SE437993B - Sett att framstella en polypeptid med luliberin-agonist-egenskaper - Google Patents
Sett att framstella en polypeptid med luliberin-agonist-egenskaperInfo
- Publication number
- SE437993B SE437993B SE8007763A SE8007763A SE437993B SE 437993 B SE437993 B SE 437993B SE 8007763 A SE8007763 A SE 8007763A SE 8007763 A SE8007763 A SE 8007763A SE 437993 B SE437993 B SE 437993B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- millimoles
- tyr
- ser
- methanol
- trp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
8007763-9 2 eller D-Trp, B är Leu eller MeLeu, E är Azgly och F är aminoradi- kal, eller A är Azgly eller Azala, B är Leu, E är en direkt bind- ning och F är en etylaminoradikal, samt íarmaceutiskt fördragbara syraadditionssalter därav.
I den ovan angivna formeln I anges, liksom genomgående i hela den följande beskrivningen av uppfinningen, aminosyra-resterna med sina standardförkortningar (Pure and Applied Chemistry, 1974, gg, 317-331). syra ersatts med kväve.
En a-aza-aminosyra-rest är en i vilken a-CH i en amino- Förkortningen för en a-aza-aminosyra er- hàlles från den för motsvarande aminosyra genom insättning av "Az"-prefixet. Sålunda betecknar Azgly aza-glycin och Azala står för azalanin. I sådana fall då konfigurationen för en viss bestämd aminosyra icke särskilt anges, har ifrågavarande aminosyra (bort- sett ifrån de u-aza-aminosyror som icke innehåller något asymme- triskt centrum i anslutning till karboxigruppen) den naturliga L~kunfigurationen.
Särskilda grupper av föreningar inom ramen för de föreningar, som kan framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen, är som följer: Sådana där A är D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D~Ser(But), D-Phe, D-Ala eller D-Trp, B är Leu eller MeLeu, E är Azgly och F är en aminoradikal.
Sådana där A är Azgly eller Azala, B är Leu, E är en direkt bindning och F är en etylaminoradikal.
Sådana där A är D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser(But), D-Phe, D-Ala eller D-Trp, B är Leu eller Meleu, E är Azgly och F är en amino- radikal.
En föredragen grupp av föreningar, som kan framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen, är den där A är D-Tyr(Me), D-Ser(But) eller D-Phe, B är Leu eller MeLeu, E är Azgly och F är en aminoradikal.
De tre föredragna föreningarna, som kan framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen, har följande strukturer '“1 L-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg~Pro-Azgly-NH2 Eïšlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr(Me)-Leu-Arg-Pro~Azgly-NH2 Cïglu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly~NH2 Ett särskilt farmaceutiskt fördragbart syraadditionssalt enligt uppfinningen är t.ex. en hydroklorid, ett fosfat, citrat eller acetat.
Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av: 1%: 8007763-9 (a) avlägsnande av en eller flera konventionella peptid- -skyddsgrupper från en skyddad polypeptid för att ge föreningen med formeln I eller (b) omsättning av “1 Eïëlu-OH, ß-blu~His-OH, L-Glu-His-Trp-OH, Lfèlu-His--rrp-ser-on, Ctlu-rxis-Trp-ser-Tyr-on, Eeëlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, E:ëlu-His-Trp-Ser-Tyr-A- -B-OH, [:ëlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-OH eller E:Élu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH, eller ett lämpligt aktiverat derivat av någon av dessa före- ningar, med H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Trp-Ser-Tyr~A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-A-B-Arg-Pro-E-F, H-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro-E-F, H-Azgly-NH2, eller ett lämpligt aktiverat derivat av någon av dessa före- H-Pro-E-F resp. ningar, medelst en standard-peptidkopplingsreaktion. eller ett aktiverat derivat därav med ammoniak eller etylamin. vid förfarandet (a) kan det föreligga lika många skydds- grupper i startmaterialet som det finns radikaler, vilka kan be- höva skyddas, t.ex. en del av eller alla sådana radikaler som existerar i produkten i form av fria OH-radikaler eller basiska NH-radikaler.
Vid förfarandet (a) kan skyddsgruppen eller -grupperna vara sådana som finns beskrivna i standardlitteraturen över peptid~ kemi, t.ex. M. Bodansky & M.A. Ondetti, "Peptide Synthesis", Interscience, New York, 1966, Chapter IV; F.M. Finn & K. Hofmann, "The Proteins“, Vol. II, utgiven av H. Neurath och R.L. Hill, Aca- demic Press Inc., New York, 1976, p. 106; (Specialist Periodical Reports), The Chemical Olika metoder för avlägsnande av skydds- "Amino-acids, Peptides and Proteins" London, Vol. 1-8. grupperna finns också beskrivna i dessa böcker. vid förfarandet (a) är en särskilt värdefull NH-skyddsgrupp en bensyloxikarbonylradikal och en särskilt värdefull OH-skydds- Society, grupp är en bensylradikal. Båda dessa grupper kan lätt avlägsnas genom hydrogenolys, t.ex. i närvaro av en palladium-på-träkol- -katalysator. -....._...._..._.. _..._...__._.., 8007763-9 Vid förfarandet (a) är en annan särskilt värdefull NH-skydds- grupp en t-butoxikarbonylradikal och en annan särskilt värdefull OH-skyddsgrupp är en t-butylradikal. Båda dessa grupper kan lätt avlägsnas genom behandling med en syra, såsom klorvätesyra eller trifluorättiksyra.
Vid förfarandet (a) är en ytterligare särskilt värdefull NH-skyddsgrupp en bensyloxikarbonyl- eller t~butoxikarbonylradi- kal och en särskilt värdefull OH-skyddsgrupp är en t-butylradikal. V Dessa skyddsgrupper kan lätt avlägsnas genom behandling med HBr i ättiksyra.
Vid förfarandet (b) kan vilken som helst av standard~peptid- kopplingsreaktionerna användas, t.ex. sådana som finns beskrivna i en standardbok om peptidkemi, t.ex. den ovan nämnda boken av Bodansky & Ondstti, kapitel V, och de ovan nämnda volymerna l-8 av the Specialist Periodical Reports of the Chemical Society.
Vid förfarandet (b) är en särskild kopplingsreaktion en azid- -koppling, en aktiv ester=koppling eller en koppling med inbe- qripande av N,N'-dicyklohexylkarbodiimid och l-hydroxibensotria- zol. En föredragen kopplingsreaktion är en azid-koppling och i synnerhet en sådan koppling, som bildar His-Trp- eller Ser-Tyr- -peptidbindningen.
Startmaterialen för användning vid förfarandena enligt upp- finningen kan framställas, med utgång ifrån kända föreningar, medelst standard-peptidkopplingsreaktioner, standard-peptidskydds- reaktioner och standard-peptidskyddsavlägsnandereaktioner, alla välkända av en fackman på området, t.ex. såsom närmare beskrivs i nedanstående utföringsexempel l-10.
Såsom ovan framhållits är den förening, som kan framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen, i besittning av luliberin-agonist-egenskaper,dvs. den efterliknar verkningarna av luliberin, ett naturligt hormon som avsöndras av den hypotala- mus, som påverkar adenohypofysen och bringar denna att frigöra luteiniserande hormon (LH) och follikel-stimulerande hormon (FSB).
Dessa två adenohypofys-hormoner är inbegripna i att kontrollera reproduktiva processer, varvid det sistnämnda, FSH, inverkar pà I äggstockarna för att befrämja mognande av follikler och det först- nämnda, LH, för att framkalla ovulation. Föreningen med formeln I är oväntat mycket verksammare än luliberin beträffande sin för- måga att frigöra LH och är därför av värde då det gäller att kontrollera och/eller förbättra reproduktion hos människor. Den .,......._-..._.._. .__ ._> . 8007763-9 kan också komma till användning för att förbättra infertilitets- -tillstånd hos män och kvinnor. nuliberin-agonist-effekten hos föreningen kan påvisas t.ex. genom dess förmåga att framkalla ovulation hos androgen- -steriliserade råttor med konstant östrus, eller genom dess förmåga att frigöra LH och FSH, i enlighet med vad som kan bestämmas med hjälp av dubbel antikropps-radioimmunologisk analys, i blodplasman från omogna råtthanar eller i blodplasman från anöstrus- eller di- östrus-tackor.
Det ovan nämnda försöket med androgen-steriliserade råttor genomförs på följande sätt.
Androgen-steriliserade râtthonor, preparerade genom behand- ling av råttor den tredje, fjärde och femte dagen efter födseln med 100 /ug testosteronpropionat, har ett persistent östrus-vaginaslem och ett stort antal preovulatorie-follikler i ovarierna. Administ- rering av luliberin och aktiva analoger därav ger upphov till fri- göring av ett ovulatorie-svall av LH och FSH, som kan bestämmas genom närvaron av ägg i äggledarna och färsk corpora lutea i ovarierna.
Alla de föreningar som finns exemplifierade i föreliggande beskrivning av uppfinningen är mera aktiva än luliberin beträf- fande sin förmâga att framkalla ovulation hos råttor med konstant östrus och visar dessutom icke några toxiska effekter, då de dose- ras i en dos som är minst fyra gånger större än deras minsta aktiva dos. Särskilt är de föredragna föreningarna enligt uppfinningen, nämligen de som närmare finns beskrivna i utföringsexemplen 4, 6 och 7 nedan, ca 100 gånger mera aktiva än luliberin och de fram- kallar icke några toxiska effekter, då de doseras i mängder som är 100 gånger större än deras minsta effektiva dos.
De resultat som erhölls vid det ovan beskrivna försöket finns sammanställda i nedanstående tabell. -tnvfmnqv-w-w :m -- > 8007763~9 .WPHOWN h ß, 0 W N\o moQ.o W N oQH|om OCH N\N M Ho~o W mz NHNNH :wHmz_ Hw:.H>a|o NH H O N\Q W moo.Q N _ oQH|om OCH N\m Ho.° mz >HmN< smqws wnm|a N M ». N\N Ho.Q W @m|oH QQH N\m mo.Q Nmz »HmN< øwq »@w|n N W NN @\N mNHNoQHQ N W Q@Hfow QQH m\N mNwoo O mz »HmN< øwu _»:mvumm|n N M Q N\o mN°Q~o N _ QoN|ooH OCH w\w om°o.Q .mz >HmN< nwH .mzvuæavo Q M 0 N\Q mNHHQ_o N M wH|» M QQH m\N [email protected] mz »HmN< swq @Ha-o H W Q N\o mNoo.Q N QON|ooH N OQH N\N °moo_o mz »Hawa øwq w:m|o H m _ W M Q ~\Q mNH.o N M «|N W QOH m\m omN.o mz >HmN< :mn mH<|a H W J Nm m\N mNH_o W H»N M OCH N\N °mN_o mmNu=z | :wH mHmN< N M M Nw @\H mN@o\O H wfw M QOH m\m mNH_o mmNuæz | øwH >HmN« H _ h Q H\@ QH_O H mß «\N mN_o OQH H\« @m.@ Nmz »Hu nwH >Hw HaH~wQHH=H. \mflcmu cHuwQHH:H z0HJ wwmflficmn |wHn>0 . Q _ x mmmuëo |mH:>o w :mn Hmucd Hmuüd ^muuwu\m§\V m m m 4 nn Hm amxm |mum»>Hu»« _ Hm>m men m|m|0um|mu<|m|æ|u>B|uwwumusnmHm|nH HHwnnH Ü 8007763-9 _ mm m\H moo.o 2 m3 306 ~ cm|H oofi N\m om.o mz æflw ømfl wnmln m|oNmNom> cmmcficxmmcm Iucmumm mxm:0>m M mcHcmH>cwÅ M \møcmu _ cfluwnflfisfl noflu mvmawnms |uA:>o \ x wUmuEO |mfl5>0 w run Hmucd Hmucd _muumn\mn . m m m 4 us Hmmšwxm |wmmuH>flux4 um>m mOQ M NL .wuuOw Hawnmß 8007763-9 Föreningen som kan framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen kan användas i form av en farmaceutisk komposition, vilken som aktiv beståndsdel innehåller föreningen ifråga i för- bindelse med ett farmaceutiskt fördragbart utspädningsmedel eller bärmaterial.
Kompositionen kan t.ex. föreligga i en form. lämplig för oral eller buckal administrering såsom en tablett, kapsel, lös- ning eller subpension, nasal administrering, t.ex. ett inhale- ringspreparat, nässpray eller näsdroppar, vaginal eller rektal administrering, t.ex. ett suppositorium, eller parenteral administ- rering, t.ex. en steril injicerbar lösning eller suspension.
I allmänhet kan de ovannämnda kompositionerna framställas på kon- ventionellt sätt med användning av konventionella hjälpmedel. Då det gäller en komposition för oral administrering kan det emel- lertid vara lämpligt att den innehåller ett överdrag för att skydda den aktiva polypeptid-beståndsdelen från inverkan av enzymer i magen.
Kompositionen kan också, förutom polypeptiden enligt uppfin- ningen, innehålla ett eller flera i och för sig kända läkemedel, valda bland ett prostaglandin-derivat, såsom prostaglandin Fza, kloprostenol eller fluprostenol, eller något annat läkemedel, såsom klomifen eller tamoxifen.
En föredragen komposition är en som är lämplig för administ- rering i form av en doseringsenhet, t.ex. en tablett eller kapsel, som innehåller 2,5-500 mg, företrädesvis 10-100 mg, polypeptid i varje enhetsdos, eller en som är lämplig för parenteral administ- rering, som inneháller från 5 /ug till l mg polypeptid per ml, och företrädesvis 10-100 /ug polypeptid per ml lösning En parenteral komposition är företrädesvis en lösning i iso- tonisk saltlösning eller isotonisk dextros, buffrad om nödvändigt till ett pH av 5-9. Alternativt kan den parenterala kompositionen vara en som är avsedd att frigöras långsamt, i vilket fall mängden polypeptid per doseringsenhet i allmänhet är större än den som erfordras då en konventionell injicerbar formulering används. Ett föredraget parenteralt preparat för långsam frigöring innehåller från 100 /ug till 1,0 mg polypeptid per doseringsenhet.
Kompositionen kommer normalt att administreras på sådant sätt, att en daglig oral dos kommer att vara från 50 /ug/kq till 20 mg/kg och en daglig parenteral dos, t.ex. genom intravenös, 8007763-9 u) subkutan eller intramuskulär injicering eller infusion, kommer att vara från 0,2 /ug/kg till 100 /ug/kg. Då det gäller människor motsvarar dessa doser en total daglig dos av 3,5 mg till 1,4 g, administrerat oralt, och en total daglig dos av 14 /ug till 7 mg, administrerat parenteralt. Vid administrering via mukosammemb- ranerna kommer doserna att ligga mellan de orala och parenterala områden som ovan angetts.
Uppfinningen belyses närmare med hjälp av, men är icke be- gränsad till, nedanstående utföringsexempel.
I dessa exempel hänför sig Rf-värdena till uppåtstigande tunnskiktskromatografi på kiseldioxidgel-skivor (Kieselgel G).
De lösningsmedelssystem som användes vid denna kromatografi var butan-l-ol/ättiksyra/vatten i volymförhållandet 4:l:5 (RfA), butan-l-ol/ättiksyra/vatten/pyridin i volymförhállandet l5:3:l2:l0 (Rfß), butan-2-cl/3 % (vikt/volym) vattenhaltig ammoniumhydroxid i valymförhàllanaet 3:1 (Rfc), acetonitril/vatten i volymförhál- landet 3:1 (RED), aceton/kloroform i volymförhållandet 1:1 (RfE), kloroform/etanol i volymförhållandet 1:4 (RfF), cyklohexan/etyl- acetat i volymförhållandet l:l (REG), cyklohexan/etylacetat/meta- nol i volymförhállandet l:l:l (RfH), kloroform/metanol/vatten i volymförhállandet ll:8:2 (RfK), kloroform/metanol i volymförhål- landet l9:l (RfP) och kloroform/metanol i volymförhållandet 9:1 (RfQ)- ljus och behandlades med fluorescamin, ninhydrin och klor-stärkelse I samtliga fall undersöktes skivorna under ultraviolett -jodpreagens. Om icke annat särskilt anges, betyder uppgiften om ett Rf-värde, att en enda fläck framkallades med hjälp av dessa metoder.
Syrahydrolysat av alla här beskrivna produkter framställdes genom upphettning av peptiden eller den skyddade peptiden med 6-n saltsyra, innehållande i x (vikt/volym) fenol, i ett slutet eva- kuerat rör under l6 timmar vid l00°C. Aminosyra-sammansättningen på varje hydrolysat bestämdes med en LoCarte aminosyra-analys- apparat och var i samtliga fall i överensstämmelse med den för- väntade sammansättningen. Uttrycket "upparbetad på vanligt sätt", som användes i nedanstående utföringsexempel, betyder att efter reaktionen eventuell fast återstod avlägsnades genom filtrering, att filtratet indunstades till torrhet vid en temperatur lägre än 40°C, att återstoden i etylacetat tvättades_med en 20-procentig citronsyralösning, vatten, mättad natriumvätekarbonatlösning och 8007763-9 10 vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och etylacetatet avlägsnades i vakuum för att kvarlämna den önskade föreningen.
Exemgel l-10 Syntes av L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-seryl-L- -tyrosyl-A-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-E-F-.
Schema l och 2 Till en kyld (OOC) och omrörd suspension av 0,2 millimol L-pyroglutamyl-L-histidin-hydrazid i 0,9 ml dimetylformamid och 0,7 ml dimetylsulfoxid sattes 0,8 millimol 5,7-n väteklorid i dioxan.
Generell pro- cedur (m).
En klar lösning erhölls efter 5 minuters kraftig omröring.
Lösningen kyldes till -20°C, 0,22 millimol t-butylnitrat tillsattes och omröringen fortsattes under 25 minuter. Temperaturen sänktes därefter till -30°C och lösningen neutraliserades genom tillsätt- ning av 0,8 millimol trietylamin. En för-kyld (-20°C) blandning av 0,1 millimol L-tryptofyl-L-seryl-L-tryrosyl-A-L~leucyl-L-arginyl- -L-prolyl-E-F-dihydroklorid (erhállen genon hydrogenolys av N-bensyloxikarbonylderivatet i 80-volymprocentig vattenhaltig metanol, innehållande 2 ekvivalenter klorväte, över 5-viktprocen- tigt palladium-på-träkol under 16 timmar) och 0,1 millimol tri- etylamin i l ml dimetylformamid tillsattes och reaktionsbland- ningen omrördes under 24 timmar vid 4°C. Dimetylforma id avdrevs i vakuum och återstoden kromatograferades på Sephadex(fiöLH-20- -dextranpolymer med användning av dimetylformamid som eluerings- Peptid-hydrokloråffn renades ytterligare genom delnings- kromatografi på Sephadex medel.
G-25-dextranpolymer med användning av lösningsmedelssystemet n-butanol/ättiksyra/vatten/pyridin 1 volym- förhållandet 5:l:5:l.
Syntes av L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-seryl-L- -tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin~amid.
Schema 3, 4 och 5 0,2 millimol L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-serin- Generell procedur (n). -hydrazid löstes i 4 ml dimetylformamid och omvandlades till aziden på liknande sätt som beskrivits under (m) ovan. Den kopplades, på liknande sätt som beskrivits under (m), med 0,15 millimol L-tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin~amid-hydroklorid, fram- ställd genom katalytisk reduktion av N-bensyloxikarbonyl-O-bensyl- _L_tyrosy1-A-L-leucyl-(Nm-nitro)-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amid i 80 volymprocentig vattenhaltig metanol under 20 timmar över 5 viktprocentigt palladium-på-träkol, och slutprodukten renades, i form av hydrokloriden, på liknande sätt som ovan beskrivits. 8007765-9 ll syntes av L-pyroglutamyl-L-histidyl~L-tryptofyl-L-seryl-L- -tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amid. Generell procedur (o)- Schema 4 och 6 En lösning av 50 mg av det skyddade dekapeptid-derivatet (med Ser(But) i 6-ställning eller Tyr(But) i 5~ställning) löstes i 5 ml 90-volymprocentig vattenhaltig trifluorättiksyra. 3 droppar ß-merkaptoetano temperatur under 45 minuterï och återstoden frystorkades en gång från vat t-butanol. Utbytet uppgick till 90~l00 %. ningen, som framställdes med Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum ten och tvâ gånger från De föreningar enligt uppfin hjälp av någon av dessa tre generella operationer, finns samman- ställda i exemplen l-10 i nedanstående tabell: l tillsattes och lösningen lämnades att stå vid rums- :Eoäw w M m M _ m, _ nnxo om\o ßæ.o @ mm _ c Nmz W æHwN< ämamz Amzvnæann ofl mn\o >w.o =æ.o M mn 0 Nmz >Hm~< nwmmz wnmlm m mw\o wm\o flm_o mm 0 Nm» W >HwN< :mg nwmln m M mm~o wm_o :m~o Mm c mmz L mfiw~< amg flßsmvmwmun N Q% mw~o Næ_o mm.O M ma C mmz _ mflwN< :wa Amävnæfinø w wí ~n_o ~n_o nm_o u WH n Nmz W >HmN< :mg @h@|n. m W ß~_o _H>_o o_fi on n Nmz M »~w~< :mg mnm-@ 3. 0m~o o_H ~m_o W Nm a Nfiz M h~mN< amg ~H<-n M “ om~o _o.H ~m~o W Na _ n mmwæßïm - nwg «~@N< N m-o no_H wm_o W mw w s mmNQwr_ - amg >flwN< W H _ M _ % 1 -%, ¿ W M W ^=flnwnflH:H »>fi4~rm»V N u u M í .mwnomonuxwflmwnmaumm W _ ;eoo7763~9 4 14: J] . 4 I all all... fi-w-(fn-L»<-m-<-;>e-»ww-Q»f-«.r-n~wu Startmaterialen för användning vid ovanstående förfaranden 8007763-9 l3 kunde erhållas såsom anges i nedanstående scheman 1 och 2 (proce- dur (m)), scheman 3, 4 och 5 (procedur (n)) och scheman 4 och 6 (procedur (0)).
I dessa scheman har följande förkortningar använts: OCp Bzl Z Boc DMF 2,4,5~trik1orfenylester bensyl bensyloxikarbonyl t-butoxikarbonyl dimetylformamid De inringade siffrorna avser det speciella steg som ingick. _ 3007763~9 14 fl mnwnow Nm.. 1:, f nu | n» nflnmflmwå .ä u 5 näšwfla< u. < mzwomvf mmNëz nå i W mmwo NI ...m _ u” . m wæš + w W ___ @ Nwf _ N N æ f N @ å __ m ï uš_ N ® Q . M . N mä @ _ mmm f s 1 . á av .Hfz @ N åøw nal Uš ® N m , < mig @ N _ mmN o? wàllm mQlN _ om: .öm w Û N _ »Nä O? m M Om W äæwN __ W Q x , _ w moåN _ _ N k M N _ m M w N. ä m m . m _ M EN Nä N “_ h :mm en. wflm Jflmm.
Fil .mvw-zr-rí* 8007763-9 m memnow Nš m + Nw/H m2 m NE + N .. \ mš - +m ® ,. @ N n E \ m z N29 a @ ® @ Nš m , ® N Nšæz ® msqlm N81 Gm .b + . 1 N _ m || m., m N mä ® +m 2 ® Hmm @ N. N :z N æâz. N må m0 Q å ( @ NN NF. m c N ëê N ® woz ® 6 Hm Nwzlfilwlglllw mö¶|m EIIN m8 IN oz * fl moJlN _ _ _ W _ - *å .flwå ouw må ßß Nära än .Sw Pâ w? n wawnow n l alm awflnwfm H4 16 ä” ä” N 'm 8007763-9 @ O . N.
N02 om mzÉ ®+hm\_w N fio ® m z! ® wo uuom I _ Nozw åo ® å N N šo N Nwš/ï rum _ ® ® W sö 1.! . . _ ul , gåva N å , gi å 0 sö _ w 9 _ H N _ .
® H _ _ .šøll m ån l M möíl w folml. w _ __ _ M , må. :mm f.. PG. www. wd.. 1 Ä Ü 80077634 17 i .GÉUEUW fåïwmåfi .Tšv ëaïn å Nmz _ .fm _ Nmz . +m Nmz N Noz ® ® *få N . w. , m2 a moz m z ® Q Gm N .u . N mzë/ ® 6 Sw N aä N 9.3 Q z nflwnwvmfllw mšo _ ._ N $ @®W mä Qin. .Éwwc omm m2. :wa _< nå. nå. www 8007763-9 18 m mvmnow mz_ mz mz Oz mz »fim~< Q onw Oz wn< 2 . N , _ a 1 w ® _ _ _ _ W Ü .n, _ _ f... % à N _ Û w um M W 23 Lu! M N __ < U ® "_ za mao |T||I||||lLlx .Ju || N _ W c V ë Q u .à _ . 1\» . ma-C _ II..
.J .J . 'fi unfi mflm 8007763-9 19 W mäofløw Nmz N +m _ E. _ +m. »am . mmz M m mz N +m _ »sm m2 N Nëšz N .
N Oz w a a m2 i N Q ß Nämn N . ® mao , N .
Q på 3.6 moNnlN _ ® »sm 26 wólím _ _ _ šmï PE wäq .å ä: EM. x. 8 .Em Pa. mä vàøl. 8007763-9 20 steg (:) - 19,94.g (ao_m1111mo1) N-bensyloxikarbenyl-L-prolin och §T§"mïw(B0 millimol) N-metylmorfolin löstes i 200 ml torr tetra- hydrofuran och lösningen kyldes till -20°C. 7,15 ml (76 millimol) etylkloroformiat tillsattes droppvis och efter 2 minuters omröring tillsattes 20 ml (300 millimol) av en för-kyld (-20°C) 70-procentig vattenhaltig lösning av etylamin och omröringen fortsattes under 13 timmar vid 4°C. Reaktionsblandningen upparbetades på vanligt sätt och återstoden kristalliserades från etylacetat/petroleumeter (kokpunkt 60-80°C). Utbytet uppgick till 12,97 g (58,7 %) och smält- punkten till 107-1os°c. ¿?¿7š5'5 = -43,ss° (e, 1 1 metanol). ' RfD = 0,69, RfE = 0,53, REF = 0,67, RfH = 0,62, RfP = 0,57, REQ = 0,66. 3teg(:)- Katalytisk reduktion över 5 % Pd/C i vattenhaltig etanol, innšhšllande l ekvivalent väteklorid under 5 timmar vid rumstempe- ratur.
Steg(â> - En lösning av 13,5 g (42,3 millimol) Nfl-t-butoxikarbonyl- fiïïïïtro-L-arginin, 7,15 g (47 millimol) L-prolin-etylamid-hydro- klorid, 11,5 g (85 millimol) l-hydroxibensotriazol och 6,58 ml (47 millimol) trietylamin i DMF kyldes till 0°C och 9,13 g (44,4 millimol) dicyklohexylkarbodiimid tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes över natt vid 400, filtrerades för avlägsnande av fast material och filtratet indunstades till torrhet i vakuum: Återstoden uppdelades mellan etylacetat och vatten genom motströmsfördelning (4 överföringar). De vattenhaltiga faserna sammanslogs, indunstades till torrhet och återstoden uppdelades mellan n-butanol och 5-volym- procentig vattenhaltig ättiksyra genom motströmsfördelning (12 över- föringar). Råpeptiden som erhölls genom indunstning av de samman- slagna n-butanol-faserna renades medelst kolonnkromatografi på kiseldioxidgel med användning av 5 volymprocent metanol i kloroform och 10 volymprocent metanol i kloroform som eluerings-lösningsmedel.
De produkt-innehållande fraktionerna sammanslogs, indunstades till torrhet och en vattenhaltig lösning av återstoden bringades passera genom en anjonbytarharts-kolonn (AG l-X2) för avlägsnande av Na-t- -butoxikarbonyl-Nm-nitro-arginin. Kolonnen tvättades därefter med vatten och de sammanslagna vattenhaltiga faserna samt tvättvätskor- na frystorkades för att ge azapeptid-derivatet i ett utbyte av 16,67- (89 %) qeh med en emältpunkt av 109-111°c (sönderae1n1ng). ¿°g7â5 = -39,o° ge, 1 1 metanol), RfA = 0.62, Rfß = 0,74, RfC = 0,59.
R D = 0,70, RfE = 0,20, RfF = 0,60, Rffl = 0,61, RfK = 0,85, RfQ = f 0,13. w' V» : 8007763-9 21 Steg<:) - N-t-butoxikarbonyl-derivat löstes i etylacetat och be- handlades med 3-n HCl i etylacetatlösning (4 ekvivalenter) under l timme vid rumstemperatur.
Steg(:> - (R = H). En lösning av 2,90 g (22 millimol) t-butoxi- karbonylhydrazid och 11,71 g (20 millimol) N-bensy1oxikarbonyl-O- -bensyl-L~tyrosin-2,4,5-triklorfenylester i 40 ml dimetylformamid hölls över natt vid rumstemperatur. Upparbetning på vanligt sätt, följt av omkristallisation av återstoden från eter/petroleumeter (kokpunkt 60~80°C), gav den skyddade hydraziden i form av ett vitt pulver i en mängd av 3,46 g (67 %) och med en smältpunkt av 126- 127°c. [ajg-S = -13,2° (e, 1 i metanoi), RED = 0,82, Rfs = 0,05, REF 0,63, Rffl = 0,70. steg@ - (R = n). 5,19 g (10 minimal) 1-(N-bensyigxikarbgnyi-o- :ÉÉnš§l-L-tyrosyl)-2-t-butoxikarbonyl-hydrazid löstes i 50 ml etyl- acetat och behandlades med 8 ml (40 millimol) 5-n väteklorid i etyl- acetat under l timme vid rumstemperatur. Etylacetat avlägsnades i vakuum och hydrokloriden filtrerades med eter samt torkades.
Steg(:) ~ (R = U). Den enligt ovan erhållna hydrokloriden upptogs “fïïïu cetrahyarofuran och 1,15 g (s 1011111001) trletyiamin 1-.111- sattes, âtföljt av 1,36 g (8 millimol) N-karbonyl~L-leucin~metyl- ester. Efter 16 timmar vid rumstemperatur upparbetades reaktions- blandningen på vanligt sätt och återstoden omkristalliserades från etylacetat/petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) för att ge azatripeptid- -derivatet i en mängd av 4,57 g (77,7 %) och med en smältpunkt 15a-157°c. [u_7â4 = -10,3°, (e, 1 1 metanoi), Rfn = 0,81, Ris = = 0,45, REP = 0,26, REQ = 0,47.
Steg' - 5 ml (100 millimol) hydrazinhydrat sattes till en lös- EïH§_šv 2,95 g (5 millimol) N-bensyloxikarbonyl-0-bensyl~L-tyrosy1- azaglycyl-L-leucin-metylester i 50 ml metanol. Efter 2 timmar vid rumstemperatur utfälldes hydraziden med vatten och omkristallise- rades från metanol/eter för att ge ett utbyte av 2,74 g (92,8 %), smältpunkt = l69-l70°C. Å-¶7š4 = -9,050 (c, l i dimetylformamid), RfA = 0,76, Rfß = 0,75, Rfc = 0,73, Rfn = 0,63, Rfr = 0,60, Rfu = = 0,55. sfieg@ ocn® u: = n). 1,18 g (2,0 minimal) N-bensyigxikarbonyi- ïÖïEëHš§ïïï:Éyrosyl-azaglycyl-L-leucin-hydrazid löstes i 10 ml dimetylformamid och efter nedkylning av lösningen till -20°C till- sattes 1,46 ml (8 millimol) av en 5,49 M lösning av klorväte i dioxan, följt av 0,25 ml (2,2 millimol) t-butylnitrit. Efter 5 8007763-5 22 minuter kyldes lösningen till -300C och en för-kyld blandning av 0,836 g (2,2 millimol) Nw-nitro-L-arginyl-L-prolin-etylamid-hydr0_ klorio ooh 1,43 m1 410,2 mi111mo1) triotyiamin 1 10 m1 dimetyl- formamid tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes vid -l00C under l timme och vid 40C under 48 timmar. Den upparbetades på vanligt sätt och pentapeptid-derivatet renades medelst kiseldi- oxidgel-kolonnkromatografi med användning av kloroform och 3 volym- procent metanol i kloroform som eluerings-lösningsmedel. Utbytet uppgick till 0,695 g (38.5 %) med RfA = 0,71, REB = 0,72 och = 0184.
Steg (:) (R = H). Katalytisk reduktion med 5 vikt-% palladium-på- ïträkol i 80-volymprocentig ättiksyra, innehållande 2 ekvivalen- ter väteklorid. stog @ - :m1 en kraftigt omröro ooh kyia (-2ø°c> lösning av ïïTíÃ_g (100 millimol) N~bensy1oxikarbony1-L-tryptofan och 11,0 ml (100 millimol) N-metylmorfolin i 200 ml tetrahydrofuran sattes 9,0 ml (95 millimol) etylkloroformiat. Efter 2 minuter tillsattes en för-kyld (-20°C) lösning av 17,10 g (110 millimol) L-serin- -metylester-hydroklorid och 12,1 ml (110 millimol) N-metylmorfolin 150 ml dimetylformamid och omröringen fortsattes vid -20°C under 30 minuter och vid rumstemperatur under 3 timmar. Vanlig upparbet- ning gav en olja. Två kristallisationer från etylacetat/petroleum- eter (kokpunkt 60-80OC) gav dipeptid-derivatet i ett utbyte av 30,53 g (69,5 z) med on smältponkt av 140,5-141°c ooh ¿'g7É4 = = -2z,_13° (o, 1,4 1 aimotyiformamid).
Steg <:) - Ovannämnda ester löstes i en mängd av 30,53 g (69,5 millimol) i 1 liter metanol och 15 ml av en 62-procentig (viktl volym) lösning av hydrazinhydrat sattes därtill. Efter 16 timmar tillvaratogs hydraziden, tvättades med metanol och eter samt kris- talliserades från varm etanol. Hydraziden erhölls i en mängd av 23,18 g, motsvarande ett utbyte av 75,8 %, och hade en smältpunkt av 17s-179°c. [g7š4 = -2s,27° (o, 1 1 aimotyiformamid), Río = = 0,65, RfE = 0,20, RfF = 0,43, Rffl = 0,50. stog ooh @ ~ e,o2-n vätokioria 1 aioxan (o,77 m1, 4,64 ššëš :111 on kyld (-2o°c) ooh omröra wsning av 0,502 g (l,l6 millimol) N~bensyloxikarbony1~L-tryptofy1-L-serin-hydrazid i 5 ml dimety1formamid,följt av 0,14 ml (l,22 millimol) t-butyl- nitrit, Efter 30 minuter kyldes lösningen till -30°C och neutra- liserades genom tillsättning av 0,65 ml (4,65 millimol) trietylamin. ., »farm-t 8007763-9 En förkyld (-20°c) blandning av 0,547 g (0,71 millimel) t-tyrgsyl- azaglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-etylamid-dihydroklorid och 0,108 ml (0,77 millimol) trietylamin i 5 ml dimetylformamid till- sattes och omröringen fortsattes under l timme vid -20°c och under 48 timmar vid 4°C. Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Råpeptiden renades med hjälp av kiseldioxidgel-kolonnkromatografi med användning av kloroform, 10 volym-% metanol i kloroform och en blandning av kloroform, meta- nol och vatten i volymförhållandet ll:8:2 som eluerings-lösnings- medel. utbytet uppgick till 0,424 g (s2,9 t), [njš5 = -1e,s4°, (c, 1,5 i metanol), RfA = 0,61, RfC = 0,36, RfD = 0,67, RfK = 0,90_ Steg (R alla). Som steg ®, utbyte 66 %, smältpunkt 102- ""1040"_“c, _¿0¿/D = -1s,s° (e, 1 i metanol), :tfn = 0,16, Ria = 0,68, R F = 0,76, Rffl = 0,74. f Steg (R = Me). Som steg steg ® (R = Mel. som steg utbyte 93 ja, smältpunkt l4s-l4e°c, /qxzzas i +ß,7° (e, 1,2 i metanol), Rfn = 0,00, Rfß = 0,00, Rfc = = 0,83, RED = 0,80, RfE = 0,59, RfF = 0,78, RfH = 0,73. steg@ - 12 ml (12 millimel) l-n natriumhyarexia sattes till en Émïäräfïösning av 2,41 g (4 millimol) N-bensyloxikarbonyl-O-bensyl- -L-tyrosyl-azalanyl-L-leucin-metylester i 36 ml metanol vid rums- temperatur och omröringen fortsattes under 3 timmar. Metanol av- läqsnades i vakuum och 40 ml av en vattenhaltig lösning av åter- stoden surgjordes med citronsyra till pH 3 samt extraherades med etylacetat. Efter tvättning av etylacetat-extraktet med vatten och torkning över Na2S04 avdrevs lösningsmedlet och återstoden häll- des, i 200 ml av en blandning av dimetylformamid och vatten i volymförhållandet 3:2, på en kolonn av 100 ml AG l x-2-harts.
Kolonnen tvättades med 50 ml av det ovannämnda lösningsmedlet och tripeptiden eluerades med 0,2 M ättiksyra i en blandning av dimetyl- formamid och vatten i volymförhâllandet 3:2. De tripeptid-inne- hållande fraktionerna sammanslogs och indunstades i vakuum och åter- stoden revs med eter och uppsamlades i en mängd av 1,22 g (5l,7 %L smältpunkten uppgick till 19s°c (eanderaelning) med ßjš* = -2s,4°, (c, 1 i dimetylformamid).
Steg@ (R = Me). Som steg , utbyte 43 %, [Élïjšs = -25,9o (c, 1 i metanol), REA = 0,72, Rfß = 0,75, RfC = 0,35- 80Û7763~9 246 Steg (R = Me). Som steg ® .
Steg Q (R = Me). Samma som steg ® , med undantag v att slut- produkten också renades genom gelfiltrering på Sephadex LH-20- ~dextranpolymer i dimetylformamid efter kiseldioxidgel-kolonn- kromatografi. Utbyte 63 %, ¿7í7š5 = -24,760, (c, 0,8 i metanol), REA = 0,58, Rfc = 0,42, Rfn = 0,65, REK = o,95¿ Steg ® - Till en omrörd och kyld (OOC) suspension av 24,9 g imol) N-bensyloxikarbonyi-L-prolin, 11,2 g (100 millimol) semikarbazid-hydroklorid och 14,5 ml (100 millimol) trietylamin i 200 ml dimetylformamid sattes 20,6 g (l00 millimol) dicyklohexyl- karbodiimid och omröringen fortsattes under 16 timmar vid 4°C.
Dicyklohexylkarbamid avlägsnades genom filtrering och filtratet\ indunstades till liten volym. 200 ml vatten tillsattes och lös- ningen extraherades med 3 x 50 ml etylacetat. Produkten föll ut från den vattenhaltiga lösningen inom loppet av ca l timme. Om- kristallisation från vattenhaltig metanol gav dipeptidamiden i en mängd av 16,5 g, motsvarande ett utbyte av 53,9 %. Smältpunkt = 1s9~19o°c, ¿7¶7š4 = _43,6° (c, 1,4 1 aimefylformamiaå, R D = f = 0,54, RfF = 0,52, RfH = 0,38, RfK = 0,78.
Steg - Katalytisk reduktion över 5 vikt-% palladium-på-trä- kol i 80-volymprocentig vattenhaltig dimetylformamid under 6 timmar vid rumstemperatur i närvaro av 2 ekvivalenter klorväte. steg (ïâ _ 2,83 ml (29,5 millimol) etylkloroformiat sattes till en lösning av 8,24 g (31 millimol) N-bensyloxikarbonyl-L-leucin och 4,55 ml (32,5 millimol) trietylamin i 100 ml tetrahydrofuran vid en temperatur av -10 till -l5°C. Reaktionsblandningen om- rördes under 3 minuter vid denna temperatur och hälldes därefter i en kraftigt omrörd lösning av 5,79 g (31 millimol) Nm-nitro-L- _arginin i 15,5 ml (31 millimol) 2-n natriumhydroxid och 50 ml dimetylformamid vid -l0°C. Omröringen fortsattes vid -10°C under 30 minuter och därefter vid rumstemperatur under l timme. Lös- ningsmedlen avlägsnades i vakuum och återstoden uppdelades mellan 50 ml etylacetat och 50 ml vatten. Den vattenhaltiga fasen av- skildes och extraherades ytterligare två gånger med etylacetat.
De sammanslagna organiska faserna tvättades ytterligare en gång med 25 ml vatten och borthälldes. De sammanslagna vattenhaltiga faserna surgjordes med mättad citronsyralösning och extraherades med 3 x 100 ml etylacetat¿ Etylacetat-extrakten sammanslogs, tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades till 8007763-9 25 torrhet. Omkristallisation av återstoden från etylacetat/petro- leumeter (kokpunkt 60-80°C) gav dipeptiden i en mängd av 8,98 g, motsvarande ett utbyte av 62 x, med en smältpunkt av 150-l65°c (sönderdelning).
Steg - En lösning av 9,2 g (20 millimol) N-bensyloxikarbonyl~ ïiïEEÉfT-(uwniitrcn-L-arginin, 4,2 g (zo minimal) L-prolyl- azaglycin-amid-hydroklorid, 5,4 g (40 millimol) l-hydroxibensotri~ azol och 3 ml (20 millimol) trietylamin i 200 ml dimetylformamid kyldes till 0°C och 8,2 g (40 millimol) dicyklohexylkarbodiimid tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes över natt vid rums- temperatur. Dicyklohexylkarbamid avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades till torrhet. Omkristallisation av åter- stoden frân metanol/eter gav tetrapeptidderivat i en mängd av 12,2 g, motsvarande ett utbyte av 98,3 %. Smältpunkt 88-90°C, ¿'¶7š4 = _3ø,2° (C, 1,6 1 aimety1formamia), Río = o,s7, nfs = 0,40, Rfn = 0,26, REK = 0,63. steg _ Hyarering över s vikt-x pailadium-pà-i-.räko1 i vatten- haltig etanol under 16 timmar i närvaro av'2 ekvivalenter klorväte.
Steg Q - 6,484 g (ll,0 millimol) N-bensyloxikarbonyl-O-bensyl- -L-tyrosin-2,4,5-triklorfenyl-ester och 1,396 g (10 millimol) D-alanin-metylester-hydroklorid löstes i 50 ml dimetylformamid och 1,4 ml (l0,0 millimol) trietylamin sattes till lösningen, som omrördes över natt vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen upp~ arbetades på vanligt sätt och återstoden kristalliserades från varmt etylacetat för att ge 3,782 g (77,2 X) av den skyddade dipeptid-metylestern, som hade en smältpunkt av l63°C och ¿E¿7D = _12,s4° (c, 1,1 i aimetymormamia).
Steg (:> ~ 3,435 g (7,0 millimol) N-bensyloxikarbonyl-0-bensyl- -L-tyrosyl-D-alanin-metylester löstes i 400 ml varm metanol och lösningen behandlades med 10 ml (120 millimol) 62-procentigt (vikt/volym) hydrazinhydrat, varpå blandningen fick stå vid 25°C över natt. Hydraziden avfiltrerades, tvättades med metanol och eter och kristalliserades tvâ gånger från kokande metanol. Utbyte 3,068 g (s9,2 x), sniältpunkt = 217°c. ßjšti = ~2o,44° (e, 1,1 i dimetylformamid), RfA = 0,73, Rfs = 0,75, Rfc = 0,67, RfD = 0,70, RfE = 9,50, Rfp = 0,54, Rfn = 0,67, RfK = 0,85, Rfq = 0,25.
Steg @ och @ . g (2,4 millimol) N-bensyloxikarbonyl-0-bensyl-L-tyrosyl-D-alan1n- -hydrazid sattes 1,6 ml (9,6 millimol) av en 6,02 M lösning av _ cri11 en kyia (-2o°c) och award lösning av 1.18 24,8 Z 8007763-9 26 väteklorid i dioxan,,följt av 0,29 ml (2,52 millimol) t-butyl- nitrit, Efter 15 minuter tillsattes en för-kyld (-20°C) lösning av 1,03 g (2,0 millimol) L-leucyl-L-arginyl-L-prolylazaglycin- -amid-dihydroklorid och l,62 ml (ll,6 millimol) trietylamin i 15 ml dimetylformamid. Omröringen fortsattes vid 4°C under 24 timmar.
Trietylaminhydroklorid avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden hälldes på en kiseldioxidgel-kolonn och kolonnen eluerades med 5 volym-X metanol i kloroform, 10 volym-% metanol i kloroform och en blandning av kloroform, metanol och vatten i volymförhállandet 11:8:2. De produkt-innehållande fraktionerna sammanslogs och indunstades och peptiden kromatograferades på nytt på en kiseldioxidgel-kolonn med användning av acetonitril/vatten i volymförhàllandet 3:1 som eluerings-lösningsmedel. Utbytet uppgick till 890 mg (46,4 X). ¿"¶7â5 = -45,70 (c, 1,1 i metanol), RfA = 0,54, R B = 0,69, RfC = 0,41.
Steg . Som steg ® .
Steg @ . Som steg QE , utbyte 43 x, 411735 = -4l,4°, (c, 1,3 f i metanol), RfA = 0,80, RfC = 0,47, RfD = 0,65, RfK = 0,95.
Steg . Som steg@. Utbyte 69 74, smältpunkt 13500, RfA = = 0,49, RfB = 0,65, RfC = 0,46, RfD = 0,64, RfF = 0,35, RfH = 0,19, R K = 0,86. f Steg Q . Som steg ®. steg . (A = n-Phe). En lösning av 7,41 g (24,a millimol) xikarbonyl-D-fenylalanin och 3,62 g (25 millimol) L-leucin- -metylester i 100 ml etylacetat kyldes till 0°C och 5,15 g (25 millimol) dicyklohexylkarbodiimid tillsattes. Reaktionsbland- ningen omrördes över natt vid 4OC. Upparbetning på vanligt sätt, följt av omkristallisation av återstoden från etylacetat/petro- leumeter (kokpunkt 60-80°C) gav dipeptiden i en mängd av 9,1 g (se x) , snäupunkt = 123_124°c, [güff = -1s,7° (c, 2.1 i meta- nol), gfp = 0,75, RfE = 0,65, IAfF = 0,74, ßfH = 0,73.
Steg . (A = D-Phe) . Katalytisk reduktion över 5 vikt-X palla- dium-pà-träkol i etanol, innehållande l ekvivalent klorväte, under 5 timmar.
Steg Q _ (A = D_phe) . Till en omrörd lösning av 4,89 g (8,36 millimol) N-bensyloxikarbonyl-O-bensyl-L-tyrosin-2, 4, S-triklor- fenyl-ester och 2,5 g (7,6 millimol) D-fenylalanyl-L-leucin-metyl- 8007763-9 27 ester-hydroklorid i dimetylformamid sattes l,l ml (7,6 millimol) trietylamin och omröringen fortsattes över natt vid rumstemperatur.
Trietylaminhydroklorid avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet. Omkristallisation av återstoden från vattenhaltig metanol gav tripeptidderivatet i en mängd av 3,6 g (69,7 %), smältpunkt = 1a3_1a4°c, R n = 0,82, n E = 0,69, R n = 0,78, R P = 0,71, f f RfQ = 0,82. .
Steg . (A = D-Phe). En lösning av 3,42 g (5,04 millimol) av den enligt ovan erhållna metylestern och 60 millimol hydrazin- f f hydrat i 30 ml dimetylformamid omrördes vid rumstemperatur under 4 timmar, koncentrerades till liten volym och hydraziden utfälldes genom tillsättning av 500 ml vatten. Den uppsamlades och tvättades med vatten, metanol/eter i volymförhâllandet 1:4 och eter samt torkades. Utbyte 2,94 g (85,9 X), smältpunkt 179-l80°C. RfA = = 0,81, RfB = 0,79, RfC = 0,88, RfD = 0,69, RfE = 0,49, RfF = 0,65, RfH = 0,67, RfP = 0,25, RfQ = 0,57. steg och @ . (A = D-Pne). En lösning av 1,83 m1 (11 milli- mol) 6,02 M klorväte i dioxan sattes till en lösning av 1,86 g (2,75 millimol) N-bensyloxikarbonyl-0-bensyl-L-tyrosyl-D-fenyl- alanyl-L-leucin-hydrazid i 5 ml dimetylformamid vid -20°C, åt~ följt av 0,33 ml (2,89 millimol) t-butylnitrit. Efter 2 minuter tillsattes en för-kyld (-20°C) lösning av l,89 ml (l3,5 millimol) trietylamin och 1,02 g (2,5 millimol) Nm-nitro-L-arginal-L-propyl- azaglycin-amid-hydroklorid i l0 ml dimetylformamid och reaktions- blandningen omrördes över natt vid 4°C. Vanlig upparbetning gav hexapeptid~derivatet, som renades ytterligare medelst kolonnkroma- tografi på 120 g kiseldioxidgel med användning av 5 volym-X metanol i kloroform, 10 volym-X metanol i kloroform och en blandning av kloroform, metanol och vatten i volymförhållandet ll:8:2 som eluerings~lösningsmedel. Utbytet uppgick till 0,74 g (29,3 X) och smältpunkten till 137-139°c. nfA = 0,68, afa = 0,72, Rfc = 0,58, RED = O,62, RfH = 0:39: RfK = 0:95- steg , och . 10 millimol L-pyroglutamyl-L-histidin- -hydrazid omvandlades till aziden såsom beskrivits under den gene- rella proceduren (m) ovan och kopplades med ll millimol L-trypto- fyl-L-serin-metylester (framställd genom hydrering av N-bensyloxi- karbonyl~derivatet över 5 vikt-X palladium-på-kol i dimetylform- amid) vid -lO°C under 30 minuter och vid 4°C under 24 timmar. Tri» etylamin-hydroklorid avlägsnades genom filtrering och filtratet 80Û7763~9 28 indunstades till torrhet. Ràpeptiden renades medelst kiseldioxid~ gel-kolonnkromatografi med användning av 10 volym-% metanol i kloroform, 20 volym~% metanol i kloroform och en blandning av kloroform, metanol och vatten i volymförhållandet ll:8:2 som elue- rings-lösningsmedel. Utbytet uppgick till 70 % och smältpunkten till 142-14s°c (sönaeraelning). R A = 0,39, R s = 0,72, R C = 0,45 f f f RfD = 0,48, RfK = 0,61.
Steg . - 5,4 millimol L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L- -serifi-metylester löstes i 70 ml dimetylformamid och behandlades med 100 millimol hydrazinhydrat under 4 timmar. Dimetylformamid avlägsnades i vakuum och återstoden revs med etanol, uppsamlades, tvättades med etanol och eter samt torkades. Utbytet uppgick till 88,2 x och smältpunkten till 184-18900. R A = 0,18, R B = 0,55, f f RfC = 0,39, RED = 0,27, RfK = 0,58. steg . (A = nefrrp). 4,87 g (23,6 millimol) dicyxiohexylkarbo- diimid sattes till en lösning av 7,27 g (2l,5 millimol) N~bensyl- oxikarbonyl-D-tryptofan, 3,12 g (2l,5 millimol) leucin-metylester och 5,8 g (43 millimol) l-hydroxibensotriazol i 50 ml dimetyl- formamid vid 0°C. Reaktionsblandningen omrördes över natt vid rumstemperatur och upparbetades på vanligt sätt. Omkristallisation från etylacetat/petroleumeter (kokpunkt 60-8000) gav dipeptid-de- rivatet i en mängd av 9,55 g, som vid tunnskiktskromatografi visade sig innehålla spår av föroreningar. Det renades genom kolonnkro- matografi pá 300 g kiseldioxidgel med användning av kloroform och 5 volym-% metanol i kloroform som eluerings-lösningsmedel. Utbytet uppgick till 9,18 g (9l,7 %) och smältpunkten till 151-l53°C.
RfA = 0,84, RfB = 0,80, REC = 0,86, RfD = 0,78, RfE = 0,61, R F = f = 0,68, RfH = 0,73, RfP = 0,55, RfQ = 0.73- Steg <:). (A = D-Trp). Katalytisk reduktion i 80 volym-% vat- tenhaltig dimetylformamid över 5 vikt-X palladium-på-träkol under 5 timmar.
Steg (:) . (A = D-Trp). En lösning av 11,69 g (20 millimol) šïššnšylokikarbonyl-O-bensyl-L-tyrosin-2,4,5-triklorfenyl-ester och 6,28 g (19 millimol) D-tryptofyl-L-leucin-metylester i 100 ml dimetylformamid omrördes vid rumstemperatur under 60 timmar.
Reaktionsblandningen upparbetades på vanligt sätt och återstoden kristalliserades från etylacetat/petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) för att ge tripeptid-derivatet i en mängd av 8,52 g (62,5 X) och me< en smältpunkt av 165-1ea°c. RfA = 0,78, Rfa = 0,73, nfc = 0,84, 8007763-9 .29 ~ E = 0,62, RfF = 0,70, Rf il.
RfD 0,80, R H = 0,76, R p = 9,53, RfQ = 0,68. f f Steg (:> . (A = D-Trp). En lösning av 7,26 g (l0,l millimol) šïßenšçlšxikarbonyl-O-bensyl-L-tyrosyl-D-tryptofyl-L-1eucin-metyl- ester i en blandning av 200 ml metanol och 50 ml dimetylformamid behandlades med 100 millimol nydrazinhydrat vid rumstemperatur.
Efter 24 timmar koncentrerades lösningen till en volym av ca 30 ml och 500 ml vatten tillsattes.7 Tripeptid-hydraziden uppsam- lades, tvättades med vatten, metanol/eter i volymförhållandet 1:4 och eter samt torkades. (utbytet uppgick till 6,86 g (94,e x) och smältpunkten till 269-2o2?c. R A = 0,90, R B = o,9s, R c = 0,90, f f f R n = 0,74, Río = 9,59. f Steg (ID och (ïš . (A = D-Trp). En omrörd och kyld (-20°C) lös- ning av l,97 g (2,75 millimol) N-bensyloxikarbonyl-O-bensyl-L- -tyrosyl-D-tryptofy1-L-leucin-hydrazid i 10 ml dímetylformamid be- handlades med 1,83 ml (ll millimol) av en 6,02 M lösning av klor- väte 1 aloxan, följt av 0.33 ml (2,a9 millimol) t-butylnitrit.
Efter 2 minuter tillsattes en för-kyla (_2o°c) lösning av 1,02 g (2,5 millimol) Nmenitro-L-arginyl-L-prolyl;azaglycin-amid-hydro- klorid och 1,89 ml (l3,5 millimol) trietvlamin i 10 ml dimetyl- formamid och reaktionsblandningen omrördes över natt vid 4°C. Den upparbetades pà vanligt sätt och återstoden (l,27 g) applicerades på en kolonn av 230 g kiseldioxidgel och kolonnen eluerades med kloroform och 5 volym-X metanol i kloroform. Utbytet uppgick till 0,91 g (34,4 2) och smältpunkten till 139-l40°C (sönderdelning).
REA = 0,67, Ris = 0,72, nfc = o,ss, nfn = o,e2, R H = 0,34, nfx = = 0,95. steg . (A = D-Tyr(Me)) . En lösning av 3,17 g (9,64 millimol) šïBïššÉTñe>-on, 1,92 g (1o.s millimol) H-Leu_ome.nc1, 2,6 g (l9,2 millimol) 1-hydroxibensotriazol och 1,6 ml (ll millimol) trietyl- amin i 30 ml dimetylformamid kyldes till 0°C och 2,29 g (ll,l millimol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimid tillsattes. Reaktionsbland- f ningen omrördes över natt vid 4°C och upparbetades därefter på vanligt sätt. Omkristallisation från varm cyklohexan gav det skyddade dipeptid-derivatet. Utbytet uppgick till 1,41 g (95,2 X) meä Rfp = 0,33, Rfn = 0,69, REP = 0,72 och RfQ = 0,76. steg <:9 . (A = D-Tyr(Me)). Katalytisk reduktion över 5 vikt-X palladium-på-träkol i metanol/dimetylformamid/vatten (8:l:l), innehållande 1,2 ekvivalenter klorväte, under 3 timmar. 8007763-9 30 Steg Gšà . (A = D-Tyr(Me))- En lösning av 8,2 millimol Z~Tyr- TíâTÉö-cš, 8,2 millimol n-n-wyrulepreu-omflnncl och 8,2 millimol trietylamin i 60 ml dimetylformamid omrördes över natt vid rums- temperatur och reaktionsblandningen upparbetades därefter på van- ligt sätt. och torkades.
Produkten filtrerades med eter, tvättades med eter Utbytet uppgick till 81,2 % och smältpunkten till l91-192°c. Rfn = 0,85, RfE = 0,73, REF = 0,72, RFQ = 0,78_ Steg . (A = D-Tyr(Me)) . 12,9 millimol hydrazinhydrat sattes Éïíïšíïösning av 4,59 g (6,4 millimol) z-fryr-(ßzl)-D-Tyr(1~4e)_f,eu_ -OMe i 25 ml dimetylformamid och 50 ml metanol och reaktionsbland- ningen fick stå över natt vid rumstemperatur. Metanol avlägsnades i vakuum och produkten utfälldes med vatten, uppsamlades, tvättades med vatten och torkades. Smältpunkten uppgick till 212-2l3°C.
RfE = 0,49, R F = 0,66, RfH = 0,69, RfQ = 0,70. f Steg och ' . (A == D-Tyr(Me)) . Hydraziden från steg av 3,54 g (s,o millimol), i lo m1 aimetylfgrm- amid och den omrörda lösningen kyldes till -20°C. 3,38 ml (20 millimol) 5,92 M HCl i dioxan tillsattes, âtföljt av 0,6 ml (5,25 millimol) t-butylnitrit. Efter 2 minuter tillsattes en för-kyld lösning av 2,04 g (5 millimol) H~Arg(NO2)-Pro-Azgly-NH2HCl och 3,55 ml (25 millimol) trietylamin i 10 ml dimetylformamid och om- röringen fortsattes över natt vid 4°C. arbetades på vanligt sätt och ráprodukten renades med hjälp av kiseldioxidgel-kolonnkromatografi med användning av kloroform, Reaktionsblandningen upp» 5 volym-% metanol i kloroform och 10 volym-2 metanol i kloroform, som eluerings-lösningsmedel. Utbytet uppgick till 3,72 g (70,9 %).
Rfg = 0,64, R B = 0,72, RfC = 0,55, RfD = 0,66, RfF = 0,40, RfH = = 0,52.
Steg . (A = D-Ser(But)) . Som steg . Produkten kristal- liserades från vattenhaltig metanol. Utbytet uppgick till 90,4 2 och smältpunkten till 107-108°C. RfD = 0,80, RfE = 0,68, RfF = = 0,73, R H = 0,72, R P-= 0,72, RfQ = 0,74- f f f Steg _ (A = D-Ser(But)). Katalytisk reduktion över 5 vikt-X palladium-på-träkol i dimetylformamid/vatten (8:2) under 5 timmar. steg . (A = n-seruautn . En lösning av 19,17 g (32,7 milli- HJfâïñr-(ßzn-ocp øch 32,7 mllllmøl H-n-seruauÜ-Leu-one 1 loo m1 dimetylformamid fick stå vid rumstemperatur under 72 timmar. Van- lig upparbetning gav ett fast ämne, som uppsamlades, tvättades med eter och torkades. Utbytet uppgiCk till 1716 9 (79f4 x) °Ch Smält" steg Q .
Steg Q . 8007763-9 31 punkten till 135-13700. Rfn = 0,80, Rfn = 0,77, Río = 0'8l_ steg . (A = D-seruautl). som steg . omkristallisatien från vattenhaltig metanol. Utbyte 56,2 X, smältpunkt 134-l36°C.
RfD = 0,66, RfH = 0,64, RfQ = 0,64.
Steg Q och @ . (A = D-Ser(But)). Som stegen och .
Produkten renades medelst kiseldioxidgel-kolonnkromatografi med användning av kloroform och 5 volym~% metanol i kloroform som Utbytet uppgick till 38,5 % och smält- RA=0,64, RB=O,7l, RC=0,55, RD= f f f f H = 0,43, REQ = 0,16. eluerings-lösningsmedel. punkten till 14z-14s°c. = 0,65, RfF = 0,46, R f (A = D-Tyr(Me)). 5,13 g (24,9 millimol) dicyklohexyl- karbodiimid sattes till en kyld (OOC) och omrörd lösning av 22,6 millimol Z-D-Tyr(Me)-OH, 5,98 g (24,9 millimol) H-MeLeu-HBr, 3,5 ml (24,9 millimol) trietylamin och 6,12 g (45,2 millimol) l-hydroxibensotriazol i 50 ml dimetylformamid och omröringen fort- sattes över natt vid 4°C. Reaktionsblandningen upparbetades pà vanligt sätt och produkten renades med hjälp av kiseldioxidgel- -kolonnkromatografi med användning av kloroform som lösningsmedel.
Utbytet uppgick till 55,2 2 (i form av en olja). R D = 0,83, R E = f f = 0,78, RfH = 0,79, RfP = 0,80, RfQ = 0,79.
(A = D-'fyr-(Me) ) . palladium-på-träkol i metanol/vatten i volymförhållandet 8:2, Katalytisk reduktion över 5 vikt-X innehållande l ekvivalent klorväte, under 6 timmar.
Steg . (A_ =D-Tyr(Me)) . Som steg . Produkten renades medelst kiseldioxidgel~kolonnkromatografi med användning av eter som lösningsmedel. steg . (A = D-Tyr(Me)). En lösning av 4,85 g (6,69 millimol) Z-Tyr-(Bzl)-D-Tyr(Me)-MeLeu-0Me och 120,7 millimol hydrazinhydrat i 150 ml metanol lämnades att stå över natt vid rumstemperatur, Hydraziden utfälldes genom tillsättning av vatten och uppsamlades samt kristalliserades från metanol/vatten. Utbytet uppgick till 91,1 X och smältpunkten till 129-l3l°C. RfD = 0,79, R E = 0,60, f RfF = 0,68, Rfn = 0,73, RfQ = 0,77- Steg och ® . (A = D-TyrwKMeH. Som stegen och . Om- kristallisation från metanol/eter gav ett utbyte av 23,8 X och en smäitpunkt av 1s2_1s4°c. REA; 0,67, Rfß = o,ea, n c = 0,58, RfD = 0,59, R H = 0,50, R K = 0,94, RfQ = 0,35. f f f 8007763-9 32 Steg Åïb . 1,8 ml (18 millimol) etylkloroformiat sattes till en k;ïd_T:lïoC) och omrörd lösning av 5,99 g (20 millimol) Z-D_phe_ -OH och 2,2 ml (20 millimol) N-metylmorfolin i 60 ml dimetylform- amid. Efter 2 minuter tillsattes en för-kyld (-l5°C) lösning av 4,8 g (20 millimol) H-MeLeu-OMe.HBr och 2,8 ml (20 millimol) tri- etylamin i 20 ml dimetylformamid och reaktionsblandningen omrördes under 30 minuter vid OOC samt över natt vid rumstemperatur. Den upparbetades sedan på vanligt sätt. Utbytet uppgick till 7,54 g (90 %) i form av en olja.
' Steg (:) . Katalytisk reduktion över 5 vikt-% palladium-på-träkol i metanol, innehållande l ekvivalent klorväte, under 3 timmar.
Steg . Framställd genom koppling av 16,02 g (43,2 millimol) "ííšrššfïáïfñ-on och 13,15 g (4o,o Iniuimol) mn-phe-MeLeu-acl på liknande sätt som i steg (:> . Produkten renades medelst kisel- dioxidgel-kolonnkromatografi med användning av kloroform och 5 volym-% metanol i kloroform som lösningsmedel. Utbytet uppgick till 60 2 i form av en olja. RfG = 0,48, RfP = 0,71, RfQ = 0,73. steg En lösning av 6,52 g (ene millimol) z-fryruautpn-Phe- ïšeíeuïöše och 97,6 millimol hydrazinhydrat i 50 ml metanol läm- nades att stà över natt vid rumstemperatur. Metanol avlägsnades i vakuum och hydraziden kristalliserades från metanol/eter, tvät- tades med en blandning av metanol och eter i volymförhållandet 1:1 och eter samt torkades. Utbytet uppgick till 5,2 g (80 %) Och smäitpunkten till 135°c. nfn = 0,75, R E = 0,69, REF = 0,66, REH = 0,79, RfQ = 0,73.
Steg och . Som stegen och (S) . Under upparbet- ningsproceduren föll produkten ut från etylacetat. Den avfilt- f rerades, tvättades med etylacetat och eter samt torkades. Utbytet uppgick till 58,5 X och smältpunkten till 145-l48°C. RED = 0,72, R F = o;40, R H = 0153/ = Olla' f f
Claims (1)
1. az 8007763-9 Patentkrav Sätt att framställa en polypeptid med den allmänna formeln [Elm-Hís-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F T där A är D~Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser(But), D«Phe, D-Ala eller D-Trp, B är Leu eller MeLeu, E är Azgly och F är en aminoradikal, eller A är Azgly eller Azala, B år Leu, E är en direkt bindning och F är en etylaminoradikal, samt farmaceutiskt fördragbara syraadditíonssalter därav, k ä n - n e t e c k n a t av O (a) avlägsnande av en eller flera konventionella peptid- skyddsgrupper från en skyddad polypeptid för erhållande av före- ningen med formeln I eller (b) omsättning av [1 Q . m _ ~Glu-OH, lu-His-OH, LGlu~H1s-Trp-OH, _ Pl . J-ëlu-His-'rrp-ser-ofl, Lcllvflis-'rrp-ser-Tyr-ou, "l LGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, f%lu~His-Trp-Ser-Tyr-A-B-OH, ~Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-OH eller Édlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH, eller ett lämpligt aktiverat derivat av någon av dessa föreningar, med H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Trp-Ser~Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg~Pro-E-F, H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-A-B-Arg-Pro-E-F, H-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro~E-F, H-Pro-E-F resp. H-Azgly-NH?, eller ett lämpligt aktiverat derivat av någon av dessa föreningar, i en standard-peptid-kopplingsreaktion.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB19327/76A GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1976-05-11 | Polypeptide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8007763L SE8007763L (sv) | 1980-11-05 |
SE437993B true SE437993B (sv) | 1985-03-25 |
Family
ID=10127509
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7705432A SE437837B (sv) | 1976-05-11 | 1977-05-10 | Polypeptid for att kontrollera och/eller forbettra reproduktionen hos djur jemte veteriner komposition innehallande nemnda polypeptid som aktiv bestandsdel |
SE8007763A SE437993B (sv) | 1976-05-11 | 1980-11-05 | Sett att framstella en polypeptid med luliberin-agonist-egenskaper |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7705432A SE437837B (sv) | 1976-05-11 | 1977-05-10 | Polypeptid for att kontrollera och/eller forbettra reproduktionen hos djur jemte veteriner komposition innehallande nemnda polypeptid som aktiv bestandsdel |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4100274A (sv) |
JP (1) | JPS52136172A (sv) |
AT (2) | AT379400B (sv) |
AU (1) | AU508025B2 (sv) |
BE (1) | BE854467A (sv) |
BG (1) | BG60740B2 (sv) |
CA (1) | CA1101844A (sv) |
CH (2) | CH627151A5 (sv) |
CS (1) | CS199673B2 (sv) |
DD (1) | DD136738A5 (sv) |
DE (1) | DE2720245C2 (sv) |
DK (1) | DK149596C (sv) |
ES (1) | ES458691A1 (sv) |
FI (1) | FI64139C (sv) |
FR (1) | FR2351092A1 (sv) |
GB (1) | GB1524747A (sv) |
HU (1) | HU179990B (sv) |
IE (1) | IE44426B1 (sv) |
IL (1) | IL52014A (sv) |
NL (2) | NL191793C (sv) |
NO (2) | NO147304C (sv) |
NZ (1) | NZ183931A (sv) |
PL (2) | PL104362B1 (sv) |
SE (2) | SE437837B (sv) |
SU (1) | SU910116A3 (sv) |
YU (1) | YU40672B (sv) |
ZA (1) | ZA772433B (sv) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
DE3411224A1 (de) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4705778A (en) * | 1985-10-22 | 1987-11-10 | Sri International | Orally active LHRH analogs |
JPH0284272U (sv) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
EP0462189B1 (en) * | 1989-03-10 | 1995-09-27 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
EP0485392B1 (en) * | 1989-07-07 | 1998-09-09 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
WO1991000733A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Endorecherche Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
GB9112859D0 (en) * | 1991-06-14 | 1991-07-31 | Ici Plc | Peptide process |
WO1993023053A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Endorecherche Inc. | INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
WO1999007874A1 (fr) * | 1996-06-13 | 1999-02-18 | Itoham Foods Inc. | Procede de production de derives de lh-rh |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6242421B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-06-05 | Richard Lloyd Bowen | Methods for preventing and treating Alzheimer's disease |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
PT2762140T (pt) | 2001-02-19 | 2017-07-04 | Novartis Ag | Resumo |
MXPA03010401A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Novartis Ag | Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico. |
US20060287282A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-12-21 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof |
US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030144203A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE60324416D1 (de) | 2002-05-16 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
SI2218448T1 (sl) * | 2002-12-13 | 2016-01-29 | Durect Corporation | Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo |
KR101204247B1 (ko) | 2003-07-22 | 2012-11-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 3,4-이치환된 1h-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (cdk) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(gsk-3) 조정제로서 용도 |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
EP2253614B1 (en) | 2004-04-07 | 2012-09-19 | Novartis AG | Inhibitors of IAP |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ552029A (en) * | 2004-06-25 | 2009-01-31 | Takeda Pharmaceutical | Metastin derivatives and use thereof |
ES2378671T3 (es) * | 2004-09-17 | 2012-04-16 | Durect Corporation | Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
JP5475235B2 (ja) | 2005-01-21 | 2014-04-16 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
ES2336826T3 (es) * | 2005-05-03 | 2010-04-16 | Novetide, Ltd. | Procedimientos para la produccion de un peptido que presenta una amida c-terminal. |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
EP1996550A2 (en) | 2005-09-27 | 2008-12-03 | Novartis AG | Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
AU2007247112B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-08-26 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2117521B1 (en) | 2006-11-03 | 2012-06-27 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
MX2009008584A (es) | 2007-02-15 | 2009-08-18 | Novartis Ag | Combinacion de lbh589 con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. |
CA2706931C (en) * | 2007-12-06 | 2015-05-12 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8222424B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-07-17 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
EP2628726A1 (en) | 2008-03-26 | 2013-08-21 | Novartis AG | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
RU2519673C2 (ru) * | 2008-11-28 | 2014-06-20 | Новартис Аг | Комбинации ингибитора hsp90 |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
JP2012516345A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ノバルティス アーゲー | 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール |
UA105794C2 (uk) | 2009-06-26 | 2014-06-25 | Новартіс Аг | 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17 |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
AU2010283806A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
AU2010284972A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
EA201200321A1 (ru) | 2009-08-26 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4 |
IN2012DN02139A (sv) | 2009-09-10 | 2015-08-07 | Novartis Ag | |
MX2012005293A (es) | 2009-11-04 | 2012-06-19 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek. |
WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
JP5456908B2 (ja) | 2009-12-08 | 2014-04-02 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式スルホンアミド誘導体 |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
BR112012032189B1 (pt) | 2010-06-16 | 2020-11-03 | Endorecherche, Inc | usos de um agonista ou antagonista de lhrh em associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo e com um precursor de esteróide sexual para a preparação de uma medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com estrogênio e kits |
CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
JP6002210B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-10-05 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
BR112013029482A2 (pt) | 2011-05-16 | 2016-08-09 | Genzyme Corp | utilização de antagonistas cxr4 |
CA2838029A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
KR20140025530A (ko) | 2011-06-27 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 |
BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
EP2785717B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-01-13 | Novartis AG | Pyrazolopyrrolidine compounds |
PE20141598A1 (es) | 2011-12-22 | 2014-11-14 | Novartis Ag | Derivados de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina |
WO2013093850A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
MX2014007729A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
KR20140107578A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
MX2014007730A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
WO2013096060A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
CN104136429A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
US8815926B2 (en) | 2012-01-26 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases |
US20130310387A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives |
EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
JP6427097B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
JP6236083B2 (ja) | 2012-08-13 | 2017-11-22 | ノバルティス ティーアゲズントハイト アーゲー | 脾臓チロシンキナーゼ(syk)の阻害剤としての二環式ヘテロアリールシクロアルキルジアミン誘導体 |
MD20150043A2 (ro) | 2012-10-02 | 2015-08-31 | Epitherapeutics Aps | Inhibitori ai histon-demetilazelor |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
PL2961736T3 (pl) | 2013-02-27 | 2018-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory demetylaz histonowych |
AU2014233453A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
CA2920059A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
BR112016012141A2 (pt) | 2014-01-15 | 2017-08-08 | Novartis Ag | "combinações farmacêuticas, uso das mesmas, e embalagem comercial" |
EP3327006B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CA2943824A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of histone demethylases |
JP2017513931A (ja) | 2014-04-03 | 2017-06-01 | インビクタス オンコロジー ピーヴィティー.リミテッド | 超分子コンビナトリアル治療薬 |
SG11201701182VA (en) | 2014-08-27 | 2017-03-30 | Gilead Sciences Inc | Compounds and methods for inhibiting histone demethylases |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JP7254076B2 (ja) | 2017-11-19 | 2023-04-07 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 |
JP7021356B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-02-16 | ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス, チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類 |
AU2019209960B2 (en) | 2018-01-20 | 2023-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2021059266A1 (en) * | 2019-09-26 | 2021-04-01 | S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. | Anti-aging compositions and methods of use thereof |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US4005063A (en) * | 1973-10-11 | 1977-01-25 | Abbott Laboratories | [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3901872A (en) * | 1974-03-13 | 1975-08-26 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
JPS50142563A (sv) * | 1974-04-26 | 1975-11-17 | ||
US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US3971737A (en) * | 1975-03-24 | 1976-07-27 | American Home Products Corporation | [2-Methyl-Ala6 ]LRH |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4024121A (en) * | 1976-01-27 | 1977-05-17 | Schally Andrew Victor | (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates |
US3992530A (en) * | 1975-12-08 | 1976-11-16 | American Home Products Corporation | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19327/76A patent/GB1524747A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-20 IE IE808/77A patent/IE44426B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 US US05/790,003 patent/US4100274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-22 ZA ZA00772433A patent/ZA772433B/xx unknown
- 1977-04-26 NZ NZ183931A patent/NZ183931A/xx unknown
- 1977-04-26 CA CA277,003A patent/CA1101844A/en not_active Expired
- 1977-04-28 AU AU24681/77A patent/AU508025B2/en not_active Expired
- 1977-05-04 HU HU77IE777A patent/HU179990B/hu unknown
- 1977-05-05 DE DE2720245A patent/DE2720245C2/de not_active Expired
- 1977-05-05 IL IL52014A patent/IL52014A/xx unknown
- 1977-05-05 CS CS772980A patent/CS199673B2/cs unknown
- 1977-05-05 PL PL1977197889A patent/PL104362B1/pl unknown
- 1977-05-05 PL PL1977212706A patent/PL108860B1/pl unknown
- 1977-05-09 CH CH578677A patent/CH627151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-09 YU YU1172/77A patent/YU40672B/xx unknown
- 1977-05-10 BE BE177448A patent/BE854467A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 FR FR7714262A patent/FR2351092A1/fr active Granted
- 1977-05-10 NL NL7705130A patent/NL191793C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NO NO771644A patent/NO147304C/no unknown
- 1977-05-10 FI FI771480A patent/FI64139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 SE SE7705432A patent/SE437837B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 AT AT0335877A patent/AT379400B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 ES ES458691A patent/ES458691A1/es not_active Expired
- 1977-05-11 DD DD77198869A patent/DD136738A5/xx unknown
- 1977-05-11 JP JP5418677A patent/JPS52136172A/ja active Granted
- 1977-05-11 DK DK207977A patent/DK149596C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 SU SU772480485A patent/SU910116A3/ru active
-
1979
- 1979-03-23 AT AT0217979A patent/AT365562B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-05 SE SE8007763A patent/SE437993B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-07 CH CH447281A patent/CH629475A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-03 NO NO822984A patent/NO149586C/no unknown
-
1993
- 1993-09-24 BG BG98123A patent/BG60740B2/bg unknown
-
1997
- 1997-01-15 NL NL970002C patent/NL970002I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE437993B (sv) | Sett att framstella en polypeptid med luliberin-agonist-egenskaper | |
US4086219A (en) | Nonapeptides and methods for their production | |
US4124703A (en) | Luliberin analogs | |
JPS6345398B2 (sv) | ||
US3917578A (en) | Process for producing somatostatin and intermediates | |
Chao et al. | Preparation and use of the 4-[1-[N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) amino]-2-(trimethylsilyl) ethyl] phenoxyacetic acid linkage agent for solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides: improved yields of tryptophan-containing peptides | |
US3364193A (en) | Undeca- and dodecapeptides related to methionyl-lysyl-bradykinin | |
SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
NL8603291A (nl) | Gonadoliberinederivaten met een aromatisch aminocarbonzuur op de 6-plaats, farmaceutische en veterinaire preparaten met dergelijke derivaten erin, alsmede een werkwijze voor de bereiding ervan. | |
CH641152A5 (en) | Process for preparing thymosin alpha-1 and an analogue | |
HU187503B (en) | Process for preparing gonadoliberine derivatives containing beta-aspartyl group | |
US3247180A (en) | Nonadecapeptides and intermediates for the preparation thereof | |
Van Nispen et al. | Synthesis and charge‐transfer properties of two ACTH analogues containing pentamethylphenylalanine in position 9 | |
Rzeszotarska et al. | Synthesis of Gonadoliberin, a gonadotropin releasing hormone | |
Lavielle et al. | Binding affinities to rat brain synaptosomes–synthesis of biotinylated analogues of Substance P | |
DE3886655T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Oktapeptids. | |
FI75579C (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar polypeptid. | |
DK149272B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nona- eller decapeptider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf | |
KR840000054B1 (ko) | 티모신 α₁의 제조방법 | |
Masiukiewicz et al. | Large‐Scale Synthesis of Mammalian Gonadoliberin without protection of side‐chain functions | |
Burov et al. | Synthesis of [D-phe 3 (NH 2); Pro 3; D-Ala 6]-and [D-Phe 2 (NO 2); Pro 3; D-Ala 6] luliberins | |
Burov et al. | Synthesis of biologically active analogs of luliberin with shortened amino acid sequences | |
Burov et al. | Synthesis and investigation of the biological activity of shortened analogues of luliberin | |
HU190207B (en) | Process for production of new gonadoliberine derivatives | |
JPH0322398B2 (sv) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 8007763 |
|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8007763-9 Format of ref document f/p: F |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490090, 880617, EXPIRES: 20011130 |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8007763-9 Format of ref document f/p: F |