NL8403479A - Werkwijze voor het bereiden van antibacterieel actieve cepham- en cephemderivaten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van antibacterieel actieve cepham- en cephemderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403479A NL8403479A NL8403479A NL8403479A NL8403479A NL 8403479 A NL8403479 A NL 8403479A NL 8403479 A NL8403479 A NL 8403479A NL 8403479 A NL8403479 A NL 8403479A NL 8403479 A NL8403479 A NL 8403479A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- ester
- radical
- oxoazetidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
C^-_ 4 3 -1- VO 6622
Werkwijze voor het bereiden van antibacterieel actieve cepham- en cephemderivaten.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden- λ. .
van antibacterieel actieve, géhalogeneerde cepham.— en penamderivaten.
3- en 2-cephemderivaten van het type, beantwoordende aan formule 1 van het formuleblad, waarin R^ een amino-of een gesubstitu-5 eerd aminoradicaal is en R. waterstof betekent, ofwel R_, zoals nader gedefinieerd zat worden en waarin de gebroken lijnen de alternatieve bindingsstructuur voorstellen, waardoor 3-cephem- of 2-cephemisomeren verkregen kunnen worden, zijn reeds bekend en ook is bekend dat deze gunstige antibacteriële werkzaamheid hebben, zowel ten opzichte van 10 grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Het is bekend, dat hun activiteit sterker is dan die van. de meeste antibacteriële verbindingen, en toch hebben ze, indien ze aan de mens toegediend worden, geen ongewenste neveneffecten, wat wel het geval is met de reeds bekende antibacteriële verbindingen zoals penicilline. Tot nu toe is echter geble— 15 ken, dat de bekende methoden voor het bereiden van dergelijke cephem— derivaten van industrieel standpunt uit bezien niet voordelig zijn, omdat het rendement van. het produkt laag is en er nogal complexe isolatie— en zuiveringsmethoden nodig zijn. Daarom werden deze methoden over het geheel genomen te duur, zodat het produkt economisch niet kon 20 concurreren met bekende antibacteriële verbindingen met minder sterke fysiologische activiteit, die reeds in de handel waren.
Eerst werd overwogen, cephemderivaten uit Cephalosporine C te bereiden. Het gebruik van een dergelijk reagens werd echter als ongewenst beschouwd, omdat het te duur was. tater werd gepubliceerd, dat 25 cephemderivaten verkregen konden worden uit de minder dure en meer gemakkelijk beschikbare penamverbindingen. De beschreven werkwijzen gaven echter in het algemeen lage rendementen en een tamelijk onzuiver produkt, zodat het onmogelijk was, daardoor een produkt te krijgen, dat economisch kon concurreren met de reeds bekende antibacteriële ver-30 bindingen.
Een werkwijze voor het bereiden van 7-amino Cof acylamino) 3-methyl 3-cephem-4-cazbonzuur of een ester daarvan door omschakeling van het overeenkomstige- 6-amino (of acylamino) 2,2-dimethylpenam-3-caxbonzuur-l-oxyde of -ester is reeds bekend, zo is het bijvoorbeeld, 35 bekend, cephemderivaten van het type 7-amino (of acylamino) 3-methyl 8403479 v i * -2- 3 -cephem-4-carbonzuur of een ester daarvan onder zure omstandigheden te bereiden (Zuid Afrikaans octrooi no. 67-1260, Belgisch octrooischrift no. 747.382, Belgisch octrooischrift no. 745.845, Brits octrooischrift no. 1.204.394, en 1.204.972 en Amerikaans octrooischrift no. 3.275.626), 5 of in tegenwoordigheid van een zure katalysator (Belgisch octrooischrift 747.118 en Frans octrooischrift no. 2.020.209), of in tegenwoordigheid van een andere rangschikking veroorzakende katalysator, bijvoorbeeld een base en een silylhalogenide (Belgisch octrooischrift no. 763.104) of door gébruik te maken van een zout, bestaande uit een stikstofhoudende 10 base en een zuur (Belgisch octrooischrift no. 747.119). Ook is het bekend, 7- (2-fenoxyacetamido) 3-methyl 3-rcephem te bereiden door 6-(2-fenoxyacetamido) 2,2-dimethylpenam-3-carbonzuur 1-oxyde te verhitten bij temperaturen van 100 tot 175°C onder zure omstandigheden (zie Amerikaans octrooischrift no. 3.275.626). Geen van deze methoden heeft 15 echter volledig succes gehad uit commercieel oogpunt bekeken, en er is dus altijd nog behoefte aan een minder dure methode voor het bereiden van cephemderivaten, waardoor het produkt in hoge rendementen en in voldoende zuiverheid verkregen kan worden zonder dat het nodig is gébruik te maken van moeilijk te verkrijgen speciale reagentia.
20 Een van de moeilijkheden, die optreden bij het bereiden van cephemderivaten uit penamderivaten, volgens de tot nu toe békende methode is, dat het moeilijk is, hoge rendementen van het oxyde van het penamderivaat te krijgen, dat het noodzakelijke uitgangsmateriaal is voor de bekende omschakelingsreacties, die tot nu toe bekend zijn.
25 Het zou dus zeer wenselijk zijn, te kunnen beschikken over een werkwijze voor het beréiden van dergelijke oxyden van penamderivaten in hoge rendementen en met voldoende zuiverheid, die daarna aan omschakelingsreacties onderworpen kunnen worden ter verkrijging van hoge rendementen van de gewenste cephemderivaten.
30 Het is natuurlijk békend, dat penamderivaten zoals peni cilline, goede antibacteriële werkzaamheid hebben. Hen moeilijkheid bij de bereiding van penamderivaten voor dit doel is echter, dat ze tamelijk vergaand gezuiverd moeten worden, en het zuiveringsproces is vrij complex. Ofschoon er reeds vele zuiveringsmethoden beschreven 35 zijn, is er geen een die algehele voldoening geeft, en men zoekt daarom nog steeds naast alternatieven. Het zou dus wenselijk zijn, te kunnen 8403479 -3- beschikken over een werkwijze voor het omzetten van penamderivaten in onzuivere toestand in andere, meer gemakkelijk isoleerbare produkten, die direct in het lichaam, gebracht kunnen ' worden, waar ze dan als zodanig kunnen dienen als antibacteriële verbindingen, of van waaruit ze 5 in penamverbindingen van bekende aard omgezet kunnen worden.
De penam,-nomenclatuur voor de penicillinen is beschreven door Sheehan, Henery-Logan en Johnson in het J. Sm. Chem. Soc., 75.3292, voetnoot 2 (1953) en is aan de cephalosporinen aangepast door Morin, Jackson, Flynn en Roeske in het J. Am. Chem. Soc.. ,84,3400 10 (1962) . m overeenstemming met deze nomenclatuur systemen hebben de woorden "penam" en “cepham" respectievelijk betrekking op de verzadig— sl Is de ringstructuren-, weergegeven door de formules 1 en 1 van het formuleblad, terwijl "penem" en "cephem" betrekking hebben op dezelfde ringstructuurv maar waarin een dubbele binding aanwezig is.
15 De uitvinding berust op de ontdekking, dat het mogelijk is géhalogeneerde penam en/of cephamderivaten te bereiden door een verbinding volgens formule 4 of formule 9 'van het formuleblad, te reageren met een halogeneringsmiddel.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor 20 het bereiden van een verbinding, gekozen uit de groep , bestaande uit eengehalogeneerdpenamderivaat, beantwoordende aan de formule 6 van het formuleblad, een gehalogeneerd cephamderivaat, beantwoordende aan formule 7 van het formuleblad, en mengsels daarvan, waarin X een halo-geenatoom en R^ een gesubstitueerd of ongesubstitueerd aminoradicaal 25 voorstelt en een radicaal voor stelt, gekozen uit de groep, bestaande uit carboxyl, beschermd carboxyl, ester, zuuzamide, zuuranhydride, zuur-halogenide , zuurazida en carboxyzout, met het kenmerk, dat men een verbinding, gekozen uit de groep, bestaande uit een verbinding volgens formule 4 van het formuleblad en een verbinding volgens formule 9 van 30 het formuleblad, waarin -SR^ een residu van een thiofiel zwavelnucleo— fiel voorstelt, behandelt met een halogeneringsmiddel.
Bij de werkwijze volgens, de uitvinding kan elk halogeneringsmiddel gébruikt worden, dat gewoonlijk gebruikt wordt om bindingen tussen zwavelatomen te verbreken. Geschikte reagentia zijn de halogenen 35 (bijvoorbeeld broom, chloor, jood enz.) fosforpentachloride, thionyl-chloride, zwavelhalogenide, zwaveldihalogenide, N-halogeensuccinimide · 8403479
* V
a -4- (bijvoorbeeld. N-broomsuccinimide , N-joodsuccinimi.de, N-chloor succ inimide, enz.) pyridiniumhydrobromideperbromide (Fisher: Reagent For Organic Synthesis, biz. 967) , N-halogeenisocyanuurzuur, fenyljooddichloride, sulfenylhalogenide (bijvoorbeeld benzothiazol-2-sulf enylchloride, 5 benzothiazol-2-sUlfenylbromide., benzeensulfenylchloride, benzeensulfenylbromide, o.nitrobenzeensulfenylchloride, chinoline-2-sulfenylchloride, chinoline-2-sulf enyljodide, 1,3 ,4-thiadiazol~2-sulfenylbromide, enz.) of dergelijke.
De reactie werd bij' voorkeur onder milde omstandigheden 10 uitgevoerd met. behulp· van een oplosmiddel zoals, acetonitrile, tetrahy-dr of uraan, chloroform·, koolstofdisulf ide, tetrachloorethaan, ethyleen-chloride, benzeen, tolueen, dioxaan, dimethylformamide, 1,2-dimethoxy— ethaan, pyridine- of dergelijke-. Natuurlijk kan elk. inert oplosmiddel gebruikt, worden- Set is bijzonder aan. te bevelen, de reactie uit te 15· voeren in. tegenwoordigheid, van een zuuramide, zoals aceetanu.de en verder kan de reactie- desgewenst uitgevoerd worden in. tegenwoordigheid, van een katalysator-
De relatieve hoeveelheden en de selectiviteit voor de gaha.— . logeneerde verbindingen·· volgens da formules 6 en 7 van het formuleblad ' 2D hangt af" van het speciale oxoazetidinederivaat of bis-oxoazetidinedert— ¥ vaat,, dat gebruikt is- De omzettingsreactie? van een verbinding volgens formule* 6- in een: verbinding volgens formule 7' zal gewoonlijk plaats hebben als de verbinding volgens formule 6 langdurig bij kamertemperatuur aan zichzelf wordt overgelaten.- De reactie kan. echter versneld 25 worden door zachte verwarming in. tegenwoordigheid van een oplosmiddel zoals acetonitrile, tetrahydrofuraan, tert.butanol, isopropanol, benzeen, dioxaan, dimethylformamide·, dimethylsulfoxyde, pyridine of dergelijke, of een ander oplosmiddel, dat ten aanzien van het reactiesysteem inert . is.
30 De reactie kan verder versneld worden door een katalysator zoals een Lewis-zuur of een Lewis-base.
De gehalogeneerde reactieproduktea zijn op zichzelf bruikbare verbindingen, daar zij aanmerkelijke antibacteriële activiteit bezitten. Ook zijn ze geschikt als tussenprodukten voor de bereiding van 35 de cephemderivaatverbindingen volgens formule 1 volgens de onderhavige werkwijze·.
8403479 Γ .
-5-
Bij de werkwijze volgens de uitvinding zijn geschikte gesubstitueerde aminoradicalen door acyl of door een andere geschikte amino beschermende groep gesubstitueerde radicalen. Geschikte door amino gesubstitueerde groepen zijn de alifatische acylradicalen.en acvlradi-5 cal en die een aromatische o£ heterocyclische ring bevatten. Tot de geschikte alifatische acylradicalen behoren de verzadigde en onverzadigde alkanoylradicalen, die vertakt kunnen zijn of een ring kunnen bevatten zoals alifatische acylradicalen, bijvoorbeeld formyl, acetyl, propionyl, butyryl, iscbutyryl r valeryl,, isovaleryl, pivaloyl, crotonoyl,.
10 2-methyI-acryloyl, cyclopen tylcarbonyl, eyelohexylearbonyl, cycloheptyl-carbonyl, cyclohexylacetyl, cycloheptylacetyl, cyclohexylpropionyl, cycloheptylpropiony 1, dihydrobenzoyl, 2,4,6-cyclopentatriênylacetyl, dihydrofenylacetyl enz-, en de verzadigde of onverzadigde alkanoylradicalen r die zuurstof of zwavel bevatten, bijvoorbeeld methoxyacetyl, 15 methylthioacetyl, 2-propenylthioacetyl, cyclohexylthioacety 1, cyclo-hexyloxyacetyl, dihydrofenoxyacetyl, dihydrofenylthioacetyl, cyclo— pentyloxycarbonyl cyclohexyloxycarbonyl, dihydrof enoxycarbonyl , cyclo— heptyioxycarbonyl, enz. Geschikte acylradicalen,. die een aromatische ring bevatten, zijn bijvoorbeeld de aryloyl (bijvoorbeeld benzoyl) , 2(1 toiuyi, naffcyl, a.-methyInaftyl, ftalyl, tetrahydroftalyl, enz.) of de aralkanoyl (bijvoorbeeld feaylacetyl, fenylpropionyl fenylbutyryL, . toluylacetyl, xylylacetyl, naftylacetyl, tetrahydronaftylacetyl enz. radicalen. Het koolstofatoom in de alkyigroep van het bovengenoemde arai-kanoylradicasl kan vervangen worden door een zuurstof— of zwavelatoam., 25 zoals bijvoorbeeld f enoxyacetyl, benzyloxycarbonyl ,xylyloxycarbonyl, naf toxycafbonyi, f enoxycarbonyl, 2-fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, enz.
De heterocyclische ring van het bovengenoemde- acylradicaal kan verzadigd of onverzadigd, monocyclisch of polycyclisch, zijn en kan minstens één heteroatoom. bevatten zoals zuurstof, zwavel stikstof of dergelijke, 30 waartoe in het bijzonder de volgende verbindingen behoren: thiofeen, benzothiofeen, furaan, pyraan, isobenzof uraan, cromeen, xantheen, 2H— pyrrol, 3H-pyrrol, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, isoindol, indol, indazol, chinoline, isochino-line, isoxazol, oxadiazol, pyrrolidine, pyrroline, imidazoline, pi- 8403479 « %.
_6_ përidine, piperadine, diazol, triazol, oxazol, thiazol, thiadiazol, tetrazöl, benzoxazol, benzoxadiazol, benzothiazol, benthiadiazol, ben-zotriazol, benzimidazol, enz. Voorbeelden van een acyIradicaal, dat een dergelijke heterocyclische ring bevat, zijn: 1H (of 2H)-tetrazo-5 lylacetyl, thiënylacetyl, thiënylpropionyl, furylacetyl, piperazinyl-acetyl, pyrrolidinylacetyl, pyrrolidinylpropionyl, benzothiazolylace-tyl, oxazolylacetyl, benzoxazolylacetyl, enz. Een of meer koolstof-atomen in de alkylgroep van deze alkanoylen, die een heterocyclische ring bevatten, kunnen vervangen zijn door een zuurstof- of zwavelatoom 10 zoals in: pyridylmethoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, 8-chinolyloxycar-bonyl, of dergelijke. Verder kan het alifatische acy Iradicaal of het acyIradicaal dat een aromatische, of heterocyclische ring bevat, geschikte substituenten bevatten, bijvoorbeeld een alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-propenyl, 2-propemyl, cyclopropyl, 15 cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, enz.) alkoxy (bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy., enz.) alkylthio (bijvoorbeeld methylthio, ethylthio, enz.), aryl (bijvoorbeeld fenyl, xylyl, tolyl enz.), aralkyl (bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, enz.), amino, mercapto, nitro, carboxy of hydroxy radicalen of een halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom, fluor, 20 enz.). Voorbeelden van zulke acylradicalen zijn: trichloorethaxycarbo-nyl, tribroomethoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, chlooracetyl, 2-chloorpropionyl, trifluoracetyl, fenylglycyl, p-aminofenylacetyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-broombenzyloxycafbonyl, o-nitrobenzyloxy-carbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 25 p-hydroxyfenylacetyl, 2,6-dimethoxybenzoyl, 3-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl-carbonyl, 3-(2-chloorfenyl) 5-methyl 4-oxazolylcarbonyl, 3-(2,6-dichloor-fenyl)-5-methyl 4-oxazolylcarbonyl, 3-(2-chloor 6-fluorfenyl)-5-methyl 4 oxazolylcarbonyl, of dergelijke. Indien het acyIradicaal een functio- . neel radicaal bevat, zoals een amino-, hydroxy-, mercapto-, carboxy-, 30 enz. groep, dan kan het functionele radicaal door een geschikt beschermend radicaal gesubstitueerd worden. Geschikte beschermende radicalen voor het aminoradicaal zijn de bekende beschermende radicalen zoals die acylradicalen, welke gemakkelijk afgesplitst kunnen worden, bijvoorbeeld trichloorethoxycarbonyl, tribroomethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-35 •tolueensulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-broombenzyloxycarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl', chlooracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.bu- 8403479
? I
-7- toxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycar-bonyl, 4-fenylazobenzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyfenylazo)benzyloxy-carbonyl, pyridine-1-oxyde-2-methoxycarbony1, 2-pyridylmethoxycarbo-nyl, 2-furyloxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethyIpropoxy-5 carbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, ftaloyl, succinyl, 1-adamanty loxycarbony1, 8-chinolyloxycarbonyl, of andere radicalen, die gemakkelijk af gesplitst kunnen worden, zoals trityl, 2-nitrofenylthio, 2,4-dinitrofenylthio, 2-hydroxybenzylideen, 2-hy-droxy-5-chloorbenzylideen, 2-hydroxy 1-nafthylmethyleen ,3-hydroxy 4-10 pyridyImethyleen, 1-methoxycarbony1 2-propylideen, 1-ethoxycarbonyl 2-propylideen, 3-ethoxycarbonyl 2-butylideen, 1-acetyl 2-propylideen, 1- benzoyl 2-propylideen, 1-[N-(2-methoxyfenyl)carbamoyl]· 2-propylideen, l-tN-(methoxyfenyl) carbamoyl] 2-propylideen, 2-ethoxycar-bonylcyclohexylideen, 2-ethoxycarbonylcyclopentylideen, 2-acetylcyclo- 15 hexylideen, 3,3-dimethyl 5-oxocyclohexylideen (onder deze kunnen 1-methoxycarbonyl 2-propylideen- en 2-ethoxycarbonylcyclohexylideen-radicalen ook respectievelijk genoemd worden 1-methoxycarbony 1 1-pro-peen-2-yl- en 2-ethoxycarbonyl 1-cyclohexenyl-radicalen), mono- of disilyl, enz. Geschikte beschermende radicalen voor de hydroxy- of 20 mercaptoradicalen zijn ook hier de bekende beschermende radicalen voor hydroxy- of mercaptoradicalen zoals acylradicalen. die gemakkelijk af-gesplitst kunnen worden, bijvoorbeeld benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyl-oxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycafbonyl,.
4-f enylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyfenylazo) benzyloxycarbonyl, 25 tert.butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloor-ethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxycarbonyl, 3-joodpropoxycaibonyl, 2- furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxy-caxbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl, trifluoracetyl, enz. en andere radi- 30 calen'die gemakkelijk af gesplitst kunnen worden, zoals benzyl, trityl, methoxymethy1, 2-nitrofenylthio, 2,4-dinitrofenylthio, enz.
Het beschermende radicaal voor het carboxyradicaal kan een van de bekende radicalen zijn, die geschikt zijn voor het beschermen vain een carboxyradicaal, bijvoorbeeld een estergroep zoals methyl, ethyl, 35 propyl, isopropyl, tert.butyl, butyl, benzyl, difenylmethyl, trifenyl-methyl, p-nitrebenzyl, p-methoxybenzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, 8 4 n 3 4 7 9 » * -8- p-nitrobenzoyImethyl, p-broombenzoylmethyl , p-methaansulfonylbenzoyl-methyl, ftalimidomethyl, trichloorethyl, tribroomethy1, 1,1-dimethyl 2-propynyL, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyL , 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethyl 2-propenyl, 3-methyl 3-butenyl, succin-5 imidomethyl, 1-cyclopropylethyl, 3,5-di(tert)butyl 4-hydroxybenzyl, methylsulfenylmethyl,. fenylsulfenylmethyl, methylthiomethyl, fenyl-thiomethyl, dimethylaminomethyl, chinoline-l-oxyde-2-raethyl, pyridine-L-oxyde—2-methyl, di(p-methoxyfenyl) methylester, enz.- , de silylester— groepen afgeleid van een silylverbinding zoals dimethyldichloorsilaan, 10 enz„ die beschreven zijn in de Japanse octrooiaanvrage no. 7332/1971, gepubliceerd onder-no. 7073/1971, en de gepubliceerde· Nederlandse octrooiaanvrage no . 7105259,· en niet-metallieke verbindingen aan het carboxyradicaal, afgeleid, van· niet-metallieke verbindingen zoals ti— taniumtetrachloride enz:. , die genoemd zijn in. de openbaar gemaakte 15 Duitse octrooiaanvrage na. 2062925. Het de aminogroep beschermende radicaal,. dat geen acylradicaal is., en. dat als gesubstitueerd aminoradi-caal voor. R^ aangegeven is:·, is hetzelfde als dat, beschreven als beschermend radicaal voor het aminoradicaal in het acylradicaal..
. ,. ·. hl in formule 1 van het formuleblad' kan waterstof of S.
% i • 20 - zijn> we-Dc laatste* een carboxyradicaal of een beschermd carboxyradi— caal is, waarin de beschermende- groep een silyl- of niet metalliek radicaal is, zoals die, welke bovengenoemd zijn als geschikte beschermende groepen voor het carboxyradicaal. R kan ook zijn:. Cl) een ester; een verzadigde- of onverzadigde, alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, 25 propyl, isopropyl, butyl, text.butyl, cyclohexyl, cycloheptyl, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 3.-butenyl, enz.) ester, aryl (bijvoorbeeld fenyl, xylyl tolyl, nafthyl, enz.) ester, aralkyl (bijvoorbeeld benzyl, fiene— thyt,. enz.) ester, of een ester, waarin een van de koolstofatomen van de alkylgroep vervangen is door een stikstof-, zwavel- of zuurstof-30 atoom, of door een carbonylradicaal zoals methoxymethylester, ethoxy-methylester,. methylthioêthylester, methylthiomethylester, dimethyl-aminoêthy lester, diêthylaminoethylester, fenoxymethylester , fenylthio— methylester, methylsulfenylmethylester, f enylsulf enylmethylester, ben-zoylmethylester, toluylmethylester, enz. of een ester, die een of meer 35 geschikte substituenten bevat, bijvoorbeeld halogeen, alkoxy, alkaan-sulfonyl, fenylazo, enz.) zoals chloormethylester,bfaommethylester, • trichloorethylester, cyaamaethylester, p-nitrofenylester, 2,4,5-tri- chloorfenylester, 2,4,6-trichloorfenylester, pentachloorfenylester, 84 03 4 79 -9- p.methaansulfonylfenylester, 4-fenylazofenylester, 2,4-dinitrofenyl-ester, p.chloorbenzylester, o-nitrobenzylester, p.methoxybenzylester, p.nitrdbenzylester, 3,4,5-trimethoxybenzylester, bis (p.methoxyfenyl) methylester, pentachloorbenzylester, trichloorbenzy 1 ester, 3,5-di(tert) 5 butyl 4-hydroxybenzylester ,p .nitrofenylthiomethylester, p .nitrobenzoyl-methylester, p-chloorbenzoylmethylester enz., of een ester uit een thioalcohol, een gesubstitueerde thioalchol, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyf thalimide, tetrahydrofuraan, 1-cyclopropylethanol, 1 fenyl 3-methyl 5-pyrazolon, 3-hydroxypyridine, 2-hydroxymethylpyridine-1-10 oxyde, 1-hydroxy 2 (1H)-pyridine,' dime thy Ihydroxy amine, diëthylhydroxy-amine, glycolamide, 8-hydroxychinoline, 2-hydroxymethylchinoline-l -oxyde, oxime, methoxyethyn, ethoxyethyn, tert.butylethynyldimethylainine, tert.butylethynyldiëthylamine, ethylethynyldiêthylami.n e, 2-ethyl t 5-{3-sulfofenyl) isoxazoliumhydroxyde inwendig zout of dergelijke; 15 (2) Een zuuramide: een N-alkylzuuramide (bijvoorbeeld N-methylzuuramide, M-ethylzuuramide, enz.), N,N-dialkylzuuramide (bijvoorbeeld N,Ν-dimethyl-zuuramide, N,Ν-diêthylzuuramide, N-methyl N-ethylzuuramide, enz.) of een zuuramide met imidazol, 4-gesubstitueerd imidazol, enz.; (3) Een zuuranhydride: een zuuranhydride met een dialkylfosfaat, di-20 benzylfosfaat, fosforzuur, zwavelzuur, alkylcarbonaat, alifatisch car-bonzuur, (bijvoorbeeld pivalinezuur, pentanoinezuur, isopentanoinezuur, 2-ethylbutanoinezuur, chloorazijnzuur, crotonzuur, valeriaanzuur, pro-pionzuur, 3-chloor 2-pentanoinezuur, 3-broom 2-butenoinezuur, fenyl-azijnzuur, fenoxyazijnzuur, furaanazijnzuur, thiofeenazijnzuur,enz.) 25 aromatische carbcnzuren (bijvoorbeeld benzoëzuur, enz.) of dergelijke, of een symmetrisch zuuranhydride.
(4) een zuurhalogenide; (5) een zuur azide; (6) een carboxyzout.
30 De volgens de uitvinding toegepasté oxoazetidinederivaten kunnen worden verkregen door penamderivaten (bijvoorbeeld volgens formule 2) te oxyderen, bijvoofbeéld zoals beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 72.08671 of op een andere, bekende wijze, en het aldus verkregen ge-oxydeerde penamderivaat (formule 3) om te zetten in een oxoazetidine-35 derivaat/beantwoordende aan formule 4 van het formuleblad, waarin R^ en de bovengenoemde betekenis hebben en SR^ het residu is van een 8403479
fr V
-10- thiofiel zwavelnucleofiel. Deze oxoazetidinederivaten zijn niet alleen geschikte tussenprodukten voor verdere reactie, maar het bleek ook, dat ze belangrijke en nuttige antibacteriële eigenschappen hebben. Verder wordt aangenomen, dat onder bepaalde gebruiksomstandigheden, indien de 5 oxoazetidinederivaten aan mensen of dieren toegediend worden, ze weer terug· omgezet kunnen worden in de overeenkomstige penamderivaatvorm.
Set is daarom mogelijk, deze derivaten te gebruiken in plaats van de overeenkomstige penamderivaten, hetgeen- aanmerkelijke voordelen oplevert, Zoals bekend , is· de" isolatie en zuivering van penamderivaten ge-10 compliceerd en duur en het isv mogelijk, deze moeilijkheden te ontgaan door de penamderivaten om te zetten- in het overeenkomstige oxoazetidi-nederivaat, dat zeer eenvoudig- en goedkoop, afgescheiden en gezuiverd en in die vorm. gebruikt kan worden. Om- het penamderivaat in een oxoaze— tidine om te zetten moet het penamderivaat eerst op de bovenbeschreven 15 wijze geoxydeerd worden, waarna men het oxyde laat reageren met een thiofiel zwavelnucleofiel, beantwoordende- aan de formule R-^-SH, waarin een gesubstitueerd of ongesubstitueerd; alifatxscb·,. gesubstitueerd of ongesubstitueerd aromatisch of gesubstitueerde of ongesubstitueerd he— • . terocyclisch radicaal kan zijn- Zo- kan R bijvoorbeeld zijn alkyl— •--•Λ 2£t" radicaal(bilvo©id3eeld^rme^j£7èldyX^^opvli^<^rci^l,bul^Ï,is^üt2l^nyI, 1-isopropenyl, 3^butenyl, of dergelijke}: een gesubstitueerd alkylradicaal (bijvoorbeeld methoxymethyl, ethoxymethyX, benzyl, fenethyl, xylylmethyl, p-.chloorbenzyl,. p.broombenzyl, p-.nitrobenzyl, p-.methoxybenzyl, 2,4-di-methoxybenzyl, 2-chIoor-4-methoxybenzyX, enz;.) een. arylradicaal (bij— 25 voorbeeld fenyl, xylyl, tolyl, nafthyl, enz;.) een gesubstitueerd arylradicaal (bijvoorbeeld chloorf enyl, nitrofenyl, broomfenyl, methoxyfenyl, -dimethoxyfenyl, dichloorfenyl,- chloornitrofenyl, enz:.) een heterocyclisch radicaal, dat minstens· één heteroatoom bevat zoals een. zuurstof-, stikstof—, zwavelatoom en dergelijke (bijvoorbeeld pyrrolidinyl, piperazinyl, 30 piperizinyl, homopiperizinyl,· furyl, thiënyl, pyrrolyl, pyridyl, imida-zolizinyl, chinolyl, isoohinolyl, benzimidazoliziny 1, benzothiazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, oxa-diazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, enz.) een gesubstitueerd heterocyclisch radicaal waarin het heterocyclische radicaal ge-35 substitueerd is door een of meer geschikte substituentea, zoals een alkylradicaal (bijvoorbeeld methyl, ethyl, enz.) een alkoxyradicaal (bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, enz.) een halogeenatoom. (bijvoorbeeld 8403479
Jigt;--- . --------------- --- ----- - w è* -11- fluor, chloor, broos, enz.) een nitroradicaal, een arylradicaal (bijvoorbeeld fenyl, tolyl, xylyl enz.), een gesubstitueerd arylradicaal (bijvoorbeeld chloorfenyl, nitrofenyl enz.) een aralkylradicaal (bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, enz.) of dergelijke, een acylradicaal (bijvoorbeeld acetyl, propionyl, benzoyl, fenylaeetyl, thioacetyl, 5 thiopropionyl, thiobenzoyl, fenyl thioacetyl, heterocyclisch thio-carbonyl, heterocyclisch carbonyl, enz.). Natuurlijk· kan men verbindingen gebruiken, die onder de toegepaste reactieomstaadigheden in een van de bovengenoemde thiofiele zwavelnucieofielen omgezet kunnen worden.
IQ Ofschoon in. de Belgische octrooischriften nrs. 770.726, 770.729-, 770,730 en 770.731 isomeren van de oxoazetidinederivaten volgens de uitvinding in het algemeen genoemd zijn, kunnen deze isomeren niet verder omgezet worden op de wijze, die mogelijk is bij de speciale oxoazetidinederivaten· volgens de uitvinding, terwijl ze slechts 15 infereieure antibiotische werkzaamheid hebben.
metten R^ in de boven beschreven oxoazetidinederivaten, beantwoordende aan, de formule 4 van het formuleblad, een carboxylgroep is, dan kan deze verder omgezet worden in de bis-vorm, beantwoordende-aan formule 5 van het formuleblad, waarin de bovengenoemde beteke— 20 nis heeft, door reactie in tegenwoordigheid van een base bij· kamer—' temperatuur, of onder matige verwarming, in een geschikt oplosmiddel. Geschikte basische materialen, die voor deze reactie gébruikt kunnen worden, zijn de alkalimetaal- (bijvoorbeeld natrium, kalium enz.) hydroxyden, alkalimetaalcarbonaten, alkalimétaaIbicarbonaten, alkali-25 metaalalkoxyden (bijvoorbeeld kaliumoxyde, natriumoxydeenz.) zilver-oxyde, trialkylamine (bijvoorbeeld trimethylamine, triëthylamine,enz.), Ν,Ν-dimethylaniline, Ν,Ν-dimethylbênzylamine, pyridine of dergelijke, of een van de gebruikelijke basische ionenuitwisselende harsen. De reactie kan plaats hebben in een inert oplosmiddel, zoals -ater, etha-30 nol, isopropanol, tert.butanol of dergelijke.
De- bis-derivaten die volgens de uitvinding toegepast kunnen .worden zijn unieke verbindingen, die een aanmerkelijke antibiotische activiteit bezitten.
Van belang is de waarneming, dat indien in het oxoaze-35 tidinederivaat volgens formule 4 van het formuleblad een andere groep is dan. een carboxylgroep, onder dezelfde reactieomstandigheden een ongewenst isomeer ontstaat, dat niet geschikt is voor verder reactie 8403479
- V
-12- volgens de onderhavige werkwijze, en dat inferieure antibacteriële eigenschappen heeft. Het bis-derivaat kan dus alleen verkregen worden indien een carboxylradicaal is.
Het oxoazetidinederivaat, beantwoordende aan de formule 4 van het formuleblad, of het bis-oxoazetidinederivaat, dat beantwoordt 5 aan formule 9, wordt vervolgens behandeld met een halogeneringsmiddel onder- vorming van een bicyclisch 6-lactam, beantwoordende aan een der formules 6 of 7 van het formuleblad, waarin R^ en de bovengenoemde betekenis hebben en X een halogeenatoom is, bij voorkeur broom-, chloor of jood.
10 Welke weg men ook volgt om het gehalogeneerde penamderi- vaat volgens formule 6 of het gehalogeneerde cephemderivaat volgens formule 7 van het formuleblad te krijgen, in elk geval kunnen deze derivaten omgezet worden in de 2- of 3-cephemderivaten volgens formule 1 door hen te laten reageren met een dehydrohalogeneringsmiddel. Geschik-15 te dehydrohalogeneringsmiddel en, die voor dit. doel gebruikt kunnen worden, zijn de alkalimetaalhydroxyden (bijvoorbeeld kaliumhydroxyde, natriumhydroxyde .enz.), de alkalimetaalcarbonaten (bijvoorbeeld kalium-carbonaat, natriumcarbonaat, enz.), de alkalimetaalbicarbonaten (bijvoorbeeld kaliumbicafbonaat, natriumbicarbonaat, enz.), de alkalimetaal-20 alkoxyden (bijvoorbeeld kaliumethoxyde, natriumethoxyde, enz.), de alka-limetaalacetaten (bijvoorbeeld kaliumacetaat, natriumacetaat, enz.), zilveroxyde, de trialkylaminen (bijvoorbeeld trimethylamine, triëthyl-amine, ethyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine, enz.) , N,N-di-methylaniline, N-fenylmorfoline, N ,N-dimethylbenzylamine, pyridine, 25 picoline, collidine, chinoline, de quaternaire ammoniumzouten (bijvoorbeeld tetraethylammoniumchloride, benzyl trimethy lammoniumn^stoaat, enz.), de basische ionen uitwisselende harsen, de lithiumhalogeniden (bijvoorbeeld lithiumchloride, lithiumbromide, enz.) of dergelijke. Het reagens moet gebruikt worden in minstens equimolaire hoeveelheid ten aanzien 30 van de andere reagentia. Bevat het reactiemedium overmaat base, dan zal eerder het 2-cephemderivaatisomeer dan het 3-cephemderivaatisbmeer ontstaan.
De uitvinding zal nu verder toegelicht worden door voorbeelden, die echter alleen als toelichting dienen en waartoe de uit-35 vinding niet beperkt is.
8403479 Λ -- -13-
Zie reactieschema A van het formuleblad.
Voorbeeld I- 2 / 2,2-trichloorethyl 4—(benzothiazol-2-yl) dithio 3-(2-fe— nylacetamido) a.isopropenyl 2-oxoazetidine—1 -acetaat (1,20 g) werd • 5 opgelosfc. in 20 cm1 chloroform en aan de geroerde oplossing voegde men 0,36 g acetamido toe, waarbij in een ijsbad werd af gekoeld. 1,92 g van een oplossing van tetrachloorkoolstof, die 10 g/g % broom bevatte, werd druppelsgewijze aan de oplossing toegevoegd en er werd een uur lang flink geroerd- Set gevormde neerslag werd afgefiltreerd en het 10 ' filtraat met water uitgewassen, gedroogd en ingedampt. Set residu werd. in ether opgelost en de etheroplossing werd gefiltreerd en daar— na ingedampt- Set neerslag werd afgefiltreerd en uit ether omgekris— talliseerd en men kreeg aldus- 0,89 g kristallen van 2,2,2-trichloor-ethyL S-( 2-fenylacetamido) 2-methyl 2-broommethylpenam-3 -carboxylaat, 15 smeltpunt 90 — 93 °C.
Infrarood spectrum (Hujol} 3320,- 179(1,. 1767,. 16SS cmT1.
Voorbeeld II- 4^{benzothiazol-2-yl} dithio 3-( Z-fenoxyacetamido) a- isa— 20 propenyl—2-oxoazetidine—l-azijnzuur (2,06- gl werd opgelost in tetra— hydrofuraan (20 cm?j en aan de geroerde oplossing voegde men druppelsgewijze 3,2 g van een oplossing van tetrachloorkoolstof toe, die 10 g/g % broom bevatte- Set reactiemengsel werd. een uur lang geroerd en het neerslag werd daarna afgefiitreerd- Set filtraat werd onder ver-25 minderde druk. ingedampt en aan het residu voegde men een kleine hoeveelheid ethylacetaat toe. De ethylacetaatoplossing werd uitgewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd en ingedampt. Aan het residu voegde men een kleine hoeveelheid ethylacetaat toe, waarna het neerslag werd af gefiltreerd, waarbij men 1,6 g 30 kristallen van 6-( 2-fenoxyacetamido) 2-methyl 2-broommethylpenam-3 -carbonzuur kreeg, smeltpunt 164,5 - 165,5 °C. infrarood spectrum (Nujol) 1790, 1745, 1650 cm'1.
Voorbeeld III.
35 4-(5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio 3-(2-fenoxyacet- amido) a.isopropenyl 2-oxoaxetidine-l-azijnzuur werd op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld II? men kreeg aldus kristallen van 6-(2- 8403479 'v · -14- renoxyacetamido) 2-methyl 2-broommethylpenam-3-carbonzuur, smeltpunt 164,5 - 165,5°C.
Voorbeeld. IV.
Een mengsel van. 2,2,2-trichloorethyl 4-(benzothiazol-2-yl) 5' dithio 3—£n—(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl) fenylglycyl] amino a*iso— progeny! 2.oxoazetidine—1 -acetaat (2,0 g), acetamide (0,408 g) en absoluut chloroform. (37 cm?:) werd tot-beneden 4°C af gekoeld, waarna men druppelsgewijze 3,93- g van een oplossing van tetrachloorkoolstof toevoegde, die 10 g/g % broom bevatte. Het reactiemengsel werd 15 .min* 10. lang bij dezelfde- temperatuur geroerd en gefiltreerd* Het filtraat werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en daarna met water uitgewassen, gedroogd en ingedampt* Het residu werd in ethylacetaat opgelost en de- ethylacetaatoplossing · werd gefiltreerd* Het filtraat werd ingedampt? als residu bleef achter een poeder (t,T 15- g) van 2,2,2-trichloorathy 1 6- [N- (2,2,2'-trichloor ethoxycarbonyl) fenylglycyllaminO' 2-methyl 2-broc«nmethylgenam-3-carboxylaat* :·Infrarood spectrum (Nujql); ...
£78i?„ 1780, 1735,. 1687 ent** voorbeeld V~* .
2GP:; ? ‘ aan een geroerd- mengsel, van 2,2,2-trichloorethyL 4—(benzo— thiazoi-2-yI) dithio 3-( 2-fenoxyacetamido) a.isopropenyl 2-oxoazetidiner · -t-acetaat (547 mg) , acetamide· (150 mg) en chloroform (10 cm3 ) werd onder koeling in eer ijsbad 960 mg van een oplossing van tetrachloor— koolstof toegevoegd, die 10 g/g %·· broom bevatte. Eet reactiemengsel 25 werd een; uur lang bij: dezelfde temperatuur en daarna- nog 30 min* bij 15eC geroerd en gefiltreerd. Het filtraat werd met een verzadigde wa-4 terige oplossing van. natriumchloride en daarna met water uitgewassen, gedroogd en. ingedampt. Aan het. residu voegde, men ether toe. en de ether-oplossing werd gefiltreerd* Het oplosmiddel werd uit het filtraat afge-30 destllleerd en men hield een. viskeuze olie over (500 g) bestaande uit 2,2,2-trichloorethyl 6—(2-fenoxyacetamido) 2-méthyl 2-broommethylpenam-3 -carboxy laat *
Infrarood spectrum (chloroform) 3430, 1792, 1768, 1692 cm”1.
35 Voorbeeld VI.
Een oplossing van tetrachloorkoolstof (800 mg), bevattende 10 g/g % broom, werd druppelsgewijze onder koeling in! een ijsbad toege- 8403479 * - -15— voegd aan een geroerde oplossing· van methyl 4. (benzothiazol-2-yl) dithio 3-( 2-f enoxyacetamido) a. isoprapenyl-2-axoazetidine-l-acetaat (530 mg)en acetamide· (120 mg) in 5 cm3 tetrahydrof uraan. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk ingedampt * Het residu.
5 werd in ethylacetaat opgelost en de oplossing· werd achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van natriumcarbonaat en weer met water uitgewassen. De oplossing werd daarna gedroogd en ingedampt en men hield ais residu, een olie over (430 mg) bestaande uit methyl 6~{2-fenoxyacet-amido) 2-methyl 2-broommethylpenam-3 -carboxylaat.
IQ infrarood spectrum (CDCl^) 3350, 1785, 1748, 1690 cnT1.
Voorbeeld 7H.
2.2.2- trichIoorethyl 4-{benzothiazol-2-yl) dithio 3-( 2-fe— nylacetamido) a.isopropenyl 2-oxoazetidine—1 -acstaat (2,0 g) weid. opge— 15 lost in absoluut chloroform (40 cm3) en aan de oplossing voegde men druppelsgewijze bij 2°C een oplossing· van o.nitrobenzeensulfenylchlo— ride (0,9* g) in absoluut chloroform; (20 cm3} toe» De reactietemperatuur werd ia een uur tijds geleidelijk opgevoerd tot 20 — 25 °C, waarna het mengsel 6 uur lang bij deze temperatuur geroerd werd» Het mengsel werd 20 onder verminderde druk ingedampt en het residu werd omgekristalliseerd: uit ether, waarbij men 1,24 g kristallen van 2,2,2-trichloorethy2 6— '.
(2-fenylacetamido) 2-methyl 2-chloomethylpenam—2-carboxylaat kreeg, smeltpunt 104 — 105°C»
Infrarood spectrum (Nujol) 25 1785, 1763, 1656 cm"1.
Voorbeeld Vlir 2.2.2- trichloorethyl 4-(benzothiazol-2-yl) dithio 3 -(2-fenylaceta— aido) a.isopropenyl 2-oxoazetidine^l-acetaat (1,9 g) werd opgelost in di-chloo methaan (20 cm3) en de oplossing werd tot -25 °C af gekoeld. Fosfor- 30 pentachloride (1,0 g) werd aan de oplossing toegevoegd en het mengsel werd 3 uur lang geroerd en· daarna in 20 cm? water gegoten. De waterige . oplossing werd met: natriumbicarbonaat geneutraliseerd en de organische laag werd met water uitgewassen,gedroogd en ingedampt. Het residu werd over silicagel gechromatografeerd, waarbij geëlueerd werd met een 35 mengsel van benzeen en ethylacetaat. Het eluaat werd ingedampt en men hield over kristallen van 2,2,2-trichloorethyl 6-(2-fenylacetamido) 2-methyl 2-chloormethylpenam-3-carboxylaat, smeltpunt 103 - 105°C.
8403473 » -16—
V V
Voorbeeld IX.
Een tetrachloorkoolstofoplossing (7,0 g) , bevattende 10 g/g % chloor werd druppelsgewijze in 10 minuten gevoegd bij een mengsel van 2,2,2-trichloorethyl 4-(benzothiazol-2-yl)dithio 3-(2-fenylaeetamido) «„.isopropenyl 2-oxoazetidine-l-acetaat (2,1 g) , acetamide (o,4 g) en S chloroform; (20 cm3} bij kamertemperatuur. Het mengsel werd 30 min. lang bij: dezelfde· temperatuur geroerd, en gefiltreerd. Het filtraat werd uitgewassen met een verzadigde waterige oplossing van Na-bicarbonaat en • daarna met water, gedroogd en ingedampt.. Het residu werd in 20 cm3 ethyiacetaat opgelost en de oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat 10 werd' drooggedampt en aan het residu werd dixsopropylether toegevoegd.-Het neerslag werd. af gefiltreerd en men kreeg 1,2 g van een bleekgeel— achtig poeder van 2,2,2-trichloorethyl 6-(2-fenylacetamido) 2-methyl 2- chloormethylpenam-3-carboxylaatsmeltpunt 104 - 105 °C (onder ontleding): .
IS voorbeeld X.
., - - 2,2,2-trichlooreth.yI, 4-(benzothiazol-2-yl) dithia 3-(2.-fenyIacet— amidol cevisopropenyl 2-oxoazetidine:-l.-acetaat (1,0 g) werd opgelost in. dichloorethaan (IS cm?> en men voegd® Q',1 g acetamide toe. Een oplossing ”4van zwaveldichloride Φ it dichloorethaan. (3.cm3*) werd druppels—' 20' gewijze bij·. -lÓ” tót -15eC aan de oplossing toegevoegd en. de oplossing werd 30· min. bij,· deze- temperatuur geroerd. Daarna, werd het gefiltreerd en· het filtraat ingedampt. Het residu werd. omgekristalliseerd uit. ether en men kreeg aldus- kleurloze kristallen (0.,.71 g) van. 2,2,2-trichloorethyl. 6—(ZHfenylacetamido) 2-methyl 2-chloormethylpenam-3-carboxylaat, 25 smeltpunt 103 — 105:°C.
Voorbeeld XI.
2,2,2-trichloorethyl 4-(benzothiazol-2-yl)dithio 3-(2-fenylaceta-mido)· a.isopropenyl 2-oxoazetidine-l-acetaat (1,0 g) werd opgelost in acetamide- (0,1 g) en aan de oplossing voegde- men druppelsgewij ze bij 30 -10 tot —15°C een oplossing van zwavelmonochloride (0,17 g) in dichloor ethaan· (5 cm? ) toe. Het mengsel werd 80 min. lang bi.j deze temperatuur geroerd, met. water uitgewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd uit ether gekristalliseerd en de kristallen werden uit ether omgekristalliseerd, waardoor men kleurloze kristallen kreeg ( 480 mg) van 35 2,2,2-trichloorethyl 6-(2-fenylacetamido) 2-methyl 2-chloormethylpenam- 3- carboxylaat, smeltpunt 103 - 105°C.
8403479 -17-
Voorbeeld XXI.
Ben. mengsel van thionylchloride (0,64- g) en methyleenchloride (3 cm3} werd druppelsgewijze bij -10 tot -15 °C toegevoegd aan een oplossing van 2,2,2-trichIoorethyl 4-(benzothiazol-2-yl) dithio 3-(2-£enyl-5 acetamido) a.isopropenyl) 2-oxoazetidine-l-acetaat (5 ,05 g) en acetamide (0,5 g) in. absoluut methyleenchloride (25 cm3) en het mengsel werd bij 0°C 3. uur lang geroerd. Daarna werd het gefiltreerd en het filtraat werd achtereenvolgens uitgewassen met water, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en weer met water, gedroogd en ingedampt. Het residu.
10 werd uitgekristalliseerd uit een kleine hoeveelheid ether en men kreeg aldus 2,41 g kristallen- van. 2,2,2-trichloorethyl 6— (2-fenylacetamido) 2-methyl 2-chloormethylpenam-3 -carboxylaatsmeltpunt 102 — 105 °C. voorbeeld ΧΧΙΓ.
1-cyclopropylethyl 4-(benzothiazol—2-yl) dithio 3-(2-fenylacetami-15 do} a.isopropenyl 2-oxoazetidine-l-acetaat (0,76 g) werd opgelost in chloroform. (15 cm?} en 0,22 g acetamide werd aan de oplossing toegevoegd. Een oplossing van. tetrachloorkoolstof (2,4 g} , die 10 g/g %· broom bevatte, werd druppelsgewijze onder koeling aan. de geroerde oplossing toegevoegd,, waarna: het mengsel 15 min. lang geroerd werd. Daarna werd het gefiltreerd 20 en het filtraat uitgewassen met een verzadigde waterige oplossing van " natriumbicarbonaat en daarna met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd in ethylacetaat opgelost en de oplossing werd gefiltreerd en in— gedankt en men kreeg- als residu een. olie (0,76 g) van. 1-cyclopropylethyl 6—(2-fenylacetamido) 2-methyl 2-broommethylpenam-3-carboscylaat.
25 infrarood spectrum (vloeistoffilm) 35QQ, 1780, 1730, 1660 cm"1.
Voorbeeld XIV.
Methyl 6-(2-fenoxyacetamido) 2-methyl 2-broommethylpenam-3-carboxylaat, hetzelfde eindprodukt als dat van voorbeeld vr, werd op 30 analoge wijze als in dit voorbeeld bereid, maar de volgende verbindingen werden als- uitgangsmateriaal gebruikt in plaats van methyl 4-(benzothia-zol-2-yl)dithio 3-(2-fenoxyacetamido) a.isopropenyl 2-oxoazetidine-l-acetaat.
(a) Methyl 4-(5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio 3-(2-fenoxyaceta- 35 mido a.isopropenyl 2-axoazetidine-l-acetaat; (b) Methyl 4-benzyldithio 3-(2-fenoxyacetamido) a.isopropenyl 2-oxoazetidine-l-acetaat; 8403479 -18- (c) Methyl 4-fenyldithio 3-( 2-fenoxyacetamido) a.isopropenyl 2-oxoaze-tidine-l-acetaat; (d) Methyl 4-(thiazol-2-yl)dlthio 3— (2-fenoxyacetamido) a-isopropenyl 2-oxoazetidine-L-acetaat; 5 (e) Methyl 4—(benzoxazol-2-yl) dithio 3-(2-fenoxyacetamido) a.isopropenyl 2-oxoazetidine-l -acetaat; (f) Methyl 4-(chinolin-2-yl)dithio 3-(2-fenoxyacetamido) a.isopropenyl Z-oxoazetidine—1-acetaat.
Voorbeeld XV.
10 2,2,2-trichloarethyl 4-(benzothiazol-2-yl) dithio 3-[2-(thiofen- 2-yl) -acetamidol a-isopropenyl 2-oxoazetidine-t-acetaat (0 ,95 g) werd. opgelasfe in. methyleenchloride (15. cm?) en men: voegde 0,09- g acetamide toe* Nte voegde men onder roeren: aan: het mengsel een oplossing van tetra— chioorfcoolstof: toe,, die 10: g/g % broom bevatte, waarbij in een. ijsbad 15 gekoeld; werd* Het mengsel werd. bij deze temperatuur een uur lang geroerd en het neerslag werd gefiltreerd- Het filtraat werd uitgewassen met een- verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en daarna met water,, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, ais residu, hield men een olie- over (0. ,85. g> van 2,2,2-trichloorethyl 5-[2-(thiofen— - 20- 2-yl) acetamidol' 2'-methyl 2-broommethyIpenam.-3-caxboxylaat* ' -.
... ••-'•-Bafearoo^ spectrum (vloeistoffilm)·’........ ·*"*.....-· ·-«-· —*-·*.— 325tt> 178σ„ 176&r 1655 cmT1*
Voorbeeld XVI. ...
Een oplossing in tetrachloorkoolstof (0>202 g).*. bevattende 10 g/g 25 %- broom,, werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 4-hydroxy 3r5-di-tert;.butylbenzyl 4-(benzothiazol-2-yl) dithio 3-(2-fenylacetamido) a.isopropenyl 2-oxoazetidine—1-acetaat (0,154 g) en acetamide (0,0135 g) in methyleenchloride· (10 cm?j. r waarbij in een ijsbad gekoeld werd. Het mengsel werd een· uur lang bij dezelfde temperatuur geroerd en het neer-30 slag af gefiltreerd. Het filtraat werd uitgewassen met een verzadigde waterige- oplossing* van natriumbicarbonaat en daarop met water, gedroogd en* ingedampt. Het residu werd met absolute· ether behandeld en de ether-oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd. ingedampt en het residu gedroogd, en men* kreeg aldus 0,12 g kleurloze kristallen van 4-hydroxy 35 3,5-di-tert.butylbenzyl 6-(2-fenylacetamido) 2-methyl 2-broommethylpe- nam-3-carboxylaat.
Infrarood spectrum; 8 4 0 3 4 7 9 l78S'l744, 1660 ^ l' -19-
Voorbeeld XVII.
Pyridiniumhydzcbromide-perbromide (320 g) werd toegevoegd aan een mengsel van 4,4r -dithio-bis [methyl 3- (2-fenoxyacetamido) a. isopropenyl- 2- oxoazetxdi.ne—l·-acetaat] (670 mg) , pyridine (158 mg) en 1,2-diméthoxy-5 ethaan (10 cm3). Het mengsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu- werd in ethylacetaat opgelost en de ethylacetaatlaag werd achtereenvolgens uitgewassen met water,, een verdunde waterige oplossing van fosforzuur, een oplossing van natriumbicarbonaat en water, en daarna gedroogd en ingedampt. Het residu 10 werd gechromatografeerd over silicagel, waarbij chloroform, als elueer-middel gebruikt werd. Het eluaat werd ingedampt en ga£ als residu een amorf materiaal (360 mg) en. wel methyl 7-( 2-fenoxyacetamido) 3-methyl 3- broomcepham-4-carfaoxylaat. infrarood spectrum (CC14) 15 3450, 1794, 1745, 1703 cmT1.
Voorbeeld XVIII.
Methyl 4-(benzathiazol-2-yl)dithio 3-(2-fenoxyacetamido) cuiso— propeüyl 2-oxoazetidine-l -acetaat (2,0 g) werd in droog dioxaan (60 cm? ) opgelost en men. voegde 0,51 g jodium toe. Het mengsel werd 42 uur lang 20 bij kamertemperatuur geroerd en onder verminderde druk. ingedampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en deze oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd uitgewassen met een waterige oplossing van natrium-thiosulfaat en daarna met water, boven magnesiuosulfaat* gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel, 25 waarbij chloroform als elueermiddei. gebruikt werd en men· kreeg aldus een olie (1,70 g) namelijk methyl 7-(2-fenoxyacetamido) 3-methyl 3-j oodcepham.-4-cazboxylaat.
Infrarood spectrum.
780, 1740, 1693 cm'1.
30 Voorbeeld XÏX.
Methyl 4-(5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio 3-(2-fenoxyacetamido) ct.isopropenyl 2-oxoazetidine-l-acetaat (123 g) werd opgelost in absoluut benzeen (5 cm3) en men voegde vervolgens 40 mg pyridine en 80 mg pyridiniumhydrobromide-perbromide toe. Het mengsel werd 4 uur lang 35 geroerd, waarbij het enigszins verwarmd werd, eerst met water en vervolgens met een 5 %’s waterige oplossing van natriumcarbonaat uitgewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk in- 8403479 -20- [.- gedampt. Het residu werd aan chromatografie over silicagel onderworpen, waarbij chloroform als elueermiddel werd gebruikt en het eluaat werd ingedampt; het residu was een amorf materiaal (70 mg) van methyl 7-(2-fenoxyacetamido) 3-methyl 3-broomcepham-4-carboxylaat.
5 Dit eindprodukt werd door middel van het infrarood en het spectrum geïdentificeerd hetzelfde als dat van voorbeeld XVII.
Dezelfde eindprodukten werden respectievelijk op analoge wijze als in voorbeeld XIX bereid.,, waarbij de volgende verbindingen in plaats van methyl 4-(5-methyl 1,3,4-thidiazol-2-yl)dithio 3-(2-fenoxyacetamido) 10 -e.isopropenyl-2-oxoazetidine-l-acetaat als uitgangsmateriaal dienden.
Zie formule -5 van het formuleblad.
^ _-3 . . ,
Verbinding ' R’g * Eigenschap 15 a benzyl.thio- olie b fenylthio-. olie 2Q c „ thiazol-2-ylthio- olie d benzoxazol-2-ylthio- ~ olie e . chinolin-2-ylthio- olie 25 . r
Voorbeeld XX.
Een mengsel van 4-(5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio 3—(2-fenoxyacetamido) a.isopropenyl-2-oxoazetidine-l-acetaat (247 mg), 30 N-broomsuccinimide (89 mg) en absoluut benzeen (5 cm3) werd 40 min.lang onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd op analoge wijze behandeld als in voorbeeld XIX en men kreeg een amorf materiaal (130-mg) , en wel methyl 7- (2-fenoxyacetamido) 3-methyl 3-broomcepham-4-carboxylaat. Het eindprodukt werd geïdentificeerd door middel van een infra-35 rood spectrum en een N.M.R.-spectrum als identiek met dat van voorbeeld XVII.
8403479 : · ·'· - - *| - ' J A?L.i.-j« * * - ^ '·*“ ~ i «ππ — -21-
Voorbeeld XXX.
4-(benzothiazol-2-yl) dithio 3-(2-fenoxyacetamido) a. isopropenyl-2-oxoazetidine-l-azijnzuur (1,03 g} werd opgelost in 10 cm3 tetrahydro-furaan en men voegde- 1,6 g van een oplossing van tetrachloorkoolstof toe, 5 die 10 g/g % broom bevatte, waarbij in een ijsbad werd af gekoelde Set mengsel werd 6 uur lang bij deze temperatuur geroerd en daarna gefiltreerd. Het oplosmiddel werd uit het filtraat afgedestilleerd en het residu, in ethyiacetaat opgelost. De ethylacetaatoplossing· werd met water uitgewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk 10 ingedampt en men kreeg aldus als residu een amorf materiaal (0,8 g) en wel 7-(2-fenoxyacetamido) 3-methyl 3-broomcepham-4-carbonzuur.
Infrarood spectrum (chloroform) 3400 r 1780., 1739, 1690 cnT*.
Voorbeeld XXIX.
15 Een oplossing in CCl^ (800 mg)· bevattende 10 g/g % broom, werd druppelsgewijze toegevoegd aan een mengsel van methyl 4—(benzothiazol— 2—y1) —dithio· 3-( 2-f enoxyacetamido) cc.isopropenyl 2 -oxoaz etidine-1 -acetaat (550 mg) , acetamido- (120 mg) en tetrahydrofuraan (5 cm?) , waarbij in een ijsbad. afgekoeld werd. Het mengsel werd een uur daarna gefil— 20- treerd en het: filtraat onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd* in ethyiacetaat opgelost en de ethylacetaatoplossing werd achtereenvolgens met water, een oplossing van natriumbicarbonaat en weer met water uitgewassen, en gedroogd en bij indamping kreeg men als residu een amorf materiaal. (430 mg) en wel methyl 6-(2-fenoxyacetamido) 2-methyi 25 2-broammethy lpenam-3 -carboxylaat.
Infrarood spectrum 3350, 1785, 1748, 1890 01-1.
8403479 < -22-
De verbindingen in de rechterkolom van de onderstaande tabel werden respectievelijk verkregen door de verbindingen, aangegeven in de linkerkolom te behandelen op deze wijze, analoog aan die van de vooraf-, gaande voorbeelden.
Jitgangsprodukten Eindprodukten 2 ,2,2-trichloorethyl. 4-(bena* 2,2,2-trickloorethyl 6-/*2- ..
othiazol-2-yl)dithio-3-/”2- ( sydonon-3-yl)acetamido72-
Bydonon-3-yl)acetaaido7*-’ , methyl 2-troommethylpenam-3- isopropenyl 2-oxoazetidine-1- carboxylaat.
acetaat * Infrarood spectrum (Hujol) 3300,1780,1750,1700, t640 cm”1 2.2.2- trichloorethyl 4-(benz- 2,2,2-trichloorethyl 7-(2- othiazol-2-yl)dithio 3-(2- cyaanacetamido) 3-methyl-3- cyaanacetamido) a-isopropenyl broomcepham-4-carboxylaat.
-°2-oxoazetidine-1-acetaat Infrarood spectrum (Liquid film] 335Ó, 1780, 1760, 1680 cm*1 2.2.2- trichloorethyl 4-(benz- 2,2,2-trichloorethyl 6-/"2- othiazol-2-yl)dithio 3-/”2- (p-hydroxyfenyl) 2-(lcyclo- (p-hydroxyfenyl) 2-(l-cyc- propylethoxy) carbonylamino7 lopropylethoxy) carbonylamino- 2.methyl 2-broommethylpenam- acetamido7 a^isopropenyl 2- 3-carboxylaat.
oxoazetidine-1 -acetaat Infrarood spectrum (Nujol) 3300, 1785, 1765, 1675 cm"1 2.2.2- trichloorethyl 4-(benz- 2,2,2-trichloorethyl 6-(2- othiazol-2-yl)dithio 3-(2- cyaanacetamido) 2-methyl 2- > cyaanacetamido) α-isopropenyl broommethylpenaii-3-?carboxylaat.
-2-oxoazetidine-1-acetaat Infrarood- spectrum (Liquid- film) 3300, 1780, 2250, 1765, _____________1690 cm"1 8403479
Claims (3)
- 3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de geproduceerde verbinding een gehalogeneerd derivaat is, beantwoordende 20 aan formule 6 van het formuleblad, waarin R^, R^ en X dezelfde betekenis hebben als hierboven.4. Werkwijze volgens- conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de geproduceerde verbinding een gehalogeneerd cephamderivaat is, beantwoordende aan formule 7 van het formuleblad, waarin R., R_ en X dezelfde L 3 25 betekenis hebben als hierboven.5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gébruikte reagens- een verbinding is, beantwoordende aan formule 4 van het formuleblad.6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gebruik-30 te reagens een verbinding is, beantwoordende aan formule 9 van het formuleblad. 8403479 Ο 1 la .s Κχ -^ N . CH2—CH CH2 • : III 3 0 = c“-N-*CH2 CHo-CH CHo __N_ I I I V O =C-N CHo n 3 Nc^ 3 ° —r—r^*S N<rCH3 S - S - R2 Ri Γ ^H3 * i
- 2 L_*t-L /\ cr Rl \ ^ 7H - R3 Y c=ch2 o ch3 5 s - r2 C6H5OCH2CONH“<r J)i-CH-COOCH3 ï f=CH2 . °...... _/3\.^HZX CH„ R --f Y N_ 3 1 /“ Ln '0 R3 r/ V^\ °. T ch3 R3 8403479 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. *ψ W. 9 s-_S R -CH-N >—*1 %—( N —CH— Ro3 I \ / \ / I J C*CH2\/ C*CH2 ch3 O O ch3 A S - S- R0 Λ-Λ - -A TrO^RiRi\/AH-R3 Rl\/ T-c*z H2C=L V Y «h2 i- ?-ch* ^ 3 O CHS O CH9X "ι'ΤΊ^Ύντη, of RiT~fS^ x N ύ N <ƒI /"Y\h R o L 3
- 3 K3 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 84 0 3 4 79
Applications Claiming Priority (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4615871 | 1971-06-24 | ||
JP4615871A JPS5632306B1 (nl) | 1971-06-24 | 1971-06-24 | |
JP6177671A JPS557432B2 (nl) | 1971-08-14 | 1971-08-14 | |
JP6177671 | 1971-08-14 | ||
JP6177771 | 1971-08-14 | ||
JP6177771A JPS5442995B2 (nl) | 1971-08-14 | 1971-08-14 | |
JP6268771 | 1971-08-18 | ||
JP6268771A JPS5442996B2 (nl) | 1971-08-18 | 1971-08-18 | |
JP6388671 | 1971-08-21 | ||
JP6388671A JPS5614664B2 (nl) | 1971-08-21 | 1971-08-21 | |
JP6388571 | 1971-08-21 | ||
JP46063885A JPS4829759A (nl) | 1971-08-21 | 1971-08-21 | |
JP7001871 | 1971-09-09 | ||
JP7001871A JPS557433B2 (nl) | 1971-09-09 | 1971-09-09 | |
JP251672A JPS5438115B2 (nl) | 1971-12-23 | 1971-12-23 | |
JP251672 | 1988-10-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8403479A true NL8403479A (nl) | 1985-03-01 |
Family
ID=27571464
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL7208671A NL7208671A (nl) | 1971-06-24 | 1972-06-23 | |
NL8403479A NL8403479A (nl) | 1971-06-24 | 1984-11-14 | Werkwijze voor het bereiden van antibacterieel actieve cepham- en cephemderivaten. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL7208671A NL7208671A (nl) | 1971-06-24 | 1972-06-23 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US4009159A (nl) |
CA (1) | CA1012972A (nl) |
CH (6) | CH593293A5 (nl) |
DE (1) | DE2265798C2 (nl) |
FR (1) | FR2143211B1 (nl) |
GB (4) | GB1403004A (nl) |
NL (2) | NL7208671A (nl) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
US4267340A (en) * | 1971-06-24 | 1981-05-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide substituted oxazetidine derivatives |
US4128714A (en) * | 1972-04-14 | 1978-12-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Process for the preparation of 7-acylamida-3-halo-3-alkyl-cepham-4-carboxylic acids and esters |
US4164497A (en) * | 1972-10-20 | 1979-08-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Substituted penam derivatives |
US4084049A (en) * | 1972-10-20 | 1978-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cepham derivatives |
JPS4970989A (nl) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
AR208068A1 (es) * | 1973-02-23 | 1976-11-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar derivados de acidos 7-acilamido-3-halo-cefem-4-carboxilico los esteres y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos |
YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
US4255328A (en) * | 1974-02-26 | 1981-03-10 | Ciba-Geigy Corporation | Sulfide intermediates for the manufacture of enol derivatives |
CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
CA1067892A (en) * | 1975-06-23 | 1979-12-11 | Connlab Holdings Limited | Iodo compounds |
JPS6019315B2 (ja) * | 1976-01-23 | 1985-05-15 | 塩野義製薬株式会社 | アゼチジノン化合物 |
US4081443A (en) * | 1976-01-29 | 1978-03-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Penicillin oxides |
US4375397A (en) * | 1976-03-15 | 1983-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-methylene cephalosporins |
US4171304A (en) * | 1976-06-14 | 1979-10-16 | Connlab Holdings Limited | 2-Iodomethylpenams |
GB1576219A (en) * | 1976-12-31 | 1980-10-01 | Connlab Holdings Ltd | Thiazoleneazetidinone derivatives |
US4187221A (en) * | 1976-12-31 | 1980-02-05 | Connlab Holdings Limited | Process for preparing azetidinones |
LU77306A1 (nl) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
US4195021A (en) * | 1977-10-26 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics |
US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
DE3265390D1 (en) * | 1981-05-19 | 1985-09-19 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 4-thio-azetidinone compounds |
US4496484A (en) * | 1983-04-22 | 1985-01-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Penicillin derivatives |
IN173329B (nl) * | 1989-11-06 | 1994-04-02 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US5066400A (en) * | 1990-10-09 | 1991-11-19 | Donaldson Company, Inc. | Self-spaced pleated filter |
US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
US3466275A (en) * | 1962-07-31 | 1969-09-09 | Lilly Co Eli | Modified penicillins and their preparation via penicillin sulfoxides |
US3544581A (en) * | 1965-07-22 | 1970-12-01 | Bristol Myers Co | Production of 6-amino-penicillanic acid sulfoxide |
US3652546A (en) * | 1965-07-22 | 1972-03-28 | Bristol Myers Co | Esters of 6-aminopenicillanic acid |
US3304327A (en) * | 1966-03-02 | 1967-02-14 | Olin Mathieson | 2, 4-disubstituted carbohydrazides |
US3647786A (en) * | 1968-10-03 | 1972-03-07 | Lilly Co Eli | Preparation of cephalosporin sulfoxides |
DK136480B (da) * | 1969-03-11 | 1977-10-17 | Glaxo Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 7beta-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylsyreestere ved omlejring af en 6beta-acylamidopenicillansyre-1-oxydester. |
GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
GB1332306A (en) * | 1969-12-23 | 1973-10-03 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
US3880833A (en) | 1970-10-27 | 1975-04-29 | Ciba Geigy Corp | Certain bis-(3-amino-2-oxo-1-azetidinyl)-disulfides |
US3862181A (en) * | 1970-10-28 | 1975-01-21 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing cephalosporins |
GB1368235A (en) | 1970-11-03 | 1974-09-25 | Glaxo Lab Ltd | Azetidinone disulphides and their preparation |
US4174318A (en) | 1970-11-03 | 1979-11-13 | Glaxo Laboratories Ltd. | Alkylative cleavage of azetidinone disulfides |
GB1368236A (en) | 1970-11-03 | 1974-09-25 | Glaxo Lab Ltd | Azetidinone derivatives and their preparation |
US3843637A (en) * | 1971-05-11 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
JPS551272B2 (nl) * | 1972-04-14 | 1980-01-12 | ||
US3989685A (en) * | 1972-06-29 | 1976-11-02 | Shinogi & Co., Ltd. | Process for making a 2'-halopenicillin |
SE417968B (sv) * | 1972-10-20 | 1981-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Forfarande for framstellning av penamderivat |
US3984397A (en) * | 1972-11-22 | 1976-10-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-Lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
US3843639A (en) * | 1973-02-08 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Production of cephalexin via methoxymethyl ester |
DE2320040A1 (de) * | 1973-04-19 | 1974-11-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeureester |
GB1465651A (en) | 1974-04-19 | 1977-02-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring pyridine derivatives |
US4039530A (en) | 1975-06-23 | 1977-08-02 | Connlab Holdings Limited | Thioamides |
DE2751640C2 (de) | 1977-11-17 | 1987-04-02 | Delbag-Luftfilter Gmbh, 1000 Berlin | Austauschbares Filterelement zur Reinigung von mit toxischen oder radioaktiven Bestandteilen beladenen Luft- oder Gasströmen in kerntechnischen Anlagen und Verfahren zum Austausch und zur Beseitigung von volumenverringerbaren verseuchten Filterelementen in Abfallbehälter |
-
1972
- 1972-06-21 DE DE2265798A patent/DE2265798C2/de not_active Expired
- 1972-06-21 FR FR7222399A patent/FR2143211B1/fr not_active Expired
- 1972-06-23 CH CH141976A patent/CH593293A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-23 NL NL7208671A patent/NL7208671A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-06-23 CH CH142076A patent/CH593294A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-23 CH CH141776A patent/CH578571A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-23 CH CH944272A patent/CH591499A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-23 CH CH142176A patent/CH578576A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-23 CH CH141876A patent/CH578522A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-26 GB GB5038574A patent/GB1403004A/en not_active Expired
- 1972-06-26 GB GB5014274A patent/GB1403003A/en not_active Expired
- 1972-06-26 GB GB4964274A patent/GB1403002A/en not_active Expired
- 1972-06-26 GB GB2990472A patent/GB1403001A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-12-21 US US05/427,232 patent/US4009159A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-01-04 US US05/430,688 patent/US3993646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-04 CA CA213,109A patent/CA1012972A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-08-05 US US05/711,965 patent/US4036847A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-05 US US05/711,980 patent/US4071527A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-12-01 US US06/211,911 patent/US4435321A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-26 US US06/228,621 patent/US4931555A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-07 US US06/328,267 patent/US4410458A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-11-14 NL NL8403479A patent/NL8403479A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1403001A (en) | 1975-08-13 |
DE2265798C2 (de) | 1985-09-26 |
FR2143211B1 (nl) | 1975-10-31 |
CH593293A5 (nl) | 1977-11-30 |
CH578576A5 (nl) | 1976-08-13 |
FR2143211A1 (nl) | 1973-02-02 |
GB1403002A (en) | 1975-08-13 |
GB1403003A (en) | 1975-08-13 |
CH593294A5 (nl) | 1977-11-30 |
US4410458A (en) | 1983-10-18 |
CH578522A5 (nl) | 1976-08-13 |
US4931555A (en) | 1990-06-05 |
US4009159A (en) | 1977-02-22 |
US4071527A (en) | 1978-01-31 |
US4036847A (en) | 1977-07-19 |
US3993646A (en) | 1976-11-23 |
GB1403004A (en) | 1975-08-13 |
NL7208671A (nl) | 1972-12-28 |
CH591499A5 (nl) | 1977-09-30 |
CA1012972A (en) | 1977-06-28 |
CH578571A5 (nl) | 1976-08-13 |
US4435321A (en) | 1984-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8403479A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van antibacterieel actieve cepham- en cephemderivaten. | |
CA1200541A (en) | Cephalosporins, processes for producing the same, intermediates thereof and process for producing the intermediates | |
FR2485017A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et leur application en therapeutique | |
US3954732A (en) | Penam and cepham derivatives and preparation thereof | |
JPS6027677B2 (ja) | 7−置換又は非置換アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 | |
US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
US5013730A (en) | Cephem derivatives | |
US4537886A (en) | β-lactam antibacterial agents and compositions containing them | |
NL7907882A (nl) | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan alsmede farmaceutisch preparaat dat deze bevat. | |
EP0035357A1 (en) | 2-Methylcephalosporins and production thereof | |
US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
JP2529093B2 (ja) | セファロスポリン中間体の製造方法 | |
US4224441A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
CA1077925A (en) | Process for producing novel penicillins and cephalosporins | |
DE2620094A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4267340A (en) | Disulfide substituted oxazetidine derivatives | |
US4323676A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
US5053500A (en) | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics | |
US4166178A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds | |
LU82979A1 (fr) | Derives thiazolyle n-substitues de cephalosporines substituees par un groupe oxy-imino | |
AT329756B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten penam- oder cephamderivaten | |
KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
KR800001265B1 (ko) | 세팔로스포리의 화합물의 제조법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1B | A search report has been drawn up | ||
BV | The patent application has lapsed |