SE452465B - 6 beta-halopenicillansyraderivat och kompositioner innehallande desamma - Google Patents
6 beta-halopenicillansyraderivat och kompositioner innehallande desammaInfo
- Publication number
- SE452465B SE452465B SE8003722A SE8003722A SE452465B SE 452465 B SE452465 B SE 452465B SE 8003722 A SE8003722 A SE 8003722A SE 8003722 A SE8003722 A SE 8003722A SE 452465 B SE452465 B SE 452465B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- salt
- acid
- compound according
- solution
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
452 465 ren 6:1-brompenicillansyra icke har någon inverkan på dessa enzymer, har den ifrågavarande inhibitorverkan tillskrivits 65-bromisomeren.
Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma salterna med formeln I. I dessa salter verkar 68-halopenicillansyradelen synergistiskt med B-laktamantibioti- _kadelen vid bekämpning av olika B -laktamasproducerande bakte- rier.
Ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning kommer att framgå av nedanstående beskrivning.
Salterna av 68-halogenpenicillansyrorna är salter bil- dade med B-laktamantibiotika eller pro-drugs därav innehållande en basisk grupp, nämligen pivampicillin, pivmecillinam, bacam- picillin, bacmecillínam, penetamat, ampicillin eller amoxi- cillin. Nágra av dessa salter är lättlösliga i vatten, medan andra endast är obetydligt lösliga i vatten.
Salterna enligt uppfinningen kan framställas enligt konventionella metoder för saltbildning, t ex genom att ett alkalimetallsalt av en 66-halopenícillansyra i lösning omsättes med ett syraadditionssalt av ett B-laktamantibiotikum eller en pro-drug därav innehållande en basisk grupp, eller genom att en 68-halopenicillansyra omsättes direkt med ett B-laktamanti- biotikum eller en pro-drug därav, varefter det resulterande saltet isoleras och omkristalliseras på känt sätt.
Nedanstående tabell I visar den aktivitet in vitro mot B-laktamasalstrande bakteriestammar, som fås med utvalda B- -laktamantibiotika i 1:1-kombinationer med 6 ß-halogenpeni- cillansyror. Av försöksresultaten i tabell I framgår att ben- sylpenícillin och ampicillin i kombination med 6ß-halogenpeni- cillansyrorna är mycket aktiva mot stammar av Staphylococcus aureus, som annars är resistenta. En liknande synergistisk effekt mot stammar av Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis och Escherichia coli visar kombinationer av ampicillin eller mecillinam med 6ß~halogensyrorna. 452 465 ~H.o + mH_° m@_@+~m_@ mß.o + m>_o ~_m + ~.~ .ofi + OH u + amnfififlfiuwz ^u mo_o + mo_Q az az o.w + o.« oz m + emcflflflfiuwz wfi.Q + @fi.° m.fi + m_H o~m + °_m ~_m + ~.m o~« + Ö_« 4 + amzfiflfiflowz m.H m_@ m~^ om^ om^ _ . emnflfiflfluwz ~.m + ~.m m.~ + m_~ m_~ + m_~ @~_o + wH.o m>_ø.+ m>.Q u + nflfififlufimeæ az az oz ~m_o + ~m_o @.fi + @_« m + øfiflfifluflmaæ o.@ + °_« Q.m + Q_m m_H + m_H @H_o + @H.o «~ø + w.Q 4 + aflfififloflmaa QQAA om^ om^ w_~ OH uflfififlufimsæ m.> + m_> m_~ + m_~ m.> + m_> æo_o + wo_o mwwo + m>\o + =flHfifluH:w@H»mcwm az oz az «.@ + «_o .m.H + m_A + =fl-flufl=wmfl>w=wm oz az Än az ~\o + -o m_o + m_Q + nflfiflflufiammfiwmcwm ooH^ QQHA QOAA OH OQHA :flHHfluflcw@H>w=wm oo~^ OOHA QOHA m_w ON u om^ Qm^ om^ mfl wfi m om^ Om^ om^ od mä 4 .zmamv wmmm w~wm »mm mvfino mwo waoo mflflflnmuflâ mmflcoâdwflm mflwnflm mømndm mflzuwfluwcumw mflmuønm maawflmnwam møuuøoøfiäßmmum m:Uo00OH>ßmmum Eflxfluofinflucd ^He\mnv omuH |mGflDEO¥ Hua w m¥fluOflQfluCmEmuxmH|m m®Hm> HEM .UV mummcmfiflfloflcmmwofinmm :oo Amv muwmcmaafiuficwmhoaxlmw .^dv mnhmcmfiflfluflcmmšønfllmm wmš Hmcoflu ^ H A A N m 4 B NHÜSÜflHWCWvÉ WHNÉENUMÜAHQßMÜQ NÜCMHDMAMWMENPMGHIQ 452 465 a) 5 Serieutspädningar i agarmedium, ympmängd 10 CFU (gram-positiva organismer) eller 104 CFU (gram-negativa orga- nismer) b) ND = bestämning ej utförd C) Motsvarande IC50-värdet 0,4 ug/ml för mecillinam i detta test.
Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner för användning vid behandling av infektionssjukdomar. Komposi- tíonerna innehåller som aktiv beståndsdel minst en av föreningarna enligt föreliggande uppfinning.
Kompositionerna inkluderar administreringsformer passande för enteral (t ex oral), parenteral, intramammal eller topisk användning. De kan användas för behandling av infek- tioner hos däggdjur inklusive människa.
.Salterna med formeln I kan användas för enteral, paren- teral och topisk administrering.
Injicerbara eller infunderbara kompositioner av salter- na med formeln I är lämpliga när man vill erhålla höga koncent- rationer av 63-halogenpenicillansyran och B-laktamantibioti- kumet i vävnaderna.
Den aktiva beståndsdelen kan användas som sådan eller kan uppblandas med bärare och/eller hjälpsubstanser.
I sådana kompositioner kan den proportíonella mängden terapeutiskt aktivt material i förhållande till bärare och hjälpsubstanser variera mellan 1% och 95%. Kompositionerna kan upparbetas till sådana farmaceutiska beredningsformer som tab- letter, kapslar, pulver, siraper, suspensioner, lösningar inkl beredningsformer som är lämpliga för injektion eller infusion.
Bärarna, och/eller hjälpsubstanserna är farmaceutiskt acceptabla material såsom gelatin, laktos, stärkelse, magne- siumstearat, talk, vegetabiliska och animaliska fetter och oljor, gummin, polyalkylenglykol, eller andra kända bärare för medikamenter, samt utspädningsmedel, bindemedel, buffertar, konserveringsmedel, disintergreringsmedel, beläggningsmaterial o dyl, allt i enlighet med farmaceutisk praxis som är välkänd för fackmännen på området, i och för erhållande av lämpliga 452 465 farmaceutiska beredningsformer, inkl preparat för förlängd frigivning, dubbeltabletter innehållande de terapeutiskt aktiva beståndsdelarna separerade från varandra, och tabletter med skyddshölje för upplösning i tarmen, etc.
Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla en dos av föreningarna enligt uppfinningen jämte en doseringsenhet av de enligt uppfinningen avsedda komposi- tionerna, vilken dos respektive doseringsenhet kan administre- ras så att de önskade resultaten uppnås utan att samtidigt biverkningar uppträder.
Kompositionerna enligt uppfinningen kan lämpligen administreras i doseringsenheter innehållande totalt 0,025- 2,5 g, företrädesvis 0,1-1,0 g, av de antibakteriella medlen.
Med "antibakteriella medel" avses här och i det följande en eller flera föreningar enligt uppfinningen. Vid veterinär- medicinsk användning kan doseringsenheterna innehålla upp till 25 g av de antibakteriella medlen.
Med "doseringsenhet" avses en portionsdos, t ex en enda dos, som kan ges patienten och som lätt kan handhas och för- packas, varvid den förblir en fysikaliskt stabil doserings- enhet. Den innehåller antingen de aktiva materialen som sådana eller en blandning därav med en farmaceutisk bärare.
För infusioner gäller på liknande sätt att komposi- tionerna enligt uppfinningen ges i form av doseringsenheter innehållande upp till 10 g av den antibakteriella medlen i vattenlösning.
Beträffande parenteral användning, t ex injektioner, gäller att kompositionerna enligt uppfinningen ges i exempelvis vattenlösning eller -suspension, som doseringsenhet innehål- lande 0,1-1 g av de antibakteriella medlen. Dessa är antingen avsedda att lösas eller suspenderas omedelbart före använd- ningen eller också kan de, därest preparatet skall tillhanda- hållas i användningsfärdigt skick, föreligga tillsammans med ett farmaceutiskt acceptabelt bärarmedium.
I form av en doseringsenhet kan föreningarna admi- nistreras en eller flera gånger dagligen med lämpliga interval- ler; härvid är det emellertid alltid patientens tillstånd, som får avgörande betydelse för administreringsfrekvensen. 452 465 En dygnsdos kan sålunda komma att uppgå till 0,1-30 g (motsvarande 1-425 mg/kg kroppsvikt/dygn), företrädesvis 0,2-6 g, av de antibakteriella medlen.
Kompositionerna enligt uppfinningen kan användas vid behandling av infektioner i bland annat andningsorgan, urin- vägar eller mjuka vävnader hos människa. De kan även användas för behandling av infektioner hos djur, t ex mastit hos nöt- kreatur.
Salterna enligt uppfinningen kan användas för behand- ling av människor och andra däggdjur, varvid en verksam mängd av föreliggande kompositioner administreras till patienter med infektionssjukdomar.
Enligt uppfinningen bör det lämpligen vara 0,1-30 g av de antibakteriella medlen, som administreras varje behandlings- dygn; oftast administreras S00-6 000 mg av de antibakteriella medlen per dygn. Beaktas bör, att ovan angivna doseríngsmängder avser hela mängden antibakteriella medel, dvs en eller flera föreningar enligt uppfinningen.
De följande preparationerna 1-14 beskriver framställ- ning av 6B-halopenicillansyror, salter och lätthydrolyserbara estrar därav samt salter av dylika estrar. Dessa föreningar användes såsom utgångsmaterial i de efterföljande exemplen, vilka illustrerar framställning av salterna och kompositionerna enligt föreliggande uppfinning.
Preparation 1 Kalium-6S-brompenicillanat En lösning av 7,64 g (24 mmol) kalium-6a-brompenicilla- nat i 0,04 M vattenlösning av dinatriumvätefosfat (800 ml) in- kuberades 72 h vid 30°C. Enligt ett NMR-spektrum (D20) av ett 5 ml prov, som hade frystorkats, innehöll epimerblandningen 10-12% av 68-bromföreningen.
Efter tillsättning av 160 g natriumklorid omrördes blandningen vid OOC under ett 250 ml skikt av eter, och vatten- fasens pH inreglerades till 3 med 4 N vattenhaltig klorväte- lösning. Det organiska skiktet avskildes, vattenfasen extrahe- rades ånyo med 100 ml eter, och de sammanslagna eterextrakten tvättades med 10 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, var- på de torkades och koncentrerades till ca 40 ml vid förminskat 452 465 tryck. Den koncentrerade lösningen underkastades torrkolonn- (Silica Woelm TSC, Woelm Pharma, Eschwege, Västtyskland). Kolonnen (0 5,6 cm, längd 46 cm) fram- kromatografí på silikagel kallades med 1 200 ml av en 70:30:0,1 blandning av eter-pet- roleumeter-myrsyra; 2 cm fraktioner skrapades ut och suspen- derades i etylacetat (10 ml/fraktion), och prov, som togs av det överstàende materialet, undersöktes medelst tunnskikts- kromatografi, varvid man använde ovan angivna lösningsmedels- system. Fraktioner, som innehöll den rena, mera polära 6B-brom- penícillansyran, sammanslogs och eluerades med etylacetat. Det då erhållna etylacetateluatet koncentrerades till ca 50 ml vid förminskat tryck och tvättades grundligt med 6 x 5 ml vat- ten för avlägsnande av huvuddelen av myrsyran. Till det orga- niska skíktet sattes 40 ml vatten, och blandningens skenbara pH inställdes på 7,2 genom tillsättning av 0,5 M kaliumbi- karbonat i vatten. Vattenskiktet avskildes och frystorkades.
Härvid erhölls 0,54 g rent kalium-68-brompenicillanat i form av ett färglöst amorft pulver, som kristallíserade ur n-butanol; [a]š° + 24o° (c=o,2, H20). _ Det detaljerade FT-proton-NMR-spektrumet (fig. l) visade signaler vid 5 = l,47 (s, 3H; C§3-ZQ), 1,59 (s, 3H; C53-23), 4,27 (s, lH;'C§-3). 5,52 och 5,58 (dubletter, J=4Hz, 2H; C§-50 och CE-6q, jfr fig. la) PPN. ' W Instrument JEOL FX_l00. Koncentration 50 mg/ml. Alla siffer- uppgifter omräknade till I -6 -skala med tetrametylsilan som 0,00 Ppm- Preparation 2 Kalium-6ß-klorpenicillanat En lösning av 13,14 g (48 mmol) kalium-6d-klorpenicillanat i 1600 ml av en 0,04 M vattenlösning av dinatriumvätefosfat inkube- rades 96 timmar vid 3000. Ett frystorkat prov (5 ml) av den då er- hållna reaktionsblandningen visade sig enligt sitt NMR-spektrum (D20) innehålla ca 5-6% 63-klorpenicillansyray i blandning med utgångsmaterialet.
Till reaktionsblandningen sattes 320 g natriumklorid och 400 ml eter, och vattenfasens pH inställdes på 3 genom att man vid 0°C under omrörning tillsatte en 4 N vattenlösning av klorvätesyra. 452 465 Den organiska fasen avskildes och vattenskiktet extraherades ånyo med 200 ml eter. De sammanslagna eterextrakten tvättades med 20 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades och koncentrêrëdes till ca 50 ml vid förminskat tryck. Koncentratet underkastades torr- kelonnkromatografi på silikagel på samma sätt som beskrhüts igxepara- tion 1 för separering av motsvarande 6-epimera brompenicillansyror.
Fraktioner, som innehöll den rena 65-klorpeniCi1lêHSYIan: elueïades med etylacetat, och den då erhållna lösningen upparbetades på liknan- de sätt som beskrivits i preparation 1. Härvid erhölls 0:58 9 kalium' -63-klorpenicillanat i form av ett amorft pulver, som kristalliserade ur n-butanol.
NMR-spektrumet (D20) visade signaler vid á-= 1,48 (s, 3H; egg-za), 1,58 (s,3a; cg3-2ß), 4,27 (s, in, cg-3), 5,43 och 5,63 (Zd, J=4 Hz, 2H; Cg-Su och CE-öa) ppm. Tetrametylsilan användes som yttre referens.
Preparation 3 Kalium-6ß-jodpenicillanat _ Man arbetade på samma sättsani pnänræjonl men använde ka- lium-6u-jodpenicillanat i stället för kaliumföq-brompenicillanatet." Härvid erhölls den avsedda föreningen i form av en amorf produkt, som kristalliserade ur n-butanol. - ' .. v. ...__ . .............___:__._..
Pregaration 4 Kalium-63-brompenieillanat I En lösning av 15,28 g (48 mmol) kalium-6u-brompenicillanat i 320 ml vatten justerades till pH 9,0 med en l N vattenlösning av natriumhydroxid samt omrördes i 24 timmar vid 30°C. Under reaktionen upprätthölls pH-värdet 9,0 i lösningen genom att en l N vattenlösning av natriumhydroxíd tillsattes via en automatisk tltreringsanordning.
Ett l ml frystorkat prov av lösningen underkastades NMR-analys (D20), och NHR-spektrumet visade närvaro av ca 25% av 63-bromföreningen i den erhållna epimerblandningen.
Blandningen upparbetades och renades med hjälp av kolonn- kromatografi på samma sätt som beskrivits i preparation 1 Härvid erhölls kristallint kalium-6B-brompenicillanat, som var identiskt med den enligt preparation 1 framställda produkten; ba] šo +253° (c= 0,5, 1 M fosfatbuffert, pH 7). 452 465 Beräknat för C8H9BrKNO3S: C, 30,19; H, 2,85; Br, 25,11; N, 4,40; S, l0,08%. Funnet: C, 30,16; H, 2.95; Br, 25,28; N, 4,33 ; S, l0,07%.
Preparation 5 Kalium-66-klorpenicillanat Då man arbetade på sarnma sätt som i preparation 4 men använde kalium*fidrklorpenicillanat istället för kalium-6u-brompenicillanatet erhöll man en epimerblandning, vilken innehöll ca 15% av 6ß-klorfö- reningen, såsom påvisats medelst ett NMR-spektrum (D20) av ett frys- torkat prov av reaktionsblandningen.
Den kristallína titelföreningen erhölls med hjälp av ett 20 liknande tillvägagân ssättsomi.pn¶mræjon1 för upparbetning och EDJ +243° (<:=o,s, 1 M fosfafibuffert, pa 7). kromatografering; a Pregaration 6 Kalium-66-jodpenicillanat A. Acetoximetyl-6-diazopenicillanat _ Till en omrörd lösning av 5,77 g (20 mmol) acetoximetyl- GB-aminopenicillanat och 2,76 g (40 mmol) natriumnitrit i en bland- ning av 120 ml diklormetan och 120 ml vatten sattes droppvis 7 ml av en 4N svavelsyra-vattenlösning vid 0-3°C.
' Efter omrörning vid den angivna låga temperaturen i ytter- ligare 30 min avskildes den organiska fasen. Den torkades (Na2SO4) och koncentrerades till ca 30 ml vid förminskat tryck.
Detta koncentrat användes ögonblickligen vid det efterföl- jande steget. .
B. Acetoximetyl-6q-jodgenicillanat Den koncentrerade lösningen av det enligt steg A. ovan er- hållna acetoximetyl-6-diazopenicillanatet utspäddes med 180 ml is- kall aceton, och till den omrörda blandningen sattes droppvis vid 0-3oC en lösning av 9,0 g, (60 mmol) natriumjodid och 7,4 ml av en 57%-ig jodvätesyra i 15 ml vatten. Efter ytterligare 25 min omrör- ning vid 0-3OC behandlades blandningen med l0 g fast natriumbikar- bonat samt filtrerades. Filtratet utspäddes med 150 ml etylacetat; aceton avskildes vid förminskat tryck, och det kvarstående organiska skiktet avskildes, tvättades med 0,5 M vattenlösning av natriumtio- sulfat (2 x l00ml) torkades över Na2SO och koncentrerades till ca 4 10 ml vid förminskat tryck. 452 465 10 Denna koncentrerade lösning underkastades torrkolonnkroma- tografi på silikagel (eter-petroleumeter, 4:6)varvid ren ucetoximctyl- -6q-jodpenicillanat erhölls i form av en något litet gulaktig olja.
NMR-spektrumet (CDCl3) visade signaler vid 6-= 1,48 (S, BH: Cä3-2m, 1,63 (som Cg3-2ß), 2,11 (s, m; cocg3), 4.56 (s.lH-, cg-B), 4,99 (d, J=1,5 Hz, m; cg-s), 5.45 (d, J=1,s Hz, 111; CE-5) och 5,79 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; OC§2O) ppm.
Tetrametylsilan användes som inre referens.
C. Kalium-6u-jodpenicillanat Till en lösning av 2,0 g (5 mmol) acetoximetyl-6u-jodpeni- cillanat i 50 ml av en 70%-ig vattenlösning av metanol sattes 1,5 ml av en 4 N vattenlösning av klorvätesyra, och efter att ha skyddats mot ljus omrördes blandningen i 3 dygn'fidrumstemperatur. Blandningen hälldes i 150 ml vatten, extraherades 2 gånger med eter (100 mlh och de hopslagna eterextrakten tvättades med vatten (2 x 25 ml). Till det organiska skiktet sattes 40 ml färskt vatten, och vattenfasens pH inreglerades till 6,8 genom tillsättning, under omrörning, av 1 M kaliumbikarbonat. Vattenfasen avskíldes oçh frystorkades. Härvid erhölls kalium-Gu-jodpenicillanat i form av ett amorft pulver, som kristalliserade ur aceton. _ NMR-spektrumèt (D¿0) visade'signaler_vid 6 = 1,46 (s, 3H; CÉ3-Zu), 1,57 (s, 3H; C§3-23,, 4,30 (s, lH; Cg-3), 5,24 (d, J=l,5 Hz, lH; Cg-6) och 5,46 (d, J=l,5 Hz, lH; C§f5) ppm. ° D. Kalium-65-jodpenicillanat En lösning av 3,65 g (10 mmol) i 200 ml vatten omrördes i 20 timmar vid 30°C, varvid pH-värdet i reaktionsblandningen hölls konstant vid 9,0 medelst tillsättningar av 0,1 N natriumhydroxid via en automatisk titreringsanordning. Enligt NMR-spektrumet (D20) av ett l ml-prov som frystorkats, innehöll den sålunda bildade epi- merblandningen av 6-jodpenicillanater ca 30% av 63-jodföreningen.
Man satte 150 ml eter till blandningen, och vattenfasens pH inställdes på 3,0 genom att man under omrörning tillsatte 4 N klorvätesyra. Den organiska fasen avskildes, vattenfasen extrahera- des ånyo med 50 ml eter, och de sammanslagna eterextrakten tvätta- des med 2 x 20 ml mättad vattenlösning av natriumklorid. Därefter följde torkning över MgSO4 och koncentrering till ca 6-8 ml vid förminskat tryck. Det sålunda erhållna koncentratet underkastades torrkolonnkromatografi på silikagel (eter-petroleumeter-myrsyra, 452 465 70:30:0,l), och på liknande sätt som beskrivits i Exempel l beträf- fande separeringen och isoleringen av motsvarande 63- och 6u-brom- föreningar erhölls kalium-6B-jodpenicillanat i kristallin form; [u1š0+26OO (c=0,5, l M fosfatbuffert, pH 7).
NMR-spektrumet (D20) visade signaler vid 6 = 1,49 (s, 3H; CÉ3-2u), 1,65 (s, 3H; C§3-23), 4,29 (s, lñ; Cg-3), 5,42 och 5,80 (za, J=3,5 Hz, 23; cg-S, och cg-m ppm.
Beräknat för C H IKNO S: C, 26,31; H, 8 9 3 34,75; 2,48; I, N, 3,84; s, 8,78%. runnet=c,26,51;1a, 2,58; 134,91; N, 3,75;s, 8,80%.
Pregarationer 7-9 63-halogenpenicillansyror De kristallina 6ß-halogenpenicillansyror som anges i nedanstående tabell II a) Genom vid förminskat tryck genomförd koncentrering av de etylacetatlösningar, som innehöll de rena 63-halogenföreningarna, kunde erhållas på följande sätt: vilka erhållits efter separering från motsvarande 6a-epimerer me- delst torrkolonnkromatografi på silikagel (såsom beskrivits i gmepara- tion 1). ' b) Genom att frisüttnsum vattenlösningar av motsvarande kalium- sulter under ett skikt av eter eller etylacetat vid pH 3, med efterföljande separering av den organiska fasen, torkning och kris- talisering ur eter-diisopropyleter eller etvlacetat-hexan. 452 465 12 T A B E L L II 20 1 Preparatíon X [a]lD H NMR (6(Ppm' CDBCN) (°=°'5' Cncls) cg-5 och cg-6 Br +272°~ 5,48 och §,s4, za, J=4,o H; cl +2s4° 5,38 och 5,58, za, J=4,o sz 1 +27e° 5,35 och 5,74, za, J=4,o Hz De ovan angivna syrorna sönderdelas vid ca 80 - l00OC; därför kan någon väldefinierad smältpunkt icke bestämmas.
Pregaration 10 Natrium-6B-brompenicillanat A. Tetrabutylammonium-6,6-dibrompenicillanat Till en lösning av 34 g, (1,0 mol) tetrabutylammoniumväte- sulfat i 50 ml vatten sattes först 100 ml metylenklorid och sedan 50 ml ZN natriumhydroxid. Till den omrörda blandningen sattes 36 g (0,1 mol) 6,6-dibrompenicillansyra, och pH-värdet inställdes på 7,0 med ZN natriumhydroxid. Det organiska skiktet avskildes och vat- tenfasen extraherades ånyo med 50 ml metylenklorid. Sedan de samman- slagna organiska faserna torkats tillsattes 500 ml etylacetat och lösningen koncentrerades i vaknum till ca 300 ml.
B. Natrium~6ß-brompenicillanat g Till den enligt ovan erhållna lösningen av tetrabutylammo- nium-6,6-dibrompenicillanat sattes 24,9 g (0,1 mol) tetrabutylammo- niumboranat i en enda portion under omrörning. Efter ca 30 min hade temperaturen i blandningen stigit till 45 - 50°C, varefter den lång- samt sjönk. Efter att ha fått stå i en timme utspäddes lösningen med 300 ml eter. Man tillsatte sedan 300 ml vatten, och pH-värdet inställdes på 3 med klorvätesyra. Den organiska fasen avskildes och 452 465 13 ' -~ tvättades med vatten. Till den organiska fasen sattes 50 ml färskt vatten och pH-värdet inställdes på 6,8 med vattenhaltigt kaliumbi- karbonat. Vattenskiktet avskildes, och vatten avlägsnades azeotropt med n-butanol i vakuum; härvid erhölls en kristallin blandning av kaliumsalterna av 65-brom-, 6u-brom-, och 6,6-dibrompenicillansyra i ett inbördes förhållande uppgående till ungefärligen 65:25:10.
Ur en vattenlösning av ovannämnda salter frigjordes de fria syrorna vid pH 3 (utspädd klorvätesyra) under ett eterskikt, och den då erhållna blandningen separerades medelst kolonnkromatografi på liknande sätt mm1i prqæuationï. Härvid erhölls - efter saltbild- ning med 0,5 M natriumbikarbonat och avlägsnande av vatten genom ageotrop destillation med n-butanol - kristallint natrium-6B-brom- penicillanat; La]å0 +266°~¿c=0,5,1 M"fosfatbuffert, pH 7). 8H9BrhNao3S: C, 31,80; H, 3,00; Br, 26,45; N, 4,64; S, 10,6l%. Funnet: C,31,85; H, 3,04; Br, 26,53; N, 4,56; S, l0,72%.
Beräknat för C Preparation 11 66-brompenicillansyra Till en omrörd suspension av 11,91 g (30 mmol) kalium- 6,6-dibrompenicillanat i 30 ml dimetylformamid sattes 1,14 g (30 mmol) natriumborhydrid. Inom loppet av ca 30 min steg reaktionsbland- ningens temperatur till ca 50°C, varefter den långsamt sjönk till normaltemperatur. Efter 20 timmars omrörning vid rumstemperatur till- satte man 100 ml vatten och 100 ml eter, och blandningens pH inställ- des på 3 medelst utspädd klorvätesyra. Det organiska skiktet avskil- des, vattenskiktet extraherades med 25 ml eter, och de sammanslagna organiska extrakten tvättades med 25 ml vatten. Till den organiska fasen sattes 25 ml färskt vatten, och vattenfasens pH justerades till 7 medelst tillsättning av l M kaliumbikarbonat under omrörning.
Vattenskiktet avskildes, och vattnet avlägsnades azeotropt genom destillation med n-butanol i vakuum. Härvid erhölls en kristallin blandning av kaliumsalterna av 68- och 6a-brompenicillansyrorna i ett ungefärligt förhållande 55:45, såsom påvisats medelst NMR-spekt- roskopi.
Ovan angivna kaliumsalter löstes i vatten (5 ml/g salt), och vattenfasens pH inställdes på 3 med 4 N klorvätesyra under ett skikt 452 465 14 av etylacetat (5 ml/g salt). Den organiska fasen avskildes, tvätta- des med vatten, torkades och utspäddes med samma volym hexan. Ge- nom ympning av den då erhållna lösningen och efterföljande koncent- rering vid förminskat tryck till ungefärligen halva volymen erhölls kristallin 66-brompenicillansyra, som avfiltrerades, tvättades med etylacetat-hexan (lzl), samt torkades. Vid omkristallisering ur eter-diisopropyleter erhölls det analytiska provet EJ šo +268o (c=0,5, CHC13).
Beräknat för C8HloBrNO3S: C, 34.30; H, 3.60; Br, 28,53; N, 5,00; S,'ll,45%. Funnet: C, 34,4Z;.H, 3,81; Br, 28,66; N, 4,99; S, ll,43%§ Pregaration 12 68-brompenicillansyia A. Dicyklohexylammonium-6B~brompenicillanat Till en lösning av 10,8 g (30 mmol) 6,6-dibrompenicillansyra i 75 ml dimetylsulfoxid sattes 2,1 g (00%-igt ren) natriumcyanobor- hydrid; blandningen omrördes tills en klar lösning erhölls (ca 30 min).
Efter att ha fått stå i 72 timmar utspäddes blandningen med 75 ml vatten. Härvid utfälldes oreagerat utgångsmaterial i form av dimetyl- sulfoxidsolvat (C8H9Br2NO3S, CZHGOS). Kristallerna avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Filtratet extraherades med 4 x 25 ml metylenklorid, och de sammanslagna extrakten tvättades med 50.ml vat- ten, torkades (Na2S04) och koncentrerades vid förminskat tryck till ca halva volymen. Sedan 2,5 ml dicyklohexylamin och 50 ml aceton till- satts, koncentrerades blandningen ytterligare till ca 25 ml. Kristal- 'lisering âstadkoms genom skrapning, och efter att preparatet fått stå en timme vid rumstemperatur avfiltrerades det rena dicyklohexyl- ammonium~6B-brompenicíllanatet, varpå det tvättades med aceton och torkades. Föreningen uppvisade icke någon väldefinierad smältpunkt; sedan den mörknat vid ca l70°C sönderdelades den vid 280 - 290°C.
B. 66-brompenicillansvra En omrörd suspension av dicyklohexylammonium-66-brompenici1~ lanat i etylacetat-vatten (lzl) (20 ml/g salt) inställdes på pH 3 med 4 N klorvätesyra. Utfälld dicyklohexylammoniumklorid avfiltrera- des, och det organiska skiktet avskildes, tvättades två gånger med vatten och torkades. Vid tillsättning av samma volym hexan och efter- 452 465 15 följande koncentrering av lösningen vid förminskat tryck erhölls ren, kristallin 63-brompenicillansyra, vilken var identisk med den i preparationerna 7 och 11 beskrivna föreningen.
Preparation 13 Natrium-66-jodpenicillanat A. 6,6-dijodpenicillansyra-morfolinsalt Till en omrörd lösning av 110 g (ca 0,5 mol) 6-aminopenicil- lansyra i en blandning av 400 ml 5 N svavelsyra och 1,5 liter metylen- klorid sattes droppvis och samtidigtfyid OOC dels 2,5 M natriumnit i vatten (340 ml) ochldels 0,5 M jod i metanol (1 liter). Sedan tillsättningen fullbordats avlägsnades kylbadet, och man fortsatte att omröra blandningen i làtimme. Det"organiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades med 200 ml metylenklorid. De sammanslag- na organiska extrakten tvättades med 1 M natriumtiosulfat i vatten (600 ml) och torkades (Na2SO4). Efter tillsättning av 32,6 ml (0,375 mol) morfolin koncentrerades lösningen vid förminskat tryck till ca 200-250 ml. På så sätt erhölls efter kylning titelföreningen i form av färglösa kristaller, vilka uppsamlades, tvättades med aceton och torkades. Utbyte: 162,6 g; smältpunkt 152 - l54°C (sönderdelning).
Beräknat för Cl2Hl8I2N2O4S: C, 26,68; H, 3,36; I, 46,99; N, 5,19; S, 5,94%. Funnet: C, 27,01; H, 3,44; I, 46,70; N,_5,l8; S, 5,64%.
B. Natrium-66-jodpenicillanat En omrörd lösning av 6,6-dijodpenicillansyra-morfolinsalt (54 g, 0,1 mol) i 500 ml metylenklorid skyddades för ljus, och 36 g (0,l2 mol) cetyltrimetylammoniumboranat tillsattes. Efter 15 min omrörning vid rumstemperatur indunstades blandningen i vakuum. Åter- stoden revs med 250 ml aceton, olösligt salt avskildes medelst filt- rering, och filtratet indunstades till torrt tillstånd. Den som åter- stod erhållna oljan löstes i 200 ml etylacetat; 200 ml vatten till- sattes, och pH-värdet i vattenfasen inställdes på 7 medelst till- sättning av 2 N natriumhydroxid under omrörning. Vattenskiktet av- skildes, den organiska fasen tvättades med 50 ml vatten, och pH- värdet av de sammanslagna vattenfaserna inställdes på 3 medelst ut- spädd klorvätesyra under ett skikt av eter (200 ml). Den organiska fasen avskildes, vattenfasen extraherades ånyo med eter, och de sammanslagna eterextrakten torkades och koncentrerades vid förmins- 452 465 I 16 kat tryck till ca 80-100 ml. Koncentratet innehöll en blandning av 66- och 6u-jodpenicillansyrorna liksom även mindre mängder penicil- lansyra (i ett ungefärligt förhållande av 50:40:10), vilka separe- rades medelst torrkolonnkromatografi med användning av ett liknande tillvägagångssätt som det, vilket beskrivits i preparation 1. Den rena 68-jodsyra, som sålunda erhållits, gav - efter saltbildning med 0,5 M natriumbikarbonat i vatten och avlägsnande av vatten medelst azeotrop destillation med n-butanol - kristallinfinatrium-6B-jodpeni- cillanat, [u 1230 4274° Beräknat för C8H9INNaO3S: C,.27,52; J, 2,60; I, 36,35; N, 4.01; S, 9,18%. Funnet: C, 27,31; H, 2,64; I, 36,12; N, 3,92; S, 9¿34%; Pregaration 14 65-jodgenicillansvra A. 6,6-dijodpenicillansyra-dimetylsulfoxidsolvat Till en kyld lösning av 10,8 g (20 mmol) 6,6-dijodpenicillan- syra-morfolinsalt i 20 ml dimetylsulfoxid sattes 20 ml av en 1 N lösning av klorvätesyra, och kristallisering åstadkoms medelst skrap- ning. Efter ytterligare tillsättning av vatten (20 ml) avfiltrerades kristallerna, varefter de tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls ett nästan kvantitativt utbyte av titelföreningen, som vi- sade sig ha en icke-väldefinierad smältpunkt, med långsam sönderdel- ning över 120 - l25°C.
Beräknat för C8H9I2NO3S, C2H60S: C, 22,61; H, 2.85; I, 47,78; N, 2,64; S, l2,07%. Funnet: C, 22,96; H, 2,81; I, 47,64; N, 2,74; S,'l2,l4%.
B. Dicyklohexylammonium-6B-jodpenicillanat Till en lösning av 5,31 g (10 mmol) 6,6-dijodpenicillansyra- dimetylsulfoxid-solvat i 25 ml dimetylsulfoxid sattes 0,7 g (90%-igt ren) natriumcyanoborhydrid och blandningen omrördes tills en klar lösning erhölls; detta tog ca 30 min. Sedan blandningen fått stå 40 timmar vid rumstemperatur tillsattes S0 ml vatten, och bland- ningen kyldes till 5°C i och för utfäüning av icke-reagerat utgångs- material. Detta uppsamlades, tvättades med vatten och torkades.
Filtratet extraherades med 3 x 25 ml metylenklorid och de sammanslag- na extrakten tvättades med 2 x 10 ml vatten, torkades (Na2S04) och nu 452 465 17 -f indunstades omsorgsfullt i vakuum. Den som återstod erhållna oljan löstes i 25 ml aceton, en ekvivalent mängd dicyklohexylamin till- sattes, och kristallisering âstadkoms medelst skrapning. Efter att preparatet fått stå 1 timme avfiltrerades det rena dicyklohexylam- monium-68-jodpenicillanatet, varpå det tvättades med aceton och torkades. Föreningen uppvisade icke någon väldefinierad smältpunkt; efter mörknande vid ca l50°C sönderdelades den långsamt ovanför denna temperatur.
C. 66-jodgenicillansyra Vid användning av dicyklohexylammonium-68-jodpenicillanat i stället för motsvarande 66-brompenicillanat vid förfarandet enligt Egempel 17 B, erhölls 6ß-jodpenicillansyra i form av färglösa kris- taller. Genom omkristallisering ur etër-diisopropyleter erhölls det analytiska provet,[uJ šo +278 (c=0,5, CHCl3); Beräknat för C8HlOINO3S: C, 29,37; H, 3,08; I, 38,79; N, 4,28; S, 9,80%. Funnet: C, 29,46; H,3,l3; I, 38,96; N, 4,27; s, 9.s1%. ' Exemgel l 6B-brompenicillansyrapivampicillinsalt Till en omrörd lösning av 2,50 g (5 mmol) pivampici11in_ hydroklorid i l00 ml vatten sattes droppvis 0,1 M vattenlösning (50 ml) av kalium-6B-brompenicillanat. Den färglösa fällning,.5Om sålunda erhölls, avfiltrerades, tvättädes-med_§ x 10 ml vatten och torkades i vakuum. Härigenom erhölls den rena titelföreningen i form av färglösa kristaller, som började sönderdelas vid 120 - l30OC utan att smälta.
IR-spektrumet (KBr) visade band vld 3030, 2970, 2935, 2870, 1790, 1770, 1680, 1600 och 627 cm 'l. ' NMR-spektrumet (CDCl3) visade signaler vid 6 = 1,20 (s, 9H; C(C§3)3), l,36 (s, 3H; C§3-2), 1,44 (s, 3H; C§3-2), 1,52 (s, 3H; Cä3~2), 1,54 (S, gu; cg3-2), 4,26 (S, 1H: cg-3). 4,4o (s,1n; cg-3), 5,11 (Sf 13; C§CO), 5,23, 5,36 5,43 och ca 5,76 (4 dubletter, J=3,8- “M2 H2. 4H; cg-s och cg-e), 5,79 (Aaq, J=s,s Hz, zu; ocgzo), 7,40 (S, SH; aromatiska Cg) och 7,82 (d, J=8,2 Hz, lH; CON§).ppm, Tetra- metylsilan användes som inre referens. 452 465 Exemgel 2 6B-jodpenicillansyrabacampicillinsalt En lösning av 0,73 g (2 mmol) kalium-6S-jodpenicillanat i 20 ml vatten sattes droppvis till en omrörd lösning av 1,0 g (2 mmol) bacampicillinhydroklorid i 40 ml vatten. Den då erhållna kristallina fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls den rena titelföreningen, som sönderdelades vid 110 - l20°C utan att smälta.
IR-spektrumet (KBI) visade band vid 3030, 2980, 2870, 1780, 1765, 1695, 1625 och 616 cm'l.
NMR-spektrumet (CDCI3) visade signaler vid 5 = 1,31 (t, J=7 Hz, 3H; OCHZCE3), 1,38 (s, 3H; Cg3-2), 1,49 (s, BH, CQB-2), 1,54 (5, 3H; C53-2), 1,59 (s, 3H; Cfi3~2). 4,25 (m. 4H: 0Cfi2CH3 och Cg-3). 4,99 (S, in; cgco), 5.12 (bs, N§3+), 5,21, 5,45, 5,54 och 5,54 (4 dubletter, J=3,8 - 4,2 Hz, 4H; CE-5 och Cë-6), 6,76 (ABq, J=5,5 Hz, lfl; CQCH3), 7.39 (s, 5H; aromatiska Cfi) och 7,72 (d, J=8,5 Hz, lfl; CON§) ppm. Tetrametylsilan användes som inre referens.
Exemgel 3-14 Salterna enligt nedanstående tabell III framställdes enligt metoder liknande de ovan beskrivna. Metod A liknar metoden enligt exemplen 1-2. Vid metod B behandlades en eter- lösning av 68-halopenicillansyran med en ekvivalent mängd B- -laktamantibiotikum i vattenlösning, varefter vattenfasen av- skildes och frystorkades. Vid metod C behandlades en lösning av 6 B-halopenícillansyran i ett lämpligt lösningsmedel, t ex aceton, etylacetat eller eter, med en ekvivalent mängd B-lak- tamantíbíotikum (företrädesvis löst i samma lösningsmedel). Det önskade saltet erhölls såsom en kristallin fällning, vilken avfíltrerades och torkades i vakuum.
Tabell III [H21 <9 .....4...___......., .....,-...... ...__ ..-___-__ ........__.._......__..._._..._... .___ . ...___ -..___ ,. 452 465 19 u Hav m .cHHHHuHxoE< H «_ w =HHHHuH@e< H HH HHW .QHHH .WHHH .HHHH .HHHH .mwww .mmmw .øvmw .HHQH .owwm u pmempwawm H N- wH@ .QQWH .QHWH .mwmH .QWHH .mHHH .owmw _Qmm~ .OHHN u em=HHHHuwsumm H .H WHQ .°°wH .QHWH .mæmH .QHHH .@mHH .mmw~ .HHHN .OHQN u s«cHHHHu@a>H@ H OH wHm .@owH _mm@H .OHHH -mHH .oßww .Hmmm .mßmw .owom < =HäHHoHmem>Hm H Q m =HHHHoHx0e< Hm w m nHHHHuHmE< Hm H mww .HHHH HHHH _omHH .QQHH _Q@@~ .Oww~ _o«m~ .QNOH .HHHH U Hmemßwnwm Hm W w~@ _QQ@H .ommH .HQQH _oHHH .owwm .HHHN _oHm~ u efl=HHHHvweumm Hm H www .oo@H _oH@H _Qm@H .HHHH .mwmw .NHHN .OHHN u e~=HHHHuwa>HH Hm H www _Q~wH .om@H .HHHH .HHHH .OHHN .owmm _OH@H < =HHHHuHmemumm Hm Hm H Evy mp~u|mH øopmz N x Hwmemxm 452 465 20 _._ Exemgel 15 Kagslar Komponent Per kapsel 6ß-brompenicillansyrapivampicillin-salt 250 mg Hydroxipropylcellulosa 5 mg Talk 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 280 mg Den aktiva beståndsdelen granuleras med en lösning av hyd- roxipfopylcellulosan i isopropanol, torkas vid 40°C och siktas ge- nom en sikt med l mm öppningar: Utspädningšmedlen tillsättes och iblandningen omblandas omsorgsfullt. Gelatinkapslar nr 2 fylles med den så erhållna blandningen, 280 mg per kapsel.
Exemgel 16 Tabletter Komponent Per tablett 65-jodpenicillansyrapivampicillinsalt 500 mg Hydroxipropylcellulosa 10 mg Mikrokristallin cellulosa ' 200 mg Magnesiumstearat 10 mg 710 mg Den aktiva komponenten granuleras med en l5%-ig lösning av hydroxipropylcellulosan i isopropanol, torkas vid 40°C och siktas genom en sikt med l mm öppningar. Den mikrokristallina cellulosan och magnesiumstearatet tillsättes, och blandningen 710 mg tabletter. pressas till an. ...t .;;.' ,-.._......-..n..«»<=u. LL-tne...
Claims (12)
1. 21 Exemgel 17 Tabletter Komponent 452 465 Per tablett 63-brompenicillansyrapivmecillinamsalt Hydroxipropylcellulosa Mikrokristallin cellulosa Magnesiumstearat 350 mg 10 mg 130 mg 10 mfl 500 mg fiessa tabletter, som innehåller pivmecillinamsaltet av 63-brompenicillansyra, beredes i enlighet med den i Exempel16 be- skrivna metoden. P a t e n t k r a v Förening med formeln '(1) där-X betecknar klor, brom eller jod, och Z betecknar pivam- picillin, pivmecillinam, bacampicíllin, bacmecillinam, peneta- mat, ampicillin eller amoxicillin.
2. är
3.' är
4. är
5. är
6. är Förening enligt pivampicillinsaltet av æ-brompenicillansyra. Törening enligt krav 1, k ä n n e t e c k pivampicillinsaltet av 66-jodpenicillansyra. Förening enligt bacampicillinsaltet Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k av Gßfbrompenicillansyra. krav 1, k ä n n e t e c R bacampicillinsaltet Förening enligt av 66-jodpenicillansyra. k ä n n e t e c k av 66-brompenicillansyra. krav 1, pivmecillinamsaltet krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att dcn n a d av att den n a d av att den n a d av att den n a d av att den 4s2_ 465
7. Förening enligt är pivmecillinamsaltet
8. 'Förening enligt är bacmecillinamsaltet
9. Förening enligt är bacmecillinamsaltet
10. Förening enligt 22 krav 1, k ä n n e t e c k av 68-jodpenicillansyra. krav 1, k ä n n e t e c k av 6ß-brompenicillansyra. krav 1, k ä n n e t e c k av 65-jodpenicillansyra. krav 1, k ä n n e t e c k är penetamatsaltet av 63-brompenicillansyra.
11. Förening enligt krav 1, k'ä n n e t e c k är penetamatsaltet av GB-jodpenicillansyra.
12. av ñV BV BV BV att den att den att den att den att den Farmaceutisk komposition i form av doseringsenheter, såsom tabletter, piller{ kapslar eller suspensioner, avsedd för enteral (t.ex. oral), parenteral, topisk eller intramammal behandling av patienter (inkl. djur) lidande av infektionssjukdomar, k ä n n e- t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller 0,025- 2,5 g, företrädesvis 0,1-1,0 g, av en förening enligt något av kraven 1-11, eventuellt tillsammans med farmaceutiskt acceptabla, ogiftiga bärare och/eller hjälpsubstanser.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7917665 | 1979-05-21 | ||
GB7930819 | 1979-09-05 | ||
GB7941252 | 1979-11-29 | ||
GB8006681 | 1980-02-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8003722L SE8003722L (sv) | 1980-11-22 |
SE452465B true SE452465B (sv) | 1987-11-30 |
Family
ID=27449123
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8003722A SE452465B (sv) | 1979-05-21 | 1980-05-19 | 6 beta-halopenicillansyraderivat och kompositioner innehallande desamma |
SE8406202A SE462097B (sv) | 1979-05-21 | 1984-12-06 | Foerfarande foer framstaellning av en i huvudsak ren 6 beta-halogen penicillansyra |
SE8406201A SE462096B (sv) | 1979-05-21 | 1984-12-06 | Dicyklohexylammonium-6 beta-brompenicillanat vilken aer anvaendbar saasom mellanprodukt |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8406202A SE462097B (sv) | 1979-05-21 | 1984-12-06 | Foerfarande foer framstaellning av en i huvudsak ren 6 beta-halogen penicillansyra |
SE8406201A SE462096B (sv) | 1979-05-21 | 1984-12-06 | Dicyklohexylammonium-6 beta-brompenicillanat vilken aer anvaendbar saasom mellanprodukt |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4446144A (sv) |
JP (1) | JPS55154977A (sv) |
AU (3) | AU534754B2 (sv) |
BE (1) | BE883390A (sv) |
CA (1) | CA1265787A (sv) |
DE (3) | DE3051037C2 (sv) |
DK (2) | DK158669C (sv) |
FI (1) | FI801618A (sv) |
FR (2) | FR2457294A1 (sv) |
GR (1) | GR68372B (sv) |
IE (2) | IE49770B1 (sv) |
IL (1) | IL59948A0 (sv) |
IT (1) | IT1133091B (sv) |
LU (1) | LU82468A1 (sv) |
NL (1) | NL8002911A (sv) |
NZ (1) | NZ193597A (sv) |
PH (2) | PH17959A (sv) |
PT (1) | PT71273A (sv) |
SE (3) | SE452465B (sv) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
US4521533A (en) * | 1984-07-12 | 1985-06-04 | Pfizer Inc. | Salts of 6-alpha-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and beta-lactam antibiotics |
GB8522156D0 (en) * | 1985-09-06 | 1985-10-09 | Leo Pharm Prod Ltd | Producing chemical compounds |
US5589354A (en) * | 1994-12-20 | 1996-12-31 | Biopure Corporation | Halogenation of cephalexin with haloperoxidase from Rathayibacter biopuresis |
US5695951A (en) * | 1994-12-20 | 1997-12-09 | Biopure Corporation | Chlorination of cephalexin with chloroperoxidase from Rathayibacter biopuresis |
NZ336153A (en) | 1996-12-18 | 2000-06-23 | Bimeda Res & Dev Ltd | Antiinfective free intramammary veterinary composition comprising a gel and a heavy metal compound for the prevention of mastitis |
US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
PL208585B1 (pl) * | 2002-10-25 | 2011-05-31 | Intervet Int Bv | Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu |
EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
DE102004025324A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US9452155B2 (en) | 2012-07-17 | 2016-09-27 | Bayer New Zealand Ltd | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
WO2014014363A1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Bayer New Zealand Limited | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
WO2014098624A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Alleva Animal Health Limited | Veterinary injectable formulations |
EP4265241A1 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-25 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | Tablet formulations for the treatment of urinary system infections and method for the preparation of such formulations |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1089385B (de) | 1954-06-21 | 1960-09-22 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer loeslichen, besonders fuer die Oraltherapie geeigneten Salzen des Penicillins mit organischen Basen |
DE1031795B (de) | 1955-09-29 | 1958-06-12 | Chimiotherapie Lab Franc | Verfahren zur Herstellung eines Salzes aus Penicillin und einer Piperazinbase |
US3206469A (en) * | 1961-08-15 | 1965-09-14 | Lepetit Spa | 6-halopenicillanic acid |
GB1297555A (sv) * | 1970-09-22 | 1972-11-22 | ||
GB1377817A (en) * | 1971-06-09 | 1974-12-18 | Beecham Group Ltd | Penicillins and cephalosporins |
US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
IN149747B (sv) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
US4180506A (en) * | 1978-01-18 | 1979-12-25 | Rex Pratt | 6β-Bromo penicillanic acid |
CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
US4203992A (en) * | 1978-12-11 | 1980-05-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | β-Bromopenicillanic acid sulfone |
IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
DE3068390D1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-08-09 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
US4518530A (en) * | 1979-03-05 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
US4397783A (en) * | 1979-03-05 | 1983-08-09 | Pfizer Inc. | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
-
1980
- 1980-04-29 IL IL59948A patent/IL59948A0/xx unknown
- 1980-04-29 IE IE2559/84A patent/IE49770B1/en unknown
- 1980-04-29 IE IE868/80A patent/IE49768B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-01 NZ NZ193597A patent/NZ193597A/en unknown
- 1980-05-05 PH PH23982A patent/PH17959A/en unknown
- 1980-05-12 GR GR61906A patent/GR68372B/el unknown
- 1980-05-19 SE SE8003722A patent/SE452465B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 LU LU82468A patent/LU82468A1/fr unknown
- 1980-05-20 DE DE19803051037 patent/DE3051037C2/de not_active Expired
- 1980-05-20 NL NL8002911A patent/NL8002911A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-20 PT PT71273A patent/PT71273A/pt unknown
- 1980-05-20 CA CA000352237A patent/CA1265787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-05-20 DE DE19803051038 patent/DE3051038C2/de not_active Expired
- 1980-05-20 JP JP6768580A patent/JPS55154977A/ja active Granted
- 1980-05-20 FR FR8011263A patent/FR2457294A1/fr active Granted
- 1980-05-20 BE BE0/200687A patent/BE883390A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 DK DK218580A patent/DK158669C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 AU AU58584/80A patent/AU534754B2/en not_active Ceased
- 1980-05-20 DE DE19803019244 patent/DE3019244A1/de active Granted
- 1980-05-20 FI FI801618A patent/FI801618A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-20 IT IT67790/80A patent/IT1133091B/it active
- 1980-11-17 US US06/207,614 patent/US4446144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-04 FR FR8203636A patent/FR2499575A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-08-26 AU AU18487/83A patent/AU541323B2/en not_active Ceased
- 1983-08-26 AU AU18486/83A patent/AU541322B2/en not_active Ceased
- 1983-08-26 PH PH29453A patent/PH19005A/en unknown
- 1983-12-23 US US06/564,901 patent/US4594246A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-06 SE SE8406202A patent/SE462097B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 SE SE8406201A patent/SE462096B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-03-31 US US06/845,941 patent/US4672114A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-10 DK DK562589A patent/DK158670C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
SE452465B (sv) | 6 beta-halopenicillansyraderivat och kompositioner innehallande desamma | |
DE3005164A1 (de) | Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel | |
DE1795292B2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2356388A1 (de) | Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0004956B1 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung, Futterzusatzmittel, Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2539411A1 (de) | Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
DE3506159A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE3419013A1 (de) | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
FR2517309A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant | |
FR2553418A1 (fr) | Derives d'acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes | |
JPS5931796A (ja) | Dmtのc−23−修飾誘導体 | |
EP0223184A2 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
EP0101933A1 (de) | 4H-1,4-Benzothiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, Futterzusatzstoffe und Konservierungsmittel | |
EP0098433A2 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung sowie sie enthaltende Mittel | |
JPS5852291A (ja) | ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤 | |
JPH0414679B2 (sv) | ||
GB2125038A (en) | Amine salts of 6 beta -halopenicillanic acids | |
IL21947A (en) | 6-alpha-amino acetamino-thiopenicillanic acid | |
GB2157286A (en) | beta -lactum antibiotic potentiators | |
DE2700178A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituiertem-2-acetidinon | |
IE49769B1 (en) | Amine salts of 6beta-halopenicillanic acids | |
DE3127488A1 (de) | 1,3-thiazolidin-4-yl-carbonsaeure-derivate, verfahrenzu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel fuer die verwendung in der human- oder veterinaermedizin oder in der landwirtschaft |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8003722-9 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003722-9 Format of ref document f/p: F |