uglavnom hidroksinaftojeva kiselina (prednosno hidroksinaftojeva kiselina). Kad se sastav unese u živo tijelo, tijekom vremena, zbog razgradnje biološki razgradljivog polimera počinju se stvarati njegovi oligomeri i monomeri. Ako je kao spomenuti polimer u pitanju polimer mliječne kiseline i glikolne kiselina, dobiveni oligomer (oligomer mliječne kiseline i glikolne kiseline) i monomer (mliječna kiselina i glikolna kiselina) uvijek ima jednu karboksilnu skupinu, koja također može poslužiti kao suprotni ion za bioaktivnu tvar. Bioaktivna tvar se oslobađa bez prijenosa naboja, ili u obliku soli sa suprotnim ionom; suprotni ioni koji se mogu prenijeti uključuju hidroksinaftojevu kiselinu, oligomere mliječne kiseline i glikolne kiseline (takove molekulske mase da je prijenos moguć) i monomere (mliječne kiseline i glikolne kiseline) kako je gore opisano.
Kad je u konkurenciji prisutno mnoštvo kiselina, nastaju ponajprije soli jačih kiselina, iako rezultat također ovisi o omjeru njihovog sadržaja. Što se tiče pKa vrijednosti hidroksinaftojevih kiselina, poznato je, na primjer, da 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina, ima pKa vrijednost 2,708 (Kagaku Binran Kisohen II, Chemical Society of Japan, objavljeno 25. rujna 1969.). S druge strane, pKa vrijednosti karboksilnih skupina oligomera mliječne kiseline i glikolne kiseline su nepoznate, ali mogu se izračunati na osnovi pKa vrijednosti mliječne kiseline ili glikolne kiseline (= 3,86 ili 3,83) u skladu s teorijom da se “razina izmjene slobodne energije zbog uvođenja supstituenta može približno izračunati po pravilu zbrajanja”. Doprinosi supstituenata konstantama disocijacije su već bili određeni i mogu se upotrijebiti za tu svrhu (tablica 4.1 u “pKa Prediction for Organic Acid and Basis”, D.D. Perrin, B. Dempsey i E.P. Serjeant, 1981). Budući da se slijedeći uvjeti mogu primijeniti za hidroksilnu skupinu i estersku vezu:
ΔpKa (OH) = -0, 90
ΔpKa (esterska veza) = -1,7
pKa vrijednost karboksilne skupine za oligomere mliječne kiseline i glikolne kiseline, u razmatranju doprinosa esterske veze najbliže skupini disocijacije, može se odrediti kako slijedi:
pKa = pKa (mliječna kiselina ili glikolna kiselina) - ΔpKa (OH) + ΔpKa (esterska veza) = 3,06 ili 3,03
Budući da su zbog toga hidroksinaftojeve kiseline jače kiseline od mliječne kiseline (pKa = 3,86), glikolne kiseline (pKa = 3,83), i oligomera mliječne kiseline i glikolne kiseline, smatra se da sol hidroksinaftojeve kiseline i bioaktivne tvari nastaje ponajprije u gore opisanom sastavu, pri čemu se smatra da karakteristike soli prevladavaju u određivanju naravi trajnog oslobađanja bioaktivne tvari iz sastava. Spomenuta aktivna tvar je, na primjer, gore opisana bioaktivna tvar.
Činjenica da je sol nastala između hidroksinaftojeve kiseline i bioaktivne tvari vrlo slabo topiva u vodi, a ne netopiva u vodi, ona ovdje služi kao pripomoć u mehanizmu trajnog oslobađanja. Drugim riječima, kako je pokazano u gornjoj raspravi o konstantni disocijacije kiseline, sol hidroksinaftojeve kiseline, jače kiseline od gore opisanih oligomera i monomera mliječne kiseline i glikolne kiseline, prevladava u početnom stupnju oslobađanja; početni oblik oslobađanja lijeka može se regulirati omjerom sadržaja hidroksinaftojeve kiseline, jer topivost i profil razdiobe soli u tjelesnom tkivu služi kao determinanta brzine oslobađanja bioaktivne tvari. Zatim, kako se povisuju količine oligomera i monomera, zbog smanjenja količine hidroksinaftojeve kiseline i hidrolize biološki razgradljivog polimera, mehanizam oslobađanja bioaktivne tvari koji uključuje oligomere i monomere kao suprotne ione postaje pretežno postupan; postojano oslobađanje bioaktivne tvari postiže se čak ako hidroksinaftojeva kiselina uglavnom nestane iz spomenutog “sastava”. Također se može objasniti i povećanu učinkovitost ugradnje bioaktivne tvari pri proizvodnji sastava za trajno oslobađanje i moguće potiskivanje početnog proboja nakon aplikacije ugrađene bioaktivne tvari.
Uloga hidroksinaftojeve kiseline u sastavu za trajno oslobađanje koji sadrži sol hidroksinaftojeve kiseline i bioaktivnog peptida također se može objasniti pomoću gore opisanog mehanizma.
Pojam “netopivo u vodi”, kako se ovdje rabi, znači da kad se tvar miješa u destiliranoj vodi 4 sata pri temperaturi koja nije viša od 40°C, masa tvari koja se otopi u 1 litri otopine nije veća od 25 mg.
Pojam “vrlo slabo topivo u vodi”, kako se ovdje rabi, znači da gore opisana masa nije veća od 5 mg. Kad je dotična tvar sol bioaktivne tvari, gornja definicija se odnosi na masu bioaktivne tvari koja je otopljena gore opisanim postupkom.
Iako sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu nije ograničen oblikom, prednost se daje mikročesticama, pri čemu se veću prednost daje mikrokuglicama (koja se, u slučaju sastava za trajno oslobađanje koji sadrže biološki razgradljive polimere, također navode i kao mikrokapsule). Pojam “mikrokuglice” kako se ovdje rabi, definiran je kao injekcijske kuglice koje se mogu dispergirati u otopinama. Njihov oblik može se potvrditi, na primjer, pretražnom mikroskopijom.
Oblici izvedbe izuma
Dolje se objašnjavaju postupci proizvodnje sastava za trajno oslobađanje prema predloženom izumu, koji sadrže biološki razgradljivu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol, mikrokuglice.
(I) Metoda za sušenja unutarnje vode
(i) O/W metoda
Po ovoj metodi, pripravi se otopinu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli i biološki razgradljivog polimera ili njegove soli u organskom otapalu.
Spomenuto otapalo je, na primjer, halogenirani ugljikovodik (npr. diklormetan, kloroform, dikloretan, trikloretan, tetraklorugljik), eteri (npr. etil eter, izopropil eter), esteri masnih kiselina (npr. etil acetat, butil acetat), aromatski ugljikovodici (npr. benzen, toluen, ksilen), alkoholi (npr. etanol, metanol) i aceto-nitril. Među njima, povoljno organsko otapalo za biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol je diklormetan. Alkoholi su povoljna otapala za hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol. Ta se otapala mogu upotrijebiti u mješavina odgovarajućeg omjera. Od tih otapala, povoljne su mješavine halogeniranih ugljikovodika i alkohola, pri čemu se veću prednost daje mješavinama diklormetana i etanola.
Kad se kao organsko otapalo upotrebljava mješavina diklormetana i etanola, omjer njihove koncentracije se obično bira u području od pribl. 0,01 do pribl. 50 % (v/v), ponajprije od pribl. 0,05 do pribl. 40% (v/v), i još bolje od pribl. 0,1 do pribl. 30% (v/v).
Koncentracija biološki razgradljivog polimera otopljenog u organskom otapalu mijenja se ovisno o molekulskoj masi biološki razgradljivog polimera i vrsti organskog otapala. Na primjer, kad se kao organsko otapalo upotrijebi diklormetan, koncentracija biološki razgradljivog polimera bira se normalno u području od pribl. 0,5 do pribl. 70 mas. %, ponajprije od pribl. 1 do pribl, 60 mas. %, i još bolje od pribl. 2 do pribl. 50 mas. %.
Koncentraciju hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli otopljene u organskom otapalu bira se normalno, na primjer, u području od pribl. 0,01 do pribl. 10 mas. %, ponajprije od pribl. 0,1 do pribl. 5 mas. %, i još bolje od pribl. 0,5 do pribl. 3 mas. %.
U tako dobivenu otopinu u organskom otapalu, koja sadrži hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol, i biološki razgradljiv polimer, dodaje se biološki aktivnu tvar ili njenu sol i ona se u njoj otopi ili dispergira.
Zatim se tako dobivena otopinu u organskom otapalu, koja sadrži biološki aktivnu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol, i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol, dodaje u vodenu fazu čime se dobije emulziju O (uljne faze)/W (vodene faze), nakon čega se otapalo ispari iz uljne faze, čime se dobiju mikrokuglice. U tu svrhu, volumen vodene faze obično se bira u području koji za 1 puta do pribl. 10.000 puta, ponajprije od pribl. 5 puta do pribl. 50.000 puta, i još bolje od pribl. 10 puta do pribl. 2.000 puta veći od volumena uljne faze.
U gore opisanu vanjsku vodenu fazu može se dodati emulgator. Spomenuti emulgator može biti bilo koji emulgator koji može oblikovati postojanu emulziju ulja u vodi. Takovi emulgatori uključuju, na primjer, anionska površinski aktivna sredstva (npr. natrijev oleat, natrijev stearat, natrijev lauril sulfat), neionska površinski aktivna sredstva (npr. polioksietilen sorbitanski esteri masnih kiselina (Tween 80, Tween 60, Atlas Powder Company), polioksietilenski derivati ricinusovog ulja (npr. HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals), polivinilpirolidon, polivinil alkohol, karboksimetil celuloza, lecitin, želatina i hijaluronska kiselina. Ti se emulgatori mogu upotrijebiti pojedinačno ili u kombinaciji. Što se tiče koncentracije, ona je ponajprije u području od pribl. 0,01% do 10 mas. %, prednosno od pribl. 0,05% do pribl. 5 mas. %.
U gore opisanu vanjsku vodenu fazu može se dodati sredstvo za regulaciju osmotskog tlaka. Spomenuto sredstvo za regulaciju osmotskog tlaka može biti bilo koje sredstvo, koje pripravljeno kao vodena otopina pokazuje osmotski tlak.
Spomenuta sredstva za regulaciju osmotskog tlaka jesu, na primjer, alkoholi s više OH skupina, alkoholi s jednom OH skupinom, monosaharidi, disaharidi, oligosaharidi, amino kiseline, i njihovi derivati.
Mogu se upotrijebiti alkoholi koji imaju, na primjer, dvije OH skupine kao glicerol, alkoholi s 5 OH skupina, kao arabitol, ksilitol i adonitol, i alkoholi sa 6 OH skupina kao manitol, sorbitol i dulcitol. Od tih alkohola, povoljni su šesterovalentni alkoholi, pri čemu se veću prednost daje manitolu.
Mogu se upotrijebiti alkoholi s jednom OH skupinom, uključiv, na primjer, metanol, etanol i izopropilni alkohol, pri čemu se prednost daje etanolu.
Mogu se upotrijebiti monosaharidi uključiv, na primjer, pentoze kao arabinoza, riboza i 2-deoksiriboza, i heksoze kao glukoza, fruktoza, galaktoza, manoza, sorboza, ramanoza i fukoza, pri čemu se prednost daje pentozama.
Mogu se upotrijebiti monosaharidi uključiv, na primjer trisaharide, kao maltotriozu i rafinozu, i tetrasaharoze kao stahiozu, pri čemu se prednost daje trisaharidima.
Mogu se upotrijebiti derivati monosaharida, disaharida i oligosaharida, uključiv, na primjer, glukozamin, galaktozamin, glukuronsku kiselinu i galaturonsku kiselinu.
Mogu se upotrijebiti amino kiseline, uključiv, na primjer, glicin, leucin i arginin, pri čemu se prednost daje L-argininu.
Sredstva za regulaciju osmotskog tlaka mogu se upotrijebiti pojedinačno ili u kombinaciji.
Ta sredstva za regulaciju osmotskog tlaka upotrebljavaju se normalno u takovim koncentracijama da je osmotski tlak vanjske vodene faze jednak pribl. 1/50 do pribl. 5 puta, ponajprije pribl. 1/25 do pribl. 3 puta veličini osmotskog tlaka fiziološke otopine soli.
Odstranjivanje organskog otapala može se provesti općenito poznatim metodama ili postupcima koji se na njima temelje. Takove metode uključuju, na primjer, metodu po kojoj se organsko otapalo isparava pod normalnim ili pod postupno opadajućim tlakom uz miješanje s propelerskom miješalicom, magnetskom miješalicom ili slično, i metodu po kojoj se organsko otapalo isparava pod određenim stupnjem vakuuma koji se podešava upotrebom vakuumskog uređaja za isparavanje ili slično.
Tako dobivene mikrokuglice se odvajaju centrifugiranjem ili filtracijom, nakon čega se one isperu nekoliko puta s destiliranom vodom da se odstrani biološki aktivnu tvar, hidroksinaftojevu kiselinu, nosač lijeka, emulgator itd., koji je bio zalijepljen za površinu mikrokuglica, zatim se ponovno dispergiraju u destiliranoj vodi itd., i osuše smrzavanjem.
Da se tijekom prozvodnog postupka spriječi međusobno agregiranje čestica, može se dodati antikoagulant. Spomenuti antikoagulanti jesu, na primjer, u vodi topivi polisaharidi, kao manitol, laktoza, glukoza i škrobovi (npr. kukuruzni škrob), amino kiseline kao glicin, i proteini, kao fibrin i kolagen. Od tih tvari prednost se daje manitolu.
Tamo gdje je to potrebno, nakon sušenja smrzavanjem može se provesti zagrijavanje pod smanjenim tlakom, pri čemu ne dolazi do međusobne adhezije mikrokuglica, čime se iz mikrokuglica odstranjuju voda i organsko otapalo. Povoljno je da se mikrokuglice zagriju do temperature koja ^e malo viša od međufazne temperature staklastog prijelaza biološki razgradljivog polimera i koju se može utvrditi pomoću razlikovne pretražne kalorimetrije kad se temperaturu povisuje brzinom od 10 do 20°C po minuti. Još povoljnije je da se mikrokuglice griju u temperaturnom području od međufazne temperature staklastog prijelaza biološki razgradljivog polimera do temperature koja je viša za pribl. 30°C od temperature staklastog prijelaza. Posebno, ako se kao biološki razgradljiv polimer upotrijebi polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline, tada je povoljno da se mikrokuglice griju do temperature koja je u području od međufazne temperature staklastog prijelaza do temperature koja je viša za 10°C od temperature staklastog prijelaza, još bolje do temperature u području od međufazne temperature staklastog prijelaza do temperature koja je viša za 5°C od temperature staklastog prijelaza.
Iako se vrijeme grijanja mijenja ovisno o količini mikrokuglica i drugim faktorima, nakon što mikrokuglice dosegnu datu temperaturu, ono normalno traje pribl. 12 sati do pribl. 168 sati, ponajprije pribl. 24 sata do pribl. 120 sati, i još bolje od pribl. 48 sati do pribl. 96 sati.
Može se primijeniti bilo koju metodu zagrijavanja koja omogućuje jednoliko grijanje nakupina mikrokuglica.
Korisne metode sušenja toplinom uključuju, na primjer, metodu po kojoj se sušenje toplinom provodi u komori kontantne temperature, u protočnoj vrtložnoj komori, u pomičnoj komori ili u peći kao što je peć za sušenje voća, i primjenom mikro valova za sušenje toplinom. Od tih metoda, prednost se daje metodi sušenja toplinom koje se provodi pri konstantnoj temperaturi u komori.
(ii) Metoda W/O/W (1)
Najprije se pripravi otopinu u organskom otapalu koja sadrži biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol.
Koncentracije organskog otapala i biološki razgradljivog polimera su iste kao što su one opisane gore u odlomku (I) (i).
Ako je upotrijebljeno više od dviju vrsta otapala, omjeri tih otapala su jednaki kao oni koji su opisani gore u odlomku (I) (i). Zatim se, k tako dobivenoj otopini u organskom otapalu koja sadrži biološki razgradljiv polimer, doda biološki aktivnu tvar ili njenu sol i ona se otopi ili dispergira.
Zatim se k otopini biološki aktivne tvari i biološki razgradljivog polimera u organskom otapalu (uljnoj fazi) doda otopinu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli (to otapalo može biti na primjer, voda, alkoholi (npr. metanol, etanol), piridinska otopina, dimetilacetamidna otopina itd.). Tu mješavinu se emulgira poznatom metodom, kao što je homogenizacija ili obrada s ultrazvukom, čime se dobije emulziju vode u ulju.
Tako dobivenu W/O emulziju, koja sadrži biološki aktivnu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol, i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol, doda se k vodenoj fazi, čime se dobije emulziju W (unutarnje vodene faze)/O (uljne faze)/W (vanjske vodene faze), nakon čega se otapalo ispari iz uljne faze, čime se dobiju mikrokuglice. Za taj postupak bira se volumen vanjske vodene faze koji iznosi približno 1 puta do približno 10.000 puta, ponajprije od pribl. 5 puta do pribl. 50.000 puta i još bolje od pribl. 10 puta do pribl. 2.000 puta volumen uljne faze.
Gore opisani emulgator i sredstvo za regulaciju osmotskog tlaka mogu se dodati u vanjsku vodenu fazu i zatim su postupa jednako kao što je opisano gore u odlomku (I) (i).
(ii) Metoda W/O/W (2)
Najprije se pripravi otopinu u organskom otapalu koja sadrži hidroksinaftojevu kiselinu i biološki razgradljiv polimer. Tako dobivena otopina u otapalu naziva je uljna faza. Metoda pripravljanja je ista kao ona koja je opisana gore u odlomku (I) (i).
Alternativno, posebno se može pripraviti otopinu u organskom otapalu koja sadrži hidroksinaftojevu kiselinu i otopinu u organskom otapalu koja sadrži biološki razgradljiv polimer, i otopine se pomiješaju, tako da se dobije uljnu fazu.
Koncentracija biološki razgradljivog polimera u otopini u organskom otapalu ovisi o molekulskoj masi biološki razgradljivog polimera i o vrsti organskog otapala. Na primjer, ako je kao organsko otapalo upotrijebljen diklormetan, koncentracija biološki razgradljivog polimera se normalno bira u području od pribl. 0,5 do pribl. 70 mas. %, povoljno od pribl. 1 do pribl. 60 mas. %, i najpovoljnije od pribl. 2 do pribl. 50 mas. %.
Zatim se pripravi otopinu biološki aktivne tvari ili njene soli (ovdje otapalo može biti, na primjer, voda, alkoholi (npr. metanol, etanol)). Tako dobivenu otopinu naziva se unutarnja faza. Koncentracija biološki aktivne tvari je normalno 0,001 mg/ml do 10 g/ml, povoljno 0,1 mg/ml do 5 g/ml, još bolje 10 mg/ml do 3 g/ml. Uljnu fazu i unutarnju vodenu fazu se emulgira poznatom metodom, kao što je homogenizacija ili obrada ultrazvukom. čime se dobije emulziju vode u ulju.
Za taj postupak, volumen uljne faze bira se normalno tako da bude u području od pribl. 1 puta do pribl. 1.000 puta, ponajprije od pribl. 2 puta do pribl. 100 puta, i još bolje od pribl. 3 puta do pribl. 10 puta veći od volumena unutarnje vodene faze.
Viskoznost emulzije vode u ulju bira se normalno u području od pribl. 10 do pribl. 1.000 cp, ponajprije od pribl. 100 do pribl. 5,000 cp, još povoljnije od pribl. 500 do pribl. 2.000 cp.
Tako dobivena emulzija vode u ulju, koja sadrži biološki aktivnu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol i biološki razgradljiv polimer, doda se zatim k vodenoj fazi, čime se dobije emulziju vode/ulja/vode, (unutarnja vodena faza)/(uljna faza)/(vanjska vodena faza), nakon čega se otapalo ispari iz uljne faze, čime se dobiju mikrokuglice. U tu svrhu, volumen vanjske vodene faze bira se tako da bude jednak od pribl. 1 puta do pribl. 10.000 puta, povoljno od pribl. 2 puta do pribl. 100 puta, i najpovoljnije od pribl. 3 puta do pribl. 10 puta volumen unutarnje vodene faze.
Gore opisani emulgator i sredstvo za regulaciju osmotskog tlaka mogu se dodati u vanjsku vodenu fazu, i zatim se postupa na isti način kako je opisano gore u odlomku (I) (i).
(II) Metoda rastavljanja faza
Za proizvodnju mikrokuglica po ovoj metodi, flokulant se uz miješanje doda malo po malo k otopini u organskom otapalu opisanoj gore u odlomku o metodi sušenja vode (I), koja sadrži sastav koji se sastoji od biološki aktivne tvari ili njene soli, hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli i biološki razgradljivog polimera ili njegove soli, čime se mikrokuglice istalože i skrutnu. Spomenuti flokulant se doda volumnom količinom koja je jednaka pribl. 0,01 do 1000 puta, povoljno pribl. 0,05 do 500 puta, i ponajbolje pribl. 0,1 do 200 puta volumen uljne faze.
Spomenuti flokulant može biti svako polimerno sredstvo, mineralno ulje ili biljno ulje koje se miješa s organskim otapalom i koje ne otapa kompleksnu sol biološki aktivne tvari s hidroksinaftojevom kiselinom i biološki kompatibilni polimer. Posebno se mogu upotrijebiti flokulanti koji uključuju, na primjer silikonsko ulje, sezamovo ulje, sojino ulje, kukuruzno ulje, kikirikijevo ulje, pamučno ulje, lećino ulje, mineralno ulje, n-heksan i n-heptan. Oni se također mogu upotrijebiti u kombinaciji.
Tako dobivene mikrokuglice se skupe, nakon čega se ponovno isperu s heptanom itd., da se odstrani flokulant koji je različit od sastava biološki aktivne tvari, hidroksinaftojeve kiseline i biološki razgradljivog polimera, i zatim se osuše pod smanjenim tlakom. Alternativno, mikrokuglice se isperu na isti način kako je opisano gore u odlomku (I) (i) za metodu sušenja vode, i zatim se osuše smrzavanjem i toplinom.
(III) Sušenje raspršivanjem
Za proizvodnju mikrokuglica po ovoj metodi, otopinu u organskom otapalu, opisanu gore u odlomku o metodi sušenja vode (I), koja sadrži sastav koji se sastoji od biološki aktivne tvari ili njene soli, hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli i biološki razgradljivog polimera ili njegove soli, izbrizga se kroz mlaznicu u komoru za sušenje sušilice za sušenje raspršivanjem, da sitne kapljice organskog otapala ishlape za vrlo kratko vrijeme, čime se dobiju mikrokuglice. Spomenuta mlaznica može biti, na primjer, dvostruka mlaznica za tekućinu, tlačna mlaznica i mlaznica s rotacijskim diskom. Mikrokuglice se zatim mogu osušiti smrzavanjem i osušiti toplinom, ako je potrebno nakon ispiranja, na isti način kako je opisano gore u odlomku (I) za metodu sušenja vode.
Za oblik doziranja, različit od gore opisanih mikrokuglica, otopinu u organskom otapalu opisanu u odlomku (I) za metodu sušenja vode, koja sadrži sastav koji se sastoji od biološki aktivne tvari ili njene soli, hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli i biološki razgradljivog polimera ili njegove soli, organsko otapalo i voda mogu se osušiti isparavanjem, dok se stupanj vakuuma može podesiti upotrebom rotacijskog uređaja za isparavanje ili sličnog, i zatim se ostatak smelje u mlaznom mlinu ili sličnom, čime se dobiju mikročestice.
Smljevene mikročestice se zatim, nakon ispiranja, mogu osušiti smrzavanjem i toplinom, na isti način kako je opisano gore u odlomku (I) za proizvodnju mikrokuglica.
Tako proizvedene mikrokuglice ili mikročestice omogućuju oslobađanje lijeka u skladu s brzinom razgradnje biološki razgradljivog polimera ili upotrijebljenog polimera mliječne kiseline i glikolne kiseline.
(IV) Postupak u dva stupnja
Biološki aktivnu tvar ili njenu sol doda se u otopinu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli u organskom otapalu do masenog omjera koji pada unutar gore opisanog područja sadržaja biološki aktivnih tvari, čime se dobije otopinu hidroksinaftojeve kiseline biološki aktivne tvari u organskom otapalu.
Spomenuto organsko otapalo je isto kao što je opisano gore u odlomku (I) (i). Kad se koristi više od dviju vrsta organskih otapala, kao miješano otapalo, tada je omjer mješavine isti kao onaj koji je opisan gore u odlomku (I) (i).
Odstranjivanje organskog otapala, zbog taloženja sastava hidroksinaftojeve kiseline biološki aktivne tvari, može se postići općenito poznatim metodama ili postupcima koji temelje na njima. Takove metode uključuju, na primjer, metodu po kojoj se organsko otapalo ispari, dok se stupanj vakuuma može podesiti upotrebom rotacijskog uređaja za isparavanje ili slično.
Tako dobiven sastav hidroksinaftojeve kiseline biološki aktivne tvari može se ponovno otopiti u organskom otapalu, čime se dobije sastav za trajno oslobađanje (mikrokuglice ili mikročestice).
Spomenuto organsko otapalo je, na primjer, halogenirani ugljikovodik (npr. diklormetanm kloroform dikloretan, trikloretan, tetraklorugljik), eteri (npr. etil eter, izopropil eter), esteri masnih kiselina (npr. etil acetat, butil acetat) i aromatski ugljikovodici (npr. benzen, toluen, ksilen). Ta otapala se mogu upotrijebiti u mješavinama odgovarajućeg omjera. Od tih otapala povoljni su halogenirani ugljikovodici, pri čemu se veću prednost daje diklormetanu.
Otopina u organskom otapalu koja sadrži hidroksi-naftojevu kiselinu biološki aktivne tvari doda se zatim u vodenu fazu, čime se dobije emulziju O (uljne faze)/W (vodene faze), nakon čega se otapalo ispari iz uljne faze, čime se dobiju mikrokuglice. Za taj postupak, volumen vodene faze se normalno bira tako da bude u području od pribl. 1 puta do pribl. 10.000 puta, povoljno od pribl. 5 puta do pribl. 5.000 puta, i još povoljnije od pribl. 10 puta do pribl. 2.000 puta veći od volumena uljne faze.
Emulgator, sredstvo za regulaciju osmotskog tlaka i slijedeći stupnjevi su isti kao oni koji su opisani u odlomku (I) (i) .
Odstranjivanje organskog otapala može se izvršiti općenito poznatim metodama ili postupcima koji se temelje na njima. Te metode uključuju na primjer metodu po kojoj se organsko otapalo isparava pod normalnim ili pod tlakom koji se postupno smanjuje, uz miješanje pomoću propelerske miješalice, magnetske miješalice ili sličnog, i metode po kojima se organsko otapalo isparava uz stupanj vakuuma koji se može podesiti pomoću rotacijskog uređaja za isparavanje ili slično.
Tako dobivene mikrokuglice se odvajaju centrifugiranjem ili filtracijom, nakon čega se one isperu nekoliko puta s destiliranom vodom da se odstrani slobodnu biološki aktivnu tvar, hidroksinaftojevu kiselinu, emulgator i drugo prilijepljeno na površinu mikrokuglica, zatim se ponovno dispergiraju u destiliranoj vodi itd. i osuše smrzavanjem.
Da se tijekom proizvodnog postupka spriječi uzajamno agregiranje čestica, može se dodati sredstvo protiv koagulacije. Spomenuta sredstva protiv koagulacije jesu, na primjer, u vodi topivi polisaharidi kao manitol, laktoza, glukoza i škrobovi (npr. kukuruzni škrob), amino kiseline kao glicin, i proteini kao fibrin i kolagen. Od tih tvari, prednost se daje manitolu.
Tamo gdje to potrebno, nakon sušenja smrzavanjem može se provesti grijanje pod smanjenim tlakom, tako da to ne uzrokuje sljepljivanje mikrokuglica, da se time dalje odstrane voda i organsko otapalo iz mikrokuglica.
Iako se vrijeme grijanja mijenja ovisno o količini mikrokuglica i drugim faktorima, nakon što mikrokuglice dosegnu zadanu temperaturu, ono normalno traje otprilike 12 sati do pribl. 168 sati, povoljno pribl. 24 sata do pribl. 120 sati, i još bolje pribl. 48 sati do prib. 96 sati.
Može se primijeniti svaku metodu grijanja koja omogućuje ujednačeno grijanje nakupina mikrokuglica.
Korisne metode grijanja uključuju, na primjer, metodu po kojoj se grijanje toplinom provodi u komori sa stalnom temperaturom, u protočnoj vrtložnoj komori, u pokretnoj komori ili sušilici kao što je sušilica za voće, i metoda po kojoj, se za sušenje koriste mikrovalovi. Od tih metoda prednost se daje postupku sušenja toplinom koje se provodi u komori kontantne temperature. Dobivene mikrokuglice su relativno jednoliko okrugle i izložene su malom otporu tijekom aplikacije injekcijom, tako da ne dolazi do začepljenja igle. Također, moguća upotreba tankih injekcijskih igala ublažuje bol pacijenta kod injekcije.
(V) Postupak u jednom stupnju
Biološki aktivnu tvar ili njenu sol doda se u otopinu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli u organskom otapalu do masenog omjera koji je unutar gore navedenog područja sadržaja za biološki aktivne tvari, čime se dobije otopinu hidroksinaftojeve kiseline biološki aktivne tvari u organskom otapalu, nakon čega se proizvede pripravak za trajno oslobađanje (mikrokuglice ili mikročestice).
Spomenuto organsko otapalo je isto kao što je opisano u (I) (i). Ako se upotrebljava više od dvaju otapala, kao mješavina otapala, omjer mješavine je isto kao što je navedeno u (I) (i).
Zatim se otopinu u organskom otapalu koja sadrži hidroksinaftojevu kiselinu biološki aktivne tvari doda u vodenu fazu, čime se dobije emulziju O (uljne faze)/W (vodenoj fazi), nakon čega se otapalo ispari iz uljne faze, čime se dobiju mikrokuglice. Za taj postupak, volumen vodene faze se normalno bira tako da je on u području od pribl. 1 puta do pribl. 10.000 puta, povoljno od pribl. 5 puta do pribl. 5.000 puta, i još povoljnije od pribl. 10 puta do pribl. 2.000 puta veći od volumena uljne faze.
Gore opisani emulgator i sredstvo za regulaciju osmotskog tlaka mogu se dodati u vanjsku vodenu fazu i dalje se postupa jednako kao što je opisano gore u odlomku (IV).
Sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se dati kao takav ili u raznim oblicima za doziranje koji su proizvedeni upotrebom sastava kao polaznog materijala, posebno kao intramuskularni, subkutani, visceralni i drugačiji injekcijski pripravci ili pripravci za ugradnju, kao nazalni, rektalni, uterinski i drugi transdermalni pripravci, kao oralni pripravci (npr. kruti pripravci kao kapsule (npr. kapsule od tvrde želatine, meke želatine), granule i puderi; tekućine kao sirupi, emulzije i čepići) itd.
Na primjer, sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se proizvesti kao injekcijski pripravak suspendiranjem u vodi s disperznim sredstvom (npr. s površinski aktivnim sredstvom kao što je Tween 80 i HCO-60, polisaharidi kao natrijev hijaluronat, karboksi-metil celuloza i natrijev alginat), konzervansi (npr. metil paraben, propil paraben), izotonik (npr. natrijev klorid, manitol, sorbitol, glukoza, prolin) itd. da se dobije vodenu suspenziju, ili dispergiranjem u biljnom ulju, kao što je sezamovo ulje ili kukuruzno ulje da se dobije uljnu suspenziju, čime se praktički dobije pripravak za trajno oslobađanje koji se može dati injekcijom.
Ako se sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu upotrebljava u obliku injekcijske suspenzije, promjer njegovih čestica bira se u takovom području da ispunjava zahtjeve u pogledu stupnja disperzije i prolaza kroz iglu. Na primjer, prosječan promjer čestica normalno je od pribl. 0,1 do 300 µm, povoljno od pribl. 0,5 do 150 µm, i još povoljnije od pribl. 1 do 100 µm.
Sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se proizvesti kao sterilan pripravak metodama po kojima je cjelokupni proizvodni postupak aseptičan, metodama po kojima se za sterilizaciju koriste gama zrake, i metodama po kojima se dodaje konzervans, i koje metode se ne smatraju ograničavajućim.
Zbog niske toksičnosti, sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se upotrijebiti kao siguran lijek, i drugo, za sisavce (npr. ljude, goveda, svinje, pse, mačke, miševe, štakore, zečeve).
Iako se u velikoj mjeri mijenja ovisno o vrsti, sadržaju i obliku doziranja aktivnog sastojka biološki aktivne tvari, i trajanju oslobađanja biološki aktivne tvari, ciljnoj bolesti, dotičnoj vrsti i drugim faktorima, doza sastava za trajno oslobađanje može se uspostaviti na bilo kojoj razini na kojoj je biološki aktivna tvar učinkovita. Za odrasle, u slučaju pripravka koji se oslobađa 1 mjesec, doza aktivnog sastojka biološki aktivne tvari po aplikaciji može se povoljno odabrati kao odgovarajuća u području od pribl. 0,01 mg do 10 mg/kg tjelesne težine, povoljnije od pribl.0,05 mg do 5 mg/kg tjelesne težine.
Za odrasle, odgovarajuća doza sastava za trajno oslobađanje po aplikaciji može se povoljno odabrati u području od pribl. 0,05 mg do 50 mg/kg tjelesne težine, povoljnije od pribl. 1 mg do 30 mg/kg tjelesne težine.
Učestalost davanja može se odabrati kao odgovarajuća ovisno o vrsti, sadržaju i obliku doziranja aktivnog sastojka biološki aktivne tvari, trajanju oslobađanja biološki aktivne tvari, ciljnoj bolesti, dotičnoj vrsti i drugim faktorima, npr. jednom svakih nekoliko tjedana, jednom svaki mjesec ili jednom svakih nekoliko mjeseci (npr. 3 mjeseca, 4 mjeseca, 6 mjeseci).
Sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se upotrijebiti, ovisno o biološki aktivnoj tvari koja je sadržana u sastavu za trajno oslobađanje, kao sredstvo za liječenje ili prevenciju raznih vrsta bolesti. Ako je biološki aktivna tvar derivat LH-RH, sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se upotrijebiti kao sredstvo za liječenje ili prevenciju bolesti ovisnih o hormonu, posebno bolesti ovisnih o spolnom hormonu, kao što je rak ovisan o spolnom hormonu (npr. rak prostate, rak maternice, rak dojke, hipofizoma itd.), hipertrofija prostate, endemetrioza, histeromiom, preuranjeni pubertet, dismenoreja, amenoreja, predmenstrualni sindrom, sindrom multiokularnog ovarija. Sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se također upotrijebiti i kao kontracepcijsko sredstvo. Kad se koristi učinak ponovnog vezanja nakon upotrebe lijeka, sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se upotrijebiti kao sredstvo za liječenje ili prevenciju infrcundity. Nadalje, sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu može se upotrijebiti kao sredstvo za liječenje ili prevenciju benignih ili kakoetičkih neoplazmi i koje ne ovise o spolnom hormonu, ali su osjetljive prema LH-RH.
PRIMJERI
Predloženi izum opisuje se nadalje s više pojedinosti pomoću slijedećih primjera, koje se ne treba smatrati ograničavajućim.
Primjer 1
3429,6 mg acetata (proizvedi ga TAP) N-(S)-tetrahidrofur-2-oil-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys (Nisp)-Pro-DAlaNH2 (koji se u nastavku navodi kao peptid A),
kemijska formule peptida A:
[image]
i 685,2 mg 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline otopi se u 15 ml etanola. Tu otopinu se postupno destilira na rotacijskom uređaju za isparavanje da ispari organsko otapalo. Ostatak se ponovno otopi u 5,5 ml diklormetana i prelije u 400 ml 0,l%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola (EG-40, kojeg proizvodi tvrtka Nippon Synthetic Chemical Industry), prethodno namještenu na 18°C; otopinu se miješa pri 8.000 okr./min pomoću homo miješalice s turbinom, čime se dobije emulziju ulja u vodi. Tu emulziju ulja u vodi miješa se tri sata pri sobnoj temperaturi da diklormetan ishlapi i da se uljna faza skrutne, zatim se mikrokuglice skupe centrifugiranjem pri 2000 okr./min (05PR-22, Hitachi, Ltd.). Mikrokuglice se ponovno dispergiraju u destiliranoj vodi, centrifugiraju, a slobodni lijek se i drugo se ispere. Skupljene mikrokuglice se ponovno dispergiraju u maloj količini destilirane vode, zatim se osuše smrzavanjem, čime se dobije prah. Udio ponovno dobivenog peptida A bio je 65%, a molarni omjer sadržaja peptida A i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline/peptida A u mikrokuglicama bio je 75,4%, odnosno 1,94.
Primjer 2
1785,1 mg acetata peptida A i 1370,4 mg 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline otopi se u 15 ml etanola. Tu otopinu se postupno izdestilira na rotacijskom uređaju za isparavanje da organsko otapalo ispari. Ostatak se ponovno otopi u 10 ml diklormetana i prelije u 1000 ml 0,l%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola, prethodno namještene na 18°C; dalje se postupa kao u primjeru 1, čime se dobiju mikrokuglice. Udio ponovno dobivenog peptida bio je 58%, a molarni omjer sadržaja peptida A i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline/peptida A u mikrokuglicama bio je 54,3%, odnosno 6,15.
Primjer 3
1800 mg acetata peptida A i 173 mg 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline i 2 g kopolimera mliječne kiseline i glikolne kiseline (mliječna kiselina/glikolna kiselina = 50/50 (mol %), prosječna molekulska masa 10.000, broj prosječne molekulske mase 5670, brojčani prosjek molekulske mase 3720, određena brojčanim određivanjem terminalnih skupina, proizvodi ga tvrtka Wako Pure Chemical Industries) otopi se u mješavini od 6 ml diklormetana i 6 ml etanola. Tu otopinu se prelije u 900 ml 0,l%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola, koja sadrži 5% manitola i prethodno je namještena na 18°C, i miješa se tri sata pri 7000 okr./min pomoću turbinske homo miješalice, čime se dobije emulziju ulja u vodi. Tu emulziju ulja u vodi miješa se tri sata pri sobnoj temperaturi da diklormetan i etanol ishlape i da se uljna faza skrutne, zatim se mikrokuglice skupe centrifugiranjem pri 2000 okr./min. Mikrokuglice se ponovno dispergiraju u destiliranoj vodi, nakon čega se centrifugiraju, a slobodni lijek i drugo se ispere. Skupljene mikrokuglice se ponovno dispergiraju u 250 mg manitola i maloj količini destilirane vode, zatim se osuše smrzavanjem, čime se dobije prah. Udio ponovno dobivenog peptida bio je 76%, a molarni omjer peptida A uključenog u mikrokuglice bio je 84,6%, dok je sadržaj peptida A i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline/peptida A u mikrokuglicama bio je 34,7%, odnosno 1,94.
Primjer 4
1900 mg acetata peptida A, 182 mg 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline i 1,9 g kopolimera mliječne kiseline i glikolne kiseline (isti kao u primjeru 3) otopi se u miješavini od 6 ml diklormetana i 6 mi etanola. Tu otopinu se prelije u 900 ml 0,l%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola, koja sadrži 5% manitola i 0,05% L-arginina, i prethodno je namještena na 18°C; dalje se postupa kao u primjeru 3, čime se dobiju mikrokuglice. Udio ponovno dobivenog peptida bio je 85%, a molarni omjer peptida A uključenog u mikrokuglice bio je 88,9%, dok je sadržaj peptida A i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline/peptida A u mikrokuglicama bio je 38,6%, odnosno 0,83.
Primjer 5
Mikrokuglice su dobivene na isti način kao u primjeru 4, osim što je kopolimer mliječne kiseline i glikolne kiseline upotrijebljen u primjeru 4 zamijenjen s kopolimerom mliječne kiseline i glikolne kiseline, koji je imao omjer sadržaja mliječne kiseline i glikolne kiseline od 75/25 (mol %), prosječnu molekulsku masu od 10700, broj prosječne molekulske mase 6100 i brojčanu prosječnu molekulsku masu 3770, određenu brojčanim utvrđivanjem terminalnih skupina, i količina diklormetana promijenjena je na 6,5 ml. Udio ponovno dobivenog peptida bio je 87%, a molarni omjer peptida A uključenog u mikrokuglice bio je 88,3%, sadržaj peptida A i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline/peptida A u mikrokuglicama bio je 38,3%, odnosno 0,92.
Primjer 6
K otopini od 1800 mg acetata peptida A i 1,8 g kopolimera mliječne kiseline i glikolne kiseline (mliječna kiselina/glikolna kiselina = 50/50 (mol %), prosječna molekulska masa 12700, broj prosječne molekulske mase 7090, brojčana prosječna molekulska masa 4780, određena brojčanim utvrđivanjem terminalnih skupina, proizvodi ga tvrtka Wako Pure Chemical Industries) u 7,2 ml diklormetana doda se otopinu od 196 mg natrijeve soli 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u 2,3 ml vode, zatim se emulgira pomoću homogenizera, čime se dobije emulziju ulja u vodi. Tu emulziju se prelije u 800 0,l%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola, koja sadrži 5% manitola i prethodno je namještena na 18°C, i miješa se pri 7000 okr./min pomoću miješalice za homogenizaciju tipa s turbinom, čime se dobije emulziju voda/ulje/voda. Daljnjim postupkom, koji je isti kao u primjeru 3, dobiju se mikrokuglice. Udio ponovno dobivenog peptida bio je 79%, udio peptida A uključenog u mikrokuglice bio je 81,2%, a molarni omjer sadržaja peptida A i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline/peptida A u mikrokuglicama bio je 32,8%, odnosno 0, 91.
Eksperimentalni primjer 1
Približno 40 mg mikrokuglica dobivenih u svakom od primjera 1 i 2, ili približno 60 mg mikrokuglica dobivenih u primjerima 3 do 5, dispergira se u 0,5 ml sredstva za pripravu disperzije (destilirana voda s 0,25 mg karboksi-metil celuloze, 0,5 mg Polysorbata 80 i 25 mg manitola u kojem je sve otopljeno) i subkutano se aplicira u stražnji dio SD štakora starih 8 do 10 tjedana, pomoću igle za injekcije 22G. Nakon aplikacije, svaki je štakor usmrćen, uzete su mikrokuglice zadržane na mjestu aplikacije i ispitane u pogledu sadržaja peptida A. Ovi rezultati su prikazani u tablici 1.
Tablica 1
[image]
Rezultati pokusa iz primjera 1 i 2 pokazuju da se brzina oslobađanja peptida A iz mikrokuglica, koje se sastoje od dviju komponenata, tj. peptida A i 3-hiroksi-2-naftojeve kiseline, mijenja ovisno o njihovom omjeru; peptid A se oslobađa brže s povećanjem sadržaja 3-hiroksi-2-naftojeve kiseline. Također, rezultati pokusa u primjerima 3, 4 i 5 pokazuju da mikrokuglice koje se sastoje iz triju komponenata, tj. dviju gornjih komponenata i kopolimera mliječne kiseline i glikolne kiseline, pokazuju drugačiji profil oslobađanja peptida A iz mikrokuglica, nego iz mikrokuglica koje se sastoje od dviju komponenata. Također je pokazano da se ponašanje mikrokuglica u pogledu oslobađanja može kontrolirati kombiniranjem različitih sastava kopolimera mliječne kiseline i glikolne kiseline i prosječnim molekulskim masama. Rezultati u primjeru 7 i u usporedbenom primjeru 1 pokazuju da 3-hidroksi-2-naftojeva kiseline povisuje sadržaj peptida B u mikrokuglicama.
Primjer 7
Otopinu od 0,8 g acetata 5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (koji se u nastavku navodi kao peptid B, proizvodi ga tvrtka Takeda Chemical) u 0,8 ml destilirane vode pomiješa se s otopinom od 3,08 g polimera DL-mliječne kiseline (prosječne molekulske mase 36.000, broj prosječne molekulske mase 18.000, sadržaj karboksilnih skupina utvrđen metodom brojčanog određivanja obilježavanjem: 70,4 µmola/g) i 0,12 g 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u miješanom organskom otapalu od 5 ml diklormetana i 0,3 ml etanola, i tu mješavinu se emulgira u uređaju za homogenizaciju, čime se dobije emulziju vode u ulju. Tu W/O emulziju se ubrizga u 800 ml 0,l%-tne (masa./masa) vodene otopine polivinil alkohola (EG-40, kojeg proizvodi tvrtka Nippon Synthetic Chemical Industry), prethodno namještenu na 15°C; i miješa se pri 7.000 okr./min pomoću homo miješalice tipa s turbinom, čime se dobije emulziju voda/ulje/voda. Tu emulziju W/O/W miješa se tri sata pri sobnoj temperaturi da diklormetan i etanol ishlape ili da prođu u vanjsku vodenu fazu, i da uljna faza skrutne, nakon čega se uljnu fazu prosije kroz sito veličine pora 75 µm, zatim se centrifugira 5 minuta pri 2000 okr./min (05PR-22, Hitachi, Ltd.) da se istalože mikrokapsule, i one se zatim skupe. Mikrokapsule se ponovno dispergiraju u destiliranoj vodi, zatim se centrifugiraju, slobodni lijek i drugo se ispere, i mikrokapsule se skupe. Mikrokapsule se ponovno dispergiraju u maloj količini destilirane vode, zatim se osuše smrzavanjem, čime se dobije prah. Udio ponovno dobivene mase mikrokapsula bio je 46%, sadržaj peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u mikrokapsulama nio je 21,3%, odnosno 2,96%. Učinkovitost uključenja, utvrđena dijeljenjem tih stvarnih sadržaja s dotičnim sadržajima u šarži, bila je 106,6% za peptid B i 98,6% za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu.
Primjer 8
Otopinu od 1,2 g acetata peptida B u 1,2 ml destilirane vode pomiješa se s otopinom od 4,62 g polimera DL-mliječne kiseline (prosječna molekulska masa 25.200, broj prosječne molekulske mase 12.800, sadržaj karboksi skupina određen brojčanim određivanjem metodom obilježavanja 62,5 µmola/g) i 0,18 g 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u miješanom organskom otapalu od 7,5 ml diklor-metana i 0,45 ml etanola, i tu smjesu se emulgira u homogenizeru, čime se dobije emulziju vode u ulju. Tu W/O emulziju se zatim ubrizga u 1200 ml 0,l%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola (EG-40, proizvodi ga tvrtka The Nippon Synthetic Chemical Industry), prethodno namještenu na 15°C; i miješa se pri 7000 okr./min s turbinskim homogenizerom, čime se dobije W/O/W emulziju. Ovu emulziju W/O/W miješa se tri sata pri sobnoj temperaturi da diklormetan i etanol ishlape ili da prođu u vanjsku vodenu fazu, da se uljna faza skrutne, nakon čega se uljnu fazu prosije kroz sito veličine pora 75 µm, zatim se centrifugira 5 minuta pri 2000 okr./min (05PR-22, Hitachi, Ltd.) da se istalože mikrokapsule, koje se zatim skupe. Mikrokapsule se ponovno dispergiraju u destiliranoj vodi, zatim se centrifugiraju, slobodni lijek se i drugo se ispere, i mikrokapsule se skupe. Mikrokapsule se ponovno dispergiraju u maloj količini destilirane vode, doda se 0,3 g manitola i otopi se, nakon čega se otopinu osuši smrzavanjem, čime se dobije prah. Udio ponovno dobivene mase mikrokapsula, određene oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 55,2%, sadržaj peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u mikrokapsulama bio je 21,3%, odnosno 2,96%. Učinkovitost uključenja utvrđena dijeljenjem tih stvarnih sadržaja s dotičnim sadržajima u šarži bila je 99,7% za peptid B i 102,2% za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu.
Primjer 9
Prah mikrokapsula dobiven je na isti način kao u primjeru 8, osim što je polimer DL-mliječne kiseline, opisan u primjeru 8, zamijenjen s drugim polimerom DL-mliječne kiseline (prosječna molekulska masa 28.800, broj prosječne molekulske mase 14.500, sadržaj karboksi skupina utvrđen brojčanim određivanjem metodom obilježavanja 78,1 µmola/g). Udio ponovno dobivene mase mikrokapsula, određen oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 50,2%, sadržaj peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u mikrokapsulama bio je 20,8%, odnosno 2,78%. Učinkovitost uključenja utvrđena dijeljenjem tih stvarnih sadržaja s dotičnim sadržajima u šarži bila je 103,4% za peptid B i 92,7% za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu.
Usporedbeni primjer
Otopinu od 1,2 g acetata peptida B u 1,2 ml destilirane vode pomiješa se s otopinom od 4,8 g istog polimera DL-mliječne kiseline kao u primjeru 9 u 7,8 ml diklormetana, i tu mješavinu se ubrizga u 1200 g 0,1%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola (EG-40, proizvodi ga tvrtka The Nippon Synthetic Chemical lndustry), prethodno namještenu na 18°C, i miješa se pri 7000 okr./min pomoću turbinskog homogenizera, čime se dobije emulziju W/O/W. Tu W/O/W emulziju se obradi na isti način kao u primjeru 8, čime se dobije prah mikrokapsula. Udio skupljene mase mikrokapsula, određen oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 53,6%, sadržaj peptida B u mikrokapsulama bio je 12,1%. Učinkovitost uključenja, utvrđena dijeljenjem tog stvarnog sadržaja s dotičnim sadržajem u šarži, bio je 60,6%, udio mnogo manji od onog dobivenog u primjeru 9. Zbog toga je očito da se učinkovitost uključenja peptida B povećava dodatkom 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline.
Primjer 10
Otopinu od 1,00 g acetata peptida B u 1,00 ml destilirane vode pomiješa se s otopinom od 3,85 g polimera DL-mliječne kiseline (prosječna molekulska masa 49.500, broj prosječne molekulske mase 17.500, sadržaj karboksi skupina određen brojčanim određivanjem metodom obilježavanja 45,9 (µmola/g) i 0,15 g 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u miješanom organskom otapalu od 7,5 ml diklor-metana i 0,4 ml etanola, i tu smjesu se emulgira u homogenizeru, čime se dobije emulziju vode u ulju. Tu W/O emulziju se obradi na isti način kao u primjeru 8, osim što se količinu 0,1%-tne vodene otopine polivinil alkohola i količine manitola promijeni na 1,000 ml, odnosno na 0,257 g, čime se dobije prah mikrokapsula. Udio skupljene mase mikrokapsula, određen oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 53,8%, sadržaj peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u mikrokapsulama bio je 18,02%, odnosno 2,70%. Učinkovitost uključenja utvrđena dijeljenjem tog stvarnog sadržaja s dotičnim sadržajem u šarži bio je 90,1% za peptid B i 90,1% za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu.
Primjer 11
Otopinu od 1,202 g acetata peptida B u 1,20 ml destilirane vode pomiješa se s otopinom od 4,619 g polimera DL-mliječne kiseline (prosječna molekulska masa 19.900, broj prosječne molekulske mase 10.700, sadržaj karboksi skupina utvrđen brojčanim određivanjem metodom obilježavanja 104,6 µmola/g) i 0,179 g 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u miješanom organskom otapalu od 7,5 ml diklormetana i 0,45 ml etanola, i tu smjesu se emulgira u homogenizeru, čime se dobije emulziju vode u ulju. Tu W/O emulziju se obradi na isti način kao u primjeru 8, osim što je količina dodanog manitola bila 0,303 g, čime se dobije prah mikrokapsula. Udio skupljene mase mikrokapsula, određen oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 61,4%, sadržaj peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u mikrokapsulama bio je 15,88%, odnosno 2,23%. Učinkovitost uključenja, utvrđena dijeljenjem tog stvarnog sadržaja s dotičnim sadržajem u šarži, bila je 77,75% za peptid B i 75,05,1% za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu.
Primjer 12
Otopinu od 1,00 g acetata peptida B u 1,00 ml destilirane vode pomiješa se s otopinom od 3,85 g polimera DL-mliječne kiseline (prosječna molekulska masa 25.900, broj prosječne molekulske mase 7.100, sadržaj karboksi skupina utvrđen brojčanim određivanjem metodom obilježavanja 98,2 (µmola/g) i 0,15 g 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u miješanom organskom otapalu od 5,5 ml diklormetana i 0,35 ml etanola, i tu smjesu se emulgira u homogenizeru, čime se dobije emulziju vode u ulju. Tu W/O emulziju se obradi na isti način kao u primjeru 7, čime se dobije prah mikrokapsula. Udio skupljene mase mikrokapsula, određen oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 48,8%, sadržaj peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u mikrokapsulama bio je 21,31%, odnosno 2,96%. Učinkovitost uključenja, utvrđena dijeljenjem tog stvarnog sadržaja s dotičnim sadržajem u šarži, bila je 106,5% za peptid B i 98,7% za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu.
Usporedbeni primjer 2
Otopinu od 1,00 g acetata peptida B u 1,00 ml destilirane vode pomiješa se s otopinom od 4 g istog polimera DL-mliječne kiseline kao u primjeru 12 u 5 ml diklormetana, i tu smjesu se emulgira u homogenizeru, čime se dobije emulziju vode u ulju. Tu W/O emulziju se obradi na isti način kao u primjeru 7, čime se dobije prah mikrokapsula. Udio skupljene mase mikrokapsula, određen oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 48,7%, sadržaj peptida B bio je 11,41. Učinkovitost uključenja, utvrđena dijeljenjem tog stvarnog sadržaja s dotičnim sadržajem u šarži, bila je 57,1%, udio koji je mnogo manji nego što je dobiveno u primjeru 12. Zbog toga je jasno da se učinkovitost uključenja peptida B povećava dodatkom 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline.
Primjer 13
Otopinu od 89,2 g polimera DL-mliječne kiseline (prosječna molekulska masa 30.600, broj prosječne molekulske mase 14.000, sadržaj karboksilnih skupina određen brojčanim određivanjem metodom obilježavanja 63,0 µmola/g) u 115,3 g diklormetana pomiješa se s otopinom od 3,45 g 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u miješanom organskom otapalu od 38,8 g diklormetana i 6,27 g etanola, i tu smjesu se namjesti na 28,5°C. Iz te otopine u organskom otapalu uzme se 224 g i pomiješa s vodenom otopinom od 22,3 g acetata peptida B u 20 ml destilirane vode, prethodno zagrijane na 44,9°C, zatim se miješa 5 minuta, čime se dobije sirovu emulziju, koju se zatim emulgira 5 minuta pri 10.000 okr./min u homogenizeru, čime se dobije W/O emulziju. Tu emulziju vode u ulju se zatim ohladi na 16,3°C i ubrizga u 20 litara 0,1%-tne (masa/masa) vodene otopine polivinil alkohola (EG-40, proizvodi ga tvrtka The Nippon Synthetic Chemical lndustry), prethodno namještenu na 15°C, miješa se 5 minuta pri 7000 okr./min s HOMOMIC LINE FLOW (kojeg proizvodi tvrtka Tokushu Kika), čime se dobije emulziju voda/ulje/voda. Tu emulziju voda/ulje/voda miješa se tri sata pri 15°C da diklormetan i etanol ishlape ili da prođu u vanjsku vodenu fazu diklormetana i etanola, da se uljna faza skrutne, nakon čega se uljnu fazu prosije kroz sita veličine pora 75 µm, zatim se centrifugira pri 2000 okr./min u centrifugi (H-600S, koju proizvodi tvrtka Kokusan Enshinki) da se mikrokapsule kontinuirano istalože, koje se zatim skupe. Mikrokapsule se ponovno dispergiraju u maloj količini destilirane vode, zatim se prosiju kroz sito veličine pora 90 µm i zatim se osuše smrzavanjem, čime se dobije prah. Maseni udio ponovno dobivenih mikrokapsula, određen oduzimanjem količine dodanog manitola, bio je 66,5%, sadržaj peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u mikrokapsulama bio je 22,3%, odnosno 2,99%. Učinkovitost uključenja, utvrđena dijeljenjem tog stvarnog sadržaja s dotičnim sadržajem u šarži, bila je 104,5% za peptid B i 102,1% za 3-hidroksi-2-naftojevu kiselinu.
Eksperimentalni primjer 2
Disperzija od pribl. 45 mg mikrokapsula opisanih u primjeru 8 u 0,3 ml sredstva za dispergiranje (destilirana voda koja je sadržavala 0,15 mg karboksimetil celuloze, 0,3 mg polisorbata 80 i 15 mg manitola u kojem je sve otopljeno) subkutano je aplicirana u stražnji dio mužjaka SD štakora starih 7 tjedana pomoću igle za injekcije 22G. Nakon određenih vremenskih razmaka, štakori su usmrćeni i mikrokapsule zaostale u području aplikacije su uzete i utvrđena je količina peptida B i 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline. Vrijeme zadržavanja u štakorima određeno je dijeljenjem vrijednosti iz pokusa s relevantnim početnim količinama, i svojstva profila upotrijebljenog polimera DL-mliječne kiseline prikazana su u tablici 2.
Tablica 2
Karakteristike mikrokapsula iz polimera DL-mliječne kiseline opisanih u primjeru 8.
[image]
Kako se vidi u tablici 2, mikrokapsule opisane u primjeru 8 pokazuju značajno visok zaostali udio biološki aktivne tvari, koji 1 dan nakon nije manji od 90% plaikacije, unatoč visokom sadržaju biološki aktivne tvari. Zbog toga je očigledno da je 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina učinkovita ne samo time što omogućuje ugradnju visokih sadržaja biološki aktivne tvari u pripravke za trajno oslobađanje, već ona također vrlo dobro potiskuje početni proboj biološki aktivne tvari. Ova mikrokapsula može oslobađati biološki aktivnu tvar konstantnom brzinom tijekom vrlo dugog vremenskog perioda. K tome, iako je nakon 12 tjedana 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina bila potpuno odstranjena iz mikrokapsule, zadržana je ista brzina oslobađanja biološki aktivne tvari, što pokazuje učinkovitost pripravka za trajno oslobađanje.
Eksperimentalni primjer 3
Mikrokapsule, proizvedene kao u primjerima 7 i 9 i u usporedbenom primjeru 1, aplicirane su i ponovno uzete na isti način kao u eksperimentalnom primjeru 2 i utvrđena je količina peptida B. Udjeli zadržavanja određeni su dijeljenjem dobivene vrijednosti s relevantnim početnim sadržajima, i svojstva profila upotrijebljenog polimera DL-mliječne kiseline prikazana su u tablici 3.
Tablica 3
Karakteristike mikrokapsula iz polimera DL- mliječne kiseline opisanih u primjeru 8:
[image]
Kako se vidi u tablicama 2 i 3, prema usporedbenom primjeru 1, 1 dan nakon aplikacije mikrokapsule opisane u primjerima 7 do 12 pokazuju značajno viši zaostali udio biološki aktivne tvari od pribl. 90% i više. Zbog toga je očigledno da je 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina učinkovita ne samo time što omogućuje ugradnju visokih sadržaja biološki aktivne tvari u pripravke za trajno oslobađanje, već ona također vrlo dobro potiskuje početni proboj biološki aktivne tvari. Pokusi, u kojima su upotrijebljene mikrokapsule opisane u primjerima 7 do 9, posebno pokazuju da se pri upotrebi DL-mliječnih kiselina prosječne molekulske mase od pribl. 20.000 do pribl. 50.000 i sa sadržajem karboksilnih skupina od pribl. 50 do 90 µmolova/g, utvrđenim metodom brojčanog određivanja obilježavanjem, biološki aktivna tvar može oslobađati konstantnom brzinom tijekom vrlo dugog vremenskog perioda.
Eksperimentalni primjer 4
Mikrokapsule proizvedene kao u primjeru 7 subkutano su aplicirane štakorima postupkom opisanim u primjeru 2, skupljena je krv i u serumu su utvrđene koncentracije peptida B i testosterona. Rezultati su prikazani u tablici 4.
Tablica 4
[image]
Kako se vidi u tablici 4, koncentracija biološki aktivne tvari u krvi održala se je pri konstantnim razinama sve do 28 tjedana nakon aplikacije, što znači da se je biološki aktivna tvar neprekidno oslobađala iz mikrokapsula tijekom perioda od 28 tjedana. Pokazano je, da je tijekom tog perioda aktivna koncentracija testosterona konstantno potiskivana farmakološki ispod normalne razine, i da je biološki aktivna tvar bila postojano prisutna i oslobađana iz mikrokapsule tijekom dugog vremenskog perioda bez gubitka svoje učinkovitosti, također kad je u pripravku bila sadržana 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina.
Primjer 14
0,5N vodenu otopinu mješavine natrijevog hidroksida i metanola (v/v = 1/5) pusti se kroz jako bazičan stupac za ionsku izmjenu (SeP-Pak Plus QMA Cartridge, proizvodi ga tvrtka WATERS) da se odstrane kloridni ioni. Kad sredstvo za ispiranje više ne reagira na dodatak srebrnog nitrata, otopinu se zakiseli s dušičnom kiselinom tako da se dobije bijelo zamućenje, i zatim se mješavinu vode i metanola (v/v = 1/5) pusti kroz stupac za odstranjivanje lužine. Kad se potvrdi da je sredstvo za ispiranje neutralno, 18,8 mg acetata peptida B se otopi u 2 ml mješavine vode i metalnola (v/v = 1/5) i pusti se kroz stupac obrađen kako je gore opisano. Taj efluent i drugi efluent koji se dobije nakon prolaza 6 ml same mješavine se sjedine; tu mješavinu se pomiješa s otopinom od 5,91 mg 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline u 1 ml mješavine vode i metanola (v/v = 1/5), zatim se koncentrira na rotacijskom isparivaču. Nakon pojave bijelog zamućenja u mješavini, doda se 2 ml vode i nastavi se s miješanjem. Supernatant nakon centrifugiranja (15 minuta pri 3000 okr./min i pri 20°C) se odstrani, ispere se nekoliko puta s vodom i nakon toga se talog osuši u vakuumu (preko noći pri 40°C), čime se dobije 4,09 mg soli 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline i peptida B.
K toj soli doda se 0,5 ml vode, zatim se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi, nakon čega se tekućinu profiltrira kroz filtar 0,2 γ i kvantitativno se analizira pomoću HPLC. Koncentracije 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline i peptida B bile su 2,37 g/1, odnosno 0,75 g/1. Sol je djelomično zaostala neotopljena čak nakon miješanja; smatra se da gornje vrijednosti predstavljaju topivost u vodi soli 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline i peptida B, koja nije za više od 1/100 niža od topivost u vodi, i koja nije manja od 1000 g/1 acetata peptida B. To pokazuje da se sol 3-hidroksi-2-naftojeve kiseline i peptida B može upotrijebiti kao peptid B u pripravku za trajno oslobađanje.
Rezultat izuma
Sastav za trajno oslobađanje prema predloženom izumu sadrži veliku količinu biološki razgradljive tvari, i omogućuje kontroliranje brzine njenog oslobađanja.
Claims (28)
1. Sastav za trajno oslobađanje, naznačen time, da sadrži biološki aktivnu tvar ili njenu sol, hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol.
2. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 1, naznačen time, da je biološki aktivna tvar biološki aktivan peptid.
3. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 2, naznačen time, da je biološki aktivan peptid derivat LH-RH.
4. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 1, naznačen time, da je hidroksinaftojeva kiselina 3-hidroksi-2-naftojeva kiselina.
5. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 1, naznačen time, da biološki razgradljiv polimer je polimer a-hidroksikarboksilne kiseline.
6. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 5, naznačen time, da polimer α-hidroksikarboksilne kiseline je polimer mliječne kiseline i glikolne kiseline.
7. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 6, naznačen time, da je količinski omjer mliječne kiseline i glikolne kiseline od 100/0 do 40/60 mol. %.
8. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 7, naznačen time, da je količinski omjer mliječne kiseline i glikolne kiseline 100/0 mol. %.
9. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 7, naznačen time, da je prosječna molekulska masa polimera od približno 3.000 do pribl. 100.000.
10. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 9, naznačen time, da je prosječna molekulska masa polimera od približno 20.000 do pribl. 50.000.
11. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 3, naznačen time, da LH-RH derivat je peptid formule:
5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
u kojoj Y predstavlja DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal ili DHis(ImBzl); Z predstavlja NH-C2H5 ili Gly-NH2.
12. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 6, naznačen time, da sadržaj terminalnih karboksilnih skupina u polimeru iznosi 50-90 mikromolova po jedinici mase (gramu) polimera.
13. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 3, naznačen time, da molarni omjer hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli i derivata LH-RH ili njegove soli iznosi od 3 do 4, do 4 do 3.
14. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 13, naznačen time, da sadržaj derivata LH-RH ili njegove soli iznosi 14% (masa/masa) do 24% (masa/masa).
15. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 1, naznačen time, da je biološki aktivna tvar ili njena sol vrlo slabo topiva u vodi ili je topiva u vodi.
16. Sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 1, naznačen time, da je namijenjen za injekciju.
17. Postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje odstranjivanje otapala iz mješavine biološki aktivne tvari ili njene soli, biološki razgradljivog polimera ili njegove soli, i hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli.
18. Postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje prema zahtjevu 17, naznačen time, da uključuje miješanje i dispergiranje biološki aktivne tvari ili njene soli u otopini koja u organskom otapalu sadrži biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol i hidroksinaftojevu kiselinu ili njenu sol, i zatim odstranjivanje organskog otapala.
19. Postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje prema zahtjevu 18, naznačen time, da je biološki aktivna tvar ili njena sol u obliku vodene otopine.
20. Postupak za proizvodnju sastava za trajno oslobađanje prema zahtjevu 17, naznačen time, da je sol biološki aktivne tvari sol sa slobodnom bazom ili kiselinom.
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 1.
22. Sredstvo za prevenciju ili liječenje raka prostate, hipertrofije prostate, endometriose, histeromioma, metrofibroma, preuranjenog puberteta, dismenoreje, ili raka dojke, ili kontracepcijsko sredstvo, naznačeno time, da sadrži sastav za trajno oslobađanje prema zahtjevu 3.
23. Sastav za trajno oslobađanje, naznačen time, da sadrži hidroksinaftoat biološki aktivne tvari i biološki razgradljiv polimer ili njegovu sol.
24. Metoda za potiskivanje početnog izbijanja biološki aktivne tvari iz sastava za trajno oslobađanje, naznačena time, da uključuje upotrebu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli.
25. Metoda za povećanje učinkovitosti uključenja bioaktivne tvari u sastav za trajno oslobađanje, naznačena time, da uključuje upotrebu hidroksinaftojeve kiseline ili njene soli.
26. Hidroksinaftoat, naznačena time, da je to hidroksinaftoat biološki aktivnog peptida.
27. Hidroksinaftoat biološki aktivnog peptida prema zahtjevu 26, naznačen time, da je topiv u vodi ili je vrlo slabo topiv u vodi.
28. Sastav za trajno oslobađanje, naznačen time, da sadrži hidroksinaftoat biološki aktivnog peptida.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP641298 | 1998-01-16 | ||
PCT/JP1999/000086 WO1999036099A1 (fr) | 1998-01-16 | 1999-01-13 | Compositions a liberation controlee, leur procede de fabrication et leur utilisation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000471A2 true HRP20000471A2 (en) | 2000-12-31 |
Family
ID=11637664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000471A HRP20000471A2 (en) | 1998-01-16 | 2000-07-13 | Sustained-release composition, method of its production and the use thereof |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6740634B1 (hr) |
EP (1) | EP1048301A4 (hr) |
KR (1) | KR100577877B1 (hr) |
CN (1) | CN1199686C (hr) |
AU (1) | AU758596B2 (hr) |
BR (1) | BR9906903A (hr) |
CA (1) | CA2316273A1 (hr) |
HR (1) | HRP20000471A2 (hr) |
HU (1) | HUP0100221A3 (hr) |
IL (1) | IL136951A0 (hr) |
IS (1) | IS5560A (hr) |
NO (1) | NO20003530L (hr) |
NZ (1) | NZ505651A (hr) |
OA (1) | OA11446A (hr) |
PL (1) | PL341733A1 (hr) |
RU (1) | RU2230550C2 (hr) |
SK (1) | SK10272000A3 (hr) |
TR (1) | TR200002059T2 (hr) |
WO (1) | WO1999036099A1 (hr) |
Families Citing this family (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
CA2355186C (en) * | 1998-12-15 | 2008-03-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing polymer |
SK342002A3 (en) | 1999-07-15 | 2002-05-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof |
WO2002002144A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases |
JP5046447B2 (ja) † | 2000-08-07 | 2012-10-10 | 和光純薬工業株式会社 | 乳酸重合体及びその製造方法 |
DE10040700A1 (de) | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
WO2002043766A1 (fr) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions medicinales et leur procede de preparation |
AU2002221139A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof |
EP1374855A1 (en) * | 2001-03-30 | 2004-01-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal solutions |
EP1382350A4 (en) * | 2001-04-25 | 2006-01-04 | Takeda Pharmaceutical | MEANS AGAINST THE PROPHYLAXIS BEFORE POSTOPERATIVE REPEAT OF PREMOPEOPAUSAL BREAST CANCER |
US7344507B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-03-18 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for lancet actuation |
TWI225416B (en) * | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
AR034641A1 (es) * | 2001-06-29 | 2004-03-03 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla |
WO2003015820A1 (fr) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments combines d'agoniste de la gnrh |
AU2002358831B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-06 | Pierre Fabre Medicament | Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same |
US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
WO2003055470A1 (fr) * | 2001-12-26 | 2003-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nouvelle microsphere et son procede de production |
US7674232B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-03-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8088726B2 (en) * | 2002-06-25 | 2012-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing sustained-release composition |
WO2004029129A1 (ja) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | グリコール酸共重合体及びその製造方法 |
US20070207211A1 (en) * | 2003-04-10 | 2007-09-06 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof |
CN101410174B (zh) * | 2003-04-10 | 2011-04-06 | Pr药品有限公司 | 一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法 |
WO2005009356A2 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Method for the preparation of controlled release formulations |
WO2005009357A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release compositions |
CA2544733A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Inverseon, Inc. | Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists and for screening for agents acting as inverse agonists |
US20070276024A1 (en) * | 2003-10-09 | 2007-11-29 | Inverseon , Inc. | Methods for Treating Diseases and Conditions with Inverse Agonists and for Screening for Agents Acting as Inverse Agonists |
TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
TW200613012A (en) * | 2004-07-02 | 2006-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same |
US7528175B2 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-05 | Inverseon, Inc. | Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists |
US20060222716A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Joseph Schwarz | Colloidal solid lipid vehicle for pharmaceutical use |
EP1866319B1 (en) | 2005-04-01 | 2011-11-23 | The Regents of The University of California | Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs |
US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
EP1716847B1 (en) * | 2005-04-28 | 2008-01-02 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation comprising a PLGA copolymer |
US20070027107A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Curt Hendrix | Compositions and methods for treating estrogen-dependent diseases and conditions |
EP3363455A1 (en) | 2005-12-30 | 2018-08-22 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Extended release of neuregulin for improved cardiac function |
PL2383271T3 (pl) * | 2006-03-13 | 2013-12-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminochinolony jako inhibitory GSK-3 |
JP2009530280A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シタクスセンタンナトリウムの配合物 |
JP2009530284A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 拡張期心不全を治療するための方法と組成物 |
US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
EP2066662B1 (en) | 2006-09-21 | 2012-12-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Serine hydrolase inhibitors |
WO2008057604A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of California | Small molecule therapeutics, syntheses of analogues and derivatives and methods of use |
TWI481424B (zh) | 2006-12-18 | 2015-04-21 | Takeda Pharmaceutical | 緩釋性組成物及其製法 |
US7892776B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-02-22 | The Regents Of The University Of California | Screening assay to identify modulators of protein kinase A |
RU2343908C1 (ru) * | 2007-09-05 | 2009-01-20 | Руслан Дмитриевич Илюк | Средство для профилактики и лечения алкоголизма и способ его применения |
MX2010002667A (es) * | 2007-09-11 | 2010-04-01 | Activx Biosciences Inc | Cianoaminoquinolonas y tetrazoloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
BRPI0816814B1 (pt) | 2007-09-12 | 2021-08-31 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
WO2009139880A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Celgene Corporation | Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same |
CN102395576A (zh) * | 2009-02-27 | 2012-03-28 | 埃姆比特生物科学公司 | 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法 |
AU2010221990B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-06-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
CA2770454A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Ambit Biosciences Corporation | Biaryl compounds and methods of use thereof |
US20110301235A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-12-08 | Alquest Therapeutics, Inc. | Organoselenium compounds and uses thereof |
IN2012DN04858A (hr) * | 2009-12-23 | 2015-09-25 | Map Pharmaceuticals Inc | |
WO2011150201A2 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl amide compounds and methods of use thereof |
US9296722B2 (en) | 2010-05-27 | 2016-03-29 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl urea compounds and methods of use thereof |
US8633207B2 (en) | 2010-09-01 | 2014-01-21 | Ambit Biosciences Corporation | Quinazoline compounds and methods of use thereof |
MX2013006166A (es) * | 2010-12-15 | 2013-08-01 | 3M Innovative Properties Co | Fibras degradables. |
EP3513787A1 (en) | 2011-01-10 | 2019-07-24 | Invion, Inc | Use of beta-adrenergic inverse agonists for smoking cessation |
AR082266A1 (es) * | 2011-05-13 | 2012-11-28 | Univ Nac Del Litoral | Microparticula inyectable de liberacion controlada |
MX2013015373A (es) | 2011-06-23 | 2014-02-11 | Map Pharmaceuticals Inc | Nuevos analogos de fluoroergolina. |
JP6162130B2 (ja) | 2011-10-14 | 2017-07-12 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | Iii型受容体チロシンキナーゼの調節因子としての複素環式化合物及びその使用 |
CA2859173A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel iso-ergoline derivatives |
US8946420B2 (en) | 2011-12-21 | 2015-02-03 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Neuromodulatory compounds |
US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
US8895743B2 (en) | 2012-12-21 | 2014-11-25 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Methysergide derivatives |
CN105683182A (zh) | 2013-08-30 | 2016-06-15 | 埃姆比特生物科学公司 | 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法 |
US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
US20170319548A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-11-09 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis |
EP3209658A1 (en) | 2014-10-24 | 2017-08-30 | Biogen MA Inc. | Diterpenoid derivatives and methods of use thereof |
EP3253753A4 (en) | 2015-01-20 | 2018-06-27 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
AU2016209490B2 (en) | 2015-01-20 | 2020-09-03 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
PT3640345T (pt) | 2015-08-17 | 2021-12-29 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase |
US10112924B2 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-30 | Astraea Therapeutics, Inc. | Piperdinyl nociceptin receptor compounds |
MX367669B (es) | 2016-01-08 | 2019-08-30 | Celgene Corp | Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos. |
TWI733734B (zh) | 2016-01-08 | 2021-07-21 | 美商西建公司 | 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式,及其醫藥組合物及用途 |
US10047077B2 (en) | 2016-04-13 | 2018-08-14 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams |
US20190119758A1 (en) | 2016-04-22 | 2019-04-25 | Kura Oncology, Inc. | Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors |
DK3534885T3 (da) | 2016-11-03 | 2021-04-12 | Kura Oncology Inc | Farnesyltransferase-inhibitorer til anvendelse i behandling af kræft |
WO2018089692A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Phloronol, Inc. | Eckol derivatives, methods of synthesis and uses thereof |
EP3432883B1 (en) | 2017-02-21 | 2021-07-28 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
US10137121B2 (en) | 2017-02-21 | 2018-11-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
US10085999B1 (en) | 2017-05-10 | 2018-10-02 | Arixa Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors and uses thereof |
JP2020522504A (ja) | 2017-06-01 | 2020-07-30 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドXoc Pharmaceuticals, Inc | 多環式化合物およびそれらの用途 |
MY200746A (en) | 2017-08-07 | 2024-01-13 | Kura Oncology Inc | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
US10806730B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-10-20 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
CA3117968A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
JP7407461B2 (ja) | 2018-12-19 | 2024-01-04 | シャイ・セラピューティクス・エルエルシー | がん、炎症性疾患、ras病、及び線維性疾患の処置のためのrasスーパーファミリーと相互作用する化合物 |
CA3124616A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Kura Oncology, Inc. | Therapies for squamous cell carcinomas |
WO2020163554A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Dice Alpha, Inc. | Il-17a modulators and uses thereof |
US20220142983A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
CN113795253A (zh) | 2019-03-29 | 2021-12-14 | 库拉肿瘤学公司 | 用法呢基转移酶抑制剂治疗鳞状细胞癌的方法 |
TW202102218A (zh) | 2019-04-01 | 2021-01-16 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑治療癌症的方法 |
US20220305001A1 (en) | 2019-05-02 | 2022-09-29 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors |
KR20220101075A (ko) | 2019-09-16 | 2022-07-19 | 다이스 알파, 인크. | Il-17a 조절인자 및 이의 용도 |
US11529331B2 (en) | 2020-05-29 | 2022-12-20 | Boulder Bioscience Llc | Methods for improved endovascular thrombectomy using 3,3′-diindolylmethane |
WO2021257828A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Shy Therapeutics, Llc | Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
WO2022006228A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Prosetta Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives, methods of synthesis and uses thereof |
WO2022165000A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Shy Therapeutics, Llc | Methods for the treatment of fibrotic disease |
WO2022164997A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Shy Therapeutics, Llc | Methods for the treatment of fibrotic disease |
CR20230472A (es) | 2021-03-10 | 2024-03-21 | Dice Molecules Sv Inc | Inhibidores de integrina alpha v beta 6 y alpha v beta 1 y sus usos |
EP4326721A1 (en) | 2021-04-22 | 2024-02-28 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocyclic imidazolidinones and imidazolidinediones for treatment of light chain amyloidosis |
EP4347568A1 (en) | 2021-05-27 | 2024-04-10 | Protego Biopharma, Inc. | Heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators |
WO2023069770A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Prosetta Biosciences, Inc. | Novel host-targeted pan-respiratory antiviral small molecule therapeutics |
WO2023102378A1 (en) | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Kura Oncology, Inc. | Macrocyclic compounds having farnesyltransferase inhibitory activity |
WO2023129576A2 (en) | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Lilac Therapeutics, Inc. | Acyclic thiol prodrugs |
US11932665B2 (en) | 2022-01-03 | 2024-03-19 | Lilac Therapeutics, Inc. | Cyclic thiol prodrugs |
WO2023192904A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dystrophin exon skipping oligonucleotides |
GB2619907A (en) | 2022-04-01 | 2023-12-27 | Kanna Health Ltd | Novel crystalline salt forms of mesembrine |
WO2023201282A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel gspt1 compounds and methods of use of the novel compounds |
WO2023201348A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Celgene Corporation | Methods for predicting responsiveness of lymphoma to drug and methods for treating lymphoma |
WO2023215781A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of treating duchenne muscular dystrophy |
WO2024054832A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Innovo Therapeutics, Inc. | CK1α AND DUAL CK1α / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS |
US20240131005A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-25 | Boulder Bioscience Llc | Compositions and methods for treating non-hemorrhagic closed head injury |
US20240174672A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-30 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle Containing Pyridone Compounds |
WO2024092040A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle containing bicyclic heteroaryl compounds |
WO2024092043A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle containing pyridine compounds |
WO2024118801A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Protego Biopharma, Inc. | Linear heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators |
WO2024118810A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Protego Biopharma, Inc. | Cyclic pyrazole diamide ire1/xbp1s activators |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4049640A (en) * | 1975-12-12 | 1977-09-20 | American Cyanamid Company | Substituted bisnaphthylazo diphenyl ureido complement inhibitors |
US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
US4272398A (en) * | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
US5270305A (en) * | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
JPH07115233B2 (ja) * | 1990-08-10 | 1995-12-13 | 株式会社ヨシツカ精機 | 粉末成形プレス |
US5869097A (en) * | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
JPH08259460A (ja) * | 1995-01-23 | 1996-10-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤の製造法 |
WO1996022786A1 (en) | 1995-01-23 | 1996-08-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation and use |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
US5840835A (en) * | 1995-10-30 | 1998-11-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins |
US5635765A (en) * | 1996-02-26 | 1997-06-03 | Cypress Semiconductor Corporation | Multi-layer gate structure |
DK0889722T3 (da) | 1996-03-28 | 2003-02-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Præparat med forsinket frigivelse og fremstilling deraf |
GB9611194D0 (en) * | 1996-05-29 | 1996-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Container |
AU730546B2 (en) * | 1996-11-15 | 2001-03-08 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
WO1998032423A1 (en) | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
SK342002A3 (en) * | 1999-07-15 | 2002-05-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof |
AR034641A1 (es) | 2001-06-29 | 2004-03-03 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla |
-
1999
- 1999-01-13 RU RU2000121545/15A patent/RU2230550C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 BR BR9906903-2A patent/BR9906903A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 CA CA002316273A patent/CA2316273A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-13 SK SK1027-2000A patent/SK10272000A3/sk unknown
- 1999-01-13 IL IL13695199A patent/IL136951A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 EP EP99900300A patent/EP1048301A4/en not_active Withdrawn
- 1999-01-13 TR TR2000/02059T patent/TR200002059T2/xx unknown
- 1999-01-13 HU HU0100221A patent/HUP0100221A3/hu unknown
- 1999-01-13 AU AU18897/99A patent/AU758596B2/en not_active Ceased
- 1999-01-13 WO PCT/JP1999/000086 patent/WO1999036099A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-01-13 US US09/582,926 patent/US6740634B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 NZ NZ505651A patent/NZ505651A/en unknown
- 1999-01-13 CN CNB998021148A patent/CN1199686C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 PL PL99341733A patent/PL341733A1/xx unknown
- 1999-01-13 KR KR1020007007533A patent/KR100577877B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-07 NO NO20003530A patent/NO20003530L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 IS IS5560A patent/IS5560A/is unknown
- 2000-07-13 HR HR20000471A patent/HRP20000471A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-07-14 OA OA1200000208A patent/OA11446A/en unknown
-
2004
- 2004-03-12 US US10/799,320 patent/US7388032B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1999036099A8 (fr) | 1999-11-18 |
PL341733A1 (en) | 2001-05-07 |
CA2316273A1 (en) | 1999-07-22 |
AU1889799A (en) | 1999-08-02 |
CN1288387A (zh) | 2001-03-21 |
HUP0100221A3 (en) | 2002-11-28 |
WO1999036099A1 (fr) | 1999-07-22 |
US20050025826A1 (en) | 2005-02-03 |
NZ505651A (en) | 2003-08-29 |
EP1048301A4 (en) | 2005-03-09 |
AU758596B2 (en) | 2003-03-27 |
BR9906903A (pt) | 2000-12-12 |
IS5560A (is) | 2000-07-11 |
RU2230550C2 (ru) | 2004-06-20 |
KR20010033949A (ko) | 2001-04-25 |
NO20003530D0 (no) | 2000-07-07 |
CN1199686C (zh) | 2005-05-04 |
OA11446A (en) | 2004-04-30 |
SK10272000A3 (sk) | 2001-01-18 |
US6740634B1 (en) | 2004-05-25 |
IL136951A0 (en) | 2001-06-14 |
EP1048301A1 (en) | 2000-11-02 |
US7388032B2 (en) | 2008-06-17 |
KR100577877B1 (ko) | 2006-05-09 |
NO20003530L (no) | 2000-09-14 |
TR200002059T2 (tr) | 2001-01-22 |
HUP0100221A2 (hu) | 2001-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20000471A2 (en) | Sustained-release composition, method of its production and the use thereof | |
US20080014237A1 (en) | Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof | |
SK143494A3 (en) | Salts of peptides with carboxy-group terminated polyesters and method of their preparation | |
JP2009167203A (ja) | 徐放性組成物およびその製造法 | |
KR20040018401A (ko) | 서방성 조성물 및 이의 제조 방법 | |
KR101139112B1 (ko) | 서방성 조성물의 제조 방법 | |
AU2007335406A1 (en) | Sustained-release composition and method for producing the same | |
KR100994658B1 (ko) | 신규 마이크로스피어 및 이들의 제조 방법 | |
CA2355186C (en) | Process for producing polymer | |
JPH11269094A (ja) | 徐放性組成物、その製造法および用途 | |
JP2004256546A (ja) | 徐放性組成物およびその製造法 | |
JP2001081043A (ja) | 徐放性組成物、その製造法および用途 | |
CZ20002470A3 (cs) | Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho použití | |
MXPA00006641A (en) | Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20041213 Year of fee payment: 7 |
|
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JP |
|
OBST | Application withdrawn |