SE444935B - Nytt forfarande for framstellning av 7-(substituerad)-amino-3-substituerad-tiometyl-delta?723-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Nytt forfarande for framstellning av 7-(substituerad)-amino-3-substituerad-tiometyl-delta?723-cefem-4-karboxylsyraInfo
- Publication number
- SE444935B SE444935B SE7905899A SE7905899A SE444935B SE 444935 B SE444935 B SE 444935B SE 7905899 A SE7905899 A SE 7905899A SE 7905899 A SE7905899 A SE 7905899A SE 444935 B SE444935 B SE 444935B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- amino
- group
- substituted
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
7905899-6 'kanoyl eller liknande, eller cefalosporin C eller ett derivat därav används som utgångsmaterial. De angivna publikationerna beskriver emellertid att det även enligt den angivna metoden är att föredraga att utföra reaktionen i vatten eller en bland- ning av vatten och ett organiskt lösningsmedel i närheten av neutralitet.
Vad gäller en metod, där ett cefalosporin C-derivat används som utgångsmaterial, anges i till exempel den brittiska patent- skriften l.400.804 och.da1japanska patentansökningen Kokai (effenfliggjera) 9s.oss/1e, ett omvandlingen i 3-stä11ning ut- föres i vatten eller en blandning av vatten och ett organiskt lösningsmedel i närvaro av en halogenid eller oorganiskt salt av en metall i grupp I eller II i det periodiska systemet, så- eoni KI, NaI-cerz, Baiz, Nacl, NH4ci, Beclz, Mgclz eller liknan- de. Den metod där en acylerad cefalosporansyra, cefalosporin C eller dess derivat användes som utgångsmaterial innebär emeller- tid en komplicerad reaktion, eftersom aminogruppen i 7-ställ- ning måste acyleras eller ett acylerat utgângsmaterial måste användas, och acylgruppen måste avlägsnas genom iminohalogene- ring, iminoföretring, hydrolys eller liknande efter omvandlingen i 3-ställning. Vid denna reaktion utföres själva omvandlingen i 3-ställning med en tiol eller dess salt i en blandning av vatten och ett organiskt lösningsmedel vid de ovannämnda före- dragna betingelserna, och utbytet är i allmänhet 60 till 80 pro- cent.
Mot ovannämnda bakgrund har föreliggande uppfinnare utfört om- fattande forskning i syfte att utveckla en metod för enkel in- dustriell omvandling av gruppen i 3-ställning med en tiolföre- ning eller dess salt med högt utbyte, och man har oväntat fun- nit att tillfredsställande resultat uppnås, när reaktionen ut- föres i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av en protonsyra eller en annan-Lewissyra eller Lewissyrakomplexförening än bor- trifluorid och dess komplexföreningar.
'Ett syfte med uppfinningen är att åstadkomma ett förfarande för 7905899-6 framställning av en 7-(substituerad)amino-3-substituerad-tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra eller ett derivat i avseende på dess karboxylgrupp eller ett salt därav som är viktigt som mel- lanprodukt för en cefalosporinförening ur en cefalosporansyra eller ett derivat med avseende på dess karboxylgrupp, med högt utbyte och hög renhet med hjälp av en industrielltenkel ope- ration .
Andra syften och fördelar med uppfinningen framgår av den föl- jande beskrivningen.
Enligt uppfinningen tillhandahâlles ett förfarande för fram- ställning av en 7-(substituerad)amino-3-substituerad-tiometyl -Å3-cefem-4-karboxylsyra representerad av den allmänna formeln (1) . ßl . 2 ' s g ---/ 8 _ (I) '7,,_._11 CHZSR - O COOJE ' där Rl är en väteatom eller en Cl__4 -alkoxigrupp, Rz är en aminogrupp eller en grupp representeradav formeln H3 I ' I il \ 4 5 1| C= C-NH- , där R3, R och R , som kan vara identiska el- fin/_, ,L15 ler olika, är väte eller organiska grupper som inte deltager i . H6 ' reaktionen, eller av formeln 7/Ö= iii-f' där RG och R7, som R kan vara identiska eller olika, är väte eller organiska grupper som inte deltager i reaktionen, och R8 är en tiolföreningsrest, ett derivat med avseende på karboxylgruppen hos den ovan angiv- na karboxylsyran eller ett salt därav, som består i att man låter en cefalosporansyra representerad av den allmänna for- meln (II) ' 17905899-6 4 nl _' H2 , Y i - N\ CH2X ' (II) O ~ .
COOH där RI ooh R2 har den ovan angivna innebörden, X är en osub- stituerad eller substituerad acyloxi- eller karhamoyloxigrupp, 2 Y är > S eller j SÄåO, eller ett derivat med avseende på karboxylgruppen hos cefalosporansyran eller ett salt'därav, reagera med en tiolförening representerad av den allmänna_ formeln (III), RS - sn (111) där R8 har den ovan angivna innebörden, eller ett salt av tiolföreningen, i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av en protonsyra eller en annan Lewissyra eller Lewis- syrakomplexförening än bortrifluorid och dess komplexföreningar.
Man kan inte bara använda en förening där )>Y är 2 S utan även en.kemiskt stabil förening där Ä Y är 2 S ë>0 som utgângsmate- rial. I det senare fallet sker reduktionsreaktion av > S å O _ tack vare närvaron av en protonsyra, eller en annan Lewissyra eller Lewissyrakomplexförening än bortrifluorid och-dess kom- plexföreningar, varvid man får en förening där ).Y är >, S.
Som exempel på Cl_4-alkoxigrupp för Rl i de ovan angivna all- männa formlerna (I) och (II) kan nämnas metoxi, etoxi, propoxi, butoxi och liknande.
Som exempel på osubstituerade eller substituerade acyloxi- el- ler karbamoyloxigrupper för X i den allmänna formeln (II) kan _nämnas Cl_8-alkanoyloxigrupper, till exempel formyloxi, acetoxi, propionyloxi, butyryloxi och liknande; -alkenoyloxigrupper, C 3-8 till exempel akryloyloxi och liknande; C7_ll-aroyloxigrupper, till exempel bensoyloxi, naftoyloxi, och liknande; C8_9-aral- __ kanoyloxigrupper, till exempel fenylacetoxi, fenylpropionyloxi och liknande; karbamoyloxigrupper; och liknande, av vilka Cl_8- 7905899-6 acyloxigrupper och karbamoyloxigrupper är att föredraga. Som exempel på substituenten i substituerade acyloxi- eller karba- gmoyloxigrupper kan nämnas kända substituenter för acyloxi- el- ler karbamoyloxigrupper, såsom halogen, nitro, Cl_4-alkyl, Cl_4-alkoxi, Cl_4-alkyltio, Cl_8-acyl, Cl_á-acyloxi,Cl¿8-acyl- amino, hydroxyl, karboxyl, sulfamoyl, karbamoyl, cyano, kar- boxi-Cl_4-alkoxikarbamoyloxi, bensoylkarbamoyl, karboxi-Cl_4- alkoxisulfamoyl, och liknande. 2 I de allmänna formlerna (I) och (II), är R en aminogrupp el- ler en grupp representerad av formeln 123 PP I “BC = C _ mi .- eller \C = 1.; ..._ _' Ra/ 15 R1/” I R i Formeln Bg s H1, i C=()~Iflâ- kan även omskrivas till R ,CK= ?-N- som en isomer, och den senare innefattas också i uppfinningen.
Som organiska grupper för R3, R4, Rs, R6 och R7 som inte delta- ger i reaktionen, kan man använda sådana som är kända på det- ta område, och exempel på dessa är osubstituerade -eller substi- tuerade alifatiska grupper, alicykliska grupper, aromatiska grupper, aralifatiska grupper, heterocykliska grupper, acyl- grupper och liknande. Mer speciellt kan följande grupper exemp- lifieras: ' (1) Alifatisk grupp: alkylgrupper, till exempel metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl och liknande; och alkenylgrup- per, till exempel vinyl, propenyl, butenyl och liknande. (2) Alicyklisk grupp: cyk1oalkylgrupper,till exempel cyklo- pentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; och cykloalkenyl- grupper, till exempel cyklopentenyl, cyklohexenyl och liknande. ¥ '_79oss99-6 5 (3) Aromatisk grupp: arylgrupper, till exempel fenyl, naftyl och liknande. ' 7(4) Aralifatisk grupp: aralkylgrupper, till exempel bensyl, fenetyl och liknande. 7 . (5) Heterocyklisk grupp: heterocykliska grupper som inne- håller en eller flera heteroatomer (syre, kväve och svavel) i någon godtycklig kombination i vilken ställning som helst i molekylen, till exempel pyrrolidyl, piperazinyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyridyl, imidazolyl, kinolyl, bensotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl och liknande. (6) Acylgrupp: acylgrupper härrörande från organiska kar- boxylsyror. Som exempel på organiska karboxylsyror kan nämnas alifatiska karboxylsyror; alicykliska karboxylsyror; alicyklo- alifatiska karboxylsyror; aralifatiska karboxylsyror, aromatiska oxialifatiska karboxylsyror, aromatiska tioalifatiska karboxyl- syror, heterocykliska ring-substituerade alifatiska karboxyl- syror, heterocykliska oxialifatiska karboxylsyror, och hetero- cykliska tioalifatiska karboxylsyror, i vilka en aromatisk eller heterocyklisk grupp är bunden till en alifatisk karboxylsyra direkt eller via en syre- eller svavelatom; organiska karboxyl- syror i vilka en aromatisk ring, en alifatisk grupp eller en .alicyklisk grupp är bunden till en karbonylgrupp via en syre-, kväve- eller svavelatom; aromatiska karboxylsyror; och hetero- cykliska karboxylsyror.
Som exempel på de ovan nämnda alifatiska karboxylsyrorna kan nämnas myrsyra, ättiksyra, propionsyra, butansyra, isobutansyra, pentansyra, metoxiättiksyra, metyltioâttiksyra, akrylsyra, kro- tonsyra och liknande. Som exempel på de ovan nämnda alicykliska karboxylsyrorna kan nämnas cyklohexansyra och liknande, och som exempel på de ovan nämnda alicykloalifatiska karboxylsyrorna kan nämnas cyklopentan-ättiksyra, cyklohexan-ättiksyra, cyklo- hexan-propionsyra, cyklohexadien-ättiksyra och liknande. Som aromatisk grupp i de ovan nämnda organiska karboxylsyrorna kan nämnas fenyl,.naftyl och liknande, och som heterocyklisk grupp kan nämnas rester av heterocykliska föreningar som innehåller minst en heteroatom i ringen, såsom furan, tiofen, pyrrol, 7905899-5 \I pyrazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, iso- oxazo1¿ tiadiazol, oxadiazol, tiatriazol, oxatriazol, tetra- zol, bensoxazol, bensofuran och liknande.
Var och en av de grupper som utgör den ovan angivna organiska karboxylsyran kan vidare vara substituerad med en substituent, till exempel en halogenatom, en hydroxylgrupp, en skyddad hydroxylgrupp, en Cl_5alkylgrupp, en Cl_5alkoxigrupp, en CI_4- acylgrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en skyddad aminogrupp, en merkaptogrupp, en skyddad merkaptogrupp, en karboxylgrupp, en skyddad karboxylgrupp eller liknande.
'Som skyddsgrnpper i de ovannämndalskyddade hydroxyl-, skyddade _ tycklig ställning, eller_acyl, och R amino-, skyddade merkapto- och skyddade karboxylgrupperna kan man använda sådana som kommer att nämnas nedan beträffande substituenterna i R8-gruppen.
R3, R4 och Rs kan vara identiska eller olika och är företrädes- vis väte, Cl_5alkyl, C2_4alkenyl, C5_7cykloalkyl, C5_7cyklo- alkenyl, aryl, aralkyl, en heterocyklisk grupp innehållande 0, N och S_var för sig eller i någon kombination i någon god- 6 och R7 kan vara identiska eller olika och är företrädesvis väte, Cl_5alkyl, C2_4alkenyl, C5_7cykloalkyl, C5_7cykloalkenyl, aryl, aralkyl, en hetero- cyklisk grupp innehållande 0, N och S var för sig eller i kombination i någon godtycklig ställning, eller acyl.
Som exempel på derivat med avseende på karboxylgruppen hos de Å föreningar som representeras av de allmänna formlerna (I) och (II) kan nämnas vanligtvis kända derivat på penicillin- och cefalosporinområdet, av penicillin och cefalosporin, till exempel följande föreningar: o a) Estrar: alla estrar som inte påverkar reaktionen över- huvudtaget innefattas, till exempel substituerade eller osnb- stituerade alkylestrar, såsom metylester, etylester, propyl- ester, isopropylester, butylester, tern-butylester, metoxi- metylester, etoximetylester, fenoximetylester, metyltiometyl- _ 7905s99~6 ester, metyltioetylester, fenyltiometylester, dimetylamino- etylester) dietylaminoetylester, morfolinoetylester, piperi- dinoetylester, acetylmetylester, fenacylester, toluoylmetyl- ester, 4fnitrofenacylesterj acetoximctylester} pivaloyloxime- tylester, bensoylokimetylester, 1,1-diacetylmetylester, 1-ace- tyl-1-metoxikarbonylmetylester, metansulfonyletylester, toluen~ sulfonyletylester, brommetylester, jodetylester, trikloretyl- ester, cyanometylester, tenoylmetylester, ftalimidometylester och liknande; cykloalkylestrar, såsom cyklohexylester, cyklo- heptylester och liknande; alkenylestrar, såsom propenylester, allylester, 3-butenylester och liknande; alkynylestrar, såsom propynylester och liknande; substituerade eller osubstituerade arylestrar, såsom fenylester, tolylester, xylylesrer; naftyl- ester, p-nitrofenylester, 2,4-dínitrofenylester, p-metoxifenyl- ester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, p-metansulfonyl- fenylester och liknande; substituerade eller osubstituerade aralkylestrar, såsom bensylester, fenetylester, p-klorbensyl- _ester, p-nitrobensylester} p-metoxibensylester, 3,5-dimetoxi- bensylester, difenylmetylester, bis(4-metoxifenyl)metylester, 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxibensylester, tritylester och lik- nande; indanylester; ftalidylester, andra estrar bildade av en karboxylsyra och tioalkohol, tetrahydrofuranol, l-cyklopro- pyletanol, 1-fenyl-3-metyl-5-yyrazolon, 3-hydroxipyridin, 2- hydroxipyridin-l-oxid eller liknande, som evenruellt kan vara substitperade med en halogenatom, en nitrogrupp, en alkoxi- grupp eller liknande; och estrar bildade genom reaktion mellan en karboxylsyra och metoxiacetylen, etoxiacetylen, tert.-butyl- etynyldimetylamin, etyletynyldietylamin, eller N-etyl-5-fenyl- isoxazolium-3-sulfonsyrasalt. _ b) Anhydrider av karboxylgruppen med N-hydroxibärnstens- syraünid, N-hydroxiftalsyraimid, dímetylhydroxylamin, dietyl- hydroxylamin, 1-hydroxipiperidin, oxim eller liknande. c) Amider: alla syraamider, N-substituerade syraamider, och N,N-di-substituerade syraamider innefattasf till exempel N-alkylsyraamider, såsom N-metylsyraamid, N-etylsyraamid och liknande; N-arylsyraamider¿_såsom N-fenylsyraamid och liknande; N,N-dialkylsyraamider, såsom N,N-dimetylsyraamid, N,N-dietyl~ 7905899-6 syraamid, N-etyl-N-metylsyraamid och liknande; och syraamider med imidazol, 4-substituerad imidazol, triazolopyridon och liknande.
Saltet i uttrycket "en förening med den allmänna formeln (I) eller (II), eller ett derivat med avseende på dess karboxyl- grupp eller ett salt därav" som används Häri är avsett att innefatta både salt vid den_sura gruppen (till exempel en karboxylgrupp) Och salt vid den basiska gruppen (till exempel en aminogrupp). Som exempel på salt vid den sura gruppen, kan nämnas salter med alkalimetaller såsom natrium, kalium och liknande; salter med jordalkalimetaller såsom kalcium, magne- sium och liknande; ammoniumsalter; salter med kvävehaltiga- organiska baser såsom trietylamin, dietylamin, pyridin, N-me- tylpiperidin, N-metylmorfolin, N,N-dimetylanilin och liknande.
Som exempel på salt vid den basiska gruppen kan nämnas salter med mineralsyror, såsom saltsyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska syror såsom oxalsyra, myrsyra, triklor- ättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; och salter med sul- fonsyror, såsom metansulfonsyra, toluensulfonsyra, naftalen- sulfonsyra och liknande. Dessa salter kan vara framställda och isolerade tidigare eller kan framställas i reaktionssystemet.
Hydrat av de utgângsföreningar och âsyftade föreningar som nämnts ovan innefattas också i uppfinningen.
R8 i de allmänna formlerna (I) och (III) representerar rester 'av tiolföreningar kända på cefalosporinomràdet, och innefattar till exempel osubstituerade eller substituerade alkyl-, cyklo- alkyl-, aryl-, aralkyl~, acyl-, tiokarbamoyl-, alkoxitiokar- bonyl-, aryloxitiokarbonyl-,cykloalkyloxitiokarbonyl-,amidino- och heterocykliska grupper. Mer specifikt kan som exempel näm- nas C1_8a1kyl, såsom metyl, etyl, propyl, butyl, ísobutyl och liknande; C5_7-cykloalkyl, såsom cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; och C7_9ara1kyl; såsom bensyl, fenetyl och liknande; aryl, såsom fenyl, naftyl och liknande; acyl,-såsom acetyl, propionyl, butyryl, bensoyl, naftoyl, cyklopentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, furoyl, tenoyl, isotiazolylkarbonyl, iso- xazolylkarbonyl, tiadiazolylkarbonyl, triazolylkarbonyl och _ _.....-_.......---.._- -- V» í90sa99-6% 10 liknande; tiokarbamoyl, såsom tiokarbamoyl, N-metyltiokarbamoyl, N,N-dietyltiokarbamoyl, l-piperidinotiokarbonyl, l-morfolino- tiokarbonyl, 4-metyl-1-piperazinyltiokarbonyl och liknande; Cl_4alkoxitiokarbonyl, såsom metoxitiokarbonyl, etoxitiokarbo- nyl; propoxitiokarbonyl, butoxitiokarbonyl och liknande; aryl- oxitiokarbonyl) såsom fenoxitiokarbonyl ooh 1iknande;.C5_7cyklo- alkyloxitiokarbonyl, såsom cyklohexyloxitiokarbonyl och liknan- de; amidino, såsom amidino) N~metylamidino, N,N'-äimetylamidi- no, och liknande; och heterocykliska grupper, såsom oxazolyl, tiazolyl, isoxazolyl, isotiazolyl, imiäazolyl, pyrazolyl, py- ridyl, pyrazinyl} pyrimidinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokino- lyl, kinazolyl, indolyl, indazolyl;-oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl,tiatriazolyl, tetrazolyl, triazinyl, bensimidazolyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, triaáolopyridyl, purinyl, pyridin- l-oxid-2-yl, pyridazin-l-oxid-6-yl, tetrazolopyridazinyl,tetra- zolopyrimidinyl, tiazolopyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl, triazolopyridazinyl och liknande. Som_heterocyklisk grupp för R8 är kvävehaltiga heterocykliska grupper som innehåller minst en kväveatom med eller utan syre- eller svavelatom att före- draga.
Vidare kan grupperna för R8 vara substituerade med minst en -substituent, såsom halogen, Cl_4alkyl, fanyl, hydroxyl, mer- kapto, Cl_4alkoxi, Cl_4alkyltio, nitro, cyano, cyano-Cl_4alkyl, amino, Cl_4alkylamino, di-Cl_4alkyIamino, Cl_8acylamino, Cl_8- acyl, Cl_8acyloxi, karboxyl, karbamoyl, amino-Cl_4a1kyl, N-Cl_5 alkylamino-Cl_4alkyl, N,N-di-Cl_4-alkylamino-Cl;4alkyl, hydro- xi-Cl_4alkyl, Cl_4alkoxi-Cl_4alkyl, karboxyl-Cl_4alkyl, sulfo- C1_4alkyl, sulfo, sulfamoyl-Cl_4alkyl, snlfamoyl, karbamoyl- Cl_4alkyl, C2_4alkenyl, karbamoyl-C2_4alkenyl, N-C1_4alkylkar- bamoyl, N,N-di-Cl_4alkylkarbamoyl,rCl_8acyl-Cl_4-alkyl, N-Cl_4' alkylkarbamoyl-Cl_4alkyl, N,N-di-Cl_4-alkylkarbamoyl-Cl_4al- kyl, och liknande, och bland dessa substituenter kan hydroxyl-, merkapto-,amino- och karboxylgrupperna vara skyddade med en lämplig_skyddsgrupp som vanligtvis användes på penicillin- eller cefalosporinomrâdet. Skyddsgruppen för aminogruppen innefattar alla grupper som kan användas som vanliga aminoskyddsgrupper, till exempel trikloretoxikarbonyl,tribrom-etoxikarbonyl, ben- ' 7905899-6 ll syloxikarbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, o-brom~bensyloxikarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, kloracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-butoxikarbonyl, p~metoxibensyl- oxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)ben- syloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, pyridin- 1-oxid~2-ylemetoxikarbonyl, 2-pyridyl-metoxikarbonyl, 2-furyl- oxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 1,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, 1-cyklopropyletoxikarbonyl; ftaloyl, succi- nyl, 1-adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl och liknande, som är lätt eliminerbara acylgrupper; andra lätt eliminerbara grupper såsom trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2- hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-klorbensyliden, 2-hydroxi-l- naftylmetylen, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, l-metokikarbonyl-2- propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2- butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-bensoyl-2-propyliden, l- [Në(2-metoxifenyl)karbamoyl]-2-propyliden, l-[N-(4~metoxifeny1) karbamoyl]-2-propyliden; 2-etoxikarbonylcyklohexyliden, 2Éeto- xikarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklohexyliäen, 3,3-dimetyl- 5-oxicyklohexyliden och liknande; och di- eller tri-alkylsilyl.
Skyddsgrupperna för hydroxyl- och merkaptogrupperna innefattar alla grupper som vanligtvis kan användas som skyddsgrupper för hydroxyl- och merkaptogrupper, till exempel lätt eliminerbara acylgrupper såsom bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl, 4~bromÄbensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-dime- toxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbonyl, 4-(4~me~ toxifenylazo)bensyloxikarbonyl, tert.-butoxikarbonyl, l,l-dime- tylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 2-pyridylmetoxikarbonyl, 2,2,2-triklor-etoxikarbonyl, 2,2,2- tribrom-etoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyloxi- karbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, 3-kinolyloxikarbonyl, tri- fluor-acetyl och liknande; bensyl, trityl; metoximetyl; 2-ni- trofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio och liknande..
Skyddsgruppmiför karboxylgruppen innefattar alla grupper som vanligtvis kan användas som karboxylskyddsgrupper, till exempel esterbildande grupper, såsom metyl,etyl, propyl, isopropyl, 7905899-e_ 12 tert.-butyl, butyl, bensyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, p- nitrobensyl, p-metoxibensyl, bensoylmetyl, acetylmetyl, p-ni- trobensoylmetyl, p-brom-bensoylmetyl, p-metansulfonylbensoyl~ metyl, ftalimidometyl, trikloretyl, l,l-dimetyl-2-propynyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, pivaloyloximetyl, l;l-dime- tylbropyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-butenyl, succini- midometyl, l-cyklopropyletyl,metylsulfenylmetyl, fenylsulfenyl- metyl,metyltiometyl, fenyltiometyl, dimetylaminometyl, kinolin- l-oxid-2-ylmetyl, pyridin-l-oxid-2-ylmetyl, di-(p-metoxifenylk metyl och liknande; silylrester av silylföreningar som angives i den japanska patentansökan Kokai (offentliggjord) 7073/71 och den holländska patentansökan 7105259 (redan allmänt till- gänšlig), såsom dimetyldiklorsilan; icke-metalliska rester av icke-metalliska föreningar som angives i den tyska offentlig- görandeskriften 2,0§2,925, såsom titantetraklorid; och liknande.
Salter av den tiolförening som representeras av'den allmänna formeln (III) kan föreligqa i form av basiskt salt eller syra- salt beroende på typen av R8 och innefattar både bas- och syra- salterna. Beträffande exempel på salterna är den ovannämnda redogörelsen för salt av de föreningar som representeras av de allmänna formlerna (I) och (II) tillämplig. Som material för att bilda saltet av tiolföreningen kan man använda materialen för bildning av salterna av de föreningar som representeras av de allmänna formlerna (I) och (II).
Som ekempel på protonsyror, kan pyrofosforsyra, pyrosvavelsyra, svavelsyror, sulfonsyror och supersyror nämnas. Det här använda uttrycket "supersyra“ avser syror som är starkare än 100 %~ig svavelsyra och innefattar en del av sulfonsyrorna och svavel- syrorna. Mer specifikt innefattar svavelsyrorna svavelsyra, klorsvavelsyra, fluorsvavelsyra och liknande och sulfonsyrorna .innefattar alkyl-(mono~ eller di-)sulfonsyror såsom metansul- fonsyra, trifluormetansulfonsyra och liknande och aryl-(mono-, di- eller tri-)sulfonsyror såsom bensensulfonsyra, naftalensnl- fonsyra, p-toluensulfonsyra och liknandef Supersyrorna inne- fattar perklorsyra, Wmagic acid" (FSO3H-SbF5)Ä~FSO3H~AsF5ï CF¿SO3H-SbF5, HZSO4-S03 och liknande. Andra Lewis-syror än bor- 7905899-6 trifluorid innefattar till exempel zinkhalogenider och tenn- halogenider,och innefattar mer specifikt zinkklorid, zinkbro~- mid, tenntetraklorid, tenntetrabromid och liknande; Komplexföreningarna av andra Lewis-syror än komplexföreningar av bortrifluorid innefattar komplexsalter av ovannämnda andra Lewis-syror än bortrifluorid med dialkyletrar såsom dietyleter, di-n-propyleter, di-n-butyleter och liknande: komplexsalter av de ovannämnda Lewis-syrorna med aminer såsom etylamin, n- propylamin, n-butylamin, trietanolamin, dimetylformamid och liknande; komplezsalter av de ovannämnda Lewis~syrorna med fettsyror såsom ättiksyra, propionsyra och liknande; komplex- salter av de ovannämnda Lewis-syrorna med nitriler, såsom ace- tonitril, propionitril och liknande; komplexsalter av de ovan- nämnda Lewis-syrorna med karboxylsyraestrar såsom metylformiat, etylformiat, etylacetat och liknande; och komplexsalter av de ovannämnda Lewis-syrorna med fenoler, såsom fenol, (l- eller 2-)naftol och liknande. De ovannämnda sulfonsyrorna kan vara substituerade med halogenatomer såsom fluor, klor, brom och liknande, karboxylgrupper, sulfogrupper, nitrogrupper, lägre alkylgrupper såsom metyl, etyl och liknande eller lägre alkoxi- grupper såsom metoxi, etoxi och liknande.
Den förening som representeras av den allmänna formeln _, ! e í ' » ~ få* - p. 1:5' (Il) där 112 är u/c s fi; _ s, 'eller >C = N _ R DE R? vari R3, R4, R5, R6 och R7 syntetiseras genom omsättninq.av 7-aminocefalosporansyra med en aldehyd eller en keton i ett inert lösningsmedel (i japanska har denovan.angivna innebörden kan patentpublikationen 28,913/69) och den förening som represen- teras av den allmänna formeln (II), där Rl är en Cl_4alkoxi- grupp, kan syntetiseras genom att man inför Cl_4alkoxigruppen i den förening som representeras av den allmänna formeln (II), där Rl är en väteatom, på i och för siqškänt sätt (Journal of ._ i _....._.___...._._.____..._._._.._._. _ i 79os399ëe ,l4 synthetip organic Chemistry, Japan, 35, 563 - 574 41977) , etc.).
Som organiskt lösningsmedel vid förfarandet enligt uppfinningen kan man använda alla organiska lösningsmedel som inte ogynn~ samt påverkar reaktionen, och föredragna är nitriler, nitroal- kaner, organiska karboxylsyror, ketoner, etrar och sulfolaner.
Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller fle- nra. De ovannämnda nitrilerna innefattar till exempel alifatiska nitriler, alifatiska dinitriler, aromatiska nitriler, och hete- rocykliska nitriler, såsom acetonitríl, propionitril, butyro- nitril, isobutyronitril, valeronitril, isovaleronitril, kapro- nitril, enantonitril, kaprylonitril, pelargononitril, kaprini- _tril, krotononitril, lauronitril, palmitonitril, stearonitril, akrylonitril, malononitril, succinonitril, glutaronitril, adi- ponitril, bensonitril, tolunitril, cyanerad bensyl, kanelni- tril, naftonitril, cyanotiofen och liknande. Nitroalkanerna innefattar nitrometan, nitroetan, nitropropan, nitrobutan, ni- tropentan, nitrohexan, nitroheptan,_nitrooktan och liknande.
De organiska karboxylsyrorna innefattar alifatiska mättade mo- nokarboxylsyror och alifatiska mättade dikarbogylsyror, såsom myrsyra, ättiksyra,'propionsyra} mjölksyra, isomjölksyra, vale- riansyra, isovaleriansyra, pivalinsyra, trifluorättiksyra och liknande. Ketonerna innefattar alifatiska mättade ketoner, ali- fatiska omättade ketoner, alicykliska ketoner, aromatiska ke- toner, och heterocykliska ketoner, såsom aceton, etylmetylketon, metylpropylketon, isopropylmetylketon, butylmetylketon, isobu- tylmetylketon, dietylketon, diisopropylketon, mesityloxid, me- tylheptenon, cyklobutanon, cyklopentanon, cyklohexanon, aceto- fenon, propiofenon, butyrofenon, valerofenon, dibensylketon; acetotienon, 2-acetofuron och liknande. Etrarna innefattar ali- fatiska mättade etrar, alifatiska omättade etrar, aromatiska, etrar och cykliska etrar såsom dietyleter, dipropyleter, diiso- propyleter, dibutyleter, diisobutyleter, metyletyleter, metyl-- propyleter, metylisopropyleter, metylbutyleter, metylisobutyl- eter, etylpropyleter, etylisogropyleter, etylbutyleter, etyl- _'Lisobutyleter,-etylenglykol-dimetyleter, diallyleter, metylallyl- eter, etylallyleter, anisol, íenetol, dibensyleter, fenylbcnsyl- 7905899-6 15 eter, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan och liknande.
Sulfolanerna innefattar sulfolan och liknande. Det organiska lösningsmedel som användes vid uppfinningen kan bilda ett kom- plex med nämnda annan Lewis-syra än bortrifluorid, och detta organiska lösningsmedelskomplex med nämnda annan Lewis-syra än bortrifluorid användes också som organiskt lösningsmedel vid uppfinningen; Mängden av den protonsyra eller annan Lewis-syra eller Lewis- syrakomplexförening än bortrifluorid och dess komplexföreningar som används kan vara minst en mol per mol av den förening som representeras av den allmänna formeln (II), eller ett derivat med avseende på dess karboxylgrupp eller ett salt därav, och företrädesvis minst 2 mol, särskilt 2 till 10 mol, per mol av den senare. När komplexföreningen användes, kan den även an- vändas som lösningsmedel, och en blandning av två eller flera komplexföreningar kan också användas. I allmänhet är det önsk- värt att variera mängden protonsyra eller Lewis-syra eller komplexförening av annan Lewis-syra än bortrifluorid och dess komplexföreningar för att styra reaktionshastigheten beroende på den typ av lösningsmedel och tiolförening eller dess salt som användes. Den mängd av tiolföreningen som representeras av den allmänna formeln (III) eller dess salt som användes är van- ligtvis minst en mol per mol av den förening som representeras av den allmänna formeln(II)eller ett derivat med avseende på dess karboxylgrupp eller ett salt därav, och företrädesvis l till 1,5 mol per mol av den senare. När man som utgånqsmaterial använder en förening där É Y är > S-à-O, användes tiolföre~ ningen eller dess salt företrädesvis i en mängd av 2 till 3 mol per mol av utgångsmaterialet. ' Även om ingen speciell begränsning gäller för reaktionstempera- turen, utföres reaktionen vanligtvis vid en temperatur av -200 till 80°C, och reaktionstiden är vanligtvis flera minuter till flera timmar.
Vid förfarandet enligt uppfinningen kan följande dehydratise- ringsmedel sättas till reaktionssystemet: fosforföreningar så- , . m.. . V ...,...~-~n_-.-.--~v~~v--- --w-~'~~_ .qfi-...r-v-.sw - '¿79o5s99-6 ' acetamid, g _ 16 som fosforpentakloridÄ polyfosforsyra, fosforpentoxid, fosfor- triklorid, fosforoxiklorid och liknande; organiska silylföre- ningar såsom en N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid, trimetylsilyl- 'trimetylklorsilan, dimetyldiklorsilan och liknande; organiska syraklorider, såsom acetylklorid, p-toluensulfonyl- klorid och liknande; syraanhydrider, såsom ättiksyraanhydrid, trifluorättiksyraanhydrid} och liknande{ och oorganiska före- -ningar för torkning, såsom vattenfritt magnesiumsulfat, vatten- fri kalciumklorid, vattenfritt kalciumsulfat, molekylsiktar, kalciumkarbid och liknande.
De ovannämnda reaktionsbetingelserna är inte begränsande och 'kan varieras på lämpligt sätt beroende på typen av reaktanter och lösningsmedel för att uppnå syftet. 3 .
R 1 \\\ _> Skyddsgruppen ä//C= -ïU1~ eller R Ef R6\ ' ° H7/ pen för karboxylgruppen i derivatet med avseende på karboxyl- C=IJ-5 för R2 i den allmänna formeln (I) och skyddsgrupg gruppen för den förening som representeras av den allmänna formeln (I) kan vanligtvis avlägsnas genom hydrolys eller be- handling på konventionellt sätt för omvandling av skyddsgrupper- na till en aminogrupp resp. karboxylgrupp. I det fall då vissa 3 ~ - ' s .
R . R , \ _ \ '_ grupper /c = C ~ HH- QCh /C - H ~ Up I s - 7 ; n RS. g R användes eller då en viss efterbehandling användes avlägsnas emellertid skyddsgruppen för àminogruppen lätt under behandlingen, så att man får en förening som representeras av den allmänna formeln (I) där R2 är en aminogrupp. I det fall då karboxylgrup- pen i den förening som representeras av den allmänna formeln (I) u-7905899-6 17 skyddas med vissa skyddsgrupper eller då en viss efterbehand- ling användes, avlägsnas skyddsgruppen lätt under behandlingen för omvandling av den skyddade karboxylgruppen till en kar- boxylgrupp, så att man får en förening som representeras av den allmänna formeln (I). När R3, R4, R5, R6 och R7 är orga- niska grupper som inte deltager i reaktionen och som har en skyddad hydroxyl-, amino-, merkapto-_eller karboxylgrupp som substituent, kan dessa grupper överföras till de önskade sub- stituenterna genom att man utsätter den erhållna föreningen för elimineringsreaktion på konventionellt sätt. Den ovannämn- da skyddsgruppselimineringsreaktionen kan utföras utan isole- ring av den erhållna produkten. Den sålunda erhållna före- ningen enligt uppfinningen med den allmänna formeln (I) kan isoleras på konventionellt sätt.
Föreningen enligt uppfinningen som.representeras av den all- männa formeln (I) kan direkt användas som utgångsmaterial för acyleringsreaktion, men den kan vid behov omvandlas till hög- gradigt ren 7-(substituerad)-amino-3-substituerad-tiometyl-Åk cefem-4-karboxylsyra med högt utbyte på konventionellt sätt.
Uppfinningen belyses närmare av följande ej begränsande ut- föringsexempel,och alla temperaturer är angivna i celsiusgra- der.
Exempel 1 (l) I 27 ml ättiksyra suspenderades 2,72 gram 7-aminocefa- losporansyra och 1,16 gram 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol, och 5,76 gram metansulfonsyra sattes till suspensionen så att en lösning bildades. Denna lösning fick reagera vid 50° 2,5 tim- mar. Efter avslutad reaktion kyldes blandningen och sattes gradvis till 27 ml vatten under iskylning. Därefter justerades blandningen till ett pH-värde på 4,0 med 28 viktprocentig vattenhaltig ammoniak. De sålunda utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering, tvättades med 5 ml vatten och 5 ml aceton i denna ordning och torkades sedan, varvid man fick 2,70 gram (utbyte 82,3 procent) 7-amino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4- tetrazolyl)-tiometyl]-AÄ3-cefem-4-karboxylsyra med en smält- o79o5$99~6 18 punkt av 224° till 226° (sönd.). 5-IR NMR (D20 + CF3CO2D) ppm-värden: 3.58 (2H, s, cz-H2), 3,84 (3H, s,j:N-CH3), 4.09 <2H, s, cš-cH2),4.91 (1H, d, 'J=5 eps, ca-H), 5.05 (1H, a, J = 5 eps, C7-H).
Elementaranalys för CloHl,N603S2: Beräknat (%) C, 35,59; H, 3.69: N, 25.6l_ Funnet (%) C, 36,47; H, 3.72; N, 25,21 (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades, med undan- tag av att metansulfonsyran ersattes med andra syror, varvid man fick följande resultat: ' Använå Reaktionsbetingelser .. Utb te âyra mïggd 7 Reaktiogs-.Reaktions- (%¥ ä temp. ( C) tid (tim.) Konc.svavelsyra 6,57 50 1,5 84,5 Éšíššïârmetansul- '9'0 50 1 87,7 p-toluensulfonsyra 10,3 50 . .1,5 78,5 âlorsvavelsyra 3,5 50 _ l 76,2 -Fluorsvavelsyra 3,0 rumstêmp- 1,5 84,3 (3) I (l) ovan sattes en vattenhaltig ammoniumacctatlösning (Q,77 gram ammoniumacetat/4 ml vatten) och 3,3 ml l2 N¿saltsyra till reaktionsblandningen, sedan reaktionen avslutats, och den erhållna blandningen omrördes vid 150 i 2 timmar, varefter de sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med tvâ 5-ml portioner acetøn, och sedan torkades, varvid man fick 2,44 gram (utbyte 67,0 procent) 7-amino-3-[5- (I-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]~zÅ3-cefem~4fkarboxylsyra- >hydroklorid~med en smältpunkt av 184° till 1860 (sönd,)_ . __..-_~.-_..w-_..,._..._ 7905899-6 19 IR (roar) cnflwæo 177o,~171o_ NMR (D20 + CF3CO2D): Identisktmed standardprov.
Elementaranalys för C1OHl3N6O3S2Cl: Beräknat (%) C, 32.91; H, 3.59; N, 23.03 Funnet (%) C, 32.55; H, 3.48; N, 22.73 Exemgel 2 I 80 ml 0,1 N perklorsyralösning i ättiksyra löstes 0,54 gram 7-aminocefalosporansyra och 0,25 gram 5-merkapto-l-metyl-lH- tstrarol, och lösningen fick reagera vid 50-55° i 2,5 timmar.
Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom de- stillation vid reducerat tryck. Återstoden löstes i 10 ml vatten.
Till den erhållna vattenlösningen sattes droppvis konc.vatten- haltig ammoniak under iskylning, varefter lösningens pH-värde justerades till 3,5 och lösningen omrördes sedan i 15 minuter.
De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 2 ml vatten och 3 ml metanol i denna ordning, och torkades sedan, varvid man fick 0,53 gram (utbyte 80,8 procent) 7-amino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿53-cefem- LL-karboxylsyra maa en smältpuhkt av z24° 1-.111 22e° (söndJ .
IR och NMR för produkten var identiska med standardprovets.
Exemgel 3 I 13,5 ml ättiksyra löstes l,36 gram 7-aminocefalosporansyra och 0,58 gram 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol, och 3,9 gram vattenfri tenntetraklorid sattes till suspensionen för bildning av en lösning. Denna lösning fick reagera vid 50° i 1,5 timmar, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation vid reducerat tryck. Till återstoden sattes lO ml vatten, och vi- dare tillsattes 28 viktprocentig vattenhaltig ammoniak under iskylning för att justera lösningens pH-värde till 7,5. De så- lunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvät- tades med 5 ml vatten och 5 ml aceton i denna ordning, och tor- kades sedan, varvid man fick 1,28 gram (utbyte 78,0 procent) .klorid, och den erhållna blandningen fick reagera vid 50 -4 timmar. Efter avslutad reaktion späddes reaktionsblandningen 7905899-6 20 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-ÅÄ3-cefem- 4-karboxylsyra.
Exemgel 4 I 3 ml ättiksyra suspenderades 0,27 gram 7-aminocefalosporan- syra och O,l2 gram 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol, och l,36 gram vattenfri zinkklorid sattes till suspensionen för bild- ning av en lösning. Denna lösning fick reagera vid 500 i 4 tim- mar och späddes sedan med 3 ml vatten. Lösningens pH-värde justerades till 3,8 med 28 viktprocentig vattenhaltig ammoniak under iskylning. De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 2ml 0,1 N saltsyra, 2 ml vatten och l ml aceton i denna ordning, och torkades sedan, varvid man fick 0,26 gram (utbyte 79,2 procent) 7-amino-3-[5-(l-metyl- l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-153-cefem-4-karboxylsyra.
IR, NMR och smältpunkt för produkten var identiska med mot- svarande data för standardprov.
När zinkkloriden ersattes med 3,2 gram zinkbromid blev utbytet 77,3 procent.- Exemgel 5 1,36 gram 7-aminocefalosporansyra och 0,58 gram 5-merkapto~l- metyl-lH-tetrazol suspenderades i 15 ml ättiksyra, och 0,48 gram metansulfonsyra sattes till suspensionen för bildning av en lösning. Till denna lösning sattes 6,80 gram vattenfri zink- 0 . i med 15 ml vatten, varefter pH-värdet justerades till 3,8 med 28 viktprocentig vattenhaltig ammoniak under iskylning. De så- lunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvät- tades med 10 ml 0,1 N saltsyra, 10 ml vatten och 5 ml aceton i denna ordning, och torkades sedan, varvid man fick 1,35 gram (utbyte 82,3 procent) v-amino-s-[sécl-netyi-l,2,3A-tetrazolyl) tiometyl]-¿33-cefem-4-karboxylsyra, I IR, NHR och smältpunkt för produkten var identiska med motsvaran- 7905899-6 21 de data för standardprov.
Exempel 6 _ 0,305 gram p-toluensulfonsyrasalt av difenylmetyl-7-aminocefa- losporanat och 0,058 gram 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol, suspenderades i 5 ml ättiksyra, och 0,45 gram trifluormetan- sulfonsyra sattes till suspensionen för bildning av en lösning.
Denna lösning fick reagera vid 500 i 1,5 timmar, varefter lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation vid reducerat tryck.
Till den erhållna återstoden sattes 2,5 ml vatten och 2,5 ml aceton, och den erhållna blandningen omrördes under iskylning i 30 minuter. Därefter tillsattes 28 viktprocentig vattenhaltig ammoniak för justering av pH-värdet till 4,0. De sålunda utfäll- da kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 3 ml vatten och 3 ml aceton i denna ordning, och torkades sedan, varvid man fick 0,127 gram (utbyte 77.2 procent) 7-amino-3-[5- (l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-¿>3-cefem-4-karboxylsyra.
IR, NMR och smältpunkt för produkten var identiska med motsva- rande data för standardprov.
Exempel 7 0,796 gram natrium-7-(2~hydroxibensylidenamino)cefalosporanat och 0,232 gram 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol suspenderades i 8 ml ättiksyra, och 1,80 gram trifluormetansulfonsyra sattes till suspensionen så att en lösning bildades. Denna lösning fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar. Under iskylning sattes l ml vatten och 1,5 ml l2 N saltsyra till reaktions- blandningen, och den erhållna blandningen omrördes vid rums- temperatur i 2 timmar. De sålunda utfällda kristallerna upp~ samlades genom filtrering, tvättades med två 1-ml portioner ättiksyra och två 3-ml portioner aceton i denna ordning, och torkades sedan,varvid man fick 0,503 gram (utbyte 69,0 procent) 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-¿33-cefem-4- karboxylsyrahydroklorid. ~79u5s99-6 I 722 IR, NMR och smältpunkt för produkten var identiska med motsva- rande data för standardprov.
Exemgel 8 (1) 0,58 gram trifluormetansulfonsyra droppades efterhand i 6,8 ml acetonitril, och 0,58 gram 5-merkapto-l-metyl-lH-tetra- zol och 1,36 gram 7-aminocefalosporansyra sattes i denna ord- ning till lösningen så att en lösning bildades. Den erhållna lösningen upphettades till 30°, vid vilken temperatur reak- tionen utfördes i 60 minuter. Därefter kyldes reaktionsbland- ningen med is, och 5,7 ml vatten tillsattes efter hand. Lös- ningens pH-värde justerades till 3,9 med 28 viktprocentig vat- tenhaltig ammoniak, och lösningen omrördes vid samma temperatur i 2 timmar. De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med tvâ l-ml portioner vatten och två l-ml portioner aceton i denna ordning och torkades sedan, var- vid manlfick l,5O gram (utbyte 91,5 procent) 7-amino-3-[5-(l- metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿g3-cefem-4-karboxylsyra.
IR, NMR och smältpunkt för produkten var identiska med motsva- rande data för standardprov. (2) Samma reaktion som ovan utfördes, varvid man till re- aktionsblandningen droppvis tillsatte 0,84 ml 12 N saltsyra och 0,68 ml vatten i denna ordning under iskylning, varefter den erhållna blandningen omrördes i 3 timmar. De sålunda ut- fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med två 2-ml portioner acetonitril och två 3-ml portioner aceton i denna ordning, och torkades därefter, varvid man fick l,64 gram (utbyte 90,0 procent) 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-te- 'trazolyl)tiometyll-ÅA3-cefem-4-karboxylsyrahydroklorid.
IR, NMR och smältpunkt för produkten var identiska med mot- svarande data för standardprov. (3) När acetonitril i (1) ovan ersattes med propíonitril blev utbytet 88,4_procent. 79osa99~e 23 (4) När acetonitril i (l) ovan ersattes med sulfolan blev utbytet 89,6 procent. ' (5) När acetonitril i (l) ovan ersattes med nitrometan blev utbytet 84,3 procent. §§s92šl_2 _ 2 s 2,72 gram 7-aminocefalosporansyra och 1,16 gram 5-merkapto-l- metyl-lH-tetrazol suspenderades i 27 ml acetonitril, och 9,75 gram konc. svavelsyra tillsattes efter hand under iskylning så att en lösning bildades. Denna lösning fick sedan reagera vid 30q i l timme, och reaktionsblandningen kyldes till 5° och sattes sedan efter hand till 60 ml vatten under iskylning.
Lösningens pH-värde justerades till 3,7 med 28 viktprocentig vattenhaltig ammoniak, och vidare tillsattes 30 ml vatten.
Den erhållna lösningen omrördes vid samma temperatur i l timme.
De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med två 15-ml portioner vatten och tre lO-ml portio- .ner aceton i denna ordning, och torkades därefter, varvid man fick 2,93 gram (utbyte 89,3 procent) 7-amino-3~[5-(l-metyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-¿§3-cefem-4-karboxylsyra. lR, NMR och smältpunkt för produkten var identiska med motsva- rande data för standardprov.
Exempel 10 1,36 gram 7-aminocefalosporansyra och 0,60 gram 5-merkapto-l- metyl-lH-tetrazol suspenderades i 6,8 ml acetonitril, och 3,50 gram konc. svavelsyra tillsattes efter hand under iskylning för att bilda en lösning. Denna lösning fick reagera vid 300 i 75 minuter, varefter l,7 ml 12 N saltsyra och 2,0 ml vatten idroppades i denna ordning under det att man upprätthöll samma temperatur. Den erhållna blandningen kyldes till 150 och fick stå vid 1o° till 15° i 2,5 timmar för ucfällning av kristaller.
De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvätta- des med två 5-ml portioner acetonitril och tVåS-ml portioner aceton i denna ordning och torkades därefter,.varvid man fick 1,51 gram (utbyte 83,0 procent) 7-amino-3-[5-(l~metyl-l,2,3,4- 7905899-6 24 »tetrazolyl)tiometyl]-¿Å3-cefem-4-karboxylsyra-hydroklorid.
IR, NMR och smältpunkt för produkten var identiska med motsva- rande data för standardprov.
Exemgel 11 _ , 1,36 gram 7-aminocefalosporansyra och 0,58 gram 5-merkapto-l- metyl-lH-tetrazol suspenderades i 10 ml ättiksyra, och 6,6 gram tenntetrabromid tillsattes för bildning av en lösning. Denna 1ösning.fick reagera vid 50° i 2 timmar. Reaktionsblandningen späddes med 10 ml vatten, och 28 viktprocentig vattenhaltig ammoniak tillsattes under iskylning för justering av bland- ningens pH-värde till 3,8. De sålunda utfällda kristallerna i uppsamlades genom filtrering och löstes i 10 ml 50 viktprocen- tig vattenhaltig metanollösning genom tillsats av 28 viktpro- centig vattenhaltig ammoniak. En liten mängd olösliga substan- ser avlägsnades genom filtrering, varefter lösningens pH-värde justerades till 3,8 med 6 N saltsyra. De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med två 5-ml portioner vatten och två 5-ml portioner aceton i denna 'ordning och torkades därefter, varvid man fick 1,28 gram (utbyte 78,2 procent) 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4ftetrazoly1) tiometyll-¿>3-cefem-4-karboxylsyra. I ' Exemgel 12 1,36 gram 7-aminocefalosporansyra och 0,60_gram 5-merkapto-l- metyl-lH~tetrazol suspenderades i 10 ml ättiksyra, och 8,9 gram pyroforforsyra sattes till suspensionen, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 450 till 500 i 10 timmar. Sedan reaktionen avslutats hälldes reaktionsblandningen i 10 ml is- vatten, och dess pH-värde fiusterades till 3,8 med 28 viktpro- centig vattenhaltig ammoniak. De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med två 5~ml portioner vatten och två 5-ml portioner aceton i denna ordning och torka- des därefter, varvid man fick l,l7 gram (utbyte 70,9 procent) 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-.ê3-cefem- 4-karboxylsyra. z I ' 790É899f6 25 Exempel 13 l,35 gram 7-aminoCefalosporansyra_och 0,60 gram 5-merkapto-l- metyl-lH-tetrazol suspenderades_i 7,0 ml ättiksyra, och 0,93 ml l0O procentig "magic acid" (fluorsvavelsyra: antimonpenta- fluorid = l : l i mol) sattes till suspensionen under iskyl- ning, varefter blandningen fick reagera vid 30° i 3 timar.
Sedan reaktionen avslutats hälldes reaktionsblandningen i .35 ml isvatten, och den erhållna lösningens pH-värde justera- des till 3,7 med konc. vattenhaltig ammoniak, varefter lös- ningen omrördes under iskylning i l timme. De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med l0 ml vatten och lO ml aceton i denna ordning, och torkades därefter, varvid man fick 1,34 gram (utbyte 82,0 procent)'7-amino-3-[5- (limetyl-l,2,3,4-tetrazolyl)~tiometyl]-«ü3~cefeme4-karboxylsyra.
Exempel 14 Följande föreningar enligt uppfinningen erhålles i utbyten av 65 till 90 % under huvudsakligen samma betingelser som i exemplen l till 13 med användning av 7-aminocefalosporansyra, en lämplig tiolförening representerad av formeln (II), en syra utvald bland svavelsyra, pyrofosforsyra, perklorsyra, klor- svavelsyra, pyrosvavelsyra, fluorsvavelsyra, "magic acid", FSO3H-ASF5, CF3SO3H~SbF5, HZSO4-S03, metansulfonsyra, tri- fluormetansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, zinkklorid, zink- bromid, tenn(IV)klorid och tenn(IV)bromid och ett lösnings- medel utvalt bland acetonitril och ättiksyraä 7-amino-3-I2-(1,3,4-tiadiazolyl)tiometylI-Å?-cefem-4-karboxyl-I syra, smp. 202-204°C (sönderdelning), I 7-amino~3-I5-(l-sulfometyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl|-Åê- cefem~4«karboxylsyra, smp. 205-2l5°C (sönderdelning), 7-amíno-3-I2-(5-metyl-l,3,4-oxadiazolyl)tíomety1-Å?-cefem- 4-karboxylsyra, smp. 206-207°C (sönderdelning), 7-amino-3-|2-(1-mety1-1, 3 , 4-triazo1y1)ti0mety1| -É-Cefem- 4-karboxylsyra, smp. l92°C (sönderdelning), 7905899-6 A26 7-amino-3-I2f(l,3-tiazolylftiometyl|-Å3-cefem-4-karboxyl- syra, smp. 2l0°C (sönderdelning), 7-amino-3-I5-(3-metyl-1,2,4-tiadiazolyl)tiometylI-Å?-cefem- 4-karboxylsyra, IR(KBr)cm_l: 1797 (laktam), 7-amino-3-I2-(5-metyl-1,3,4-triazolyl)tiometyl-ŧ-cefem-4- karboxylsyra, smp. 2l4°C (sönderdelning), 7-amino-3-I5-(l-karboximetyl-1,2,3,4-tétrazolyl)tiomety1- A3-cefem-4-karboxylsyra, smp. l83°C (sönderdelning), ' 7-amino+3-i5-Il-(2-N,N-dimetylamínoetyl)-1,2,3,4-tetrazo1yll- tiometyß-A3-cefem-4-karboxy1syra, smp. 1so-1s3°c (sönaerdel- ning)¿ 7-amino-3-I5-(l-fenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyll-ŧ-cefem- 4-karboxylsyra, smp. 209-2l0°C (sönderdelning), 7-amino-3-I2-(bensoxazolyl)tiometylI-Å?-cefem-4-karboxyls ra, Y smp. 210-2l2°C (sönderdelníng), 7-amino-3-I5-(l,2,3-triazolyl)tibmetyl\-Å;-cefem-4-karboxyl- syra, smp. 209°C (sönderdelning), 3 7-amino-3-I2-(bensimidazolyl)tiometylI-Û;-cefem-4-karboxyl- syra, smp. >230°C (sönderdelning), * 7-amíno-3~propyltiometyl-Å3-cefem-4-karboxylsyra, smp. >2l5°C, (sönderdelning), 7-amino-3-fenyltiometyl-Å?-cefem-4-karboxylsyra, smp. >235°C (sönderdelning), 7-amino-3-I5-(l-etyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tíometyl|-Å?-cefem-4- ßarboxylsyra, smp. 201-203°C (sönderdelning),_ 7905899-6 27 7-amino-3-I5-(1-karbamoylmetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometylI- Å3-cefem-4-karboxylsyra, smp. 189-l90,5°C (sönderdelniné), 7-amino-3-í5-Il-(2-hydroxietyl)-1,2,3,4-tetrazolylItiometylš- A3-cefem-4-karb0xy1syra, 19o-192°c (sönderaelning), 7-amino-3-(etoxikarbonylmetyltiometyl)-Å?-cefem-4-karboxyl- syra, smp. 208-2l0°C (sönderdelning), ' 7-amino~3-(karboximetyltiometyl)-Û?-cefem~4-karboxylsyra, smp. 193-l96°C (sönderdelning), 7-amino-3-f5-Il-(2-aminoetyl)-l,2,3,4-tetrazolylltiometyll-Åg- cefem-4-karboxylsyra, smp. 204-207°C (sönderdelning), 7-amino-3-I5Ä(l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl|-É@-cefem-4-karb- oxylsyra, IR(KBr)cm-1: 1800 (laktam), 7~amino-3-I2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)tiometylI-Å?-cefem-4- karboxylsyra, smp. 199-200°C (sönderdelning), 7-amino-3-I2-(1,3-pyrimidinyl)tiometyl-Å?-cefem-4-kaïboxyl- syra, smp. 2l0°C (sönderdelning) 7-amino~3-I2f(lH-l,3,4-triazolyl)tiometyl|-ÅP-cefem-4-karb- oxylsyra, smp. l95°C (sönderdelning), 7-amino*3-(6-hydroxipyridazin-3-yltiometyl)-Å?-cefem-4-karb- oxylsyra, smp. 292-295°C (sönderdelning), 7-amino-3-(tetrazol4,5-bIpyridazin-6-yltiométyl)-Ûê-cefem-4- karboxylsyra, smp. 245-250°C (sönderdelning), 7-amino-3-(lH-4-metyl-5,6-dioxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin- 3-yltiometyl)~É9-cefem-4-karboxylsyra, smp. 220-230°C (sönder- delning), 79oss99-6 28 7-amino-3-I(2,5-dihydro-6-hydroxi-2-metyl-5-oxo-as-triazin- 3-yl)tiometyl{-Û?-cefem-4-karboxylsyra, smp. l90°C (sönder- de1ning),7-1R(K:sr)cm"l= uc=o 1800, 1720, 1640, 1615, 1540.
Exempel l5 I 3 ml vattenfri acetonitril suspenderades 0,29 g (lR)-7- amino-3-acetoximetyl- 3-cefem-4-karboxylsyra-l-oxid och 0,38 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol, och 0,98 g (0,53 ml) konc. svavelsyra sattes till den erhållna suspensionen under iskyl- ning i syfte att överföra suspensionen till en lösning. Reak- tionen skedde vid 30°C i l timme, därefter kyldes reaktions- blandningen med is och sattes till 6 ml vatten vid 5-l0°C, varefter den erhållna blandningens pH inställdes på 3,5 med 28 % vattenhaltig ammoniak. De utfällda kristallerna samlades genom filtrering och tvättades därefter med två portioner om 1,5 ml vatten och två portioner om l ml aceton i nämnd ord- ningsföljd samt torkades därefter och gav 0,25 9 (ütbyte 76,2 %) 7-amino-3-15-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)Liometyll- Å3-cefem-4-karboxylsyra. ' Smältpunkt: 224-226°C (sönderdelning) IR (mar) til: C=o 1792, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3CO2D) ppm värden: 3,58 (zu, s, cz-Hz), 3,84 (314, s, ;N-CH3), 4,09 (211, s, c3-cH2), 4,91 (111, d, J=5 eps, C6-H), 5,05 (lH, d, J=5 cps, C7-H).
Exempel 16 _ I 4,7 ml acetonitril löstes 0,47 g p-toluensulfonsyrasalt av etyl-7-aminocefalosporanat och 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH- tetrazol, och 0,9 g trifluormetansulfonsyra sattes till den erhållna lösningen och denna fick reagera vid 50°C i 1,5 tim- mar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck och 5 ml metylenklorid och 5 ml vatten sattes till den erhållna återstoden för att upplösa denna; Den erhållna lösningens pH inställdes på 7,0 genom tillsats av natriumväte- karbonat under iskylning och_det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och torkades därefter på vattenfritt mag-I 7905899-6 29 nesiumsulfat. Till det så erhållna organiska skiktet sattes en lösning av 0,19 g p-toluensulfonsyramonohydrat i l ml metanol och lösningsmedlot avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. Till den erhållna återstoden sattes dietyleter och den olösta andelen samlades genom filtrering och gav 0,40 g (utbyte 75,6 %) av p-toluensulfonsyrasaltet av etyl-7-amíno-3-I5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolylltiometyl|-ŧ- cefem-4-karboxylat med smältpgnkt ll5-122°C (sönderdelníng). 'ne (mar) cml; uczo 1.79o,.17155 NMR KCDCI3) ppm-värden: _ 1,23 (3H, t J=6 cps, ~CH2-CH3), 2,30 (3H, s, -C6H4-CH3), 3,45 (2H, s, C2-H2), 3,81 ¶3H, s, N-CH3), 4,30, 4,04 (ZH, ABq J=l0 cps, C3-CH2), 4,95 (2H, m, C7-H,_C6-H), 7,01, 7,59 (4H, ABq J=8 cps, CGH4), 8,37 (2H, br, -NH2). ..__.._..._....-.__.
Claims (1)
1. ao _79Û5899-6 PATENTKRAV Förfarande för framställning av en 7-jsubstituerad)-amino- 3-snbstituerad tiomety1~ Å?-cefem-4-karboxylsyra representerad av formeln $1 Rzci- cazsafi i m COOH vari Rl är en väteatom eller en Cl_4-alkoxigrupp;'R2 är en aminogrupp eller en grupp representerad av formeln 3 _ . R\_ ~ .3 4 s . . 4/,C-CfNH~, vari R , R och R , som kan vara lika eller 'R å5 olika, är väteatomer eller osubstituerada eller substituerade alifatiska rester, alicykliska rester, aromatiska rester, aralifatiska rester, heterocykliska rester eller acylgrupper, 6 ;::C=N-, vari R6 och R7, som kan vara lika R eller av formeln R eller olika, är väteatomer eller osubstituerade eller substi- tuerade alifatiska rester, alicykliska rester, aromatiska rester, aralifatiska rester, heterocykliska rester eller acyl-- grupper; och R8 är en rest av en förening med formeln R8SH, vari R8 är osubstituerad eller substituerad alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, tiokarbamoyl, alkoxitiokarbonyl, aryloxi-_ tiokarbonyl, cykloalkyloxitiokarbonyl, amidino eller hetero- cykliska grupper, eller nämnda förening (I), vari karboxyl- gruppen är skyddad med esterbildande grupper.eller ett salt__- därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en A cefalosporansyra representerad av formeln 3! 7905399-6 RLL-w/Y * Q//Jr-N / cnzx (n) coon vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse; X_är en osnbstitue- rad eller substituerad acyloxi- eller karbamoyloxigrupp;§>Y är :S ellerf;S-+O; eller nämnda förening (II), vari karboxyl- gruppen är skyddad med en esterbildande grupp eller ett salt- därav, med en tiolförening representerad av formeln R8-SH (III) vari R8 har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav i ett organiskt lösningsmedel vid en temperatur av -20°C till 80°C i närvaro av en protonsyra, utvald bland pyrofosforsyra, pyro- svavelsyra, svavelsyror, sulfonsyror eller supersyror eller Lewis-syror utvalda bland zinkhalogenider eller tennhaloge- nider.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP53082377A JPS6027677B2 (ja) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | 7−置換又は非置換アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7905899L SE7905899L (sv) | 1980-01-07 |
SE444935B true SE444935B (sv) | 1986-05-20 |
Family
ID=13772884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7905899A SE444935B (sv) | 1978-07-06 | 1979-07-05 | Nytt forfarande for framstellning av 7-(substituerad)-amino-3-substituerad-tiometyl-delta?723-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4312986A (sv) |
JP (1) | JPS6027677B2 (sv) |
AR (1) | AR225289A1 (sv) |
AT (1) | AT370107B (sv) |
AU (1) | AU515683B2 (sv) |
BE (1) | BE877504A (sv) |
BG (1) | BG49615A3 (sv) |
CA (1) | CA1139744A (sv) |
CH (1) | CH641809A5 (sv) |
CS (1) | CS208116B2 (sv) |
DD (1) | DD144778A5 (sv) |
DE (1) | DE2926664C2 (sv) |
DK (1) | DK160942C (sv) |
EG (1) | EG14330A (sv) |
ES (1) | ES482252A1 (sv) |
FI (1) | FI74967C (sv) |
FR (1) | FR2430423A1 (sv) |
GB (1) | GB2027429B (sv) |
GR (1) | GR72517B (sv) |
HK (1) | HK8385A (sv) |
HU (1) | HU179804B (sv) |
IN (1) | IN151439B (sv) |
IT (1) | IT1118889B (sv) |
KE (1) | KE3424A (sv) |
MX (1) | MX5545E (sv) |
NL (1) | NL182146C (sv) |
NO (1) | NO152653C (sv) |
NZ (1) | NZ190938A (sv) |
PL (1) | PL123459B1 (sv) |
RO (1) | RO78358A (sv) |
SE (1) | SE444935B (sv) |
SU (1) | SU1105116A3 (sv) |
YU (1) | YU42948B (sv) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5543043A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-26 | Sankyo Co Ltd | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
JPS55139387A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel synthetic method of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3-carboxylic acids |
NZ198350A (en) | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
EP0051824B1 (en) * | 1980-11-11 | 1986-01-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds |
JPS6052754B2 (ja) * | 1981-01-29 | 1985-11-21 | 山之内製薬株式会社 | 7−アミノ−3−ハロゲノメチル−△↑3−セフェム−4−カルボン酸類およびその製法 |
JPS57128705A (en) * | 1981-02-04 | 1982-08-10 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Vapor-phase polymerizing method of olefin |
JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
ES505092A0 (es) * | 1981-09-01 | 1982-11-01 | Gema Sa | Procedimiento para la preparacion de un acido 7-aminocefa- losporanido-3-substituido |
EP0135683B1 (en) * | 1981-09-10 | 1987-07-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for production of cephalosporin compounds |
KR100477763B1 (ko) * | 2000-08-16 | 2005-03-21 | 주식회사 엔지켐 | 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 |
KR100432425B1 (ko) * | 2000-11-16 | 2004-05-22 | 씨제이 주식회사 | 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법 |
US7335767B2 (en) * | 2002-10-29 | 2008-02-26 | Lupin Limited | Method for preparation of ceftiofur and salts thereof |
AU2010279452B2 (en) | 2009-08-07 | 2015-04-30 | Swagelok Company | Low temperature carburization under soft vacuum |
DK2804965T3 (da) | 2012-01-20 | 2020-12-14 | Swagelok Co | Samtidigt flow af aktiveringsgas ved lavtemperatur-karburering |
CN106967091A (zh) * | 2017-05-13 | 2017-07-21 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢替安母核的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1795484U (de) | 1959-04-21 | 1959-09-10 | Richard Langer | Quertraeger fuer laengsdraehte zum abstuetzen von pflanzen, insbesondere weinreben. |
NL130098C (sv) * | 1963-07-15 | |||
CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
GB1381272A (en) * | 1971-01-26 | 1975-01-22 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
JPS5116436B1 (sv) * | 1971-05-31 | 1976-05-24 | ||
ZA728331B (en) | 1971-12-23 | 1974-06-26 | Lilly Co Eli | Preparation of 3-alkylthiomethyl cephalosporins |
US3840531A (en) * | 1972-03-21 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
CA1015745A (en) | 1972-06-27 | 1977-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co. | 3-substituted-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof |
DK635474A (sv) * | 1974-02-05 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
JPS5111782A (en) | 1974-07-16 | 1976-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | 77 aminosefuemujudotaino seizoho |
US4150156A (en) * | 1975-11-21 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPS6022719B2 (ja) * | 1977-11-24 | 1985-06-03 | 富山化学工業株式会社 | 7−置換または非置換アミノ−3−置換チオメチルセフェムカルボン酸類の新規製造法 |
US4144391A (en) * | 1977-03-07 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin displacement reaction |
-
1978
- 1978-07-06 JP JP53082377A patent/JPS6027677B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-06-26 CA CA000330604A patent/CA1139744A/en not_active Expired
- 1979-06-26 AU AU48394/79A patent/AU515683B2/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB7922450A patent/GB2027429B/en not_active Expired
- 1979-07-02 DE DE2926664A patent/DE2926664C2/de not_active Expired
- 1979-07-03 YU YU1618/79A patent/YU42948B/xx unknown
- 1979-07-04 FI FI792117A patent/FI74967C/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 CS CS794713A patent/CS208116B2/cs unknown
- 1979-07-04 SU SU792786305A patent/SU1105116A3/ru active
- 1979-07-04 CH CH623579A patent/CH641809A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 IN IN689/CAL/79A patent/IN151439B/en unknown
- 1979-07-04 FR FR7917364A patent/FR2430423A1/fr active Granted
- 1979-07-04 EG EG408/79A patent/EG14330A/xx active
- 1979-07-05 DD DD79214150A patent/DD144778A5/de unknown
- 1979-07-05 ES ES482252A patent/ES482252A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 DK DK284779A patent/DK160942C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 US US06/054,917 patent/US4312986A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-05 BE BE196143A patent/BE877504A/fr unknown
- 1979-07-05 SE SE7905899A patent/SE444935B/sv unknown
- 1979-07-05 GR GR59516A patent/GR72517B/el unknown
- 1979-07-05 NL NLAANVRAGE7905246,A patent/NL182146C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 BG BG44219A patent/BG49615A3/xx unknown
- 1979-07-05 HU HU79TO1110A patent/HU179804B/hu unknown
- 1979-07-05 NO NO792237A patent/NO152653C/no unknown
- 1979-07-06 PL PL1979216906A patent/PL123459B1/pl unknown
- 1979-07-06 IT IT7949678A patent/IT1118889B/it active
- 1979-07-06 NZ NZ190938A patent/NZ190938A/xx unknown
- 1979-07-06 MX MX798161U patent/MX5545E/es unknown
- 1979-07-06 AR AR277229A patent/AR225289A1/es active
- 1979-07-06 AT AT0472779A patent/AT370107B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 RO RO7998073A patent/RO78358A/ro unknown
-
1984
- 1984-07-20 KE KE3424A patent/KE3424A/xx unknown
-
1985
- 1985-01-31 HK HK83/85A patent/HK8385A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4317907A (en) | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids | |
CA1200541A (en) | Cephalosporins, processes for producing the same, intermediates thereof and process for producing the intermediates | |
SE444935B (sv) | Nytt forfarande for framstellning av 7-(substituerad)-amino-3-substituerad-tiometyl-delta?723-cefem-4-karboxylsyra | |
NL8403479A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van antibacterieel actieve cepham- en cephemderivaten. | |
GB2105335A (en) | Cephalosporin quinolinium betaines | |
JPS625916B2 (sv) | ||
CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
HU187575B (en) | Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group | |
US4501739A (en) | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins | |
US4577014A (en) | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins | |
IE49212B1 (en) | Production of cephalosporins | |
KR830000615B1 (ko) | 7-(치환)아미노-3-치환티오메틸-△³-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
US4980464A (en) | Method for production of cephalosporin compounds | |
CA1174668A (en) | Bis-tetrazoylmethyl substituted cephalosporin antibiotics | |
US4329454A (en) | Cephalosporin compounds | |
JPS6022719B2 (ja) | 7−置換または非置換アミノ−3−置換チオメチルセフェムカルボン酸類の新規製造法 | |
JPH0676416B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
JPS6210512B2 (sv) | ||
JPS6022718B2 (ja) | 7−アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 | |
JPS6210995B2 (sv) | ||
JPH0717654B2 (ja) | 7−チアジアゾリルアセトアミド−3−セフエム誘導体 | |
DK147143B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et halogeneret cephamderivat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7905899-6 Format of ref document f/p: F |