NO147304B - Polypeptid som har evnen til aa regulere og/eller oeke fruktbarheten hos dyr og/eller aa bedre ufruktbarhet hos menn og kvinner - Google Patents
Polypeptid som har evnen til aa regulere og/eller oeke fruktbarheten hos dyr og/eller aa bedre ufruktbarhet hos menn og kvinner Download PDFInfo
- Publication number
- NO147304B NO147304B NO771644A NO771644A NO147304B NO 147304 B NO147304 B NO 147304B NO 771644 A NO771644 A NO 771644A NO 771644 A NO771644 A NO 771644A NO 147304 B NO147304 B NO 147304B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclohexylamine
- sulfur trioxide
- reaction
- contact
- amine salt
- Prior art date
Links
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- GXIGWDFHRUSDGA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylazanium;n-cyclohexylsulfamate Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 GXIGWDFHRUSDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGDUGERAJGGXFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1CCCCC1 RGDUGERAJGGXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- FZMJSKDUGCSOLI-UHFFFAOYSA-M sodium;n-chlorosulfamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NCl FZMJSKDUGCSOLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002912 waste gas Substances 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av cyclohexylammcyclohexylsulfamat.
Nærværende oppfinnelse vedrører
fremstillingen av cyclohexylamin-cyclohexylsulfamat som er prekursor for fremstillingen av cyclohexylsulfaminsyre. Alka-li- og jordalkalisaltene av denne syre anvendes i stor utstrekning som kunstig søt-ningsmiddel.
Cyclohexylamin-cyclohexylsulfamat
har hittil hovedsakelig vært fremstilt ved å
behandle cyclohexylamin med sulfaminsyre eller natriumklorsulfamat. Disse pro-sesser, til tross for de er basert på en
direkte omsetning, er meget kostbare på
grunn av anvendelsen av dyre utgangsma-terialer, sulfaminsyre henholdsvis natriumklorsulfamat, og mere økonomiske
fremgangsmåter for fremstillingen av cyclohexylsulfaminsyre og dens salter har derfor vært ettersøkt i mange år.
I nyere tid er det blitt foreslått å
behandle cyclohexylamin med svovelsyre-anhydrid, som resulterer i dannelsen av
cyclohexylamin-cyclohexylsulfamat, som
på sin side, i nærvær av et alkalihydroxyd,
spalter seg til alkalisaltet av cyclohexylsulfaminsyre. Disse reaksjoner finner sted
etter de følgende ligninger:
Nærværende oppfinnelse vedrører det
første trinn i foran angitte reaksjon. Ifølge
(147304) 1 blad tegninger.
nærværende oppfinnelse er hurtig og kontinuerlig fremstilling av aminsaltet mulig med meget høye omdannelsesgrader.
Ifølge litteraturen er denne reaksjon ganske eksoterm, og reaksjonen må kjøles kraftig for å forebygge lokal overoppvar-ming for å forebygge en sidereaksjon som skjer etter følgende ligning
Reaksjonen gjengitt med ligning 3 gir bis-cyclohexylaminsulfon, i det følgende betegnet «sulfon» for enkelhets skyld. Det er et uønsket biprodukt som ikke bare re-duserer utbyttet av det ønskede aminsalt, men også forårsaker at oppløsningen som inneholder det ønskede aminsalt blir meget vanskelig å opparbeide.
Det er derfor et formål med nærværende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstillingen av cyclohexylamin-cyclohexylsulfamat, i det følgende betegnet som «aminsalt», ved hvilken dannelsen av «sulfon» såvel som sulfat i det vesentlige undertrykkes. Et annet formål er å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstillingen av foran nevnte «aminsalt» i høye utbytter. Et ytterligere formål er å fremskaffe en ny fremgangsmåte for fremstillingen av foran nevnte «aminsalt» som ut-merker seg ved en enestående renhet. Andre formål vil fremgå av den følgende beskrivelse og etterfølgende påstander.
Disse formål oppnås ved å omsette tørt cyclohexylamin med tørt svoveltrioxyd i en reaksjonssone under turbulens og ved en temperatur over 70° C, idet forholdet mellom reaksjonskomponentene er valgt slik at cyclohexylamin er tilstede i en mengde ti ganger mengden av svoveltrioxyd bereg-net på molekular basis.
Det er blitt funnet, mot forventning, at foran nevnte temperaturbegrensning er nødvendig for å oppnå høye utbytter av særlig rent aminsalt. Ifølge tidligere funn måtte denne eksoterme reaksjon kontrol-leres på slik måte at den oppnådde mak-simumstemperatur ikke overstiger 50° C, og fortrinnsvis skulle være betraktelig under denne grense. Imidlertid, etter forelig-gende fremgangsmåte oppnås meget bedre og helt uventede resultater ved å utføre denne reaksjon innen et bestemt, høyere temperaturområde som tidligere ble be-traktet som uanvendelig for denne eksoterme prosess.
Fremgangsmåten etter oppfinnelsen utføres ved over 70° C. og under spaltningstemperaturen for «aminsaltet». Denne spaltningstemperatur er ca. 193° C, slik at reaksjonen fortrinnsvis utføres mellom 70 og 190° C. Svoveltrioxydet fortynnes fortrinnsvis med en inert gass slik som nitrogen eller tørr luft.
Oppfinnelsen vil lettere forstås i for-bindelse med tegningen som viser et strøm-ningsskjema. Dette strømningsskjema gjengir en semi-kontinuerlig utførelses-form for fremgangsmåten.
Nitrogengass fra sylinderen 1 strøm-mer gjennom forbindelsesrøret 2 påsatt manometeret 3 gjennom strømningsmåle-ren 4 til flere gasstørrere fylt med silicagel eller lignende tørremidler, hvorfra gassen ledes gjennom forbindelsesrøret 6 til en fordamper 7 for svoveltrioxyd som inneholder en forutbestemt mengde svoveltrioxyd. Varmekappen 8 gir den nødvendige varme for å fordampe svoveltrioxyd som1 blandes i forbindelsesrøret 9 med det tørre nitrogen og strømmer til ejektoren 10 hvor det blandes med resirkulert cyclohexylamin i et molart forhold på mellom 1—10 og 1—200. Forbindelsesrøret 11 fører reaksjonsblandingen til lagringskaret 12 som er utstyrt med en varmemantel 13. Lagringskaret 12 er en 3-halset flaske forsynt med væske-utløpsrør 17 forbundet med termometeret 18 og et gassutløpsrør 14. Blandingen av dannede reaksjonsprodukter, f. eks. «aminsalt» og cyclohexylamin resirkuleres gjennom pumpen 19 tilbake til ejektoren 10. Utsluppet gass som hovedsakelig består av nitrogen, men også inneholder noe fordampet cyclohexylamin og finfordelt «aminsalt» føres gjennom sikkerhetsflasken 15 til en liten ejektor 16. Fra denne ejektor ledes avløpsgassene gjennom gassvæske-anordningen 20 til en 3-halset flaske 21 som inneholder cyclohexylamin eller vann 22. Utløpsrøret 23 for væskene gir forbin-delse over resirkuleringspumpen 24 tilbake til ejektoren 16. Utløpsrøret 25 fører den rensede, avdekkede bæregassen til avløpet. Gassvaskeren 20 kan være en pakket kolonne, en Vigreuxkolonne eller et lignende system som gir en stor kontaktflate.
Resirkulas j onssystemet 10-11-12-17-19-10 inneholder opprinnelig cyclohexylamin i et 10- til 30-gangers molart over-skudd over den molare mengde svoveltrioxyd i fordamperen 7. Når tørr nitrogengass som bærer svoveltrioxydgassen til ejektoren 10 kommer i kontakt med cyclohexylaminet fra foran angitte resirkula-sjonssystem, inntrer momentan reaksjon mellom svoveltrioxyd og cyclohexylamin i ejektoren 10. Forbindelsesrøret 11 fører en blanding av overskytende cyclohexylamin og dannet «aminsalt» til lagringsbeholde-ren 12. Reaksjonen avbrytes når alt svoveltrioxydet er fordampet.
Under resirkulasjonsbehandlingen og reaksjonsperioden oppvarmes varmekappen 13 på slik måte at den resirkulerende cyclohexylamin/aminsaltblanding holdes ved en temperatur mellom 70 og 190° C. Hvis det resirkulerende cyclohexylamin holdes ved en temperatur over sitt nor-male kokepunkt på 134,5° C, må systemet selvfølgelig holdes under trykk. Etter av-slutning av reaksjonen kjøles lagringskaret 12, hvorpå mesteparten av dannet «aminsalt» krystalliserer. Oppslemning av
«aminsalt»krystaller og overskytende cyclohexylamin sentrifugeres derpå kaldt. Den overstående væske som fremdeles inneholder en liten andel «aminsalt» kan gjenanvendes i en senere reaksjon.
Eksempel 1.
Ved anordningen på fig. 1 satses den to-liters, 3-halsede flaske (12) med rund bunn med 1000 ml tørr cyclohexylamin. Cyclohexylaminet resirkuleres derpå over pumpen (19) til ejektoranordningen (10) og varmes opp til 70° C, fra varmemantel (13). Den 3-halsede flaske (21) tilsettes 1000 ml cyclohexylamin.
I fordamperen 7 innføres 10 ml flytende svoveltrioxyd og oppvarmes utenfra ved varmemantelen (8). Nitrogen, ved et trykk noe over atmosfærisk trykk og tørret over silicagelkolonner (5), føres gjennom fordamperen med ca. 5,1 liter/minutt. Damper av svoveltrioxyd (ca. 0,31 g/mi-nutt) sammen med nitrogen (SO;i-konsen-trasjon på ca. 4,5 vektsprosent) suges til ejektor (10). Reaksjon mellom cyclohexylamin og svoveltrioxyd finner sted umid-delbart i ejektoren. «Aminsaltet» som dan-nes slik resirkuleres sammen med cyclohexylamin. Avløpsgassene vaskes i kolon-nen 20 med resirkulerende cyclohexylamin.
Etter ca. en time er alt svoveltrioxyd fordampet. Reaksjons- og vaskevæskene
blandes og cyclohexylaminet destilleres fra og erstattes med vann slik som vist i detalj i eksempel 3. Den vandige oppløsning un-dersøkes på sulfatforurensninger. Analy-sen er 84,7 pst. «aminsalt», 14,8 pst. cyclohexylaminsulfat på tørr basis og 0,5 pst. bis-cyclohexylaminsulf on.
Ved en gjentagelse av denne fremgangsmåte er mengden av svoveltrioxyd ikke begrenset. Fremgangsmåten kan fortsettes inntil det resirkulerende cyclohexylamin inneholder en total på ca. 15 vektsprosent faste stoffer. Ved en reaksjons-temperatur på 135° C kan reaksjonen fortsettes inntil den resirkulerende fase inneholder ca. 20 pst. faste stoffer. For økonomisk arbeide skal fremgangsmåten alltid fortsettes inntil reaksjonsblandingen inneholder minst 5 vektsprosent totalt faste stoffer.
Eksempel 2.
Ved å utføre foran nevnte reaksjon ved 110° C. med 0,21 g svoveltrioxyd og 2 liter/minutt nitrogen, er det analyserte utbytte 85,2 pst. «aminsalt», 12,6 pst. cyclohexylaminsulfat og 2,2 pst. bis-cyclohexylaminsulfon.
Ved en gjentagelse av dette eksempel ved 100° C. oppnås i det vesentlige identisk fordeling av produkt og biprodukt.
Eksempel 3.
En blanding fra et lignende forsøk
som beskrevet i eksempel 2 som inneholder 52 g «aminsalt», 8 g cyclohexylaminsulfat og en mengde på mindre enn 2 g sulfon og ca. 900 ml cyclohexylamin konsentreres til et volum på ca. 500 ml. Til dette konsentrat tilsettes 2000 ml vann og det gjenværende cyclohexylamin destilles av azetropisk. Den vandige oppløsning be-handles derpå med ca. 15 g aktivert car-bon, filtreres og konsentreres til et volum på ca. 400 ml. Etter avkjøling filtreres de
dannede krystaller av «aminsalt» av, vaskes med vann og tørres. Med filtratet gjentas denne konsentrasjonsbehandling, av-kjøling og filtrering for å oppnå et annet utbytte. Denne prosess gjentas inntil de oppnådde krystaller ved analyse viser en målbar mengde cyclohexylaminsulfat. De første fire krystallisasjoner er alle sulfat-frie og gir et total på 48,2 g rent, sulfat-fritt og sulfonfritt cyclohexylamin-cyclohexylsulfamat eller 93 pst. av det teore-tiske.
Eksempel 4.
Ved et forsøk lignende det som er beskrevet i eksempel 1 ble de følgende betin-gelser anvendt: nitrogentemperatur 108° C, cyclohexylamintemperatur 145° C, molforhold mellom cyclohexylamin og svoveltrioxyd 152 : 1, svoveltrioxydmengde 9,5 ml pr. minutt, nitrogenmengde 283 liter pr. minutt. Etter 6 timer ble prosessen av-brutt og reaksjonsblandingen opparbeidet og analysert som foran. De faste stoffer gir 91,5 pst. «aminsalt», 8,6 pst. cyclohexylaminsulfat og 0,9 pst. «sulfon».
Skjønt foranstående eksempler er ret-tet på en halvkontinuerlig prosess med resirkulerende cyclohexylamin som inneholder (i det minste etter en kort reaksjons-periode) en vesentlig mengde (aminsalt», kan fremgangsmåten også utføres på en måte hvorved cyclohexylaminet ikke resirkuleres. Ved denne modifikasjon injiseres det forvarmede cyclohexylamin i en turbu-lerende reaksjonssone sammen med den egnede mengde svoveltrioxyd. Sistnevnte er fortrinnsvis fortynnet med en inert gass slik som nitrogen. Reaksjonsblandingen føres derpå gjennom en oppvarmet kolonne som gir stort kontaktareal for fjerning av medførte faste stoffer. Denne kolonne kan være fylt med Raschigringer eller kan in-neholde nettingplater eller lignende. Blandingen trer derpå inn i en væske/gasskille-anordning som skiller produktoppslemnin-gen eller oppløsningen fra bæregassen som inneholder cyclohexylamindamper. Den flytende produktoppløsning eller oppslemning tas ut for ytterligere utvikling og cyclohexylamin gjenvinnes fra bæregassen ved vanlige midler. På denne måte gir nærværende fremgangsmåte en metode for kontinuerlig fremstilling av «aminsalt» av fremragende kvalitet og utbytte.
Fra foranstående beskrivelse vil det også være klart at ved å øke reaksjonstem-peraturen oppnås økede utbytter av «aminsalt», mens mengdene av biprodukter syn-ker i samme grad. Ved således å utføre nærværende fremgangsmåte ved ca. 100° C. eller over vil de beste resultater oppnås, skjønt fremgangsmåten lar seg gjennom-føre økonomisk ved 70° C. Det bearbeid-bare område på 70—190° C. gir «aminsalt»-utbytter vel over de som kunne ventes etter de kjente fremgangsmåter. Når utstyr anvendes som bare tillater arbeide ved lavt trykk, angis en praktisk øvre prosess-temperatur på ca. 150° C. Med utstyr som tillater høyere trykk, f. eks. over 1,5 kg/ cm2, kan temperaturer anvendes opp til like under spaltningstemperaturen for «aminsaltet». Reaks jordtemperaturer mellom 100 og 150° C. gir konstante utbytter av «aminsalter» over 80 pst. av det teore-tiske når det arbeides innenfor de betingel-ser som er angitt for fremgangsmåten.
Fra det foran anførte vil det være klart for fagmannen at det er viktig å ute-lukke vann eller annen fuktighet fra reak-sjonskaret, da vann har en stor affinitet overfor svoveltrioxyd og ville føre til dannelsen av biprodukter. Således skal cyclohexylaminet være tørt før det anvendes ved nærværende fremgangsmåte og bæregassen for svoveltrioxyd skal også være om-hyggelig tørret. Tørring av cyclohexylamin kan oppnås ved å bruke en av de kjente inerte tørremidler slik som bariumoxyd, silicagel, magnesiumsulfat etc. Den inerte gass tørres fortrinnsvis ved å la den boble gjennom sylindere fylt med tørremidler for den spesielle inerte gass som brukes, f. eks. natriumhydroxydpellets, silicagel, kon-sentrert svovelsyre og lignende.
Skjønt for enkelhets skyld nitrogengass i foranstående beskrivelse er angitt som bæregass for svoveltrioxyd, kan andre bæregasser brukes like godt. Blant disse gasser skal nevnes oxygen, luft, helium, krypton og lignende inerte gasser. Imidlertid, når luft anvendes som bæregass! skal carbondioxyd være fjernet fra denne, hvilket kan utføres ved å lede luften, før dennes anvendelse, gjennom en avfukt-ningskolonne som inneholder natriumhydroxydpellets. Svoveltrioxydet som anvendes ved fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse kan, hvis ønsket, være fortynnet med et inert fortynningsmiddel som er en væske ved romtemperatur og som er blandbar med cyclohexylamin.
For fagmannen vil det være klart at foran beskrevne fremgangsmåte kan ut-føres med en rekke mekaniske modifika-
Claims (3)
- sjoner. Ved en av disse modifikasjoner finner kontakten mellom svoveltrioxyd og cyclohexylamin sted i en «Adjust-O-Film»-enhet (fremstilt av Kontro Co.) i hvilken en lignende turbulenseffekt oppnås med samtidig sentrifugering av re-aksjonsmaterialet til ytterveggene av denne «Adjust-O-Film»-enhet. Derfra tas opp-slemningen ut til en separeringsanordning fra hvilken den flytende fase, dvs. cyclohexylaminet, føres til en lagringstank, fra hvilken det resirkuleres til reaktoren etter å være blitt bragt til den ønskede reak-sjonstemperatur. Hvis ønsket kan separe-ringsanordningen erstattes av eller ha en konsentreringsanordning eller fordamper anordnet foran. Arbeide på denne måte gir en fullstendig kontinuerlig behandling ved hvilken reaksjonskomponentene igjen til-føres kontaktenheten i et forhold på minst 10 mol cyclohexylamin pr. mol svoveltrioxyd. Ved en ytterligere modifikasjon kan Venturirøret være etterfulgt av en pakket kolonne med motstrøm for væske og gass uten å forårsake dannelse av vesentlige mengder «sulfon» ifølge ligning 3 foran da resirkulerende cyclohexylamin inneholder en vesentlig mengde av «aminsalt» som kontinuerlig kommer i kontakt med svoveltrioxyd i ejektoren eller lignende anord-ning som gir turbulens.1. Fremgangsmåte for fremstilling av cyclohexylamincyclohexylsulfamat, hvor et cyclohexylamin bringes i kontakt med svoveltrioxyddamper, karakterisert v e d at minst 10 mol cyclohexylamin bringes i kontakt med 1 mol svoveltrioxyd i en reaksjonssone under turbulens ved en temperatur mellom 70 og 193° C.
- 2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at svoveltrioxydgassen fortynnes med en inert gass, fortrinnsvis nitrogen.
- 3. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at reaksjonsblandingen resirkuleres til reaksjonssonen hvor behandlingen med svoveltrioxyd fortsettes inntil den resirkulrende fase inneholder minst 5 vektsprosent faste stoffer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB19327/76A GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1976-05-11 | Polypeptide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO771644L NO771644L (no) | 1977-11-14 |
NO147304B true NO147304B (no) | 1982-12-06 |
NO147304C NO147304C (no) | 1983-03-16 |
Family
ID=10127509
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO771644A NO147304C (no) | 1976-05-11 | 1977-05-10 | Polypeptid som har evnen til aa regulere og/eller oeke fruktbarheten hos dyr og/eller aa bedre ufruktbarhet hos menn og kvinner |
NO822984A NO149586C (no) | 1976-05-11 | 1982-09-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polypeptider |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO822984A NO149586C (no) | 1976-05-11 | 1982-09-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polypeptider |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4100274A (no) |
JP (1) | JPS52136172A (no) |
AT (2) | AT379400B (no) |
AU (1) | AU508025B2 (no) |
BE (1) | BE854467A (no) |
BG (1) | BG60740B2 (no) |
CA (1) | CA1101844A (no) |
CH (2) | CH627151A5 (no) |
CS (1) | CS199673B2 (no) |
DD (1) | DD136738A5 (no) |
DE (1) | DE2720245C2 (no) |
DK (1) | DK149596C (no) |
ES (1) | ES458691A1 (no) |
FI (1) | FI64139C (no) |
FR (1) | FR2351092A1 (no) |
GB (1) | GB1524747A (no) |
HU (1) | HU179990B (no) |
IE (1) | IE44426B1 (no) |
IL (1) | IL52014A (no) |
NL (2) | NL191793C (no) |
NO (2) | NO147304C (no) |
NZ (1) | NZ183931A (no) |
PL (2) | PL104362B1 (no) |
SE (2) | SE437837B (no) |
SU (1) | SU910116A3 (no) |
YU (1) | YU40672B (no) |
ZA (1) | ZA772433B (no) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
DE3411224A1 (de) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4705778A (en) * | 1985-10-22 | 1987-11-10 | Sri International | Orally active LHRH analogs |
JPH0284272U (no) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
EP0462189B1 (en) * | 1989-03-10 | 1995-09-27 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
EP0485392B1 (en) * | 1989-07-07 | 1998-09-09 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
WO1991000733A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Endorecherche Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
GB9112859D0 (en) * | 1991-06-14 | 1991-07-31 | Ici Plc | Peptide process |
WO1993023053A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Endorecherche Inc. | INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
WO1999007874A1 (fr) * | 1996-06-13 | 1999-02-18 | Itoham Foods Inc. | Procede de production de derives de lh-rh |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6242421B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-06-05 | Richard Lloyd Bowen | Methods for preventing and treating Alzheimer's disease |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
PT2762140T (pt) | 2001-02-19 | 2017-07-04 | Novartis Ag | Resumo |
MXPA03010401A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Novartis Ag | Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico. |
US20060287282A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-12-21 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof |
US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030144203A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE60324416D1 (de) | 2002-05-16 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
SI2218448T1 (sl) * | 2002-12-13 | 2016-01-29 | Durect Corporation | Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo |
KR101204247B1 (ko) | 2003-07-22 | 2012-11-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 3,4-이치환된 1h-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (cdk) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(gsk-3) 조정제로서 용도 |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
EP2253614B1 (en) | 2004-04-07 | 2012-09-19 | Novartis AG | Inhibitors of IAP |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ552029A (en) * | 2004-06-25 | 2009-01-31 | Takeda Pharmaceutical | Metastin derivatives and use thereof |
ES2378671T3 (es) * | 2004-09-17 | 2012-04-16 | Durect Corporation | Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
JP5475235B2 (ja) | 2005-01-21 | 2014-04-16 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
ES2336826T3 (es) * | 2005-05-03 | 2010-04-16 | Novetide, Ltd. | Procedimientos para la produccion de un peptido que presenta una amida c-terminal. |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
EP1996550A2 (en) | 2005-09-27 | 2008-12-03 | Novartis AG | Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
AU2007247112B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-08-26 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2117521B1 (en) | 2006-11-03 | 2012-06-27 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
MX2009008584A (es) | 2007-02-15 | 2009-08-18 | Novartis Ag | Combinacion de lbh589 con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. |
CA2706931C (en) * | 2007-12-06 | 2015-05-12 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8222424B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-07-17 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
EP2628726A1 (en) | 2008-03-26 | 2013-08-21 | Novartis AG | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
RU2519673C2 (ru) * | 2008-11-28 | 2014-06-20 | Новартис Аг | Комбинации ингибитора hsp90 |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
JP2012516345A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ノバルティス アーゲー | 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール |
UA105794C2 (uk) | 2009-06-26 | 2014-06-25 | Новартіс Аг | 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17 |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
AU2010283806A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
AU2010284972A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
EA201200321A1 (ru) | 2009-08-26 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4 |
IN2012DN02139A (no) | 2009-09-10 | 2015-08-07 | Novartis Ag | |
MX2012005293A (es) | 2009-11-04 | 2012-06-19 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek. |
WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
JP5456908B2 (ja) | 2009-12-08 | 2014-04-02 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式スルホンアミド誘導体 |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
BR112012032189B1 (pt) | 2010-06-16 | 2020-11-03 | Endorecherche, Inc | usos de um agonista ou antagonista de lhrh em associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo e com um precursor de esteróide sexual para a preparação de uma medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com estrogênio e kits |
CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
JP6002210B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-10-05 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
BR112013029482A2 (pt) | 2011-05-16 | 2016-08-09 | Genzyme Corp | utilização de antagonistas cxr4 |
CA2838029A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
KR20140025530A (ko) | 2011-06-27 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 |
BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
EP2785717B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-01-13 | Novartis AG | Pyrazolopyrrolidine compounds |
PE20141598A1 (es) | 2011-12-22 | 2014-11-14 | Novartis Ag | Derivados de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina |
WO2013093850A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
MX2014007729A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
KR20140107578A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
MX2014007730A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
WO2013096060A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
CN104136429A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
US8815926B2 (en) | 2012-01-26 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases |
US20130310387A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives |
EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
JP6427097B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
JP6236083B2 (ja) | 2012-08-13 | 2017-11-22 | ノバルティス ティーアゲズントハイト アーゲー | 脾臓チロシンキナーゼ(syk)の阻害剤としての二環式ヘテロアリールシクロアルキルジアミン誘導体 |
MD20150043A2 (ro) | 2012-10-02 | 2015-08-31 | Epitherapeutics Aps | Inhibitori ai histon-demetilazelor |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
PL2961736T3 (pl) | 2013-02-27 | 2018-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory demetylaz histonowych |
AU2014233453A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
CA2920059A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
BR112016012141A2 (pt) | 2014-01-15 | 2017-08-08 | Novartis Ag | "combinações farmacêuticas, uso das mesmas, e embalagem comercial" |
EP3327006B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CA2943824A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of histone demethylases |
JP2017513931A (ja) | 2014-04-03 | 2017-06-01 | インビクタス オンコロジー ピーヴィティー.リミテッド | 超分子コンビナトリアル治療薬 |
SG11201701182VA (en) | 2014-08-27 | 2017-03-30 | Gilead Sciences Inc | Compounds and methods for inhibiting histone demethylases |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JP7254076B2 (ja) | 2017-11-19 | 2023-04-07 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 |
JP7021356B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-02-16 | ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス, チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類 |
AU2019209960B2 (en) | 2018-01-20 | 2023-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2021059266A1 (en) * | 2019-09-26 | 2021-04-01 | S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. | Anti-aging compositions and methods of use thereof |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US4005063A (en) * | 1973-10-11 | 1977-01-25 | Abbott Laboratories | [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3901872A (en) * | 1974-03-13 | 1975-08-26 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
JPS50142563A (no) * | 1974-04-26 | 1975-11-17 | ||
US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US3971737A (en) * | 1975-03-24 | 1976-07-27 | American Home Products Corporation | [2-Methyl-Ala6 ]LRH |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4024121A (en) * | 1976-01-27 | 1977-05-17 | Schally Andrew Victor | (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates |
US3992530A (en) * | 1975-12-08 | 1976-11-16 | American Home Products Corporation | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19327/76A patent/GB1524747A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-20 IE IE808/77A patent/IE44426B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 US US05/790,003 patent/US4100274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-22 ZA ZA00772433A patent/ZA772433B/xx unknown
- 1977-04-26 NZ NZ183931A patent/NZ183931A/xx unknown
- 1977-04-26 CA CA277,003A patent/CA1101844A/en not_active Expired
- 1977-04-28 AU AU24681/77A patent/AU508025B2/en not_active Expired
- 1977-05-04 HU HU77IE777A patent/HU179990B/hu unknown
- 1977-05-05 DE DE2720245A patent/DE2720245C2/de not_active Expired
- 1977-05-05 IL IL52014A patent/IL52014A/xx unknown
- 1977-05-05 CS CS772980A patent/CS199673B2/cs unknown
- 1977-05-05 PL PL1977197889A patent/PL104362B1/pl unknown
- 1977-05-05 PL PL1977212706A patent/PL108860B1/pl unknown
- 1977-05-09 CH CH578677A patent/CH627151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-09 YU YU1172/77A patent/YU40672B/xx unknown
- 1977-05-10 BE BE177448A patent/BE854467A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 FR FR7714262A patent/FR2351092A1/fr active Granted
- 1977-05-10 NL NL7705130A patent/NL191793C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NO NO771644A patent/NO147304C/no unknown
- 1977-05-10 FI FI771480A patent/FI64139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 SE SE7705432A patent/SE437837B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 AT AT0335877A patent/AT379400B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 ES ES458691A patent/ES458691A1/es not_active Expired
- 1977-05-11 DD DD77198869A patent/DD136738A5/xx unknown
- 1977-05-11 JP JP5418677A patent/JPS52136172A/ja active Granted
- 1977-05-11 DK DK207977A patent/DK149596C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 SU SU772480485A patent/SU910116A3/ru active
-
1979
- 1979-03-23 AT AT0217979A patent/AT365562B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-05 SE SE8007763A patent/SE437993B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-07 CH CH447281A patent/CH629475A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-03 NO NO822984A patent/NO149586C/no unknown
-
1993
- 1993-09-24 BG BG98123A patent/BG60740B2/bg unknown
-
1997
- 1997-01-15 NL NL970002C patent/NL970002I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO147304B (no) | Polypeptid som har evnen til aa regulere og/eller oeke fruktbarheten hos dyr og/eller aa bedre ufruktbarhet hos menn og kvinner | |
US2923728A (en) | Process of reacting organic compounds with sulfur trioxide | |
US3825655A (en) | Production of hydrogen fluoride and metal sulfates | |
DE2903491C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von hypochloriger Säure und ihre Verwendung | |
US2996359A (en) | Method for continuous manufacture of carbon monoxide | |
NO150480B (no) | Fremgangsmaate for gjenvinning av uomsatte materialer og varme fra en urea-syntese | |
US2807654A (en) | Process for extraction of phenol from aqueous mixtures | |
US4010245A (en) | Production of hydrogen fluoride and calcium sulfate | |
US2638481A (en) | Maleic acid manufacture | |
PL89777B1 (no) | ||
IE51446B1 (en) | Manufacture of alkane sulphonyl chlorides | |
US2634287A (en) | Process for sulfation of aliphatic alcohols | |
US3843768A (en) | Process for the preparation of sodium carbonate monohydrate from a sodium hydroxide solution produced according to the diaphragm process | |
JPH04503658A (ja) | フッ化水素酸ガスの連続回収方法 | |
US2933526A (en) | Process for the manufacture of urea in granular form | |
US3058808A (en) | Production of chlorine dioxide | |
US3226430A (en) | Sulfonation of cyclohexylamine with so3 | |
GB740252A (en) | Improvements in apparatus for the absorption of hydrogen chloride from gases | |
US2766276A (en) | Neutralization of sulfonic acids | |
US3378585A (en) | Process for the production of urea | |
CS204016B2 (en) | Method of producing nitrous oxide by the thermal decomposition of ammonium nitrate | |
US4447331A (en) | Intimate contacting/separating of plural phases | |
US4935219A (en) | Process for obtaining ferric oxide and ammonium salts | |
US3920657A (en) | Process for the production of 2-chloropyridine | |
US2675298A (en) | Hydrazine manufacture |