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Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer löslichen besonders
für die Oraltherapie geeigneten Salzen des Penicillins mit organischen Basen Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer
löslichen, besonders für die Oraltherapie geeigneten Salzen des Penicillins mit
organischen Basen.
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Es ist bekannt, kristallisierte Salze des Penicillins G mit organischen
Basen, z. B. p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Penicillin G oder Chinin-Penicillin
G, herzustellen, die entweder unmittelbar in der Therapie Verwendung finden oder
die, wie N-Äthylpiperidin-Penicillin G oder Triäthylamin-Penicillin G, Zwischenstufen
bei der Erzeugung der reinen Alkali-oder Erdalkalisalze des Penicillins darstellen.
Die Herstellung dieser mehr oder minder schwer in Wasser löslichen Basensalze des
Penicillins kann nach einer bekannten Arbeitsweise derart erfolgen, daß Alkali-oder
Erdalkalisalze des Penicillins mit Basensalzen anorganischer oder organischer Säuren,
z. B. p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylesterhydrochlorid, inwässeriger oder wässerig-alkoholischer
Lösung, umgesetzt werden. Nach einer anderen Arbeitsweise, die auch für die Darstellung
wasserlöslicher Basensalze des Penicillins angewendet werden kann, läßt mehr die
freie organische Base auf das als freie Säure vorliegende Penicillin in wasserfreien
organischen Lösungsmitteln einwirken. Ein weiteres bekanntes Verfahren führt zu
in Wasser sehr schwer löslichen bzw. praktisch unlöslichen Basensalzen des Penicillins
durch doppelte Umsetzung des Basensalzes des Penicillins mit bestimmten Salzen organischer
Basen, die von der Base des angewendeten Penicillinsalzes verschieden sind; die
bei diesem Verfahren erhaltenen Basensalze des Penicillins sind im Reaktionsmedium
schwerer löslich als die als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillinsalze.
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Alle bisher bekannten Penicilline bzw. Penicillinsalze oder Basensalze
des Penicillins haben infolge der großen Säureempfindlichkeit dieser Penicilline
e den Nachteil einer geringen Stabilität, so daß ihre orale Verabreichung mit großen
Schwierigkeiten verbunden ist. Durch die im Magen vorhandene freie Säure tritt eine
weitgehende Zerstörung des Antibiotikums ein, so daß zur Erreichung von solchen
Penicillin-Blutspiegelwerten, welche eine therapeutische Wirkung mit Sicherheit
gewährleisten, bisher im allgemeinen mindestens 5- bis 6mal so große Penicillinmengen
notwendig waren, als bei parenteraler Verabreichung zur Erzielung gleicher Effekte
angewendet werden mußten. Außerdem konnten die Penicillinsalze nur auf nüchternem
Magen eingenommen werden.
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Die Anwendung verschiedener alkalischer Pufferzusätze zur Abstumpfung
der Salzsäure des Magens brachte zwar gewisse Erfolge, doch war die Einstellung
eines wirksamen Penicillingehaltes im Blut nach wie vor mit mehr oder minder großen
Unsicherheitsfaktoren behaftet, so daß sich diese Anwendungsform nicht durchsetzen
konnte.
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Später glaubte man, in den in Wasser schwer löslichen
Basensalzen des
Penicillins G, z. B. im p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Penicillin G und
im Dibenzyläthylendiamin-Penicillin G, für die Oraltherapie besser geeignete Penicilline
gefunden zu haben. Bald mußte man aber auch hier erkennen, daß mit den besonders
schwer wasserlöslichen Basensalzen des Penicillins G keine günstigeren Ergebnisse
als mit den wasserlöslichen Penicillinsalzen erreicht werden. Diese schwer löslichen
Penicillinsalze werden ebenfalls durch die Magensäure in das Hydrochlorid der Base
und die freie Penicillin G-Säure zerlegt, wobei letztere zufolge ihrer Säureempfindlichkeit
zum größten Teil zerstört wird.
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Erst die Einführung der säurestabilen Penicilline, welche als freie
Säuren angewendet werden, brachte auf diesem Gebiete einen Fortschritt. Diese säurestabilen
Penicilline, vorzugsweise in Form von Tabletten verabfolgt, zeitigen praktisch die
gleichen Ergebnisse wie Injektionspräparate, wobei die angewendeten Penicillinmenge
nur etwa 1,5mal so hoch ist wie jene des Injektionspenicillins und auch der Nüchternheit
des Magens keine so große Bedeutung zukommt. Die säurestabilen Penicilline konnten
aber bisher nur in fester Form, z. B. als Tabletten oder Dragees appliziert werden,
und es war nicht möglich, sie in flüssiger Form, z. B. als wässerige
Lösung
oder Suspension, etwa in Form der in der Pädiatrie so sehr beliebten Fruchtsirupe,
anzuwenden.
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Eine wässerige Suspension der säurestabilen Penicilline (pa-Wert etwa
3) besitzt nämlich nur eine sehr kurze Haltbarkeit; auch bei höheren p-Terten (5
bis 7), bei welchen die säurestabilen Penicilline schon als wasserlösliche Salze
vorliegen müssen, sind die Haltbarkeitsverhältnisse ebenso wie bei Lösungen von
Penicillin-G-Salzen schlecht. Außerdem zeigte sich bei der Verabreichung von wässerigen
Lösungen der in Wasser leicht löslichen Alkalisalze der säurestabilen Penicilline,
daß zwar höhere Blutspiegelwerte, als sie bei der Anwendung einer gleichen Dosis
von Alkalipenicillin G auftreten, erreicht werden können, daß die Blutspiegelwerte
jedoch unter jenen liegen, die sich bei der Einnahme der gleichen Menge an freien
Säuren der säurestabilen Penicilline einstellen. Der Grund dafür dürfte darin zu
suchen sein, daß durch die Magensäure zwar auch aus den Alkalisalzen der säurestabilen
Penicilline die Penicillinsäure in Freiheit gesetzt wird, diese aber einige Zeit
in übersättigter Lösung verbleibt. In einer übersättigten Lösung sind nun die säurestabilen
Penicillinsäuren stabiler als die freie Säure des Penicillins G, jedoch weniger
säurestabil als die kristallisierten säurestabilen Pen icillinsäuren.
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Die Erfindung zielt nun darauf ab, neue, schwer lösliche Basensalze
von Penicillinen herzustellen, die weder im neutralen noch im schwachsauren bzw.
sauren Medium eine nennenswerte Aktivitätsabnahme erfahren und mit welchen es möglich
ist, haltbare, insbesondere für die Oraltherapie geeignete wässerige Suspensionen
herzustellen.
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Es wurde gefunden, daß bestimmte Basensalze von säurestabilen Penicillinen,
die bei 240 C eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,2 0/o, insbesondere eine
solche zwischen 0,03 bis 0,1 ovo, aufweisen, in Gegenwart von wässerigen Medien
eine so hohe Stabilität und Lagerfähigkeit haben, daß damit beständige, flüssige
Präparate hergestellt werden können, bei welchen selbst nach jahrelanger Aufbewahrung
keine wesentliche Beeinträchtigung der Penicillinaktivität eintritt. Diese Basensalze
werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man säurestabile Penicilline mit Chinin,
2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin, Dibenzylamin, p-Phenyläthyl-benzylamin oder N, lN'-Dibenzyläthylendiamin
umsetzt.
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Unter säurestabilen Penicillinen sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung solche Penicilline zu verstehen, welche der allgemeinen Formel C8H,0O2NS
- NHCO - (R1X) - R2 entsprechen, worin R1 einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten,
aliphatischen Rest, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die NH-Gruppe, n eine
ganze Zahl von 1 bis 5 und R2 einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen,
gegebenenfalls substituierten Rest bedeuten. Diese Penicilline unterscheiden sich
in ihren Eigenschaften typisch von den normalen Penicillinen G, X, F und K. Beispiele
für solche säurestabile Penicilline sind Phenoxymethylpenicillin, p-Cresoxymethylpenicillin,
p-Oxyphenoxymethylpenicillin, p-Nitrophenoxymethylpenicillin und Phenylmercaptomethylpenicillin.
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Die Löslichkeitseigenschaften der Basensalze der säurestabilen Penicilline
sind in vielen Fällen von den Löslichkeitseigenschaften der entsprechenden Basensalze
des Penicillins G verschieden. So besitzt z. B. das bekannteste Basensalz des Penicillins
G, das p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Penicillin G, bei Zimmertemperatur
eine Wasserlöslichkeit von nur etwa 0,5 0/,, während das p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Phenoxymethylpenicillin
bei gleicher Temperatur eine um ein
Vielfaches größere Löslichkeit, nämlich eine
Löslichkeit von etwa 6 0J0, besitzt.
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Aus der USA.-Patentschrift 2 528 175 sind bereits p - Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylestersalze
von säurestabilen Penicillinen bekanntgeworden. Bei diesen bekannten Verbindungen
handelt es sich aber nicht um Salze, die in wässeriger Suspension eine hohe Stabilität
haben; diese bekannten p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylestersalze sind vielmehr
in Mischung mit Wasser auf Grund ihrer ungenügenden Schwerlöslichkeit nicht beständig
und müssen kurze Zeit nach ihrer Herstellung verbraucht werden. Die Herstellung
einer stabilen, lagerfähigen Suspension von Penicillinsalzen ist unter Verwendung
dieser bekannten Verbindungen nicht möglich.
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Während bei Anwendung von Alkali- und Erdalkalisalzen der säurestabilen
Penicilline, wenn auch in weit geringerem Maße als bei den Penicillin-G-Salzen,
bei der Passage des Magens Aktivitätsverluste beobachtet werden, treten solche bei
oraler Verabreichung der neuen Basensalze der säurestabilen Penicilline gemäß der
Erfindung nicht auf. Dies dürfte darauf zurückzuführen sein, daß die feste Phase
des Basenpenicillins Keimzentren zur Auskristallisation der freien Säuren der säurestabilen
Penicilline bildet, wodurch eine Übersättigung, die für die Aktivitätsabnahme der
Alkali- und Erdalkalisalze der säurestabilen Penicilline bei der oralen Therapie
verantwortlich ist, aufgehoben wird. Bei der oralen Verabreichung von solchen haltbaren
Suspenisonen schwer wasserlöslicher Basensalze von säurestabilen Penicillinen vollzieht
sich unter dem Einfluß des Magensaftes eine Umsetzung zum Chlorhydrat der Base und
der freien, säurestabilen Penicillinsäure. Infolge der Säurestabilität der freien
Säuren dieser Penicilline werden bei Anwendung von etwa den gleichen Dosen, wie
sie bei Einnahme der säurestabilen Penicillinsäuren üblich sind, die gleichen Blutspiegelwerte
wie mit diesen Penicillinsäuren erreicht.
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Nach einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung können
die neuen Basensalze des Penicillins durch Umsetzung der freien Säuren der säurestabilen
Penicilline mit den freien organischen Basen in organischen Lösungsmitteln, wie
Butylacetat, Amylacetat, Äther, Chloroform und Aceton, hergestellt werden. Man kann
aber auch die säurestabilen Penicilline in Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer
Alkali- oder Erdalkalisalze, in wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von
mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln, z. B. aliphatischen Amiden, wie
Formamid und Acetamid, mit Salzen organischer Basen umsetzen. Weiter gelingt die
Herstellung der schwer löslichen Basensalze der säurestabilen Penicilline gemäß
der Erfindung mit guter Ausbeute auch in der Weise, daß man Basensalze der säurestabilen
Penicilline mit Salzen solcher organischer Basen, gegebenenfalls in Lösungsmitteln
suspendiert, umsetzt, die von den Basen der angewendeten Penicillinsalze verschieden
sind und deren Salze mit den Penicillinen im Reaktionsmedium schwerer löslich als
jene Basensalze des Penicillins sind, von welchen ausgegangen wird. Die angeführten
Umsetzungen können bei normaler oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 7,44 g Natrium-Phenoxymethylpenicillin
mit einer biologischen Aktivität von 1600 I. E./mg in 200 ccm Wasser werden 3,2
g Dibenzyläthylendiaminhydrochlorid, welche in 200ccm Wasser gelöst sind, zugefügt.
Es bildet sich sofort ein Niederschlag von Dibenzyläthylendiamin-Phenoxymethylpenicillin,
welcher abgesaugt; mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
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Ausbeute: 9,1 g Dibenzyläthylendiamin-Phenoxymethylpenicillin
mit
einer biologischen Aktivität von 1160 I. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend
87,7 01o der Theorie.
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Die bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Substanz weist einen Schmelzpunkt
von 105 bis 109°C auf; die Wasserlöslichkeit beträgt 0,03 % bei 240 C.
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Beispiel 2 0,744 g Natrium-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen
Aktivität von 1600 1. E./mg werden in 100 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung
von 0,794 g Chininhydrochlorid in 100 ml Wasser versetzt. Der sich anfangs ölig
ausscheidende Niederschlag von Chinin-Phenoxymethylpenicillin kristallisiert nach
kurzer Zeit.
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Es wird mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
1, 27 g Chinin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 802
1. E.!mg (jodometrischer Test), entsprechend 86,0% der Theorie.
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Die Wasserlöslichkeit bei 24°C beträgt 0,173 O!o.
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Beispiel 3 1,35 g Chinin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen
Aktivität von 802 I. E./mg werden in einer Lösung von 0,67 g 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat
in 30 ccm Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur auf einer
Schüttelmaschine 3 Stunden lang geschüttelt und anschließend etwa 12 Stunden bei
einer Temperatur von 4°C stehen gelassen. Es werden nach dieser Arbeitsweise 1,
12 g 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen
Aktivität von 860 I.E./mg (jodometrischer Test) erhalten, was einer Ausbeute von
89,2 01o der Theorie entspricht.
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Die Wasserlöslichkeit beträgt 0,11 0/o bei 24"C.
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Beispiel 4 Zu 200 ccm phenoxymethylpenicillinhaltiger Butylacetatphase
mit einer biologischen Aktivität von 59 500 I.E./ccm (j odometrischer Test) werden
4,22 g N-Benzyl--phenyläthylaminbase, gelöst in 200 ccm Butylacetat, zugesetzt.
Nach kurzer Zeit scheidet sich das Phenoxymethylpenicillinsalz des N-Benzylfl-phenyläthylamins
aus der Lösung aus, welches abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute: 10,6 g N-Benzylp-phenyläthylamin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen
Aktivität von 1016 I. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 90,5 % der Theorie.
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Die Wasserlöslichkeit bei 240 C beträgt 0,135 g/100 ml.
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Beispiel 5 1,1 g N-Benzyl-ß-phenyläthylamin-Phenoxymethylpenicillin
mit einer biologischenAktivität von 1050 I.E./mg werden mit 0,45 g Dibenzyläthylendiaminacetat
in 30 ml Wasser suspendiert und bei 450 C einige Stunden geschüttelt. Das Umwandlungsprodukt
wird isoliert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,90 g Dibenzyläthylendiamin-Phenoxymethylpenicillin
mit einer biologischen Aktivität von 1150 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend
900/o der Theorie.
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N = berechnet 8,92%; N = gefunden 9,07 0!o (wasserfreies Produkt).
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Beispiel 6 3,88 g Kalium-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen
Aktivität von 1510 1. E./mg werden in 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von
2,40 g Dibenzylaminhydrochlorid versetzt. Der ausfallende Niederschlag sieht anfangs
amorph aus, kristallisiert aber nach kurzem Stehen sehr gut. Der kristallisierte
Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und
getrocknet. Ausbeute:
4, 83 g Dibenzylamin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von
1040 I. E./mg, entsprechend 85,7 % der Theorie.
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Die Wasserlöslichkeit beträgt 0,19 0/o bei24°C.
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Beispiel 7 0,77 g Natriumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins mit
einer biologischen Aktivität von 1510 I.E./mg (jodometrischer Test) werden in 200ml
Wasser gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 0, 36 g Dibenzyläthylendiamindiacetat
in 200ml Wasser versetzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit
kaltem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 0, 96
g Dibenzyläthylen-diaminsalz des p-Cresoxymethylpenicillins -mit einer biologischen
Aktivität von 1120 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 92,5 % der Theorie.
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N = berechnet 8,67 %, N = gefunden 8,76% (unter Berücksichtigung
des Wassergehaltes von 4,90 0/o - bestimmt nach der Karl-Fischer-Methode [KFM]).
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Die Wasserlöslichkeit bei 24° C beträgt 0,039 °/0.
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Beispiel 8 0, 91 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer biologischen
Aktivität von 1610 I.E./mg (jodometrischer Test) werden in 6 ml aceton gelöst und
mit einer Lösung von Dibenzylamin in Äther (erhalten aus 1,16 g Dibenzylamin-hydrochlorid
durch Extraktion mit 60 ml Äther bei einem pE-Wert von 12) versetzt. Der nach kurzer
Zeit sich ausscheidende kristalline Niederschlag wird isoliert, mit Äther gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 1,30 g Dibenzylaminsalz des p-Cresoxymethylpenicillins
mit einer biologischen Aktivität von 1000 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend
88,7 0/o der Theorie.
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N = berechnet 7,500/o, N = gefunden 7,59% (unter Berücksichtgine
des Wassergehaltes von 3,06 0/o - bestimmt nach KFM).
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Die Wasserlöslichkeit bei 24°C beträgt 0,16 0/o.
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Beispiel 9 3,64 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer biologischen
Aktivität von 1610 I.E./mg (jodometrischer Test) werden in 25 ml Aceton gelöst und
mit einer ätherischen Chininlösung (erhalten aus 3,98 g Chinin-hydrochlorid. 2H2O
durch Extraktion mit 200 ml Äther bei einem pa3-Wert von 12) versetzt. Das sich
ausscheidende Öl kristallisiert nach längerem Stehen in der Kälte. Das Salz wird
isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
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Die Substanz ist etwas hygroskopisch. Ausbeute: 6,09 g Chininsalz
des p-Cresoxymethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 770 1. E./mg
(jodometrischer Test), entsprechend 80,0 01o der Theorie.
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N = berechnet 8,13 0/o, N = gefunden 8,6601, (unter Berücksichtigung
des Wassergehaltes von 3,96 0/o -bestimmt nach KFM).
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Die Wasserlöslichkeit bei 24°C beträgt 0,16 0/o.
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Beispiel 10 3, 86 g Natriumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins mit
einer biologischen Aktivität von 1500 1. E./mg (jodometrischer Test) werden in 100ml
Wasser gelöst
und dazu eine Lösung von 2,73 g N-Benzyl-ß-phenyläthylaminoacetat
in 100 ml Wasser zugegeben. Der sich ausscheidende Niederschlag wird nach kurzer
Zeit abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 5, 15 g N-Benzyl-p-phenyläthylaminsalz des p-Cresoxymethylpenicillins
mit einer biologischen Aktivität von 980 g 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend
87,2 01o der Theorie.
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N = berechnet 7,300/0, N = gefunden 7,46 01o (unter Berücksichtigung
des Wassergehaltes von 2,54 01o - bestimmt nach KFM).
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Die Wasserlöslichkeit bei 24°C beträgt 0,08 0/o.
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Beispiel 11 4,04 g Kaliumsalz des Phenylmercaptomethylpenicillins
mit einer biologischen Aktivität von 1450 1. E./mg (jodometrischer Test) werden
in 200ml Wasser gelöst und dazu eine Lösung von 1,80 g Dibenzyläthylendiamindiacetat
in 200 ml Wasser gegeben. Es scheidet sich sofort ein gut kristalliner Niederschlag
aus, der nach einigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute: 4, 60 g Dibenzyläthylendiaminsalz des Phenylmercaptomethylpenicillins
mit einer biologischen Aktivität von 1150 I.E./mg (jodometrischer Test), entsprechend
90,5 01o der Theorie.
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Die Wasserlöslichkeit bei 240C beträgt 0,046 046°/o.
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PATENTANSPRVCHE 1 . Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer
löslichen, besonders für die Oraltherapie geeigneten
Salzen des Penicillins mit organischen
Basen, dadurch gekennzeichnet, daß säurestabile Penicilline mit Chinin, 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin,
Dibenzylamin, p-Phenyläthylbenzylamin oder N, N'-Dibenzyläthylendiamin umgesetzt
und gegebenenfalls die dabei erhaltenen leichter löslichen Salze in schwerer lösliche
durch Umsetzung mit entsprechenden anderen der obigen Basen übergeführt werden.