DD144778A5 - Neues verfahren zur herstellung von 7-(subst.)-amino-3-subst.-thiomethyl-delta hoch3-cephem-4-carbonsaeuren - Google Patents

Abstract

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-(subst.)•"Amino-S-Subst.~thioraethyl~A3-cephera~4-carbonsäuren geschaffen«. Diese Säuren sind Zwischenprodukte bei der Synthese von Cephalosporinen, weiche als wertvolle antibakterielle Verbindungen bei Säugetieren einschließlich des Menschen Verwendung finden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung'betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von T-(subst.)-Amino-4-subst.-thiomethyl-Zv -c©pliem-4-carbonsäuren. .

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Eine Reihe von Veröffentlichungen,. z.B. DE-OSen 1 795 484, 2 018 600 und 2 065 621, US-PS J 516 997 und JA-OS 154 287/75, berichtet über die Reaktion eines Thiols oder* dessen Salz mit der Acetoxygruppe in 3-Stellung einer 7-Aminocephalosporansäure bzw. den an der Carboxylgruppe derivatisierten Abkömmlingen oder Salzen dieser Säure, wobei die Acetoxygruppe in der 3-Stellung verändert wird. Nach den erwähnten Publikationen ist es nicht wünschenswert, die besagte Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchzuführen, und es wird bevorzugt, die Reaktion bei pH 6 bis 7 in V/asser oder einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel ablaufen zu lassen. Das erhaltene Produkt ist jedoch selbst unter den genannten, bevorzugten Reaktionsbedingungen extrem unrein» und die Ausbeuten liegen bei 30 bis 50^. Die Nacharbeitung der genannten Reaktion durch die Erfinder hat bestätigt, daß die Ausbeute höchstens 30 bis 50% beträgt und daß das Reaktionsprodukt mit dem Ausgangsmatarial, 7-Aminocephalosporansäure, vermischt ist. Andererseits wird in der US-PS 3 840 531, den JA»0Sen 295/74 und 10 077/73, der DE-OS 2 332 045, der JA-PS 13 023/71 u.a. ein Verfahren zur schonenden Umwandlung in der 3-Stöllung beschrieben, das darin besteht, daß man als Ausgangsmaterial entweder Cephalosporin C bzitf. eines 3©iner Derivate oder eine 7-Aminocephalosporansäure bzw, deren Salz verwendet, wobei die Aminogruppe in der 7-=Stellung mit einer Acylgruppe, wie Forcayl, niedrig-Alkanoyl oder de.rgl., geschützt ist. Selbst bei Anwendung dieser Methode wird gemäß den obengenannten Publikationen die Reaktion vorzugsweise in

«.J

Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel in der Näh® des Neutralpunkts durchgeführt.

Bezüglich eines Verfahrens, bei dem ©in Cephalosporin C-Derivat als Ausgangsmaterial verwendet wird, beschreiben z.B. GB-PS 1 400 804 und JA-OS 95 038/76, daß die Veränderung in der 3-Stellung in Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogsnids oder anorganischen Salzes eines Metalls der Gruppe I oder II des Periodensystems,, vie KJ, NaJ-CaJ₂* BaJ₂* NaCl₈ NH^Cl₁ BaCl₂₅ MgCl₂ o.a., durchgeführt werden kann. Das Verfahren, bei deia eine acylierte Cephalosporansäure, Cephalosporin C oder eines seiner Derivate als Ausgangsmaterial verwendet wird, führt bsi der Reaktion zu Schwierigkeiten,' weil die Arainogruppe in der 7-Stellung acyliert werden muß, oder weil ein acylierte s Ausgangsmaterial verwendet werden muß und die Acylgruppe durch Iminohalogenierting, Iminoätherbildung, Hydrolyse o.a. nach der Veränderung in der 3-Stellung wieder entfernt werden muß. Bei der genannten Reaktionsfolge wird die Veränderung in der 3-Stellung mit einem Thiol oder dessen Salz; in einer Mischung von Wasser und ©inera organischen Lösxmgsmitifeel unter den oben erwähnten Bedingungen durchgeführt, und es werden im allgemeinen Ausbauten von 60 bis 80^ 'erhalten.

Vor dem oben erwähnten Hintergrund haben die Erfinder intensive Untersuchungen mit dem Ziel angestellt_s ein Verfahren zur Veränderung der Gruppe in der 3-Stellung durch ©in Thiol oder dessen Salz zu entwickeln, das mit hoher Ausbeute arbeitet und leicht industriell anwendbar ist. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man ein in dieser Hinsicht befriedigendes Resultat erreicht, wenn

man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Protonensäurö oder Levrissäure oder einer Komplexverbindung von Lewissäur© durchführt.

Ziel der Erfindung:

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer 7-(subst.)-Amino-3-subst.-thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure bzw. eines an der Carboxylgruppe derivatisierten Abkömmlings oder eines Salzes dieser Säure zu schaffen, das bei einfacher industriel- . ler Durchführung die Produkte in hoher Ausbeute und grosser Reinheit liefert. Diese Verbindungen sind wichtig als Zwischenprodukte bei der Synthese von Cephalosporinen. des Wesens der Erfindung;

Die erfindungsgemäße Atifgab© wird dadurch gelöst_s daß man ein Verfahren zur Herstellung einer 7-(subst.)-Amino-3-subst.-thiometh.yl~Λ ~cephem-4-carbonsäure bzv/. eines an der Carboxylgruppe derivatisierten Abkömmlings oder einess Salzes dieser Säure schafftj

CH₂SR⁸ COOH

dabei bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine-C_{1 t}-

p ι — s·

Alkoxygruppe; R bedeutet ©in© Aminogruppa oder ©ine

Gruppe der Formel ^C a C - NH -_f b®± der R^, R ΐΆΐά.

f. .' - R ' '

R' , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder organische Reste stehen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, oder d@r Formel

R ^ C r 7

^C =s N - , bei der R und R' , die gleich oder ver-

schieden s©in können, für Wasserstoff oder organische Reste stehen, die nicht an der Reaktion teilnehmen; und

R bedeutet einen Thiolverbindungsrest. Das Verfahren besteht darin, daß man eine Cephalosporansäure der folgenden allgemeinen Formel (II) bzw. einen an der Carboxylgruppe derivatisiertsn Abkömmling oder ein Salz dieser Säure einsetzt

f¹ (II)

CH₂X COOH

1 2

wobei R und R die oben gegebene Bedeutung haben; X eine unsubstituierte oder substituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet; J>Y für >S oder _>S 4 0 steht, und mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III)

R⁸ - SH (III)

oder einem Salz der Thiolverbindung, wobei R die oben gegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Protonensäure, einer Lev/issäure oder Komplexverbindungen der Lewissäur®

zur Reaktion bringt. Als Ausgangsmaterial kann nicht nur eine Verbindung, bsi der >?Y für >S steht, sondern auch ein© chemisch stabile Verbindung, bei der >Y J^ S — 0 bedeutet, verwendet werden. Im letzteren Fall findet in Gegenwart einer Protonensäure, einer Lewis» säure oder Komplexverbindungen von Lewissäuren

eine Reduktion von ,>S ·» 0 statt _P wobei eine Verbindung erhalten wird, bei der j>Y für >S steht.

C₁ λ-Alkoxygruppen für R in den oben erwähnten allgemeinen Formeln (I) und (II) sind beispielsweise Methoxy* Ä'thoxy, Propoxy, Butoxy u.a..

Unsubstituierte oder substituiert© Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppen für X in der allgemeinen Formel (II) sind beispielsweise Cj_g-Alkanoyloxygruppen, z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy usw.; C, o-Alkenoyloxygruppen, z. B. Acryloyloxy usw.; C~ ^-Aroyloxygruppen_s z.B. Benzoyloxy, Naphthoyloxy usw.; C^ q-Aralkanoyl~ oxygruppen, z.B. Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy usw.; Carbamoyloxygruppen; und ähnliche Verbindungen, wobei die C₁ o-Acyloxygruppen und di© Carbamoyloxygruppen bevorzugt sind. Als Substituenten der substituierten Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe kommen z.B. bekannte Substituenten dieser Gruppen in Frage, wie Halogen, Nitro,-C_1-^-AUqTl, C_1-^-AIkOXy, C^^-Alkylthio, C_1-8-Acyl, C_1-8-Acyloxy, C. Q-Acylaraino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Cyano, Carboxy-C.. A-alkoxycarbamoyloxy, Benzoylcarbamoyl, "Ca^oXy-C_{1 -Z|}_-alkoxysulfamoyl u.a.

In den allgemeinen Formeln (I) und (II) bedeutet R eine Aminogruppe oder eine Gruppe der folgenden Formeln

"^C = C - NH - oder ^C = N-. Die Formel

= C - NH - kann auch ±1 der isomeren Form

.CH. - C s N - dargestellt werden, wobei auch die letz« tere in die Erfindung eingeschlossen ist.

I WW ·- ⁰ "

Als organische Reste, für die V?? R"_? R⁵, R und R⁷ stehen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, können, solche verwendet werden, die auf diesem Gebiet herkömmlich angewendet werden. Beispiele dafür sind unsubstituierte oder substituierte aliphatische Reste, alicyclische Reste, aromatische Reste, araliphatisch© Reste, heterocyclische Reste, Acylgruppen u.a.; insbesondere werden beispielsweise die folgenden Gruppen verwendets

(1) Aliphatische Reste? Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl u.a.; und Alkenylgruppen, z.B. Vinyl, Propenyl, Butenyl u.a.

, (2) Alicyclische Restes Cycloalkylgruppen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl u.a.; und Cycloalksny!gruppen, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl u.a.-

, (3) Aromatische Restes Arj^lgruppen, z.B. Phenyl, Naphthyl u.a.

(4) Araliphatische Reste: Aralkylgruppen, z.B. Benzyl, Phenäthyl u.a.

(5) Heterocyclische Reste % heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in Jeglicher Kombination und

Position im Molekül, z.B. Pyrrolidyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazoiyl, Thiazolyl, Pyridyl, Imidazoiyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolylu.ä.

(6) Acylgruppens Acylgruppen, die von organischen Carbonsäuren abgeleitet sind. Solche organischen Carbonsäuren sind z.B. aliphatische Carbonsäuren; alicyclische Carbonsäuren; alicycloaliphatische Carbonsäuren; äraliphatische Carbonsäuren, aromatisch-oxyaliphatische Carbonsäuren, aromatisch-thio-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-ringsubstituiert-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-oxy-aliphatische Carbonsäuren und heterocyclisch-thio-allphatische Carbon-

A I m 1 WW - 1-

säuren, bei denen ein aromatischer Rest oder eine heterocyclische Gruppe über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom/ direkt an sine aliphatische Carbonsäure gebunden ist; organische Carbonsäuren, in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom direkt an die Carbonylgruppe gebunden ist; aromatische Carbonsäuren; und heterocyclische Carbonsäuren.

Beispiele für die oben erwähnten aliphatischen Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäur©, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure usw. Die oben erwähnten alicyclischen Carbonsäuren sind z.B. Cyclohexansäuren usw., und die alicycloaliphatischen Carbonsäuren sind z.B. Cyclopentan-essigsäurej Cyclohexane essigsäure, Cyclohexan-propionsäure, Cyclohexadien-essigsäure usw. Aromatische Reste in den obengenannten organischen Carbonsäuren sind u.a. Phenyl, Naphthyl usw.; und heterocyclische Rest© sind z.B. heterocyclische Verbindungen, die wenigstens ein Heteroatom im Ring enthalten, wie Furan, Thiophan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazöl, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isooxazol, Thiadiazole Oxadiazole Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzofuran usw.

Jede der Gruppen, aus denen die obengenannten organischen Carbonsäuren aufgebaut sind, kann weitere Substituenten, wie z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, ©ine C₁ c-Alkylgruppe, eine C^c-Alkoxygruppe,, eine C₁^-Acylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppen eine geschützte Aminogruppen eine Mercaptogruppen eine geschützte Mercaptogruppe, eine Carboxylgruppe, ©ine geschützte Carboxylgruppe usw., tragen.

Als Schlitzgruppen für die oben erwähnten geschützten Hydroxyl-, geschützten Amino-, geschützten Mercapto-» und geschützten Carboxylgruppen können diejenigen verwendet werdens die weiter unten im Zusammenhang mit den

8 Substituenten in der R -Gruppe genannt werden.

Rr, R und R^ können gleich oder verschieden sein, und. "bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, C, c-Alkyl, Cg_-^ kenyl, C,- y-Cycloalkyl, C^y-Cycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, heterocyclische Verbindungen, die entweder nur 0, N oder S enthalten oder diese Element© in jeder möglichen Kombination an jeder möglichen Position enthalten, oder Acyl; uhd R und'R , die gleich oder verschieden sein können,) bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, C«j e C₂_^-Alkenyl, C^y-Cycloalkyl, C^^-Cycloalkehyl, Aryl, Aralkyl, heterocyclische Verbindungen, die entweder nur Oj N oder S enthalten oder diese Elemente in jeder möglichen Kombination in irgendeiner der möglichen Positionen enthalten, oder Acylgruppen.

Derivate der Carboxylgruppe der Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (I) und (II) sind beispielsweise solche Derivate, die gewöhnlich auf dem Gebiet der Penicilline lind Cephalosporine bekannt sind, wie z.B. die folgenden Verbindungen.

(a) Esters.Es sind alle Ester eingeschlossen, die die Reaktion in keiner V/eis© beeinflussen, z.B. substituiert© oder unsubstltuierte Alkylester, z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, terte-Butylester, Methoxymethylester, Äthoxymethylester_f Phenoxyinethylester, Methylthiomethylester, Methylthioäthylester, Phenylthlosiethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester, Morpholinoäthylester, Piperidinoäthyle"st©r, Acetylmethylester, Phenacylester, Toluoyl-

methylester, 4~Nitrophenacylester, Aceto2cymethylester_f Pivaloyloxymethylester, Benzoyloxymethylester, 1,1-Diac© ty lmethylester, i-Acetyl-i-methoxycarbohylmethylester, Methansulfonyläthyiester, Toluolsulfonyläthylester, Brommethylester, Jodäthylester, Trichloräthylester, Cyanomethylester, Theoaoylraethylester, Phthalimidoraethylester USV/,; Cycloalkylester, wie Cyclohexylester, Cycloheptylester usw.; Alkenylester, wie Propenylester, Allylester, 3-Butenylester usw.; Alkinylester, wie Propinylester usw.; substituierte oder unsubstituierte Arylester, wie Phenylestsr, Tolylester, Xylylester, Naphthy!ester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, p-Methoxyphenylester, Trichiorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methansulfonylphenylester usw.; substituierte oder unsubstituierte Aralkylester, wie Benzylester, Phenäthylester, p-Chlorbenzylester, p-Kitrobenzylester, p-Methoxybenzylester, , -3,5-Dimethoxybenzylester, Diphenylmethylester, Bis-(4-m©thoxyphenyl)-isathylester, 3,5-Di-tert,-butyl~4-hydroxybenzylester, Tritylester usv/.; Indanyl- · ester; Phthalidylester; andere Ester, die aus einer Carbonsäure und einem Thioalkohol, Tetrahydrofuranol , I-Cyclopropyiäthanol, 1-Phenyl-3-raethyl-5~pyrazolon, 3~Hydroxypyridin, 2-Hydroxypyridin-1~oxid usw. gebildet werden, und die bei Bedarf mit einem Halogenatom, einer Nitrogruppe,₍einer Alkoxygrupps usw. substituiert sein können; und Ester, die durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert.-Butyläthinyl-dimethylamin, Äthyläthinyl-diäthylamin oder N-Äthyl~5-phenylisoxazolium»3-sul£onsäuresalz gebildet werden.

(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxybernsteinsäureimid, N~Hydroxyphthalsäureimid, Dimethylhydroxylamin, Diäthy!hydroxylamin_? 1-Hydroxypiperidin, Oxim usw.

(c) Amid©? Es sind all© Säureamide, N~sub3t.-Säureamide und N,N~Di-subst.Säureamide eingeschlossen, z.B. N-Alkylsäurearaide, wie N»M@thylsäureamid, N-Äthylsäureamid usw.; N-Arylsäureamide, wie N»Phenyl3äureamid usw..; Ν,Ν-Dialkylsäurearaide, wie Ν,Ν-Dime.thylsäureamid, Ν,Ν-Diäthylsäureamidsi N-Äthyl-N-methylsäureamid usw.; und Säureamide. mit . Imidazole 4-subst.~ImidazoI₉ Triazolopyridon usw..

Der Begriff "Salz" in dein Ausdruck "eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) bzw. ein an der Carboxylgruppe (Privatisierter Abkömmling oder ein Salz dieser Verbindung", v^ie er in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, schließt sowohl Salze an der sauren Gruppe (z.B. Carboxylgruppe) als auch Salze der basischen Gruppe (z.B. Arainogruppe) ein. Salze der sauren Gruppe sind z.B.- Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium usw.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium usw.; Ajnmoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triäthylamin, Diäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-MethyImorpholin, Ν,Ν-Dimethylanilin usw.. Salze der basischen Gruppe sind z.B. Salze mit Mineralsäuren, wi© Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigeäure,. Trifluoressigsäure usw.; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfojisäure usw.. Diese Salze können im Reaktionssystem hergestellt werden oder vorher hergestellt und isoliert sein. Hydrate der oben erwähnten Ausgangsmaterialien und angestrebten Verbindungen sind ebenfalls in der Erfindung eingeschlossen.

R⁸ in den allgemeinen Formeln (I) und (III) steht für Reste von Thiolverbindungen, die auf dem Gebiet der Caphalo-

ΛΑ-

sporine bekannt sind, und schließen z.B. unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiocarbamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Aryloxythiocarbonyl-, Cycloalkyloxythiocarbonyl-, Amidino- und heterocyclische Gruppen ein. Genauer bedeuten sie z.B. C^Q-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl usw.; C_n- ^-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.; C, g-Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl usw.; Aryl, wie Phenyl, Naphthyl usw.; Acyl, wie Acetyl, Propionyl., Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl, Isothiazolylcarbonyl, Isoxazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl, Triazolylcarbonyl usw.; Thiocarbamoyl, wie Thiocarbamoyl_? N-Methylthiocarbamoyl, k^N-Diäth^ibhiocarbamoyl, 1-Piperidinothiocarbonyl',

1-Morpholinothiocarbonyl, 4-Mathyl-1-piperazinylthio-' carbonyl usw.; C^ A-Alkoxythiocarbonyl, wi© Msthoxythiocarbonyl, Äthoxythio.carbonyl, Propoxythiocarbonyl, Butoxythiocarbonyl usw.; Aryloxytiiiocarbonyl, wie Phenoxythiocarbonyl usv/.; Cc y-Cycloalkyloxythiocarbonyl, wie Cyclohexyloxythiocarbonyl usw.; Amidino, wie Amidino, N-Me thy !amidino , N,N^f-Dimethylainidino usw.; und heterocyclische Gruppen, wie Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl_f Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidlnyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinoljrl, Chinezolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, TetrazoIyI, Triazinyl, Bsnzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin-1-oxid-2-yl, Pyridazin-1-oxid-6-yl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyls Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl usw.. Als heterocyclische Gruppe für R werden stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen bevorzugt, die wenigstens ein Stickstoffatom, entweder allein oder zusammen mit Sauerstoff- oder Schwefelatomen, enthalten.

^S Im

B Die Gruppen für R können substituiert sein mit wenigstens einem Substituenten, wie Halogen- C_1-^-AIkVl, Phenyl, Hydroxyl, Mercapto, C₁^-AIkOXy, C₁^-Alkylthio, Nitro, Cyano, Cyano-C, ^-alkyl, Amino, C, ^-Alkylamino, Di-^C1„4~alkylamino, C₁^-Acylamino, C₁__Q-Acyl. C₁^g-Acylcxy, Carboxyl, Carbamoyl, Amino-C^^-alkyl, N-Cj^-Alkylamino-C ^-alkyl, N,N-Di-C₁ ^»alkylamino-C^^-alkyl, Hydiixy-C_1-4-alkyl, C₁_^-Alkoxy-C, „4-alkyl, CaFbOXyI-C₁_₄-alkyl, SuIfO-C₁ ^-alkyl, SuIfa, Sulfamoyl-Cj^-alkyli Sulfamoyl, Ca^BmOyI-C₁ ^^-alkyl, Cg^-Alkenyl, Carbamoyl-C_2e,^-alke-nyl, N-C₁_λ-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C₁^-alkylcarbamoyl, C₁ ^₈-ACyI-C₁ ^-alkyl, N-C^^-Alkylcarbamoyl-C^^-alkyl, NjN-Di-C₁ jλ-ßl^ylcarbamoyl»C₁ ^-alkyl usw.; und unter diesen Sub¹ stituenten können die Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylgruppen mit ©iner geeigneten Schutzgruppe, welche normalerweise auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine-verwendet wird, geschützt sein. Als Schutzgruppen für die Aainogruppe sind alle Gruppen eingeschlossen, die herkönimlicherweis© als Aminoschutzgruppan verwendet werden, z*B. Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p~ Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Triflucracetyl, Formyl_f tert.-Butoxycarbonyl, p»M@thoxybenzyloxycarbonyl, 314-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phen. ylazo)-benzyloxycarbonyl , 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid~2-yl-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxy- · •carbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succlnyl, 1-Adaraanthyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl usw., v^elches alles leicht entfernbare Acylgruppen sind; weitere leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthlo, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzylid©n, 2~Hydroxy~5-chlor«

benzyliden, 2-Hydroxy~1-naphthylmethylen ₉ 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, i-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1«Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-A" thoxycarbonyl-2-butyliden, i-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl~2»propyliden, 1»[N-(2~ Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclo~ hexyliden, SfS-Dimethyl-S-oxycyclohexyliden usw.; und Dioder Trialkylsilyl.

Schutzgruppen für die Hydroxyl- und Mercaptogruppen schließen alle Gruppen ein, die für diese Zwecke normalerweise als Schutzgruppen verwendet werden können, z.B.

leicht

entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl

4-Nitrcbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3»4-Diisethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxyearbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamant.ylöxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Chinolyloxycarbonyl, Triflüoracetyl usvi.; Benzyl? Trityl; Methoxyiaethyl; 2-Nitrophenylthio; 2,4-Dinitrophenylthio usw. .·

Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe umfaßt alle Gruppen, die normalerweise als Carboxyl-Schutzgruppen verwendet werden können, z.B. esterbildende Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Butyl, Benzyl, Dipheny!methyl, Tripheny!methyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylaiethyl, Acetylmethyl, p-Nitro- benzoylmethyl ₉ p-Brombenzoylsiethylj p-Methansulfonyl~ benzoylmethyl, Phthaliiaicloiiiethyl, Trichloräthyl, 1,1- Dimethyl-2-propinyl _p Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl,

- AH-

Pi-valoyloxymethyl,1,1-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethyl~2~ propenyl, 3~Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 1~Cyclopropyläthyl, Methylsulfeny!methyl, Phenylsiflfenylmethyl, Methylthiomethyl, Phenyithiomethyl, Diiaethylamlnomethyl, Chinolin-1-oxid-2-yi-methyl, Pyridin-1-oxi'd-2-yl-methyl, Di-(p-methoxyphenyl)-methyl usw.; Silylreste von Silylverbindungen gemäß der JA-OS 7073/71 und der NLr-OS 7105259, z.B. Dimethyldichlorsilan.; nichtmetallische Reste nichtmetallischer Verbindungen gemäß der DE-OS 2 062 925, z.B. Titantetrachlorid, usw..

Die Salze der Thiolverbindungen gemäß der allgemeinen Formel (III) können, abhängig von dem Typ von R , in der Form basischer Salze oder saurer Salze vorliegen, und es sind beide Arten eingeschlossen. Bezüglich der Beispiele für das Salz wird auf die bei den allgemeinen Formeln (Σ) und (II) oben gegeben© Erläuterung verwiesen. Als Material zur Bildung de r Salze der Thlolverblndung können diejenigen Materialien verwendet werden, die zur Bildung der Salze der Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (I) und (II) verwendet werden.

Als Protonensäuren kommen z.B. Pyrophosphorsäure_f Pyrosciiwefels-äure, Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren in Frage. Der hier verwendete Begriff "Supersäure" bedeutet Säuren, die stärker als 10G?6ige Schwefelsäure sind, und schließt einen Teil der Schwefelsäuren und Sulfonsäuren ein. Bei dem Begriff "Schwefelsäuren" sind im einzelnen eingeschlossen Schwefelsäure, Chlorschwefelsäure, Fluorschwefelsäure usw., und der Begriff "Sulfonsäuren" schließt Alkyl-(mono- oder di)-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure usw., und Aryl-(mono-, di- oder tri)-sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., ein. Der Begriff "Supersäuren" schließt Perchlor-

säure, FSO₃H-SbF₅ (magic acid), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, H₂SO«-SOt usw. ein. Bei Lewissäuren sind Borhalogenide, Zinkhalogenide und Zinnhalogeniede und insbesondere Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinn(IV)-chlorid und Zinn(IV)-bromid usw. eingeschlossen. Die Komplexverbindungen von Lewissäuren umfassen Komplexsalze der oben erwähnten Lewissäureri mit Dialkyläthern, wie Diäthylather, Di-npropyläther_r Di-n-butyläther usw.; Komplexsalze der oben erwähnten Lewissäuren mit Aminen, wie Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin, Dimethylformamid usw.; Komplexsalze- der oben erwähnten Lewissäuren mit Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw.; Komplexsalze der oben erwähnten Lewissäuren mit Nitrilen, wie Acetonitril, Propionitril usw.; Komplexsalze der oben erwähnten Lewissäuren mit Carbonsäureestern, wie Methylformiat, Äthylformiat, Äthylacetat usw.; und Komplexsalze der oben erwähnten Lewissäuren mit Phenolen, wie Phenol-, (1- oder 2-)Naphthol usw., unter denen Dialkylätherkomplexe, Fettsäure-Komplexsalze und Nitril Komplexsalze besonders bevorzugt sind. Die obengenannten* Sulfonsäuren können durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom usw., substituiert sein sowie durch Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Nitrogruppen, niedrig-Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl usv/., oder niedrig-Alkoxy gruppen, wie Methoxy, Äthoxy usw..

Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II), bei der

R³^ R⁶

R² für ,^C = C - KH- oder ^C = N - steht, wobei

bP, R , R-⁵, R und R' die oben gegebenen Bedeutungen haben, kann durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Aldehyd oder einem Keton in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden (JA-AS 28 913/69), und die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II)> hei der R

eine C₁ ^-Alkoxygruppe bedeutet, kann durch Einführung der C, Λ-Alkoxygruppe in die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II), bei der R für ein Wasserstoffatom st;eht, nach einem herkömmlichen. Verfahren synthetisiert werden [Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 5, 563-574 (1977) usw.].

Als organische Lösungsmittel können bei' dem erfindungs™ gemäßen Verfahren alle organischen Lösungsmittel verwendet werden, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, vorzugsweise Nitrile, Nitroalkane_f organische Carbonsäuren, Ketone, Äther und Sulfolane. Diese Lösungs» mittel können als Mischung von zwei oder mehr Komponenten eingesetzt werden. Die oben erwähnten Nitrile umfassen z.B. aliphatische Nitrile, aliphatische Dinitrile, aromatische Nitrile und heterocyclische Nitrile, _Wi_e Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Valeronitril, Isovaleronitril, Capronitril, Enanthoni/fcril, Caprylonitril, Pelargononitril, Caprinitril, Crotononitril, Lauronitril, Palraltonitril, Stearonitril, Acrylonitrile Malononitril, Succinonitrile Glutaronitril, Adiponitrile Benzonitril, Tolunitril, cyaniertes Benzyl, Ciimamonitril, Naphthonitril, Cyanothiophan usw.; die Nitroalkane umfassen Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan, Nitrobutan, Hitropentan, Nltrohexan, Nitroheptan, Nitrooctan usw.. Die organischen Carbonsäuren umfassen aliphatische gesättigt© Monocarbonsäuren und aliphatische gesättigte Dicarbonsäuren, wie Ameisensäure _f Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure₉ Isomilchsäure, Valeriansääure, Isovaleriansäure,' Pivalinsäure, Trifluor» fessigsäure usw.. Die Ketone umfassen aliphatische gefeättigte Ketone, aliphatische ungesättigte Ketone, alicyclische Ketone, aromatische Ktone und heterocyclische Ketone, wie Aceton, Äthylmethylke.toii, Msthylpropylketon, Isopropylmethy!keton _f Butylmstliylkston _t Isobutylmethyl-

ketonj DIäthy!keton, Diisopropy!keton _s Mesityloxid, Methylheptenon, Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, VaIerophenon, Dibenzy!keton, Acetothienon, 2-Acetofuron usw.. Die Äther umfassen aliphatische gesättigte Äther, aliphatische ungesättigte Äth@r, aromatische Äther und cycli-· sehe Äther, wie Diäthylather, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther _t Diisobutylather, Methyläthyläther, Methylpropyläther, Methylisopropylather, Methylbutylather, Methylisobutyläther, Äthylpropylather, Äthylisopropyläther, Äthylbutyläther, Äthylisobutylather, Äthylenglykoldimethyljäther, Diallylather, Methylallyläther, Äthylallyläther, Anisol, Phenetol, Bibenzylather, Phenylhenzyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyrans Dioxan usw.. Die Sulfolane schließen Sulfolan usv;_e ein. Die bei der Erfindung verwendeten organischen Lösungsmittel können mit der Lewissäure einen Komplex bilden, und dieser Komplex des organischen Lösungsmittels rait einer Lewissäure

wird ebenfalls als organisches Lösungsmittel er» findungsgemäß verwendet*

Die Protonensäure oder die Lewissäure oder die Komplexverbindung einer Lewissäure

können in einer Menge von

wenigstens 1 Mol/Mol der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) bzw. eines an der Carboxylgruppe derivatisierten Abkömmlings oder eines Salzes dieser Verbindung verwendet werden? und bevorzugt sind wenigstens 2 Mol, insbesondere 2 bis 10 Mol, pro Mol der letztgenannten Verbindung. Falls die Komplexverbindung eingesetzt wird, kann sie ebenfalls.als Lösungsmittel verwendet werden, und eins Mischung von zwei oder mehr Komplexverbindungen kann ebenfalls eingesetzt werden. Es ist im allgemeinen zur Kontrolle der Reaktionsgeschwindigkeit

wünschenswert, die Menge der Protonensäure oder der Lewissäure oder der Komplexverbindung einer Lewissäure

in Abhängigkeit von der Art des Lösungsmittels und der verwendeten Thiolverbindung oder dessen Salzes zu variieren. Die Thiolverbindung gemäß der allgemeinen Formel (III) oder deren Salz wird im allgemeinen in einer Menge von 1 Mol/Mol" der Verbindung gemäß der allgemeinen Fonael (II) bzw. des an der Carboxylgruppe derivatisierten Abkömmlings oder des Salzes die-, ser Verbindung eingesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol/Mol der letzteren.Falls als Ausgangsmaterial die Verbindung mit ^Y = ^rS -ί Ο verwendet wird, wird die Thiolverbindung oder deren Salz vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 3 Mol/Mol des Ausgangsmaterials eingesetzt.

Obwohl die Reaktionstemperatur keiner ausdrücklichen Beschränkung unterworfen ist, wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von -20° bis 80⁰C durchge-' führt, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen einige Minuten bis zu mehreren Stunden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die folgenden Dehydratationsmittel dem Reaktionssystem zugesetzt sein: Phosphorverbindungen, wie Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid usw.; organische Silylverbindungen, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetaraid, Trimethylchlorsllan, Dimethyldichlorsilan \is\f.; organisch® Säurechloride, wia Acetylchlorid, p-Toluolßulfonylchlorid usw.j Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw.; und anorganische Trocknungsmittel, ' wie wasserfreies Ma-

gnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, wasserfreies Calciumsulfat, Molekularsiebe, Calciumcarbid usw..

Die oben erwähnten Reaktionsbedingungen haben keinen limitierenden Charakter und können, abhängig von der Art der Reaktanten und Lösungsmittel, entsprechend variiert werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.

Die Schutzgruppe C=C-NH- oder .C=N- für R in der

W r5 R'

allgemeinen Formel (I) und die Schutzgruppe des an der Carboxylgruppe derivatisierten Abkömmlings der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) kann im allgemeinen durch Hydrolyse oder eine andere herkömmliche Methode entfernt werden. Dabei werden die geschützten Gruppen in eine Aminogrupp® bzw. eine Carboxylgruppe umgewandelt. Bei der Verwendung von einigen Gruppen der Formeln

^r3\ ^R ^

C=C-NH-= und .C=N-,oder falls eine gewisse Nachbe-

handlung durchgeführt wird, kann indessen die Schutzgruppe der Aminogruppe leicht während der Reaktion entfernt werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R für eine Aminogruppe steht. Falls die Carboxylgruppe der Verbindung gemäß der allgemeinen · Formel (I) durch gewisse Schutzgruppen geschützt ist, öder falls eine bestimmte Nachbehandlung durchgeführt wird, kann die Schutzgruppe leicht bei der Behandlung entfernt werden, die zur überführung der geschützten Carb oxylgruppe in eine fr©ie Carboxylgruppe durchgeführt Wird. Kan %rhält dabei eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I). Falls V?, R^, R⁵, R⁶ und R⁷ organische Reste sind, die nicht an der Reaktion teilnehmen land die eine ^sschützts Hydroxyl-_f Amino», Mercapto- oder

Carboxylgruppe als Substituenten tragen, können diese Gruppen in die gewünschten Substituenten dadurch umgewandelt werden* daß man die resultierende Verbindung auf herkömmliche Weise einer Abspaltungsreaktion unterwirft. Die oben erwähnte Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion kann durchgeführt werden, ohne daß man das resultierende Produkt isoliert. Die erfindungsgemäß angestrebten Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), die auf diese Art erhalten werden, können nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.

Die angestrebten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) können direkt als Ausgangsmaterial für Acylierungsreaktionen verwendet werden, man kann sie Jedoch, falls notwendig, auf eine herkömmliche Art reinigen und erhalt dabei in hohen Ausbeuten hochreine 7~(subst.)~Amino~3~ subst.-thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiel© näher erläutert.

Beispiel 1

(1) Inl4 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-lmethyl-lH-tetrazol und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h

_o umgesetzt

bei 50 C /. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung abgekühlt und 14 ml Wasser werden hinzugegeben. Danach gibt man 28%-igos Ammoniakwasser unter Eiskühlung zu der Lösung, um den pH auf 4,0 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und danach mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 3,00 g (Ausbeute 91,5 %) 7-Amino-3~[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 224 - 226 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: >/_c=0-J-792, 1610, 1520 NMR (D₂O +,CP₃CO₂D) ppm _.- _;

3.58 .(2H₁ s, C₂-CH₂), 3.84 (3H, s, ^N-CH₃), 4.09 (2H, s, C₃-CH₂), 4.91 (IH, d J=5 cps, C₆-H), 5.05 (IH, d.J=5 cps, C₇-H)

Elementarar.alysen-Werte: ^10%2^6^S?) berechnet: (#) C: 36.59; H: 3.69; N: 25.61 gefunden: (%) C: 36.54; H: 3.65; N: 25.21

(2) Wenn man andere Bortrifluorid-Komplexe anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in der Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Nr.	Bortrifluorid-Komplex	BF3-Gehalt (Gew.-%)	Menge (g)	Reaktions bedingungen	Aus beute (%)
1	Art	ca 40	6.8	5O0C, 2h,	ι 82.5
2	Essigsäure- Komplex	ca 25	10.9	500C, 2 h.	77.5
3	Phenol-Komplex	2Ά 34	6.0	500C, 2h .	88.7
4	Di-n-butyläther- Korciplex	ca 40	12.4	0-50C, 8 h.	90.5
Essigsäure- Komplex

(3) Wenn Propionttril anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 87,8 %.

(4) Wenn Sulfolan anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 90.5 %,wenn man die Reaktion während IO h bei 20 ⁰C durchführt.

(5) Gemäß Stufe (1) gibt man 1,25 ml 12n-Salzsäure unter Eiskiihlung und Rühren zu der Reaktionslösung und das Gemisch wird noch während 2 h weiter gerührt. Danach werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Portionen von je 5 ml Aceton zweimal gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,20 g (Ausbeute 88,0 %) 7-Amino-3~ [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäurehydröchlorid mit einem Schmelzpunkt von 184 - 186 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm""¹: V _C-o ¹⁷⁷°» ¹⁷¹° NMR (D₂O + CF₃CO₂D): stimmt mit dem NMR-Spektrum einer

Standardprofoe überein.

Elementaranalysen-Werte: i^ciq^H13^N6^O3^S2^C1^

berechnet: (%) C: 32,91; H: 3,59; N: 23,03 gefunden: (%) C: 32,41; H: 3,57; N: 22,71

Beispiel 2

In 11 ml Acetonitril supendiert man 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,72 g [email protected] und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln-Die Lösung wird während 1 h auf 50 ⁰C erhitzt und dann gemäß Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,3 g (Ausbeute 82,4 %) 7-Amino-3- [5-(lphenyl-l,2,3,4-tetrazolyD-thiomethylJ - Δ ~ cephem-4-carbonsäure erhält.

IR (KBr) cm"¹: 1800 (^-Lactam), IGlO,

1530 (Oarboxylat )', 1500 (Phenyl.) "NMR (D₂O + CF₃CO₂D) ppm .

3.75 (2H, s, C₂-CH₂), 4.61, 4-35 (2H, ABq J=14 cps, C₃-CH₂), 5.20 (2H, ro, C₇-H, C6-H), 7.58 (5H, S, Phenyl) Elementaranalysen-Werte: (C₁ 5H₁^N₆O₃S₂) berechnet:. {%) C: 46.16; H: 3«62j N: 21.53 gefunden: (#) C: 46.74; Ή: 3-62; N: 21.40

Beispiel 3

In 84 ml Acetonitril suspendiert man 5,44 g 7-Aminocephalosporansäure und 3,00 g 2-Mercaptobenzoxazol und 8,52 g Boririfluorid-diäthyläther-Komplex v/erden hinzugegeben, um die Suspension in eine Lösung urnsuv/andelh. Diese Lösung

wird während 1 h auf 60 ⁰C erhitzt, wobei die Reaktion stattfindet. Die erhaltene Reaktionslösung wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 6,80 g (Ausbeute 81,1 %) 7-Amlno-3 [2-(benzoxazolyl)-thiomethyl]- Λ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 210 - 212 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1; Vc=O ¹⁷⁹⁰' ^l600' ¹⁴⁹⁵ NMR (D₂O + CF₃CO₂D) ppm - .. 3.83 (2H, s, C₂-CH₂), 4.64 (2H, s, C₅-CH₂), 5.25 (2H, m, C₇-H, C₆-H), 7.53 (4H, m, ^C₆H₄)

Beispiel 4

(1) In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h auf 50 C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 16 ml Aceton und 16 ml V/asser versetzt, um diesen aufzulösen. Die gebildete Lösung wird mit Eis abgekühlt und det pH der Lösung wird mit 28%-igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser und danach mit 5 mi Aceton gewaschen. Dann wird das Produkt getrocknet. Man erhält 2,8Og (Ausbeute 85,5 %) 7-Amino-3- [5-(l-methyll,2f3,4-tetrazolyD-thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure.

(2) Wenn man Nitromethan anstelle von Essigsäure in Stufe (1) einsetzt, so beträgt die Ausbeute 82,5 %.

(3) Wenn man einen anderen Bortrifluofid-Komplex anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Bortrifluorid-Komplex

Ausbeute (

Art

BF₃-Gehalt (Gew.-%)

Menge(g)

1 Essigsäure-Komplex etwa 40

2 Phenol-Komplex etwa 25

3 Di-n~butyläther-Komplex etwa 34

6,8

10,9

6,0

84,7 79,8 84J7

Beispiel 5

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,33 g 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4~thiadiazol suspendiert und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird auf 55 ⁰C während 30 min erhitzt und nach beendeter Umsetzung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,96 g (Ausbeute 86,1 %) 7-Annino~3- [2- (5-methyl-l,3, 4-thiadiäzolyl )-thiomethyl] - Δ ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 199 - 200 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: V₀=O ¹⁷⁹⁰' ^l6l°' ¹⁵²°

HMR (D₂O + CF₅CO₂D) ppm ,

3.88 (3H, s, -CH₃), 3.75 (2H, s, C₂-CH₂), 4.33, 4.61 (2H, ABq J=14 cps, C₃-CH₂), 5.. 20 (2H, m, C₆-H, C₇-H) Elfementaranalysen-Werte: (C₁₁H₁₂N^O₃S₃) berechnet: (%) C: 38.38; H: 3-51; N: 16.28 gefunden: (#) C: 37.80; ¹H: 3-41; N: 15.71

ftft

Beispiel 6

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,00 g 5~Mercapto-l,2,3-triazol suspendiert und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die. Lösung wird während 1 h auf 55 ⁰C erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,56 g (Ausbeute 82,1 %) 7-Amino-3- [5-(l,2,3-triazolyl)-thiomethyl] -

/\ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von

209 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-¹: ^_c=0 1800, 1610, 1520 NMR (D₂O + CP₃CO₂D) ppm

5.79 - 4.45 (4H, m, C₂-CH₂, C₃-CH₂), 5.15 (IH, d J=5 cps, C₆-H), 5.28 (IH, d J=5 cps, C₇-H), 8.28 (IH, s, C-H in Triazolylgruppe)

Beispiel 7

In 5 ml Essigsäure werden 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,55 g 2-Mercaptobenzimidazoi suspendiert und 2,Og Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung uinzußwandeln. Die Lösung wird sodann auf 50 ⁰C während 2 h erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 75,2 %) 7-Amino-3- [2-(benzimidazclyl)-thiomethyi]] - Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 230 C oder darüber,

IR (KBr) cm"¹: ^_C=Q 1800, 1620, 1530 NMR (D₂O + CF₅CO₂D) ppm -. ." . . . .

3.93 (2H, s, C₂-CH₂), 4.76, 4-44 (2H, ABq J=12 cps, C₅-CH₂), 5.20 - 5.32 (2H, m, C₇-H, C₆-H), 7.65 (4H, m, Phenyl)

Beispiel 8

In 10 ml Essigsäure werden 1,10 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,305 g Propanthiol suspendiert und 2,0 ml Eortrifluoridessigsäure-Komplex (BFg-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50 ⁰C erhitzt und umgesetzt und dann gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 0,98 g (Ausbeute 84,3 %) 7-Arnino-3-propylthiomethyl- Δ -eephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 215 ⁰C oder darüber.

IR (KBr) cm-1: γ>₀₌₀1795, 1610, 1520 NMR (D₂O + CF₅CO₂D) ppm 0.95 (3H, t J=7 cps, -CH₂CH₂CH₅), 1.59 (2H, m, -CH₂CH₂CH₅), 2.52 (2H, t J=7 cps, -CH₂CH₂CH₅), 3..66 (2H, s, C₂-CH₂), 3-77 (2H, s, C₅-CH₂), 5.10 (IH, d J=6 cps, C₆-H), 5.27 (IH, d J=6 cps, C₇-H)

Slementar-Analysen-Werte: (^cn^Hi6^N2⁰3^S2'⁾ berechnet: W-C: 45-83; H: 5.6.0;. -N: 9-72 gefunden: (%) C: 44.79; H: 5.27; N:. 9-55

i-ίΐΐ pi "Sl

Beispiel 9

Das Verfahren des Beispiels 8 wird wiederholt, wobei man 0,44 g Thiophenol anstelle von Propanthiol einsetzt.

Man erhält 1,08 g (Ausbeute 83,1 %) ?-Amino-3-phenylthio-

3

methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 235 ⁰C oder darüber.

IR (KBr) cm"¹: >) _Q=o 1785, 1610, 1520 NMR (D₂O + CF₃COOD) ppm -

3.52 (2H, s, C₂-CH₂), 4.35,

3.79 (2H, ABq J=14 cps, C₅-CH₂), 5 01 (2H, in, C₆-H, C₇-H),

7130 (5H, m, . Phenyl) -

Elementaranalysen-Werte: (C-j^H-^l^^^) berechnet: (#) C: -52.17; H: 4.38; N: 8.69 gefunden: W C: 52.20; H: 4.36; N: 8.60

Beispiel 10

In 50 ml Essigsäure werden 4,81 g des Dihydrate des p-Toluolsulfonsäuresalzes der 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-lK-tetrazol suspendiert und 7,10 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln·. Di@ Lösung wird sodann während 1 h auf 55 ⁰C erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,49 g (Ausbeute 77,3 %) 7-Amino-3- [5-(l-methyll,3,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- </] -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produkts sind mit den Warten einer Standardprobe identisch. .

Beispiel 11

In 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 5,80 g (iRV-Y-Amino-S-acetoxymethyl- ^J -cephem-4-carbonsäure-loxid und 4,66 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 15,4 g Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BFg-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 12 h bei 20 ⁰C umgesetzt und die Reaktionslösung wird mit Eis abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von 28%-igern Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 5,28 g rohe Kristalle. Die rohen Kristalle werden in einem Gemisch von 25 ml 2n-Salzsäure und 25 ml Methanol aufgelöst und einer Kohlebehandlung unter- worfen. Danach wird der pH der Lösung mit 28%-igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,05 g (Ausbeute 76,4 %) 7-Amino-3- Ts-d-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyD-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind mit den entsprechenden Ergebnissen einer Standard-Probe identisch.

- 3ö-

Beispiel 12

In 5,5 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BFg-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden 1,1 g 7-Amino-cephalosporansäure und 0,46 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol aufgelöst und die Lösung wird während 1 h auf 50 ⁰C erhitzt und umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung werden 5 ml V/asser und 5 ml Aceton zu der erhaltenen Reaktionslösung gegeben und der pH der Lösung wird mit 28%-igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 ml Wasser und cfann mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 1,02 g (Ausbeute 76,7 %) 7-Amino~3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]

-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum

und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind identisch mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe.

In 4,7 ml Acetonitril werden 0,47 g des p-Toluolsulfonsäüresalzes des Äthyl-7-aminocephalosporanats und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst und 0,4 ml Bortrifluorid-essigsäisre-Komplex (BF~-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Lösung gegeben und diese wird soflann während 7 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel v/ird unter vermindertem Druck abdestilliert unü 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Der pH der erhaltenen Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,O eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen dann über wasserfreiem Magnesiunistiifal getrocknete

Zu der organischen Schicht gibt man danach eine Lösung von 0,19 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 1 ml Methanol und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Zu dem dabei gebildeten Rückstand gibt man Diäthyläther und die nicht aufgelösten Teile werden abfiltriert. Man erhält 0,44 g (Ausbeute 83,3 %) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-amino-3- |5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj - Δ -cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 115 - 122 ⁰C (Zersetzung);

IR (KBr) cm"¹: ^₀ 1790, 1715

₅) ppm

1.23 (3H, t J=6 cps, -CH₂-CH₅) 2.50 (5H₁ s, -C₆H₄-CH₃), 5.45 (2H, s, C₂-CH₂), 3.81 (5H, s, ^N-CH₅), 4.3Ο, 4.04 (2H, ABq J=IO cps, 4.95 (2H₁- m, C₇-H, C₆-H), 7.01, 7,59 (4H, ABq J=8 cps, ^ 8.37 (2H, br, -NH₂)

In 3,0 ml Acetonitril werden 0,30 g des p-Toluolsulfonsäurssalzes von Diphenylmethyl-7~aminocephalosporanat und 0_f06 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert. Danach gibt man 0,2 ml Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex (spezifisches Gewicht: 1,125) hinzu und die erhaltene Suspension wird in eine Lösung umgewandelt. Diese Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur über Nacht umgesetzt. Das Lösungsmittel del* gebildeten Reaktionslösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Danach gibt man 2 ml Wasser und 2 ml Aceton zu dem erhaltenen Rückstand, worauf die gebildete Lösung während 30 rnin unter Eiskühlung gerührt wird. Der pH der Lösung wird mit 28%-igem Ammoniakwasser

auf 4,0 eingestellt und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 3 ml Wasser und dann mit 3 ml Aceton gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,13 g (Ausbeute 80,6 %) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-.

thiomethyl) - Δ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produkts sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 15 -

In 11 ml Essigsäure werden 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,61 g des Natriumsalzes des l-Athyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazols suspendiert und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h bei 50 ⁰C umgesetzt und nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 1,20 g (Ausbeute 86,8 %) 7-Amino-3~ [5-(l-äthyl~l, 2 ,3, 4-tetrazolyl)thiomethylj - Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 201 - 203 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: yj_C=Q 1785, 1610, 1530

NMR (D₂O + CF₃CO₂D) ppm .

, 1.55 (3H, f'j=7 cps, -CH₂-CH₃),

3.81 (2H, s, C₂-CH₂),

4.35 ("2H, s, C₃-CH₂),'

4.42 (2H, q J=7 cps, -CH₂-CK₃),

5.15 (IH₅ d J=5 cps, C₆-H),

5.28 (IH, d J=5 cps, "C₇-H)

Beispiel 16

In 14 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g S-Mercapto-lmethyl-lH-tetrazol suspendiert, und 2,0 g Bortrifluorid werden bei einer Temperatur von -5 ⁰C bis 5 ⁰C zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 1 h auf 30 ⁰C erhitzt und umgesetzt. Danach wird gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (Ausbeute 93,9 %) 7-Arnino-3-[5~(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektfum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produktes sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 17

In 14 ml Nitromethan werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,33 g 2-Methyl-5-mercapto-l,3~4-thiadiazol suspendiert und 3,5 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei einter Temperatur von 0 bis 8 ⁰C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann einer Umsetzung bei Zimmertemperatur während 2 h unterworfen und die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt und danach unter Zusatz von 28%-igem Ammoniakwasser auf pH 4,0 eingestellt, wobei mit Eis gekühlt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Mart erhält 2,97 g (Ausbeute 86,3 %) 7-Amino-3-[2~(5-methyl-1,3,4-thadiazolyDthiomethyl]- & -cephem-4-carbonsäure, Daä IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 18

In.30 ml wasserfreiem Acetonitril werden 10,0 g 7-Aminocejbhalosporansäure und 4,34 g 5-Mercapto~l,3,4-thiadiazol suspendiert und 8,0 g Bortrifluorid Und 50 ml wasserfreies Acetonitril werden zu der erhaltenen Suspension bei einer

Temperatur von 0 bis 5 ⁰C. gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25 C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet«. Man erhält 10,7 g (Ausbeute 88,4 %) 7~Amino-3- [5-(l_?3,4-thiä« diazolyDthiomethyi]- Δ -cephem-4-.carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 202 - 204 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: ^_C=(J 1790, 1610, 1530 NMR (D₂O + CF₅COOD) ppm . 3-75 (2H, s, C₂-CH₂), 4.37, 4-55 (2H, ABq J=H cps, C₅-CH₂),

5.05 - 5-24 (2H, m, C₆-H, C₇-H), N-N

9.40 (iH, s, A₃Ah)

Beispiel ,19

Nach dem Verfahren des Beispiels 18 werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1,60 g 5-Mercapto-l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol umgesetzt und die Reaktionslösung wird gemäß Beispiel 18 aufgearbeitet. Man erhält 3,1 g (Ausbeute 83,3 %) 7-Amino-3-[5-(l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj- Δ -cephem»4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 183 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: yJ_c=Q 1800, 1735, 1615, 1520 NMR (D₂O + CF₅CCOD) ppm values: 3.76. (2H₁- s, C₂-CH₂), 4.41 (2H,s, C₅-CH₂), 5.22 (IH, d J=6 cps, C₆-H), 5.24 (III, d J=6 cps, C₇-H)",

N-N 5.35 (2H, s, i| Il )

CH₉COOH

Beispiel 2p

Gemäß Beispiel 1 setzt man 7-Aminocephalosporansäure, eine geeignete Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III), Bortrifluorid oder den Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex unter Verwendung von Acetonitril oder Essigsäure als Lösungsmittel um. Dabei werden die folgenden Verbindungen in einer Ausbeute von 75 bis 90 % oder darüber erhalten:

7-4JBino-3-[ 5- (1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4-Carbonsäure

7-ÄJüino-3~[2-(5-niethyl-l,3,4-oxadiazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-'Car bonsäure ~ * 7-Amino-3-[2-(5-ethyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thioraethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure ^, 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3-thiazolyl)thiomethyl)]-A 5-cephem~4-'carbonsäure ·,

• 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3-oxazolyl)thiomethyl)]-A^-cephem-4-carbonsäure I, 7-Amino-3-[2-(l~methyl-l,3,4-triazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4-'Carbonsäure '-, 7-^mino-3-[ 2-(1, 3-thiazolyl) thiomethyl]-A^-

cephera-4-carbonsäure X, '

7-A.mi.no-3- [2-( 5-araino-l, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure I, 7-Amino-3-[2-(5-phenyl-l,3,4-thladiazoly1)thioinethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure _;j

&

- 3fr-

7-Äinino-3-[5-(3-methyl-l,2,4-thiadiazülyl')-thiomothyl]-A⁵-cephera-4- carbonsäure I, 7-Ämino-3-['5-(1,2,3,4-thiatriazolyl )thiomethyl]-A^-cephem-4- carbonsäure > 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-triazolyl)thiomethylJ-Δ -cephera-4- carbonsäure 1, 7-ALmino-3-[ 2- (1, 5-dimethyl-l, 3,4-triazolyl-) thi omethyl]-A^-cephem-4- carbonsäure ., 7-Amino-3- (2-imidazolylthioraethyl) - A-'-cephem- .4- carbonsäure 1,

7-Ätnino-3-[4-(5-ethoxycarbonyl-l,2,3-triazolyl)-thiomethylj-A^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[4-(5-carboxy-l,2,3-triazolyl)thiomethyl]-_//\3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[2~(5-ethoxycarbonylmethyl-l,3,4-triazolyl) thi omethyl]-/\3-cephem-4- carbonsäure

7*-Amino-3- (5-[ 2- (2-carbamoylethyl )-l, 2,3,4-t etra— zolyl]thiomethylj -A^-cephem-4- carbonsäure 7"-AmInο-3-[ 2- (5-carboxymethyl-l, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl]-A³-cephem-4-carbonsäure 7-ⁱ'Amino-3-{5-[l-(2-sulfarnoylethyl)-l,2,3,4-tetrazOlyljthiomethylJ-A^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-i5-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)vl(2,3,4-tetrasolyl]thiomethyl|-A^-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(5-[l-(2-N,N-diethylaminoethyl)-l_f2,35,4-tetrazolyljthiomethyl'J-,Δ ^-cephem-4-· Carbonsäure

^W i t -

7-Amino-T-^-methoxy-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A⁵-cephem-4-carbonsäure

7-Araino-7-t^ -methoxy-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-_/A_j5-cephem-4~ carbonsäure

7-4mino-3-[5-(l~vinyl-l,2,3,4-tetrasolyl)]~- thiomethyl-A^-cephem-4- carbonsäure und ' .' 7-A.mino-3- {5-[ 2- (2-N ,R-dimethylaminoethyl) -1,2,3,4-tetrazolyl]thiomethyl| -Δ -cephem-4- carbonsäure- ·

Beispiel 21 '" '

In 3 ml wasserfreiem Acetonitril werden 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,58 g 5-Mercapto-l-carbamoyl-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 5 ml Acetonitril mit einem- Gehalt von 0,80 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C gegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird soäann während 2,5h bei 25 ⁰C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man. erhält 1,25 g (Ausbeute 91,9 %) 7~Amino-3~ [5-(1-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- fchiomethyl] - zl "-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt νσί! 189 - 190,5 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: y> ^₀ 1790, 1680, 1610, 1530 NMR (D₂O + CP₅COOD) ppm

3-73 (211, s, C₂-CH₂), 4.28, • -4.-37 (2H, ABq J=i4 cps, C₅-CK₂), 5.O3 - 5.23 (4H, m, ^N-CH₂CON]I₂, Cf₁-H, C₇-H.).

Z 1 41 BW - is-

In der oben beschriebenen Weise werden 0,48 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,26 g 5~Mercapto-l-hydroxyäthyl-lH~tetrazol umgesetzt, wobei man 0,56 g (Ausbeute 88,9 %) 7-Amino~3-{5 [l-(2-hydroxyäthyl)~l,2,3,4-tetrazolyl] thiomethylj- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 190 - 192 C (Zersetzung) erhält.

IR (IiBr) cm-¹: J^ 1795, 1610, 1540 NMR (D₂O + CF₃COOD) ppm

3.89 (2H, s, C₂-CH₂),

4.12 (2H, t J=5 cps, -CH₂OH),

4.48 (2H, s, C₃-CH₂),

! ' N = N_n

; 4.67 (2H, t J=5 cps, I N-CH,),.

5.30 (IH-, d J=5 cps, C₆-H), 5-37 (IH,. d J=5 cps, C₇-H)

Wenn 0,5 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,15 g 5-Mercapto-1,2,3,4-lH~tetrazol umgesetzt werden, so erhält man 0,35 g (Ausbeute 77,4 %) 7-Amino-3~ [5-(l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj- Δ. -cephem-4-carbonsäure.

IR (KBr) cm"¹: " ^_c=0 1800, 1610, 1525 .

NMR (D₂O + CF₃COOD)-PPm · 3.80 (2H, s, C₂-H), 4.35 (2H, ABq J=IO cps, C₃-CH₂), 5.19 - 5.24 (2H, m, C₆-H, C₇-H)

Beispiel 22

In gleicher Weise wie in Beispiel 36. werden 5,4 g 7-Arninocephalosporansäure mit 2,4 g Äthylthioglycolat umgesetzt und die gebildete Reaktionslösung wird in gleicher Weise

aufgearbeitet wie in Beispiel 1.6, wobei man 5,4 g (Ausbeute 82,2 %) 7-AiTiInO-S-(äthoxycarbonylmethylthiomethyl)- Δ -cephern-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 208 - 210 ⁰C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr)Cm"¹: sj _C=Q 1800,' 1715 , 1610,- 1520 NMR (D₂O + CP₅COOD) ppm

I.29 (3H, t J=7 cps, -CH₂CH₃);

3.-4I (2H, s, -CH₂COOEt),

3.74 (2H, s, C₂-CH₂),

3-85, 3.95 (2H, ABq J=7 cps, C₅-CH₂),

4.20 (2H, q J=7 cps, -CH₂CH₅),

5.16 (IH, d J=5 cps, C₆-H), j 5.33 (IH, d J=5 cps, C7-H)

Nach obigem Verfahren v/erden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1,Og Thioglycolsäure umgesetzt, wobei man 2,5 g (Ausbeuti 80,1 %) 7~Amino-3-(carboxymethylthiornethyl)-A³-cephem~4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 193 - 196 ?C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm"¹: γ> _Q=o 1775, 1695, 1610, 1510 NMR (D₂O + CF₅COOD) ppm

3.41 (2H, s, -CH₂COOH), 3.71 (2H, s, C₂-CH₂),

3.59, 4.04 (2H, ABq J=14 cps, C₅-CH₂),

5.10 (IH, d J=5 cps,-C₆-H),

5.25 (IH, d J=5 cps, C₇-H)

Beispiel 23

In 2 ml wasserfreiem Acetonitril werden 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,36 g 5-Mercapto-l-(ß-xaminoäthyl)-lH-tetrazolhydrochlorid suspendiert und 3,6 ml Acetonitril mit 0,57 g Bor.tr i fluor id werden zu der gebildeten Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25 C umgesetzt und danach gemäß Beispiel 1 wieder weiterbehandelt. Man erhält 0,56 g (Ausbeute 78,8 %) 7-Amino-3-i5-["l-(2-aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylj thiomethylj-- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 204 - 207 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: Vc=O-¹⁷⁹⁰' ^l6l°' ¹⁵²⁵ NMR (D₂O + CF^COOD) ppm

3.67 (2H, t J=6 cps, -CH₂NH₂),

3.80 (2H, s, C₂-CH₂),

4.29, 4.31 (2H, ABq J=14 cps, C₅-CH₂),

N = Nv_x 4.80 (2H. t J=6 cps, | N-CH₂), . ·

5.13 (IH,-d J=5 cps, C₆-H), 5.26 (IH, d J=5 cps, C₇-H)

Beispiel 24

(i) In 3 ml Essigsäure werden 0,40 g Natrium-7(2-hyÖroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-I-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 0,70 g BortrifluoridesSigsäure-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben,um diese in· eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur während 5 h umgesetzt. DaB Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Drück entfernt und 5 ml Aceton sowie 5 ml Wasser v/erden zu dem gebildeten Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen.

Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf 7,0 eingestellt, indem man Natriümhydrogencarbonatpulver allmählich zu der Lösung gibt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 0,42 g (Ausbeute 92 %) Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3- \ß-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol j^rl) thiomethyl]- ^""-cephem^-carboxylat.

IR (KBr) cm"¹: ^ _C=Q 1760, 1625, 1595' NMR (dg-DMSO + D₂O) ppm

3.75 (2H, s, C₂-H),

3_s.95 (3H, s, ^N-CH₃),

4.1 - 4.40 (2H, m, C₅-CH₂), .

5.27 (IH, d, C₅-H),

5^!.5O (IH, d, C₆-H),

6.85 - 7.57 (4H, m, aromatisches Ρκ±οη)

8.18 (IH, s, -CH=N-)

Wenn man dem Botrifluorid-essigsäure-Komplex durch einen der folgenden Bortrifluorid-Komplexe ersetzt, so erzielt man die folgenden Ergebxiisse:

Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex: Ausbeute 93,ü % Bortrifluorid-dibutyläther-Komplex: Ausbeute 89,0 %.

(2) In ein flüssiges Gemisch von 3 ml 4n~Salzsäure und 3 ml Diäthyläther gibt man 0,39 g Natrium-7~(2-hydroxybenzylidenamirio)~3-[5-(1-methyl-l, 2, 3,4-tetrasolyl) thiomethyl] - Δ -cepheni-4-carboxylat, erhalten gemäß Stufe (1) unter Rühren während 1 h. Die wässrige Schicht wird sodann abgetrennt und zweimal mit 3 ml Portionen von Diäthyläther gewaschen. Danach gibt man konzentriertes Ammoniakwasser unter Eiskühlung hinzu, um den pH auf 3,7 einzustellen. Die ausgeschiedenen

i ^W - UZ-

Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,23 g (Ausbeute 82,1 %) 7-Amino~3- [δ-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]| - A -cephem-4-carbonsäure. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum des Produkts sind mit den Werten einer Standard-Probe identisch.

Beispiel .25

Zu einem Gemisch von 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat, 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrazol und 5 ml Acetonitril gibt man 0,2 g Bortrifluorid unter Eisjkühlung. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt und das Lösungsmittel wird

danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 5 ml Aceton, um diesen aufzulösen. ..Danach gibt man Natriumhydrogencarbonat zu der Lösung, um den pH auf 7,0 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,43 g (Ausbeute 94,3 %) Natrium~7-(2-hydroxybenzy!idenamino)-3-{_5-(l-methyl-l_;2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj- ^ -cephem-4-carboxylat.

Beispiel 26 '

In 2 ml Acetonitril werden 0,44 g Äthyl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,10 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man sodann 1,0 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) unter Eiskühlung und das erhaltene Getflisch wird bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Drück abdestilliert und zu dem erhaltenen Rückstand gibt mah 10 ml Äthylacetat sowie eine Lösung von 0,13 g p-Toluolsiilfonsäuremonohydrat in 5 ml Wasser _t um den Rückstand aufzulösen. Sodann wird die erhaltene Lösung während 30 min

unter Eiskühlung gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 5 ml Äthylacetat werden zu der wässrigen Schicht gegeben. Danach wird der pH der Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat zu der Lösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird danach abgetrennt und zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach gibt man eine Lösung von 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2 ml Äthylacetat zu. der getrockneten organischen Schicht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther v/ird zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch filtriert Man erhält 0,35 g (Ausbeute 77,8 %) des p-Toluolsulfonsäure-· salzes des Äthyl-7-amino-3-[ö-d-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyD-thiomethyl] - Δ. -cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 115 - 122 ⁰C (Zersetzung) in fein verteilter Form.

Beispiel 27

In 3 ml Acetonitril werden 0,65 g Diphenylmethyl-7-(3,5~ditert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH~tetrazol aufgelöst und 1,2 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 30 ⁰C während 30 min gerührt und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat, um den Rückstand aufzulösen. Die wässrige Schicht wird danach abgetrennt und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Zu dieser wässrigen Lösung gibt man danach 5 ffil Aceton, worauf der pH der Lösung durch Zugabe von konzentriertem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 2 ml und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,25 g (Ausbeute 76,7 %) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj - A cephem~4~carbonsäure. .

Beispiel 28

Wenn man gemäß Beispiel eine geeignete Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) anstelle des 5-Mercapto-l-methyllH-tetrasols einsetzt, so kann man die nachfolgenden Verbindungen in einer Ausbeute von 75 bis 90 % oder darüber erhalten: · . '

7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-,/^ 3-cephem-4- carbonsäure 7-Amino-3-[2-(1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4-i carbonsäure

7-Amina-3-[5-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]j-A'-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[5-(1-pheny1-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-Zv-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[5-(1-carboxylmethyl-l,2,3,4-t etrazolyl )thiomethyl]- A^-cephem-4-' carbonsäure 7-A mino-3-[5-(1-methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^-eephem-4-carbonsäure

7-A mino-3-[5-(1-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetra-S3Olyl)thiomethyl]-A^-ce-phem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-

A^-cephem~4-( carbonsäure *

7-Ajnino-3-(carboxymethylthiomethyl)-A^~^ceP^hem~ 4— carbonsäure 7-Ajnino-3~(ethoxycarbonylmethylthiomethyl)-A^-

cephem-4- carbonsäure

7-A,mino-3-.(propylthiomethyl)-A^J--ce,phem-4- carbonsäure

-i

,-α,πχι,ο-3-(phenylthiömethyl)- Λ ³-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3- [5~(1,2,3-triazolyl)thiomethylj - ^ -cephem-4-carbonsäure.

B e i 8 ρ i e_iiiil_iii29,

(1) In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure suspendiert, und 1,16 g 5-Mercapto-1-methyl 1H~tetrazol und 5»76 g Methansulfonsäure werden zu dieser Suspension zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Diese Lösung läßt man bei 50°C während 2,5 h reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt und unter Eiskühlung allmählich zu 27 ml Wasser gegeben. Danach wird die Mischung mit wäßrigem Ammoniak (28 Gew.%) auf pH 4,0 eingestellt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 2,70 g (Aus-

beute 82,3%) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyll-A³-ceph@m-4-carborxsäure, Fp.224 bis 226°C (Zers.)·

IR (KBr) cm~¹:V>_c=0 1792, 1610, 1520 KMR (D₂O + CF₅CO₂D) Werte in TpM?

3,58 (2H, S, C₂-H₂), 3,84 (3H, SON-CH₃), 4,09 (2H, S, C₃-CH₂), 4,91 (1H, D, J=5 Hz, C₅-H), 5,05 (1H, D, J=5 Hz, C₇-H).

Elementaranalyse für ^c-|o^H12^N6°3^S2 berechnet? C 36,59% H 3,69$ N 25,61% gefunden : 36,47 3,72 25,21

(2) Das obige Verfahren (i) wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß andere Säuren anstelle der Methansulfonsäure verwendet werden, und man erhält folgende Ergebnisse.

Säure Verwendete Reaktioiisbedingungen Ausbeute

	9,0	t2__?___|L	zeit	5	(Si)
Menge (g)	10,3	50	1,		84,5
konz.Schwefelsäure 6,57	3,5	50	1	5	87,7
Trifluormethan- sulfonsäure	3,0	50	1,		78,5
p-Toluolsulfon- säure	50	1	5	76,2
Chlorschwefel säure	Zimmertemp.	1,	84,3
Fluo rs chwefe1- säure

(3) Bei dem obigen Verfahren (1) wird nach Beendigung der Reaktion eine wäßrige Amaoniumacetatlösung (0,77 g Ammoniumacetat/4 ml Wasser) und 3,3 ml 12N Chlorwasserstoffsäure zu der Rsaktionsmischung gegeben. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 15°C gerührt, danach Werden die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle durch

ic

Filtration gesammelt, mit zwei 5 ml-Portionen Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,44 g (Ausbeute 67,0%) 7-Aminc-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, Fp. 184 bis 186⁰C (Zers.). " IR (KBr) CiIi^-1SV¹^₀ 1770, 1710 NMR (D₂O + CF^CO₂D): identisch mit einer authentischen¹

Probe

Elementaranalyse für C₁₀H₁^N₆OjS₂Cl berechnet? C 32,91% H 3,59% N 23,03% gefunden: 32,55 3,48 22,73

³⁰

In 80 ml einer 0,1 N Perchlorsäurelösung in Essigsäure' werden 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,25 g 5-Mercapto-1-methyl~1H-tetrazol gelöst, un.d diese Lösung wird 2,5 h bei 50 bis 55°C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst.

Zu der so erhaltenen, wäßrigen Lösung wix'd unter Eiskühlung tropfenweise konz. wäßriger Ammoniak zugegeben und danach der pH der Lösung auf 3,5 eingestellt,, worauf hin die Lösung 15 min gerührt wird. Die so präzipitierten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 2 ml Wasser und 3 ml Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,53 g (Ausbeute 80,8%) 7-Amino-3-[5~(i-inethyl-1,2,3,4- tetrazolyl)- thiomethyl]- A ~cephem~4'-carbonsäure, Fp«, 224 bis 226°C (Zers.). Die !ER- und NMR-Spektren des Produktes sind mit denen einer ßtandardprobe identisch.

B „ei s^p^i, e_M 1 _M31

In 13,5 ml Essigsäure werden 1 ,.36 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,58 g 5-Mercapto-i-methyl-iH-teträzolsuspendiert und 3,9 g wasserfreies Zinn(IV)-Chlorid v/erden zu der Suspension zur Bildung einer Lösung zugegeben. Diese Lösung wird 1,5 h bei 50°C umgesetzt, und anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 10 ml Wasser und weiterhin wäßriges Ammoniak (28 Gew.^) unter Eiskühlung zur Einstellung des pH der Lösung auf 7,5. Die so präzipitierten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,28 g (Ausbeute 7Q_s0%) 7-Amino-3-[5~O-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl ]-^ -cephein-^-carbonsäure.

B β i s ρ i e 1 32

In 3 ml Essigsäure werden 0,27 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,12 g 5-Mercapto-i-methyl-IH- teträzol suspendiert und 1,36 g wasserfreies Zinkchlorid werden zur Bildung einer Lösung zu der Suspension zugegeben. Diese Lösung wird 4 h bei 50⁰C umgesetzt und dann mit 3 ml Wasser verdünnt. Der pH der Lösung wird auf 3,8 eingestellt, und zwar mit wäßrigem. Ammoniak (28 Gew.$) unter Eiskühlung. Die,dabei präzipitierten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 2 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure, 2 ml Wasser und 1 ml Aceton in dieser Reihenfolge ge-Waschen und dann getrocknet. Man erhält 0,26 g (Ausbeute 79,2^) 7~Amino-3-[5~(1-methyl-1,2,3,4~tetrazolyl)-thiomethylJ-^^-cephem-^-carbonsäure. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen einer Standardprobe identisch.

Falls 3,2 g Zinkbromid anstelle des Zinkchlorids verwendet werden, ist die Ausbeute 77,3%. · .

B e 1 s ρ 1 e 1 33

In 15 ml Essigsäure werden 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,58 g 5-Mercapto-i-methyl-IH-tetrazol suspendiert, und zu der Suspension werden 0,48 g Methansulfonsäure zugefügt, um eine Lösung zu bilden. Zu dieser Lösung gibt man 6,80 g wasserfreies Zinkchlorid und setzt die erhaltene Mischung 4 h bei 50⁰C um. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit 15 ml V/asser verdünnt, woraufhin der pH unter Eiskühlung mit wäßrigem Ammoniak (28 Gew.%) auf 3,8 eingestellt wird. Die dabei p'räzipitierten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit 10 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure, .10 ml Wasser und 5 ml Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,35 g (Ausbeute 82,,3%) 7-Amino-3-[5~(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- ^ "⁵-cephem-4-carbonsäure. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen einer Standardprobe identisch.

B e i S₁ P₁₁₁₁I₁ e 1 J34.

In 5 ml Essigsäure v/erden 0,305 g p-Toluolsulfonsäure-BaIz von Diphenylmethyl-7-aminocephalosporanat und 0,058 g 5-Mercapto-1-methyl-1H~tetrazol suspendiert. Man gibt 0,45 g Trifluormethansulfonsäure zu der Suspension, um eine Lösung zu bilden. Diese Lösung wird 1,5 h bei 50⁰C umgesetzt, danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 2,5 ml Wasser und 2,5 ml Aceton und rührt die resultierende Mischung 30 min unter Eiskühlung. Daraufhin wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak (28 Ge\t,%) der pH der- Mischung auf 4,0 eingestellt. Die dabei präzipitierten

Kristalle werden durch Filtration ..abgetrennt, mit 3 ml Wasser und 3 ml Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,127 g (Ausbeute 77,2%) 7-Amino»3-[5-(1-methyl-1,2,3,4«tetrazolyl)-thiomethyl]r· Λ. -cephem-4-carbonsaure. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen einer Standardprobe identisch..

B e i s ρ i e 1 35 ·

In 8 ml Essigsäure werden 0,796 g Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,232 g 5-Mercapto 1-methyl-1H-tetrazo1 suspendiert. 1,80 g Trifluormethan sulfonsäure werden zu der Suspension zugegeben, um eine Lösung zu bilden. Diese Lösung wird 3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Unter Eiskühlung werden 1 ml Wasser und 1,5 ml 12N Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktion smischung zugesetzt und die resultierende Mischung vadrd 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die dabei präzipitierten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit zwei 1 ml-Portionen Essigsäure und zwei 3 ml-Portionen Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,503 g (Ausbeute 69_s0%) 7-Amino 3-[5~(i-methyl-1 ,2,3_}4-tetrazolyl)-thioinethyl]- ^^-cep em~4-carbonsäure-hydrochlorid. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen einer Standardprobe identisch.

B e i s ρ i el_36.

(1) In 6,8 ml Acetonitril werden allmählich 0,58 g trifluoraethansiilfonsäure ©ingetropft, zu der Lösung iibt man 0,58 g 5-Mercapto~1-methyl~1H-tetrazol und 1_f36 g 7-iiJninocephalosporansäur© in dieser Reihenfolge, wobei man eine Lösung erhält. Die Lösung wird auf 30°C erhitzt und bei dieser Temperatur während 60 min umgesetzt. Nach dieser Zeit kühlt man die Reaktionsmischung mit

Eis ab und fügt allmählich 5,7 ml Wasser !zu. Der pH der Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak (28 Gew.%) auf 3,9 eingestellt, und die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 2h gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit zwei 1 inl-Portionen Wasser und zwei 1 ml-Portionen Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,50 g (Ausbeute 91 »596) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetiazolyl)-thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen einer Standardpro.be identisch.

(2) Die gleiche Reaktion, wie oben, wird durchgeführt und unter Eiskühlung zu der Reaktionsmischung tropfenweise 0,84 ml einer 12N Chlorwasserstoffsäure und 0,68 ml Wasser in dieser Reihenfolge gegeben, woraufhin die resultierende Mischung 3 h gerührt wird. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit zwei 2 inl-Portionen Acetonitril und zwei 3 ml-Portionen Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,64 g (Ausbeute 90,050 7-Amino-3»[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Λ -cephem-4-carbpnssäure-hydrochlorid. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen einer Standardprobe identisch.

(3) Wenn Propionitril anstelle von Acetonitril in fter obigen Reaktion (i) eingesetzt wird, ist die Ausbeute 88,4%.

(4) Wenn SuIfolan anstelle von Acetonitril in der obigen Reaktion (i) eingesetzt wird, ist die Ausbeute 89,6%.

ϊ H U _β 52-

(5) Wenn Nitromethan anstelle von Acetonitril in der obigen Reaktion (1) verwendet wird, ist die Ausbeute 84,3%

Beispiel 37 .

In 27 ml Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5~Mercapto~1-methyl--1 H-tetrazo I suspendiert. 9,75 g konz„Schwefelsäure werden allmählich zugegeben, und zwar unter Eiskühlung,und es bildet sich eine Lösung. Diese Lösung wird 1 h bei 30⁰C umgesetzt, und die Reaktionsmischung wird auf 5°C abgekühlt und dann allmählich unter Eiskühlung mit 60 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak (28 Gew.sO auf 3,7 eingestellt und weitere 30 ml Wasser werden zugegeben. Die resultierende Lösung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration entfernt, mit zwei 15 ml-Portionen Wasser und drei 10 ml-Portionen Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,93 g (Ausbeute 89,3#) 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thioraethyl]» ^-cephem-4-carbonsäure. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen der Standardprobe identisch.

In 6,8 ml Acetonitril werden 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,60 g 5-Mercapto-i-methyl-IH-tetrazol suspendiert, und 3,50 g konz. Schwefelsäure werden allmählich unter Eiskühlung zugesetzt, um ein© Lösung zu bilden. Diese Lösung v/ird 75 min bei 30⁰C umgesetzt. Danach %-erden 1,7 ml 12N Chlorwasserstoffsäure und 2,0 ml Wasßer in dieser Reihenfolge eingetropft» während die Temperatur auf dem gleichen Wert gehalten Vird. Die erhaltene Mischung wird auf 15°C abgekühlt und 2,5 h bei 10

_ . 41 mW -53-

bis 15°C zur Ausfällung der Kristalle stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit zwei 5 ml-Portionen Acetonitril und zwei 5 ml-Portionen Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 1,51 g (Ausbeute 83,OJ6) 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^ -cephem^-carbonsäure-hydrochlorid. IR, NMR und Schmelzpunkt des Produktes sind mit denen einer Standardprobe identisch.

B e i s ρ i e 1

39

In 10 ml Essigsäure werden 1,36 g 7-Aminocephalosporansäir e und 0,58 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazoI suspendiert und 6,6g Zinn(IV)-bromid wird zugesetzt, um eine Lösung zu bilden. Diese Lösung wird 2 h bei 50°C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Wasser verdünnt und wäßriges Ammonium (28 Gew.%) werden unter Eiskühlung zugegeben, um dßn pH auf 3»8 einzustellen. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und in 10 ml einer wäßrigen Methanollösung (50 Gew.%) unter Zugabe von wäßrigem Ammoniak (28 Gew. 96) gelöst. Eine geringe Menge unlöslicher Stoffe wird durch Filtration entfernt und dann wird der pH der Lösung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 3,8 eingestellt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit zwei 5 ml-Portionen V/asser und zwei 5 ml-Portionen Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet; man erhält 1,2.8 g (Ausbeute 78,29^) 7-Amino-[5-(1~methyl-1,2,3_}4-tetrazolyl)-thiomethyl]- & -cephem-^-carbonsäure.

Bei s P₁ i e 1 4X).

In 10 ml Essigsäure werden 1₅36 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,50 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol suspen«

diert und 8,9 g Pyrophosphorsäure werden zu der Suspension zugegeben. Danach wird die entstehende Mischung 10 h bei 45 bis 50⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in 10 ml Eis-Wasser gegossen und ihr pH mit wäßrigem Ammoniak (28 Gew.%) auf 3,8 eingestellt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit zwei 5 ml-Portionen Wasser und zv/ei 5 ml-Portionen Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 1,17 g (Ausbeute 70,9%) 7~Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^ -cephem-4-carbonsäure.

B e i s

P i e 1 41

In 7»0 kl Essigsäure werden 1,35 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,60 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol suspendiert. Man gibt 0,93 ml einer 100%igen Magic Acid (äquimolare Mischung aus Fluorschwefelsäure und Antimonpentafluorid) unter Eiskühlung zu der Suspension und setzt daraufhin die Mischung 3 h bei 30⁰C um. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in 35 ml Eis-Wasser gegossen, und der pH der resultierenden Lösung wird mit konz. wäßrigem Ammoniak auf 3,7 eingestellt. Anschließend wird die Lösung unter Eiskühlung 1 h gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch

Filtration entfernt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 1,34 g (Ausbeute 82,0%) 7-Απιίηο~3~[5·*(ΐ-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl]~j& ~cephem-4~> carbonsäure.

freispiel 42

Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Ausbeuten von 65 bis 90% bei im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie in den Beispielen 29 bis 41 erhal-

If 41*50 -

ten, wenn man 7-Aminocephalosporansäure, eine geeignete Thio!.verbindung der Formel (III) und eine Säure einsetzt, die aus den folgenden ausgewählt wird; Schwefelsäure, Pyrophosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorschwefelsäure, Pyroschwefelsäure, Fluorschwefelsäure, Magic Acid (FSO₃H-SbF₅), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, H₂SO₄-SO₃, Methansulfonsäure» Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Zinkchlorid, Zinkbroraid, Zinn(IV)-ChIorid und Zinn(IV)-bromid, und bei der Reaktion als Lösungsmittel Acetonitriloder Essigsäure verwendet.

7-Amino-3-[2-(i,3,4~thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[5-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-/S -cephem-4—carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(5-methyl-1 ,3i4-oxadiazolyl)-thiomethyl ]«- ^ ^-cephem-^carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3-thlazolyl)-thiomethyl]-^^-cephem~4-carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3-oxazolyl)-thiomethyl]- £ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(i-raethyl-1,3,4-triazolyl)-thio-Inethyl]- ^ ^~cephem-4-carbonsäure.

3-[2-(1,3-thiazolyl)-thiomethyl]-^ ³-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(3-amlno-1,3_t4-thiadiazolyl)-thio-Inethyl]- ^ ~ceph.era~4-cerbonsäuree

7-Ajnino~3-[2-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazolyl)»thiomethyl]- ^ -cephem-^-carbonsäure."

7-Amino-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-thiomethylj- J^ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[5-(1_t2_f3,4-thiatriazolyl)-thiomethyi]· ^ ^-cephem-^t—carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-triazolyl)-thiomethyl]- (\ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amlno-3-[2-(1,5-dime thy 1-1 ,3,4-tiiazolyl)-thiomethyl]- ^ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3~[2-(lmidazolyl)-thiomethyl]- ^ -cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3"- [4-(5-äthoxycarbonyl-i,2,3-triazolyl)-thiomethyl]- ^ -cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[4-(5-carboxy-1,2,3-triazolyl)-thiotoethyl]» ^ -^~cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(5Ȋthoxycarbonylmethyl-1,3,4-tri-

•2

lizoIyI)-thiomethyl]- & -cephem~4-carbonsäure.

7-Amino-3-[5-(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]- ^ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3- {5-t2-(2-carbamoyl)-äthyl"-1,2.3,4-tetrazolyl]-thiomethylj- fa -cephem-4-carbonsäure.

7-Amino~3"[.2-(5-carboxymethyl-1,3?4-thiadiazolyl)-thiomethyr]- ^ ^-cephera.-4-carboilsäure.

7-Amino-3-{5-[i=(2-sulfamoyl)-äthyl-1,2,3,4-tetrazolylj-thioinethyl}- ^ ^-J«-cephera~4--carbonsäure.

7~Amino-3- {5-[1-(2-dimethylamino)-äthyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl}» ^ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Axnino-3-/5-[i-(2-diäthylamino)-.äthyl-1,2,3J4-tetrazolyl]-thiorasthylj-- ^ ^-cepheIn« 4-<'Carbonsätιre.

7ß-Amino-7a-methoxy-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- ^ ^»cephem--4-carbonsäure.

7ß-Ainino-7a-methoxy-3~[5~(i"methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyi]- ^ ^-cephem-4-carbonsäure.

' 7-Amino-3-[5-(1-vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-

methylj- ^ ^J»cephem-4-carbonsäure.

7~Amino-3-/5-[2-(2-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylj-thiömethyn} - £ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[2-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- ^ ^-cephem-A^carbonsäure.

7-Amino-3-[5-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]- ^ •⁵-cephem-4-carbonsäiir0.

7-Araino-3-[2-(benzoxazolyl)-thlomethyl]- ^ cephem-4-carbonsäur©.

7-Amino-3-[5-(i,2,3-triazolylj-thiomethyl]- £ ⁵-cephem-4-carbonsäure.

7"Amiiio-3~[2-(benzimidazolyl)-='thiomethyl]·" ^₁ ~ cephem-4-carbonsäure.

7~Amino-3-propylthiomethyl- ^ -cephem-4-carbonsäure,

T-Amino-J-phenylthioiaethyl- ^ ³-cephem-4-car bonsäure.

7-S-[5-(1-äthy1-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio~ methyl]- & ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[5-(1-carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thicmethyl]- ^ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-£5-[1-(2-hydroxyalkyl)-1,2,3,4-tetrazo IyI]-thiomethyl} - ^ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3~(äthoxycarbonylmethylthiomethyl)- ^ ^> cephem-4-carbonsäure.

7-Arnino-3-(carboxymethylthiomethyl)- ^ ^-cephem-4-carbonsäur3.

7-Amino-3-/5-[i-(2-aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethy3| - ^₁ •³-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)-thiometh3^rl]-•β »

^ ^-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3"'[5-"(i-niethoxycarbonylmethyl~i _f2,3_f4- *betrazolyl)-thiomethyl]- ^ -cephem«4-earbonsaure.

7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,J»4-thiadiazolyl)-thioinethyl]- ^ -cephem-4-carbonsäure«

7-Araino-3~[2«'(5-äthyl-1 ,3_f4«»thiadiazolyl)-thiotaethyl]- ^ ~cephem-4-carbonsäure«

Claims (23)

1. - S3-

   ERFINDU N GSA N SPR. U CH

   ν;

   1. Verfahren'zur Herstellung einer 7-(subst.)-Amino-3-subst.-thiomethyl-^i -cephem~4-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel

   (D

   •1

   wobei R ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ^-Alkoxy-

   i - ρ **

   gruppe bedeutet; R eine Aminogruppe oder eine Gruppe' mit der Formel ^R. /C=C-NH-, b©i der R³, R⁴ und R⁵, die

   " R⁵
   gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder organische Rest© stehen, die nicht an der Reaktion teilhaben, oder der Formel

   R 6 7

   ^C=N-, bei der R und R , die gleich oder verschieden

   sein können, für Wasserstoffatome oder orgaiische Reste stehen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, bedeutet;

   ο .

   und R den Rest einer THiolverbindung bedeutet, oder eines an der Carboxylgruppe, derivatisierten Abkömmlings oder eines Salzes dieser Säure, dadurch gekennzeichnet, daß snan eine Cephalosporansäure der folgenden allgemeinen Formel

   ?1:
   ^A—f*^ (ID

   .X

   O'

   COOH

   '-bJiil. 137 9 * Wi ü

   £ 1 & Ψ W W

   1 2
   wobei R und R die oben definierte Bedeutung haben; X eine unsubstituierte oder substituiert© Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet; >Y £ür>S oder ^S —·$ 0 steht; oder einen an der Carboxylgruppe derivat!eierten Abkömmling oder ein Salz der Säure mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel

   R⁸ - SK (III)

   wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz dieser Verbindung zur Reaktion bringt, und zwar in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Protonensäure oder einer Lewissäure oder einer Komplexverbindung dar Lewissäure. . ν "
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protononsäure Pyrophosphorsäure, eine Schwefelsäure, eine Sulfonsäur© oder eine Supersäure verwendet.
3. 3. . Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewissäure oder ihre Komplexverbindung

   ein Zinkhalogenid, ein Zlnnhalogenid oaer eine dsren Komplexverbindungen verwendet.
4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonensäure oder Lewissäure , Bortr.ifluorid, ~ Pyrophosphorsäure, Schv/efelaäur©, Chlcrsehwefelsäure, Fluorschwefelsäure , Methansulfonsäure, TrifluormethansulfonsSure, p-Toluolsulfonsäure, Magic Acid (FSO^H-SbF,-), Perchlorsäure, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinn(IV)»chlorid oder Zinn(IV)-bromid verwendet. .
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Bortrifluorid oder seiner Komplexverbindungen durchführt.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß Bortrifluorid-Komplexverbindungen,wie Dialkylätherkomplexe, Aminkomplexe, aliphatisch© Säurekomplexe, Nitrilkomplexe, Carbonsäureesterkomplexe oder Phenolkomplexe verwendet werden.
7. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel ein Nitril, NjLtroalkan, eine organische Carbonsäure, ein Keton,

   i

   einen Äther oder SuIfolan verwendet.

   I '
8. 8.. Verfahren nach., einem der Punkte 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der R ein Wasserstoffatom ist.
9. 9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der R eine Methoxygruppe ist.
10. 10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, dadurch

    gekennzeichnet, daß. R eine Aminogruppe ist.
11. 11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, dadurch

    gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der

    2
    R für.eine Gruppe der allgemeinen Formeln

    R³ R*

    ^ C=C-NH- oder ^TC=N-

    R* r^d ji r;

    äteht, wobei R _e R , R_:, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
12. 12. Verfahren nach Punkt 11, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, eine unsubstituierte oder substituierte

    C, ,--Alkyl-, C, .-Alkenyl-, C_c .,-Cycloalkyl-, C_c -,-Cycio-

    I — D £.~ⁱ± D-/ ' D-/

    alkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acyl-Gruppe bedeuten, oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische
    Gruppe mit 0, N und S Atomen entweder jeweils allein oder in beliebiger Kombination in beliebiger Position im Ring.
13. 13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der ^Y für> steht.
14. 14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der teo steht.
15. 15. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der X eine Acetoxy-Gruppe ist. .
16. 16. Verfahren nach einem der Punkte Ibis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der

    R eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiocarbamoyl-, Alkoxythiocarbaitioyl-, Aryloxythiocarbonyl-, Cycloalkyloxythiocarbonyl-, Amidino- oder eine heterocyclische Gruppe
    bedeutet.
17. 17. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 15, dadurch

    gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der

    R eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe mit 0, N oder S Atomen, entweder
    aileine .oder.in jeder beliebigen Kombination in beliebiger Position im Ring, wobei wenigstens ein Stickstoff-Atom
    enthalten ist, einsetzt.

    A 1 51
18. 18. Verfahren nach Punkt 17, dadurch gekennzeichnet, daß R eine unsubstituierte oder substituierte Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyraz.olyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Oxadiazolylr, Thiadiazolyl-,. Thiatriazolyl-, Triazinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Triazolpyridyl-, Purinyl-,. Pyridin-1-oxid-2-yl-, Pyridazin~1-oxid-6-yl-, Tetrazolpyridazxnyl-, Tetrazolpyrimidxnyl--, Thiazolpyridazinyl-, Thiadiazolpyridazinyl- oder Triazolpyrimidinyl-Gruppe bedeutet.
19. 19. Verfahren nach Punkt 18, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ eine 2-(5-Methyl-i,3,4-thiadiazolyl)-, 2-(1,3,4-ThiadiazolyU-, 2- (1 -Methyl-1, 2,3-triazolyl) -, 5-(1,2,3_r4-Tetrazolyl)-, 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-, 5-(1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-, 5-[1-(2-Hydroxyäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl]"·, 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-, 5-[1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-, 5-[2-(2-N,N-Dimethylarainoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]- oder 5-[1-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-Gruppe bedeutet.
20. 20. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird.
21. 21. . Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung ein Ester der Verbindung ist, deren allgemeine Formel(I) in Punkt 1 gezeigt ist.
22. 22. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung ein Salz der Verbindung ist, die durch die allgemeine Formel (I) in Punkt 1 dargestellt ist.
23. 23. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man.die Reaktion bei einer Temperatur vor. -20 bis 80 ⁰C durchführt.