PL165653B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL165653B1 PL165653B1 PL91288598A PL28859891A PL165653B1 PL 165653 B1 PL165653 B1 PL 165653B1 PL 91288598 A PL91288598 A PL 91288598A PL 28859891 A PL28859891 A PL 28859891A PL 165653 B1 PL165653 B1 PL 165653B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- chloro
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu o wzorze 5 i ich soli dopuszczalnych far maceutycznie, w którym jedna z grup A. B, D i E jest atomem azotu, a pozostale sa grupami CH, X i Y sa niezaleznie atomem wodoru, grupa OR3. hydroksylem, (C1 -C6) alkilem, grupa CF3. COR3 . atomem chlorowca, grupa COOR3 . CONR3R3. CN. NO2. SR3. SOR3. SO2R3 1 S02NR3R3. R jest grupa CONH2. R2 jest (C1 -C6) alki lem. grupa o wzorze (CH2)nR5. w którym n jest 0 lub 1. lub NHR6 . R3 jest (C1 -C8) alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy skladnik wymienionego benzylu moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstaw nikami wybranymi niezaleznie sposród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu. (C1 -C3) alko- ksylu i CF3. R5 jest (C3-C8) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub pod stawionym heteroarylem, gdzie wymieniona czesc hete- roarylowa jest tiofenem lub furanem. . . .................. niz atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10, gdzie A. B. D. E. X. Y i R sa takie, jak zdefiniowano powyzej, poddaje sie reakcji z izocyjanianem chlorosui- fonylu i hydrolizuje sie otrzymany produkt. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 10 otrzymany przez acvlo- wanie zwiazku o wzorze 9, gdzie A. B. D. E. X. Y i R2 sa takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1. pochodna odpowied niego kwasu o wzorze R2COOH. gdzie R2 jest takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1. Wzór 5 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Wzór 5a PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu, zwłaszcza pochodnych 4-, 5-, 6- i 7-azaoksindolu, mających zastosowanie jako składniki kompozycji farmaceutycznych.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 569 942 znane są pewne 2-osśndolo-1-karboksyamidy o wzorze 1, w którym między innymi, X jest atomem H, fluorem, chlorem, bromem, (C1-C4) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, (C1-C4) alkoksylem, grupą (C1-C4) alkilotiową, trifluorometylem, (C1-C4) alkilosulfinylem, (C1-C4) alkilosulfonylem, grupą nitrową, fenylem, (C 2-C4) alkanoilem, benzoilem, tenoilem, grupą (C1-C4) alkanoamidową, benzamidową lub N,N-dialkilosulfamoilową, i zawiera od 1 do 3 atomów węgla w każdym z wymienionych alkilów, Y jest atomem H, fluorem, chlorem, bromem, (C1-C4) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, (C1-C4) alkoksylem, grupą (C1-C4) alkilotiową i trifluorową, R1 jest (C1-C6) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, (C4-C7) cykloalkenylem, fenylem, podstawionym fenylem, fenyloalkilem o 1 do 3 atomach węgla w grupie alkilowej, /podstawionym fenylo/alkilem o 1 do 3 atomach węgla w grupie alkilowej, /podstawionym fenoksy/alkilem o 1do 3 atomach węgla w grupie alkilowej, (tiofenoksy) alkilem o 1 do 3 atomach węgla grupie alkilowej, naftylem, bicyklo[2,2 ,l]heptan-2-ylem, bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-ylem lub grupą --CH2)n -Q-R°, n wynosi 0, 1 lub 2 Q jest dwuwartościowym rodnikiem pochodzącym z furanu, tiofenu, pirolu, pirazolu, imodazolu, tiazolu, izotiazolu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,3-tiaaiazolu. 1,3,4--iadi^olu, 1,2,5-i^diązolu, tetrahydrofuranu, ieirahydroiiofenu, tetrOhydropiranu, tetr^hydrotiopiranu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, benzo[b]tiofenu, R° jest atomem H lub (C1-C3) alkilem, a R2 jest (C1-C6) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, benzylem, furylem, tienylem, pirydylem lub grupą o wzorze 2, w którym każdy R3 i R4 jest atomem wodoru, fluorem, chlorem, (C1-C4) alkilem, (C1-C4) alkoksylem lub triiluorometylem.
W opisie tym podano także, że 2-oksindolotl-karboksyamidy są inhibitorami cyklooksygenazy i lipoksygenazy, mają działanie przeciwbólowe u ss^ów i nadają się do usuwania bólu i łagodzenia objawów chronicznych chorób, takich jak zapalenie i bóle związane : reumatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem szpiku kostnego.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 556 672 opisuje niektóre podstawione 3-acylem 2-oksindoIo- 1-karboksyamidy o wzorze 1, w którym X, Y i R1 są takie, jak opisano powyżej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 569 942. Związki z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 556 672 opisano jako mające takie same działanie, jak związki z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 569 942 omówione powyżej.
W zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 181 131 opisano stosowanie związków o wzorze 3, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych, w których X jest atomem H, Cl lub F, Y jest atomem H lub Cl, a R jest benzylem lub tienylem, w inhibicji biosyntezy inierlhukiny-1 (IL-1) i leczeniu stanów i dysfunkcji wywołanych przez IL-1.
W zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT(US88)03658 opisano niesterydowe, przeciwzapalne związki o wzorze 4, w którym każda z grup X i Y jest atomem H, fluorem lub chlorem, Rl jest 2-ϊ^ι^2^1^^ lub benzylem, R jest alkanoilem o dwu do dziesięciu atomach węgla, cykloalkilokarbonylem o pięciu do siedmiu atomach węgla, fenylorlkanoilem o siedmiu do dziesięciu atomach węgla, chlorobhnzoilhm, metoksybenzoilem, tenoilem, Ω-^ll^olc^>^l^^I*l^c^I^^l<^^ll^^<^^lhm, gdzie wymieniona grupa alkoksylowa ma od jednego do trzech atomów węgla, a wymieniony alkanoil ma trzy do pięciu atomów węgla, alkoksykarbonylem o dwu do dziesięciu atomach węgla, fenoksykarbonylem, 1-/acyloksy/alkilem, w którym acyl ma od jednego do czterech atomów węgla, a alkil ma od dwu do czterech atomów węgla, 1 -t^akoksykarbonyloksy/alkilem, w którym alkoksyl ma od dwu do pięciu atomów węgla, a alkil ma od jednego do czterech atomów węgla, alkilosulfonylem o jednym do
165 653 trzech atomów węgla, metylofenylosulfonylem lub dialkilofosfonianem, w którym alkil ma od jednego do trzech atomów węgla.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są środkami przeciwzapalnymi i przeciwbólowymi oraz inhibitorami biosyntezy jednego lub kilku związków spośród syntezy prostaglandyny H2, 5--lpoksygenazy i interleukiny-1. Synteza prostaglandyny H 2 i 5--lpoksygenaza katalizują syntezy in vivo klasy związków znanych jako odpowiednio, prostaglandyny i leukotrieny, będące pośrednikami w kilku schorzeniach zapalnych. Na przykład synteza prostaglandyny H2 bierze udział, poza innymi stanami chorobowymi, w patogenezie zapalenia stawów u ssaków. Leukotrieny są znanymi pośrednikami poza innymi chorobami, astmy, zapalenia stawów, łuszczycy, owrzodzeń, zawałów serca i podrażnienia jelit.
Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do inhibicji syntezy prostaglandyny H 2 i 5-lipoksygenazy, a więc inhibicji syntezy prostaglandyn i leukotrienów, czyni je pożytecznymi środkami zapobiegającymi i leczącymi choroby związane z prostaglandynami i leukotrienami.
Zdolność związków o wzorze 5 do inhibicji biosyntezy IL-1 czyni je pożytecznymi w leczeniu spowodowanych IL-1 zaburzeń i dysfunkcji odpornościowych u ssaków. Zaburzenia wywołane przez IL-1 obejmują między innymi zaburzenia metabolizmu kości i tkanki łącznej, takie jak osteoporoza, choroby przyzębia i bliznowacenie tkanki. Dysfunkcje związane z IL-1 obejmują między innymi alergię, łuszczycę i układowy rumień toczeniowy.
Aktywność przeciwbólowa związków o wzorze 5 powoduje, że nadają się one do podawania w celu zwalczania bólu u ssaków, np. bóli pooperacyjnych i urazowych. Taka aktywność powoduje, że nadają się także do ciągłego podawania ssakom w celu złagodzenia objawów chronicznych chorób, takich jak zapalenie stawów i bólu związanego z zapaleniem szpiku kostnego i innymi zaburzeniami mięśniowo-kostnymi.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 5, w którym jedna z grup A, B, D i E jest atomem azotu, a pozostałe są grupami CH, X i Y są niezależnie atomem wodoru, grupą OR3, hydroksylem, (Ci-Có) alkilem, grupą CF3, CÓR3, atomom chlorowca, grupa COOR3, CONR3r3, CN, NÓ2, Sr3, Sór3, SO2R3 i SÓ2Nr3r3, R1 jest grupą CONH2, R2 jest (C1-C6) alkilem, grupą o wzorze (CH2LR5, w którym n jest 0 lub 1, lub NHR6, R3 jest (Ci-Cs) alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy składnik wymienionego benzylu może być ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF 3, R5jest (C 3-Cs) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, R6jest fenylem, tiofenem lub furanem, gdzie wymieniony fenyl, tiofen lub furan może być ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C-Có) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, a W jest atomem wodoru.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się także farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe lub zasadowe sole addycyjne związków o wzorze 5. Przykładami odpowiednich kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu octowego, mlekowego, bursztynowego, maleinowego, winowego, cytrynowego, glukonowego, askorbinowego, benzoesowego, cynamonowego, fumarowego, siarkowego, fosforowego, chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodorowego, amidosulfonowego, sulfonowego (np. metanosulfonowego i benzenosulfonowego) i kwasów pokrewnych. Zalecane są sole kwasu fosforowego. Typowymi zasadowymi solami addycyjnymi związków o wzorze 5 możliwymi do otrzymania są sole pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych amin i sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych. Szczególnie wartościowe są sole etanoloaminy, dietanoloaminy i trietanoloaminy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się między innymi związki o wzorze 5, w którym B lub E są atomami azotu, co najmniej X lub Y jest chlorem, R2 jest grupą (CH2)nR, n wynosi
165 653
0, R5 jest niepodstawionym heteroarylem, R1 jest grupą CONHR4, a R4 jest atomem wodoru lub (Ci-Cć) alkilem.
Szczególnie korzystne związki o wzorze 5 to:
5-chloro-3-(2-teenilo))4-azaoosinndlo-l-N-t-bbtylookrboksyamid,
5- chloro-3-(2-furoilo))4-azaoksinndlo-l-N-t-bbtylokarbbksyamid;
6- chlooo-3--2--eeoiio)-4-4zzokslndolo- 1 -karboksyamid;
-chloro-3-(3-tenoilo)-6-^zaoksindolo-1 -N---4btylokarbok sy amid;
5,6-(dchIoro-3-42-leenilo-)4-4aza0aindolo-l-N---4btylokarboksyamid;
5-chloro-3-(2-metylo-4-tenoϋo))4-^aoksindolo-l-N-(-4utylo0arboksyamid;
5-chloro-3-(2-4hloro-4-t4noiio)-4-^aoksindoio-l-N-(-butylokar0oksyamid;
5- chloro-f-(2-furoiicO)4-^aokainndlo---N-l-bbtylokarOoksyamid; oraz
6- chloro-4-(2-tenoϋo))4-noksindolo---N-fenylok^u·boksyamid;
Innymi konkretnymi związkami o wzorze 5 są:
5- chloro-4-(2--enoiio-)4-^aoksindolo---N---bbtylokar0oksyamid;
3--2-furoilo--4--rifloorometylo-f-4azokslndolo-l-N--t4btylokarboksyamid;
3--2-lenoiio--4-4Ίfluu-ometylo-4-4azokalndolO( 1 -karboksyamid;
6- chloIΌ-3-(2-furoiio)-4-4ozokslndolO( 1 (N---4utylokarboksyamid;
5-acetylo-4-(2--enoϋo-)4-^aoOainddlo---N-(-butylokarOoksyonid;
5-cylano-4-(2--enoiio))4-4zaokalndolo-l-N---4btylokar0oksyamid;
3-(2-furoilo)-4-lrifluorometylo-4-4zaokslndolo-l-N-fykloheksylok arbo ksyamid;
5-chloro-4-fenyloacetylo-4-4zao0sindolo-l-N-(t4utylok^uboksyamid;
Środki farmaceutyczne służące zapobieganiu i terapii stanów chronicznych zapaleń, takich jak astma, łuszczyca, reumatyczne zapalenie stawów i zapalenie szpiku i dysfunkcji immunologicznych, takich jak układowy rumień toczeniowy, u ssaków, także ludzi, zawierają ilość związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznie zapobiegającą lub łagodzącą taki stan oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób zapobiegania lub terapii stanów chronicznych zapaleń, takich jak astma, łuszczyca, reumatyczne zapalenie stanów i zapalenie szpiku i dysfunkcji immunologicznych, takich jak układowy rumień toczeniowy, u ssaków, także ludzi, polega na podaniu ssakowi ilos'ci związku o wzorze 5 lubjego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznie zapobiegającej lub łagodzącej taki stan.
Sposób zapobiegania lub zwalczania bólu u ssaka, także człowieka, polega na podaniu ssakowi ilości związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznie zapobiegającej lub łagodzącej ból.
Środki farmaceutyczne inhibitujące syntezę 5-iipoksygenazy lub interleukiny-l u ssaka, także człowieka, zawierają działającą inhibitująco na syntezę 5-hpoksygenazy lub interleukiny-1 ilość związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibicji syntezy 5-hpoksygenazy lub inter-eukiny-- u ssaka, także człowieka, polega na podawaniu ssakowi działającej inhibitująco na syntezę 5-hpoksygenazy lub interleukiny-- ilości związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Środki farmaceutyczne inhibitujące syntezę syntazy prostaglandyny H2 u ssaka, także człowieka, zawierają działającą inhibitująco na taką syntezę ilość związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibicji syntezy syntazy prostaglandyny H 2 u ssaka, także człowieka, polega na podawaniu ssakowi działającej inhibitująco na tę syntezę ilości związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Użyty tutaj termin alkil dotyczy nasyconych jednowartościowjch rodników węglowodorowych o łańcuchu prostym, rozgałęzionym, cyklicznym lub ich kombinacjach.
Związki o wzorze 5, w którym W nie jest atomem wodoru, są prekursorami związków o wzorze 5, w którym W jest atomem wodoru. Termin prekursor leku oznacza związki, które po podaniu i absorpcji przez ssaka uwalniają lek in viva w procesie metabolicznym.
Związki o wzorze 5 istnieją w kilku formach tautomerycznych dzięki obecności węgla karbonylowego w pozycji 2 w pierścieniu azaoksindolowym i węgla acylowego przyłączonego
165 653 do atomu węgla w pozycji 3 pierścienia. Związki takie istnieją także jako izomery geometryczne o strukturze tautomerycznej, w której występuje podwójne wiązanie pomiędzy atomem azotu w pozycji 1 i atomem węgla w pozycji 2 pierścienia. Sposobem według wynalazku wytwarza się także wszystkie formy tautomeryczne i izomery geometryczne związków o wzorze 5.
Związki o wzorze 5, w którym W jest atomem wodoru, wytwarza się zgodnie ze sposobem według wynalazku przez poddanie związku o wzorze 10, gdzie A, B, D, E, X, Y i R2 są określone wyżej, reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu i hydrolizę otrzymanego produktu lub przez poddanie izocyjanianu o wzorze R4-N=C=O, w którym R4 jest określone wyżej, reakcji z określonym wyżej związkiem o wzorze 10.
Sposób według wynalazku i sposób wytwarzania związków wyjściowych ilustrują schematy 1-:3, które zostaną bardziej szczegółowo omówiono poniżej.
Jeśli nie podano inaczej A, B, D, E, X, Y, R1, R2, Κ5, R4, R5 i R6 na schematach reakcji i w dalszym omówieniu są takie, jak to zdefiniowano powyżej.
Zgodnie ze schematem 1 związki o wzorze 5a można otrzymać w opisany niżej sposób. Związek o wzorze 6, gdzie Q jest atomem chlorowca, poddaje się reakcji z dialkilowym malonianem o wzorze R7O2CCH 2C C2 R8, gdzie R7 i R8 są takie same lub różne i są (C1-C6) alkilem lub benzylem lub z cyjanooctanem o wzorze NCCH 2CO2R7, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od około -30 do około 50°C. Zalecanym rozpuszczalnikiemjest 1,2-dimetoksyetan, a zalecaną temperaturą 25°C. Otrzymuje się związek nitrowy o wzorze 7, gdzie G jest grupą CO 2R 8 lub CN, a R7 i R8są takie, jak zdefiniowano -powyżej.
Związek o wzorze 7 redukuje się następnie do odpowiedniego związku aminowego o wzorze 8, gdzie r7 i G są takie, jak zdefiniowano powyżej lub do azaoksindolu o wzorze 8’, gdzie G jest takie, jak zdefiniowano powyżej (może powstać jeden lub oba produkty). Reakcję tę prowadzi się zwykle w atmosferze wodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku z metalicznym katalizatorem, w temperaturze od około 0°C do około 70°C, najlepiej w temperaturze pokojowej (około 20°C). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują metanol, etanol, propanol, octan etylu i dimetyloformamid. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest etanol. Zalecanym katalizatorem jest nikiel Raneya. Ciśnienie wodoru w reakcji należy utrzymywać pomiędzy około 100 kPa i około 500 kPa, najlepiej na poziomie około 300 kPa. Odsączenie katalizatora i usunięcie rozpuszczalnika daje jeden lub oba związki o wzorach 8 i 8 ’. Alternatywnie, związek nitrowy o wzorze 7 można zredukować stosując metal taki jak cynk, żelazo lub cynę i kwas, taki jak solny lub siarkowy. W tej reakcji także powstaje jeden lub oba związki o wzorach 8 i 8 ’, gdzie r7 i G są takie, jak zdefiniowano powyżej. Odpowiednie są temperatury od około 0 do około 120°C, a dla wygody zaleca się temperaturę pokojową.
Azaoksindole o wzorze 9 można otrzymać z odpowiednich związków o wzorach 8 lub 8 ’, gdzie R 7 i G są ta^ie, jak zdefiniowano powyżej, wytworzonych w powyższej rekacji, wydzielając je i poddając reakcji z rozcieńczonym kwasem solnym, bromowodorowym lub siarkowym, w temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a najlepiej w temperaturze wrzenia.
Mając już jądro azaoksindolowe o wzorze 9 można otrzymać w poniższy sposób azaoksindolo-l-karboksyamidy o wzorze 5a.
Pierwszy etap obejmuje przyłączenie podstawnika 3-acylowego. Tę reakcję acylowania można prowadzić działając na związek o wzorze 9 pochodną odpowiedniego kwasu o wzorze R2COOH w niższym alkoholu (np. etanolu) w obecności alkoholanu metalu alkalicznego (np. etanolanu s^du) w standardowy sposób. Typowymi pochodnymi kwasu o wzorze r2coOH, których można użyć, są chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe o wzorze R2COOCOR2 i estry alkilowe o wzorz e R 2COO-(alkil C 1-<Ce).
Można użyć nadmiaru pochodnej kwasu, a alkoholan może być obecny w ilości odjednego do siedmiu równoważników molowych względem pochodnej. Zaleca się zastosowanie 5 równoważników alkoholanu z 2 równoważnikami estru prostego alkilu lub 7 równoważników alkoholanu z 2 równoważnikami chlorku kwasowego lub bezwodnika.
Reakcję pomiędzy pochodną kwasu o wzorze R2COOH i związkiem o wzorze 9 rozpoczyna się zwykle w temperaturze od około 0 do około 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się
165 653 następnie zwykle do temperatury od około 50 do około 130°C, najlepiej do około 80°C, w celu zakończenia reakcji. W tych warunkach stosuje się zwykle czas reakcji rzędu kilku godzin, np. dwu godzin, do kilku dni, np. dwu dni. Mieszaninę reakcyjną ochładza się następnie, rozcieńcza nadmiarem wody i zakwasza.
Acylowany produkt o wzorze 10 można wówczas odsączyć lub wyekstrahować w sposób standardowy rozpuszczalnikiem.
Tak powstały związek o wzorze 10 można poddać reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu w celu otrzymania związku o wzorze identycznym jak wzór 5a poza tym, że R1 jest grupą CONHSO2C1. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, to jest rozpuszczalniku nie reagującym z izocyjanianem chlorosulfonylu lub N-chlorosulfonylo-2-oksindolo-lkarboksyamidowym. Reprezentatywnymi rozpuszczalnikami są estry dialkilowe, takie jak eter dietylowy, etery cykliczne, takie jak dioksan i tetrahydrofuran, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, ksylen i toluen, chlorowane węglowodory takie jak chlorek metylenu i chloroform, acetonitryl i ich mieszaniny.
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturach wahających się od pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika. Zwykle zalecane są temperatury od około 25 do około 110°C. Można zastosować w razie potrzeby temperatury niższe od 20°C, np. do -70°C. Jednak unika się temperatur niższych od 0°C ze względów ekonomicznych, ponieważ wiążą się z obniżeniem wydajności.
Związek o wzorze 10 i izocyjanian chlorosulfonylu reagują zwykle w proporcjach molowych wahających się od równomolowych do 30% nadmiaru izocyjanianu chlorosulfonylu, to jest 1:1 do 1:1,3. Większy nadmiar izocyjanianu chlorosulfonylu wydaje się nie dawać większych korzyści i nie stosuje się go ze względów ekonomicznych.
Chlorosulfonylowe pochodne wytworzone w ten sposób można wydzielić w razie potrzeby lub przekształcić bezpośrednio przez hydrolizę w tym samym reaktorze bez wydzielania związku o wzorze 5a, gdzie R1 jest grupą CONH2. Pośrednie związki sulfonylowe wydziela się w sposób znany fachowcom, np. przez odsączenie lub odparowanie rozpuszczalnika.
Hydrolizę pochodnej chlorosulfonylowej prowadzi się działając na związek, wydzielony lub niewydzielony, wodą (najlepiej z lodem), wodnym roztworem kwasu lub zasady. Zaleca się zwykle stosowanie samej wody lub wodnego roztworu kwasu, nawet w przypadkach, gdy w hydrolizie powstaje układ dwufazowy. Ponieważ szybkość hydrolizy jest duża i przezwycięża kłopoty z rozpuszczalnością, stosowanie wody jest bardziej ekonomiczne z punktu widzenia reakcji na dużą skalę w porównaniu z innymi sposobami hydrolizy.
Ilość kwasu nie jest istotna w etapie hydrolizy. Może się wahać od ilości mniej niż równomolowej do ilości przekraczającej równomolową. Nie jest także istotne stężenie kwasu. Jeśli w etapie hydrolizy stosuje się wodny roztwór kwasu, można użyć około 0,1 -3,0 mola kwasu na mol hydrolizowanego związku. Dla ułatwienia manipulacji stosuje się kwas o stężeniu molowym od około 1 do około 6. Stosuje się wodny roztwór kwasu, gdy wydziela się związek pośredni, przy czym pożądana jest jednofazowa mieszanina hydrolityczna. Reprezentatywnymi kwasami są kwas solny, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, cytrynowy i benzoesowy.
Wskazane jest często prowadzenie hydrolizy po prostu przez mieszanie N-chlorosulfonylokarboksyamidów w roztworze DMSO na powietrzu w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Wyższe temperatury (powyżej 50°C) mogą następnie prowadzić do hydrolizy produktu. Można stosować temperatury niższe, do temperatury topnienia DMSO, ale obniża to szybkość reakcji. Po reakcji tej z łatwością można wykonać analizę 'H NMR z zastosowaniem DMSO-dć jako rozpuszczalnika. Po zakończeniu reakcji mieszaninę wylewa się do nadmiaru wody i odsącza surowy produkt. Można użyć inne rozpuszczalniki niż DMSO. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują chloroform i dimetyloformamid.
Związki o wzorze 5, gdzie W jest atomem wodoru, R1 jest grupą CONHR4, a R4 nie jest atomem wodoru, można otrzymać zgodnie ze schematem 1 poddając związek o wzorze 10 lub jego pochodną chlorosulfonową reakcji z izocyjanianem o wzorze r4-N=C=O. Zwykle reakcję prowadzi się stykając dokładnie równomolowe ilości reagentów w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od około 25 do około 150°C, najlepiej od około 80 do około 130°C. W tych
165 653 warunkach obojętny rozpuszczalnik powinien rozpuszczać co najmniej jeden z reagentów i nie powinien reagować z reagentami i produktem. Typowe rozpuszczalniki, jakie można zastosować, obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak oktan, nonan, dekan i dekalina, węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, chlorobenzen, toluen, ksyleny i tetralina, węglowodory chlorowane, takie jak 1,2-dichloroetan, etery oraz polarne, aprotonowe rozpuszczalniki takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon i sulfotlenek. Czas reakcji waha się w zależności od temperatury rekacji, ale w temperaturze od 100 do 130°C stosuje się zwykle czasy reakcji rzędu kilku godzin, np. 5 do 10 godzin.
Jeśli do reakcji związku o wzorze 10 z izocyjanianem o wzorze R4-N=C=O użyje się niepolarnego rozpuszczalnika, produkt wypada zwykle z roztworu po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. W tych warunkach produkt odsącza się. Jednak przy zastosowaniu względnie polarnych rozpuszczalników produkt nie wypada z roztworu i można go odzyskać przez odparowanie rozpuszczalnika. Alternatywnie, w przypadku rozpuszczalników mieszających się z wodą, rozcieńczenie środowiska reakcji wodą powoduje wytrącenie produktu, który można odsączyć. Produkt reakcji można oczyścić standardowymi metodami, np. przez rekrystalizację.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze 10 i izocyjanianem o wzorze R4-N=C=O można przyspieszyć przez dodanie zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa, np. trimetyloamina, trietyloamina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina lub N,N-dimetyloamlina. Dodaje się zwykle od jednego do czterech równoważników czynnika zasadowego. Pozwala to na zastosowanie temperatur reakcji od około 20 do około 100°C. Pod koniec reakcji środowisko reakcji należy zobojętnić (lub zakwasić), a produkt wydzielić w sposób opisany wcześniej.
Zalecane warunki wytwarzania związków o wzorze 5; gdzie Ri jest grupą CONHR4, to: rozpuszczalnik - DMSO, temperatura - 80°C do 100°C, zasada - trietyloamina (2 równoważniki), izocyjanian - 1,5 równoważnika, czas -3 do 6 godzin.
Izocyjaniany o wzorze R4-N=C=O można otrzymać w standardowy sposób. (Sandler i Daro, Organie Functional Group Preparations, część I, wydanie 2, Academic Press, Inc., New York, N. Y., rozdział 12, strony 364-369 (1983)). Szczególnie użyteczny sposób to reakcja odpowiedniej aminy o wzorze R4-NH2 z fosgenem:
R4-NH2 + COCh R4-N=C=O + 2HC1
Odmiany sposobu zilustrowanego na schemacie 1 otrzymywania związków o wzorze 9, gdzie X i Y są atomami wodoru (to jest niepodstawionych 4 i 6-azaoksindoli) opisano w literaturze. (Patrz Finch i inni, Journal of Organic Chemistry, 37, 51 (1972); Daisley i Hanbali, Synthetic Communications, 11, 743 (1981); Parrick i inni, Journal of Chemical Society, 1531 (1974).
Schematy 2 i 3 ilustrują alternatywne sposoby otrzymywania azaoksindoli o wzorze 9.
Zgodnie ze schematem 2 azaoksindol o wzorze 11 poddaje się reakcji z trzema równoważnikami bromu w celu otrzymania dwubromowego związku o wzorze 12. Przykładami odpowiednich reagentów są brom, nadbromek bromku pirydyniowego i N-bromosukcynimid. Reakcję prowadzi się w polarnym, obojętnym rozpuszczalniku takim jak alkohol t-butylowy z wodą lub alkohol t-butytawy, a najlepiej w alkoholu t-butytowym z wodą, o pH pomiędzy 1 a 7. Odpowiednie temperatury reakcji to temperatury od około 0 do około 50°C, a najlepiej 25°C. Tak powstały związek o wzorze 12 redukuje się w reakcji z gazowym wodorem otrzymując azaoksindol o wzorze 9. Redukcję prowadzi się zwykle w temperaturze od około 25 do około 50°C i ciśnieniu od około 100 do około 500 kPa, w obecności katalizatora węglowego z 10% palladu. Zalecaną temperaturą jest 25°C, a zalecanym ciśnieniem 300 kPa.
Azaoksindole o wzorze 9, gdzie D jest atomem azotu (5--azaoksindole) można wytwarzać według schematu 2 odmianą poniższej procedury. Związki o wzorze 11, gdzie D jest atomem azotu, poddaje się reakcji nie z trzema, a z czterema równoważnikami bromu, otrzymując przy powolnej zmianie pH mieszaniny od około 6,5 do około 7 związki o wzorze 12, gdzie X jest atomem bromu i wiąże się z atomem węgla w pozycji 7 pierścienia azaoksindolowego. Uwodornienie wiązań węgiel-brom daje związki o wzorze 9, gdzie D jest atomem azotu. Tę ostatnią reakcję prowadzi się zwykle stosując katalizator węglowy z 10% palladu pod ciśnieniem od około 100 do około 500 kPa, najlepiej 300 kPa.
165 653
Synteza związków o wzorze 9, gdzie A jest atomem azotu, zgodnie ze schematem 2, została opisana w literaturze. Marfat i Carta, Tetrahedron Letters, 28,4027 (1987).
Schemat 3 ilustruje inną użyteczną drogą otrzymywania związków o wzorze 9 (a więc i o wzorze 5). Zgodnie ze schematem 3 związek o wzorze 13 poddaje się reakcji z 2-(4-chlorofenoksy)acetonitrylem otrzymując związek o wzorze 14, gdzie K jest grupą CN. Reakcję prowadzi się zwykle w obecności silnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku. [Patrz Mąkosza i inni (Liebigs Ann. Chem., 1988, 203)]. Odpowiednie zasady obejmują trzećorzędowe alkoholany sodu lub potasu. Zalecaną zasadąjest t-butanolan potasu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, eter dietylowy i dimetyloformamid. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -78°C do około 25°C, najlepiej --0°C. Tak wytworzony związek o wzorze 14 oczyszcza się przez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej kwasem nieorganicznym, najlepiej rozcieńczonym kwasem solnym, i standardowe wyodrębnienie ekstrakcyjne przy pomocy octanu etylu, eteru dietylowego lub chlorku metylenu, najlepiej eteru dietylowego. Pozostałość organiczną z ekstrakcji redukuje się do związku o wzorze 15, gdzie K jest grupą CN. Reakcję taką prowadzi się zwykle w atmosferze wodoru w odpowiednim rozpuszczalniku z katalizatorem metalicznym w temperaturze od około 0°C do około 70°C, najlepiej w temperaturze pokojowej (około 20°C). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują metanol, etanol, propanol, octan etylu i dimetyloformamid. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest etanol. Zalecanym katalizatorem jest nikiel Raneya. Ciśnienie wodoru w reakcji należy utrzymywać na wysokości od około 1 θ0 kPa do około 500 kPa, najlepiej około 300 kPa. Odsączenie katalizatora i usunięcie rozpuszczalnika daje produkt o wzorze 15.
Tak powstały związek o wzorze 15 poddaje się następnie cyklizacji do azaoksindolu o wzorze 9 przez hydrolizę wodnym roztworem kwasu nieorganicznego. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas siarkowy, solny i bromowodorowy. Odpowiednie są temperatury reakcji od około 25 do około 150°C, a najlepiej 150°C.
Poniższa procedurajest wariantem procedury ze schematu 3. Związek o wzorze 13 poddaje się reakcji z fenylotiooctanem t-butylu w obecności silnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku [patrz Mąkosza i Winiarski, J. Org. Chem., 49 (1984)]. Odpowiednie zasady obejmują wodorek sodu i wodorotlenek sodu. Zalecaną zasadą jest wodorotlenek sodu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dimetylosulfotlenek, ciekły amoniak i pirydynę. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest dimetylosulfotlenek. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -78 do około 50°C, najlepiej w 25°C. W reakcji tej powstaje związek o wzorze 14, gdzie K jest grupą C O2 tBu, który oczyszcza się następnie w sposób opisany wyżej dla związków o wzorze 14, gdzie K jest grupą CN. Związek o wzorze 14, gdzie K jest grupą CO2tBu, redukuje się następnie do związku o wzorze 15, gdzie K jest grupą C02tBu. Redukcję tę można prowadzić przez kataliczne uwodornienie opisane powyżej dla związków o wzorze 14, gdzie K jest grupą CN lub przez reakcję związku o wzorze 15, gdzie Kjest grupą C 02 tBu, z metalem takim jak cynk, żelazo lub cyna w kwasie takim jak wodny roztwór chlorowodoru lub kwasu octowego. Po oddzieleniu związku o wzorze 15, gdzie Kjest grupą CO2tBu, poddaje się go cyklizacji do odpowiedniego azaoksindolu o wzorze 9 działając na niego kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas chlorowodorowy, trifluorooctowy i p-toluenosulfonowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, benzen i toluen. Zalecanym rozpuszczalnikiemjest benzen. Odpowiednie są temperatury reakcji od około 25 do około 150°C, a najlepiej 80°C. W pewnych przypadkach, np. gdy redukcję związku o wzorze 14, gdzie Kjest grupą C Oht-Bu, prowadzi się przy pomocy metalu o obecności kwasu, można osiągnąć cyklizację tego związku in situ. Przy cyklizacji in situ zalecaną temperaturąjest 100°C, a zalecanym kwasem kwas octowy.
Syntezę niektórych związków o wzorze 9, gdzie jedna z grup X i Y jesi atomem wodoru, a druga metylem, opisuje Daisley i inni, Synthetic Communications, 5(1), 53-57 (1975).
Związki o wzorze 5, gdzie W nie jest atomem wodoru, to jest prekursory związków, w których W jest atomem wodoru, można otrzymać na dwa następujące sposoby, rozpoczynając od odpowiedniego 3-acylo-3-aazoksinnolo---karbbksyamidu (lub N-polstawionego karboksyamidu). Pierwszy sposób obejmuje t^^l^^<^,wanie roztworu odpowiedniego 3-acylo-azaoasindolo-l-karboksyamidu (lub N-podstawionego karboksyami0u) i równomolowej ilości
165 653 trietyloaminy w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku. takim jak chloroform lub tetrahydrofuran. niewielkim nadmiarem chlorku kwasowego. chloromrówczanu. soli oksoniowej lub środka alkilującego. w temperaturze od około -10 do około 10oCt najlepiej w około 0°C. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i pozostawia tak na około 2-3 godziny. Jeśli początkowy oksindol nie przereaguje całkowicie. mieszaninę ochładza się ponownie. dodaje nową porcję środka acylującego lub alkilującego i proporcjonalną ilość trietyloaminy i powtarza się proces aż do zużycia całej ilości oksindolu. Produkt wydziela się z rozpuszczalnika reakcji po przemyciu go 1N kwasem solnym i ekstrakcji nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem oczyszcza się przez rekrystalizację lub chromatograficznie. W pewnych przypadkach produkt można wydzielić bezpośrednio przez odsączenie z mieszaniny reakcyjnej nierozpuszczalnej substancji.
Drugi sposób obejmuje traktowanie. w bezwodnym rozpuszczalniku obojętnym na reakcję. takim jak aceton. odpowiedniego 3-aaylo-azzokstndoIo-l-karboksy amidu (lub N-podstawionego karboksyamidu) trzykrotnym nadmiarem molowym żądanego α-chloroalkilowęglanu. pięciokrotnym nadmiarem molowym jodku sodu i dwukrotnym nadmiarem molowym bezwodnego węglanu potasu. i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w pobliżu temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie wodą i ekstrahuje produkt niemieszalnym z wodą ^^zpu^^^^^a^^^kiem. takim jak eter dietylowy lub chloroform. Zatężanie rozpuszczalnika zawierającego produkt daje surową substancję, którą można oczyścić w drodze rekrystanzacji i/lub chromatograficznie.
W każdej z powyższych reakcji ciśnienie nie jest krytyczne. Odpowiednie są zwykle ciśnienia od około 50 kPa do około 5000 kPa. a dla wygody zaleca się ciśnienie 100 kPa.
Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 5 sporządza się w konwencjonalny sposób działając na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady około jednym równoważnikiem chemicznym farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Sole wydziela się konwencjonalnymi metodami zatężania i rekrystalizacji. Zasadowe sole addycyjne związków o wzorze 5 można otrzymać w konwencjonalny sposób przez reakcję takich związków z jednym chemicznym równoważnikiem zasady organicznej lub nieorganicznej.
Zdolność związków o wzorze 5 do inhibicji biosyntezy interleukiny-- można określić przy pomocy opisanego niżej testu.
Myszy C3H/HeN (Charles River. Wilmington. Massachusetts) uśmiercono przez dyslokację karku i spryskano ich brzuchy 70% etanolom w celu usunięcia zanieczyszczeń bakteryjnych przyszłych preparatów komórkowych. Do otrzewnej każdej myszy wstrzyknięto 8 cm3 RPMI [Medium RMPI-1640 (Hazelton Research Products. Inc.. Lenexa. Kansas)] zawierającego 5% FCS [Płodowa surowica bydlęca przesiana w celu osiągnięcia właściwej reakcji na IL-1 w teście tymiosytowym (Hyclone Laboratories. Logan. Utah) i niskiej spontanicznej proliferacji w nieobecności IL-1]. streptomycynę penicylinową (100 jednostek/cm3 - 100 gg/cm3) i glutaminę (2 mM). Otrzewną ugniatano. aby ułatwić uwalnianie komórek. Następnie dokonano nacięcia na skórze brzucha w celu odsłonięcia warstwy mięśni. Płyn otrzewnowy usunięto igłą nr 20 wprowadzając ją ostrzem w dół przez odsłonięty mięsień tuż poniżej mostka. Płyn otrzewnowy z sześciu myszy zebrano w plastikowej stożkowej probówce i zbadano mikroskopowojego zanieczyszczenie bakteryjne. Niezanieczyszczony płyn odwirowywano pod 600-krotnym przeciążeniem przez sześć minut i zdekantowano supernatant. Sprasowane komórki z pięciu do sześciu probówek połączono i umieszczono w zawiesinie w 20 cm3 RPMI-FCS (Medium RPMI-1640 zawierające 5% płodowej surowicy bydlęcej). Ustalono następnie liczbę komórek przy pomocy hemacytometru oraz ich żywotność po zabarwieniu barwnikiem Trypan Blue. także przy pomocy hemacytometru. Komórki rozcieńczono następnie do stężenia 3 x 106 komórek na cm/ przy pomocy RpMI-FCS. Do studzienek na płytce 35 mm wlano po 1 cm3 powyższej zawiesiny komórek. Komórki inkubowano następnie przez 2 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2. aby spowodować przyleganie makrofagów do ścianek studzienki. Supernatant usunięto obracając energicznie studzienki i dekantując. Przywierające komórki (to jest makrofagi) przemyto dwukrotnie RPMI-SF [RPMI zawierający penicylinę-sreptomycynę (100 jednostek/cm3--o0 gg/cm3) i glutaminę (2 mM)]. Do studzienek zawierających przywarte
165 653 komórki dodano 1 cm3 badanego związku w stężeniach wahających się od 0,1 do 100 gg/cm3 w RPMI-SF lub 1 cm3 RPMI-SF jako ślepą próbę. Następnie dodano 0,1 cm 3 LPS (oczyszczony lipopolisacharyd z Salmonella minnesota, sprawdzony, czy nie wywołuje reakcji myszy C3H(HeJ) w RPMI-SF (1 mg/5 cm3) w atmosferze 5% CO 2 przez 24 godziny. Supernatanty usunięto i zbadano natychmiast na obecność IL-1 albo ochłodzono lub zamrożono do dalszych testów.
Supernatanty zbadano ilościowo na IL-1 przy pomocy opisanego niżej testu wiązania receptorów. Standardową krzywą określono w następujący sposób. Mysie komórki grasicy EL4-6.1 [10-15 x 106 komórek w 0,4 cm3 wiążącego bufora (RPM--1640, 5% FCS, 25 mM HEPES, 0.01% NaN.3, pH 7,3)] dodano do różnych ilości nieznakowanej mysiej rIL-1 [rekombinacyjna LL-1 wytwarzana w Escherichia coli z opublikowanej sekwencji aminokwasowej 115-270 IL-1. Lomedico, P. M. i inni. Naturę, 312,458-462 (1984)] (40 pg do 40 ng w 0,5 cm3 bufora) i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C z ciągłym wytrząsaniem, po czym dodano 0,8 ng (0,1 cm3) ludzkiej ^I-rlL-l (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) i wytrząsano jeszcze przez 3 godziny. Próbki przefiltrowano aparatem Yeda (Linca Co., Tel-Aviv, Israel) przez filtry Whatmana z włókna szklanego GF/C2,4 cm, (blokowane 0,5% sproszkowanym mlekiem przez 2 godziny w temperaturze 37°C) i przemyto jednorazowo 3 cm3 bufora o temperaturze 0°C. Filtry zliczono w liczniku promieniowania gamma Searle i przyjęto niespecyficzne wiązanie związku w obecności 200 ng nieznakowanego rIL-1. Zbudowano krzywą kalibracji Hilla wykreślając zależność log (Y/100-Y) od log C, gdzie Y oznacza procent wiązania kontrolnego ^I-rEL-l, a C jest stężeniem nieznakowanego rIL-1. Przeprowadzono prostą metodą najmniejszych kwadratów pomiędzy wartościami Y od 20 do 80%. Następnie w celu określenia ilościowego poziomu IL-1 w supernatantach otrzymanych powyżej zastąpiono rIL-1 rozcieńczonymi supernatantami w powyższym sposobie i zmierzone procentowe wartości wiązania posłużyły do określenia stężeń IL-1 na wykresie Hilla. Każde rozcieńczenie testowano dwukrotnie i zwykle tylko rozcieńczenia o wartościach Y od 20 do 80% stosowano do określenia średnich poziomów IL-1.
Zdolność związków o wzorze 5 do inhibicji syntazy prostaglandyny H2 i 5-llpoksygenazy można określić przy pomocy poniższego testu. W teście tym mierzy się zawartości znanych produktów syntazy prostaglandyny H 2 i 5-llpoksygenazy dla komórek traktowanych badanym związkiem, a o inhibicji syntazy prostaglandyny H2 i/lub 5-llpoksygenazy świadczy spadek ilości lub nieobecność znanych produktów tych enzymów.
Komórki RBL -1 w monowarstwie hoduje się przez 1 do 2 dni w hodowli Spinnera w minimalnym podstawowym medium (Eagle) z solą Earle’a i 15% płodowej surowicy bydlęcej z roztworem anty biotycznym i antygrzybiczym (Gibco) zgodnie z metodą Jakschika, B. A. i innych, Nature 287:51-52 (1980). Komórki przemyto dwukrotnie i umieszczono w zawiesinie w zimnym RPMI1640 do gęstości komórek 4x 10®na cm3. Próbkę 0,25 cm3 badanego związku o pożądanym stężeniu w RPMI 1640 równoważono w temperaturze 37OC przez 5 minut. Do zrównoważonej próbki dodano 0,25 cm 3 ogrzanej zawiesiny komórkowej i mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C przez 5 minut. Dodano następnie 0,01 cm3 roztworu zawierającego kwas I4c-iracc idonowy i A-23187 (jonofor wapniowy, Sigma Chemicals) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C przez 5 minut. Z kolei dodano 0,267 cm3 acetonitrylu z 0,3% kwasu octowego i pozostawiono całość w łaźni z wodą z lodem przez 30 minut. Probówkę zawierającą mieszaninę wytrząsano, sklarowano zawartość przez odwirowanie (3000 obrotów na minutę, 10 minut), zdekantowano supernatant i odwirowywano przez 2 minuty na mikrowirówce przy dużych obrotach. Zanalizowano następnie 0,1 cm' supernatanta metodą wysokowydajnej chromatografii cieczowej na aparacie Perkin Elmer-HS z kolumną 3 μm z gradientem rozpuszczalnika aceton i iryl/woda i 0,1 % kwasu trifluorooctowego przy szybkości przepływu 2 cm3 na minutę. Radioaktywność badano przy pomocy monitora radioaktywności Berthold LB504 wyposażonego w komorę przepływu 0,8 cm', mieszając z wyciekiem z kolumny 2,4 cm3 na minutę płynu Omnifluor (znak handlowy New England Nuclear, Boston, Massachusetts). Ilość wypłukanej substancji radioaktywnej zliczano przy pomocy integratora Spectra Physics SP4200. Tak otrzymane dane wprowadzono do programu redukcji danych, gdzie wyliczono jednostki
165 653 integracji dla każdego produktu jako procent sumy jednostek integracji i porównano ze średnimi poziomami kontrolnymi.
Działanie przeciwbólowe związków o wzorze 5 można określić na myszach wykazując blokadę skurczów brzucha indukowanych podaniem 2-fenylo-l,4-benzochinonu (PBQ), zgodnie z metodą Siegmunda i innych, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-731, (1957), adaptowaną dla dużej przepustowości przez Milne’a i Twomeya, Agents and Actions, 10, 31-37, (1980).
Działanie przeciwzapalne związków o wzorze 5 można wykazać na szczurach standardowym testem indukcji puchliny wodnej łap indukowanej karageniną (Winter i inni, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544(1963).
Gdy związek o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól chce się użyć jako inhibitor IL-1, środek przeciwbólowy lub przeciwzapalny, można go podawać ssakom jako taki, lub najlepiej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w mieszance farmaceutycznej, zgodnie z praktyką farmaceutyczną. Można go podawać doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe, podskórne i lokalne.
W mieszance farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, stosunek wagowy nośnika do składnika aktywnego będzie zwykle wynosił od 1:4 do 4:1, a najlepiej od 1:2 do 2:1. Jednak w każdym konkretnym przypadku wybrany stosunek będzie zależał od takich czynników, jak rozpuszczalność składnika aktywnego, spodziewana dawka i droga podawania.
Przy doustnym podawaniu związku o wzorze 5 można go stosować w postaci tabletek lub kapsułek, a także jako wodny roztwór lub zawiesinę. W przypadku tabletek do stosowania doustnego typowe nośniki to laktoza i skrobia kukurydziana. Dodaje się zwykle środki smarne, takie jak magnezu. W przypadku kapsułek do stosowania doustnego użytecznymi rozcieńczalnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. W wodnych zawiesinach do podawania doustnego składnik aktywny łączy się z emulgatorami i środkami tworzącymi zawiesinę. Można w razie potrzeby dodać pewne środki słodzące i zapachowe. Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego przygotowuje się zwykle sterylne roztwory substancji aktywnej o właściwym odczynie pH i odpowiednio zbuforowane. Przy podawaniu dożylnym całkowite stężenie substancji rozpuszczalnych powinno dawać roztwór izotoniczny.
Gdy związek o wzorze 5 lub jego sól podaje się ludziom, dzienna dawka powinna być określona przez przep isującego lekarza. Ponadto dawka będzie się zmieniała w zależności od wieku, masy ciała i reakcji danego pacjenta, a także ostrości objawów i siły danego podawanego związku. Jednak przy doraźnym podawaniu w przypadku bólu skuteczna dawka przeciwbólowa w większości przypadków będzie wynosiła od około 5 mg do 500 mg w miarę potrzeby (np. co od czterech do dwudziestu czterech godzin). Przy podawaniu systematycznym dla złagodzenia zapalenia i bólu lub inhibicji biosyntezy IL-1 skuteczna dawka w większości przypadków będzie wynosiła od około 5 mg do 1,0g dziennie, a najlepiej 50 mg do 500 mg dziennie, w jednej lub wielu porcjach.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury topnienia podane w przykładach nie są korygowane. Jeśli nie powiedziano inaczej, wszystkie reakcje przebiegały w atmosferze azotu.
Przykład I. 5-Chloro-3--2-lenollo)-4-azzoksindolo-l-N-ltbutylokarboksyamid.
A. 5^^t^l^i^o--^-aazc^o^5^ir^(dol
W suchej kolbie wyposażonej we wlot azotu i mieszadło mechaniczne umieszczono wodorek sodu jako 60% zawiesinę w oleju (12,8g, 0,32 mola). Większość oleju usunięto przemywając dwukrotnie heksanami. Pozostały stały wodorek sodu umieszczono w zawiesinie w suchym 1,2-aimetoksyetanie (DME) (350 cm3). Do powstałej zawiesiny dodano kroplami w czasie mieszania roztwór malonianu dietylu (43,9 cm3, 0,325 mola) w DME (175 cm3). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, po czym dodano roztwór dostępnej w handlu 2,5-dichloro-3-nitropirydyny (25g, 0,13 mola) w DME (175 cm3) otrzymując ciemnoczerwony roztwór. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wylano do wody. Po zakwaszeniu 6N roztworem HC1 do pH 3 ekstrahowano mieszaninę eterem.
165 653
Fazę eterową przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej. (Ogrzewanie w temperaturze 60°C pod bardzo niskim ciśnieniem pozwoliło usunąć większość nadmiaru malonianu dietylu). Widmo *H NMR pokazało, że pozostałość składa się z mieszaniny 2:1 2-bis--etoksykarbonylo)metylo-6·-:ł^lloro-ź^^r^ńi^^t^j^ir^ydyny i niepożądanego izomeru 6-bis--etoOsykarbonylo)metyio-2-chloro-3-rntrooirydyny (z przemieszczenia atomu chloru z pozycji 6 substratu), a także pozostałości malonianu dietylu. Mieszaninę poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę 4:1 heksanu z octanem etylu. Połączono wszystkie frakcje zawierające żądany produkt i zatężono otrzymując olej zawierający 2-bis--etoksykaΓbonyto)me-yio-6-rhloro-3-mt-opirydynę, 6bis(etoksykarbonylo)melylo-2-chioro-3-niiΓopirydynę i malonian dietylu w stosunku molowym około 10:4:3 i masie 40,5g. Wydajność 2-bis-retokaykaabonyio)me-ylo-6-chioro-3-nitropirydyny wynosiła stąd około 26g (63%).
Mieszaninę 2-bis-reto0sykarbonylo)metyIo-6-chloIΌ-3-ritropii7dyny, 6-bis-(etoksykarbonylo)metylr-2-chloro-3-nntropirydyny i malonianu dietylu rozpuszczono w etanolu (300 cm3) i dodano do zawiesiny 50% niklu Raneya w wodzie (26g) rozcieńczonej etanolem (700 cm3). Mieszaninę uwodorniano w wytrząsaczu Parra pod ciśnieniem 300 kPa przez 4 godziny, następnie przesączono przez ziemię okrzemkową w celu usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując mieszaninę 3-amino-2-bis-(etoksykarbony^metylo^-chloropirydyny, 3-amino-6-bis-retoOaykaobbnylolmetyto-2-rhloropirydyny, niepożądanego izomeru i malonianu dietylu w postaci woskowatego ciała stałego (35,7g).
Mieszaninę zawierającą 3-ammo-2-bis--eto0aykaabonnΊolmetylo-6-rhloropirydynę, 3amino-6-bis--etoksyk^arbonylo)metyio-2-rhloropirydynę i malonian dietylu umieszczono w 6N roztworze HCl (700 cm3) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po usunięciu wodnego roztworu kwasu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość umieszczono w wodzie i znów zatężono otrzymując 5-chloiOrt-rzaokkindol jako brunatne ciało stałe, które osuszono na powietrzu. Wydajność wynosiła 7,04g (32% względem 2,6-dicłloro^-^nitropirydyny). Próbkę analityczną sporządzono przez rekrystalizację z izopropanolu; temperatura topnienia 250-254°C (z rozkładem).
B. 5-Chioro-3-(2-renoiio)-4-raaokslndoi
Kulki sodu metalicznego (2,0g 87,0 mmol) dodano do suchego etanolu (50 cm3) w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano stały 5-chloro-4-&zaoksindoi (3,0g, 17,8 mmol), a następnie 2-riofenokarboksyian etylu (4,8 cm, 40 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc w atmosferze azotu. W tym czasie powstał osad. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N roztworem HC1 do pH 3. Stały produkt (3,7g, 75%, temperatura topnienia 235-238°C) odsączono przemywając wodą i eterem. Drugi rzut produktu (375 mg, 8%, temperatura topnienia 240241°C) zebrano po wykrystallzowoniu w przesączu.
C. 5-ChiorOr3--2-rennliol-4-rozoksindo]or 1 -r^-^r-rb^^^^^aa^c^^i^j^^mid
Do roztworu 5-chloro-3-r2--enniiol-4-roaokalndolu (500 mg, 1,79 mmol) w suchym DMSO (10 cm3) dodano kolejno trietyloaminę (0,54 cm3,3,87 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,3 cm3, 2,63 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 85°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH 2 6N roztworem HC1. Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono. Poddano je chromatografii rzutowej na dwu kolejnych kolumnach z żelem krzemionkowym stosując jako eluant octan etylu w pierwszej kolumnie i 20 % heksan w chloroformie w drugiej kolumnie. Rekrystalizacja produktu chromatografii z ocetonitryiu dała związek tytułowy (300 mg, 44%) jako żółte ciało stałe o tempero-urae topnienia 150-152°C. 'h NMR (DMSO-dó): δ 9,00 (s, 1H), -,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,24 (d. J = 8,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).
IR (pastylka KBr) 1713,1647, 1582, 146l cm1. MS m/e (względny procent) 379 (4), 377 (18), 280 (23), 278 (70), 196(38), 194(100), 111 (12).
Analiza:
obliczone dlaCi7HnCIN3O3S: C 54,04; H4,27; N 11,12; znalezione C 53,59; H4,01; N 10,92.
165 653
Przykład Π. 6-Chloro-3-t2-tehoiio)·4-azaoksindolotl -karboksyamid.
A. 6-Chloro-4-3zaoksindol
2,5-dichloro-3-nitropirydynę otrzymano z 2-hydroksy-3-nitro-5-ch]oropirydyny zgodnie z procedurą opisaną w Chem. Abs., 70, 68286y (1969). 2-hydroksy-3-nitΓO-5-ch]oropirydynę otrzymano przez nitrowanie handlowo dostępnej 2-1hydroksyl5ńi^^i^^irydyny (H2SO4/HNO3/6O0). Sposób ten dał produkt czyściejszy i z wyższą wydajnością niż sposób opublikowany (Chem. Abs., 70, 68286y (1969) dotyczący nitrowania 2-amtno-5-chloroptrydyny.
W suchej kolbie wyposażonej we wlot azotu i mieszadło mechaniczne umieszczono wodorek sodu jako 60% zawiesinę w oleju (4,0g, 0,10 mola). Większość oleju usunięto przemywając dwukrotnie heksanami. Pozostały stały wodorek sodu umieszczono w zawiesinie w suchym 1,2-dimetoksyetanie (DME) (125 cm3). Do powstałej zawiesiny dodano kroplami w czasie mieszania roztwór malonianu dietylu (15,7 cm3,0,10 mola) w DME (50 cm3). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, po czym dodano roztwór 2,5-dichloro-3-nitropirydyny (lOg, 51,8 mmol) w DME (75 cm3). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono wodą. Po zakwaszeniu 1N roztworem HC1 do pH 2 ekstrahowano mieszaninę eterem. Fazę eterową przemyto solanką, osuszono nad MgSC4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czerwony olej. Mieszaninę poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę 9:1 heksanu z octanem etylu. Połączono wszystkie frakcje zawierające żądany produkt i zatężono otrzymując 2-bis(etoksykarbonylo)metylo-5-chloro-3-nitropiΓydynę w postaci oleju (13,6g, 81%). Roztwór diestru w etanolu (200 cm3) dodano do zawiesiny 50% niklu Raneya w wodzie (8,8g) rozcieńczonej etanolem (300 cm3). Mieszaninę uwodorniono w wytrząsaczu Parra pod ciśnieniem 300 kPa przez 4 godziny, następnie przesączono przez ziemię okrzemkową w celu usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3-3ΐτιϊπο-2-6ί5(etoksykarbonyIo)metylo-5-ch]oropirydynę jako bladożółte ciało stałe (12,6g).
Mieszaninę 3-amino-2-bis--ero0sykaΓbbnnlo)metyIo-5-ch]oΓopiΓydyny i 6N roztworu HC1 (325 cm3 ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po usunięciu wodnego roztworu kwasu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość umieszczono w wodzie i przesączono usuwając niewielką pozostałość czarnej nierozpuszczalnej substancji. Po zmianie odczynu pH na 6,5 stałym NaHCO3 wytrącił się 6-chloro-4-3zaoksindol jako ciemne ciało stałe (2,6g), które odsączono. Przesącz ekstrOiowano octanem etylu, połączone ekstrakty osuszono (MgSOj) i zatężono otrzymując dodatkową ilość 6-chloro-4-aaaoksindolu (3,6g). Całkowita wydajność osiągnęła 6,2g (71% względem 2,5-dichloro-3-nitΓopirydyny).
B. 6-Chloro-3-(2-teeoiio)-4-aaaoksmdol
Kulki sodu metalicznego (3,4g, 0,15 mmol) dodano do suchego etanolu (90 cm3) w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano stały 6-chloro-4-azaoksindol (5,0g, 29,7 mmol), następnie 2-Uofenokarboksylan etylu (8 cm3, 55 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc w atmosferze azotu z powstaniem osadu. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N roztworem HC1 do pH 3. Stały azaoksindol (7,8g, 94%) (temperatura topnienia 250°C) odsączono przemywając wodą i eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania.
C. 6-Chloro-3--2-teeoiio)-4-aaao0sindolot 1 -karboksyamid
Mieszaninę 6-chloro-3--2-teeoilo)-4-azzoksindolu (3,3g, 11,8 mmol) i suchego acetomtrylu (100 cm3) ochłodzono do 0°C i potraktowano izocyjanianem N-chlorosulfonylu (1,5 cm3, 17,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i wylano do wody z lodem. Ciało stałe odsączono, przemyto wodą i mieszano w wodzie w temperaturze 1(X)0C przez 20 minut. Produkt odsączono i osuszono. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała analitycznie czysty 6-chloro-3--2-t3no0o)-4-azao0sindo)o-t-3arbbksyamid o temperaturze topnienia powyżej 250°C. ’H nMr (DMSO-dó): 8,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,57 (br, s, 1H),
7,92-7,89 (m, 3H), 7,23-7,21 (m, 1H). IR (pastylka KBr) 1721, 1602, 1420 cm-. MS m/e (względny procent) 321 (13), 280 (11), 278 (36), 196 (40), 194 (100), 111 (333).
165 653
Analiza:
obliczone dla C nHsClN 3O3S: C 48,53; H2,51; N 13,06; znalezione C 48,58; H 2,42; N 12,95.
Przykład III. 5-Chloro-3k2--ennllo-)k-kzzo0atnciolo---N---kutylo0arbbkayamid
A. (ó-Amino^-chloro-k-pirydylojacetonitryl
Do mieszanego roztworu t-butanolanu potasu (24,69g, 220 mmol, 2.2 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie (150 cm3) w temperaturze -50°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór 2-chloro-5-miropiry0yny (15,85g, 100 mmol) i (4-chlorofenoksy)aceitonitrylu (E. Grochowski i inni, Bull. Acad. Pol. Sci Ser. Sci.Chim., 11443 (1963)) (18,44g, 100 mmol, 1. 1 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofurame (150 ο^) z taką szybkością, że temperatura reakcji pozostawała w zakresie -40 do -50oC z chłodzeniem na łaźni z suchego lodu i acetonu. Powstałą zabarwioną na purpurowo mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze -78°C w atmosferze azotu przez 1 godzinę, po czym dodano lodowaty kwas octowy (20 cm) 0,35 mmol, 3.5 równoważnika) i pozwolono mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej. Dodano do niej następnie 5% roztwór HC1 (100 α^) i ekstrahowano całość eterem etylowym (100 cm3), a potem chlorkiem metylenu (2 x 100 cm). Ekstrakty połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i przepuszczono przez filtr z żelu krzemionkowego (około 150g) przepłukując go następnie chlorkiem metylenu (1200 cm3). Przesącz ten odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (około 300g) i jlukwano 25% heksanami w chlorku metylenu, otrzymując olej (Rf=0,52 w chlorku metylenu) utarty następnie w zimnym bezwodnym eterze z powstaniem 6-chloro-3-nitrO-2-p-rydylkacetonitrylu (l,37g, 7%) jako białego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 121,5-123,5°C. Dalsza elucja dała inny olej (Rf=0,48 w chlorku metylenu), który utarto z zimnym bezwodnym eterem otrzymując (2-chloro-5-mtro-k-kiΓrdolo)acetonitbyl (l ,87g, 9%) jako białe krystaliczne ciało stałe o temperaturze topnienia 87-89°C.
IR (KBr) 3080, 2240, 1600, 1545, 1520, 1450, 1390, 1340, 1135 cm’Roztwór (2-chloro-5-nitro-4-piry0ylo)acetonitrylu w etanolu (100 cm) dodano do zawiesiny 50% niklu Raneya w wodzie (3,2g) rozcieńczonej etanolem (150 cm). Mieszaninę uwodorniano w wytrząsaczu Parra pod ciśnieniem 300 kPa przez 2,5 godziny, następnie przesączono przez CelitR (ziemię okrzemkową) w celu usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciemny olej, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę 3:1 octanu etylu z heksanami. Frakcje zawierające tylko związek tytułowy połączono i zatężono otrzymując olej (850 mg, 32%). Mniej czyste frakcje także połączono i zatężono otrzymując olej (600 mg), którego głównym składnikiem (około 75%) by: związek tytułowy.
B. 5-Chloro-6-kzaoksindoί ^-Amino^-chloro-k-pirydyl^acetonitryl (l,40g, 8,4 mmol) umieszczono w 6N roztworze HCl (100 cm) i ogrzewano w temperaturze pomiędzy 50 a 100°C przez dwie godziny. Po ochłodzeniu zmieniono odczyn pH roztworu na 7 przy pomocy stałego NaHCO.3 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono na MgS O4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant octan etylu (dodano nieco metanolu dla polepszenia rozpuszczalności ciała stałego). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i zatężono otrzymując związek tytułowy jako ciało stałe (650 mg, 46%) o temperaturze topnienia 230°C (z rozkładem). Widmo NMR wskazywało, że substancja zawiera niewielką ilość produktu ubocznego, 2-amino-5-chloro-6--aaoksmdolu poza związkiem tytułowym. Niemniej substancji tej użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. 5-Chloro-3-(2--enoilo)-6-^aoksindol
Kulki sodu metalicznego (232 mg, 10 mmol) dodano do suchego etanolu (10 cm) w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano stały 5-chloIΌ-6-kazokstndol (340 mg, 2,0 mmol), a następnie 2-ttofenokarboksylan etylu (0,54 cmy 2,0 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc w atmosferze azotu i w tym czasie powstał osad. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N roztworem HCl do pH 4. Stały produkt (475 mg) odsączono przemywając wodą i osuszono na
165 653 powietrzu. Substancję tę przekrystalizowano z metanolu otrzymując związek tytułowy (190 mg, 34%). *H NMR (DMSO-dć): δ 10,62 (bo, s, 1H), 8,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,92 (s, -H), 7,77 (d, J = 5 Hz, -H), 7,65 (s, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H).
D. 5-Chloro-3-(2-lenoilo)-6-4zaokslndolO( 1 -N---4utylo0arboksyamid
Do roztworu 5-chloro-3-(2--enoilo)-4-4zzoksindolu (190 mg, 0,68 mmol) w suchym DMSO (3 cm'’) dodano kolejno toietyloamin^ (0,20 cm3,1,44 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,11 cm3 0,96 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 85°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH 2 1N roztworem HC1. Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono, osuszono na powietrzu i przekrystalizowano z metanolu otrzymując żądany produkt (175 mg, 68%) o temperaturze topnienia 224°C (z rozkładem). lH NMR (DMSO-dć): δ 9,45 (s, -H), 8,70 (dd, J = 1,2, 3,4 Hz, -H),8,06(s, -H), 7,82 (dd, J = 1,2,4,9 Hz, -H), 7,18 (dd, J = 3,4, 4,9 Hz, 1H), 1,40 (s,9H). IR (passyHka 1723,1660, 166441586,1552,1474 cm’1-MS iwfe (względny procent) 377 (2), 280 (21), 278 (59), 196 (41), 194 (100), 111 (41).
Analiza:
obliczone dla C iH i6CIN 3O3S: C 54,04; H 4,27; N 11,12; znalezione C 53,88; H4,21; N 11,04.
Przykład IV. 3-(2-(enoiio)-5-4zzoksindolo-l-N---4utylokiarboksyamid
A. 3,3,2-TΓibromo-5-azaoksindoSubstratem syntezy 3,3,7-triblΌmo-5-4zaoksindolu był 5^^;^indol, otrzymany zgodnie z opisem w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 625 033. Alternatywnie, substancję tę można otrzymać tak, jak opisuje Yamanaka i inni (Chem. Phaom. Bull., 35, 1823 (-987)) lub Okuda i Robison (J. Org. Chem., 24, 1008 (1959)). Do mieszanego roztworu 5-^aindolu (l,5g,
12,7 mmol) w t-bu tanolu (100 cm3 i H 2O (100 c’3) w temperaturze pokojowej dodano kooplami czysty Br2 (2,6 cm3 50,5 mmol) w czasie 20 minut. Po dodaniu B02 pH mieszaniny wynosiło około 1. Dodając ostrożnie i powoli nasycony wodny roztwór NaHCO3 przez 0,5 godziny zmieniono pH mieszaniny na około 6,5-7. W tym czasie nastąpiło wyrażźewytrącanie. Osad odsączono z mieszaniny reakcyjnej, przemyto wodą i osuszono na powiettou otrzymując 3,7g (79%) żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 250°C. Ekstrahując przesącz octanem etylu otrzymano więcej związku tytułowego (700 mg, 15%); jednak metodą chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono nieco mniejszą czystość produktu. Połączone zanieczyszczone frakcje z kilku przebiegów oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako cluant 10% metanol w CHCI3.
B. 5-Azaoksindol
Do roztworu 3,3,2-triboomo-5-azaoksindolu (6,4g, 17,3 mmol) w etanolu (-200 α^) dodano 10% Pd na węglu drzewnym (3,2g). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 300 kPa pozez 3 godziny w wytoząsaczu Paora. Katalizator odsączono na warstwie CehteR, przemywając dobrze etanolem. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostało brunatne ciało stałe (głównie boomowodorek żądanego związku), 3,5g. Rozpuszczono je w wodzie, potraktowano węglem aktywowanym i przesączono przez CeliteR. Odczyn pH przesączu zmieniono na 7,5 dodając nasycony wodny roztwór NaHCC,. Następnie mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie n-butanolem. Połączone ekstrakty n-butanolowe przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciało stałe. Utartoje z butanone’ i odsączono zbierając 5-^zaoksindol jako ciemne ciało stałe (1,6 g, 69%). Po usunięciu butanonu ciecz macierzysta dała ciało stałe, które przekryst£dizowaeo z metanolu otrzymując więcej związku tytułowego (50 mg) o temperaturze topnienia ponad 250°C.
C. 3--2-Tenoilo)-5-4zaoksindoKulki sodu metalicznego (U^g, 50 mmol) dodano do suchego etanolu (30 cm3 w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano stały 5-azaoksindo- (1,40 mg, 10,4 mmol), a następnie 2-(tofenokarboksy-ae etylu (2,7 c’3, 20,- mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Następnie zmniejszono ilość etanolu o 50% oddestylowując go pod ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem. Powstały roztwór przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnej substancji, dobrze przemytej wodą. Po zakwaszeniu przesączu 6N
165 653 roztworem HC1 do pH 7 wytrącił się osad. Odsączono go. przemyto wodą i osuszono na powietrzu otrzymując związek tytułowy jako żółtobrązowe ciało stałe (2.0g. 83%).
D. 3--2-Teeoiio)-5-aazakstndolo-l-N---butylo0arboksyamid
Do roztworu 3-(2--enoilo)-5-'uz:lokstndolu (500 mg. 2.05 mmol) w suchym DMSO (10 cm3) dodano kolejno metyLoaminę (0.60 α^. 4.3 mmol) i izocyjanian t-butylu (0.35 cm3. 3.06 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 85°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH 2 6N roztworem HC1. Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono. przemyto wodą i osuszono na powietrzu. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform z metanolem (9:1). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono otrzymując ciało stałe. Przekrysittdlzowano je z metanolu z chloroformem i acetonitrylem. a następnie z chloroformu z metanolem otrzymując produkt tytułowy (210 mg. 31%) o temperaturze topnienia przekraczającej 250°C.*H NMR ^MSO-ds): δ 9.85 (s. 1H). 9.18 (s. 1H). 8.70 (dd. J = 1.6. 3.5 Hz. 1H).
8.41 (d. J = 6,2,1H), 8,26 (d, J = 6,2 Hz. 1H). 7,“73 (dd. J = 1,6,4.9 Hz. 1H), 7,16 (dd. J = 3,5,4.9 Hz. 1H). 1.41 (s. 9H). IR (pastylka KBr) 1723. 1653. 1615. 1549,1474. 1427 cm'1. MS m/e(względny procent) 343 (2). 244 (30). 160 (90). 111 (28). 84 (100).
Analiza:
obliczone dla C11H17N3O3S: C 59.46; H 4.99; N 12.24; znalezione C 58.68; H4.87; Ni 1,54.
Przykład V. 5-Fluoro-3--2-'enoilo)-6-azao0sinddlo-'-N---butylokarboksyamid
A. 5-Fluoro-2-hydroksy-3-niitoptΓydyna
5-Fluoro-2-hydroksy-h-mttoptlydynę ^-fluoro^-pprydon) otrzymano z handlowo dostępnej 5-amino-2-fluoΓoptrydyny zgodnie z opisem Nesnowa i Heidelbergera (J. Heterocyclic Chem.. 10. 779 (1973)) z taką różnicą. że do końcowej hydrolizy 2^^uoro^^--mie^t^k^^]pi^dyny użyto wrzącego pod chłodnicą zwrotną 48% kwasu bromowodorowego. a nie jak w opisie 25% kwasu chlorowodorowego w zatopionej szklanej probówce w temperaturze 145°C. 5-fluoro-2hydroksypirydynę (11.16g. 97.8 mmol) dodano porcjami do stężonego kwasu siarkowego (90 cm3) w temperaturze 0°C. Następnie dodano kroplami dymiący kwas azotowy. Pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej. po czym ogrzewano ją w temperaturze 55-60°C przez 3 godziny. Ochłodzono ją następnie do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem. Odsączono żółty produkt. przemyto go wodą i osuszono na powietrzu uzyskując 8.24g (53%) związku tytułowego. Przesącz zakwaszono do pH 2 dodatkiem stałego NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono (MgSO-O i zatężono otrzymując dalszą ilość tytułowego związku (1.71g. 11%).
B. 2-Chloro-5-fluoΓo-3-niitoptΓydyna
Do mieszaniny pięciochlorku fosforu (9.41g. 45.2 mmol) i tlenochlorku fosforu (4.2 cm3.
45.1 mmol) w temperaturze 60°C dodano porcjami 5-fluoro-2-hhdroksy-3-nittopirydynę (6.5g.
41.1 mmol). Mieszaninę mieszano na łaźni olejowej w temperaturze 100°C przez noc. ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem. Po dodaniu większej ilości wody i octanu etylu przesączono mieszaninę przez CeliteR w celu usunięcia ciemnego nierozpuszczalnego osadu. Fazę organiczną przemyto solanką. przesączono ponownie w celu usunięcia ciemnego osadu. osuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z chloroformem jako eluantem. Frakcje zawierające związek tytułowy połączono i zatężono otrzymując żółty olej (3,51g. 48%). który po nocy w temperaturze 5°C zestalił się.
C. 6-FluoIΌ-4-nzzokstndol
W suchej kolbie umieszczono wodorek sodu jako 60% zawiesinę w oleju (3,1g. 77.5 mmol). Większość oleju usunięto przemywając dwukrotnie heksanami. Pozostały stały wodorek sodu umieszczono w zawiesinie w suchym dimetyloformamidzie (DMF) (100 cm3) i ochłodzono do temperatury 0°C. Do powstałej zawiesiny dodano kroplami w czasie mieszania roztwór malonianu dietylu (11.8 α^. 77.7 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. po czym dodano roztwór 2-chloro-5--fuoro-h-hliroottydyny (5,21g. 29.5 mmol) w DMF (40 cm'3). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. a następnie wylano do wody z lodem. Po zakwaszeniu 6N roztworem HCl do pH 3 ekstrahowano mieszaninę octanem
165 653 etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czerwony olej. Poddano go chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę 3:7 octanu etylu z heksanami. Połączono wszystkie frakcje zawierające żądany produkt i zatężono otrzymując olej zawierający 2-bis(etoksykarbonylo)metylo-5-fluoro-3-nitropirydynę i malonian dietylu w przybliżonym stosunku molowym 11:9, o masie 11,5g. Wydajność 2-bis(etoksykarbonylo)metylo-5-fluoro-3-nitropirydyny oceniono na około 8g (90%).
Mieszaninę 2-bis(etoksykarbonylo)metylo-5-fluoro-3-nitropirydyny i malonianu dietylu rozpuszczono w etanolu (100 cm3) i dodano do zawiesiny 50% niklu Raneya w wodzie (7,8g) rozcieńczonej etanolem (150 cm3). Mieszaninę uwodorniano w wytrząsaczu Parra pod ciśnieniem 300 kPa przez noc, a następnie przesączono przez ziemię okrzemkową (CeliteR) w celu usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując mieszaninę 3-amino-2-bis(etoksykarbonylo)metylo-5-fluoropirydyny i malonianu dietylu jako olej. Mieszaninę tę umieszczono w 6N roztworze HCl (280 cm3) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po usunięciu wodnego roztworu kwasu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość umieszczono w wodzie i znów zatężono otrzymując ciało stałe. Umieszczono je w suchym etanolu i zatężono dwukrotnie otrzymując związek tytułowy w postaci jasnozielonego ciała stałego (4,07g), które utarto z gorącym octanem etylu i osuszono na powietrzu. Chociaż widmo NMR wykazywało pewne zanieczyszczenie produktu, użyto go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
D. 5-Fluoro-3-(2-tenoilo)-4-azaoksindol
Kulki sodu metalicznego (0,75g, 32,6 mmol) dodano do suchego etanolu (30 cm3) w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano stały 6-fluoro-4-azaoksindol (l,0g, 6,57 mmol), a następnie 2-tiofenokarboksylan etylu (4,8 cm3, 13,4 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni w atmosferze azotu. W tym czasie powstał żółty osad. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N roztworem HCl do pH 2. Związek tytułowy (854 mg, 50%) odsączono przemywając wodą i eterem. Drugi niewielki rzut produktu (32 mg, 2%) zebrano po wykrystalizowaniu w przesączu.
E. 5-Fluoro-3-(2-tenoilo)-4-azaoksindolo-1 -N-t-butylokarboksyamid
Do roztworu 5-fluoro-3-(2-tenoilo)-4-azaoksindolu (450 mg, 1,72 mmol) w suchym DMSO (15 cm3) dodano kolejno trietyloaminę (0,50 cm3,3,59 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,30 cm3, 2,62 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 85°C przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH 2 IN roztworem HCl. Nierozpuszczalne ciało stałe o barwie zielonej odsączono, osuszono na powietrzu i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant octan etylu. (Potrzebna była pewna ilość acetonitrylu do rozpuszczenia ciała stałego). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono. Powstałe ciało stałe przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu z acetonitrylem otrzymując związek tytułowy w postaci zielonych igieł (181 mg, 29%). *H NMR (DMSO-de): δ 14,00 (br s, IH), 9,28 (s, IH), 8,77 (d, J = 4 Hz, IH), 8,44 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, IH), 7,98-7,96 (m, IH), 7,89 (d, J = 4,9 Hz, IH), 7,24 (dd, J = 4,4,49 Hz, IH), 1,40 (s, 9H). IR (pastylka KBr) 1721, 1609, 1552, 1423 cm1. MS m/e (względny procent) 361 (4), 262 (40), 178 (100), 111 (13).
Analiza:
obliczone dla C17H16FN3O3S: C 56,50; H4,46; NI 1,63; znalezione C 55,86; H4,48; N 11,41.
Przykład VI. 5,6-Dichloro-3-(2-tenoilo)-4-azaoksindolo-l -N-t-butylokarboksyamid
A. 5,6-Dichloro-4-azaoksindol
3-Nitro-2,5,6-trichloropirydynę otrzymano według opisu w Helv. Chim. Acta, 59, 190 (1976), rozpoczynając od handlowo dostępnej pentachloropirydyny. W pierwszym etapie otrzymano mieszaninę żądanej 2,5,6-trichloropirydyny z niewielkimi ilościami trzech izomerów tetrachloropirydyny. Mieszaninę tę nitrowano zgodnie z powyżej cytowanym opisem otrzymując mieszaninę 3-nitro-2,5,6-trichloropirydyny z niewielką ilością 2,5,6-trichloropirydyny i izomerów tetrachloropirydyny (trudnych do usunięcia). W suchej kolbie umieszczono wodorek sodu jako 60% zawiesinę w oleju (7,92g, 198 mmol), którą umieszczono w zawiesinie w suchym
165 653 dimetyloformamidzie (DMF) (90 cm). Do powstałej zawiesiny dodano kroplami w czasie mieszania roztwór malonianu dietylu (24,7 cm) 180 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,25 godziny i ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano kroplami roztwór mieszaniny 3-nitro-k,5,6--ricClorooirydyny (12,5g, 55 mmol), 2,5,6-trichloropirydyny (l, 6g) i trzech izomerów tetrachloropiiydyny (łącznie 6,4g) w DMF (40 ^) ochłodzony do temperatury 0°C. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 0,25 godziny, umieszczono w wodzie i zakwaszono 6N roztworem HCL
Po ekstrakcj i eterem połączone warstwy eterowe przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Przepuszczono go przez grubą warstwę żelu krzemionkowego, przemywając najpierw heksanem (w celu usunięcia oleju i trichloro- i te^^^c^ł^hl^^r^^ir^^yn) a potem octanem etylu w celu elucji mieszaniny produktów. Po usunięciu rozpuszczalnika mieszaninę poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę 9:1 heksanu z octanem etylu. Połączono wszystkie frakcje zawierające żądany produkt i zatężono otrzymując olej zawierający żądaną 2-bis--ejoksyaarbknylo)metylo-5,6-dichloro-3-nitropirydynę (5,2g, 27% wydajności), 2-bis(ejoksykabbonylk)metylk-3,6-dichlkrk-5-nitropibjdynę (10,5g, 54% wydajności) i malonian dietylu.
Mieszaninę 2-bis-(ejoksyaarbonylo)metylo-0,6-dichlorok3-nitropibj0yny, 2-bis-(etoksykabbonylk)metylk-3,6-0ichloro-5-nitrkpirydyny i malonianu dietylu rozpuszczono w etanolu (100 cm) i dodano do zawiesiny 50% niklu Raneya w wodzie (30g) rozcieńczonej etanolem (10 cm). Mieszaninę uwkdomiank w wytrząsaczu Parra pod ciśnieniem 300 kPa przez 5 godzin, następnie przesączono przez ziemię okrzemkową (CeliteR) w celu usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej poddany chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z mieszaniną 4:1 heksanu z octanem etylu jako eluantem. Każdą z frakcji zatężono oddzielnie i zbadano ich widma *H NMR w deuterochloroformie. Po malonianie dietylu eluował żądany produkt, 3-ammkk2-bis-kejoksykabbonylo)metylo-5,6-dichlkropiryOyna, a zaraz za nią niechciany izomer, 5-ammo-2-bis-kejoksykarbonylo)metylo-3,6OichloropIryOyna. Chociaż osiągnięto całkowite oddzielenie malonianu dietylu, większość żądanego produktu i izomeru eluowała w mieszanych frakcjach. Początkowe frakcje zawierające tylko 3-amino-k-kist-eto0aykarbonnlo-mejylo-k,6-kichloropiIydynę i mieszane frakcje zawierające co najmniej 10% tej substancji połączono i otrzymano ciało stałe złożone z 3-amino-2bIt-(ejoksykarbonylk)metylo-5,6-dichloropirydyny (3,17g) i niechcianego izomeru,
3-amino-k-kis-(ktoksykarbbonlo-metylo-k,6-kicCloropirydyny (4,03g). Mieszaninę tę umieszczono w 6N roztworze HC1 (120 cm3 i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej usunięto składniki lotne pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe brunatne ciało stałe poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym używając mieszaniny 9:1 chloroformu z metanolem jako eluantu. Wszystkie frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono otrzymując ciało stałe, które utarto z metanolem otrzymując 0,6-dichloro-4-kzzokatndol (1,42g, 71%) z 3-amino-2-bis-(etoktykarbknylo)mjtylk-5,6-dichloropiry0yny, 13% względem 3-nitro-2,5,6--ricCloropirydyny. Temperatura topnienia 230-233°C (z rozkładem).
B. 5,6-Dichloro-3-(2-tenoilo--4-azaoksin0ol
Kulki sodu metalicznego (0,29 g. 12,6 mmol) dodano do suchego etanolu (10 cm3 w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano stały 5,6-dichloro-4--azaoksindol (500 mg, 2,46 mmol), a następnie 2--<okenokarboksyalan etylu (0,67 α^, 5,0 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 dzień w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N roztworem HC1 do pH 3. Tytułowy związek odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 607 mg (79%).
C. 5,6-Dichloro-3-(2-tenoilo)-4-azaoksindolo- 6 kN-C-bu-y-ok2rbonkykmid
Do roztworu 0,6-dichloro-3-(2--ceolIo)-k-kzao0atndolu (300 mg, 0,96 mmol) w suchym DMSO (8 cm?) dodano kolejno trietyloaminę (0,20 cm3,1,43 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,16 cm3 1,40 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 85°C przez 5 godzin. Roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH 2 1N roztworem HC1. Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono, osuszono i pk00ank chromatografii
165 653 rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę 99:1 chloroformu z metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono. Powstałe ciało stałe przekrystalizowano z mieszniny chloroformu z metanolem otrzymując 207 mg (52%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 189-190°C. *H NMR (DM^^O^-de): δ 9,66 (d, J = 4 Hz, 0,4H), 9,02 (d, J = 4 Hz, 0,6H), 8,84 (br s, 0,6H), 8,70 (s, 0,4H), 8,58 (s, 0,6H), 8,44 (br s, 0,4H), 7,83 (d, J = 5 Hz, 0,4H), 7,76 (d, J = 5 Hz, 0,6H), 7,30 (dd, J = 4,5 Hz, 0,4H), 7,23 (dd, J = 4,5 Hz, 0,6H), 1,47 (s, 9H). IR (pastylka KBr) 1712, 1640, 1579, 1534 cm'1. MS m/e (względny procent) 413 (1), 411 (2), 314 (30), 230 (75), 228 (100), 111 (38).
Analiza:
obliczone dla CnH^ChNsOjS: C 49,52; H 3,67; N 10,19; znalezione C 49,45; H3,58; N9,91.
Przykład VII. 3-BenzyIoksykarbonyla-6-trifluorometylo-4-azaoksindolo---N---butylokarboksyamid
A. 2-Chloro-3-aitro-a-tatfluorometylopirydyna
Substrat, 2-hydroksy-3-aitro-a-tatriuoΓometylopirydynę, otrzymano zgodnie z opisem z brytyjskiego patentu nr 1 421 619 rozpoczynając od dostępnej w handlu 2-chloro-5--rifluorometylopirydyny.
Do mieszaniny pięciochlorku fosforu (9,6g, 46,1 mmol) i tlenochlorku fosforu (4,2 cm3, 45,9 mmol) w temperaturze 60°C dodano 2-hydroksy-a-aiiro-5-trifluorometylooirydyn^ (8,8g,
46,1 mmol). Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 60°C przez noc. Pozwolono ciemnej mieszaninie produktów ochłodzić się do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem. Mieszaninę ekstrahewano eterem i ekstrakt eterowy przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad MgSCU odpędzono rozpuszczalnik otrzymując ciemny olej, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z chloroformem jako eluantem. Frakcje zawierające tylko związek tytułowy połączono i zatężono otrzymując brązowy olej (5,0g, 52%). 'H NMR (DMS>O-d6): δ 9,20 (s, 1H), 9,07 (s, 1H).
B. 2-bis(benzylokarbonylo)melyIa-3-nttro-5-lriifuorometylopirydyna
W suchej kolbie umieszczono wodorek sodu jako 60% zawiesinę w oleju (800 mg, 2,0 mmol). Większość oleju usunięto przemywając dwukrotnie heksanami. Pozostały stały wodorek sodu umieszczono w zawiesinie w suchym 1,2-dimetoksyetanie (DME) (20 cmj. Do powstałej zawiesiny dodano kroplami w czasie mieszania roztwór malonianu dibenzylu (5,0 cm3, 2,0 mmol) w DME (15 cm3). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym dodano roztwór 2-chloro-3-nitro-5-lrifluoropiIy'dyny (2,3g. 10,2 mmol) w DME (15 cm3). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wylano do wody z lodem.. Po zakwaszeniu IN roztworem HC1 do pH 3 ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Poddano go chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant toluen. Połączono wszystkie frakcje zawierające żądany produkt i zatężono otrzymując brązowe ciało stałe, 3,8g (79%), o temperaturze topnienia 82-84°C.
C. 3-Benzylokarbonylo-6-trifluorometylo-4-azaoksindol
Mechanicznie mieszaną mieszaninę 2-bis(benzylokarbonylo)melyla-3-nitro-5-trifluoΓometylopirydynę (1,2g, 2,5 mmol), pyłu żelaza (495 mg, 8,9 mmol) i lodowatego kwasu octowego (50 cm) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem. Wytrącone białe ciało stałe odsączono, osuszono na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem suszono przez noc. Wydajność 780 mg (93%), temperatura topnienia ponad 250°C.
D. 3-Benzyloksykarbonylo-6-lrifluorometylo-4-azaoksindolo-1 -N---abtylokacboksyamid
Do roztworu 3-benzylι·»karbonylo-6-trifluorometylo-4-lczaoksindolu (750 mg, 2,23 mmol) w suchym DMSO (15 cm3) dodano kolejno trietyloaminę (0,60 cm3, 4,3 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,38 cm3, 3,33 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 90-100°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH 3 IN roztworem HC1. Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono i rozpuszczono w chloroformie. Powstały roztwór osuszono nad MgSO i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu
165 653 krzemionkowym stosując jako eluant chloroform. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono otrzymując białe ciało stałe. Wydajność 830g (86%), temperatura topnienia ponad 250°C.
Przykład VIII. 5-I^^oprop^c^k^^y^-3-(2<^u^^ilo)-4-aazoksindolo-l-N-t-butylokarboksyamid
A. (3-Amino-6-izopropoksy-2-pirydylo)acetcnitryl
Do mieszanego roztworu t-butanolanu potasu (12,34g, 110 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (30 cm3) w temperaturze -1Ó°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór (4-chlorofenoksy)acetonitrylu (9,22g, 55 mmol) i 2-izopropcksy-5-nittroPrydyny (otrzymanej zgodnie z metodologią Friedmana i innych J. Am. Chem. Soc., 69, 1204 (1947)) (9,1 1g, 50 mmol) w DMF (30 cm3). Powstały zabarwiony na purpurowo roztwór trzymano w temperaturze od 0 do 10°C przez 1 godzinę. Dodano wodny roztwór chlorowodoru (80 cm3, 5% HC1) i pozwolono mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty osuszono (MgSCL) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstały olej przepuszczono przez grubą warstwę żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:1 chlorku metylenu z heksanem. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej zawierający żądany 6-izopIΌpoksy-3-nitto-22piΓyddloCaceeonitryl rozpuszczono w mieszaninie 6:1 etanolu i kwasu octowego (10 cm3), do której dodano 5% pallad na węglu (0,8g). Mieszaninę uwodorniano w wytrząsaczu Parra pod ciśnieniem 300 kPa przez 5 godzin. Katalizator odsączono na ziemi okrzemkowej (CeliteR) i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej umieszczono w wodzie i zanalizowano do pH 10 węglanem sodu. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant kolejno mieszaninę 1:2 eteru z heksanem, 1:1 eteru z heksanem i octan etylu. Frakcje zawierające produkt eluowany octanem etylu połączono i zatężono otrzymując (3-amino-6-izopropoksy-2-pirydylo)acetonitryl jako niezbyt białe ciało stałe (5,60g, 59%) o temperaturze topnienia 83:85°C.
B. 5-Izopropoksy-4--a'aoksmdol
Roztwór (3-amino-6-izopropoksy-2-pirydylo)acetonitrylu (4,5g, 23,5 mmol) w 3N roztworze HCI ogrzewano przez noc w temperaturze 50-55°C. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C zanalizowano dodając powoli stężony roztwór NaOH. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone frakcje octanowe przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując ciało stałe. Poddano je chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę 9:1 chloroformu z metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt, 5-izopropoksy-4-&zaoksίndcl, zatężono otrzymując brązowe ciało stałe (1,0g, 22%).
C. 5^^opropo^^s^j^-3^:^^-ee^(3ilo)-1-aaaoksindol
Kulki sodu metalicznego (250 mg, 11 mmol) dodano do suchego etanolu (10 cm3) w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano stały 5-izopropoksy-4-cz:aoksindol (419 mg, 2,22 mmol), a następnie 2-itofenokarbcksylcn etylu (0,59 cm3, 688 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc i ochłodzono do temperatury pokojowej. Po wylaniu do wody z lodem zakwaszono ją IN roztworem HCI i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono (MgS04) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując kolejno chloroformem i mieszaniną 49:1 chloroformu z metanolem. Wszystkie frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono. Pozostałość ponownie poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chloroformem. Frakcje zawierające tylko żądany produkt połączono i zatężono otrzymując 5-izoprcpoksy-3-(2--enoilo)-4-iczccksindol w postaci żółtej żywicy (300 mg, 45%).
D. 5-Izoprcpoksy-3--2--enoiio)-4-acaoksindolo-1 -N--tbutylo0acbb0sy amid
Do roztworu 5-izcpropoksy-3-(2--enoilo)-4-ac;aoksindclu (300 mg, 1,0 mmol) suchym DMSO (7 cm'3) dodano kolejno trietyloaminę (0,3 cm3, 2,2 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,17 cm3, 1,5 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono 1N roztworem HCI. Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono i
165 653 osuszono na powietrzu. Substancję rozpuszczono w eterze i powstały roztwór po-rok-owono węglem aktywowanym. Po przesączeniu mieszaniny przez ziemię okrzemkową (CeliteR) przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółte ciało stałe. Surowy 5-izopropoksy-3--2-rennilol)r-azaokaindolor lrN-r-rutyloOaaboksyamid praearys-oiizowano z cykloheksanu otrzymując czysty produkt jako jasnożółte ciało stałe (105 mg, 26%).
'H NMR (DMSO-d;): δ 9,20 (br s, 1H), 8,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 7 ,23( ddd J = 3 ’5 Hz, 1 H), 6 ,71 1 d, J = Hz- 4,90 (heplet, J = 6 Hz, 1H), 140 (s, 9H), 138 (d , J = 6 Hz, HH). MS meeCwzględny proennt) 00 1 (12), 302 661,, 176 (100), 148(131, 111 (41). IR (pastylka KBr) 0703, 1654, 1624, 1547, 1518, 1472 0421 cm.
Analiza:
obliczone dla C20H23N3O4S: C 59,33; H5,77; N 10,47; znalezione C 59,59; H H,6^; N 16,46.
Przykład IX. 5-Fednlotio-3-(2-tencoiol)---aao0ainddlo---N-r-butytokαrbnksnαmid
A. (3-Nitro--reηdtor-o-2--irydylo)oo-od t-butylu
Do mechanicznie mieszanej zawiesiny sproszkowanego wodorotlenku sodu (16,0g, 400 mmol) w DMSO (75 cm’) dodawano kroplami roztwór 2-fluorn-5-nnt-opirydydn (otrzymanej według opisu Fingera i Starra. J. Am. Chem. Soc., 31, 2674 (1555) (5,7g, 40 mmol) i (fenylo-io1oc-adu t-butylu (9,0g, 40 mmol) w DMSO (75 cm3) utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze poniżej 30°C. Mieszano ją przez noc i wylano do wody z lodem. Po zakwaszeniu do pH około 2 1N roztworem HCI ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4)i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejową pozostałość poddano chromatografii rau-oweJ na żelu krzemionkowym eluując mieszaninę 2:1 chloroformu z heksanem. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i aatężodo otrzymując żółte ciało stałe utarte z eterem z wydzieleniem (3-di-rr-6-fenniotio-2-pirndnlo)octanu t-butylu (l,5g, 10%) o temperaturze topnienia 104-07°C.
B. 5-Fenylol-o-r-rαaokslndoi
Roztwór ((-niίro-6-renylotio-2-piΓydnlo1oo-anu t-butylu (l ,04g, 3,0 mmo! w lodowatym kwasie octowym zawie^iącym pył żelaza (600 mg, 00,7 mmol) ogrzewano w tempera-urae wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano chloroformem. Połączone eks-rokty chloroformowe przemyto solanką, osuszono (MgSO41 i aotężodo otrzymując 5-fenyloiio-6-oaonksindoi jako jasnożólte ciało stałe (560 mg, 77%) o temperaturze topnienia 136-189°C.
C. 5-Fenylotio-3--2--enoiio)-6-azaoksid(ol
Kulki sodu metolioadego (264 mg, 11,5 mmol) dodano do suchego etanolu (10 cm ' ’) w suchej okrągłodennej kolbie. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodano zawiesinę 5-fennin-in6-azaoksid(nl (560 mg, 2,3 mmol) w etanolu (5 cm3). Mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C i dodano 3-ioreeokaaboksylαd etylu (0,55 cm'. 4,6 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperoturn pokojowej, wylano do wody z lodem i zakwaszono 6N roztworem HCI do pH 1. Wytrącony produkt odsączono, osuszono i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z mieszaniną 9:1 chloroformu z metanolem jako eluantem. Frakcje zawierające żądany produkt, 5-fenniotio-3-r2-tendilor)r6rαaokaindoi, połączono i odparowano pod zmniejsznym ciśnieniem otrzymując złotego koloru ciało stałe (620 mg, 76%) o temperaturze topnienia 243-253°C.
D. 5-Fenylor-o-r--22tendllor)->-razo0aindolo-r-N-r-butylonaaPokayamid
Do ρκ-μπβ 5-fenylotio-3-(3--enoiio1-6-^aoksindolu (255 mg, 0,72 mmol) w DMSO (5 cm3) dodano kolejno -rietyloomidę (0,2 cm’, 1,,4 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,12 cm3, 1,1 mmol). Roztwór ogrzewano w temperaturze 35°C przez noc. Po ochłodzeniu roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH około 2,5 1N roztworem HCI. Ciało stałe odsączono, osuszono na powietrzu i ppaekrns-αliaowado z chloroformu i mieszaniny metanolu z chloroformem otrzymując 5-fenylntinr3-r2-tenoiio)-6-raaa0ainnolo-r-N-r--utylo0aabokayamid (70 mg, 22%) o temperaturze topnienia ponad 250°C.
*H NMR (DMSO-d;): δ 9,335 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64-7,62 (m. 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). IR (pastylka KBr) 1706, 0619, 1537. 1554, 1465, 1427 cm'1.
165 653
Analiza:
obliczone dla C23H21N3O3S2 1/3 CHCb: C 57,04; H 4,38; N 8,55; znalezione C 56,74; H 4,60; N 8,23.
Przykład X. 6-ChlorOk3--2--enollo)k-kzzo0atnnolo---N---kutylokaaboksyami0 Związek tytułowy otrzymano z 6-chloro-3--2--ennilo-)k-kzao0aindolu (przykład IIB) zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 6-chloro-3--2--eenilo--k-kzaokaindol (450 mg, 1,6 mmol), izocyjanian t-butylu (0,78 cm3,2,4 mmol), trietyloaminę (0,49 ^, 3,5 mmol) i DMSO (10 cm). Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny metanolu z chloroformem. Wydajność po rekrystalizacji wynosiła 330 mg (55%). MS m/e (względny procent) 379 (3), 377 (10), 280 (24), 278 (71). 196 (40), 111 (20). IR (pastylka KBr) 1717, 1659, 1597, 1424 cmAnaliza:
obliczone dla CnH16CIN3O3S: C 54,04 ; H4,27; N 11,12; znalezione C 53,64; H4,14; N 10,99.
Przykład XI. 6-Chloro-3--2-kuuolio)-k-kazo0ainnolo---N---kutylok<uboksyami0
Na początek otrzymano 6-chloro-3--2-kuuoiIo)-4-kazokaindol według procedury z przykładu IIB, stosując 6-chloro-4-kaaokstndol (1,0g, 5,9 mmol), sód (678 mg, 29,5 mmol), 2-pirośluzan etylu (1,65 mg, 11,8 mmol) i etanol (30 cm). Surowy produkt utarto z gorącym metanolem. Wydajność 825 mg (53%). Temperatura topnienia 250°C.
Związek tytułowy otrzymano następnie z 6-chloro-3--22kuuoilo--k-kzaokatndolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 6-chloro-3--2-kuΓbllo)-k-kaaokatndol (400 mg, 1,5 mmol), izocyjanian t-butylu (0,26 mg, 2,2 mmol) i trietyloaminę (0,41 mg, 3,0 mmol). Czas reakcji wynosił 4 godziny. Surowy produkt przeabystalIzkwano z chloroformu. Wydajność: 190 mg (35%).
Analiza:
obliczone dla C,7Hi6ClN3O4: C 56,44; H4,46; N 11,61; znalezione C 56,17; H4,26; N 11,20.
Przykład XII. 6-Chloro-3--3-kuuolIo--k4kzao0ainnolo--lkkaboksyamId Na początek otrzymano 6-chloro-3-(3-kuΓoiIo)-4-kazokaindol według procedury z przykładu IIB, stosując 6-chloro-4-kzzoksindol (l,5g, 8,9 mmol), sód (lg, 44,5 mmol), 3-pirośluzan etylu (2,4 cm'. 17,8 mmol) i etanol (40 cm i). Surowy produkt utarto z gorącym metanolem. Wydajność: 1.0g (43%). Temperatura topnienia 250°C.
Związek tytułowy otrzymano następnie z 6-chloro-3--33kuubilo)-4-kzaoksindklu zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 6-chlobOk3--3-kuur01o--k-kaaokamdol (500 mg, 1,83 mmol), izocyjanian N-clhorosulfonylu (0,25 cm3, 2,8 mmol) i acetonitryl (20 cm3). Surowy produkt przearjstalizkwano z kwasu octowego. Wydajność: 175 mg (30%).
Analiza:
obliczone dlaC 13H8CIN3O4: C 51,08; H2,64; N 13,75; znalezione C 51,04; H 2,41; Nl 3,46.
Temperatura topnienia ponad 250°C.
Przykład XnI. 3-Benzoilo-6-chlorok4-kazoOainnolo---N-k-kbtylokarboksyamid
Na początek otrzymano 3-benzoilo-6-chlorkk4-kaaoksin0ol według procedury z przykładu IIB, stosując 6khloΓO-4-kzzokaindol (l ,5g, 8,9 mmol), sód (1g, 44,5 mmol), benzoesan etylu (2,5 cm3, 17.5 mmol) i etanol (40 cm3). Surowy produkt utarto z gorącym metanolem. Wydajność: 1,2g(49%).
Związek tytułowy otrzymano następnie z 3-benzollo-6-khlo-o-4-kaaokaindolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 3-benzoilo-6-chloro-4-kazo0amdol 5500 mg, 1,83 mmo!,, izocyjanian t-bLUylu (0,3 cm3, 2,62 mmol) i triet^d^aiminę (0,5 cm) 3,59 mmol) i DMSO (15 cm). Surowy produkt przeabjstalizowano z mieszaniny metanolu z chloroformem.
*H NMR (DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 1,35 (s, 9H).
Analiza:
obliczone dla C19H1CIN3O3: C61.38; H4.88; N 11,20; znalezione C 61,19; H4.51; N 10,99.
Temperatura topnienia 260°C.
165 653
Przykład XIV. 6-Chloro-3--2-3uroilo))C-hraaOstnddlo-'-karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z e-'Jj^loro-3-3^-3urc^iil^)-^^-3a^c^^^^ti^<rolu zgodnie z procedurą z przykładu IIC. stosując 6-chloIΌ-3--2-3uΓoilo)-h-3aaokstndol (400 mg. 1.5 mmol). izocyjanian N-chlorosulfonylu (0.19 cm3. 2.25 mmol) i acetonitryl (15 cm?). Surowy karboksyamid N-chlorosuIfonylu hydrolizowano mieszając go w DMSO (5 cm3) przez dwie godziny w otwartej kolbie. Produkt wyodrębniono rozcieńczając wodą. odsączając i rekrystanzując z kwasu octowego. Wydajność: 160 mg (35%).
Analiza:
obliczone dla C13H8CIN3O4: C 51.08; H 2.64; N 13.75; znalezione C 51.24; H 2.55; N 13.44.
Temperatura topnienia ponad 250°C.
Przykład XV. 6-Chloro-3--4-3Cloro-h--enoilo)-h-hzaoksmdolo-1 -N-3-hutylokarboksyamid
Na początek otrzymano 6-chloro-3--4-cjlloΓO-h2'enoilo)-h-hzzokstndol według procedury z przykładu IIB. stosując 6-chloro-4-cazokstndol (1.5g. 8.9 mmol). sód (1.0g. 44.5 mmol).
4-3hloro-2--iofenokarboksylan etylu (3.3g. 17.8 mmol) i etanol (40 cm3). Wydajność: 1.8g (64%). Temperatura topnienia ponad 250°C.
Związek tytułowy otrzymano następnie z e-chloro-3-34-chloro-C--enoilo)-h4hzaa0stndolu zgodnie z procedurą z przykładu IC. stosując 6-chloro-3-(4-chloro-2--enoiio)-h-3aaoksmdol (900 mg. 2.8 mmol). izocyjanian t-butylu (0.49 cm^ 4.3 mmol). trietyloaminę (0.77 cm3. 5.6 mmol) i DMSO (25 cm3). Surowy produkt przekiystaizowano z metanolu. Wydajność: 140 mg (12 %).
Analiza:
obliczone dla C17H15CI2N 3O3S: C 49.52; H 3/)7: N11.19;
znalezione C49.I8, H3,6-; N 11,00.
Temperatura topnienia ponad 250°C.
Przykład XVI. 6-Ch!oro-3--3-3uroilo))h-ihraoOstndoIo-'-N---CuIylokarbbksy^anid
Związek tytułowy otrzymano z 6-chloro-3-33-3uroilo)-4-nzzokstndolu (przykład XII) zgodnie z procedurą z przykładu IC. stosując 6-chloro33-33-3uroilo)-4-caaoksindol (500 mg. 1.9 mmol). izocyjanian t-butylu (0.32 cm3.2.8 mmol). trietyloaminę (0.52 cm3. 3.8 mmol) i dMsO (15 cm3). Surowy produkt oczyszczono kolejno chromatograficznie na żelu krzemionkowym z chloroformem jako eluantem. rekrystahzując z cykloheksanu. metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z mieszaniną 1:1 octanu etylu z heksanem i rekryssanzując z cykloheksanu. Wydajność: 160 mg (23%).
Analiza:
obliczone dla C17H 16ClN3O4: C564W1 H4,46i N116il; znalezione C 56,88; H4.45 ; N 10,67.
Temperatura topnienia 250°C.
Przykład XVII. 3-Benzollo-6-3hloIΌ-h-;hzao0stndoIo---karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 3-benzoilo-6-chloΓO-4-czaokstndolu (przykład XI) zgodnie z procedurą z przykładu IIC. stosując 3-benzollo-6-chloro-4-'usaokstndol (500 mg. 1.83 mmol). izocyjanian N-chlorosulfonylu (0.24 cm3 2.76 mmol) i acetonitryl (20 0^). Surowy produkt przekiystahzowano z acetonkrylu z chloroformem. Wydajność: 121 mg (21%).
Analiza:
obliczone dla C15H10CIN3O3: C53.01, H2.98 1 N-2,16;
znalezione C 53,441 H^ ; N 11,2)2.
Temperatura topnienia 260°C.
Przykład XVIII. 6-'Chloro-3--4-3hloro-2--cnoilo)-4-^hnoksindrlo---harboksyamld
Związek tytułowy otrzymano z 6-3hloro-3--4-chloro-2--enoilo)-h-crzo0stndolu zgodnie z procedurą z przykładu IIC. stosując 6-chloro-3--4-chloro-2--enoiio)-4-cazokstndol (850 mg. 2.7 mmol). izocyjanian N-chlorosulfonylu (0.35 cm3. 4.0 mmol) i acetonitryl (30 cm^. Surowy produkt przekrystiTizowano z kwasu octowego. Wydajność: 280 mg (29%).
*H NMR (DMSO-de): 8.75 (d. J=1.2 Hz. 1H). 8.49 (br s. 1H). 8.38 (d. J=1,6 Hz. 1H). 7.92 (m. 3H). IR (pastylka KBr) 1720. 1680. 1600. 1510. 1415 cm’1.
165 653
Analiza:
obliczone dla C13H7N3O3S: C 43,84; H 1,98; N 11,80; znalezione C 43,90; H2,01; N 11,23.
Temperatura topnienia ponad 250°C.
Przykład XIX. 6-Chioro-3-t4-4mtylo-3-teeoilo))3-4zzoϋsindolo-t-N-t-3u(ylokarboksyamid
Na początek otrzymano 6-chlϋrϋ-3-t4-mπtylo-3-teholio)-4-3aaoksindoi według zmienionej procedury z przykładu IIB, stosując 6-chloro-4-3zaokstndol (l,3g, 7,71 mmol), sód (1,75g,
49,7 mmol). chlorek 4-metylotifheno-2-karbonylu (l,93gi 12,0 mmol) i etanol (40 οπ?). 4metylotiofeno^-karboksylan etylu otrzymano in situ dodając chlorek kwasowy do roztworu etanolanu sodu. Następnie dodano a.aoksmdol i prowadzono reakcję jak w przykładzie IB. Wydajność: l,64g (46%). Temperatura topnienia ponad 250°C.
Związek tytułowy otrzymano z 6-3hloro-3--4-mπtylo-2-tehoiio)-3-3aao0sindolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 6-chloro-3--4-metylo-2-tenolio)-4-3zzokstndoi (470 mg,
1.6 mmπl)l-zocyjaninn n-b-tyty (0,27 cn?, 2,4 mmmio, )riethioamiπę (1,1 c m3,3,2 mmπl) i DMSO (30 cm’’). Surowy produkt oczyszczono poddając go chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chloroformem i rekrystalizując z mieszaniny chloroformu z etanolem. Wydajność: 300 mg (48%). Temperatura topnienia ponad 250°C.
‘H NMR (DMSO-d^): δ 9,19 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 1.42 (s, 9H). MS m/e (względny procent) 393 (1), 391 (3), 294 (10), 292 (27), 196 (33), 194 (100), 125 (23). IR (pastylka KBr) 1725, 1710, 1660, 1630, 1600, 1560, 1525, 1500 cm'Analiza:
obliczone dla Ci8Hi8ClN3O3S: C 55,17; H4,63; N 10,72; znalezione C 55,17; H 4,34; N 10,51.
Przykład XX. 6-Chloro-3-t2-t3noϋo)-4-;4;ao0slndolo-t-N-3fenlo0krboksyamid Związek tytułowy otrzymano z 6-cl]lϋro-3-t(--teeoilo)-t--3zaoksindolu (przykład IIB) zgodnie z procedurą z przykładu IB_. stosuuąc 6-chlorOt3--2-teeolio)-4-3aaoϋsmdoi (‘^g, 3,6 mmol), izocyjanian fenylu (0,58 cm'. 5,4 mmol), trietyloaminę (1,0 cm3, 7,2 mmol) i DMSO (35 cm3). Surowy produkt rekrystahzowano z kwasu octowego, a następnie DMSO. Ślady
D.MSO usunięto przez ucieranie z metanolem. Wydajność: 515 mg (36%).
MS m/e (względny procent) 399 (8), 397 (—, 280 (37), 278 (100), 196 (28), 194 (86), 119 (93). IR (pastylka KBr) 1720, 1680, 1630, 1605, 1580, 1500, 1425, 1405 cm'1.
Analiza:
obliczone dla C19H12CIN 3O3S: C 57,36; H 3,04; N 0,56; znalezione C 56,58; H 2,95; N 0,27.
Przykład XXI. 5-Chiϋrϋ-3-t2-tenoOo))3-^aoOstndolo-t-kΣa·boksyamid Związek tytułowy otrzymano z --3hloro-3 - t2-teho )io)-4-3zaoksindϋiu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 5-chloro-2--2--enoilo)-4-3zaoksindol (500 mg, 1,79 mmol), izocyjanian N-chlorosulfonylu (0,18 cm3, 2,15 mmol) i acetoni^yl (15 cm^. Surowy ^'4hlo)0)u(fonylokarboksyamid hydrolizowano mieszając go w DMSO (1,5 cm^przez 1 godzinę w otwartej kolbie. Produkt wytrącono dodając wodę, odsączono i erzh^kystalizowano z kwasu octowego. Wydajność: 36 mg (6 %).
MS m/e (względny procent) (7), 321 (17), 280 (9), 278 (24), 196 (22), 194 (62), 170 (—K 168(100).
Dokładna masa:
obliczona dla C ^HsClN 3O3S: 2-0,9975;
znaleziona 24X.9977. IR (pastylka KBr) 1724, 11623, 1570, 1512,1415 cm-. Temperatura topnienia 222-224°C.
Przykład XXII. 5-Chloro-3-t2-fuIoilo))3-i^ao0sindolo-t-N-t-butylo0aabd0syamid
Na początek otrzymano 5-chlϋIΌ-3-t2-3f(oiio)-4-3aaokstndoi według procedury z przykładu IB, stosując 5-chloro-4-tLzaoktindol (‘^g, 5,9 mmol), sód (0,68g, 29,6 mmol), etanol (30 cm3) i 2-pprośluzan etylu (1,65 mg. 11,8 mmol). Wydajność: 500 mg (33%). Temperatura topnienia ponad 250^.
165 653
Związek tytułowy otrzymano następnie zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując
5-chloro-3--2-auroiio)-a-aazoksindol (500 mg, 1,90 mmol), izocyjanian t-butylu (0,33 mg, 2,9 mmol) i trietyloaminę (0,53 cmJ, 2,9 mmol). Surowy produkt przekr/sbalzowano z metanolu. Wydajność: 240 mg, (35%). Temperatura topnienia 194--95°Ο
Ή NMR (DMSO-ds): δ 8,96 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). IR (pastylka KBr) 1725, 1590, 1569, 1541 cm ! MS m/e (względny procent) 361 (10), 262 (13), 196 (37), 194 (100), 95 (4).
Analiza:
obliczone dla C17H11CIN3O4: C 56,44; H 4,46; N 11,61; znalezione C 55,18; H4,43; N 71,56.
Przykład XXIII. 5-Chloro-3-l2-auϊΌilo)-4-ac.aaksinddlo-l-aacboksyamid Związek tytułowy otrzymano z 5-chlorOl3-(2-auroiio)-a-azzoksindolu (przykład XXII) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 5-chloro-a-l2-auroilo))a-aazo0sindol (200 mg, 0,76 mmol), izocyjanian N-chlorosulfonylu (0,10 cm3,1,1 mmol) i acetonitryl (8 cm3). Hydrolizę N-chlorosulfonylokcboksyamidu osiągnięto dodając wody i mieszając całość przez noc w temperaturze pokojowej. Produkt odsączono i przekrystaizowano z DMSO. Wydajność: 75 mg (32%).
FAB MS m/e 306. Temperatura topnienia 248-260°C.
Przykład XXIV. 5-ChlorOl3--2-leeoiio)-a-azaaksindolo-l-N-aeeylokacboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-3-(2-lenoiio)-a-azzoksindolu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3--2-leeoilo)-a-aazo0sindol (500 mg, 1,8 mmol), izocyjanian fenylu (0,29 cm3, 2,7 mmol), trietyloaminę (0,54 cm3, 3,9 mmol) i DMSO (10 cm3). Surowy produkt rekrystalizowano z octanu etylu.
Dokładna masa:
obliczona dlaCnH^ClN 3S: 397,0287;
znaleziona 397,0295.IR (pastylka KBr) 1728, 1622. 1603, 1582, 1563, 1412 cm'!
Analiza:
obliczone dla C11H ,2C IN3O 3S: C 57,36; H 3,04; N 10,52; znalezione C 56,84; H 2,87; N 10,52.
Temperatura topnienia 226-228°C.
Przykład XXV. 5-Chloro-3-(2-tenoiio)-4-aaaoksindolo- 1 -N-cykloheksylokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-3-(2-lenolio)-a-azzoksindolu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3-l2-leeoilo))a-azzo0sindol (560 mg, 2,0 mmol), izocyjanian cykloheksylu (0,38 cm3, 3,0 mmol). tnetytoaminę (0,56 cm3, 4,0 mmol) i DMSO (10 cm3). Surowy produkt utarto z metanolem i rebystalzowano z metanolu z chloroformem. Wydajność 91 mg (11%).
Temperatura topnienia 169-170°C.
Analiza:
obliczone dla C11HuCbOsS: C 55,27; H 4,64; N 10,17; znalezione C 55,17; H4,34; N 9,87.
MS m/e (względny procent) 405 (1), 280 (22), 278 (56). 196 (33), 194 (100), 111 (14). IR (pastylka KBr) 1712, 1625, 1585, 1518, 1417 cm-.
Przykład XXVI. 5-Chloro-3-(4-chloro-3-leeoiio)-a-aszoksindolo-l-N-ltautylokarboksyamid
Otrzymano najpierw 5-chloro-3-(4-chloro-2-tenoilo^-aazoksindol zgodnie z procedurą z przykładu XIX, stosując 5-chloro-4-azaoksindol (1,0g, 5.93 mmol), sód (0,95g, 41,3 mmol) i chlorek 4-chlorotiofeno-2-kacbonylu (2,2g, 11,3 mmol). Wydajność l, 68g, (90%).
Związek tytułowy otrzymano następnie z 5-chlorυ-3-l4-aCloro-a-tanoilo)-a-aazoksindolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3-l4-ahloro-a-teeoilo)-4-aazoksindol (0,75g, 2,39 mmol), izocyjanian t-butylu (0,4 cm3,3,5 mmol), trietyloaminę (0,65 cm 3,4,7 mmol) i DMSO (20 cm’3). Surowy produkt oczyszczono kolejno metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z octanem etylu jako eluantem i re]krlsialzowano z mieszaniny metanolu z chloroformem. Wydajność: 438 mg (44%).
165 653
Analiza:
obliczone dla C17Hł$CI2N3O3^: C 49,53 ; H 3,67; N 10,19; znalezione C 49,58; H 3,39; N 9,94.
Temperatura topnienia 208-209°C.
Przykład XXVII. 5-Chloro-3-(4-khloΓO-2kennilo--k-4kaoksinndlo---kkaboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 0-chloro-3-(4-chloΓO-2--eenilo--k4kzzo0amdolu (przykład XXVI) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 5-chlkro-3--4-khloro-2--enoilo)-4-azakksindol (0,75g, 2,39 mmol), izocyjanian N-chlorosulfonylu (0,31 cm3, 3,56 mmol) i acetonitryl (12 cm3). Hydrolizy N-chlo-okulfonylokaΓboasyamidu doaknano mieszając go w DMSO (8 cmi) w otwartej kolbie. Produkt wytrącono rozcieńczając mieszaninę wodą, odsączono i przekrystalizowano z kwasu octowego. Wydajność: 352 mg (41%).
Analiza:
obliczone dla C11H7G2N3O3S: C 43,84; H 1,98; N 11,88; znalezione C 43,52; H 1,93; N 11,52.
Temperatura topnienia ponad 250°C.
Przykład XXVIII. 0-Chloro-3-(2kenollo)-4-kzaokkindolo---N--2,4-dichlorofenylo)karboksyamiO
Związek tytułowy otrzymano z 0-chloro-3-(2kenolIo)-4-kazokstndolu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 0-chloro-3--2--eeolio--k-kzaokatndol (580 mg, 2,08 mmol), trietylkaminę (0,58 cm3,4,15 mmol), izocyjanian 2,4-dichlorofenylu (0,57g, 3,1 mmol) i DMSO (10 cm3). Surowy produkt rekrystalizowano z metanolu z chloroformem. Wydajność: 231 mg (24%).
Analiza:
obliczone dla C19H10CI3O 3S: C 48,90; H 2,16 ; N 9,00; znalezione C 48,73; H 1,95; N 9,00.
Temperatura topnienia 244,5-245°Ο.
Przykład XXIX. 5-ChloΓO-3-(4-metylo-2kenoilk)-4-kazoksindolo-l-N-t-butylokarboksyamid
Otrzymano najpierw 0-chloro-3-(4-metylo-2--enoilo)-4-kzzokstndol zgodnie z procedurą z przykładu XXVI, stosując 5-chloro-4-kzaokstndol (1,45g, 8.60 mmol), sód (l ,3g, 56,5 mmol), etanol (40 cm'3) i chlorek 4-metylotiofeno-2-karbonylu (2,38g, 14,8 mmol). Wydajność: 1,71g (76%). Czas reakcji: jedna noc.
Związek tytułowy otrzymano następnie z 5-chloro-3--4-mejyjo-k2tennilo--k4kzaokatndolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3--4-mejylo-k-tennilo-)k-kzaoksmdkl (0,8g, 2,73 mmol), izocyjanian t-butylu (0,5 cm3,5,74 mmol), dm)4,36 ramol) i DMSO (25 cm33. Surowy produkt poddano najpierw chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z octanem etylu jako eluantem. Następnie rekrystallzowano go z mieszaniny metanolu z chlorkiem metylenu. Wydajność: 600 mg (56%).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). MS m/e (względny procent) 393 (1), 391 (4), 294 (16), 292 (43), 196 (33), 194 (100, 125 (11). IR (pastylka KBr) 1720, 1670, 1585, 1540, 1415 cm'1.
Analiza:
obliczone dlaC1SH18CIN3O3S: C 51,17; H4,63: N 10.72; znalezione C 55,14; H4,38; N 10,57.
Temperatura topnienia 167-169°C.
Przykład XXX. 5-Chloro-3--4-mejylo-k2tenoilo--^-kzaokainncko---kaaboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-3--4-mejyll--kkeenilo-)k4^zo0atndolu (przykład XXIX) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 5-chlkrk-3--4-metylo-2--enoilo)-4-azaoksin0ol (0,90g. 3,07 mmol), izocyjanian N-chlorosulfonylu (0,40 cm3,4,60 mmol) i acetonitryl (15 cm3). Surowy N-chlo-okulfonylokarboksyamId hydrklizkwano mieszając go w DMSO w otwartej kolbie. Produkt wytrącono dodając wodę, odsączono i przeaΓjStallzowano z kwasu octowego. Wydajność: 190 mg (18%).
Temperatura topnienia 227-220°C.
665 653
Analiza:
obliczone dla C14H1OCIN3O3S: C 50,08; H 3,00; N 12,5; znalezione C 49,88: H 2,96; N 12,39.
*H NMR (DMSO-d,): δ 8,6 1 (s, 1H( , 8,6 6 (o r s, ^^(,^,55(d, J=8,5 Hz, 1H( ,7,84 (o r i, 1H), 7,61 (s, -H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H). MS m/e (względny procent) 337 (33), 336 (42), 335 (100). IR (pastylka KBr) 6730, 1620, 1580, 1430 cm'.
Przykład XXXI. 4-Chlooo-3-t2-tyneiio))4-noksinedlo-l-N-metylokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 4-chlooo-3-l2-teeeilo-)4-^aoOsindolu (przykład IB) zgodnie ze zmienioną procedurą z przykładu IC. Reakcję prowadzono w temperaturze 55°C stosując skraplacz z suchym lodem w celu uniknięcia strat izocyjanianu metylu. Zastosowano następujące ilości reagentów: 4-chlooo-3-(2-tenoik>)-4-trίaokslndol (560 mg, 2,0 mmol), izocyjanian metylu (0,18 cm, 3,0 mmol), trietyloaminę (0,56 cm*', 4,0 mmol) i DMSO (10 cm;.
Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny metanolu z chloroformem. Wydajność 151 mg (23%). Temperatura topnienia 179-180°C.
Ή NMR (DMSO-d,): δ 8,98-8,94 (m, 2H), 8,45 (d, J=8,5 Hz, -H), 7,70 (d, J=5 Hz, 1H), 7,222 (dd, J=3, 5 Hz, 6H), 2,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 0,5H), 2,99 (s, 0,5H).
Analiza:
obliczone dla Ci4HdC-N 3O3S 1/2H20: C 47,88; H 3,21; N 12,18; znalezione C 49,00; H 2,84; N 12,05.
Dokładna masa obliczona dla C i4Hi05C-N 3O3S: 334,0121. Znaleziona: 335.0012.
Przykład XXXII. 4-Chloro-3-(3-futoilo-)4-4rao0smeolo---N-(-4uUylokarboksyamld
Na początek otrzymano 4-chlooo-3-(3-furoilo)-4-4zzoksindol według procedury z przykładu IB, stosując 5-chlorO(4-lrίaok(iedol (1,0g, 5,9 mmol), sód (6,82g, 29,6 mmol), 3-pioośluzan etylu (1,5 cm3 11,8 mmol) i etanol (25 cmJ). Wydajność: -^g (80%).
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloιΌ-f-(3-furoϋo--4-4azo0smdolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 4-chlooO(3-(3-futri1o)-4-4zzoOsindol (1,2g, 4,5 mmol), izocyjanian, t-butylu (0,78 cm3 6,8 mmol), trietyloaminę (1,2 mg, 9,0 mmol) i DMSO (45 cm j.
Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z mieszaniną 4:1 octanu etylu z heksanem jako cluantem. Frakcje zawierające żądany produkt dały ciało stałe, które utarto z metanolem i pozekry(talizowreo z acetonitrylu. Wydajność: 740 mg, (76%). Temperatura topnienia 184-184°C.
7H NMR (DMSO-dć): δ 9,13 (br s, 1H). 8,77 (br s, 1H), 8,32 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 2,34 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 1,40 (s, 9h). MS m/e (względny procent) 363 (5), 3,1 (16), 264 (34), 262 (100), 487 (6), 245 (19). 236 (17), 234 (41), 194 (24). IR (pastylka KBo) 1725, 1 490, 1545 cm'1.
Analiza:
obliczone dla C11H16CIN3O4: C 56/44; H 4,46; N 11,61; zealez1oee C 56,33; H4,17; N 11,68.
Przykład XXXIII. 6-Fluooo-3-t2-leneiio))4-azaoksineolo-l-karbok(yamid Związek tytułowy otrzymano z 6-fluolo-3-t2-teneilo))4-4Zzo0sindolu (przykład V) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 6-lf-lOIΌ-f-t2-teeeiio--4-4zaoksmdol (419 mg, 1,60 mmol), izocyjanian N-chlorosulfony-u (0,2 cm3, 2,3 mmol) i acetonit^l (8 cm3). Czas reakcji: 3 dni. Surowy karboksyamid N-chlooo(u-foeylu hydrolizowano mieszając go w DMSO w otwartej kolbie, rozcieńczając wodą i odsączając produkt. Rekrystalizowano produkt z kwasu octowego. Wydajność: 210 mg (43%).
Analiza:
obliczone dla C13H8FN3O3S: C 51,15; H 3,64; N 13,76; znalezione C 50,90: H3,46; N Π^.
Temperatura topnienia 265°C.
Przykład XXXIV. 6-Fluooo-3-(8-n^etylo-4-teeeilo--4-4zaoksindolo-l-N-t-buty-okarboksyamid
Otrzymano najpierw 6-f-uooo-3-(4-fnetylo-4-teneilo-)4-4zzoOsindol zgodnie z procedurą z przykładu XIX, stosując 6-fluooo-8-lrzaok(iedol (1,0g, 6,57 mmol), sód (1,05g, 45,6 mmol),
165 653 etanol (30 cm3) i chlorek 4-metylotiofeno-2-karbonylu (1,86g, 11,6 mmol). Wydajność: 1,17g (64%).
Związek tytułowy otrzymano następnie z 6-fuoro-3--4-meeylo-2--eeoiio)-4-aczo0sindolu zgodnie z procedurą z przykładu VE. Po chromatografii produkt rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 234 mg, (31%).
Ή NMR (DMSO-dć): 5 14,0 (br s, 1H),9,24(s, lH),8,60(s, 1H),8,45 (dd, J=2,3, 9,4 Hz, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Ms m/e (względny procent) 375 (15), 276 (67), 178(100), 125 (12). IR (pastylka KBr) 1720, 1670, 1610,1560, 1530,1425 cm’Analiza:
obliczone dla C isH 18FN3O3S: C 57,59; H4,83; N 11,19; znalezione C 57,37; H4,73; N 11,33.
Temperatura topnienia 275°C.
Przykład XXXV. 6-Flιlorc-3-i4-metflo-2-tenoiloC-4-azaoCsinddlo-i-kacboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 6-f uorc-3-i4-metelo-2-ieeollo)-4-aczoksindolu (przykład XXXIV) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 6-fluoro-3-(4-metylo-2-tenoiloi-4-czcoksindol (614 mg, 2,22 mmol), izocyjanian N-chlorosulfonylu (0,30 cm3,3,45 mmol) i acetonitryl (10 cm3). Surowy N-chiorosulf'onylokarboksycmid hydrdizowano mieszając go w DMSO (4 cm3) przez noc w otwartej kolbie. Produkt wytrącono dodając wodą, odsączono i przekrystalizowano z kwasu octowego. Wydajność: 249 mg (35%). Temperatura topnienia ponad 250°C.
Analiza:
obliczone dla C14HdFN3O3S: C 52,66; H3,16- N 13,16;
znalezione C5^,H^; H 3,00- N 11,03.
'H NMR (DMSO-de): δ 13,96 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,39 (dd, J=2,3,
3,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=2,3, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,49 (s, 1H), 2,26 (s, 3H). MS m/e (względny procent) 319 (7), 276 (13), 178 (100), 125 (19). IR (pastylka KBr) 1725, 1610, 1590, ^510, 1430 cm-.
Przykład XXXVI. 3-i2-ieeniio)-6-aaaoCsindolo-l -N-iebbtylokacboksyamld Na początek otrzymano 3-(2-ienoiio)-6-aczoksindol według procedury z przykładu IB, stosując 6-azaoksindol (2,8g, 20,9 mmol), sód (2,4g, 104 mmol), etanol (45 cm3) i ticfeno-2karboksylan etylu (55 cim5,40,9 mmol). Wydajność: 4,05g (79%). Temperatura topnienia ponad 280°C.
Związek tytułowy otrzymano następnie z 3--2-ieedio)-6-aazoksindolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 3--2-ienoίio)-6-aczoksindol (500 mg, 2,0 mmol), izocyjanian t-butylu (0,35 cm3, 3,0 mmol), metyloaminę (0,6 cm3, 4,4 mmol) i DMSO (10 cm3).
Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 chloroformu z metanolem. Frakcje zawierające tylko żądany produkt połączono i zatężono otrzymując białe ciało stałe, które przekrystallzowano z mieszaniny acetonu, metanolu i chloroformu. Wydajność: 390 mg (57%).
lH NMR ^DMSC^-d6): δ 9,57 (s. 1H), 8,91 (s, 2H), 8,43 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J=5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=3,5 5 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H). MS m/e (względny procent) 343 (0,4), 244 (6), 160 (27), 111 (9), 84 (100). IR (pastylka KBr) 1715, 1593, 1539, 1408 cm’.
Analiza:
obliczone dla C17H17N3O3S: C 59,46; H 4,99; N 12,24; znalezione C 58,99; H4,85; N 12,10.
Temperatura topnienia 250-252°C.
Przykład XXXVII. 5-Chlcro-3--2-ieedloC)6-azacCsinddo---kacboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chlcrc-3--2-ienoiioC)6-aazoksindolu (przykład IIIC) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 5-chloro-3--2-ieeolio)-6-acaoksindol (140 mg, 0,5 mmol), izocyjanian N-chlorosulfonylu (0,65 cm3, 0,75 mmol) i acetonitryl (5 cm3). Surowy N-chlor(osulfΌnylokarboksyamid hydro^owam mieszając go w DMSO przez 2 godziny w otwartej kolbie. Produkt wytrącono dodając wodę i odsączono. Ciało stałe przekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 27 mg (17%).
165 653 *H NMR (DMSO-d;): δ ^,73bP r s , 1H8, 8,0 1 ss , IH, , 8,22 dd^ Hz, 1H8,8,O 3 ss , 1H8, 7,80 (d, J=5 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,14 (dd, J=4, 5 Hz, 1H). fAb MS m/e 723. Temperatura topnienia 252°C.
Przykład XXXVIII. 3--2-Tenoiio)----oao0aindolo-r-N--t-utylo0aaPb0syamid
Na początek otrzymano 7-r2--enoiio)-7-roaoksindnl według procedury z przykładu IB, stosując 7-oaaoksindol (4,5g, 11,2 mmol), sód (Kg, 56,5 mmol), etanol (25 cmj i kαrboksniad etylu (3 cm3, 22l7 mmol). Wydajność: 2,54g (93%).
Związek -y-ułown o-ranmono następnie z 3-(2--enollo)-7-roaokaindolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 3-r2--enolio)-7-rαaoksindol (500 mg, 2,0 mmol), izocyjanian t-butylu (0,35 cm’, 3,0 mmol), trietyloaminę (0,6 cm’, 4,4 mmol) i DMSO (10 cm’). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 chloroformu z metanolem i rekrystaHzując z mieszaniny metanolu i chloroformu. Wydajność: 70 mg (25%).
Ή NMR (DMSO-d,): δ 9,34 (s, 1H), 8,81 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51r7l87 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 1,41 (s, 1H). MS m/e (względny procent) 343 (35), 244 (81), 160(100), 111 (9). IR (pastylka KBr) 0718, 1654, 1629, 1607, 1554, 1534, 1497, HO cm-.
Analiza:
obliczone dla C17H17N3O3S: C 59,46; H 4l55; N ^2,24; znalezione C 59,24; H4,77; N 12,14.
Temperatura topnienia ponad 250°C.
Przykład XXXIX. 5,6-dichloιΌ-3-r2-rendllor)--ίr:aoOaindolo-r--aoPbkayamid
Związek tytułowy otrzymano z 5l6-dichloro-7-(2-reeoilo)-4--aaonaindolu (przykład VIB) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 5l6-diohloro-3-(2--enoiio)-4-rozokaindol (194 mg, 0,62 mmol), izocyjanian N-chloΓOSuttonylu (0,81 cm’, 0,93 mmol) i acetonitryl (10 cm’), w temperaturze 50°C. Surowy N-chlorosultodylokarboksyamid hydrol kowano mieszając go w DMSO w o-wαr-ej kolbie. Po rozcieńczeniu wodą produkt odsączono i przekrnstaliaowado z kwasu octowego. Wydajność: 129 mg (58%).
lH NMR (DMSO-d,): δ 8,66 (d, J=’,5 Hz, 1H), 8,58 (br s, 1H). 8,36 (br s, 1H), 7,95 (d, J=5 Hz, 1H), 7,78 (br s, IH), 7,26 (dd, J=3,5, 5 Hz, 1H). IR (DMSO) 0710, 1550, 1515, ,455 cm'!
Analiza:
obliczone dla C13H7CI2N3O3S: C 43,84; H 1,98-, N 11,80, znalezione C 43,65; H 1,87; N 11,68.
Temperatura topnienia ponad 337-239,5°C.
Przykład XL. 3-(2-Tenolio)-6-rαaoOaindolo-l-karboksyomid
Związek tytułowy otrzymano z 7-(2-reeoiio)-6-rozokamdolu (przykład XXXVI) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 7-(2-renoiio)-6-rαaoksindol (3,09g, 12,6 mmol), iaoc·njαnian N-chlorosulfonylu (1,2 cm’, 13,8 mmol) i acetodi-rnl (60 cm’).
Surowy N-chlorosulfonylokarbnksnamid hydrolizowano mieszając go w DMSO (60 cm’) przez noc w o-wαrteJ kolbie. Po rozcieńczeniu wodą ciało stałe odsączono i osuszono. Przekrystalizowano je następnie dwukrotnie z kwasu octowego i raz z etnlome-yloketodu. Wydajność: 163 mg (5%). Temperatura topnienia 231-215°C.
*H NMR (DMSO-d,): δ 8,86 (br s, 1H), 8,45 (d, J=3,6 Hz, 1H). 3,16-8,09 (m, 2H), 8,80 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,16 (dd, J=3l6l 4,3 Hz, 1H). IR (pastylka KBr) Π’’, 0708, 1630, 1559, 1517, 1479, 1418 cm1,
Analiza:
obliczone dla C13H9N 3O3S: C 54,35; H3,16; N 04,63; znalezione C 54,,M; H 3,24; N 14,,6.
Przykład XLI. 3-Fenyloacetyio-6-razoksindolo-l-kaΓboksyamid
Na początek otrzymano 7-fenylnacetylo-6-&ίaoksindol z 6-&zaoksindolu według procedury z przykładu IB, stosując 6-OŁaoksindol (1,0g, 7,4 mmol), sód (257 mg, ll^ mmol), fennlooctad etylu (2,3 cm’, 14,9 mmol) i etanol (30 cm’). Czas reakcji 4 1/2 godziny. Procedura
165 653 wymagała wylania mieszaniny do wody z lodem i ustalenia pH mieszaniny na około 6. Produkt odsączono i przemyto octanem etylu. Wydajność: 1.23g (66 %). Temperatura topnienia 250°C.
Związek tytułowy otrzymano z 3-fenyloacetylo-6-irzaokstndolu zgodnie z procedurą z przykładu IIC. stosując 3-fenyloacetylo-6-czaokstndol (1 .Og. 3.9 mmol). izocyjanian N-chlorosulfonylu (0.41 cm3.4.7 mmol) i acetonitryl (40 cm3). Surowy N-chlorosuIfonylokarboksyamid hydrolizowano mieszając go w DMSO (6 ^) przez 1 godzinę w otwartej kolbie. Po rozcieńczeniu wodą produkt odsączono. osuszono i przekrystalizowano z kwasu octowego. Wydajność: 172 mg (15%). Temperatura topnienia 131-133°C (z rozkładem).
Ή NMR (DMSO-de): δ 13.28 (s. 1H). 8,86 (br s. 1H). 8.80-8.78 (m. 1H). 8.16 (br s. 1H). 7.74 (br s. 1H). 7,26-7.12 (m. 5H). 4.21 (s. 2H). FAB MS dokładna masa obliczona dla C16H14N3O3 (M+1): 296.1035. Znaleziona: 296.1021.
Przykład XLII. 4-'zopropoksy-3-32--enoilo)-h-hraoOsinddlo-'-hkrboksy<rmid
Związek tytułowy otrzymano z 4-'zopropoksy-8-(2--enoiio)-4-czaakstndolu (przykład DCC) zgodnie z procedurą z przykładu IIC. stosując 4-'Zopropoksy38--2--enoiio)-4-cazoksmdol (70 mg. 0.23 mmol). izocyjanian N-chloΓosuIfonylu (25 cm3.0.29 mmol) i acetonitryl (1.5 cm3). Czas reakcji 4 godziny. Surowy N-chlorosulfonylokarboksyamid hydrolizowano mieszając go w chloroformie przez 3 dni. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z mieszaniną 2:1 octanu etylu z heksanem jako eluantem. i ucierając go z eterem. Wydajność: 30 mg (37%). Temperatura topnienia 194-196°C.
*H NMR (DMSO-de): δ 13,04 (s. 1H). 9.08 (br s. 1H). 7.99-8,98 (m. 1H). 8.48 (d. J=8,6 Hz. 1H). 7.62-7.160 (m. 1H). 7.19-7.16 (m. 1H). 6.26 (d. J=8,6 Hz. 1H). 5.29 (br s. 1H). 4.74 (heptet. J=6.4 Hz. 1H). 1.42 (d. J=6.4 Hz. 1H). IR (pastylka KBr) 1720. 1607. 1565 cm’1. FaB MS Dokładna masa obliczona dla C ióH 16N 3O4S (M+1): 346.0862. Znaleziona: 346.0844.
Przykład XLIII. 8--(4-CCloro-h--enoiloi)C-czaoOstnddio---N---butyloOkrbbOssamld
Na początek otrzymano 3--(4--hJoro-2--enoiio)-5-aaaoksmdol z 4-:rζaok3tndolu (przykład IVB) według procedury z przykładu XIX. stosując 5^^aolksindol (1.0g. 7.45 mmol). sód (1.21 g.
52.6 mmol). chlorek 4-3hloroitofeno-2-hkrbonylu (2,72g. 15,0 mmol) i etanol (40 c^33. Czas reakcji: 3 dni. Surowy produkt utarto z metanolem. Wydajność: 427 mg (21%). Temperatura topnienia 250°C.
Związek tytułowy otrzymano następnie z 3--4-3hloro-2-'enoiioi-3-czzo0smdolu zgodnie z procedurą z przykładu IC. stosując 3--4-chloro-2--enoilo)-5-cazokstndol (427 mg. 1,53 mmol). izocyjanian t-butylu (0.26 cm3.2.3 mmol). trietyloaminę (0.43 hm3,3.1 mmol) i DMSO (10 cm1). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 chloroformu z metanolem i rekrystalizując z acetonitrylu. Wydajność: 172 mg (30%). Temperatura topnienia 250°C.
*H NMR (DMSO-n): 99,72. /1 lt.),9J9. /1 1H ), 7,7 3. /1 H.), 4,44(d, J=7 HzJH /, 811 (d. J=7 Hz. 1H). 7.81 (s. 1H). 1,43 (s. 9H).
Analiza* obliczone dla CnHi6Cl3N^^3S: C 54.04; H4.77; N 11.17; znalezione C —Jó; H 3.93; N 10.98.
Przykład XLIV. 7--2-nenoiloi-C-cazo0stndoio-'-karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 3-(2--enoiIo)-5-aaaoksmdolu (przykład IVC) zgodnie z procedurą z przykładu IIC. stosując 3--2--enoilo)-5-hzaokstndol (500 mg. 7.0 mmol). izocyjanian N-chlorosulfonylu (0.76 cm-. 3.0 mmol) i acetonitryl (15 cm3). Czas reakcji: 2.25 godziny. Surowy N^^lrlo^^s^lfonylok^bok^^a^id hydrolizowano mieszając go w DMSO (1.5 cm3) przez 1.5 godziny w otwartej kolbie. Dodano eter dla otrzymania mieszaniny dwufazowej. a następnie metanol. który dał jednorodny roztwór. Po krótkim czasie wytrącił się zielony osad. który odsączono. W przesączu po nocy wykrystalizował produkt. który odsączono. Wydajność: 39 mg (7%). Temperatura topnienia 75O°C.
lH NMR (DMSChde): δ 14.71 (br s. 1H). 9.15 (s. 1H). 9.17 (br s. 1H). 8,68 (d. J=4 Hz. 1H). 8.37 (d. J=7 Hz. 1H). 8.74 (d. J=7 Hz. 1H). 7.85 (br s. 1H). 7.72 (d. J=4,4 Hz. 1H). 7.14 (dd. J=4. 4.5 Hz. 1H). IR (pastylka KBr) 1741. 1476. 1433 cm’1. FAB MS dokładna masa obliczona dla C13H10N3O3S (M+l): 278.0448. Znaleziona: 777.0489.
165 653
Przykład XLV. 5-Chloro-3-(2kejlolio--k-kzaokainndlo---N-kjylokϊuboksyamiO
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-3--2--eenllo--k4kzzo0aindolu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chlorΌ-3--2-tennlIo-)k-kzzokstndol (1,25g, 4,49 mmol), izocyjanian etylu (1,77 cm3, 22,4 mmol), trietyloaminę (3,2 cm3, 23 mmol) i Oimetylosulfktlenja (DMSO) (30 cm3). Czas reakcji wynosił 6 godzin. Surowy produkt utarto z heksanem i przjarystallzowano z tego samego rozpuszczalnika. Wydajność: 1,09g (70%).
Analiza:
obliczone dla C15H12CIN3O3S: C 51,51; H 3,46; N 12,01; znalezione C 51,56; H3,21; N 11,90.
*H NMR (CDCI3): δ 9,04 (br s, 1H), 9,01 (dd, J=1, 4 Hz, 1H), 8,47 (d, J=8,2 Hz, 1H),
7.71 (dd, J=4,4,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,51-3,41 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,3 Hz, 3H).
IR (pastylka KBr) 1720, 1605, 1585, 1540, 1415 cm'1 MS m/e (względny procent) -351 (2), 349 (5), 280 (10), 278 (29), 196 (32), 194 (100), 111 (26).
Przykład XLVI. 5-Chloro-3-(2--enoilk)-4-kzzokaindolOk 1 -N--zopropylokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chlork-3--2--ejnllo--k4kzao0atndolu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IC. stosując 5-chlork-3--2--ennilo-)k-kzaokstndol (1,25g, 4,49 mmol), izocyjanian etylu (2,2 cm -, 22,4 mmol), trietyloaminę (3,2 cm3, 23 mmol) i DMSO (30 cm?). Czas reakcji wynosił 6 godzin. Surowy produkt przjlarystallzowank z heksanu. Wydajność: 1,30g (80%).
Analiza:
obliczone dla C ,6Hi4ClN3O3S: C 52,82; H 3,88; Ni 1,55; znalezione C 52,93; H 3,65; N 11,31.
*H NMR (CDCI3): 5 9,02 (dd, J=1, 4 Hz, 1H), 8,96 (br d, 1H), 8,44 (d, J=8,3 Hz, 1H),
7.71 (dd, J=1, 5 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H), 130 (d, J=6,6 Hz - 6H).
IR (pastylka KBr) 1710, 1605, 1585, 1540, 1520, 1420 cm'1 MS m/e (względny procent) 365 (3), 363 (14), 280 (17), 278 (45), 196 (32), 194 (100), 111 (18).
Przykład XLVII. 3-Benzoilo-5-chlolΌ-k-kaaokainndlo---kaaboksyamId
Związek tytułowy otrzymano z 3-benzkIlo-5-chloΓO-k-kzao0atndolu zgodnie z procedurą z przykładu XXIV, stosując 3-benzoIlo-5-chloro-4-azaoksindol (2,73g, 10,0 mmol), izocyjanian N-chlorosulfOnylu (1,3 cm! 15 mmol) i acetonitryl (80 cm3). Czas reakcji wynosił 20 godzin. Surowy N-chlo-okullΌnylokarboksyamid hy0rolIzowank mieszając go w DMSO (15 cm3) przez 20 godzin. Surowy produkt wytrącono, przekrystalizowano z kwasu octowego i przemyto metanolem. Wydajność: 0,36 mg (11 %).
Analiza:
obliczone dla C1H10GN 3O3 14 H2O: C 56,26; H 3,30; N 13,12; znalezione C 56,26; H 2,92; N 13,25.
Temperatura topnienia 220°C.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 8,41 (br s, 1H), 8,33 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,3 Hz, 2H),
7.72 (br s, 1H), 7,58-7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1H).
IR (pastylka KBr) 1760, 1660, 1600, 1590, 1575, 1390 cm'1
Przykład XLVIH. 5,6-DichloIΌ-3-(2-fuIΌIlk)-4-kaaoksmdolo-l-N-t-butyloklrboksyamid
Na początek otrzymano 5,6-dichlorΌ-3-(2-kuΓolIo)-4-kaaokaindol według procedury z przykładu IB, stosując 5,6-dichloro-4-&zaoksindol (763 mg, 3,76 mmol), sód (0,43g, 18,8 mmol), 2-pprośluzan etylu (1.05g, 7,5 mmol) i etanol (25 cm3). Wydajność: 0,98g (88%).
Związek tytułowy otrzymano z 5,6-dIchloro-3--2-kuroilo--k-kzzokaindolu zgodnie z procedurą z przykładu IC. stosując 5,6-dIchlorΌ-3-(2-kuroiIo)-4-kzaoksindkl (721 mg, 2,43 mmol), izocyjanian t-butylu (1,4 cm3, 12,3 mmol), trietyloaminę (1,8 mg, 15,4 mmol) i DMSO (20 cm'3). Czas reakcji wynosił 22 godziny. Surowy produkt utarto z metanolem i przekrystalizowano z heksanu. Wydajność: 218 mg (23%).
Analiza:
obliczone dla C17H15CI2N3O4C 51,53; H 3,82; N 10,60; znalezione C 51,70; H 3,81; N 10,57.
Temperatura topnienia 205-206°C.
165 653 lH NMR (DMSO-dó): δ 9,37 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J=3,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
IR (pastylka KBr) 1730, 164X, 1605, 1590, 1555, 1535 cm-. MS m/e (względny procent) 397 (0,5), 395 (2), 298 (21), 296 (33), 230 (62), 228 (100), 95 (40).
Przykład xLiX. 5-Chloro-l-etylo-3-(4-furoilo)-7-lazaoksindolo-2-N-(4-fluorofenylo)karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chlorot1 -3tylo---3azo0sindolu stosując 5-chloro-l-etylo-7-azaoksindol (400 mg, 4lX3 mmol), 4-dimetyloammoeirydynę (537 mg, 4,4 mmol), izocyjanian 4-fuorofenylu (0,25 2,2 mmol) i DMF (10 ο^). Jedyną zmianą w tej procedurze było wylanie mieszaniny do wody z lodem i zakwaszenie jej do pH 3 6N roztworem chlorowodoru. Otrzymany po chromatografii stały produkt przekrystahzowano z eteru z heksanem. Wydajność wynosiła 95 mg (15%).
Temperatura topnienia 155-157°C (z rozkładem).
Analiza:
obliczone dlaCióHnClFN 3O2 C 57,58; H 3,93; N 12,59; znalezione C 57,50; H 3,64; N 12,33.
1h NMR (CDCb): 8 9,42 (br s, 1H), 8,22 (s, ‘H), 8,05 (s, ‘H), 7,53 (dd, J=5,7 Hz, 1H), 7lX4 (t, J=7 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,90 (q, J=7 Hz, 2H), ‘,29 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (pastylka KBr) 1725, 1665, ‘605, ‘580, ‘550, 1510, 1470, ‘453 cm-. MS m/e (względny procent) 335 (18), 333 (52), ‘98 (33), 196(100), ‘70 (10), 468 (30), ‘‘1 (2‘).
Przykład L. 5-Chlϋrϋ-lteiylϋt7-la?:aoksindolo-3-N-3enylo0krboksyamtd
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-l-htylo-7-3zzoksmdolu zgodnie z procedurą z przykładu XLIX, stosując 5-chlϋro- ‘ -ety lo-7-3aaoksindol (45 ‘ mg, 4,49 mmol), m-dimhtylϋaminopirydynę (607 mg, 4,97 mmol), izocyjanian fenylu (0,27 cm3, 2,48 mmol) i DMF (11 cm3. Po wylaniu do wody i zakwaszeniu powstała substancja stała, którą odsączono. Utarto ją z octanem etylu otrzymując białe ciało stałe (nie był to .żądany produkt). Zatężono następnie ciecze macierzyste otrzymując brunatne ciało stałe, które utarto z zimnym octanem etylu. Powstałe żółte ciało stałe przektystahzowano z cykloheksanu otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego, 38 mg (5%).
Temperatura topnienia 157-158°C (z rozkładem).
Analiza:
obliczone dla C‘H mCIN.302: C 60,86; H4,47; N 13,31; znalezione C 60,83; H4,27; N 13,13.
*H NMR (CDCb): δ 9,43 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, ‘H), 7lm8t7,54 (m, 4HO), 7,35-7,24 (m. 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,9‘ (q, J=7,3 Hz, 2H), ‘,31 (t, J=7,3 Hz, 3H). IR (pastylka KBr) 1730,1660,1605,1580,1550,1510,1470, ‘445 cm-. MS m/e (względny procent) 317 (3), 315 (10), 198 (33), 196 (100), 183 (3), 181 (10), 170 (‘‘), ‘68 (36), 93 (—), 77 (20).
165 653
Wzór 2
Wzór 5
165 653
Ά:
Ο
Νθ2
Wzór 6
165 653
Wzór 9
Schemat 2 X b/a^no2 yAno2
Wzór 14
Wzór 13
B/a^'NH2 γ ,
Wzór 15
Schemat 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu o wzorze 5 i ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym jedna z grup A, B. D i E jest atomem azotu, a pozostałe są grupami CH, X i Y są niezależnie atomem wodoru, grupą OR3, hydroksylem, (C ]-C6) alkilem, grupą CF3, COR3, atomem chlorowca, grupą COOR3 CONR3R3, CN, NO2, SR3, SOR3, SO2r3 i S 02NR3R3, R1 jest grupą CONH2, R2 jest (C]-Ce) alkilem, grupą o wzorze (CH2)nR5, w którym n jest 0 lub 1, lub NHR6, R3 jest (C]-Cs) alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy składnik wymienionego benzylu może być ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF3, R5 jest (C3-C8) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trif^u^oio^mietylu, R6 jest fenylem, tiofenem lub furanem, gdzie wymieniony fenyl, tiofen lub furan może być ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C- -Cc) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, a W jest atomem wodoru, pod warunkiem, że gdy E jest atomem azotu, to co najmniej jeden X lub Y ma inne znaczenie niż atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 10, gdzie A, B, D, E, X, Y i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu i hydrolizuje się otrzymany produkt.
- 2. Sposób według zaslrz. i, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze - 0 otrzymany przez acylowanie związku o wzorze 9, gdzie A, B, D, E. X, Y i r2 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. -, pochodną odpowiedniego kwasu o wzorze R‘COOH, gdzie R2 jest takie, jak zdefiniowano w zastrz. -.
- 3. Sposób wytwarzania związku o wzorze 5, w którym jedna z grup A, B, D i E jest atomem N, a pozostałe są grupami CH, X i Y są niezależnie atomem H, grupą OR 3, hydroksylem, (C--C-) alkilem, grupą CF3, COR3, atomem chlorowca, grupą COOR3, CONR 3r3, CN, NO2, SR3, SOR3, SO2R3 i S02NR3r·, R- jest grupą CONHR4. R“ jest (C]-Cs) alkilem, grupą o wzorze (CH2)nR2, w którym n jest 0 lub -, lub NHR6, R3 jest (C1-C6 alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy składnik wymienionego benzylu może być ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C]-C3) alkilu. (C1-C3) alkoksylu i CF3, R4 jest (C1-C6) alkilem, (C2-C6) hydroksyalkilem, (C3-C8) cykloalkilem. grupą o wzorze COR3, w którym r3 zdefiniowano powyżej, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C]-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF3, R’ jest (C3-C8) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem. i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, R6 jest fenylem, tiofenem' lub furanem, gdzie wymieniony fenyl, tiofen lub furan może być ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (Ci-Cc) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, a W jest atomem wodoru, pod warunkiem, że gdy E jest atomem azotu, to co najmniej X lub Y ma inne znaczenie niż atom wodoru, znamienny tym, że izocyjanian o wzorze R-N=C=0, w którym R4 jest takie, jak zdefiniowano powyżej, poddaje165 653 z · 2 ♦ się reakcji ze związkiem o wzorze 10, w którym A, B, D, E, X, Y i R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 5 przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1990/000107 WO1991009598A1 (en) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Azaoxindole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL288598A1 PL288598A1 (en) | 1991-12-02 |
PL165653B1 true PL165653B1 (pl) | 1995-01-31 |
Family
ID=22220612
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91303916A PL166512B1 (pl) | 1990-01-05 | 1991-01-03 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL |
PL91288598A PL165653B1 (pl) | 1990-01-05 | 1991-01-03 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91303916A PL166512B1 (pl) | 1990-01-05 | 1991-01-03 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0436333A3 (pl) |
JP (1) | JPH0826018B2 (pl) |
KR (1) | KR930005447B1 (pl) |
CN (1) | CN1031053C (pl) |
AU (1) | AU635593B2 (pl) |
BR (1) | BR9100046A (pl) |
CA (1) | CA2033531C (pl) |
CS (1) | CS991A2 (pl) |
FI (1) | FI922347A0 (pl) |
IE (1) | IE910022A1 (pl) |
IL (1) | IL96819A0 (pl) |
MY (1) | MY109722A (pl) |
NO (1) | NO922634D0 (pl) |
NZ (1) | NZ236582A (pl) |
PL (2) | PL166512B1 (pl) |
PT (1) | PT96411B (pl) |
WO (1) | WO1991009598A1 (pl) |
YU (1) | YU47728B (pl) |
ZA (1) | ZA9172B (pl) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1625192A (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
GB9226855D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
US5618819A (en) * | 1994-07-07 | 1997-04-08 | Adir Et Compagnie | 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds |
FR2722196B1 (fr) * | 1994-07-07 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent |
FR2722195B1 (fr) * | 1994-07-07 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5939069A (en) | 1996-08-23 | 1999-08-17 | University Of Florida | Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
US6153634A (en) | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
TR200101756T2 (tr) | 1998-12-17 | 2001-10-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Protein kinaz inhibitörleri olarak 4,5-pirazinoksindoller. |
JP2002532493A (ja) | 1998-12-17 | 2002-10-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Jnkプロテインキナーゼ阻害剤としての4−アリールオキシインドール |
CA2354873A1 (en) | 1998-12-17 | 2000-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular cdk2 |
US6492398B1 (en) | 1999-03-04 | 2002-12-10 | Smithkline Beechman Corporation | Thiazoloindolinone compounds |
GB9904933D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US6624171B1 (en) | 1999-03-04 | 2003-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted aza-oxindole derivatives |
US6313310B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles |
US6610688B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-08-26 | Sugen, Inc. | 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors |
US6620818B1 (en) | 2000-03-01 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy |
DE10053275A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Dresden Arzneimittel | Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
TWI262920B (en) | 2000-10-27 | 2006-10-01 | Elbion Ag | New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them |
JP2004529110A (ja) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
JP2005534619A (ja) * | 2002-03-28 | 2005-11-17 | エーザイ株式会社 | C−junn−末端キナーゼ阻害剤としてのアザインドール |
ATE412651T1 (de) | 2004-06-09 | 2008-11-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolopyridinderivate |
US7906528B2 (en) * | 2004-10-05 | 2011-03-15 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
WO2009147476A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
ATE67185T1 (de) * | 1985-07-09 | 1991-09-15 | Pfizer | Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel. |
EP0419561A1 (en) * | 1988-06-14 | 1991-04-03 | Schering Corporation | Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity |
-
1990
- 1990-01-05 WO PCT/US1990/000107 patent/WO1991009598A1/en active Application Filing
- 1990-12-14 EP EP19900313669 patent/EP0436333A3/en not_active Withdrawn
- 1990-12-20 NZ NZ236582A patent/NZ236582A/xx unknown
- 1990-12-25 JP JP2419301A patent/JPH0826018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-28 IL IL96819A patent/IL96819A0/xx unknown
- 1990-12-31 MY MYPI90002304A patent/MY109722A/en unknown
-
1991
- 1991-01-03 AU AU68606/91A patent/AU635593B2/en not_active Ceased
- 1991-01-03 PL PL91303916A patent/PL166512B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 PT PT96411A patent/PT96411B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 CA CA002033531A patent/CA2033531C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-03 PL PL91288598A patent/PL165653B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 IE IE002291A patent/IE910022A1/en unknown
- 1991-01-04 YU YU791A patent/YU47728B/sh unknown
- 1991-01-04 ZA ZA9172A patent/ZA9172B/xx unknown
- 1991-01-04 KR KR1019910000020A patent/KR930005447B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 CS CS919A patent/CS991A2/cs unknown
- 1991-01-04 CN CN91100034A patent/CN1031053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-07 BR BR919100046A patent/BR9100046A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-05-22 FI FI922347A patent/FI922347A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-03 NO NO1992922634A patent/NO922634D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR910014375A (ko) | 1991-08-31 |
YU791A (sh) | 1994-01-20 |
BR9100046A (pt) | 1991-10-22 |
CA2033531C (en) | 1998-06-23 |
AU635593B2 (en) | 1993-03-25 |
CN1031053C (zh) | 1996-02-21 |
KR930005447B1 (ko) | 1993-06-22 |
CS991A2 (en) | 1991-09-15 |
FI922347A (fi) | 1992-05-22 |
IL96819A0 (en) | 1991-09-16 |
PT96411B (pt) | 1999-04-30 |
AU6860691A (en) | 1992-03-05 |
CA2033531A1 (en) | 1991-07-06 |
YU47728B (sh) | 1996-01-08 |
ZA9172B (en) | 1992-10-28 |
PT96411A (pt) | 1991-10-15 |
EP0436333A3 (en) | 1992-05-27 |
FI922347A0 (fi) | 1992-05-22 |
PL288598A1 (en) | 1991-12-02 |
JPH0826018B2 (ja) | 1996-03-13 |
JPH04210981A (ja) | 1992-08-03 |
NO922634L (no) | 1992-07-03 |
EP0436333A2 (en) | 1991-07-10 |
WO1991009598A1 (en) | 1991-07-11 |
NO922634D0 (no) | 1992-07-03 |
PL166512B1 (pl) | 1995-05-31 |
MY109722A (en) | 1997-05-31 |
CN1053065A (zh) | 1991-07-17 |
IE910022A1 (en) | 1991-07-17 |
NZ236582A (en) | 1993-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL165653B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL | |
US5721246A (en) | Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
US5767283A (en) | 7-Amino-1H-indoles | |
Maggio et al. | Synthesis and pharmacological study of ethyl 1-methyl-5-(substituted 3, 4-dihydro-4-oxoquinazolin-3-yl)-1H-pyrazole-4-acetates | |
CA2014467C (en) | 3-substituted-2-oxindole derivatives | |
EP2025676A1 (en) | Novel indazole derivative having spiro ring structure in side chain | |
US5811432A (en) | Azaoxindole derivatives | |
WO2007036131A1 (fr) | Dérivés de carzole sulfamide et leur procédé de préparation | |
EP0208510A2 (en) | 1-Substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents | |
DE3634066A1 (de) | Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel | |
EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
JPS63174988A (ja) | ヘテロアリール3‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法 | |
PL145196B1 (en) | Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides | |
Cocco et al. | Synthesis of new 2-arylamino-6-trifluoromethylpyridine-3-carboxylic acid derivatives and investigation of their analgesic activity | |
FI71129B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler | |
JPH0378854B2 (pl) | ||
FI107609B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1-substituoituja pyratsoyyli)-2-oksi-indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
JP2500853B2 (ja) | N−トリクロロアセチル・2−オキシインド―ル−1−カルボキシアミド | |
JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
PL145950B1 (en) | Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles | |
EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
CA2100164A1 (en) | 2,4-dioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-3-acetic acids and esters and salts thereof | |
JPH02247174A (ja) | 抗炎症性1―ヘテロアリール―オキシインドール―3―カルボキサミド | |
Geronikaki et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of ethynylthiazoles | |
CN113200965A (zh) | 一种吲哚类化合物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050103 |