JPS6022718B2 - 7−アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 - Google Patents
7−アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法Info
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- JPS6022718B2 JPS6022718B2 JP52012182A JP1218277A JPS6022718B2 JP S6022718 B2 JPS6022718 B2 JP S6022718B2 JP 52012182 A JP52012182 A JP 52012182A JP 1218277 A JP1218277 A JP 1218277A JP S6022718 B2 JPS6022718 B2 JP S6022718B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、7ーアミノー3一置換チオメチルセフヱムカ
ルボン酸類の新規製造法、詳細には、一般式〔式中、R
Iは水素原子またはアルキルオキシ基を、Xは置換され
ていてもよいアシルオキシまたはカルバモィルオキシ基
を、>Yは>Sまたは>S→○を意味する。
ルボン酸類の新規製造法、詳細には、一般式〔式中、R
Iは水素原子またはアルキルオキシ基を、Xは置換され
ていてもよいアシルオキシまたはカルバモィルオキシ基
を、>Yは>Sまたは>S→○を意味する。
〕で示される7ーアミノセフアロスポラン酸類またはそ
のカルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、
有機溶媒中三弗化棚素もし〈はその錆化合物の存在下、
一般式R2−SH (0)〔式
中、R2は有機基を意味する。
のカルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、
有機溶媒中三弗化棚素もし〈はその錆化合物の存在下、
一般式R2−SH (0)〔式
中、R2は有機基を意味する。
〕で示されるチオール類またはその塩を反応させること
を特徴とする、一般式〔式中、RIおよびR2は前記し
た意味を有し、>Zは>Sを意味する。
を特徴とする、一般式〔式中、RIおよびR2は前記し
た意味を有し、>Zは>Sを意味する。
)で示される7−アミノー3−置換チオメチルセフェム
カルボン酸またはそのカルボキシル基における誘導体ま
たはそれらの塩の製造法に関するものである。
カルボン酸またはそのカルボキシル基における誘導体ま
たはそれらの塩の製造法に関するものである。
而して、本発明の目的は、セフアoスポリン系化合物の
中間体として重要な(m)式の化合物、そのカルポキシ
ル基における誘導体およびそれらの塩を、(1)式で示
される7−アミノセフアロスポラン酸類またはそのカル
ポキシル基における誘導体またはそれらの塩から工業的
に容易な操作で高収率かつ高純度で得る方法を提供せん
とするにある。
中間体として重要な(m)式の化合物、そのカルポキシ
ル基における誘導体およびそれらの塩を、(1)式で示
される7−アミノセフアロスポラン酸類またはそのカル
ポキシル基における誘導体またはそれらの塩から工業的
に容易な操作で高収率かつ高純度で得る方法を提供せん
とするにある。
従来7−アミノセフアロスポラン酸類またはそのカルボ
キシル基における誘導体またはそれらの塩の3位アセト
キシ基に(0)式のチオール類またはその塩を反応せし
めて3位変換する方法が数多く報告されている(特公略
39−17既6:U.S.P3516997:樽公昭4
9−4技斑蛤等)。
キシル基における誘導体またはそれらの塩の3位アセト
キシ基に(0)式のチオール類またはその塩を反応せし
めて3位変換する方法が数多く報告されている(特公略
39−17既6:U.S.P3516997:樽公昭4
9−4技斑蛤等)。
これらの報告によれば、反応を水の存在なしで有機溶媒
中行う場合は好ましくなく、いずれも好適とされる反応
条件は、水あるし、は含水有機溶媒中軸6〜7にて行う
方法とされている。しかしながら、その好適とされる反
応条件においても、得られる生成物は極めて不純で30
〜50%の収率である。この反応を本発明者が追試した
ところやはり30〜50%止まりであり、しかも原料の
7ーアミ/セフアロスポラン酸を含む混合物であった。
一方、3位変換反応を円滑に行わせるために7−アミノ
セフアロスポラン酸類もしくはその塩の7位のアミ/基
をホルミル基、低級アルカノィル基等のアシル基で保護
したセフアロスポラン酸類またはセフアロスポリンCも
しくはその誘導体を原料とする方法が報告されている(
持関昭49−5斑7:侍開昭49−295:特開昭48
−10077:持関昭49一24992:侍公昭46−
1302¥等)。これらの方法においても、3位変換反
応を水あるし、は含水有機溶媒中、中性付近にて行う場
合好ましいとされている。また、セフアロスポリンC誘
導体を原料とする方法において水あるし・は含水有機溶
媒中K1、Nal−Ca12、軸12、NaC1、NA
C1、BaC12、MgC12等の第1族および第2族
の金属のハロゲン化物または無機塩の存在下、3位変換
反応を行う方法が報告されている(特開昭48一路59
3:特開昭51一95雌8)。しかしながら、アシル化
されたセフアロスポラン酸類またはセフアロスポリンC
もしくはその誘導体を原料に用いる方法は、7位のアミ
ノ基をアシル化するかあるいはアシル化された原料を用
いることおよび3位変換反応後そのァシル基をィミノハ
ロゲン化反応、ィミノェーテル化反応、加水分解等の反
応によって脱離させなければならないという点で、7−
アミノセフアロスポラン酸類またはそのカルボキシル基
における議導体またはそれらの塩を原料に用いる方法と
は異なる。しかし、この反応ではチオール類またはその
塩による3位変換反応自体好適とされる反応条件は、水
性煤質中で行うため一般に収率は60〜80%とされて
いる。本発明者等は、上述の背景下に7−アミ/セフア
ロスポラン酸類またはそのカルボキシル基における誘導
体またはそれらの塩を出発原料に用い、(0)式のチオ
ール類またはその塩による3位変換反応を工業的に容易
に高収率で行う方法を開発せんとして種々検討した結果
、意外にも非水媒質中で、三弗化棚素またはその鏡化合
物の存在下に反応を行うと、満足すべき結果が得られる
ことを見いだし、本発明を完成した。本発明方法によれ
ば、>Yが>Sである化合物のみならず、>Yが>S→
○であるイヒ学的に安定な化合物も同様に出発原料とし
て用いることができ、その場合、三弗化棚素またはその
錆化合物の存在により>S→○の還元反応がおこり、>
Zが>Sである化合物が得られるという特徴を有する。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
中行う場合は好ましくなく、いずれも好適とされる反応
条件は、水あるし、は含水有機溶媒中軸6〜7にて行う
方法とされている。しかしながら、その好適とされる反
応条件においても、得られる生成物は極めて不純で30
〜50%の収率である。この反応を本発明者が追試した
ところやはり30〜50%止まりであり、しかも原料の
7ーアミ/セフアロスポラン酸を含む混合物であった。
一方、3位変換反応を円滑に行わせるために7−アミノ
セフアロスポラン酸類もしくはその塩の7位のアミ/基
をホルミル基、低級アルカノィル基等のアシル基で保護
したセフアロスポラン酸類またはセフアロスポリンCも
しくはその誘導体を原料とする方法が報告されている(
持関昭49−5斑7:侍開昭49−295:特開昭48
−10077:持関昭49一24992:侍公昭46−
1302¥等)。これらの方法においても、3位変換反
応を水あるし、は含水有機溶媒中、中性付近にて行う場
合好ましいとされている。また、セフアロスポリンC誘
導体を原料とする方法において水あるし・は含水有機溶
媒中K1、Nal−Ca12、軸12、NaC1、NA
C1、BaC12、MgC12等の第1族および第2族
の金属のハロゲン化物または無機塩の存在下、3位変換
反応を行う方法が報告されている(特開昭48一路59
3:特開昭51一95雌8)。しかしながら、アシル化
されたセフアロスポラン酸類またはセフアロスポリンC
もしくはその誘導体を原料に用いる方法は、7位のアミ
ノ基をアシル化するかあるいはアシル化された原料を用
いることおよび3位変換反応後そのァシル基をィミノハ
ロゲン化反応、ィミノェーテル化反応、加水分解等の反
応によって脱離させなければならないという点で、7−
アミノセフアロスポラン酸類またはそのカルボキシル基
における議導体またはそれらの塩を原料に用いる方法と
は異なる。しかし、この反応ではチオール類またはその
塩による3位変換反応自体好適とされる反応条件は、水
性煤質中で行うため一般に収率は60〜80%とされて
いる。本発明者等は、上述の背景下に7−アミ/セフア
ロスポラン酸類またはそのカルボキシル基における誘導
体またはそれらの塩を出発原料に用い、(0)式のチオ
ール類またはその塩による3位変換反応を工業的に容易
に高収率で行う方法を開発せんとして種々検討した結果
、意外にも非水媒質中で、三弗化棚素またはその鏡化合
物の存在下に反応を行うと、満足すべき結果が得られる
ことを見いだし、本発明を完成した。本発明方法によれ
ば、>Yが>Sである化合物のみならず、>Yが>S→
○であるイヒ学的に安定な化合物も同様に出発原料とし
て用いることができ、その場合、三弗化棚素またはその
錆化合物の存在により>S→○の還元反応がおこり、>
Zが>Sである化合物が得られるという特徴を有する。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明においてRIのアルキルオキシ基としては、例え
ばメトキシ、ェトキシ、プロポキシ、またはブトキシ基
等が挙げられる。
ばメトキシ、ェトキシ、プロポキシ、またはブトキシ基
等が挙げられる。
またXで示される置換されていてもよいアシルオキシお
よびカルバモィルオキシ基としては、例えばアセトキシ
、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのアルカノ
イルオキシ基;アクリロイルオキシなどのアルケノイル
オキシ基;ペンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどの
アロイルオキシ基;フェニルアセトキシ、フェニルプロ
ピオニルオキシなどのアルアルカノイルオキシ基:カル
バモィルオキシ基などが挙げられ、その暦摸されていて
もよい置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ
基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基
、スルフアモィル基、カルバモィル基、カルボアルコキ
シカルバモィル基、アロイルカルバモィル基、カルボア
ルコキシスルフアモィル基等のアシルオキシ基およびカ
ルバモィルオキシ基の置換基として知られている置換基
が挙げられる。
よびカルバモィルオキシ基としては、例えばアセトキシ
、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのアルカノ
イルオキシ基;アクリロイルオキシなどのアルケノイル
オキシ基;ペンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどの
アロイルオキシ基;フェニルアセトキシ、フェニルプロ
ピオニルオキシなどのアルアルカノイルオキシ基:カル
バモィルオキシ基などが挙げられ、その暦摸されていて
もよい置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ
基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基
、スルフアモィル基、カルバモィル基、カルボアルコキ
シカルバモィル基、アロイルカルバモィル基、カルボア
ルコキシスルフアモィル基等のアシルオキシ基およびカ
ルバモィルオキシ基の置換基として知られている置換基
が挙げられる。
また、(1)式および(m)式の化合物のカルボキシル
基における誘導体としては、例えば次の様なものが挙げ
られる。
基における誘導体としては、例えば次の様なものが挙げ
られる。
【aー ェステル類;ェステル類としては、反応に悪影
響を与えないすべてのェステルを含む。
響を与えないすべてのェステルを含む。
例えばメチルヱステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ten
.ーブチルエステル、メトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、フエノキシメチルエステル、メチル
チオメチルエステル、メチルチオヱチルエステル、フエ
ニルチオメチルヱステル、ジメチルアミノエチルエステ
ル、ジエチルアミノエチルエステル、モルホリノエチル
エステル、ピベリジノエチルエステル、アセチルメチル
エステル、フエナシルエステル、トルオイルメチルエス
テル、4ーニトロフエナシルヱステル、アセトキシメチ
ルエステル、ピ/ゞロイルオキシメチルエステル、ベン
ゾイルオキシメチルエステル、1・1ージアセチルメチ
ルエステル、1ーアセチルー1ーメトキシカルポニルメ
チルエステル、メタンスルホニルエチルエステル、トル
エンスルホニルエチルエステ′レ、プロモメチノレエス
テル、ヨードエチルエステル、トリクロロエチルエステ
ル、シアノメチルヱステル、テノイルメチルエステル、
フタルィミドメチルェステルなどの置換または非置換の
アルキルェステル;シクロヘキシルェステル、シク。へ
プチルエステルなどのシクロアルキルヱステル;プロベ
ニルエステル、アリルエステル、3ーブチニルエステル
などのアルケニルエステル;プロピニルエステルなどの
アルキニルエステル;フエニルエステル、トリルエステ
ル、キシリルエステル、ナフチルエステル、pーニトロ
フエニルエステル、2・4ージニトロフエニルエステル
、P−メトキシフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ベンタクロロフエニルエステル、P−メタン
スルホニルフヱニルェステルなどの置換または非置換の
アリールェステル;ペンジルェステル、フエネチルエス
テル、pークロロベンジルエステル、p−ニトロベンジ
ルエステル、p−メトキシベンジルエステル、3・5ー
ジメトキシベンジルエステル、ジフエニルメチルエステ
ル、ビス(4ーメトキシフエニル)メチルエステル、3
15ージ−te比.−プチル−4−ヒドロキシペンジル
ェステル、トリチルェステルなどの贋換または非置換の
アルキルェステル:インダニルェステル;フタリジルエ
ステル:その他カルボキシル基とハロゲン原子、ニトロ
基、アルコキシ基などで贋摸されたあるいは非道操のチ
オアルコール、テトラヒドロフラノール、1−シクロプ
ロピルエタ/−ル、1−フエニル−3−メチル一5ーピ
ラゾロン、3ーヒドロキシピリジン、2ーヒドロキシビ
リジン−1ーオキシドなどから形成されるェステル;ま
たはカルボキシル基とメトキシアセチレン、エトキシア
セチレン、te九.一プチルエチニルジメチルアミン、
エチル工チニルジエチルアミン、N−エチル−5ーフエ
ニルイソオキサゾリウム−3−スルホン酸塩との反応に
よって形成されるェステ/し。tbー カルボキシル基
とNーヒドロキシコハク酸ィミド、Nーヒドロキシフタ
ルイミド、ジメチルヒドロキシルアミン、ジエチルヒド
ロキシルアミン、1一ヒドロキシピベリジン、オキシム
などとの無水物。
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ten
.ーブチルエステル、メトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、フエノキシメチルエステル、メチル
チオメチルエステル、メチルチオヱチルエステル、フエ
ニルチオメチルヱステル、ジメチルアミノエチルエステ
ル、ジエチルアミノエチルエステル、モルホリノエチル
エステル、ピベリジノエチルエステル、アセチルメチル
エステル、フエナシルエステル、トルオイルメチルエス
テル、4ーニトロフエナシルヱステル、アセトキシメチ
ルエステル、ピ/ゞロイルオキシメチルエステル、ベン
ゾイルオキシメチルエステル、1・1ージアセチルメチ
ルエステル、1ーアセチルー1ーメトキシカルポニルメ
チルエステル、メタンスルホニルエチルエステル、トル
エンスルホニルエチルエステ′レ、プロモメチノレエス
テル、ヨードエチルエステル、トリクロロエチルエステ
ル、シアノメチルヱステル、テノイルメチルエステル、
フタルィミドメチルェステルなどの置換または非置換の
アルキルェステル;シクロヘキシルェステル、シク。へ
プチルエステルなどのシクロアルキルヱステル;プロベ
ニルエステル、アリルエステル、3ーブチニルエステル
などのアルケニルエステル;プロピニルエステルなどの
アルキニルエステル;フエニルエステル、トリルエステ
ル、キシリルエステル、ナフチルエステル、pーニトロ
フエニルエステル、2・4ージニトロフエニルエステル
、P−メトキシフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ベンタクロロフエニルエステル、P−メタン
スルホニルフヱニルェステルなどの置換または非置換の
アリールェステル;ペンジルェステル、フエネチルエス
テル、pークロロベンジルエステル、p−ニトロベンジ
ルエステル、p−メトキシベンジルエステル、3・5ー
ジメトキシベンジルエステル、ジフエニルメチルエステ
ル、ビス(4ーメトキシフエニル)メチルエステル、3
15ージ−te比.−プチル−4−ヒドロキシペンジル
ェステル、トリチルェステルなどの贋換または非置換の
アルキルェステル:インダニルェステル;フタリジルエ
ステル:その他カルボキシル基とハロゲン原子、ニトロ
基、アルコキシ基などで贋摸されたあるいは非道操のチ
オアルコール、テトラヒドロフラノール、1−シクロプ
ロピルエタ/−ル、1−フエニル−3−メチル一5ーピ
ラゾロン、3ーヒドロキシピリジン、2ーヒドロキシビ
リジン−1ーオキシドなどから形成されるェステル;ま
たはカルボキシル基とメトキシアセチレン、エトキシア
セチレン、te九.一プチルエチニルジメチルアミン、
エチル工チニルジエチルアミン、N−エチル−5ーフエ
ニルイソオキサゾリウム−3−スルホン酸塩との反応に
よって形成されるェステ/し。tbー カルボキシル基
とNーヒドロキシコハク酸ィミド、Nーヒドロキシフタ
ルイミド、ジメチルヒドロキシルアミン、ジエチルヒド
ロキシルアミン、1一ヒドロキシピベリジン、オキシム
などとの無水物。
‘c’アミド類;アミド類としては、酸アミド、N−置
換酸アミド、N・Nージ置換酸ァミドのすべてを含む。
換酸アミド、N・Nージ置換酸ァミドのすべてを含む。
例えばNーメチル酸アミド、N−エチル酸アミドなどの
Nーアルキル酸アミド:Nーフェニル酸アミドなどのN
ーアリール酸アミド;N・Nージメチル酸アミド、N・
Nージェチル酸アミド、Nーヱチル−Nーメチル酸アミ
ドなどのN・N−ジアルキル酸アミド:ィミダゾール、
4一置換ィミダゾール、トリアゾロピリドンなどとの酸
アミド。また、本発明において(1)式および(m)式
の化合物またはそのカルボキシル基における誘導体また
はそれらの塩のそれらの塩とは、そのカルボキシル基ま
たはアミ/基における塩を意味し、カルボキシル基にお
ける塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカIJ士類金属との塩;アンモニウム塩;トリエチル
アミン、ジエチルアミン、ピリジン、Nーメチルピベリ
ジン、Nーメチルモルホリン、N・Nージメチルアニリ
ンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられ、また、アミ
/基における塩としては、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
;シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
などの有機酸との塩:メタンスルホン酸、トルェンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
が挙げられる。
Nーアルキル酸アミド:Nーフェニル酸アミドなどのN
ーアリール酸アミド;N・Nージメチル酸アミド、N・
Nージェチル酸アミド、Nーヱチル−Nーメチル酸アミ
ドなどのN・N−ジアルキル酸アミド:ィミダゾール、
4一置換ィミダゾール、トリアゾロピリドンなどとの酸
アミド。また、本発明において(1)式および(m)式
の化合物またはそのカルボキシル基における誘導体また
はそれらの塩のそれらの塩とは、そのカルボキシル基ま
たはアミ/基における塩を意味し、カルボキシル基にお
ける塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカIJ士類金属との塩;アンモニウム塩;トリエチル
アミン、ジエチルアミン、ピリジン、Nーメチルピベリ
ジン、Nーメチルモルホリン、N・Nージメチルアニリ
ンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられ、また、アミ
/基における塩としては、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
;シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
などの有機酸との塩:メタンスルホン酸、トルェンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
が挙げられる。
なお(1)式の化合物またはそのカルボキシル基におけ
る誘導体の塩は予め単離して用いてもよく、あるいは系
内で調製してもよい。また、一般式(D)および(m)
におけるR2は有機基を示すが、具体的には例えば次の
様なものが挙げられる。
る誘導体の塩は予め単離して用いてもよく、あるいは系
内で調製してもよい。また、一般式(D)および(m)
におけるR2は有機基を示すが、具体的には例えば次の
様なものが挙げられる。
メチル、エチル、プロピル、フチル、ィソプチルなどの
アルキル基;シクロヘキシル、シクロヘブチルなどのシ
クロアルキル基:フェニル、ナフチルなどのアリール基
;ペンジル、フェネチルなどのアルアルキル基:アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル
、シクロベンタンカルポニル、シクロヘキサンカルポニ
ル、フロイル、テノイル、イソチアゾールカルボニル、
イソオキサゾールカルポニル、チアジアゾールカルボニ
ル、トリアゾールカルボニルなどのアシル基;チオカル
バモイル、Nーメチルチオカルバモイル、N・N−ジエ
チルチオカルバモイル、1ーピベリジノチオカルバモイ
ル、1−モルホリノチオカルボニル、4ーメチル−1ー
ピベラジニルチオカルボニルなどのチオカルバモィル基
;〆トキシチオカルボニル、ェトキシチオカルボニル、
プロボキシチオカルボニル、プトキシチオカルボニルな
どのアルコキシチオカルポニル基:フェノキシチオカル
ボニルなどのアリールオキシチオカルボニル基:シクロ
ヘキシルオキシチオカルボニルなどのシクロアルキルオ
キシチオカルボニル基:アミジノ、Nーメチルアミジノ
、N・N′−ジメチルアミジノなどのアミジノ基;およ
びオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ビリジル、ピ
ラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イン
キノリル、キナゾリル、インドリル、インダゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チア
トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
トリアゾロピリジル、プリニル、ピリジン−1ーオキシ
ドー2−イル、ピリダジンー1−オキシドー6−イル、
テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チ
アゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリ
アゾロピリミジニルなどの複素環基などである。さらに
上記のR2は、例えばハロゲン原子、アルキル基、アリ
ール基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基
、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミ/基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基
、アシル基、アシルオキシ基、カルポキシル基、カルバ
モィル基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアル
キル基、N・Nージアルキルアミノアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシア
ルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、スルフアモィ
ルアルキル基、スルフアモイル基、カルバモィルアルキ
ル基などで置換されていてもよく、これら置換分のうち
ヒドロキシル基、メルカプト基、アミ/基およびカルボ
キシル基は通常用いられる適当な保護基で保護されてい
てもよい。
アルキル基;シクロヘキシル、シクロヘブチルなどのシ
クロアルキル基:フェニル、ナフチルなどのアリール基
;ペンジル、フェネチルなどのアルアルキル基:アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル
、シクロベンタンカルポニル、シクロヘキサンカルポニ
ル、フロイル、テノイル、イソチアゾールカルボニル、
イソオキサゾールカルポニル、チアジアゾールカルボニ
ル、トリアゾールカルボニルなどのアシル基;チオカル
バモイル、Nーメチルチオカルバモイル、N・N−ジエ
チルチオカルバモイル、1ーピベリジノチオカルバモイ
ル、1−モルホリノチオカルボニル、4ーメチル−1ー
ピベラジニルチオカルボニルなどのチオカルバモィル基
;〆トキシチオカルボニル、ェトキシチオカルボニル、
プロボキシチオカルボニル、プトキシチオカルボニルな
どのアルコキシチオカルポニル基:フェノキシチオカル
ボニルなどのアリールオキシチオカルボニル基:シクロ
ヘキシルオキシチオカルボニルなどのシクロアルキルオ
キシチオカルボニル基:アミジノ、Nーメチルアミジノ
、N・N′−ジメチルアミジノなどのアミジノ基;およ
びオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ビリジル、ピ
ラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イン
キノリル、キナゾリル、インドリル、インダゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チア
トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
トリアゾロピリジル、プリニル、ピリジン−1ーオキシ
ドー2−イル、ピリダジンー1−オキシドー6−イル、
テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チ
アゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリ
アゾロピリミジニルなどの複素環基などである。さらに
上記のR2は、例えばハロゲン原子、アルキル基、アリ
ール基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基
、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミ/基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基
、アシル基、アシルオキシ基、カルポキシル基、カルバ
モィル基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアル
キル基、N・Nージアルキルアミノアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシア
ルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、スルフアモィ
ルアルキル基、スルフアモイル基、カルバモィルアルキ
ル基などで置換されていてもよく、これら置換分のうち
ヒドロキシル基、メルカプト基、アミ/基およびカルボ
キシル基は通常用いられる適当な保護基で保護されてい
てもよい。
ここにおいてアミ/基の保護基としては通常アミノ保護
基として使用し得るすべての基を含み、例えばトリクロ
ロェトキシカルポニル、トリブロモエトキシカルポニル
、ベンジルオキシカルボニル、p−トルエソスルホニル
、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、oーブロモベ
ンジルオキシカルポニル、oーニトロフエニルスルフエ
ニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、ten.−ブトキシカルボニル、Pーメトキシベン
ジルオキシカルボニル、3・4ージメトキシベンジルオ
キシカルボニル、4一(フエニルアゾ)ペンジルオキシ
カルボニル、4−(4一メトキシフエニルアゾ)ペンジ
ルオキシカルボニル、ピリジン−1−オキシド−2−イ
ルーメトキシカルボニル、2ーピリジルメトキシカルボ
ニル、2ーフリルオキシカルボニル、ジフエニルメトキ
シカルポニル、1・1ージメチルプロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、1ーシクロプロピルエト
キシカルボニル、フタロイル、サクシニル、1ーアダマ
ンチルオキシカルボニル、8ーキノリルオキシカルボニ
ルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、例
えばトリチル、2−ニトロフエニルチオ、2・4一ジニ
トロフエニルチオ、2−ヒドロキシベンジリデン、2ー
ヒドロキシー5ークロロベンジリデン、2−ヒドロキシ
−1−ナフチルメチレン、3ーヒドロキシ−4−ピリジ
ルメチレン、1ーメトキシカルボニル−2ープロピリデ
ン、1ーエトキシカルボニル−2ープロピリデン、3−
エトキシカルボニルー2−ブチリデン、1−アセチル−
2−プロピリデン、1ーベンゾイル−2−プロピリデン
、1−〔N一(2−メトキシフエニル)力ルバモイル〕
一2−プロピリデン、1一〔N一(4−メトキシフエニ
ル)力ルバモイル〕−2−プロピリデン、2−エトキシ
カルポニルシクロヘキシリデン、2ーエトキシカルボニ
ルシクロベンチリデン、2ーアセチルシクロヘキシリデ
ン、3・3−ジメチル−5ーオキソシクロヘキシリデン
などの脱離しやすい基、また、ジもしくはトリアルキル
シリルなどのアミノ基の保護基が挙げられる。またヒド
ロキシル基およびメルカプト基の保護基としては通常ヒ
ドロキシル基およびメルカプト基の保護基として使用し
得るすべての基を含み、例えばペンジルオキシカルポニ
ル、4ーニトロベンジルオキシカルボニル、4ーブロモ
ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、3・4ージメトキシベンジルオキシカル
ボニル、4一(フエニルアゾ)ペンジルオキシカルボニ
ル、4−(4一メトキシフエニルアゾ)ペンジルオキシ
カルボニル、ten.−ブトキシカルボニル、1・1−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、2ーピリジルメ
トキシカルボニル、’2・2・2−トリクロロエトキシ
カルボニル、2・2・2ートリブロモエトキシカルボニ
ル、2−フルフリルオキシカルボニル、1ーアダマンチ
ルオキシカルボニル、1ーシクロプロピルヱトキシカル
ボニル、3ーキノリルオキシカルボニル、トリフルオロ
ァセチルなどの脱離しやすいァシル基のほか、ベンジル
、トリチル、メトキシメチル、2ーニトロフエニルチオ
、2・4一ジニトロフェニルチオなどが挙げられる。さ
らにカルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキ
シル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例
えばそのヱステル部分がメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、te比.ーブチル、ブチル、ベンジル、ジ
フエニルメチル、トリフエニルメチル、pーニトロベン
ジル、pーメトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセ
チルメチル、pーニトロベンゾイルメチル、pーブロモ
ベンゾイルメチル、p−メタンスルホニルベンゾイルメ
チル、フタルイミドメチル、トリクロロエチル、1・1
−ジメチル−2ープロピニル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1・
1−ジメチルブロピル、1・1ージメチルー2ープロベ
ニル、3−メチル−3−プテニル、スクシンイミドメチ
ル、1−シクロプロピルエチル、メチルスルフエニルメ
チル、フエニルスルフエニルメチル、メチルチオメチル
、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリ
ンー1ーオキシド−2ーイルーメチル、ピリジンー1ー
オキシド−2ーイル−メチル、ジ(p−メトキシフエニ
ル)メチルなどであるェステル、さらに袴開昭46一7
073号公報およびオランダ国公開公報第710525
計号に記載されている例えばジメチルジクロロシランの
如きシリル化合物またはドイツ国公開公報第20629
25号に記載されている例えば四塩化チタンの如き非金
属化合物でカルボキシル基が保護されている場合などが
列挙できる。
基として使用し得るすべての基を含み、例えばトリクロ
ロェトキシカルポニル、トリブロモエトキシカルポニル
、ベンジルオキシカルボニル、p−トルエソスルホニル
、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、oーブロモベ
ンジルオキシカルポニル、oーニトロフエニルスルフエ
ニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、ten.−ブトキシカルボニル、Pーメトキシベン
ジルオキシカルボニル、3・4ージメトキシベンジルオ
キシカルボニル、4一(フエニルアゾ)ペンジルオキシ
カルボニル、4−(4一メトキシフエニルアゾ)ペンジ
ルオキシカルボニル、ピリジン−1−オキシド−2−イ
ルーメトキシカルボニル、2ーピリジルメトキシカルボ
ニル、2ーフリルオキシカルボニル、ジフエニルメトキ
シカルポニル、1・1ージメチルプロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、1ーシクロプロピルエト
キシカルボニル、フタロイル、サクシニル、1ーアダマ
ンチルオキシカルボニル、8ーキノリルオキシカルボニ
ルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、例
えばトリチル、2−ニトロフエニルチオ、2・4一ジニ
トロフエニルチオ、2−ヒドロキシベンジリデン、2ー
ヒドロキシー5ークロロベンジリデン、2−ヒドロキシ
−1−ナフチルメチレン、3ーヒドロキシ−4−ピリジ
ルメチレン、1ーメトキシカルボニル−2ープロピリデ
ン、1ーエトキシカルボニル−2ープロピリデン、3−
エトキシカルボニルー2−ブチリデン、1−アセチル−
2−プロピリデン、1ーベンゾイル−2−プロピリデン
、1−〔N一(2−メトキシフエニル)力ルバモイル〕
一2−プロピリデン、1一〔N一(4−メトキシフエニ
ル)力ルバモイル〕−2−プロピリデン、2−エトキシ
カルポニルシクロヘキシリデン、2ーエトキシカルボニ
ルシクロベンチリデン、2ーアセチルシクロヘキシリデ
ン、3・3−ジメチル−5ーオキソシクロヘキシリデン
などの脱離しやすい基、また、ジもしくはトリアルキル
シリルなどのアミノ基の保護基が挙げられる。またヒド
ロキシル基およびメルカプト基の保護基としては通常ヒ
ドロキシル基およびメルカプト基の保護基として使用し
得るすべての基を含み、例えばペンジルオキシカルポニ
ル、4ーニトロベンジルオキシカルボニル、4ーブロモ
ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、3・4ージメトキシベンジルオキシカル
ボニル、4一(フエニルアゾ)ペンジルオキシカルボニ
ル、4−(4一メトキシフエニルアゾ)ペンジルオキシ
カルボニル、ten.−ブトキシカルボニル、1・1−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、2ーピリジルメ
トキシカルボニル、’2・2・2−トリクロロエトキシ
カルボニル、2・2・2ートリブロモエトキシカルボニ
ル、2−フルフリルオキシカルボニル、1ーアダマンチ
ルオキシカルボニル、1ーシクロプロピルヱトキシカル
ボニル、3ーキノリルオキシカルボニル、トリフルオロ
ァセチルなどの脱離しやすいァシル基のほか、ベンジル
、トリチル、メトキシメチル、2ーニトロフエニルチオ
、2・4一ジニトロフェニルチオなどが挙げられる。さ
らにカルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキ
シル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例
えばそのヱステル部分がメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、te比.ーブチル、ブチル、ベンジル、ジ
フエニルメチル、トリフエニルメチル、pーニトロベン
ジル、pーメトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセ
チルメチル、pーニトロベンゾイルメチル、pーブロモ
ベンゾイルメチル、p−メタンスルホニルベンゾイルメ
チル、フタルイミドメチル、トリクロロエチル、1・1
−ジメチル−2ープロピニル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1・
1−ジメチルブロピル、1・1ージメチルー2ープロベ
ニル、3−メチル−3−プテニル、スクシンイミドメチ
ル、1−シクロプロピルエチル、メチルスルフエニルメ
チル、フエニルスルフエニルメチル、メチルチオメチル
、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリ
ンー1ーオキシド−2ーイルーメチル、ピリジンー1ー
オキシド−2ーイル−メチル、ジ(p−メトキシフエニ
ル)メチルなどであるェステル、さらに袴開昭46一7
073号公報およびオランダ国公開公報第710525
計号に記載されている例えばジメチルジクロロシランの
如きシリル化合物またはドイツ国公開公報第20629
25号に記載されている例えば四塩化チタンの如き非金
属化合物でカルボキシル基が保護されている場合などが
列挙できる。
また(0)式で示されるチオール類の塩はR2の種類に
応じ塩基性塩の形あるいは酸性塩の形をとることができ
、その塩基性塩および酸性塩のいずれも含まれ、具体的
には前記した(1)式および(m)式の化合物のところ
で説明した様なものが挙げられる。
応じ塩基性塩の形あるいは酸性塩の形をとることができ
、その塩基性塩および酸性塩のいずれも含まれ、具体的
には前記した(1)式および(m)式の化合物のところ
で説明した様なものが挙げられる。
また、三弗化棚素の錯化合物としては、例えばジエチル
エーテル、ジーnープロピルエーテル、ジーn−ブチル
エーテルなどとのジアルキルエーテル総塩;エチルアミ
ン、nープロピルアミンn−ブチルアミン、トリエタノ
ールアミンなどとのアミン鍵酸;酢酸、プロピオン酸な
どとの脂肪酸鍔塩;またはフェノール類とのフェノール
鍔塩が挙げられる。
エーテル、ジーnープロピルエーテル、ジーn−ブチル
エーテルなどとのジアルキルエーテル総塩;エチルアミ
ン、nープロピルアミンn−ブチルアミン、トリエタノ
ールアミンなどとのアミン鍵酸;酢酸、プロピオン酸な
どとの脂肪酸鍔塩;またはフェノール類とのフェノール
鍔塩が挙げられる。
次に、本発明方法の実施態様を説明する。
すなわち、本発明方法は、(1)式の化合物またはその
カルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、有
機溶媒中三弗化棚素またはその銭化合物の存在下、(ロ
)式のチオール類またはその塩を反応させることにより
実施することができる。反応に用いられる有機溶媒とし
ては、反応に悪影響をおよぼこないすべての有機溶媒を
用い得るが、好ましくはアセトニトリル、プロピオニト
リル、ベンジルシアニド、マロンジニトリルなどのニト
リル類:ニトロメタン、ニトロェタン、ニトロプロパン
などのニトロアルカン類;ニトロベンゼンなどの芳香族
炭化水素類;酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸などの有機カルボン酸類;アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフエノンなど
のケトン類;ジェチルェーテル、ジイソプロピルェーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールジメチルェーテルなどのエーテル類およびスルホラ
ンなどのスルホラン類であり、これらの溶媒は2種以上
混合して用いることもできる。三弗化欄素あるし、は三
弗化棚素鏡化合物の使用蔓は、(1)式の化合物または
そのカルボキシル基における譲導体またはそれらの塩に
対し、当モル以上であればよい。
カルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、有
機溶媒中三弗化棚素またはその銭化合物の存在下、(ロ
)式のチオール類またはその塩を反応させることにより
実施することができる。反応に用いられる有機溶媒とし
ては、反応に悪影響をおよぼこないすべての有機溶媒を
用い得るが、好ましくはアセトニトリル、プロピオニト
リル、ベンジルシアニド、マロンジニトリルなどのニト
リル類:ニトロメタン、ニトロェタン、ニトロプロパン
などのニトロアルカン類;ニトロベンゼンなどの芳香族
炭化水素類;酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸などの有機カルボン酸類;アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフエノンなど
のケトン類;ジェチルェーテル、ジイソプロピルェーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールジメチルェーテルなどのエーテル類およびスルホラ
ンなどのスルホラン類であり、これらの溶媒は2種以上
混合して用いることもできる。三弗化欄素あるし、は三
弗化棚素鏡化合物の使用蔓は、(1)式の化合物または
そのカルボキシル基における譲導体またはそれらの塩に
対し、当モル以上であればよい。
鍔化合物を用いる場合には、これを有機溶媒として用い
ることもでき、2種以上の銭化合物を混合して用いても
よい。一般に溶媒およびチオール類またはその塩の種類
により反応速度は大きく変るので、三弗化棚秦またはそ
の銭化合物の使用量は個々の場合に応じ適宜増減するこ
とが望ましい。また(0)式のチオール類またはその塩
の使用量は、(1)式の化合物またはそのカルボキシル
基における誘導体またはそれらの塩に対し、当モルから
1.3音モル量が好ましいが、>Yが、>S→○である
化合物を原料に用いるときは、通常3倍モル量を用いる
。反応温度は特に制限されないが、一般に−20〜8ぴ
0で行われ、反応時間は一般に数分ないし数十時間であ
る。
ることもでき、2種以上の銭化合物を混合して用いても
よい。一般に溶媒およびチオール類またはその塩の種類
により反応速度は大きく変るので、三弗化棚秦またはそ
の銭化合物の使用量は個々の場合に応じ適宜増減するこ
とが望ましい。また(0)式のチオール類またはその塩
の使用量は、(1)式の化合物またはそのカルボキシル
基における誘導体またはそれらの塩に対し、当モルから
1.3音モル量が好ましいが、>Yが、>S→○である
化合物を原料に用いるときは、通常3倍モル量を用いる
。反応温度は特に制限されないが、一般に−20〜8ぴ
0で行われ、反応時間は一般に数分ないし数十時間であ
る。
また、本発明の反応方法においては、反応系内に水分が
存在すると原料あるいは生成物のラクトン化および8−
ラクタム環の開裂等の好ましくない副反応を惹起する恐
れがあるので、反応系内は無水の状態に保たれることが
望ましい。
存在すると原料あるいは生成物のラクトン化および8−
ラクタム環の開裂等の好ましくない副反応を惹起する恐
れがあるので、反応系内は無水の状態に保たれることが
望ましい。
この要望を満たすために反応系内に適当な脱水剤が添加
されていてもよい。このような脱水剤の例としては、五
酸化リン、ポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、オキ
シ塩化リン等のリン化合物、N・0ービス(トリメチル
シリル)アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド
、トリメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラン等
の有機シリル化剤;アセチルクロリド、p−トルェンス
ルホニルクロリド等の有機酸クロリド;無水酢酸、無水
トリフルオロ酢酸等の酸無水物:無水硫酸マグネシウム
、無水塩化カルシウム、無水硫酸カルシゥム、モレキユ
ラーシープ、カルシウムカーバイド等の無機乾燥剤等が
挙げられる。上記の反応条件はこれに限定されるもので
はなく、反応試剤および溶剤によって適宜選択すること
により目的を達成することができる。
されていてもよい。このような脱水剤の例としては、五
酸化リン、ポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、オキ
シ塩化リン等のリン化合物、N・0ービス(トリメチル
シリル)アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド
、トリメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラン等
の有機シリル化剤;アセチルクロリド、p−トルェンス
ルホニルクロリド等の有機酸クロリド;無水酢酸、無水
トリフルオロ酢酸等の酸無水物:無水硫酸マグネシウム
、無水塩化カルシウム、無水硫酸カルシゥム、モレキユ
ラーシープ、カルシウムカーバイド等の無機乾燥剤等が
挙げられる。上記の反応条件はこれに限定されるもので
はなく、反応試剤および溶剤によって適宜選択すること
により目的を達成することができる。
また、反応後常法により目的化合物を単駿採取すること
ができる。
ができる。
また、(瓜)式の化合物のカルボキシル基における誘導
体の場合常法の脱離反応に付すことによりカルボキシル
基の保護基を脱離させ、(m)式の化合物またはその塩
を得ることができる。また、R2の置換分であるヒドロ
キシル基、ァミ/基、メルカブト基、カルボキシル基が
保護されているときは、常法の脱離反応に付すことによ
り所望の置換分とすることができる。これらの脱離反応
は、生成物を単離することなく続けて行うことができる
。次に本発明を実施例により説明する。
体の場合常法の脱離反応に付すことによりカルボキシル
基の保護基を脱離させ、(m)式の化合物またはその塩
を得ることができる。また、R2の置換分であるヒドロ
キシル基、ァミ/基、メルカブト基、カルボキシル基が
保護されているときは、常法の脱離反応に付すことによ
り所望の置換分とすることができる。これらの脱離反応
は、生成物を単離することなく続けて行うことができる
。次に本発明を実施例により説明する。
実施例 1
‘1} 7−アミノセフアロスポラン酸2.72夕と5
ーメルカプトー1ーメチル−IHーテトラゾール1.1
6夕とを無水ァセトニトリル14の‘中に懸濁させ、こ
れに三弗化棚素・ジェチルェーテル錆塩4.269を加
えて溶解させる。
ーメルカプトー1ーメチル−IHーテトラゾール1.1
6夕とを無水ァセトニトリル14の‘中に懸濁させ、こ
れに三弗化棚素・ジェチルェーテル錆塩4.269を加
えて溶解させる。
この溶液を5000で2時間加熱反応させる。反応終了
後、反応液を冷却し、水14机‘を加え、氷冷下28%
アンモニア水を用いてpH4.0に調整する。析出晶を
櫨取し、水5の上およびアセトン5の【で順次洗浄した
のち乾燥すれば、融点224〜226(分解)を示す7
−アミノー3一〔5−(1ーメチルー1・2・3・4−
テトラゾリル)チオメチル〕−△ーセフェムー4ーカル
ボン酸3.00夕(収率91.5%)を得る。IR(K
Br)仇‐1:レCニ 1792・161止 1520
NMR(D20十CF3C02D)肌値:3.斑(が;
s:C2‐CH2)、3.84(汎;s:>N−CH3
)、4.09(2H;s;C3−CH2)、4.91(
IH:d、Jニ耳ps;C6−H)、5.05(IH:
d、J=&ps;C7一H)元素分析値(C,虹,2N
603も) 理論値(%) C:36.59 H:369 N:25
.61実測値(%) C:36払 H:3.65N:2
5.21‘21 ‘11において三弗化棚素・ジェチル
ェーテル錆塩のかわりに他の三弗化棚素鏡塩を用いた場
合の結果は以下の通りである。
後、反応液を冷却し、水14机‘を加え、氷冷下28%
アンモニア水を用いてpH4.0に調整する。析出晶を
櫨取し、水5の上およびアセトン5の【で順次洗浄した
のち乾燥すれば、融点224〜226(分解)を示す7
−アミノー3一〔5−(1ーメチルー1・2・3・4−
テトラゾリル)チオメチル〕−△ーセフェムー4ーカル
ボン酸3.00夕(収率91.5%)を得る。IR(K
Br)仇‐1:レCニ 1792・161止 1520
NMR(D20十CF3C02D)肌値:3.斑(が;
s:C2‐CH2)、3.84(汎;s:>N−CH3
)、4.09(2H;s;C3−CH2)、4.91(
IH:d、Jニ耳ps;C6−H)、5.05(IH:
d、J=&ps;C7一H)元素分析値(C,虹,2N
603も) 理論値(%) C:36.59 H:369 N:25
.61実測値(%) C:36払 H:3.65N:2
5.21‘21 ‘11において三弗化棚素・ジェチル
ェーテル錆塩のかわりに他の三弗化棚素鏡塩を用いた場
合の結果は以下の通りである。
協調麓鍔使用量 恥条件鰭
,酷 酸 錯 塩 6.89 5o℃,2噺電 82
.5(約40多)2 フェノール錯塩 10.9夕 5
o℃,2時帯電 77.5(約25多)ンーn‐ブチル
6.0夕 5o。
.5(約40多)2 フェノール錯塩 10.9夕 5
o℃,2時帯電 77.5(約25多)ンーn‐ブチル
6.0夕 5o。
c,2時間 88.73工粛蝉海)4酢く蜜4錆略字・
24夕。
24夕。
〜5℃8時間90‐5‘3} 上記【1}‘こおいてア
セトニトリルのかわりにプロピオニトリルを用いた場合
の収率は87.8%であった。■ 上記【1}‘こおい
てアセトニトリルのかわ‐りにスルホランを用いた場合
20oo、1Q時間の反応条件で収率は90.5%であ
った。
セトニトリルのかわりにプロピオニトリルを用いた場合
の収率は87.8%であった。■ 上記【1}‘こおい
てアセトニトリルのかわ‐りにスルホランを用いた場合
20oo、1Q時間の反応条件で収率は90.5%であ
った。
‘5l 上記{1において反応液に1が−塩酸1.25
泌を添加し氷冷下2時間鷹拝したのち、析出晶を猿取し
ァセトン5の‘ずつで2度洗浄し乾燥すれば、融点18
4〜186oo(分解)を示す7ーアミノー3−〔5一
(1−メチル一1・2・3・4−テトラゾリル)チオメ
チル〕−△3ーセフエムー4−カルボン酸の塩酸塩3.
20夕(収率88.0%)を得る。
泌を添加し氷冷下2時間鷹拝したのち、析出晶を猿取し
ァセトン5の‘ずつで2度洗浄し乾燥すれば、融点18
4〜186oo(分解)を示す7ーアミノー3−〔5一
(1−メチル一1・2・3・4−テトラゾリル)チオメ
チル〕−△3ーセフエムー4−カルボン酸の塩酸塩3.
20夕(収率88.0%)を得る。
IR(KBr)肌‐1;しCニ。
1770・1710NMR(D20十CF3C02D)
;標品に一致元素分析値(C,虹.3N603S2CI
)理論値(%) C:32.91 H:3.59N:2
3.03実測値(%) C:32.41 H:3.57
N:22.71‘6)上記mと同様にして次の化合物を
得る。
;標品に一致元素分析値(C,虹.3N603S2CI
)理論値(%) C:32.91 H:3.59N:2
3.03実測値(%) C:32.41 H:3.57
N:22.71‘6)上記mと同様にして次の化合物を
得る。
7ーアミノー3一{5−〔1一(2ージメチルアミ/)
エチル−1・2・3・4−テトラゾリル〕チオメチル}
一△3−セフエムー4−力ルボン酸収率91.8%NM
R(CF3COOD)側値: 3.25(細;s;‐C比×2)、3.90(2H;s
;C2一C比)、3.80〜4.05(2Him;4.
30〜4.75(が;m:C3‐CH2)、4.80〜
505(2H:5.40(2H;S;C6一日、C7一
H) 実施例 2 7ーアミノセフアロスポラン酸1.1夕と5ーメルカプ
ト−1−フエニルーIHーテトラゾール0.72夕とを
アセトニトリル11必中に懸濁させ、これに三弗化棚素
・ジェチルェーテル鏡塩1.7夕を加えて溶解させる。
エチル−1・2・3・4−テトラゾリル〕チオメチル}
一△3−セフエムー4−力ルボン酸収率91.8%NM
R(CF3COOD)側値: 3.25(細;s;‐C比×2)、3.90(2H;s
;C2一C比)、3.80〜4.05(2Him;4.
30〜4.75(が;m:C3‐CH2)、4.80〜
505(2H:5.40(2H;S;C6一日、C7一
H) 実施例 2 7ーアミノセフアロスポラン酸1.1夕と5ーメルカプ
ト−1−フエニルーIHーテトラゾール0.72夕とを
アセトニトリル11必中に懸濁させ、これに三弗化棚素
・ジェチルェーテル鏡塩1.7夕を加えて溶解させる。
この溶液を50午0で1時間加熱したのち実施例1と同
様に処理すれば、融点209〜210qo(分解)を示
す7ーアミノー3一〔5一(1−フエニル−1・2・3
・4ーテトラゾリル)チオメチル〕一△3ーセフエム−
4−力ルボン酸1.3夕(収率82.4%)を得る。I
R(KBr)仇‐1:1800(8−ラクタム)、16
10、1530(力ルボキシレート)、1500(フエ
ニル)NMR(D20十CF3C02D)胸値:3.7
5(汎;s:C2‐CH2)、4.61、4,35(が
:ABq、J=1にps;C3一CH2)、5.20(
2H;m;C7一日、C6−H)、7.班(9H;s;
フエニル)元素分析値(C,出,4N603S2) 理論値(%) C:46.16H:3.62N:21.
斑実測値(%) C:46.74H:3.62N:21
.40実施例 37ーアミ/セフアロスポラン酸5.4
4夕と2−メルカプトベンゾオキサゾール3.00夕と
をアセトニトリル弘の‘中に懸濁させ、これに三弗化棚
素・ジェチルェーテル鑑塩8.52夕を加えて溶解させ
る。
様に処理すれば、融点209〜210qo(分解)を示
す7ーアミノー3一〔5一(1−フエニル−1・2・3
・4ーテトラゾリル)チオメチル〕一△3ーセフエム−
4−力ルボン酸1.3夕(収率82.4%)を得る。I
R(KBr)仇‐1:1800(8−ラクタム)、16
10、1530(力ルボキシレート)、1500(フエ
ニル)NMR(D20十CF3C02D)胸値:3.7
5(汎;s:C2‐CH2)、4.61、4,35(が
:ABq、J=1にps;C3一CH2)、5.20(
2H;m;C7一日、C6−H)、7.班(9H;s;
フエニル)元素分析値(C,出,4N603S2) 理論値(%) C:46.16H:3.62N:21.
斑実測値(%) C:46.74H:3.62N:21
.40実施例 37ーアミ/セフアロスポラン酸5.4
4夕と2−メルカプトベンゾオキサゾール3.00夕と
をアセトニトリル弘の‘中に懸濁させ、これに三弗化棚
素・ジェチルェーテル鑑塩8.52夕を加えて溶解させ
る。
この溶液を6ぴ0で1時間加熱反応させたのち実施例1
と同様に処理すれば、融点210〜212℃(分解)を
示す7−アミノ−3一〔2一(ベンゾオキサゾリル)チ
オメチル〕一△3ーセフエムー4ーカルボン酸080夕
(収率81.1%)を得る。IR(KBr)仇‐1;し
C工。 179Q 160Q1495NMR(D20十
CF3C02D)側値:3.82(が;s;C2‐CH
2)、4.鼠(が;s;C3‐CH2)、5.25(が
;m;C7‐日、C6‐H)、7.球(岬;m;>C虹
4)実施例 4 ‘11 7ーアミノセフアロスポラン酸2.72夕と5
ーメルカプトー1−メチル一IHーテトラゾール1.1
6夕とを酢酸27私に懸濁させ、これに三弗化欄秦・ジ
ェチルェーテル鍵塩4.26夕を加えて溶解させる。
と同様に処理すれば、融点210〜212℃(分解)を
示す7−アミノ−3一〔2一(ベンゾオキサゾリル)チ
オメチル〕一△3ーセフエムー4ーカルボン酸080夕
(収率81.1%)を得る。IR(KBr)仇‐1;し
C工。 179Q 160Q1495NMR(D20十
CF3C02D)側値:3.82(が;s;C2‐CH
2)、4.鼠(が;s;C3‐CH2)、5.25(が
;m;C7‐日、C6‐H)、7.球(岬;m;>C虹
4)実施例 4 ‘11 7ーアミノセフアロスポラン酸2.72夕と5
ーメルカプトー1−メチル一IHーテトラゾール1.1
6夕とを酢酸27私に懸濁させ、これに三弗化欄秦・ジ
ェチルェーテル鍵塩4.26夕を加えて溶解させる。
この溶液を50℃で2時間加熱する。反応終了後溶媒を
減圧下に留去し、残澄にアセトン16の‘および水16
の‘を加えて溶解させる。この溶液を氷冷し、28%ア
ンモニア水を用いてpH4.0に調整する。析出晶を猿
取し、水5の‘およびアセトン5の‘で順次洗浄したの
ち乾燥すれば、7−アミノー3一〔5−(1ーメチルー
1・2・3・4−テトラゾリル)チオメチル〕−△3ー
セフェムー4ーカルボン酸2.80夕(収率85.5%
)を得る。{21 上記‘1}において酢酸のかわりに
ニトロメタンを用いた場合の収率は82.5%であった
。
減圧下に留去し、残澄にアセトン16の‘および水16
の‘を加えて溶解させる。この溶液を氷冷し、28%ア
ンモニア水を用いてpH4.0に調整する。析出晶を猿
取し、水5の‘およびアセトン5の‘で順次洗浄したの
ち乾燥すれば、7−アミノー3一〔5−(1ーメチルー
1・2・3・4−テトラゾリル)チオメチル〕−△3ー
セフェムー4ーカルボン酸2.80夕(収率85.5%
)を得る。{21 上記‘1}において酢酸のかわりに
ニトロメタンを用いた場合の収率は82.5%であった
。
【3’上記【1’において三弗化棚素・ジェチルェーテ
ル鍔塩のかわりに他の三弗化棚素錯塩を用いた場合の結
果は以下の通りである。修三弗化棚素錯塩(BF3合率
舞)使用量 収率1 酢 酸 錯 塩(約40※) 6
8夕 84.7※2 フェノール鍔塩(約25多)1
0.9夕 79.機3主ニヲネ参チ医しく約34舞〉
60夕 8虹彩実施例 57−アミノセフアロスポラン
酸2.72夕と2−メチル−5ーメルカプト−1・3・
4−チアジアゾール1.33夕とを酢酸27の‘中に懸
濁させ、これに三弗化棚素・ジェチルェーテル錆塩9.
私夕を加えて溶解させる。
ル鍔塩のかわりに他の三弗化棚素錯塩を用いた場合の結
果は以下の通りである。修三弗化棚素錯塩(BF3合率
舞)使用量 収率1 酢 酸 錯 塩(約40※) 6
8夕 84.7※2 フェノール鍔塩(約25多)1
0.9夕 79.機3主ニヲネ参チ医しく約34舞〉
60夕 8虹彩実施例 57−アミノセフアロスポラン
酸2.72夕と2−メチル−5ーメルカプト−1・3・
4−チアジアゾール1.33夕とを酢酸27の‘中に懸
濁させ、これに三弗化棚素・ジェチルェーテル錆塩9.
私夕を加えて溶解させる。
この溶液を55qoで30分間加熱し反応させる。以下
実施例4と同様に処理すれば、融点199〜200qo
(分解)を示す7ーアミノー3一〔5一(2ーメチル−
1・3・4ーチアジアゾリル)チオメチル〕−△3−セ
フェムー4ーカルボン酸2.96夕(収率86.1%)
を得る。m(KBr)功‐1;しc=o 179Q 1
6101520NMR(D20十CF3C02D)側値
;3斑(班:s;CH3)、3.75(班;s;C2‐
CQ)、4.33 4.61(2H;ABq、J=14
cps;C3‐C比)、5.20(汎:m;C6‐日、
C7‐H)元素分析値(C,.日,2N403S3)理
論値(%) C:斑.斑H:351N:1628実測値
(%) C:37.80H:3.41N:1571実施
例 67ーアミ/セフアロスポラン酸2.72夕と5ー
メルカプトー1・2・3ートリアゾール1.00夕とを
酢酸27地中に懸濁させ、これに三弗化棚素・ジェチル
ェーテル鰭塩9.64夕を加えて溶解させる。
実施例4と同様に処理すれば、融点199〜200qo
(分解)を示す7ーアミノー3一〔5一(2ーメチル−
1・3・4ーチアジアゾリル)チオメチル〕−△3−セ
フェムー4ーカルボン酸2.96夕(収率86.1%)
を得る。m(KBr)功‐1;しc=o 179Q 1
6101520NMR(D20十CF3C02D)側値
;3斑(班:s;CH3)、3.75(班;s;C2‐
CQ)、4.33 4.61(2H;ABq、J=14
cps;C3‐C比)、5.20(汎:m;C6‐日、
C7‐H)元素分析値(C,.日,2N403S3)理
論値(%) C:斑.斑H:351N:1628実測値
(%) C:37.80H:3.41N:1571実施
例 67ーアミ/セフアロスポラン酸2.72夕と5ー
メルカプトー1・2・3ートリアゾール1.00夕とを
酢酸27地中に懸濁させ、これに三弗化棚素・ジェチル
ェーテル鰭塩9.64夕を加えて溶解させる。
この溶液を55qCで1時間加熱して反応させ、以下実
施例4と同様に処理すれば、融点209℃(分解)を示
す7−アミノー3−〔5一(1・2・3ートリアゾリル
)チオメチル〕一△3ーセフエムー4ーカルボン酸2.
56夕(収率82.1%)を得る。IR(KBr)の‐
1;しCニ。180止 161リ1520NMR(D2
0十CF3C02D)側値:5.79〜4.45(岬;
m;C2‐CH2、C3‐CH2)、5.15(IH:
d、J=&ps:C6−H)、5.28(IH:d、J
=&ps;C7一H)、8.28(IH;s;トリアゾ
リル基中のC−H)実施例 7 7−アミノセフアロスポラン酸1.0夕と2ーメルカプ
トベンズィミダゾール0.55夕とを酢酸5の‘に懸濁
させ、これに三弗化棚素・ジェチルヱーナル鍔塩2.0
夕を加えて溶解させる。
施例4と同様に処理すれば、融点209℃(分解)を示
す7−アミノー3−〔5一(1・2・3ートリアゾリル
)チオメチル〕一△3ーセフエムー4ーカルボン酸2.
56夕(収率82.1%)を得る。IR(KBr)の‐
1;しCニ。180止 161リ1520NMR(D2
0十CF3C02D)側値:5.79〜4.45(岬;
m;C2‐CH2、C3‐CH2)、5.15(IH:
d、J=&ps:C6−H)、5.28(IH:d、J
=&ps;C7一H)、8.28(IH;s;トリアゾ
リル基中のC−H)実施例 7 7−アミノセフアロスポラン酸1.0夕と2ーメルカプ
トベンズィミダゾール0.55夕とを酢酸5の‘に懸濁
させ、これに三弗化棚素・ジェチルヱーナル鍔塩2.0
夕を加えて溶解させる。
この溶液を50℃で2時間加熱反応させたのち実施例4
と同様に処理すれば、融点230qC以上を示す7−ア
ミ/−3−〔2−(ベンズイミダゾリル)チオメチル〕
−△3 ーセフヱムー4ーカルボン酸0.9夕(収率6
7.6%)を得る。m(KBr)の‐1;しc=o 1
80Q162以1$ONMR(D20十CF3C02D
)肌値;3.93(2H:s:C2−CH2)、4.7
0 4.44(2H;ABq、J =1本ps:C3一
CH2)、5.20〜5.32(2H;m;C7−日、
C6−H)、7.65(4H;m:>C6は)実施例
8 7ーァミノセフアロスポラン酸1.10夕とプロパンチ
オール0.305夕とを酢酸l0w‘中に懸濁させ、こ
れに三弗化棚素・酢酸鏡塩(BF3含率約40%)2.
0の【を加えて溶解させる。
と同様に処理すれば、融点230qC以上を示す7−ア
ミ/−3−〔2−(ベンズイミダゾリル)チオメチル〕
−△3 ーセフヱムー4ーカルボン酸0.9夕(収率6
7.6%)を得る。m(KBr)の‐1;しc=o 1
80Q162以1$ONMR(D20十CF3C02D
)肌値;3.93(2H:s:C2−CH2)、4.7
0 4.44(2H;ABq、J =1本ps:C3一
CH2)、5.20〜5.32(2H;m;C7−日、
C6−H)、7.65(4H;m:>C6は)実施例
8 7ーァミノセフアロスポラン酸1.10夕とプロパンチ
オール0.305夕とを酢酸l0w‘中に懸濁させ、こ
れに三弗化棚素・酢酸鏡塩(BF3含率約40%)2.
0の【を加えて溶解させる。
この溶液を5ぴ0で1時間加熱反応させたのち実施例4
と同様に処理すれば、融点21yo以上を示す7ーアミ
ノー3ープ口ピルチオメチル−△3ーセフエムー4ーカ
ルボン酸0.鱒夕(収率舷.3%)を得る。m(KBr
)弧‐1;しCニ。
と同様に処理すれば、融点21yo以上を示す7ーアミ
ノー3ープ口ピルチオメチル−△3ーセフエムー4ーカ
ルボン酸0.鱒夕(収率舷.3%)を得る。m(KBr
)弧‐1;しCニ。
1795 161u 1520NMR(D20十CF3
C02D)側値;0.95(細;t、J=7cps;−
CHよ日2C93)、1,59(が:m;‐CH2CQ
C比)、2.52(2H;t、J=7cps;‐C比C
QC日3)、3.66(汎:s:C2−CH2)、37
7(2H:s;C3−CH2)、510(IH;d、J
=&ps;C。
C02D)側値;0.95(細;t、J=7cps;−
CHよ日2C93)、1,59(が:m;‐CH2CQ
C比)、2.52(2H;t、J=7cps;‐C比C
QC日3)、3.66(汎:s:C2−CH2)、37
7(2H:s;C3−CH2)、510(IH;d、J
=&ps;C。
一日)、5.27(IH;d、J=枕ps;C7一H)
元素分析値(C,.日,6N203$) 理論値(%) C:45.83H:5.60N:9.7
2実測値(%) C:44.79H:5.27N:9.
55実施例 9実施例8において、プロパシチオールの
かわりにチオフェノール0.44夕を用いて融点235
qo以上を示す7ーアミノー3ーフエニルチオメチル一
△3 ーセフヱムー4−カルボン酸1.08夕(収率8
3.1%)を得る。
元素分析値(C,.日,6N203$) 理論値(%) C:45.83H:5.60N:9.7
2実測値(%) C:44.79H:5.27N:9.
55実施例 9実施例8において、プロパシチオールの
かわりにチオフェノール0.44夕を用いて融点235
qo以上を示す7ーアミノー3ーフエニルチオメチル一
△3 ーセフヱムー4−カルボン酸1.08夕(収率8
3.1%)を得る。
IR(KBr)仇‐1;ひCニ。
178ふ 161止 1520NMR(D20十CF
3C02D)肌値:3.52(が;s:C2”CH2)
、4,3ふ3.79(班;ABq、J=1必ps;C3
一CH2)、5.01(2H;m;C6−日、C7‐H
)、7.30(班:m:フェニル)元素分析値(C.4
日,4N203S2)理論値(%) C:52.17H
:4.紙N:8.69実測値(%) C:52.20H
:4.36N:8.60実施例 107−アミノセフア
ロスポラン酸のp−トルェンスルホン酸塩の二水和物4
.81夕と5ーメルカプトー1ーメチル−IHーテトラ
ゾール1.16夕と酢酸50の‘に懸濁させ、これに三
発化棚素・ジェチルェーテル鰭塩7.10夕を加えて溶
解させる。
3C02D)肌値:3.52(が;s:C2”CH2)
、4,3ふ3.79(班;ABq、J=1必ps;C3
一CH2)、5.01(2H;m;C6−日、C7‐H
)、7.30(班:m:フェニル)元素分析値(C.4
日,4N203S2)理論値(%) C:52.17H
:4.紙N:8.69実測値(%) C:52.20H
:4.36N:8.60実施例 107−アミノセフア
ロスポラン酸のp−トルェンスルホン酸塩の二水和物4
.81夕と5ーメルカプトー1ーメチル−IHーテトラ
ゾール1.16夕と酢酸50の‘に懸濁させ、これに三
発化棚素・ジェチルェーテル鰭塩7.10夕を加えて溶
解させる。
この溶液を55ooで1時間加熱山反応させたのち実施
例4と同様に処理すれば、7ーアミノ−3−〔5−(1
ーメチルー1・2・3・4−テトラゾリル)チオメチル
〕−△3ーセフェムー4−カルボン酸2.46夕(収率
75.0%)を得る。本品のIR、NMR、鷲虫点は標
品に一致した。
例4と同様に処理すれば、7ーアミノ−3−〔5−(1
ーメチルー1・2・3・4−テトラゾリル)チオメチル
〕−△3ーセフェムー4−カルボン酸2.46夕(収率
75.0%)を得る。本品のIR、NMR、鷲虫点は標
品に一致した。
実施例 11(IR)一7ーアミノー3ーアセトキシメ
チルー△3ーセフェムー4ーカルボン酸=1−オキシド
5.80夕と5−メルカプトー1ーメチル−IH−テト
ラゾール4.66夕とを無水アセトニトリル50の‘に
懸濁させ、これに三発化欄素・酢酸鍔塩(BF3合率約
40%)154夕を加えて溶解させる。
チルー△3ーセフェムー4ーカルボン酸=1−オキシド
5.80夕と5−メルカプトー1ーメチル−IH−テト
ラゾール4.66夕とを無水アセトニトリル50の‘に
懸濁させ、これに三発化欄素・酢酸鍔塩(BF3合率約
40%)154夕を加えて溶解させる。
2ぴ○で1幼時間反応させたのち、氷冷し反応液に水5
0の‘を加え、28%アンモニア水を用いてPH4.0
に調整する。
0の‘を加え、28%アンモニア水を用いてPH4.0
に調整する。
析出晶を渡取し、水5Mおよびアセトン5の【で順次洗
浄したのち乾燥すれば、粗結晶5.28夕を得る。これ
を洲−塩酸25の‘とメタノール25の‘の混液に溶解
させ、カーボン処理後、28%アンモニア水を用いてP
H4.0に調整する。析出晶を猿取し、洗浄したのち乾
燥すれば、7ーアミノー3−〔5一(1ーメチルー1・
2・3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕−A3ーセフ
ヱム−4ーカルポン酸4.76夕(収率72.1%)を
得る。本品のIR、NM旧、融点は標品と一致した。実
施例 127ーアミノセフアロスポラン酸1.1夕と5
−メルカプト−1ーメチル−IH−テトラゾール0.4
6夕とを三※化棚素・酢酸銭塩(BF3含率約40%)
5.5必中に溶解させ、この溶液を50℃で1時間加熱
反応させる。
浄したのち乾燥すれば、粗結晶5.28夕を得る。これ
を洲−塩酸25の‘とメタノール25の‘の混液に溶解
させ、カーボン処理後、28%アンモニア水を用いてP
H4.0に調整する。析出晶を猿取し、洗浄したのち乾
燥すれば、7ーアミノー3−〔5一(1ーメチルー1・
2・3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕−A3ーセフ
ヱム−4ーカルポン酸4.76夕(収率72.1%)を
得る。本品のIR、NM旧、融点は標品と一致した。実
施例 127ーアミノセフアロスポラン酸1.1夕と5
−メルカプト−1ーメチル−IH−テトラゾール0.4
6夕とを三※化棚素・酢酸銭塩(BF3含率約40%)
5.5必中に溶解させ、この溶液を50℃で1時間加熱
反応させる。
反応終了後、反応群皮に水5の‘およびアセトン5の‘
を加え、氷冷下28%アンモニア水を用いてpH4.0
に調整する。析出晶を様取し、水2の‘およびアセトン
2の上で洗浄したのち乾燥すれば、7ーアミノー3一〔
5一(1−メチル−1・2・3・4−テトラゾリル)チ
オメチル)−△3ーセフェムー4ーカルボン酸0.94
夕(収率71.1%)を得る。本品のIR、NM旧、融
点は標品に一致した。
を加え、氷冷下28%アンモニア水を用いてpH4.0
に調整する。析出晶を様取し、水2の‘およびアセトン
2の上で洗浄したのち乾燥すれば、7ーアミノー3一〔
5一(1−メチル−1・2・3・4−テトラゾリル)チ
オメチル)−△3ーセフェムー4ーカルボン酸0.94
夕(収率71.1%)を得る。本品のIR、NM旧、融
点は標品に一致した。
実施例 13エチル:7−アミノセフアロスポラネート
のpートルェンスルホン酸塩0.47夕と5ーメルカプ
トー1−メチル−IHーテトラゾール0.12夕とをア
セトニトリル4.7の‘‘こ溶解させ、ついでこれに三
弗化欄素・酢酸錯塩0.4の‘(BF3含率約40%)
を加えて、室温で7時間反応させる。
のpートルェンスルホン酸塩0.47夕と5ーメルカプ
トー1−メチル−IHーテトラゾール0.12夕とをア
セトニトリル4.7の‘‘こ溶解させ、ついでこれに三
弗化欄素・酢酸錯塩0.4の‘(BF3含率約40%)
を加えて、室温で7時間反応させる。
溶媒を減圧下に留去し、得られる残留物に塩化メチレン
5Mおよび水5の‘を加えて溶解させる。
5Mおよび水5の‘を加えて溶解させる。
ついでこれに氷冷下炭酸水素ナトリウムを加えて餌7.
0に調整したのち、有機層を分取する。有機層を水洗し
、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これにp−ト
ルェンスルホン酸・1水和物0.19夕のメタノール1
私溶液を加える。ついで溶媒を減圧下に留去し、残留物
にジヱチルェーテルを加えて不溶部を様取すれば、鷲虫
点115〜12〆○を示すエチル=7−アミノー3一〔
5一(1−メチル一1・2・3・4−テトラゾリル)チ
オメチル〕一△3ーセフエム−4−力ルボキシラートの
p−トルェンスルホン酸塩0.44夕(収率83.3%
)を鶴る。m(KBr)仇‐1;〃c=o 179以1
715NMR(CDC13)脚値;1.23(乳H:t
、J=Qps:−C弘一CM)、2.30(知日;s:
−C虹4‐CH3)、3.45(が:s;C2‐CH2
)、3.81(細;s:>N−CH3)、4.30、4
.04(波:ABq、Jェー比ps:C3‐C均)、4
.95(が;m;C7‐日、C6−H)、7.01、7
.59(山H;ABq、J=欧ps;>C6比)、8.
37(2H:br;−N比)実施例 14 ジフヱニルメチル=7ーアミノセフアロスポラネートの
p−トルェンスルホン酸塩0.30夕と5ーメルカプト
ー1ーメチルーIHーテトラゾール0.06夕とをアセ
トニトリル3.0の‘に懸濁させ、ついでこれに三発化
棚素・ジェチルェーテル錆塩0.2の【を加えて溶解さ
せ、室温で一夜反応させる。
0に調整したのち、有機層を分取する。有機層を水洗し
、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これにp−ト
ルェンスルホン酸・1水和物0.19夕のメタノール1
私溶液を加える。ついで溶媒を減圧下に留去し、残留物
にジヱチルェーテルを加えて不溶部を様取すれば、鷲虫
点115〜12〆○を示すエチル=7−アミノー3一〔
5一(1−メチル一1・2・3・4−テトラゾリル)チ
オメチル〕一△3ーセフエム−4−力ルボキシラートの
p−トルェンスルホン酸塩0.44夕(収率83.3%
)を鶴る。m(KBr)仇‐1;〃c=o 179以1
715NMR(CDC13)脚値;1.23(乳H:t
、J=Qps:−C弘一CM)、2.30(知日;s:
−C虹4‐CH3)、3.45(が:s;C2‐CH2
)、3.81(細;s:>N−CH3)、4.30、4
.04(波:ABq、Jェー比ps:C3‐C均)、4
.95(が;m;C7‐日、C6−H)、7.01、7
.59(山H;ABq、J=欧ps;>C6比)、8.
37(2H:br;−N比)実施例 14 ジフヱニルメチル=7ーアミノセフアロスポラネートの
p−トルェンスルホン酸塩0.30夕と5ーメルカプト
ー1ーメチルーIHーテトラゾール0.06夕とをアセ
トニトリル3.0の‘に懸濁させ、ついでこれに三発化
棚素・ジェチルェーテル錆塩0.2の【を加えて溶解さ
せ、室温で一夜反応させる。
反応液の溶媒を減圧下に磯去し、得られる残留物に水2
の‘およびアセトン2の‘を加えて、氷冷下30分間縄
拝する。ついでこれに28%アンモニア水を加えてpH
4.0に調整し析出する結晶を渡取して、水3の【およ
びアセトン3の‘で順次洗浄したのち乾燥すれば、7ー
アミノー3−〔5一(1ーメチル1・2・3・4ーテト
ラゾリル)チオメチル〕−△3 ーセフェム−4ーカル
ボン酸0.13夕(収率80.6%)を得る。本品のI
R、NM凪、融点は標品に一致した。
の‘およびアセトン2の‘を加えて、氷冷下30分間縄
拝する。ついでこれに28%アンモニア水を加えてpH
4.0に調整し析出する結晶を渡取して、水3の【およ
びアセトン3の‘で順次洗浄したのち乾燥すれば、7ー
アミノー3−〔5一(1ーメチル1・2・3・4ーテト
ラゾリル)チオメチル〕−△3 ーセフェム−4ーカル
ボン酸0.13夕(収率80.6%)を得る。本品のI
R、NM凪、融点は標品に一致した。
実施例 157−アミノセフアロスポラン酸1.1夕と
1−エチル一5ーメルカプト−1・2・3・4ーテトラ
ゾールのナトリウム塩0.61夕とを酢酸11の‘に懸
濁させ、これに三弗化棚素・ジェチルェーテル鈴塩1.
7夕を加えて溶解させ、50℃で2時間反応させる。
1−エチル一5ーメルカプト−1・2・3・4ーテトラ
ゾールのナトリウム塩0.61夕とを酢酸11の‘に懸
濁させ、これに三弗化棚素・ジェチルェーテル鈴塩1.
7夕を加えて溶解させ、50℃で2時間反応させる。
反応終了後、実施例4と同様に処理すれば、融点201
〜20yo(分解)を示す7‐ァミノ‐3‐〔5一(1
ーエチル−1・2・3・4−テトラゾリル)チオメチル
〕−△3ーセフエムー4ーカルボン酸1.20夕(収率
86.8%)を得る。m(KBr)仇‐1:〃c=o
1785 161Q I斑ONMR(D20十CF3C
02D)胸値:1.55(汎;t、J=7cps:‐C
Q−C93)、3.81(が;s;C2‐CH2)、4
.35(が:s;C3−CH2)、4.42(2H:q
、J=7cps:一C山一C比)、5.15(IH:d
、J=耳ps:C6一H)、5.28(IH;d、J=
&ps;C7一H)実施例 167−アミノセフアロス
ポラン酸2.72夕と5ーメルカプトー1−メチル−I
Hーテトラゾール1.16夕とを無水アセトニトリル1
4の‘に懸濁させ、ついでこれに一5〜5℃で三弗化棚
素2.0夕を導入して溶解させる。
〜20yo(分解)を示す7‐ァミノ‐3‐〔5一(1
ーエチル−1・2・3・4−テトラゾリル)チオメチル
〕−△3ーセフエムー4ーカルボン酸1.20夕(収率
86.8%)を得る。m(KBr)仇‐1:〃c=o
1785 161Q I斑ONMR(D20十CF3C
02D)胸値:1.55(汎;t、J=7cps:‐C
Q−C93)、3.81(が;s;C2‐CH2)、4
.35(が:s;C3−CH2)、4.42(2H:q
、J=7cps:一C山一C比)、5.15(IH:d
、J=耳ps:C6一H)、5.28(IH;d、J=
&ps;C7一H)実施例 167−アミノセフアロス
ポラン酸2.72夕と5ーメルカプトー1−メチル−I
Hーテトラゾール1.16夕とを無水アセトニトリル1
4の‘に懸濁させ、ついでこれに一5〜5℃で三弗化棚
素2.0夕を導入して溶解させる。
この溶液を30q0で1時間加熱反応させたのち実施例
1の【1}と同様に処理すれば、7−アミノー3一〔5
一(1ーメチルー1.2.3・4ーテトラゾリル)チオ
メチル〕一△3−セフェムー4−カルボン酸3.雌夕(
収率93.9%)を得る。本品のm、NM旧、融点は標
品に一致した。
1の【1}と同様に処理すれば、7−アミノー3一〔5
一(1ーメチルー1.2.3・4ーテトラゾリル)チオ
メチル〕一△3−セフェムー4−カルボン酸3.雌夕(
収率93.9%)を得る。本品のm、NM旧、融点は標
品に一致した。
実施例 177ーアミノセフアロスポラン酸2.72夕
と1ーメチルー5ーメルカプト−1・3・4ーチアジア
ゾール1.33夕とをニトロメタン14地中に懸濁させ
、ついでこれに0〜8℃で三弗化欄素3.5夕を導入し
たのち、室温で2時間反応させる。
と1ーメチルー5ーメルカプト−1・3・4ーチアジア
ゾール1.33夕とをニトロメタン14地中に懸濁させ
、ついでこれに0〜8℃で三弗化欄素3.5夕を導入し
たのち、室温で2時間反応させる。
反応終了後、反応液を冷却し、これに水15Mを加えて
希釈したのち、氷冷下28%アンモニア水を用いてPH
4.0に調整する。析出晶を猿取し水5私およびアセト
ン5の【で順次洗浄したのち乾燥すれば、7ーアミノー
3一〔5一(2ーメチル−1・3・4−チアジアゾリル
)チオメチル〕一A3−セフエムー4ーカルボン酸2.
97夕(収率863%)を得る。本品の瓜、NMR、融
部ま際品に一致した。実施例 187−ァミノセファロ
スポラン酸、表−1に記載のR2基を有する(0)式の
チオール類および三弗化欄素・ジヱチルェーテル篭塩を
用い、表−1に示す溶媒を使用することにより実施例1
と同様な条件で反応させ、表−1に記載の目的化合物を
得る。
希釈したのち、氷冷下28%アンモニア水を用いてPH
4.0に調整する。析出晶を猿取し水5私およびアセト
ン5の【で順次洗浄したのち乾燥すれば、7ーアミノー
3一〔5一(2ーメチル−1・3・4−チアジアゾリル
)チオメチル〕一A3−セフエムー4ーカルボン酸2.
97夕(収率863%)を得る。本品の瓜、NMR、融
部ま際品に一致した。実施例 187−ァミノセファロ
スポラン酸、表−1に記載のR2基を有する(0)式の
チオール類および三弗化欄素・ジヱチルェーテル篭塩を
用い、表−1に示す溶媒を使用することにより実施例1
と同様な条件で反応させ、表−1に記載の目的化合物を
得る。
表−1
実施例 19
7ーアミノセフアロスポラン酸1.0夕と5−メルカプ
ト−1−カルバモイルメチルーIHーテトラゾール0.
$夕とを無水ァセトニトリル3Mに懸濁させ、ついでこ
れに0〜5℃で三弗化棚素0.80夕を含むアセトニト
リル5泌を加えて溶解させる。
ト−1−カルバモイルメチルーIHーテトラゾール0.
$夕とを無水ァセトニトリル3Mに懸濁させ、ついでこ
れに0〜5℃で三弗化棚素0.80夕を含むアセトニト
リル5泌を加えて溶解させる。
この溶液を25℃で2.虫時間反応させたのち実施例1
と同様に処理すれば、融点189〜190.yC(分解
)を示す7−アミノー3−〔5−(1−カルバモイルメ
チル−1・2・3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕−
△3ーセフエムー4ーカルポン酸1.25夕(収率91
.9%)を得る。m(KBr)の‐1;しc=o 17
90、1斑0、1610、1530NMR(D20十C
F3C02D)脚値:373(斑;s:C2‐CH2)
、4.2&4.37(が:ABq、Jニ1仏ps;C3
−CH2)、503〜523(山:m:>−CH2CO
N凡、C6‐日、C7‐H)同様にして7ーアミノセフ
アロスポラン酸0.48夕と5−メルカプト−1ーヒド
ロキシエチルーIHーテトラゾール0.26夕を用いて
融点190〜1舵℃(分解)を示す7−アミノー3−{
5一〔1一(2ーヒドロキシエチル)−1・2・3・4
ーテトラゾリル〕チオメチル}−△3ーセフエムー4‐
力ルボン酸0.56夕(収率脇9%)を得る。
と同様に処理すれば、融点189〜190.yC(分解
)を示す7−アミノー3−〔5−(1−カルバモイルメ
チル−1・2・3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕−
△3ーセフエムー4ーカルポン酸1.25夕(収率91
.9%)を得る。m(KBr)の‐1;しc=o 17
90、1斑0、1610、1530NMR(D20十C
F3C02D)脚値:373(斑;s:C2‐CH2)
、4.2&4.37(が:ABq、Jニ1仏ps;C3
−CH2)、503〜523(山:m:>−CH2CO
N凡、C6‐日、C7‐H)同様にして7ーアミノセフ
アロスポラン酸0.48夕と5−メルカプト−1ーヒド
ロキシエチルーIHーテトラゾール0.26夕を用いて
融点190〜1舵℃(分解)を示す7−アミノー3−{
5一〔1一(2ーヒドロキシエチル)−1・2・3・4
ーテトラゾリル〕チオメチル}−△3ーセフエムー4‐
力ルボン酸0.56夕(収率脇9%)を得る。
町(KBr)の‐1:レc=o 1795 1610
1WONMR(D20十CF3C02D)肌値;3.8
9(が;s;C2‐CH2)、4.12(が:t、Jニ
母ps;一CH20H)、4.48(2H;s;C3−
CQ)、4.67(2H;t、J=&PS;5.30(
IH;d、J=&ps;C6−H)、5.37(IH:
d、Jニ技ps;C7一H)又、7−アミノセフアロス
ポラン酸0.4夕と5−メルカプト−1・2・3・4一
IHーテトラゾール0.15夕を用いて融点240℃以
上(分解)を有する7ーアミノ−3一〔5−(1・2・
3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕一△3−セフエム
ー4−カルポン酸0.35夕(収率77.4%)を得る
。
1WONMR(D20十CF3C02D)肌値;3.8
9(が;s;C2‐CH2)、4.12(が:t、Jニ
母ps;一CH20H)、4.48(2H;s;C3−
CQ)、4.67(2H;t、J=&PS;5.30(
IH;d、J=&ps;C6−H)、5.37(IH:
d、Jニ技ps;C7一H)又、7−アミノセフアロス
ポラン酸0.4夕と5−メルカプト−1・2・3・4一
IHーテトラゾール0.15夕を用いて融点240℃以
上(分解)を有する7ーアミノ−3一〔5−(1・2・
3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕一△3−セフエム
ー4−カルポン酸0.35夕(収率77.4%)を得る
。
爪(KBr)仇‐1;しc=o 180止161リ15
25NMR(D20十CF3C02D)胸値:3.80
(が:s;C2‐H)、4.35(2H:A均、J=1
比ps:C3=CH2)、519〜524(が;m;C
6−日、C7−H)実施例 20 7ーアミノセフアロスポラン酸0.鼠夕と5ーメルカプ
トー1一(8ーアミ/エチル)一IH−テトラゾールの
塩酸塩0.36夕とを無水アセトニトリル2の‘に懸濁
させ、ついでこれに0〜5℃で三弗化棚素0.57夕を
含むアセトニトリル3.6のとを加えて溶解させる。
25NMR(D20十CF3C02D)胸値:3.80
(が:s;C2‐H)、4.35(2H:A均、J=1
比ps:C3=CH2)、519〜524(が;m;C
6−日、C7−H)実施例 20 7ーアミノセフアロスポラン酸0.鼠夕と5ーメルカプ
トー1一(8ーアミ/エチル)一IH−テトラゾールの
塩酸塩0.36夕とを無水アセトニトリル2の‘に懸濁
させ、ついでこれに0〜5℃で三弗化棚素0.57夕を
含むアセトニトリル3.6のとを加えて溶解させる。
この溶液を25qoで2.虫時間反応させたのち実施例
1と同様に処理すれば、融点204〜2070(分解)
を示す7−アミノー3一 {5−〔1一(2−アミノエ
チル)一1・2・3・4ーテトラゾリル〕チオメチル}
一△3ーセフエム−4ーカルボン酸0.56夕(収率7
8.8%)を得る。瓜(KBr)の‐1:レC:。 1
79止 161止 1525NMR(D20十CF3C
020)跡値:3.67(2H;t:J=&ps;−C
比−N泣)、380(班;s:C2‐CH2)、4.2
94.31(汎;ABq、J=1仏ps:C3‐CH2
)、4.80(が:t、J=&pS;513 (IH;d、J=&ps;C6−H)、5.26(IH
;d、J=&ps;C7−H)実施例 21 7ーアミノセフアロスポラン酸10.0夕と5−メルカ
プトー1・3・4ーチアジアゾール4.34夕とを無水
アセトニトリル30肌に懸濁させ、ついでこれに0〜5
℃で三弗化欄素80夕と糠水アセトニトリル50m‘の
溶液を加え溶解させる。
1と同様に処理すれば、融点204〜2070(分解)
を示す7−アミノー3一 {5−〔1一(2−アミノエ
チル)一1・2・3・4ーテトラゾリル〕チオメチル}
一△3ーセフエム−4ーカルボン酸0.56夕(収率7
8.8%)を得る。瓜(KBr)の‐1:レC:。 1
79止 161止 1525NMR(D20十CF3C
020)跡値:3.67(2H;t:J=&ps;−C
比−N泣)、380(班;s:C2‐CH2)、4.2
94.31(汎;ABq、J=1仏ps:C3‐CH2
)、4.80(が:t、J=&pS;513 (IH;d、J=&ps;C6−H)、5.26(IH
;d、J=&ps;C7−H)実施例 21 7ーアミノセフアロスポラン酸10.0夕と5−メルカ
プトー1・3・4ーチアジアゾール4.34夕とを無水
アセトニトリル30肌に懸濁させ、ついでこれに0〜5
℃で三弗化欄素80夕と糠水アセトニトリル50m‘の
溶液を加え溶解させる。
この溶液を2yoで2.虫時間反応させたのち、実施例
1の【11と同様に処理すれば、鷲ら点202〜2M℃
(分解)を示す7ーアミノー3−〔5一(1・3・4ー
チアジアゾリル)チオメチル〕−△3ーセフエム−4ー
カルボン酸10.7夕(収率脇4%)を得る。瓜(KB
r)的‐1;しc=o 179リ16101530NM
R(D20十CF3COOD)肌値;375(が:s;
C2‐CH2)、4.37、4.55(が:ABq、J
:14ps;C3一CH2)、5.05〜524(が:
m;C6‐日、C7‐H)、9.40(IH:s;実施
例 227−アミノセフアロスポラン酸2.72夕と5
ーメルカプトー1ーカルボキシメチルー1・2・3・4
ーテトラゾール1.60夕とを実施例16と同様に反応
させた後、処理すれば、融点1総℃(分解)を示す7−
アミノ−3一〔5一(1ーカルポキシメチル−1・2・
3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕−△3 −セフヱ
ムー4ーカルボン酸3.1夕(収率83.3%)を得る
。
1の【11と同様に処理すれば、鷲ら点202〜2M℃
(分解)を示す7ーアミノー3−〔5一(1・3・4ー
チアジアゾリル)チオメチル〕−△3ーセフエム−4ー
カルボン酸10.7夕(収率脇4%)を得る。瓜(KB
r)的‐1;しc=o 179リ16101530NM
R(D20十CF3COOD)肌値;375(が:s;
C2‐CH2)、4.37、4.55(が:ABq、J
:14ps;C3一CH2)、5.05〜524(が:
m;C6‐日、C7‐H)、9.40(IH:s;実施
例 227−アミノセフアロスポラン酸2.72夕と5
ーメルカプトー1ーカルボキシメチルー1・2・3・4
ーテトラゾール1.60夕とを実施例16と同様に反応
させた後、処理すれば、融点1総℃(分解)を示す7−
アミノ−3一〔5一(1ーカルポキシメチル−1・2・
3・4ーテトラゾリル)チオメチル〕−△3 −セフヱ
ムー4ーカルボン酸3.1夕(収率83.3%)を得る
。
m(KBr)弧‐1;しCニ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素原子またはアルキルオキシ基を、
Xは置換されていてもよいアシルオキシまたはカルバモ
イルオキシ基を、■Yは■Sまたは■S→Oを意味する
。 〕で示される7−アミノセフアロスポラン酸類またはそ
のカルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、
有機溶媒中三弗化硼素もしくはその錯化合物の存在下、
一般式R^2−SH (II) 〔式中、R^2は有機基を意味する。 〕で示されるチオール類またはその塩を反応させること
を特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、R^1およびR^2は前記した意味を有し、■
Zは■Sを意味する。 〕で示される7−アミノ−3−置換チオメチルセフエム
カルボン酸またはそのカルボキシル基における誘導体ま
たはそれらの塩の製造法。 2 (I)式においてXがアセトキシ基である特許請求
の範囲第1項記載の方法。 3 原料として(I)式の化合物の塩を用いる特許請求
の範囲第1項記載の方法。 4 三弗化硼素の錯化合物が、ジアルキルエーテル錯塩
、フエノール錯塩または脂肪酸錯塩である特許請求の範
囲第1項記載の方法。 5 目的化合物が(II)式の化合物またはその塩である
特許請求の範囲第1項記載の方法。 6 R^2が5−(1−メチル−1・2・3・4−テト
ラゾリル)チオ、2−(5−メチル−1・3・4−チア
ジアゾリル)チオ、5−(1−カルボキシメチル−1・
2・3・4−テトラゾリル)チオまたは5−(1・2・
3−トリアゾリル)チオ基である特許請求の範囲第1項
記載の方法。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52012182A JPS6022718B2 (ja) | 1977-02-08 | 1977-02-08 | 7−アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 |
GB2704/78A GB1565941A (en) | 1977-02-08 | 1978-01-23 | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids |
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