JP2001081043A - 徐放性組成物、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】生理活性物質を高含量で含有し、かつその放出
速度を制御できる新規組成物を提供する。 【解決手段】生理活性物質またはその塩、ヒドロキシナ
フトエ酸またはその塩および乳酸−グリコール酸重合体
またはその塩を含有し、該乳酸−グリコール酸重合体の
重量平均分子量と該乳酸−グリコール酸重合体の単位質
量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイク
ロモル）との積が１，２００，０００以上３，０００，
０００以下である徐放性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、生理活性物質の徐
放性製剤およびその製造法などに関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平７−９７３３４号公報には、生理
活性ペプチドまたはその塩と末端に遊離のカルボキシル
基を有する生体内分解性ポリマーとからなる徐放性製剤
およびその製造法が開示されている。ＧＢ２２０９９３
７号、ＧＢ２２３４１６９号、ＧＢ２２３４８９６号、
ＧＢ２２５７９０９号公報およびＥＰ６２６１７０Ａ２
号公報には、別途調製したペプチド、タンパク質のパモ
酸塩等の水不溶性塩を含んでなる生体内分解性ポリマー
を基剤とした組成物またはその製造法が開示されてい
る。ＷＯ９５／１５７６７号公報には、cetrorelix（LH
−RHアンタゴニスト）のエンボン酸塩（パモ酸塩）およ
びその製造法が開示されていると同時に、このパモ酸塩
を生体内分解性ポリマーに封入してもそのペプチドの放
出性はパモ酸塩単独での場合と同様であることが記述さ
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】生理活性物質を高含量
で含有し、かつその初期過剰放出を抑制して長期にわた
る（好ましくは約６ヶ月以上）安定した放出速度を実現
できる新規組成物を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題点を解決するために鋭意研究の結果、組成物を形成さ
せる際に生理活性物質とヒドロキシナフトエ酸を共存さ
せることにより生理活性物質を高含量で組成物中に取り
込み、さらに乳酸−グリコール酸重合体中に両者を封入
した場合は、乳酸−グリコール酸重合体が存在しない条
件下で調製した生理活性物質とヒドロキシナフトエ酸か
ら形成される組成物からの生理活性物質の放出速度とは
異なる速度で生理活性物質が放出され、その放出速度が
乳酸−グリコール酸重合体の特性やヒドロキシナフトエ
酸の添加量によって制御可能であり、高含量においても
確実に初期過剰放出を抑制して、非常な長期にわたる
（好ましくは約６ヶ月以上）持続放出を実現させること
ができ、さらに該乳酸−グリコール酸重合体の重量平均
分子量と該乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
との積が１，２００，０００以上３，０００，０００以
下である乳酸−グリコール酸重合体を用いることによ
り、より良い徐放性製剤を提供できることができること
を見出した。さらに研究を重ねた結果、本発明を完成す
るに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、(１)生理活性物質ま
たはその塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および
乳酸−グリコール酸重合体またはその塩を含有し、該乳
酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と該乳酸−グ
リコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端の
カルボキシル基量（マイクロモル）との積が１，２０
０，０００以上３，０００，０００以下である徐放性組
成物、（２）生理活性物質が生理活性ペプチドである上
記（１）記載の徐放性組成物、（３）生理活性物質がLH
-RH誘導体である上記（１）記載の徐放性組成物、
（４）ヒドロキシナフトエ酸が１−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸である
上記（１）記載の徐放性組成物、（５）ヒドロキシナフ
トエ酸が１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸である上記
（１）記載の徐放性組成物、（６）乳酸−グリコール酸
重合体の組成モル％が１００／０〜４０／６０である上
記（１）記載の徐放性組成物、（７）乳酸−グリコール
酸重合体の組成モル％が１００／０である上記（１）記
載の徐放性組成物、（８）重合体の重量平均分子量が約
３，０００〜約１００，０００である上記（１）記載の
徐放性組成物、（９）重量平均分子量が約２０，０００
〜５０，０００である上記（８）記載の徐放性組成物、
（１０）LH-RH誘導体が式 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalまたは
DHis(ImBzl)を示し、ZはNH-C₂H₅またはGly-NH₂を示
す。]で表されるペプチドである上記（３）記載の徐放
性組成物、（１１）重合体の末端のカルボキシル基量が
重合体の単位質量（グラム）あたり５０〜９０マイクロ
モルである上記（１）記載の徐放性組成物、

【０００６】（１２）ヒドロキシナフトエ酸またはその
塩とLH-RH誘導体またはその塩のモル比が３対４ないし
４対３である上記（３）記載の徐放性組成物、（１３）
徐放性組成物中、LH-RH誘導体またはその塩が１２％(w/
w)から２４％(w/w)含有される上記（３）記載の徐放性
組成物、（１４）生理活性物質またはその塩が微水溶性
または水溶性である上記（１）記載の徐放性組成物、
（１５）注射用である上記（１）記載の徐放性組成物、
（１６）生理活性物質またはその塩、乳酸−グリコール
酸重合体またはその塩およびヒドロキシナフトエ酸また
はその塩の混合液から溶媒を除去することを特徴とする
上記（１）記載の徐放性組成物の製造法、（１７）乳酸
−グリコール酸重合体またはその塩およびヒドロキシナ
フトエ酸またはその塩を含有する有機溶媒溶液に生理活
性物質またはその塩を混合、分散し、次いで有機溶媒を
除去することを特徴とする上記（１６）記載の製造法、
（１８）生理活性物質またはその塩が生理活性物質また
はその塩を含有する水溶液である上記（１６）記載の製
造法、（１９）生理活性物質の塩が遊離塩基または酸と
の塩である上記（１６）記載の製造法、（２０）上記
（１）記載の徐放性組成物を含有してなる医薬、（２
１）上記（３）記載の徐放性組成物を含有してなる前立
腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維
腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治
療剤または避妊剤、（２２）少なくとも約６ヶ月以上に
わたって生理活性物質またはその塩を放出する上記
（１）記載の徐放性組成物、および（２３）生理活性物
質またはその塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸また
はその塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩を含
有してなる徐放性組成物などを提供する。さらに、本発
明は、（２４）生理活性物質またはその塩を含む液を内
水相とし、乳酸−グリコール酸重合体およびヒドロキシ
ナフトエ酸またはその塩を含む溶液を油相とするＷ／Ｏ
型乳化物を製造し、次いで溶媒を除去することを特徴と
する上記（１６）記載の徐放性組成物の製造法、（２
５）ヒドロキシナフトエ酸またはその塩を含む液を内水
相とし、生理活性物質またはその塩および乳酸−グリコ
ール酸重合体またはその塩を含む溶液を油相とするＷ／
Ｏ型乳化物を製造し、次いで溶媒を除去することを特徴
とする上記（１６）記載の徐放性組成物の製造法、（２
６）生理活性ペプチドまたはその塩およびヒドロキシナ
フトエ酸またはその塩を混合、溶解し、次いで溶媒を除
去することを特徴とする上記（１６）記載の徐放性組成
物の製造法、および（２７）溶媒の除去法が水中乾燥法
である上記（２４）〜上記（２６）のいずれかに記載の
徐放性組成物の製造法などを提供する。

【０００７】本発明で用いられる生理活性物質は、薬理
学的に有用なものであれば特に限定を受けないが、非ペ
プチド化合物でもペプチド化合物でもよい。非ペプチド
化合物としては、アゴニスト、アンタゴニスト、酵素阻
害作用を有する化合物などがあげられる。また、ペプチ
ド化合物としては、例えば、生理活性ペプチドが好まし
く、分子量約３００〜約４０，０００、好ましくは約４
００〜約３０，０００、さらに好ましくは約５００〜約
２０，０００の生理活性ペプチドなどが好適である該生
理活性ペプチドとしては、例えば、黄体形成ホルモン放
出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インスリン、ソマトスタチ
ン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン(ＧＨ−
ＲＨ）、プロラクチン、エリスロポイエチン、副腎皮質
ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、甲状腺ホルモン
放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモ
ン、卵胞刺激ホルモン、バソプレシン、オキシトシン、
カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザ
イミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎
盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、エンケフ
ァリン、エンドルフィン、キョウトルフィン、タフトシ
ン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモチムリン、
胸腺液性因子、血中胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニー
誘導因子、モチリン、デイノルフィン、ボンベシン、ニ
ューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナ
トリウム***増加因子、神経成長因子、細胞増殖因子、
神経栄養因子、エンドセリン拮抗作用を有するペプチド
類などおよびその誘導体、さらにはこれらのフラグメン
トまたはフラグメントの誘導体などが挙げられる。本発
明で用いられる生理活性物質はそれ自身であっても、薬
理学的に許容される塩であってもよい。このような塩と
しては、該生理活性物質がアミノ基等の塩基性基を有す
る場合、無機酸（無機の遊離酸とも称する）（例、炭
酸、重炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等）、有機酸
（有機の遊離酸とも称する）（例、コハク酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）などとの塩が挙げら
れる。生理活性物質がカルボキシル基等の酸性基を有す
る場合、無機塩基（無機の遊離塩基とも称する）（例、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基
（有機の遊離塩基とも称する）（例、トリエチルアミン
等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類
等）などとの塩が挙げられる。また、生理活性ペプチド
は金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体等）を形成し
ていてもよい。

【０００８】該生理活性ペプチドの好ましい例として
は、ＬＨ−ＲＨ誘導体であって、ホルモン依存性疾患、
特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳
癌、下垂体腫瘍など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子
宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前
症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患
および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を
利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体
またはその塩が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性
であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍な
どに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も挙げられ
る。ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、
例えば、トリートメントウイズ ＧｎＲＨ アナログ：
コントラバーシス アンド パースペクテイブ（Treatm
ent with GnRH analogs: Controversies and perspecti
ves）［パルテノン バブリッシング グループ（株）
(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996
年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０
１６９５号、同７−９７３３４号および同８−２５９４
６０号公報などに記載されているペプチド類が挙げられ
る。ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト
またはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ
−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、一般式〔Ｉ〕 X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂ 〔式中、ＸはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTy
r、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、
ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyF
ur)、DhArg(Et₂)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる
残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et₂)をそれぞ
れ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩な
どが用いられる。ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例え
ば、一般式〔II〕 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z 〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalおよ
びDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C₂H₅または
Gly-NH₂をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチ
ドまたはその塩などが用いられる。特に、ＹがDLeuで、
ＺがNH-C₂H₅であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp
-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅で表されるペプチ
ド）が好適である。これらのペプチドは、前記文献ある
いは公報記載の方法あるいはこれに準じる方法で製造す
ることができる。

【０００９】本明細書中で使用される略号の意味は次の
とおりである。 略号 名称 N(4H2-furoyl)Gly： N-テトラヒドロフロイルグリシン残基 NAc： N-アセチル基 D2Nal： D-3-(2-ナフチル）アラニン残基 D4ClPhe： D-3-(4-クロロ）フェニルアラニン残基 D3Pal： D-3-(3-ピリジル）アラニン残基 NMeTyr： N-メチルチロシン残基 Aph(Atz)： N-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)]フェ ニルアラニン残基 NMeAph(Atz)： N-メチル-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル )]フェニルアラニン残基 DLys(Nic)： D-(e-N-ニコチノイル）リシン残基 Dcit： D-シトルリン残基 DLys(AzaglyNic)： D-(アザグリシルニコチノイル）リシン残基 DLys(AzaglyFur)： D-(アザグリシルフラニル）リシン残基 DhArg(Et₂)： D-(N,N'-ジエチル)ホモアルギニン残基 DAph(Atz)： D-N-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)]フ ェニルアラニン残基 DhCi： D-ホモシトルリン残基 Lys(Nisp)： (e-N-イソプロピル）リシン残基 hArg(Et₂)： (N,N'-ジエチル)ホモアルギニン残基 DSer(tBu)： Ｏ-tert-ブチル−Ｄ−セリン DHis(ImBzl)： N^im-ベンジル−Ｄ−ヒスチジン

【００１０】その他アミノ酸に関し、略号で表示する場
合、IUPAC-IUBコミッション・オブ・バイオケミカル・
ノーメンクレーチュアー(Commission on Biochemical N
omenclature) （ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バ
イオケミストリー(European Journal of Biochemistry)
第138巻、９〜３７頁（1984年））による略号または該
当分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミ
ノ酸に関して光学異性体がありうる場合は、特に明示し
なければＬ体を示すものとする。本発明に用いられるヒ
ドロキシナフトエ酸は、ナフタレンの異なる炭素に１つ
の水酸基と１つのカルボキシル基が結合したものであ
る。従って、カルボキシル基の位置がナフタレン環の１
位と２位であるそれぞれに対して水酸基の位置が異なる
合計１４種の異性体が存在する。そしてこの中の任意の
異性体を用いてよく、またこれらの任意の割合の混合物
を用いてもよい。後述するが、酸解離定数の大きなもの
が好ましく、あるいはｐＫａ（ｐＫａ＝−ｌｏｇ₁₀Ｋ
ａ、Ｋａは酸解離定数を表す）の小さいものが好まし
い。そして微水溶性のものが好ましい。また、アルコー
ル類（例えば、エタノール、メタノール等）に可溶であ
るものが好ましい。「アルコール類に可溶」とは例えば
メタノールに対して１０ｇ／Ｌ以上であることを意味す
る。上記のヒドロキシナフトエ酸異性体のｐＫａとして
は、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の値（ｐＫａ＝
２．７０８、化学便覧 基礎編ＩＩ、日本化学会、昭和
４４年９月２５日発行）のみが知られているが、ヒドロ
キシ安息香酸の３種の異性体のｐＫａを比較することに
よって有用な知見が得られる。すなわちｍ−ヒドロキシ
安息香酸とｐ−ヒドロキシ安息香酸のｐＫａが４以上で
あるのに対してｏ−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）
のｐＫａ（＝２．７５４）は極端に小さい。従って、上
記１４種の異性体のなかでも、ナフタレン環の隣接する
炭素原子にカルボキシル基と水酸基が結合した、３−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸および２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸が好まし
い。ヒドロキシナフトエ酸は塩であってもよい。塩とし
ては、例えば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等
の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）
などとの塩、または遷移金属（例，亜鉛，鉄，銅など）
との塩および錯塩などが挙げられる。

【００１１】以下に、本発明の生理活性物質のヒドロキ
シナフトエ酸塩の調製方法を例示する。 （１）ヒドロキシナフトエ酸の含水有機溶媒溶液を弱塩
基性イオン交換カラムに通して吸着させ、そして飽和さ
せる。次いで含水有機溶媒を通して過剰のヒドロキシナ
フトエ酸を除去した後に生理活性物質またはその塩の含
水有機溶媒溶液を通してイオン交換を行わせて、得られ
た流出液から溶媒を除去すればよい。該含水有機溶媒中
の有機溶媒としては、アルコール類（例、メタノール、
エタノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。塩を析出
させるための溶媒を除去する方法は、自体公知の方法あ
るいはそれに準じる方法が用いられる。例えば、ロータ
リーエヴァポレーターなどを用いて真空度を調節しなが
ら溶媒を蒸発させる方法などが挙げられる。 （２）予め、強塩基性イオン交換カラムの交換イオンを
水酸化物イオンに交換しておき、これに生理活性物質ま
たはその塩の含水有機溶媒溶液を通してそれらの塩基性
基を水酸化型に換える。回収した流出液に当量以下のヒ
ドロキシナフトエ酸を加えて溶解し、次いで濃縮して析
出した塩を、必要な場合には水洗して、乾燥すればよ
い。 生理活性物質のヒドロキシナフトエ酸塩は、用いる生理
活性物質にもよるが、微水溶性であるため、特に生理活
性ペプチドの該塩自身が徐放能を発揮して生理活性物質
の徐放性製剤に用いることができるし、また、さらに徐
放性組成物を製造することもできる。本発明に用いられ
る乳酸−グリコール酸重合体は該乳酸−グリコール酸重
合体の重量平均分子量と該乳酸−グリコール酸重合体の
単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量
（マイクロモル）の積が１，２００，０００以上３，０
００，０００以下、好ましくは１，５００，０００以上
２，６００，０００以下である乳酸−グリコール酸重合
体であり、末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸−
グリコール酸重合体が好ましく用いられる。乳酸−グリ
コール酸重合体は塩であってもよい。塩としては、例え
ば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミ
ン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）などとの
塩、または遷移金属（例，亜鉛，鉄，銅など）との塩お
よび錯塩などが挙げられる。また、該乳酸−グリコール
酸重合体の組成比（モル％）は約１００／０〜約４０／
６０が好ましく、約１００／０〜約５０／５０がより好
ましい。また、組成比が１００／０である乳酸ホモポリ
マーも好ましく用いられる。該「乳酸−グリコール酸重
合体」の最小繰り返し単位の一つである乳酸の光学異性
体比は、Ｄ−体／Ｌ−体（モル／モル％）が約７５／２
５〜約２５／７５の範囲のものが好ましい。このＤ−体
／Ｌ−体（モル／モル％）は、特に約６０／４０〜約３
０／７０の範囲のものが汎用される。該「乳酸−グリコ
ール酸重合体」の重量平均分子量は、通常、約３，００
０〜約１００，０００、好ましくは約３，０００〜約６
０，０００、さらに好ましくは約３，０００〜約５０，
０００、特に好ましくは約２０，０００〜約５０，００
０のものが用いられる。また、本発明の乳酸−グリコー
ル酸重合体は、該乳酸−グリコール酸重合体の重量平均
分子量と該乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
の積が１，２００，０００以上３，０００，０００以下
であるが、さらに好ましくは、該乳酸−グリコール酸重
合体の重量平均分子量と該乳酸−グリコール酸重合体の
単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量
（マイクロモル）の積が１，５００，０００以上２，６
００，０００以下のものなどがあげられる。また、分散
度（重量平均分子量／数平均分子量）は、通常約１．２
〜約４．０が好ましく、さらには約１．５〜３．５が好
ましく、特に約１．７〜３．０が好ましい。該「乳酸−
グリコール酸重合体」の遊離のカルボキシル基量は、重
合体の単位質量（グラム）あたり通常約２０〜約１００
０μmol（マイクロモル）が好ましく、さらには約４０
〜約１０００μmol（マイクロモル）が特に好ましい。
さらに、好ましくは約４０〜約９５μｍｏｌ（マイクロ
モル）、より好ましくは約５０〜約９０μｍｏｌ（マイ
クロモル）である。

【００１２】さらに、(1) 重量平均分子量が約３，０
００〜約１００，０００であり、乳酸−グリコール酸重
合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単
位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マ
イクロモル）の積が１，２００，０００以上３，００
０，０００以下である乳酸−グリコール酸重合体、(2)
重量平均分子量が約３，０００〜約６０，０００であ
り、乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸
−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末
端のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が１，２０
０，０００以上３，０００，０００以下である乳酸−グ
リコール酸重合体、(3) 重量平均分子量が約３，００
０〜約５０，０００であり、乳酸−グリコール酸重合体
の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質
量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイク
ロモル）の積が１，２００，０００以上３，０００，０
００以下である乳酸−グリコール酸重合体、(4) 重量
平均分子量が約２０，０００〜約５０，０００であり、
乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グ
リコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端の
カルボキシル基量（マイクロモル）の積が１，２００，
０００以上３，０００，０００以下である乳酸−グリコ
ール酸重合体、(5) 乳酸−グリコール酸重合体の単位
質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイ
クロモル）が約２０〜約１０００μmol（マイクロモ
ル）であり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子
量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当
たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が
１，２００，０００以上３，０００，０００以下である
乳酸−グリコール酸重合体、(6) 乳酸−グリコール酸
重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシ
ル基量（マイクロモル）が約４０〜約１０００μmol
（マイクロモル）であり、乳酸−グリコール酸重合体の
重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量
（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロ
モル）の積が１，２００，０００以上３，０００，００
０以下である乳酸−グリコール酸重合体、(7) 重量
平均分子量が約３，０００〜約１００，０００であり、
乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当た
りの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）が約２０
〜約１０００μmol（マイクロモル）であり、かつ乳
酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリ
コール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカ
ルボキシル基量（マイクロモル）の積が１，２００，０
００以上３，０００，０００以下である乳酸−グリコー
ル酸重合体、(8) 重量平均分子量が約３，０００〜
約１００，０００であり、乳酸−グリコール酸重合体
の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量
（マイクロモル）が約４０〜約１０００μmol（マイク
ロモル）であり、かつ乳酸−グリコール酸重合体の重
量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量
（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロ
モル）の積が１，２００，０００以上３，０００，００
０以下である乳酸−グリコール酸重合体、(9) 重量
平均分子量が約３，０００〜約６０，０００であり、
乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たり
の末端のカルボキシル基量（マイクロモル）が約２０〜
約１０００μmol（マイクロモル）であり、かつ乳酸
−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコ
ール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカル
ボキシル基量（マイクロモル）の積が１，２００，００
０以上３，０００，０００以下である乳酸−グリコール
酸重合体、(10) 重量平均分子量が約３，０００〜約
６０，０００であり、乳酸−グリコール酸重合体の単
位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マ
イクロモル）が約４０〜約１０００μmol（マイクロモ
ル）であり、かつ乳酸−グリコール酸重合体の重量平
均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
の積が１，２００，０００以上３，０００，０００以下
である乳酸−グリコール酸重合体、(11) 重量平均分
子量が約３，０００〜約５０，０００であり、乳酸−
グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端
のカルボキシル基量（マイクロモル）が約２０〜約１０
００μmol（マイクロモル）であり、かつ乳酸−グリ
コール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸
重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシ
ル基量（マイクロモル）の積が１，２００，０００以上
３，０００，０００以下である乳酸−グリコール酸重合
体、(12) 重量平均分子量が約３，０００〜約５０，
０００であり、乳酸−グリコール酸重合体の単位質量
（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロ
モル）が約４０〜約１０００μmol（マイクロモル）で
あり、かつ乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子
量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当
たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が
１，２００，０００以上３，０００，０００以下である
乳酸−グリコール酸重合体、(13) 重量平均分子量が
約２０，０００〜約５０，０００であり、乳酸−グリ
コール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカ
ルボキシル基量（マイクロモル）が約２０〜約１０００
μmol（マイクロモル）であり、かつ乳酸−グリコー
ル酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合
体の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基
量（マイクロモル）の積が１，２００，０００以上３，
０００，０００以下である乳酸−グリコール酸重合体、
および(14) 重量平均分子量が約２０，０００〜約５
０，０００であり、乳酸−グリコール酸重合体の単位
質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイ
クロモル）が約４０〜約１０００μmol（マイクロモ
ル）であり、かつ乳酸−グリコール酸重合体の重量平
均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
の積が１，２００，０００以上３，０００，０００以下
である乳酸−グリコール酸重合体などが好ましい例とし
てあげられる。

【００１３】さらに好ましい例としては、(15) 重量
平均分子量が約３，０００〜約１００，０００であり、
乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−
グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端
のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が１，５０
０，０００以上２，６００，０００以下である乳酸−グ
リコール酸重合体、(16) 重量平均分子量が約３，０
００〜約６０，０００であり、乳酸−グリコール酸重
合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単
位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マ
イクロモル）の積が１，５００，０００以上２，６０
０，０００以下である乳酸−グリコール酸重合体、(17)
重量平均分子量が約３，０００〜約５０，０００で
あり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と
乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たり
の末端のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が１，
５００，０００以上２，６００，０００以下である乳酸
−グリコール酸重合体、(18) 重量平均分子量が約２
０，０００〜約５０，０００であり、乳酸−グリコー
ル酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合
体の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基
量（マイクロモル）の積が１，５００，０００以上２，
６００，０００以下である乳酸−グリコール酸重合体、
(19) 乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
が約２０〜約１０００μmol（マイクロモル）であり、
乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−
グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端
のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が１，５０
０，０００以上２，６００，０００以下である乳酸−グ
リコール酸重合体、(20) 乳酸−グリコール酸重合体
の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量
（マイクロモル）が約４０〜約１０００μmol（マイク
ロモル）であり、乳酸−グリコール酸重合体の重量平
均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
の積が１，５００，０００以上２，６００，０００以下
である乳酸−グリコール酸重合体、(21) 重量平均分
子量が約３，０００〜約１００，０００であり、乳酸
−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末
端のカルボキシル基量（マイクロモル）が約２０〜約１
０００μmol（マイクロモル）であり、かつ乳酸−グ
リコール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール
酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキ
シル基量（マイクロモル）の積が１，５００，０００以
上２，６００，０００以下である乳酸−グリコール酸重
合体、(22) 重量平均分子量が約３，０００〜約１０
０，０００であり、乳酸−グリコール酸重合体の単位
質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイ
クロモル）が約４０〜約１０００μmol（マイクロモ
ル）であり、かつ乳酸−グリコール酸重合体の重量平
均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
の積が１，５００，０００以上２，６００，０００以下
である乳酸−グリコール酸重合体、(23) 重量平均分
子量が約３，０００〜約６０，０００であり、乳酸−
グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端
のカルボキシル基量（マイクロモル）が約２０〜約１０
００μmol（マイクロモル）であり、かつ乳酸−グリ
コール酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸
重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシ
ル基量（マイクロモル）の積が１，５００，０００以上
２，６００，０００以下である乳酸−グリコール酸重合
体、(24) 重量平均分子量が約３，０００〜約６０，
０００であり、乳酸−グリコール酸重合体の単位質量
（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロ
モル）が約４０〜約１０００μmol（マイクロモル）で
あり、かつ乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子
量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当
たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が
１，５００，０００以上２，６００，０００以下である
乳酸−グリコール酸重合体、(25) 重量平均分子量が
約３，０００〜約５０，０００であり、乳酸−グリコ
ール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカル
ボキシル基量（マイクロモル）が約２０〜約１０００μ
mol（マイクロモル）であり、かつ乳酸−グリコール
酸重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体
の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量
（マイクロモル）の積が１，５００，０００以上２，６
００，０００以下である乳酸−グリコール酸重合体、(2
6) 重量平均分子量が約３，０００〜約５０，０００
であり、乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
が約４０〜約１０００μmol（マイクロモル）であり、
かつ乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量と乳
酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラム）当たりの
末端のカルボキシル基量（マイクロモル）の積が１，５
００，０００以上２，６００，０００以下である乳酸−
グリコール酸重合体、(27) 重量平均分子量が約２
０，０００〜約５０，０００であり、乳酸−グリコー
ル酸重合体の単位質量（グラム）当たりの末端のカルボ
キシル基量（マイクロモル）が約２０〜約１０００μmo
l（マイクロモル）であり、かつ乳酸−グリコール酸
重合体の重量平均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の
単位質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量
（マイクロモル）の積が１，５００，０００以上２，６
００，０００以下である乳酸−グリコール酸重合体、お
よび(28) 重量平均分子量が約２０，０００〜約５
０，０００であり、乳酸−グリコール酸重合体の単位
質量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイ
クロモル）が約４０〜約１０００μmol（マイクロモ
ル）であり、かつ乳酸−グリコール酸重合体の重量平
均分子量と乳酸−グリコール酸重合体の単位質量（グラ
ム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイクロモル）
の積が１，５００，０００以上２，６００，０００以下
である乳酸−グリコール酸重合体などがあげられる。

【００１４】本明細書における重量平均分子量、数平均
分子量および分散度とは、重量平均分子量が１，１１
０，０００、７０７，０００、４５５，６４５、３５
４，０００、１８９，０００、１５６，０５５、９８，
９００、６６，４３７、３７，２００、１７，１００、
９，８３０、５，８７０、２，５００、１，３０３、５
０４の１５種類の単分散ポリスチレンを基準物質として
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で
測定したポリスチレン換算の分子量および算出した分散
度をいう。測定は、高速ＧＰＣ装置（東ソー製、ＨＬＣ
−８１２０ＧＰＣ、検出方式は示差屈折率による）、Ｇ
ＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）を使用し、
移動相としてクロロホルムを用いる。流速は１ｍｌ／ｍ
ｉｎでおこなう。本明細書における遊離のカルボキシル
基量とはラベル化法により求めたもの（以下、「ラベル
化法によるカルボキシル基量」と称する）をいう。具体
的にポリ乳酸の場合について述べると、ポリ乳酸 Ｗｍ
ｇを５Ｎ塩酸／アセトニトリル（ｖ／ｖ＝４／９６）混
液２ｍｌに溶解し、０．０１Ｍ ｏ−ニトロフェニルヒ
ドラジン塩酸塩（ＯＮＰＨ）溶液（５Ｎ塩酸／アセトニ
トリル／エタノール＝１．０２／３５／１５）２ｍｌと
０．１５Ｍ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド塩酸塩溶液（ピリジン／エタ
ノール＝４ｖ／９６ｖ）２ｍｌを加えて４０℃で３０分
反応させた後溶媒を留去する。残滓を水洗（４回）した
後、アセトニトリル２ｍｌで溶解し、０．５ｍｏｌ／ｌ
のエタノール性水酸化カリウム溶液１ｍｌを加えて６０
℃で３０分反応させる。反応液を１．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で希釈してＹｍｌとし、１．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を対象として５４４ｎｍ吸光度Ａ（／ｃ
ｍ）を測定する。一方、ＤＬ−乳酸水溶液を基準物質と
して、その遊離カルボキシル基量 Ｃｍｏｌ／Ｌをアル
カリ滴定で求め、またＯＮＰＨラベル化法でＤＬ−乳酸
ヒドラジドとしたときの５４４ｎｍ吸光度を Ｂ（／ｃ
ｍ）とするとき、重合体の単位質量（グラム）あたりの
遊離のカルボキシル基のモル量は以下の数式で求められ
る。 ［ＣＯＯＨ］（ｍｏｌ／ｇ）＝（ＡＹＣ）／（ＷＢ）

【００１５】また、該「カルボキシル基量」は乳酸−グ
リコール酸重合体をトルエン−アセトン−メタノール混
合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指示薬として
この溶液をアルコール性水酸化カリウム溶液でカルボキ
シル基を滴定して求めることもできる（以下、この方法
によって求めた値を「アルカリ滴定法によるカルボキシ
ル基量」と称する）。乳酸−グリコール酸重合体の分解
・消失速度は共重合組成、分子量あるいは遊離カルボキ
シル基量によって大きく変化するが、一般的にはグリコ
ール酸分率が低いほど分解・消失が遅いため、グリコー
ル酸分率を低くするかあるいは分子量を大きくし、かつ
遊離カルボキシル基量を少なくすることによって放出期
間を長くすることができる。該「乳酸−グリコール酸重
合体」は、例えば、乳酸とグリコール酸からの無触媒脱
水重縮合（特開昭６１−２８５２１号）あるいはラクチ
ドとグリコリド等の環状ジエステル化合物からの触媒を
用いた開環重合（Encyclopedic Handbook ofBiomateria
ls and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2,
Marcel Dekker, Inc. 1995年)で製造できる。上記の公
知の開環重合方法によって得られる重合体は、得られる
重合体の末端に遊離のカルボキシル基を有しているとは
限らないが、例えば、ＥＰ−Ａ−０８３９５２５号に記
載の加水分解反応に付すことにより、単位質量当たりに
ある程度のカルボキシル基量を有する重合体に改変する
ことができ、これを用いることもできる。

【００１６】上記の「末端に遊離のカルボキシル基を有
する乳酸−グリコール酸重合体」は公知の製造法（例え
ば無触媒脱水重縮合法、特開昭６１−２８５２１号公報
参照）で問題なく製造でき、あるいは、下記の方法によ
っても製造できる。 （１）まず、カルボキシル基が保護されたヒドロキシモ
ノカルボン酸誘導体（例、Ｄ−乳酸tert-ブチル、Ｌ−
乳酸ベンジルなど）またはカルボキシル基が保護された
ヒドロキシジカルボン酸誘導体（例、タルトロン酸ジベ
ンジル、２−ヒドロキシエチルマロン酸ジtert-ブチル
など）の存在下、重合触媒を用いて環状エステル化合物
を重合反応に付す。上記の「カルボキシル基が保護され
たヒドロキシモノカルボン酸誘導体」または「カルボキ
シル基が保護されたヒドロキシジカルボン酸誘導体」と
は、例えば、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）がアミド
（−ＣＯＮＨ₂）化またはエステル（−ＣＯＯＲ）化さ
れているヒドロキシカルボン酸誘導体などがあげられる
が、なかでも、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）がエステ
ル（−ＣＯＯＲ）化されているヒドロキシカルボン酸誘
導体などが好ましい。ここでエステルにおけるＲとして
は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル
基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ
_3-8シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナフチ
ルなどのＣ_6-12アリール基、例えば、ベンジル、フェネ
チルなどのフェニル−Ｃ_1-2アルキル基もしくはα−ナ
フチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ_1-2アルキル基な
どのＣ_7-14アラルキル基などがあげられる。なかでも、
tert−ブチル基、ベンジル基などが好ましい。該「環状
エステル化合物」とは、例えば環内に少なくとも１つの
エステル結合を有する環状化合物をいう。具体的には、
環状モノエステル化合物（ラクトン類）または環状ジエ
ステル化合物（ラクチド類）などがあげられる。該「環
状モノエステル化合物」としては、例えば、４員環ラク
トン（β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、β
−イソバレロラクトン、β−カプロラクトン、β−イソ
カプロラクトン、β−メチル−β−バレロラクトンな
ど）、５員環ラクトン（γ−ブチロラクトン、γ−バレ
ロラクトンなど）、６員環ラクトン（δ−バレロラクト
ンなど）、７員環ラクトン（ε−カプロラクトンな
ど）、p-ジオキサノン、1,5-ジオキセパン−２−オンな
どがあげられる。

【００１７】該「環状ジエステル化合物」としては、例
えば、式

【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ同一または異なって、
水素原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのＣ_1-6アルキル
基を示す）で表される化合物などがあげられ、なかで
も、Ｒ¹が水素原子でＲ²がメチル基、Ｒ¹およびＲ²がそ
れぞれ水素原子であるラクチドなどが好ましい。具体的
には、たとえばグリコリド、L-ラクチド、D-ラクチド、
DL-ラクチド、meso-ラクチド、3-メチル-1,4-ジオキサ
ン-2,5-ジオン（光学活性体も含む）などがあげられ
る。該「重合触媒」としては、例えば有機スズ系触媒
（例、オクチル酸スズ、ジラウリル酸ジ−ｎ−ブチルス
ズ、テトラフェニルスズなど）、アルミ系触媒（例、ト
リエチルアルミニウムなど）、亜鉛系触媒（例、ジエチ
ル亜鉛など）などがあげられる。反応後の除去の容易さ
の観点からは、アルミ系触媒、亜鉛系触媒が好ましく、
さらには、残存した場合の安全性の観点からは亜鉛系触
媒が好ましい。重合触媒の溶媒としては、ベンゼン、ヘ
キサン、トルエンなどが用いられ、中でもヘキサン、ト
ルエンなどが好ましい。「重合方法」は、反応物を融解
状態にして行う塊状重合法または反応物を適当な溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン、
ジメチルホルムアミドなど）に溶解して行う溶液重合法
を用いればよい。溶媒としては、トルエン、キシレンな
どが好ましい。重合温度は特に限定されるものではない
が、塊状重合の場合、反応開始時に反応物を融解状態に
至らしめる温度以上、通常１００〜３００℃であり、溶
液重合の場合、通常室温〜１５０℃であり、反応温度が
反応溶液の沸点を越えるときは、凝縮器を付けて還流す
るか、または耐圧容器内で反応させればよい。重合時間
は重合温度、そのほかの反応条件や目的とする重合体の
物性などを考慮して適宜定められるが、例えば１０分〜
７２時間である。反応後は、必要であれば反応混合物を
適当な溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロ
ロホルムなど）に溶解し、酸（例えば、塩酸、無水酢
酸、トリフルオロ酢酸など）で重合を停止させた後、常
法によりこれを目的物を溶解しない溶媒（例えば、アル
コール、水、エーテル、イソプロピルエーテルなど）中
に混合するなどして析出させ、ω端に保護されたカルボ
キシル基を有する乳酸−グリコール酸重合体を単離すれ
ばよい。本願の重合方法は、従来のメタノールなどのい
わゆるプロトン性連鎖移動剤の代わりにカルボキシル基
が保護されたヒドロキシカルボン酸誘導体（例、Ｄ−乳
酸tert-ブチル、Ｌ−乳酸ベンジルなど）またはカルボ
キシル基が保護されたヒドロキシジカルボン酸誘導体
（例、タルトロン酸ジベンジル、２−ヒドロキシエチル
マロン酸ジtert-ブチルなど）などが用いられる。この
ようにカルボキシル基が保護されたヒドロキシカルボン
酸誘導体（例、Ｄ−乳酸tert-ブチル、Ｌ−乳酸ベンジ
ルなど）またはカルボキシル基が保護されたヒドロキシ
ジカルボン酸誘導体（例、タルトロン酸ジベンジル、２
−ヒドロキシエチルマロン酸ジtert-ブチルなど）など
をプロトン性連鎖移動剤に用いることによって、分子
量を仕込み組成によって制御でき、重合後に脱保護反
応に付すことによって、得られる乳酸−グリコール酸重
合体のω端にカルボキシル基を遊離させることができ
る。

【００１８】（２）次に、上記（１）の重合反応によっ
て得られたω端に保護されたカルボキシル基を有する乳
酸−グリコール酸重合体を脱保護反応に付すことにより
目的とするω端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸−
グリコール酸重合体を得ることができる。該保護基は自
体公知の方法により脱離できる。このような方法として
は、ポリ（ヒドロキシカルボン酸）のエステル結合に影
響を与えずに保護基を除去することが可能な方法であれ
ばいずれを用いてもよいが、具体的には、例えば還元、
酸分解などの方法が挙げられる。該還元方法としては、
例えば触媒（例、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化
白金など）を用いる接触還元、液体アンモニウム中での
ナトリウムによる還元、ジチオスレイトールによる還元
などが挙げられる。例えば、ω端にベンジル基で保護さ
れたカルボキシル基を有するポリマーを接触還元する場
合、具体的にはポリマーを酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどに溶解したものにパラジウム炭素
を添加し、激しく攪拌しながら室温で水素を約２０分〜
約４時間通気することで脱保護できる。酸分解方法とし
ては、例えば無機酸（例、フッ化水素、臭化水素、塩化
水素など）あるいは有機酸（例、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）
またはこれらの混合物などによる酸分解などが挙げられ
る。また、必要に応じて、酸分解の際、カチオン・スカ
ベンジャー（例、アニソール、フェノール、チオアニソ
ールなど）を適宜添加してもよい。例えば、ω端にtert
-ブチル基で保護されたカルボキシル基を有するポリマ
ーを酸分解する場合、具体的にはポリマーをジクロロメ
タン、キシレン、トルエンなどに溶解したものにトリフ
ルオロ酢酸を適当量加えて、あるいはポリマーをトリフ
ルオロ酢酸で溶解して室温で約１時間攪拌することで脱
保護できる。好ましくは、該酸分解法は重合反応直後に
行ってもよく、その場合は重合停止反応を兼ねることが
できる。さらに必要に応じて、上記の脱保護反応によっ
て得られた乳酸−グリコール酸重合体を酸加水分解反応
に付すことにより、該乳酸−グリコール酸重合体の重量
平均分子量、数平均分子量あるいは末端カルボキシル基
量を目的に応じて調節することができる。具体的には、
例えば、ＥＰ−Ａ−０８３９５２５号に記載の方法また
はそれに準じた方法によって行うことができる。前記の
ようにして得られた乳酸−グリコール酸重合体は、徐放
性製剤を製造するための基剤として用いることができ
る。さらには末端に特定されない遊離のカルボキシル基
を有する重合体は公知の製造法（例えば、ＷＯ９４／１
５５８７号公報参照）で製造できる。また、開環重合後
の化学的処理によって末端を遊離のカルボキシル基にし
た乳酸−グリコール酸重合体は例えばベーリンガー イ
ンゲルハイム（Boehringer Ingelheim KG）などから市
販されているものを用いてもよい。

【００１９】乳酸−グリコール酸重合体は塩（乳酸−グ
リコール酸重合体の塩としては例えば前述の塩などがあ
げられる）であってもよく、その製造方法としては、例
えば、（ａ）上記のカルボキシル基を有する乳酸−グリ
コール酸重合体を有機溶媒に溶解したものと無機塩基
（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機
塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギ
ニン等の塩基性アミノ酸類等）のイオンを含む水溶液を
混合してイオン交換反応を行わせた後に、塩となったポ
リマーを単離する方法、（ｂ）上記のカルボキシル基を
有する乳酸−グリコール酸重合体を有機溶媒に溶解した
ものに上記（ａ）で列挙した塩基の弱酸塩（例えば、酢
酸塩、グリコール酸塩）を溶解した後に、塩となった乳
酸−グリコール酸重合体を単離する方法、（ｃ）上記の
カルボキシル基を有する乳酸−グリコール酸重合体を有
機溶媒に溶解したものに遷移金属（例，亜鉛，鉄，銅な
ど）の弱酸塩（例えば、酢酸塩、グリコール酸塩）もし
くは酸化物を混合した後に塩となった乳酸−グリコール
酸重合体を単離する方法、などが挙げられる。本発明の
組成物における生理活性物質の重量比は、生理活性物質
の種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによ
って異なるが、生理活性物質またはその塩とヒドロキシ
ナフトエ酸またはその塩と乳酸−グリコール酸重合体ま
たはその塩の三者を含有する徐放性組成物の場合、その
三者の和に対して、例えば生理活性ペプチドまたはその
塩の場合、約０．００１〜約５０重量％、好ましくは約
０．０２〜約４０重量％、より好ましくは約０．１〜３
０重量％、最も好ましくは約１２〜２４重量％であり、
非ペプチド性生理活性物質またはその塩の場合、約０．
０１〜８０重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％で
ある。生理活性物質のヒドロキシナフトエ酸塩を含む場
合でも同様な重量比である。生理活性ペプチド（仮に
（Ａ）と称する）とヒドロキシナフトエ酸（仮に（Ｂ）
と称する）との塩を含有してなる徐放性組成物の場合、
（Ａ）と（Ｂ）との塩の和に対して、（Ａ）の重量比は
通常約５〜約９０重量％、好ましくは約１０〜約８５重
量％、より好ましくは約１５〜約８０重量％、特に好ま
しくは約３０〜約８０重量％である。生理活性物質また
はその塩とヒドロキシナフトエ酸またはその塩と乳酸−
グリコール酸重合体またはその塩の三者を含有する徐放
性組成物の場合、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩の
配合量は、好ましくは、生理活性物質またはその塩１モ
ルに対して、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩が約１
／２〜約２モル、約３／４〜約４／３モル、特に好まし
くは約４／５〜約６／５モルである。本発明の組成物の
設計を、生理活性物質、ヒドロキシナフトエ酸および乳
酸−グリコール酸重合体の三者を含有する徐放性組成物
について、生理活性物質が塩基性である場合を例に用い
て以下に述べる。この場合、組成物中には塩基として生
理活性物質が、酸としてヒドロキシナフトエ酸が共存し
ており、それらが遊離体あるいは塩として組成物中に配
合された場合のいずれにおいても、組成物製造時のある
時点において含水状態あるいは微量の水の存在下でおの
おの解離平衡が成り立っている。微水溶性のヒドロキシ
ナフトエ酸が生理活性物質と形成する塩は、該生理活性
物質の特性にもよるが微水溶性と考えられるため、解離
平衡はこのような微水溶性塩形成の側に傾く。塩基性の
生理活性物質を高含量に含む組成物を製造するには、上
記解離平衡から考えて、生理活性物質のほとんどをプロ
トン化して上記微水溶性塩にすることが望ましい。この
ためには、少なくとも生理活性物質またはその塩と当量
に近いヒドロキシナフトエ酸またはその塩を配合するの
が望ましい。

【００２０】次に、組成物中に包含された生理活性物質
の徐放機構を以下に述べる。生理活性物質は上記の配合
組成ではほとんどがプロトン化されて、対イオンを伴っ
た状態で存在している。対イオンは、主にヒドロキシナ
フトエ酸である。組成物が生体中に投与された後は、乳
酸−グリコール酸重合体の分解によって経時的にそのオ
リゴマーおよびモノマーが生成し始めるが、生成するオ
リゴマー（乳酸−グリコール酸オリゴマー）およびモノ
マー（乳酸またはグリコール酸）は必ず１個のカルボキ
シル基を有しており、これらも生理活性物質の対イオン
になり得る。生理活性物質の放出は電荷の移動を伴わな
い、すなわち対イオンを伴った塩として行われるが、移
動可能な対イオン種としては上述のようにヒドロキシナ
フトエ酸、乳酸−グリコール酸オリゴマー（移動可能な
程度の分子量の）およびモノマー（乳酸またはグリコー
ル酸）があげられる。複数の酸が共存する場合には、そ
の組成比にもよるが一般的に強酸の塩が優先的に生ず
る。ヒドロキシナフトエ酸のｐＫａは、例えば、３−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエ酸のそれは２．７０８（化学便
覧 基礎編ＩＩ、日本化学会、昭和４４年９月２５日発
行）である。一方、乳酸−グリコール酸オリゴマーのカ
ルボキシル基のそれは知られていないが、乳酸またはグ
リコール酸のｐＫａ(=3.86または3.83)を基礎に、「置
換基導入による自由エネルギー変化は加成則で近似可
能」との原理に従って計算できる。解離定数に対する置
換基の寄与は求められており利用することができる（Ta
ble 4.1 in "pKa Prediction for Organic Acid andBas
es", D.D.Perrin, B.Dempsey and E.P.Serjeant, 198
1）。ヒドロキシル基とエステル結合に対してはそれぞ
れ、 ΔｐＫａ（ＯＨ）＝−０．９０ ΔｐＫａ（エステル結合）＝−１．７ なので、乳酸−グリコール酸オリゴマーのカルボキシル
基のｐＫａは、解離基に最も近いエステル結合の寄与を
考慮して、ｐＫａ = ｐＫａ(乳酸またはグリコール酸)
−ΔｐＫａ(OH)＋ΔｐＫａ(エステル結合）＝３．０６
または３．０３と求められる。従って、ヒドロキシナフ
トエ酸は乳酸（ｐＫａ＝３．８６）、グリコール酸（ｐ
Ｋａ＝３．８３）、さらには乳酸−グリコール酸オリゴ
マーよりも強い酸であるから、上記組成物中ではヒドロ
キシナフトエ酸と生理活性物質との塩が優先的に生成し
ていると考えられ、その塩の特性が、組成物中からの生
理活性物質の徐放特性を支配的に決定すると考えられ
る。該生理活性物質としては上述の生理活性物質などが
あげられる。ここにおいて、ヒドロキシナフトエ酸が生
理活性物質と形成する塩が微水溶性であって水不溶性で
ないことが徐放機構に好影響をあたえる。すなわち、上
記酸解離定数の考察で明らかにしたように移動可能な生
理活性物質の塩としては、放出の初期には上記乳酸−グ
リコール酸オリゴマーおよびモノマーよりも強酸である
ヒドロキシナフトエ酸の塩が優勢に存在する結果、その
塩の溶解性、体組織への分配性が、生理活性物質の放出
速度の決定因子となるため、ヒドロキシナフトエ酸の配
合量で薬物の初期放出パターンを調節し得る。その後、
ヒドロキシナフトエ酸の減少および乳酸−グリコール酸
重合体の加水分解によって生ずるオリゴマーおよびモノ
マーの増大に伴い、オリゴマーおよびモノマーを対イオ
ンとする生理活性物質の放出機構が徐々に優勢となり、
ヒドロキシナフトエ酸が事実上該「組成物」から消失し
た場合でも安定な生理活性物質の放出が保たれる。ま
た、徐放性組成物の製造時の生理活性物質の取り込み効
率をあげること、および取り込まれた生理活性物質の投
与後の初期過剰放出を抑制しうることも説明できる。生
理活性ペプチドのヒドロキシナフトエ酸塩を含む徐放性
組成物におけるヒドロキシナフトエ酸の役割も前記の機
構により説明可能である。

【００２１】本明細書における「水不溶性」とは、該物
質を４０℃以下の温度で、蒸留水中で４時間攪拌したと
きに、その溶液１Ｌ中に溶解する物質の質量が２５ｍｇ
以下の場合をいう。本明細書における「微水溶性」と
は、上記質量が２５ｍｇより大きく、５ｇ以下の場合を
いう。該物質が生理活性物質の塩である場合は、上記操
作において溶解する生理活性物質の質量をもって上記定
義を適用する。本明細書における徐放性組成物の形態は
特に限定されないが、微粒子の形態が好ましく、マイク
ロスフェア（乳酸−グリコール酸重合体を含む徐放性組
成物の場合はマイクロカプセルとも称する）の形態が特
に好ましい。また、本明細書におけるマイクロスフェア
とは、溶液に分散させることができる注射可能な球状の
微粒子のことをいう。その形態の確認は、例えば、走査
型電子顕微鏡による観察で行うことができる。

【００２２】本発明の生理活性物質またはその塩、ヒド
ロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸−グリコール
酸重合体またはその塩を含有する徐放性組成物、例え
ば、マイクロカプセルの製造法を例示する。 （Ｉ）水中乾燥法 （ｉ）Ｏ／Ｗ法 本方法においては、まずヒドロキシナフトエ酸またはそ
の塩および乳酸−グリコール酸重合体またはその塩の有
機溶媒溶液を作製する。本発明の徐放性製剤の製造の際
に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であること
が好ましい。該有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化
炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、エーテ
ル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル
等）、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル
等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノ
ール等）、アセトニトリルなどが用いられる。乳酸−グ
リコール酸重合体またはその塩の有機溶媒としてはなか
でもジクロロメタンが好ましい。ヒドロキシナフトエ酸
またはその塩の有機溶媒としては、なかでもアルコール
類あるいはアルコール類とハロゲン化炭化水素との混液
が好ましい。ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および
乳酸−グリコール酸重合体またはその塩はそれぞれ別個
に溶解した後に混合してもよいし、これらは適宜の割合
で混合された有機溶媒中に２者を溶解して用いてもよ
い。なかでも、ハロゲン化炭化水素とアルコール類との
混液が好ましく、特にジクロロメタンとエタノールとの
混液が好適である。ジクロロメタンとの混有機溶媒とし
てエタノールを用いた場合におけるジクロロメタンとエ
タノールとの混有機溶媒中のエタノールの含有率は，一
般的には約０.０１〜約５０％(v/v)、より好ましくは約
０.０５〜約４０％(v/v) 、特に好ましくは約０.１〜約
３０％(v/v)から選ばれる。乳酸−グリコール酸重合体
の有機溶媒溶液中の濃度は、乳酸−グリコール酸重合体
の分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、
ジクロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的に
は約０.５〜約７０重量％ 、より好ましくは約１〜約６
０重量％ 、特に好ましくは約２〜約５０重量％から選
ばれる。ヒドロキシナフトエ酸またはその塩の有機溶媒
中の濃度は、例えばジクロロメタンとエタノールの混液
を有機溶媒として用いた場合、一般的には約０.０１〜
約１０重量％、より好ましくは約０．１〜約５重量％、
特に好ましくは約０．５〜約３重量％から選ばれる。

【００２３】このようにして得られたヒドロキシナフト
エ酸またはその塩および乳酸−グリコール酸重合体の有
機溶媒溶液中に、生理活性物質またはその塩を添加し、
溶解あるいは分散させる。次いで，得られた生理活性物
質またはその塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩お
よび乳酸−グリコール酸重合体またはその塩から成る組
成物を含む有機溶媒溶液を水相中に加え、Ｏ（油相）／
Ｗ（水相）エマルションを形成させた後、油相中の溶媒
を揮散ないしは水相中に拡散させ、マイクロカプセルを
調製する。この際の水相体積は、一般的には油相体積の
約１倍〜約１０，０００倍、より好ましくは約５倍〜約
５０，０００倍、特に好ましくは約１０倍〜約２，００
０倍から選ばれる。上記の外水相中には乳化剤を加えて
もよい。該乳化剤は、一般に安定なＯ／Ｗエマルション
を形成できるものであればいずれでもよい。具体的に
は、例えば、アニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル〔ツイーン(Tween)80、ツイ
ーン(Tween)60、アトラスパウダー社〕、ポリオキシエ
チレンヒマシ油誘導体〔HCO−60、HCO−50、日光ケミカ
ルズ〕など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラ
チン、ヒアルロン酸などが用いられる。これらの中の１
種類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用
の際の濃度は、好ましくは約０．０００１〜１０重量％
の範囲で、さらに好ましくは約０．００１〜約５重量％
の範囲で用いられる。上記の外水相中には浸透圧調節剤
を加えてもよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とし
た場合に浸透圧を示すものであればよい。該浸透圧調節
剤としては、例えば、多価アルコール類、一価アルコー
ル類、単糖類、二糖類、オリゴ糖およびアミノ酸類また
はそれらの誘導体などが挙げられる。上記の多価アルコ
ール類としては、例えば、グリセリン等の三価アルコー
ル類、アラビトール，キシリトール，アドニトール等の
五価アルコール類、マンニトール，ソルビトール，ズル
シトール等の六価アルコール類などが用いられる。なか
でも、六価アルコール類が好ましく、特にマンニトール
が好適である。上記の一価アルコール類としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
などが挙げられ、このうちエタノールが好ましい。上記
の単糖類としては、例えば、アラビノース，キシロー
ス，リボース，２ーデオキシリボース等の五炭糖類、ブ
ドウ糖，果糖，ガラクトース，マンオース，ソルボー
ス，ラムノース，フコース等の六炭糖類が用いられ、こ
のうち六炭糖類が好ましい。上記のオリゴ糖としては、
例えば、マルトトリオース，ラフィノース糖等の三糖
類、スタキオース等の四糖類などが用いられ、このうち
三糖類が好ましい。上記の単糖類、二糖類およびオリゴ
糖の誘導体としては、例えば、グルコサミン、ガラクト
サミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸などが用いられ
る。上記のアミノ酸類としては、Ｌ−体のものであれば
いずれも用いることができ、例えば、グリシン、ロイシ
ン、アルギニンなどが挙げられる。このうちＬ−アルギ
ニンが好ましい。これらの浸透圧調節剤は単独で使用し
ても、混合して使用してもよい。これらの浸透圧調節剤
は、外水相の浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約１／５０
〜約５倍、好ましくは約１／２５〜約３倍となる濃度で
用いられる。有機溶媒を除去する方法としては、自体公
知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーや
超音波発生装置などで撹拌しながら常圧もしくは徐々に
減圧にして有機溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴ
ァポレーターなどを用いて真空度を調節しながら有機溶
媒を蒸発させる方法、透析膜を用いて徐々に有機溶媒を
除去する方法などが挙げられる。このようにして得られ
たマイクロカプセルは遠心分離または濾過して分取した
後、マイクロカプセルの表面に付着している遊離の生理
活性物質またはその塩、ヒドロキシナフトエ酸またはそ
の塩、薬物保持物質、乳化剤などを蒸留水で数回繰り返
し洗浄し、再び蒸留水などに分散して凍結乾燥する。製
造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加
えてもよい。該凝集防止剤としては、例えば、マンニト
ール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン類（例、コーン
スターチ等）などの水溶性多糖、グリシンなどのアミノ
酸、フィブリン，コラーゲンなどのタンパク質などが用
いられる。なかでも、マンニトールが好適である。ま
た、凍結乾燥後、必要であれば、減圧下マイクロカプセ
ルが同士が融着しない条件内で加温してマイクロカプセ
ル中の水分および有機溶媒の除去を行ってもよい。好ま
しくは、毎分１０〜２０℃の昇温速度の条件下で示差走
査熱量計で求めた乳酸−グリコール酸重合体の中間点ガ
ラス転移温度よりも若干高い温度で加温する。より好ま
しくは乳酸−グリコール酸重合体の中間点ガラス転移温
度からこれより約３０℃高い温度範囲内で加温する。好
ましくは乳酸−グリコール酸重合体の中間点ガラス転移
温度以上中間点ガラス転移温度より１０℃高い温度範
囲，さらに好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間
点ガラス転移温度より５℃高い温度範囲で加温する。加
温時間はマイクロカプセルの量などによって異なるもの
の、一般的にはマイクロカプセル自体が所定の温度に達
した後、約１２時間〜約１６８時間、好ましくは約２４
時間〜約１２０時間、特に好ましくは約４８時間〜約９
６時間である。加温方法は、マイクロカプセルの集合が
均一に加温できる方法であれば特に限定されない。該加
温乾燥方法としては、例えば、恒温槽、流動槽、移動槽
またはキルン中で加温乾燥する方法、マイクロ波で加温
乾燥する方法などが用いられる。このなかで恒温槽中で
加温乾燥する方法が好ましい。

【００２４】（ii）Ｗ／Ｏ／Ｗ法（１） まず、乳酸−グリコール酸重合体またはその塩の有機溶
媒溶液を調製する。該有機溶媒ならびに乳酸−グリコー
ル酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液中の濃度は、前
記（Ｉ）（ｉ）項に記載と同様である。また混有機溶媒
を用いる場合には、その両者の比率は、前記（Ｉ）
（ｉ）項に記載と同様である。このようにして得られた
乳酸−グリコール酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液
中に、生理活性物質またはその塩を添加し、溶解あるい
は分散させる。次いで、得られた生理活性物質またはそ
の塩と乳酸−グリコール酸重合体またはその塩からなる
組成物を含む有機溶媒溶液（油相）にヒドロキシナフト
エ酸またはその塩の溶液〔該溶媒としては、水、アルコ
ール類（例、メタノール、エタノール等）の水溶液、ピ
リジン水溶液、ジメチルアセトアミド水溶液等）〕を添
加する。この混合物をホモジナイザーまたは超音波等の
公知の方法で乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを形成させ
る。次いで，得られた生理活性物質またはその塩、ヒド
ロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸−グリコール
酸重合体またはその塩から成るＷ／Ｏエマルションを水
相中に加え、Ｗ（内水相）/Ｏ（油相）/ Ｗ（外水相）
エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を揮散さ
せ、マイクロカプセルを調製する。この際の外水相体積
は一般的には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍、よ
り好ましくは約５倍〜約５，０００倍、特に好ましくは
約１０倍〜約２，０００倍から選ばれる。上記の外水相
中に加えてもよい乳化剤や浸透圧調節剤、およびその後
の調製法は前記（Ｉ）（ｉ）項に記載と同様である。

【００２５】（iii）Ｗ／Ｏ／Ｗ法（２） まず、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩と乳酸−グリ
コール酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液を作成し、
そうして得られた有機溶媒溶液を油相と称する。該作成
法は、前記（Ｉ）（ｉ）項に記載と同様である。あるい
は、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩と乳酸−グリコ
ール酸重合体をそれぞれ別々に有機溶媒溶液として作成
し、その後に混合してもよい。乳酸−グリコール酸重合
体の有機溶媒溶液中の濃度は、乳酸−グリコール酸重合
体の分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例え
ば、ジクロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般
的には約０.５〜約７０重量％ 、より好ましくは約１〜
約６０重量％ 、特に好ましくは約２〜約５０重量％か
ら選ばれる。次に生理活性物質またはその塩の溶液また
は分散液〔該溶媒としては、水、水とアルコール類
（例、メタノール、エタノール等）などとの混液〕を作
成する。生理活性物質またはその塩の添加濃度は一般的
には０．００１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｇ／ｍｌ、より好まし
くは０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｇ／ｍｌで更に好ましくは１
０ｍｇ／ｍｌ〜３ｇ／ｍｌである。溶解補助剤、安定化
剤として公知のものを用いてもよい。生理活性物質や添
加剤の溶解あるいは分散には活性が失われない程度に加
熱、振とう、撹拌などを行ってもよく、そうして得られ
た水溶液を内水相と称する。上記により得られた内水相
と油相とをホモジナイザーまたは超音波等の公知の方法
で乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを形成させる。混合する
油相の体積は内水相の体積に対し、約１〜約１０００
倍、好ましくは約２〜１００倍、より好ましくは約３〜
１０倍である。得られたＷ／Ｏエマルションの粘度範囲
は一般的には約１２〜２０℃で、約１０〜１０，０００
ｃｐで、好ましくは約１００〜５，０００ｃｐである。
次いで，得られた生理活性物質またはその塩、ヒドロキ
シナフトエ酸またはその塩および乳酸−グリコール酸重
合体またはその塩から成るＷ／Ｏエマルションを水相中
に加え、Ｗ（内水相）/Ｏ（油相）/ Ｗ（外水相）エマ
ルションを形成させた後、油相中の溶媒を揮散ないしは
外水相中に拡散させ、マイクロカプセルを調製する。こ
の際の外水相体積は一般的には油相体積の約１倍〜約１
０，０００倍、より好ましくは約５倍〜約５０，０００
倍、特に好ましくは約１０倍〜約２，０００倍から選ば
れる。上記の外水相中に加えてもよい乳化剤や浸透圧調
節剤、およびその後の調製法は前記（Ｉ）（ｉ）項に記
載と同様である。

【００２６】（II）相分離法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前
記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した生理活性物質またはそ
の塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸−
グリコール酸重合体またはその塩の３者から成る組成物
を含む有機溶媒溶液にコアセルベーション剤を撹拌下徐
々に加えてマイクロカプセルを析出，固化させる。該コ
アセルベーション剤は油相体積の約０．０１〜１，００
０倍、好ましくは約０．０５〜５００倍、特に好ましく
は約０．１〜２００倍から選ばれる。コアセルベーショ
ン剤としては、有機溶媒と混和する高分子系，鉱物油系
または植物油系の化合物等で生理活性物質またはその塩
のヒドロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸−グリ
コール酸重合体またはその塩の複合体を溶解しないもの
であれば特に限定はされない。具体的には、例えば、シ
リコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナ
ッツ油，アマニ油，鉱物油，n−ヘキサン，n−ヘプタン
などが用いられる。これらは２種類以上混合して使用し
てもよい。このようにして得られたマイクロカプセルを
分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄して生理活性物
質またはその塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩お
よび乳酸−グリコール酸重合体またはその塩からなる組
成物以外のコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾燥
する。もしくは、前記（Ｉ）（ｉ）の水中乾燥法で記載
と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加
温乾燥する。

【００２７】（III）噴霧乾燥法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前
記（Ｉ）の水中乾燥法に記載した生理活性物質またはそ
の塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸−
グリコール酸重合体またはその塩の３者を含有する有機
溶媒溶液をノズルを用いてスプレードライヤー（噴霧乾
燥器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液
滴内の有機溶媒を揮発させ、マイクロカプセルを調製す
る。該ノズルとしては、例えば、二流体ノズル型，圧力
ノズル型，回転ディスク型等がある。この後、必要であ
れば、前記（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗
浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよ
い。上述のマイクロカプセル以外の剤形としてマイクロ
カプセルの製造法（Ｉ）の水中乾燥法に記載した生理活
性物質またはその塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその
塩および乳酸−グリコール酸重合体またはその塩を含む
有機溶媒溶液を例えばロータリーエヴァポレーターなど
を用いて真空度を調節しながら有機溶媒および水を蒸発
させて乾固した後、ジェットミルなどで粉砕して微粉末
（マイクロパーティクルとも称する）としてもよい。さ
らには、粉砕した微粉末をマイクロカプセルの製造法
（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った
後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよい。ここで得
られるマイクロカプセルまたは微粉末は使用する乳酸−
グリコール酸重合体の分解速度に対応した薬物放出が達
成できる。本発明の徐放性組成物は、マイクロスフェ
ア、マイクロカプセル、微粉末（マイクロパーティク
ル）など何れの形態であってもよいが、マイクロカプセ
ルが好適である。

【００２８】本発明の徐放性組成物は、そのまままたは
これらを原料物質として種々の剤形に製剤化し、筋肉
内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻
腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤、経口剤（例、カプセ
ル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤等）、顆粒剤、
散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤
等）などとして投与することができる。例えば、本発明
の徐放性組成物を注射剤とするには、これらを分散剤
（例、ツイーン（Tween）80，HCO−60等の界面活性剤、
ヒアルロン酸ナトリウム，カルボキシメチルセルロー
ス，アルギン酸ナトリウム等の多糖類など）、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張
化剤（例、塩化ナトリウム，マンニトール，ソルビトー
ル，ブドウ糖，プロリンなど）等と共に水性懸濁剤とす
るか、ゴマ油、コーン油などの植物油と共に分散して油
性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤とするこ
とができる。本発明の徐放性組成物の粒子径は、懸濁注
射剤として使用する場合には、その分散度、通針性を満
足する範囲であればよく、例えば、平均粒子径として約
０．１〜３００μｍ、好ましくは約０．５〜１５０μｍ
の範囲、さらに好ましくは約１から１００μｍの範囲で
ある。本発明の徐放性組成物を無菌製剤にするには、製
造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、
防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定され
ない。本発明の徐放性組成物は、低毒性であるので、哺
乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラッ
ト、ウサギ等）に対して安全な医薬などとして用いるこ
とができる。本発明の徐放性組成物の投与量は、主薬で
ある生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質放
出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異
なるが、生理活性物質の有効量であればよい。主薬であ
る生理活性物質の1回当たりの投与量としては、例え
ば、徐放性製剤が６カ月製剤である場合、好ましくは、
成人1人当たり約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲，さらに好ましくは約０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ
体重の範囲から適宜選ぶことができる。1回当たりの徐
放性組成物の投与量は、成人1人当たり好ましくは、約
０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、さらに好ま
しくは約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適
宜選ぶことができる。投与回数は、数週間に1回、1か月
に1回、または数か月（例、３ヵ月、４ヵ月、６ヵ月な
ど）に1回等、主薬である生理活性物質の種類と含量、
剤形、生理活性物質放出の持続時間、対象疾病、対象動
物などによって適宜選ぶことができる。本発明の徐放性
組成物は、含有する生理活性物質の種類に応じて、種々
の疾患などの予防・治療剤として用いることができる
が、例えば、生理活性物質が、ＬＨ−ＲＨ誘導体である
場合には、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性
癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍など）、
前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、
月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候
群等の性ホルモン依存性の疾患の予防・治療剤、および
避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用し
た場合には、不妊症の予防・治療）剤などとして用いる
ことができる。さらに、性ホルモン非依存性であるがＬ
Ｈ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などの予防・
治療剤としても用いることができる。

【００２９】

【発明の実施の形態】以下に実施例および実験例をあげ
て本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。

【００３０】

【実施例】実施例１ 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅
（以下、ペプチドＡと略記する。武田薬品製）の酢酸塩
１．２gを１．２mlの蒸留水に溶解した溶液を、DL-乳酸
重合体（重量平均分子量４０，６００、数平均分子量２
１，８００、末端カルボキシル基量５２．７μmol/g）
４．６２gおよび１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸０．
１８ｇをジクロロメタン８．２５mlおよびエタノール
０．４５ｍｌの混有機溶媒で溶解した溶液と混合してホ
モジナイザーで乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを形成し
た。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め15℃に調節
しておいた0.1% (w/w)ポリビニルアルコール（EG-40、
日本合成化学製）水溶液1200ml中に注入し、タービン型
ホモミキサーを用いて7,000rpmで攪拌しＷ／Ｏ／Ｗエマ
ルションとした。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを室温で
3時間撹拌してジクロロメタンおよびエタノールを揮散
ないしは外水相中に拡散させ、油相を固化させた後、75
μmの目開きの篩いを用いて篩過し、次いで遠心分離機
（05PR-22、日立製作所）を用いて2,000rpm、5分間の条
件でマイクロカプセルを沈降させて捕集した。これを再
び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等
を洗浄し、マイクロカプセルを捕集した。捕集されたマ
イクロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散しマンニ
トール０．３gを添加して溶解した後凍結乾燥して粉末
として得られた。マイクロカプセルの質量回収率は46.9
1%、マイクロカプセル中のペプチドＡ含量は18.7%、１
−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸含量は2.57%であった。

【００３１】実施例２ ペプチドＡの酢酸塩１．２gを１．２mlの蒸留水に溶解
した溶液を、DL-乳酸重合体（重量平均分子量４０，６
００、数平均分子量２１，８００、末端カルボキシル基
量５２．７μmol/g）４．６２gおよび３−ヒドロキシ−
２−ナフトエ酸０．１８ｇをジクロロメタン７．５mlお
よびエタノール０．４５ｍｌの混有機溶媒で溶解した溶
液と混合してホモジナイザーで乳化し、 Ｗ／Ｏエマル
ションを形成した。その後の操作は実施例１に記載と同
様にしてマイクロカプセル粉末を得た。マイクロカプセ
ルの質量回収率は５３．１８%、マイクロカプセル中の
ペプチドＡ含量は１７．５８%、３−ヒドロキシ−２−
ナフトエ酸含量は２．４９%であった。

【００３２】実験例１ 実施例１と２に記載のマイクロカプセル約45mgを0.3ml
の分散媒（0.15 mgのカルボキシメチルセルロース，0.3
mgのポリソルベート80，15mgのマンニトールを溶解した
蒸留水）に分散して7週齢雄性SDラットの背部皮下に22G
注射針で投与した。投与から所定時間後にラットを屠殺
して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、
この中のペプチドＡを定量してその初期含量で除して求
めた残存率を表１に示す。

【表１】 表１から明らかなように、１−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸を添加して製造した実施例１記載のマイクロカプセ
ルと３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を添加して製造し
た実施例２記載のマイクロカプセルとではともに生理活
性物質を高含量に含むことができ、生理活性物質の初期
の過剰放出を非常によく抑止する効果を併せ持つことが
わかる。そして、このマイクロカプセルは非常に長期に
わたって生理活性物質を一定速度で放出させることを実
現している。

【００３３】実施例３ ペプチドＡの酢酸塩１．２gを１．２mlの蒸留水に溶解
した溶液を、DL-乳酸重合体（重量平均分子量３２，０
００、数平均分子量１７，８００、末端カルボキシル基
量７２．１μmol/g）４．６２gおよび３−ヒドロキシ−
２−ナフトエ酸０．１８ｇをジクロロメタン７．５mlお
よびエタノール０．４５ｍｌの混有機溶媒で溶解した溶
液と混合してホモジナイザーで乳化し、 Ｗ／Ｏエマル
ションを形成した。その後の操作は実施例１に記載と同
様にしてマイクロカプセル粉末を得た。マイクロカプセ
ルの質量回収率は５１．２%、マイクロカプセル中のペ
プチドＡ含量は１８．０５%、３−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸含量は２．４２%であった。

【００３４】実験例２ 実施例３記載のマイクロカプセル約250mgを1.5mlの分散
媒（0.75 mgのカルボキシメチルセルロース，1.5mgのポ
リソルベート80，75mgのマンニトールを溶解した蒸留
水）に分散してビーグル犬の殿部筋肉内に22G注射針で
投与した。さらにこのマイクロカプセル約125mgを0.75m
lの分散媒（0.375 mgのカルボキシメチルセルロース，
0.75mgのポリソルベート80，37.5mgのマンニトールを溶
解した蒸留水）に分散してビーグル犬の殿部皮下に22G
注射針で投与した。投与から所定時間後に前腕部静脈よ
り採血し、血清中ペプチドＢの濃度とテストステロン濃
度を測定した結果を表２に示す。

【表２】 表２から明かのように生理活性物質の血中濃度は約26週
間の長期に渡り維持されており、その期間中薬効を示す
テストステロン濃度もまた正常値レベル以下に抑制され
ており、約２８週から３４週では生理活性物質の血中濃
度の低下にに伴い、テストステロン濃度が正常値に戻り
つつあることがわかる。製剤中にヒドロキシナフトエ酸
を含有しても生理活性物質は、その活性を損なうことな
く長期にわたってマイクロカプセル中に安定に存在し、
徐放されていることが明かとなった。また投与方法によ
らず安定した薬効を示すことも明かとなった。

【００３５】実施例４ DL-乳酸重合体（重量平均分子量２８，３００、数平均
分子量１４，７００、ラベル化定量法によるカルボキシ
ル基量６９．２μmol/g）８６．２gをジクロロメタン６
７ｇで溶解した溶液と、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
酸９gをジクロロメタン２１０ｇおよびエタノール１
６．２ｇで溶解した溶液８７．７ｇを混合して２８．８
℃に調節した。この有機溶媒溶液から２１９．２ｇを量
り取り、ペプチドＡの酢酸塩２０．４gを１８．８ｇの
蒸留水に溶解して５４．８℃に加温した水溶液と混合し
て5分間撹拌して粗乳化した後ホモジナイザーを用い、1
0,000rpm、5分間の条件にて乳化しＷ／Ｏエマルション
を形成した。次いでこのＷ／Ｏエマルションを１２．７
℃に冷却後に、予め１２．７℃に調節しておいた0.1%(w
/w)ポリビニルアルコール（EG-40、日本合成化学製）水
溶液20リットル中に５分１１秒で注入し、 HOMOMIC LIN
E FLOW（特殊機化製）を用いて９,000rpmで攪拌しＷ／
Ｏ／Ｗエマルションとした。このＷ／Ｏ／Ｗエマルショ
ンを１５℃で３０分間温度調整し、その後２時間３０分
温度調整しないで撹拌してジクロロメタンおよびエタノ
ールを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油相を固化さ
せた後、75μmの目開きの篩いを用いて篩過し、次いで
遠心機（H-600S, 国産遠心器製）を用いて2,000rpmで連
続的にマイクロカプセルを沈降させて捕集した。捕集さ
れたマイクロカプセルは少量の蒸留水に再分散し、90μ
mの目開きの篩いを用いて篩過した後マンニトール１
２．３gを添加して溶解した後凍結乾燥して粉末として
得られた。マイクロカプセル粉末の質量回収量は８４．
４ｇで回収率としては７５．７％であり、ペプチドＡ含
量は１７．８%、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸含量
は２．５%であった。

【００３６】実施例５ DL-乳酸重合体（重量平均分子量２７，７００、数平均
分子量１５，７００、ラベル化定量法によるカルボキシ
ル基量６９．８μmol/g）１０７．８gをジクロロメタン
８３．９ｇで溶解した溶液と、１−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸７．５gをジクロロメタン１７５．８ｇおよび
エタノール１３．５ｇで溶解した溶液１１０．２ｇを混
合して２８．２℃に調節した。この有機溶媒溶液から２
７４．２ｇを量り取り、ペプチドＡの酢酸塩２５．６g
を２３．５２ｇの蒸留水に溶解して５２．４℃に加温し
た水溶液と混合して5分間撹拌して粗乳化した後ホモジ
ナイザーを用い、10,080rpm、5分間の条件にて乳化しＷ
／Ｏエマルションを形成した。次いでこのＷ／Ｏエマル
ションを１２．５℃に冷却後に、予め１３．１℃に調節
しておいた0.1% (w/w)ポリビニルアルコール（EG-40、
日本合成化学製）水溶液２５リットル中に３分４２秒で
注入し、 HOMOMIC LINE FLOW（特殊機化製）を用いて7,
000rpmで攪拌しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした。このＷ
／Ｏ／Ｗエマルションを約１５℃で３０分間温度調整
し、その後２時間３０分温度調整しないで撹拌してジク
ロロメタンおよびエタノールを揮散ないしは外水相中に
拡散させ、油相を固化させた後、75μmの目開きの篩い
を用いて篩過し、次いで遠心機（H-600S, 国産遠心器
製）を用いて2,000rpmで連続的にマイクロカプセルを沈
降させて捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少量
の蒸留水に再分散し、90μmの目開きの篩いを用いて篩
過した後マンニトール１５．４gを添加して溶解した後
凍結乾燥して粉末として得られた。マイクロカプセル粉
末の質量回収量は１０５．７ｇで回収率としては７５．
８％であり、ペプチドＡ含量は１８．４%、１−ヒドロ
キシ−２−ナフトエ酸含量は２．８%であった。

【００３７】実施例６ DL-乳酸重合体（重量平均分子量３０，８００、数平均
分子量１３，９００、ラベル化定量法によるカルボキシ
ル基量６６．３μmol/g）１０７．９gをジクロロメタン
８３．３ｇで溶解した溶液と、１−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸７．５gをジクロロメタン１７５ｇおよびエタ
ノール１３．５ｇで溶解した溶液１０９．７ｇを混合し
て２８．７℃に調節した。この有機溶媒溶液から２７
４．３ｇを量り取り、ペプチドＡの酢酸塩２４．８９g
を２３．４９ｇの蒸留水に溶解して５１．２℃に加温し
た水溶液と混合して5分間撹拌して粗乳化した後ホモジ
ナイザーを用い、10,070rpm、5分間の条件にて乳化しＷ
／Ｏエマルションを形成した。次いでこのＷ／Ｏエマル
ションを１２．８℃に冷却後に、予め１３．３℃に調節
しておいた0.1% (w/w)ポリビニルアルコール（EG-40、
日本合成化学製）水溶液２５リットル中に４分１３秒で
注入し、 HOMOMIC LINE FLOW（特殊機化製）を用いて7,
000rpmで攪拌しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした。このＷ
／Ｏ／Ｗエマルションを約１５℃で３０分間温度調整
し、その後２時間３０分温度調整しないで撹拌してジク
ロロメタンおよびエタノールを揮散ないしは外水相中に
拡散させ、油相を固化させた後、75μmの目開きの篩い
を用いて篩過し、次いで遠心機（H-600S, 国産遠心器
製）を用いて2,000rpmで連続的にマイクロカプセルを沈
降させて捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少量
の蒸留水に再分散し、90μmの目開きの篩いを用いて篩
過した後マンニトール１５．４gを添加して溶解した後
凍結乾燥して粉末として得られた。マイクロカプセル粉
末の質量回収量は１０１．９ｇで回収率としては７３．
１％であり、ペプチドＡ含量は１７．３ %、１−ヒドロ
キシ−２−ナフトエ酸含量は２．９%であった。

【００３８】実験例３ 実施例５と６に記載のマイクロカプセル約45mgを0.3ml
の分散媒（0.15 mgのカルボキシメチルセルロース，0.3
mgのポリソルベート80，15mgのマンニトールを溶解した
蒸留水）に分散して7週齢雄性SDラットの背部皮下に22G
注射針で投与した。投与から所定時間後にラットを屠殺
して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、
この中のペプチドＡを定量してその初期含量で除して求
めた残存率を表３に示す。

【表３】 表３から明らかなように、１−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸を添加して製造した実施例５および６記載のマイク
ロカプセルは基剤である乳酸重合体の分子量は異なる
が、ともに約125ｇのスケールで製造しても生理活性物
質を高含量に含むことができ、生理活性物質の初期の過
剰放出を非常によく抑止する効果を併せ持つことがわか
る。そして、このマイクロカプセルは非常に長期にわた
って生理活性物質を一定速度で放出させることを実現し
ている。

【００３９】

【発明の効果】本発明の徐放性組成物は生理活性物質を
高含量で含有し、かつその初期過剰放出を抑制し長期に
わたる(好ましくは約６ヶ月以上)安定した放出速度を実
現することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 15/00 15/00 15/18 15/18 35/00 35/00

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】生理活性物質またはその塩、ヒドロキシナ
   フトエ酸またはその塩および乳酸−グリコール酸重合体
   またはその塩を含有し、該乳酸−グリコール酸重合体の
   重量平均分子量と該乳酸−グリコール酸重合体の単位質
   量（グラム）当たりの末端のカルボキシル基量（マイク
   ロモル）との積が１，２００，０００以上３，０００，
   ０００以下である徐放性組成物。
2. 【請求項２】生理活性物質が生理活性ペプチドである請
   求項１記載の徐放性組成物。
3. 【請求項３】生理活性物質がLH-RH誘導体である請求項
   １記載の徐放性組成物。
4. 【請求項４】ヒドロキシナフトエ酸が１−ヒドロキシ−
   ２−ナフトエ酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
   である請求項１記載の徐放性組成物。
5. 【請求項５】ヒドロキシナフトエ酸が１−ヒドロキシ−
   ２−ナフトエ酸である請求項１記載の徐放性組成物。
6. 【請求項６】乳酸−グリコール酸重合体の組成モル％が
   １００／０〜４０／６０である請求項１記載の徐放性組
   成物。
7. 【請求項７】乳酸−グリコール酸重合体の組成モル％が
   １００／０である請求項１記載の徐放性組成物。
8. 【請求項８】重合体の重量平均分子量が約３，０００〜
   約１００，０００である請求項１記載の徐放性組成物。
9. 【請求項９】重量平均分子量が約２０，０００〜５０，
   ０００である請求項８記載の徐放性組成物。
10. 【請求項１０】LH-RH誘導体が式 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalまたは
    DHis(ImBzl)を示し、ZはNH-C₂H₅またはGly-NH₂を示
    す。]で表されるペプチドである請求項３記載の徐放性
    組成物。
11. 【請求項１１】重合体の末端のカルボキシル基量が重合
    体の単位質量（グラム）あたり５０〜９０マイクロモル
    である請求項１記載の徐放性組成物。
12. 【請求項１２】ヒドロキシナフトエ酸またはその塩とLH
    -RH誘導体またはその塩のモル比が３対４ないし４対３
    である請求項３記載の徐放性組成物。
13. 【請求項１３】徐放性組成物中、LH-RH誘導体またはそ
    の塩が１２％(w/w)から２４％(w/w)含有される請求項３
    記載の徐放性組成物。
14. 【請求項１４】生理活性物質またはその塩が微水溶性ま
    たは水溶性である請求項１記載の徐放性組成物。
15. 【請求項１５】注射用である請求項１記載の徐放性組成
    物。
16. 【請求項１６】生理活性物質またはその塩、乳酸−グリ
    コール酸重合体またはその塩およびヒドロキシナフトエ
    酸またはその塩の混合液から溶媒を除去することを特徴
    とする請求項１記載の徐放性組成物の製造法。
17. 【請求項１７】乳酸−グリコール酸重合体またはその塩
    およびヒドロキシナフトエ酸またはその塩を含有する有
    機溶媒溶液に生理活性物質またはその塩を混合、分散
    し、次いで有機溶媒を除去することを特徴とする請求項
    １６記載の製造法。
18. 【請求項１８】生理活性物質またはその塩が生理活性物
    質またはその塩を含有する水溶液である請求項１６記載
    の製造法。
19. 【請求項１９】生理活性物質の塩が遊離塩基または酸と
    の塩である請求項１６記載の製造法。
20. 【請求項２０】請求項１記載の徐放性組成物を含有して
    なる医薬。
21. 【請求項２１】請求項３記載の徐放性組成物を含有して
    なる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、
    子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の
    予防、治療剤または避妊剤。
22. 【請求項２２】少なくとも約６ヶ月以上にわたって生理
    活性物質またはその塩を放出する請求項１記載の徐放性
    組成物。
23. 【請求項２３】生理活性物質またはその塩、１−ヒドロ
    キシ−２−ナフトエ酸またはその塩および生体内分解性
    ポリマーまたはその塩を含有してなる徐放性組成物。