SA518391470B1 - مركبات تثبيط كيناز لعائلة جانيس من الكينازات لمعالجة مرض تنفسي - Google Patents

مركبات تثبيط كيناز لعائلة جانيس من الكينازات لمعالجة مرض تنفسي Download PDF

Info

Publication number
SA518391470B1
SA518391470B1 SA518391470A SA518391470A SA518391470B1 SA 518391470 B1 SA518391470 B1 SA 518391470B1 SA 518391470 A SA518391470 A SA 518391470A SA 518391470 A SA518391470 A SA 518391470A SA 518391470 B1 SA518391470 B1 SA 518391470B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
imidazo
ethyl
tetrahydro
fluoro
compound
Prior art date
Application number
SA518391470A
Other languages
English (en)
Inventor
مارتا بابروس
جارى اى. ال براندت
نوا بينجامين
انى – مارى بيوسليل
فينكات ار ثالادى
جون ار جاكوبسين
لان جينج
ميروسلاف رابتا
كاميرون سميث
ستيفن دى. اى سوليفان
بول ار فاثير
جين تيموثى فاس
اوردين لورى جين فان
ميليسا فليورى
بير- جين كولسون
Original Assignee
ثيرافانس بيوفارما ار اند دى اى بى ، ال ال سى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ثيرافانس بيوفارما ار اند دى اى بى ، ال ال سى filed Critical ثيرافانس بيوفارما ار اند دى اى بى ، ال ال سى
Publication of SA518391470B1 publication Critical patent/SA518391470B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات بالصيغة (I): حيث X هي (I) ويتم تعريف المتغيرات في الوصف، أو ملح مقبول صيدلانياً منه، التي تكون مفيدة كمثبطات كيناز kinase inhibitors لعائلة جانيس من الكينازات Janus family of kinases JAK)). يقدم الاختراع أيضاً تركيبات صيدلانية تشتمل على تلك المركبات، طرق لاستخدام تلك المركبات لعلاج أمراض تنفسية respiratory diseases، وعمليات ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير تلك المركبات.

Description

‏مركبات تثبيط كيناز عائلة جانيس من الكينازات لمعالجة مرض تنفسي‎
JANUS FAMILY OF KINASES KINASE INHIBITOR COMPOUNDS FOR
TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASE
‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتم توجيه الاختراع إلى مركبات داي ‎diamino compounds sil‏ مفيدة كمتبطات كيناز ‎kinase inhibitors‏ لعائلة جانيس من الكينازات ‎Janus family of kinases‏ (كل2ذ1). يتم ‏توجيه الاختراع أيضاً إلى تركيبات صيدلانية تشتمل على تلك المركبات؛ طرق لاستخدام ‏5 تلك المركبات لعلاج أمراض تنفسية ‎respiratory diseases‏ وعمليات ومركبات وسيطة ‏مفيدة لتحضير تلك المركبات. ‏يكون الريى ‎Asthma‏ عبارة عن مرض مزمن ‎chronic disease‏ بالمسالك الهوائية ‎cinflammation ‏يمكن الوقاية منه أو علاجه. يتميز المرض بالالتهاب‎ Y airways ‏التليف ‎«fibrosis‏ فرط الاستجابة ‎chyperresponsiveness‏ وإعادة تهيئثة المسالك الهوائية؛ 0 وتساهم جميعها في تقييد تدفق الهواء. يعاني 300 مليون شخص ‎Las‏ حول العالم من ‏الربو ومن المقدر أن عدد الأشخاص المصابون ‎sills‏ سوف يزيد بأكثر من 100 مليون ‏بحلول عام 2025. في الولايات المتحدة؛ يصيب ‎sll‏ حوالي 6 # إلى 8 ‎Ge‏ ‎(IS‏ مما يجعله واحد من أكثر الأمراض المزمنة شيوعًا في البلاد. على الرغم من أن ‏معظم المرضى يمكن أن يتحكموا بأعراض الربو باستخدام الكورتيكو.ستيرويدات ‎corticosteroids 5‏ المستنشفة التي يمكن أن تكون مقترنة ‎Jl aa‏ الليكوترين | ‎leukotriene‏ ‎modifier‏ و/ أو عامل مساعد ‎Lin‏ طويل المفعول ‎dong acting beta agonist‏ تبقى ‏هناك مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من الريو الحاد الذين لا يتم التحكم ‏بمرضهم بواسطة العلاجات التقليدية. يعرف الريو المستمر الشديد بأنه مرض لا يمكن ‏السيطرة عليه بجرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة. في حين يقدر أن 0 المصابين بالريو الحاد يمثلون حوالي 5 7 من جميع المصابين ‎sls‏ لديهم مخاطر ‏عالية من المرض والوفيات وهم مسؤولون عن ‎oh a‏ غير متناسبة من استخدام موارد ‏الرعاية الصحية بين المصابين بالربو. لا تزال هناك ‎Lala‏ لعلاجات جديدة لعلاج هؤلاء ‏المرضى.
تكون السيتوكينات ‎Cytokines‏ عبارة عن جزيئثات إشارة ‎signaling molecules‏ حيث تتضمن كيموكينات ‎«chemokines‏ إنترفيرونات ‎¢interferons‏ إنترتيوكينات ‎interleukins‏ ‎(IL)‏ ليمفوكينات ‎lymphokines‏ وعامل نخر الورم ‎tumour necrosis factor‏ تكون السيتوكينات ضرورية لنمو الخلية الطبيعي ‎normal cell growth‏ والتنظيم المناعي ‎immunoregulation 3‏ ولكن أيضاً تنتج الأمراض الناتجة عن المناعة وتساهم في نمو الخلايا الخبيثة ‎malignant cells‏ تشارك المستويات المرتفعة لسيتوكينات كثيرة في إمراض التهاب الريوى ‎asthma inflammation‏ على سبيل ‎(JU‏ تم عرض علاجات بأساس جسم مضاد مستهدفة عند الإنترليوكينات -5؛ و13 لتوفير فائدة ضرورية في المجموعات الفرعية من مرضى الريو الشديد. من بين السيتوكينات المسئولة عن التهاب 0 الربوء يعمل الكثيرر ‎Late‏ من خلال مسارات إشارة تعتمد على ‎Able‏ جائيس من كينازات تيروسين حيث ترسيل إشارة خلال عائلة مرسل الإشارة ‎Signal Transducer‏ ومنشط النسخ ‎(STAT) Activator of Transcription‏ لعوامل الانتساخ ‎transcription factors‏ تشتمل السيتوكينات المسئولة عن التهاب الريو التي ترسل إشارة خلال مسار عائلة جانيس من الكينازات -مرسل الإشارة ومنشط النسخ على الإنترليوكين-2 2 ‎interleukin‏ ‏5 (2م11)» الإنترليوكين-3 ‎(IL-3) interleukin-3‏ الإنترتيوكين-4 ‎¢(IL-4) interleukin-4‏ الإنترلريوكين-53 ‎¢(IL-5) interleukin-5‏ الإنترلبيوكين-6 ‎«(IL-6) interleukin-6‏ الإنترليوكين-9 ‎¢(IL-9) interleukin-9‏ الإنترليوكين-11 ‎¢(IL-11) interleukin-11‏ الإنترليوكين-13 ‎¢(IL-13) interleukin-13‏ الإنترليوكين-23 ‎«(IL-23)interleukin-23‏ ‏الإنترليوكين-31 ‎¢(IL-31) interleukin-31‏ الإنترليوكين -27 ‎(IL- interleukin-27‏ 20 (27؛ الغدة الصعترية ليمفويويتين ‎«(TSLP) thymic stromal lymphopoietin‏ إنترفيرون ‎(IFNy) interferon-y y=‏ وعامل تحفيز ‎stimulating factor‏ مستعمرة الخلايا الأكلة
الكبيرة الحبيبية ‎.(GM-CSF) granulocyte-macrophage colony‏ ‎Ble Jai‏ 4 عائلة جانيس من الكينازات على أريعة ‎elma]‏ عائلة جانيس من الكينازات1؛ عائلة جانيس من الكينازات2؛ عائلة جانيس من الكينازات 3 وكيناز تيروسين 2 2 ‎(TYK2) tyrosine kinase‏ يؤدي ربط السيتوكين بمستقبل سيتوكين ‎cytokine receptor‏ يعتمد على عائلة جانيس من الكينازات إلى حث دايمرة حيث تنتج
إدخال الفوسفوريل ‎phosphorylation‏ ببقايا تيروسين ‎tyrosine residues‏ على كيناز عائلة جانيس من الكينازات» إحداث تنشيط عائلة جانيس من الكينازات. يرتبط عائلة جانيس من الكينازات الفوسفوريلي؛ بدوره؛ ويدخل الفوسفوريل ‎phosphorylate‏ ببروتينات مرسل الإشارة ومنشط النسخ مختلفة حيث تسبب داميرة؛ تشبع سمة جديدة في أنوية الخلية والتعديل المباشر لنسخ الجين؛ مما يؤدي؛ من بين تأثيرات أخرى» إلى حدوث تأثيرات تالية مرتبطة بالمرض الالتهابي. ترتبط عائلة جانيس من الكينازات ‎Bale‏ ‏بمستقبلات سيتكوين ‎cytokine receptors‏ في أزواج على هيئة دايميرات متجانسة ‎homodimers‏ أو دايميرات غير متجانسة ‎heterodimers‏ ترتبط السيتوكينات الخاصمسة بأزواج عائلة جانيس من الكينازات معينة. يشارك كل من الأعضاء الأربعة بعائلة جانيس 0 من الكينازات في إشارات واحد على الأقل من السيتوكينات المرتبطة بالتهاب الربو. نتيجة لذلك» يمكن أن يعدل مثبط كيميائي ‎chemical inhibitor‏ النشاط العام ضد كل أعضاء عائلة جانيس من الكينازات نطاق عام للمسارات المعززة للالتهاب التي تساهم في
الريو الشديد. مع ذلك؛ يمكن أن يؤدي التأثير المضاد للالتهاب الواسع لتلك المثبطات إلى كبت وظيفة 5 الخلية المناعية الطبيعية؛ مما يؤدي بشكل محتمل إلى خطر إصابة زائد. وتمت ملاحظة أدلة على زيادة خطر العدوى باستخدام مقبط جانيس من الكينازات توفاسيتينيب ‎ctofacitinib‏ حيث يتم إعطاء جرعة عبر الفم لمعالجة التهاب المفاصل الروماتويدي ‎.theumatoid arthritis‏ في الريوء يتواجد الالتهاب بالمسالك التنفسية ‎respiratory‏ ‎diseases‏ يكون التهاب المسالك الهوائتية مميزاً لأمراض تنفسية أخرى بالإضافة إلى 0 الريو. يكون مرض الاتسداد الرثوي المزمن ‎Chronic obstructive pulmonary disease‏ ‎(COPD)‏ التليف الكيسي ‎¢(CF) cystic fibrosis‏ الالتهاب الرتوي ‎«pneumonitis‏ ‏أمراض الرثة الخلالية ‎La) interstitial lung diseases‏ في ذلك التليف ‎Gell‏ مجهول السبب ‎«(idiopathic pulmonary fibrosis‏ إصابة الرئة الحادة ‎acute lung injury‏ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ‎cacute respiratory distress syndrome‏ الالتهاب 5 الشعبي ‎bronchitis‏ انتفاخ الرثة ‎cemphysema‏ والتهاب القصيبات ‎bronchiolitis‏ عبارة عن أمراض مسالك تنفسية ‎respiratory tract diseases‏ أيضاً حيث بها من المعتقد أن
الفسيولوجية المرضية تتعلق بسيتوكينات إشارة جانيس من الكينازات. يظهر الإعطاء الموضعي ‎Jap Sd‏ جانيس من الكينازات إلى الرئتين بالاستنشاق احتمالية فعالية علاجية عن طريق توصيل عامل مضاد للسيتوكين قوي ‎potent anti-cytokine agent‏ مباشرة إلى موقع التأثير؛ مما يقيد التعرض الجهازي وبالتالي تقييد احتمالية الكبت المناعي الجهازي السلبي ‎immunosuppression‏ عنصعاوره. تبقى هناك حاجة لمثبط جانيس من الكينازات قوي مناسب للإعطاء الموضعي بالرئتين ‎lungs‏ لمعالجة مرض تنفسي ‎respiratory‏ .disease تصف براءة الاختراع الدولية رقم 2013014567 بعض مثبطات جانيس كيناز من 6- فينيل-111-إندازول ‎«6-phenyl-1H-indazole‏ وتركيبات صيدلانية تشتمل على هذه 0 المركبات واستخدامها على هيئة أدوية. وبشكل أكثر تحديداء تكون المركبات مفيدة لمعالجة الحالات المرضية التحسسية والتنفسية ‎«allergic and respiratory conditions‏ بالتحديد مرض الاتسداد الرئوي المزمن ‎.chronic obstructive pulmonary disease‏ الوصف العام للاختراع في إحدى السمات؛ يقدم الاختراع مركبات جديدة لها نشاط على هيئة مثبطات كيناز 5 جانيس من الكينازات. وفقاً لذلك» يقدم الاختراع مركب بالصيغة ([):
F
HO 0 ‏لاي‎ N 0 حيث: (I) ‏مجموعة بالصيغة‎ 2X 0
R' ‏م 55 عم‎
LL, ‏الله‎ ‎R® R* RS 0)
© هي 0 أو 1؛ ‎R!‏ هي هيدروجين ‎sl hydrogen‏ من ‎‘Crsalkyl Jl‏ 2 هي هيدروجين أو ‎Cus‏ ألكيل؛ 3 هي هيدروجين أو © ألكيل؛ أو ‎R?‏ و25 تتجمع سوباً لتشكيل بد ‎¢Cpaalkylene (oll‏
أو عندما تكون ‎cn‏ 1. 3 تكون منتقاة من هيدروجين» ‎OCi3= «OH‏ ألكيل ..00- ‎alkyl‏ هو ‎¢halo‏ -ف0(00) ألكيل اولي 000). وبين ‎ol KI‏ حيث ‎Ciz‏ ‏ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام 011-؛ ‎RY‏ هي هيدروجين أو ‎Crs‏ ألكيل؛
0 "8 تكون منتقاة من هيدروجين» ‎Crs‏ ألكيل» —5 ‎C(0)OC‏ ألكيل» وفينيل ‎¢phenyl‏ ‏أو عندما تكون « هي 1؛ ‎ROR?‏ تتجمع سوياً لتشكيل .0 ألكيلين ‎¢Cyalkylene‏ ‎RS‏ هي هيدروجين أو ‎Crs‏ ألكيل؛ 7 هي هيدروجين أو ‎Crs‏ ألكيل؛ أو عندما تكون « هي 0< 82 و87 تتجمع سوياً لتشكيل .© ألكيلين» أو
5 8# و87 تتجمع سوياً لتشكيل ‎Coy‏ ألكيلين ‎Caualkylene‏ أو © ألكيلين -0-0 ألكيلين ‎¢Cialkylene-O-Caalkylene‏ ‏أو عندما تكون « هي 1« 183 و81 تتجمع سوياً لتشكيل ‎Cp‏ ألكيلين ‎«Coalkylene‏ بها استبدال اختياري باستخدام ير ألكيل أو “جل أو ‎R75 RY‏ تتجمع سوياً لتشكيل ,© ألكيلين أو
‎0-Co— 0‏ ألكيلين ‎¢-0-Coalkylene‏ ‏"م تكون منتقاة من (أ) هيدروجين؛ (ب) ميثيل ‎emethyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎CN‏ فينيل أو مي سيكلو ألكيل المللدملونعمرن؟؛
‏5 (ج مي ألكيل ‎«Cogalkyl‏ حيث مد ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو اثثين من مجموعات الاستبدال المنتقاة من تروك ‎OC13—‏ ألكيل 1وااميب 00 -
‎«CN‏ -ير50 ألكيل ا وللمب 0 فيتيلء ‎Cag‏ سككلو أتكيل ‎«Cygeycloalkyl‏ هئ واختيارياً؛ بالإضافة لذلك باستخدام مجموعتي استبدال على ذرة كريون ‎carbon atom‏ واحدة مجمعة سوياً لتشكيل يدن ألكيلين ‎¢Cpalkylene‏ ‏د مخ سيكلو ‎«Jif‏ حيث يو سيكلو ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام - ‎«CN- «OH 5‏ -مر00 ألكيل» أو يمن ألكيل» حيث ير ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام -00,3 ألكيل أو باستخدام واحدة أو اثنين هالو؛ (ه أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ ‏(و) تترا هيدرو بيرائيل ‎ctetrahydropyranyl‏ ‏(ز) تترا هيدرو ثيو فينيل ¢1 1- دايوكسيد ‎ stetrahydrothiophenyl 1,1-dioxide‏ 0 (ح) ‎«Jud‏ ‏أو ‎R’‏ وئع تتجمع ‎Ls‏ لتشكيل ‎Cssalkylene CL Css‏ أو ‎O-Co— CL Ca‏ ‎Coalkylene-O-Caalkylene (nls‏ ؛ حيث ‎Cys‏ ألكيلين تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو اثنتين من ‎(RY‏ ‎RY‏ تكون منتقاة من -011» -0177؛ ‎OC13~‏ ألكيل» هوء فينيل» ‎Crag‏ ألكيل حيث ‎Cis‏ ‏5 ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام 3 ‎OC‏ ألكيل أو -011؛ أو مجموعتي ‎Jan WY‏ “8 تتجمع سوياً لتشكيل عن ‎Crsalkylene cp ASI‏ أو - ‎«—CH20CH2‏ ‏أو عندما تكون « هي 1 و82 و81 تتجمع سوياً لتشكيل و6 ألكيلين؛ ‎RY‏ ومجموعة استبدال ‎RY‏ على :© ألكيلين تتجمع سوياً لتشكيل ,© ألكيلين؛ 0 بشرط أن مجموعتي الاستبدال ‎RY‏ على نفس ذرة الكربون لا يكونا عبارة عن فلورو ‎«fluoro‏ و بشرط أنه عندما تكون ‎RY‏ مرتبطة بذرة كريون مجاورة لذرة ‎R* nitrogen atom (pag yi‏ لا تكون -011؛ -در©0 ألكيل؛ أو هالو؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة أعلاه؛ يشير المصطلح "المركب بالصيغة ‎(I)‏ ‏مركب بالصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أي؛ يعني ذلك المصطلح مركب
بالصيغة )1( في صورة قاعدة حرة أو في ملح مقبول صيدلانياً ما لم يشار إلى خلاف ذلك. يقدم الاختراع أيضاً تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع مركب معين بالصيغة ‎(I)‏ على هيئة هيدرات بقادة حرة بلورية ‎crystalline free base hydrate‏ يتم اكتشاف أن الهيدرات البلورية ‎crystalline‏ ‎hydrate‏ من 5- إيفيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4 5 66 - قرا هيدرو-111- إيميدازو [4» 5-»] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-y1)-4,5,6,7-tetrahydro- J gu (J—‏
‎1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol 0‏ يكون لها درجة حرارة انصهار في النطاق من حوالي 206 درجة مئوية إلى حوالي 216 درجة مئوية؛ نمطياً بين حوالي 209 درجة مئوية وحوالي 214 درجة مثوية؛ بداية تفكك عند حوالي 245 درجة مئوية؛ وتظهر تغيرات وزنية أقل من حوالي 0.12 7 عند التعرض إلى نطاق رطوية نسبية بين حوالي 5 7# وحوالي 90 7 عند درجة حرارة الغرفة.
‏5 يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج مرض تنفسي؛ بالتحديد؛ الريو؛ في كائن ثديي؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الكائن الثديي كمية فغالة علاجياً من مركب أو تركيبة صيدلانية من الاختراع. في سمات منفصلة ومميزة؛ يقدم الاختراع أيضاً عمليات تخليق ومركبات وسيطة موصوفة في هذه الوثيقة؛ حيث تكون مفيدة لتحضير مركبات الاختراع. يقدم الاختراع أيضاً مركب الاختراع كما هو موصوف في هذه الوثيقة للاستخدام في
‏0 علاج طبي؛ بالإضافة إلى استخدام مركب الاختراع في تصنيع صياغة أو دواء لعلاج مرض تنفسي في كائن ثديي. شرح مختصر للرسومات تم توضيح سمات مختلفة للاختراع الحالي بالإشارة إلى الرسومات الملحقة. الشكل 1 يعرض نمط اتنحراف أشعة ل في المسحوق ‎powder x-ray diffraction‏
‎(PXRD) 5‏ للهيدرات البلوورية من 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6( 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ 5[ بيريدين -2- يل)-
1- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-‏ ‎.4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-6-yl)phenol‏ الشكل 2 يعرض مخطط حراري لقياس سعري بفحص التباين | ‎differential scanning‏ ‎(DSC) calorimetry‏ للهيدرات البلوورية من 5- ‎Jf)‏ -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎ed]‏ 5-] بيريدين -2- يبل)-111- إندازول -6- يل) فيننسول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-‏ ‎.indazol-6-yl)phenol‏ ‏الشكل 3 يعرض مخطط تحليل ثقل نوعي حراري ‎thermal ~~ gravimetric analysis‏ ‎(TGA) 0‏ للهيدرات البلورية من 5- إيشيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين - 4- يل)-4» 5؛ 6» 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4 ‎[m5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- ‎(Jez‏ فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-‏ ‎.4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-6-yl)phenol‏ الشكل 4 يعرض مخطط حراري لامتزاز الرطوبة الديناميكي ‎dynamic |. moisture‏ ‎(DMS) sorption 5‏ للهيدرات البلورية من 5- ‎Jl‏ -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[m5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-‏ ‎H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 1 H-indazol-6-‏ 1 -متل نيط 4,5,6,7-160-(الا ‎yl)phenolobserved‏ ملاحظ عند درجة حرارة من حوالي 25 درجة مئوية. 0 الوصف التفصيلي: من بين سمات أخرى؛ يقدم الاختراع مثبطات كيناز جانيس من الكينازات بالصيغة ‎(I)‏ ‏أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء ومركبات وسيطة لتحضيرها. من المقرر أن تكون مجموعات الاستبدال والقيم التالية لتقديم ‎abd‏ نموذجية للسمات المختلفة لذلك الاختراع. ومن المقرر أن تكون تلك القيم النموذجية للتعريف الإضافي تلك السمات ولا يقصد بها 5 استثناء القيم الأخرى أو تقييد مجال الاختراع. في سمة خاصة ‎X‏ هي مجموعة بالصيغة (1):
— 0 1 — ‎RZ RSR‏ لعج 7ج _ ‎n‏ = ‎N >‏ ‎RS‏ فج ‎RS‏ ‎(Im)‏ ‏فى سمة معينة 3 « ‎X‏ تكون منتفاة من ‎i” Re‏ 0 ! ‎REAR \ se gy RE‏ 3 م ا ‎TW‏ أن اضر ‎NE‏ ا ل 3 ؟ ‎N‏ ‏د كير عذج و ابد 48 اند > ل يماط 7 ‎RR fd RR‏ حا 0 الرضا ‎RE ye.‏ د ) ‎Goel om TY R‏ الا يضلا ‎Sha‏ ‏3 مها ‎eT N 1‏ الي , > هل حرج ‎MN Sen‏ حلي ‎Thy =i et JN — I‏ م ص“ ‎Th He‏ 1 3 ‎Ye I‏ ‎RY‏ مج 3 مت ممح ‎iN faa ns SE‏ م ‎Fa Et HTN‏ ] م 1 قم بي ‎ee LN SRE o‏ يا يح 8 ماح يملا صرح ب 0 0 الح الب ميلا > ب £ ‎RR‏ 0 ‎MH To {ld‏ ص | ب ‎<M “aR‏ = 3 ف آم ‎Ny on PCT‏ ا ‎i PRE‏ مر ا لد ‎Nee‏ ال وب ‎REY end pu‏ حا ‎ET‏ ‎EY Ni 9 RP 5 oy = 5 FED‏ 4 ارا 0 :ْ 6 ‎N ER‏ 0 1 <> ٍ 3 7 سأ من حيث المتغيرات كع تع تع ‎R¥5«R®‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ أو هي كما تم تعريفها هنا ‎R3 cola‏ هي هيدروجين أو ‎Cis‏ الكيل 3 ‎R3‏ تكون منتقاة من لل صلل _ادروجين؟» ‎«OH‏ ‏-0013 الكيل ¢ هو؛ ‎C(O)OC13—‏ الكيل ¢ وحن الكيل ¢ حيث ‎Cis‏ الكيل تكون بها استبدال اختيارى باستخدام ‎—OH‏ فى ‎da‏ أخرى 13 138 تكون منتقاة من هيدروجين»؛ - ‎«OH 10‏ 00137 | لكيل؛ هو؛ ‎sd J C(O)OC13—‏ 2 وحن ‎J‏ أكيا 23 فى سمة أخرى أيضاً ‎X‏ تكون منتقاة من:
— 1 1 — ‎SAN CN 0 RE =‏ 5 8# اسمخ ‎he‏ 0 8# ”>“ ل ‎WA NRE‏ ‎RE .‏ ا 1 ‎Ne N‏ با ‎T ) 3 Ie‏ ~~ “و حيث المتغيرات ‎(RP‏ 87 و15 هي كما تم تعريفها ووصفها أعلاه مباشرةً أو حيث؛ بالتحديد؛ “185 هي هالو وحلقة البيروليدين من زارب تكون بها استبدال اختياري باستخدام مده ألكيل. 5 في سمة أخرى ‎X bead‏ تكون منتقاة من:
N aR NN ‎a‏ ا رحب ‎JRE‏ ل حيث: ‎R’‏ هي ‎Cis‏ ألكيل ؛ و ‎RE‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ميقيلء ‎Coy‏ ألكيل ‎Cag «Coualkyl‏ سيكلو أتلكيل ‎Ca.‏ ‎«cycloalkyl 0‏ و في سمة خاصة « هي 0 أو 1. في سمة خاصة أخرى»؛ « هي 0. في سمة خاصة ‎dad gal‏ « هي 1. في سمة خاصة؛ !© هي هيدروجين أو © ألكيل. في سمة خاصة أخرى؛ !© هي 5 هيدروجين. في سمة خاصة؛ 12 هي هيدروجين أو © ألكيل. في سمة خاصة أخرى؛ 12 هي هيدروجين. في سمة ‎R3 (ald‏ هي هيدروجين أو ‎Cis‏ ألكيل ¢ أو ‎R?‏ و3 تتجمع سوياً لتشكيل ‎Cy‏ ‏4 ألكيلين عصعابوالمممن؛ أو عندما تكون هي 1. 3 تكون منتقاة من هيدروجين» -
‎«JI OC15~ «OH‏ هوء -0)0(00:4 ألكيل» وير ‎(SH‏ حيث ‎Cry‏ ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام -011؛ في سمة معينة أخرى؛ 83 هي هيدروجين أو ‎Cus‏ ألكيل؛ ‎oof‏ عندما تكون « هي 1 ثع تكون منتقاة من هيدروجين ترام -م00 ‎«JS‏ فى ‎«SI C(0)OCi3~‏ ومن ألكيل؛ في سمة خاصة؛ 182 و83 تتجمع سوياً لتشكيل ‎C3‏ ألكيلين ‎‘Cralkylene‏ ‏تشتمل قيم خاصة من 183 على هيدروجين» ‎«CH3~‏ -011؛ -11:011؛ وفلورو. في سمة خاصة؛ ‎RY‏ هي هيدروجين أو © ألكيل. في سمة خاصة أخرى؛ ‎RY‏ ‏هيدروجين. ‏10 في سمة خاصة؛ ‎SRY‏ 3( منتقاة من هيدروجين» من ألكيل » ‎C(O)OCi3—‏ ألكيل - اولدب :0(0©0)؛ وفينيل؛ أو عندما تكون هي 1<« يج وئع تتجمع سوياً لتشكيل من الكيلين ‎.Cisalkylene‏ ‏في سمة معينة أخرى» ‎R?‏ و85 تتجمع سوياً لتشكيل © ألكيلين ‎Calkylene‏ ‏في سمة معينة أخرى» 5 هي هيدروجين أو ‎Cus‏ ألكيل. في سمة خاصة أخرى ‎dad‏ ‎RS‏ هي هيدروجين في سمة خاصة؛ ‎RO‏ هي هيدروجين أو © ألكيل. في سمة خاصة أخرى؛ 15 هي هيدروجين. في سمة خاصة؛ ‎RT‏ هي هيدروجين أو © ألكيل أو عندما تكون « هي 0 2م و87 تتجمع سوياً لتشكيل ‎Crs‏ ألكيلين؛ أو ‎RY‏ و87 تتجمع ‎byw‏ لتشكيل به ألكيلين ‎Co‏ ‎salkylene 0‏ أو ن أالكيلين-0-0ه ألكيلين ‎¢Cjalkylene-O-Caalkylene‏ أو عندما تكون ‎n‏ ‏هي 1< ولع تتجمع ‎Ly‏ لتشكيل ‎Cy‏ ألكيلين» بها استبدال اختياري باستخدام ‎Cis‏ ‏ألكيل: أو “ ر871 ‎dally wa au‏ بن ألكيين ‎sl‏ -عه الكيلين ‎--O-Caalkylene‏ في سمة خاصة أخرى ؛ عندما تكون 0 هي 1 83 و87 تتجمع ‎Lg‏ لتشكيل -:©-0 ألكيلين. 5 في سمة معينة أخرى؛ ‎RT‏ هي هيدروجين أو :© ألكيل.
في سمة خاصة؛ ‎0p SR‏ منتقاة من (أ) هيدروجين»؛ (ب) ميثيل؛ بها استبدال اختياري باستخدام ‎did ON‏ أو مي سيكلو ألكيل 1وللدماءن»:؛ (ج) من ‎(Sl‏ حيث ‎Cog‏ ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال المنتق_ساة متلن ترف جميعه أاكمال:؛ -ت.؛ ‎edd (LST SCL 5‏ :© سيكلو ألكيل؛ هوء واختيارياً بالإضافة لذلك باستخدام مجموعحتي استبدال على ذرة كربون واحدة مجمعة سوياً لتشكيل ‎Cos‏ أالكيلين؛ 3( ‎Cis‏ ‏سيكلو ألكيل؛ حيث ‎Cag‏ سيكلو ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام -011؛ - ‎«CN‏ ‏-و:06 ‎SH‏ أو © ألكيل» حيث ‎Cs‏ ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام - 0 00 ألكيل أو باستخدام واحدة أو اثتنين هالو (ه) أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ (و) تترا هيدرو بيراتيل ‎ctetrahydropyranyl‏ (ز) تترا هيدرو ثيو فينيل ‎ol‏ 1- دايوكسيد ‎ctetrahydrothiophenyl ~~ 1,1-dioxide‏ و(ح) فينيل؛ أو 7 و85 تتجمع ‎Ls‏ لتشكيل ‎Cs‏ ‏5 ألكيلين ‎Cs salkylene‏ أو بن ألكيلين -0- بج ألكيلين ‎.Caalkylene-O- Caalkylene‏ في سمة معينة أخرى؛ "8 تكون منتقاة من )1( هيدروجين؛ (ب) ميثيل؛ بها استبدال اختياري باستخدام ‎Cag‏ سيكلو ألكيل؛ ‎(z)‏ بن ‎ot‏ حيث ‎Cay‏ ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام مجموعة استبدال منتقاة من 011-» ‎«N= «JS OC13=‏ - م50 ألكيل؛ مي سيكلو ألكيل؛ وهالو واختيارياً؛ بالإضافة لذلك؛ باستخدام مجموعتي استبدال على ذرة كريون واحدة مجمعة سوياً لتشكيل :© ألكيلين؛ (د) مي سيكلو ألكيل؛ حيث بو سيكلو ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام -011؛ ‎«CN=‏ -ي00 0 ألكيل؛ أو ‎Cus‏ ألكيل» حيث ‎C3‏ ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام ‎OC‏ ‏ألكيل أو باستخدام واحدة أو ‎cl‏ هالو؛ (ه) أوكسيتانيل؛ (و) تترا هيدرو بيراتيل؛ و(ز) تترا هيدرو ثيو فينيل 1 1- دايوكسيد؛ تشتمل القيم الخاصة من "© على هيدروجين» ‎«CH3—‏ -بلاى» أيزو بروبيل ‎«isopropyl‏ ‏سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ سيكلو ‎.CH(CH3)C2Hs— «cyclobutyl J— ign‏ - ‎CHo~ «CH>CHoF— «(CH2):CN 5‏ أيزو بروييل ‎CHy~‏ سيكلو بروبيل ‎-CHaisopropyl‏ ‎«(CH2)23SCH3— «(CH2)2-30CH3 «(CH2).OH— « -CHacyclopropyl‏ -
‎«(CH2)2CH(CH3)SCH;3‏ تترا هيدرو بيران -4- يل ‎dtetrahydropyran-4-yl‏ بيريدين - 4— يل ‎cpyridin-d-yl‏ ‏مر ا اسم ل حب ب ‎NE‏ ‎Non‏ = ميدكا بجح ‎LOH‏ ايه ‎os‏ اا ري : 6 ‎WF‏ ‏يا تر لج ب ب ‎FIR:‏ 0 | اب مم 2 ‎i‏ سلا فى نر بخص ا ‎oA F‏ الح ‎ON A‏ بج ال ‎RINE‏ ‏لي ال ‎AN‏ ‎0s Be ©‏ فى سمات ‎ald‏ أخرى فج تكون منتقاة من هيدروجين»؛ ‎Coy ¢ Jie‏ ألكيل القن كلا يو سيكلو الكيل ‎«Caucycloalkyl‏ و ؛ وهيدروجين» ميثيل» ‎Cou‏ الكيل و ‎yo”‏ =+ في سمة خاصة أخرى ‎La‏ فج تكون منتقاة من هيدروجين»؛ ‎Coy ¢ Jie‏ ألكيل ومول سيكلو ‎(JS‏ أو هيدروجين؛ ‎Co edie‏ ألكيل ‎Cas‏ سيكلو ألكيل. فى سمة معينة 3 يقدم ‎f‏ لاختراع مركبات بالصيغة )101( : 3 ‎HO 0‏ 8 ‎N‏ > 7 ‎N‏ لاي ‎NH 10‏ ‎(1m)‏ ‏حيث المتغير ‎RY‏ هو كما تم تعريفه في هذه الوثيقة. فى سمة أخرى ¢ يقدم ‎f‏ لاختراع مركبات بالصيغة ‎(IV)‏ : 3 ‎HO 8‏ ‎J Ie‏ ‎N‏ ‎(A oy‏ / ساي ‎(wv) 5‏ حيث المتغير ‎RY‏ هو كما تم تعريفه في هذه الوثيقة.
في سمة أخرى ‎Lad‏ يقدم الاختراع مركبات بالصيغة ‎HV)‏ ‎F‏ ‎HO‏ ‎AChE‏ ® ‎HNN N‏ ‎(V)‏ ‏حيث المتغيرات 187 و15 هي كما تم تعريفها في هذه الوثيقة. في سمة ‎gal‏ يقدم الاختراع مركب منتقى من المركبات التالية 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميتيل أزيتيدين -3- يل)-4 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎[e=5 ed]‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول -5 ‎ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏0 4-(3-(5-لزيتيدين -3- يل)-4؛ 5< 6< 7- تترا 5,0 -111- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ ‏بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- ‎Jit‏ -2- فظلورو فينول -5-5)-4 ‎(azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-‏ ‎¢«6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- أيزو بروييل أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- 5 تترا هيدرو -141- إيميدازو ]4 5[ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-isopropylazetidin-3-yl1)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏4-(3-(3-(1-(860- بيوتيل) أزنتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا ‎ga‏ -11- إيميدازو [4» ‎[oo‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو 0 فينظول ‎4-(3-(5-(1-(sec-butyl)azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-‏ ‎«c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏4-)3-)5-)1— سيكلو بروبيل أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5< 6 7- تترا ‎“H1- gn‏ إيميدازو [4» ‎[oo‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو
‎4-(3-(5-(1-cyclopropylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5- J gud‏ ‎«c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏5- إيقهل -2- فلورو -4-(57-3-(1- ميقيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5 6< 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎[e=5 ed]‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول -5 ‎ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H- 5‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏4-(57-3-(2- (داي ميقيل أمينو) ‎d=(d—il‏ 5 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ‎ed]‏ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول -4 ‎(3-(5-(2-(dimethylamino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-‏ ‎«2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol 0‏ 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(2-((3- ميثوكسي سيكلو بيوتيل) أمينو) إيثيل)- 4 7- تترا هيدرو ‎“HI‏ إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6> و__ل) ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-2-((3- Jp SE‏ ‎methoxycyclobutyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-‏ ‎«2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol 5‏ ‎Jt -5‏ -4-(3-(5-(2-(إيقيل (ميثيل) أمينو) إيثيل)-4؛ 5 6؛ 7- تترا هيدرو- 1- إيميدازو ]4 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-2- فلورو فينول ‎5-ethyl-4-(3-(5-(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-2-fluorophenol‏ ‎—sec)=2)=5)=3)-4 0‏ بيوتيل (ميثيل) أمينو) إيثيل)-4»؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4» 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو ‎4-(3-(5-(2-(sec-butyl(methyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H- Jom 1‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏(5)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-((1- ميثيل بيروليدين 727 ‎(d=‏ ميثيل)-4؛ 5 6؛ 7- نترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ 0-5[ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -
6- يل) فينول ‎(S)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)-‏ ‎«4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-6-yl)phenol‏ 4-(3-(5-(3- (داي ميثيل أمينو)-2- فلورو بروييل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو- 1- إيميدازو ‎[o=5 ed]‏ بيريدين -2- يل)-141- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فيقول ‎4-(3-(5-(3-(dimethylamino)-2-fluoropropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏(5-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(مورفولين -3- يل ميثيل)-4؛ 5 6؛ 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4» 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎(5)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(morpholin-3-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎«<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol ~~ 10‏ (8)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(مورفولين -3- يل ميقيل)-4؛ 5 6< 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4» 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎(R)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(morpholin-3-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏15 (58)-5- إيقيل -2- 5,56 -4-(57-3-(2-(2- ميثيل بيروليدين -1- يل) إيشيل)-4؛ 5» 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎ed]‏ 0-5[ بيريدين -2- يل)-111- إندازول - 6- يبل) فينول ‎(S)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)ethyl)-‏ ‎«4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-6-yl)phenol‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. 0 في إحدى السمات؛ يقدم الاختراع المركبات من الأمثلة 18-1 والجداول 19-1 أدناه. في سمة خاصة؛ يقدم الاختراع المركبات 19-3( 28-3 5 29-3 التي تم الكشف عنها في الجدول 3 التي لم يتم تضمينها في الصيغة ‎(I)‏ ‏يتم تسمية البنيات الكيميائية في هذه الوثيقة وفقاً لاتفاقيات آى يو بي ايه سي ‎IUPAC‏ ‏كما تم تنفيذها في برنامج ‎(PerkinElmer, Inc., Cambridge, MA) ChemDraw‏ على سبيل المثال؛ يتم تمييز مركب المثال 1:
‎HO‏ ‏7 ل © ‎Ya 1‏ ‎N‏ يحلاب ب 5- ‎Ja)‏ -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[eS‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول -5 ‎ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎.imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol ~~ 5‏ علاوة على ذلك»؛ يوجد جزءٍ الإيميدازو ‎imidazo portion‏ من جزء التترا هيدرو إيميدازو بيريدين ‎tetrahydroimidazopyridine moiety‏ في البنية بالصيغة ‎(I)‏ في صور صنوية؛ موضحة أدناه لشظية من المركب من المثال 1 ل ‎HN-N N HNN‏ 8 م
0 وفقاً لاتفاقية ‎JUPAC‏ تلك التمثيلات تعطي زيادة في ترقيم مختلف لذرات جزء الإيميدازول ‎:imidazole portio‏ 2-(11- إندازول -3- يل)- 4‏ 6« 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5] بيريدين ‎2-(1H-indazol-3-yl)-4,5.6,7-tetrahydro-‏ ‎1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ (البنية ‎(A‏ مقابل 2-(111- إندازول -3- يل)-4 5« 6« - تترا هيدرو -113- إيميدازو ]4 5] بيريدين ‎2-(1H-indazol-3-y1)-4,5,6,7-‏
‎tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine 5‏ (البنية 8). وسوف يكون من المفهوم أنه بالرغم من عرض البنيات؛ أو تسميتهاء في صورة معينة؛ يتضمن الاختراع أيضاً الصورة ‎ginal‏ منها. يمكن أن تحتوي مركبات الاختراع على واحد أو أكثر من المراكز الكيرالية ‎chiral centers‏ ولذلك؛ يمكن أن توجد تلك المركبات (ومركباتها الوسيطة) على هيئة خلائط راسيمية
‎fracemic mixtures 0‏ متجاسمات نقية (أي ‎٠»‏ متشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات تجاسم ‎(diastereomers‏ ؛ خلائط غنية تجاسمياً وما شابه ذلك. من المقرر أن تشتمل المركبات
الكيرالية ‎Chiral compounds‏ الموضحة أو التي تم تسميتها في هذه الوثيقة بدون كيمياء فراغية معرفة عند مركز كيرالي ‎chiral center‏ على أي أو كل المتغيرات التجاسمية المتاحة عند المركز الفراغي غير المحدد ما لم يشار إلى خلاف ذلك. يعني تصوير أو تسمية متجاسم ‎stereoisomer‏ معين أن المركز الفراغي المشار إليه يكون له الكيمياء الفراغية المعينة مع فهم أن الكميات البسيطة من المتجاسمات الأخرى يمكن أن توجد أيضاً ما لم يشار إلى خلاف ذلك؛ بشرط عدم إزالة الاستفادة من المركب المصور أو المسمى من خلال وجود متجاسم آخر. تحتوي المركبات بالصيغة ([) أيضاً على مجموعات أساسية متعددة (على سبيل المثال؛ مجموعات أمينية ‎(amino groups‏ ولذلك. يمكن أن توجد تلك المركبات على ‎Lin‏ ‏0 القاعدة الحرة أو في صور ملح مختلفة؛ مثل صورة ملح أحادية البروتون ‎mono-‏ ‎cprotonated salt‏ صورة ملح ثنائية البروتون ‎cdi-protonated salt‏ صورة ملح ثلاثية البروتون ‎ctri-protonated salt‏ أو خلائط منها. من المقرر تضمين كل تلك الصور ضمن مجال ذلك الاختراع؛ ما لم يشار إلى خلاف ذلك. يتضمن ذلك الاختراع أيضاً مركبات مرمزة تناظرياً بالصيغة ([)؛ أي؛ مركبات بالصيغة 5 () حيث يتم استبدال ذرة أو تخصيبها باستخدام ذرة لها نفس العدد الذري ولكن كتلة ذرية تختلف عن الكتلة الذرية السائدة في الطبيعة. تتضمن أمثلة النظائر التي يمكن تضمينها في مركب بالصيغة ‎oT)‏ بدون حصن ‎IN IN HC BC IC CH CH‏ وكا وتاك مثا و35 360 4 ‎LIBR‏ وتحتمل أهمية خاصة مركبات بالصيغة )1( ‎ine‏ ‏بالتيرتيوم ‎tritium‏ أو الكريون ‎carbon‏ -14؛ حيث يمكن استخدام المركبات؛ على سبيل 0 المثال»؛ في دراسات توزيع النسيج. وتحتل أهمية خاصة أيضاً مركبات بالصيغة ‎(I)‏ غنية بالديوتيريوم بصفة خاصة عند موقع الأيض؛ حيث من المتوقع أن يكون للمركبات استقرار أيضي أكبر. وتحتل أهمية إضافية خاصة مركبات بالصيغة )1( غنية بنظير باعث للبوزيترون ‎positron emitting isotope‏ مثل ‎(BN PO MF MC‏ حيث ‎Say‏ ‏استخدام المركبات؛ على سبيل المثال؛ في دراسات التصوير المقطعي بانبعاث البوزيترون ‎.(PET) Positron Emission Tomography 5‏ التعريفات
عند وصف ذلك الاختراع ‎al‏ يتضمن سماته وتجسيداته المختلفة؛ يكون للتعبيرات التالية
المعاني التالي؛ ما لم يشار إلى خلاف ذلك. يشير التعبير "ألكيل" إللى مجموعة هيدروكربون مشبعة أحادية التكافؤ ‎monovalent‏ ‎saturated hydrocarbon‏ حيث يمكن أن تكون خطية أو متفرعة أو توليفة منها. ما لم يشار إلى خلاف ذلك؛ تحتوي مجموعات الألكيل نمطياً من 1 إلى 10 ذرات كربون ‎atoms‏ «دناته». تتضمن مجموعات الألكل ‎alkyl groups‏ النموذجية؛ على سبيل المثتال؛ ميقيل ‎«(Me) methyl‏ إيقيل ‎—n )80( ethyl‏ بروبيل ‎(n-Pr) n-propyl‏ أو ‎«(nPr)‏ أيزو ‎(i-Pr) isopropyl d— ug‏ أى ‎=n «(iPr)‏ بيوتيل ‎sec «(nBu) sl (n-Bu) n-butyl‏ بيوتيل ‎sec-butyl‏ أيزو بيوتيل ‎cisobutyl‏ تيرت- بيوتيل ‎(t-Bu) tert-butyl‏ أر ‎«(tBu)‏
0 «- ينتيل ‎—n pentyl‏ هفكسسيل ‎«n-hexyl‏ 2« 2- داي ‎bin‏ برويل -2,2 ‎¢dimethylpropyl‏ 2- ميثيل بيوتيل ‎2-methylbutyl‏ 3- ميل بيوتيل ‎«3-methylbutyl‏ 2- إيثيل بيوتيل ‎gla -2 2 2-ethylbutyl‏ ميثيل بنتيل -2,2 ‎«dimethylpentyl‏ 2- بروبيل بنتيل ‎«2-propylpentyl‏ وما شابه ذلك.
5 يشير التعبير "الكيلين ‎alkylene‏ مجموعة هيدروكربون مشبعة ثنائية التكافؤ ‎divalent saturated hydrocarbon‏ حيث يمكن أن تكون خطية أو متفرعة أو توليفات منها. ما لم يحدد خلاف ذلك؛ تحتوي مجموعات الألكيل هذه نمطياً على ما بين 1 إلى 0 ذرات كربون. تتضمن مجموعات الألكيلين التمثيلية؛ على سبيل المثال ‎CH,‏ ‎«—CH,CH2CHa— «—CHaCHa‏ وما شابه ذلك.
0 عندما يكون من المقرر عدد معين من ذرات الكربون لتعبير معين» يتم عرض عدد ذرات الكريون يسبق التعبير. على سبيل ‎JU‏ التعبير ,© ألكيل " يعني مجموعة ألكيل بها من 1 إلى 3 ذرات كربون حيث تكون ذرات الكربون في أي تصميم مقبول كيميائياً؛ بما في ذلك تصميمات خطية أو متفرعة. التعبير "سيكلو ألكيل ‎"cycloalkyl‏ يعني مجموعة كربوسيكليك مشبعة أحادية التكافؤ
‎monovalent saturated carbocyclic group 5‏ حيث يمكن أن تكون أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو عديدة الحلقات ‎.multicyclic‏ ما لم يحدد خلاف ‎dl‏ تحتوي
مجموعات السيكلو ألكيل ‎cycloalkyl groups‏ هذه نمطياً من 3 إلى 10 ذرات كريون. تتضمن مجموعات السيكلو ألكيل التموذجية؛ على سبيل ‎(JA‏ سيكلو بروبيل ‎¢(cPr) cyclopropyl‏ سدككلو بيوتيل ‎oS ¢(cBu) cyclobutyl‏ بنتيل ‎«cyclopentyl‏ ‏سيكلو هكسيل ‎ccyclohexyl‏ سيكلو هبتيل ‎ccycloheptyl‏ سيكلو أوكتيل ‎ccyclooctyl‏ ‏5 أدامانتيل ‎cadamantyl‏ وما شابه ذلك. التعبير "حلقة غير متجانسة"؛ "حلقي غير متجانس” أو حلقة سيكليك غير متجانسة ‎"heterocyclic ring‏ يعني مجموعة غير عطرية حلقية ‎cyclic non-aromatic group‏ أحادية التكافؤ مشبعة أو غير مشبعة جزئياً؛ بها من 3 إلى 10 ذرات بالحلقة في ‎and‏ تحتوي الحلقة من 2 إلى 9 ذرات كرون بالحلقة ومن 1 إلى 4 ذرات غير 10 متجانسة بالحلقة منتقاة من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ وكبريت ‎sulfur‏ ‏يمكن أن تكون مجموعات حلقية غير متجانسة ‎Heterocyclic groups‏ عبارة عن أحادية الحلقة أو عديدة الحلقات ‎of)‏ مندمجة أو مجسرة). تتضمن المجموعات الحلقية غير المتجانسة النموذجية؛ على سييل ‎(Jal‏ بيروليدينيل ‎epyrrolidinyl‏ بيبريدينيل 1061م بيبرازينيل ‎¢piperazinyl‏ إيميدازولي_ديتيل ‎cimidazolidinyl‏ مورفولينيسل ‎cmorpholinyl 5‏ شيو مورفوئيل ‎thiomorpholyl‏ إندولين -3- يل ‎«indolin-3-yl‏ 2- إيميدازوتينيل ‎2-imidazolinyl‏ تترا هيدرو بيراثيل ‎detrahydropyranyl‏ 1« 2 3 4- تترا هيدرو أيزو كينولين -2- يل ‎4-tetrahydroisoquinolin-2-yl‏ 1.2.3( كينوكليدينيل ‎¢quinuclidinyl‏ 7-آزا توربورناتيل ‎¢7-azanorbornanyl‏ نورتروياتيل 00100001 وما شابه ذلك» حيث تكون نقطة الارتباط عند أي ذرة كربون أو نيتروجين متاحة بالحلقة. 0 عندما يوضح السياق نقطة ارتباط المجموعة الحلقية غير المتجانسة؛ فإن تلك المجموعة يمكن أن يشار لها على نحو بديل بأنواع بدون تكافؤء أي بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‏بيبريدين ‎«piperidine‏ بيبرازين عسصنعة :0100 إيميدازول ‎dmidazole‏ تترا هيدرو بيران ‎..tetrahydropyran‏ الخ. يشير التعبير "هالو" إلى فلورو؛ كلورو ‎bromo ses» «chloro‏ أو يودو 1000. يشير التعبير لأوابة" إلى معقد أو تكتل مشكل بواسطة واحد أو أكشر من الجزيئات من مذاب؛ أي مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وواحد أو أكثر من ‎lida‏
مذيب. تكون تلك الذوابات نمطياً عبارة عن مواد صلبة بلورية بها إلى حدٍ كبير نسبة مولارية ثابتة من مذاب ومذيب. تتضمن المذيبات التمثيلية على سبيل المثال؛ الماء؛ ميقاتول ‎«methanol‏ إيقفانول ‎«(EtOH) ethanol‏ أيزويروبانول ‎(isopropanol‏ حمض أسيتيك ‎cacetic acid‏ وما شابه ذلك. عندما يكون المذيب هو الماء؛ يتم تسمية الذوابة المشكلة بشكل محدد هيدرات ‎hydrate‏ ‏التعبير 'كمية فعّالة علاجياً” يعني كمية كافية لإحداث المعالجة عند الإعطاء إلى مريض التعبير 'معالجة" على النحو المستخدم في هذه الوثيقة يعني معالجة مرض» أو ‎cha al‏ أو حالة طبية ‎Jie)‏ مرض تنفسي ‎(respiratory disease‏ ‘ في مريض » مقل
كائن ثديي (بالتحديد إنسان) حيث تتضمن واحدة أو أكثر مما يلي:
(أ) الوقاية من حدوث المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة الطبية؛ أي؛ الوقاية من تكرار ظهور المرض أو الحالة الطبية أو معالجة وقائية لمريض عرضة مسبقاً للمرض أو الحالة الطبية؛
(ب) تخفيف المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة الطبية؛ أي؛ إزالة أو إحداث انحسار
5 للمرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة الطبية في مريض؛ يتضمن مواجهة تأثيرات العوامل العلاجية الأخرى؛
(ج) كبت المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة الطبيةء أيء إبطاء أو تقييد تطور المرض: الاضطراب؛ أو ‎Ala‏ الطبية في مريض؛ أو )9( تسكين أعراض المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة الطبية في مريض.
0 التعبير "ملح مقبول صيدلانياً” يعني ملح يكون مقبول للإعطاء إلى مريض أو كائن ثديي؛ مثل إنسان (على سبيل المثال؛ أملاح لها أمان مقبول على الثدييات لنظام جرعة معين). تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً النموذجية أملاح حمض سيتربك ‎citric‏ إيثان سلفونيك ‎ethanesulfonic‏ إديسيليك ‎cedisylic‏ فيوماريك ‎fumaric‏ جينتيسيك ‎cgentisic‏ ‏جلوكونيك عندمعن1ع» جلوكورونيك عندهمعن1ع؛ جلوتاميك ‎glutamic‏ هييوريك
‎hippuric 25‏ هيدرو بروميك ‎chydrobromic‏ هيدرو كلوريك ‎chydrochloric‏ إسيثيونيك ‎«isethionic‏ لاكتيك عتاعمل لاكتوبيوتيك ‎clactobionic‏ مالييك ‎(maleic‏ ماليك عتلمس؛
مانديليك ‎¢mandelic‏ ميقان سلطفونيك ‎¢methanesulfonic‏ موكيك عنع؛ ناففالين سلفونيك ‎cnaphthalenesulfonic‏ نافتالين -1؛ 5- ‎(gla‏ سطففونيك ‎naphthalene-1,5-‏ ‎disulfonic‏ نافثثالين -2» 6-داي سلطفونيك ‎enaphthalene-2,6-disulfonic‏ نيكوتيتيك ‎enicotinic‏ نيتريك ‎cnitric‏ أوروتيك ‎¢orotic‏ بامويك عزتمتتدم؛ بانتوثينيك ‎«pantothenic‏ ‏5 فوسفوريك ‎phosphoric‏ سكسينيك ‎succinic‏ سطفوريك ‎esulfuric‏ ترتريك ‎—p «tartaric‏ تولوين سلفوتيك ‎p-toluenesulfonic‏ وزينافويك ‎exinafoic‏ وما شابه ذلك. التعبير "ملح منه' يعني مركب تشكل عند استبدال هيدروجين حمض بكاتيون ‎ccation‏ ‎Jie‏ كاتيون معدن ‎cation‏ لقاع أو كاتيون عضوي ‎organic cation‏ وما شابه ذلك. على سبيل المثال» يكن أن يكون الكاتيون صورة بروتونية من مركب بالصيغة ()؛ أي 0 صورة حيث يتم معالجة واحد أو أكثر من مجموعات الأمينو بواسطة حمض. نمطياً يكون الملح عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً» بالرغم من أنه لا يكون مطلوياً لأملاح المركبات الوسيطة التي لا يكون من المقرر إعطاؤها إلى مريض. التعبير "مجموعة حماية أمينو ‎"amino-protecting group‏ تعني مجموعة حامية ‎protecting group‏ مناسبة للوقاية من التفاعلات غير المرغوب فيها عند أمينو نيتروجين ‎camino nitrogen 5‏ تتضمن مجموعات حماية الأمينو النموذجية؛ بدون حصرء فورميل ‎¢formyl‏ مجموعات أسيل ‎cacyl‏ على سبيل المثال مجموعات ألكانويل ‎Jie calkanoyl‏ أسيتيل ‎acetyl‏ وتراي - فلورو أسيتيل ‎ftri-fluoroacetyl‏ مجموعات ألكوكسي ‎Jig‏ ‎calkoxycarbonyl‏ مثل تيرت بيوتوكسي كربوثيل ‎¢(Boc) rert butoxycarbonyl‏ مجموعات أريل ميثوكسي كربونيل ‎carylmethoxycarbonyl‏ مثل بنزيل أوكسي كريونيل ‎(Cbz) benzyloxycarbonyl 0‏ و9 فلورينيب__ل مثوكسي ‎iS‏ ‎(Fmoc) 9-fluorenylmethoxycarbonyl‏ ؛ مجموعات أريل ‎carylmethyl Jie‏ مل بنزيل ‎¢(Bn) benzyl‏ تريتيل ‎el 5 (Tr) trityl‏ 1-داي )4 مينوكسي فينيل) ميثيل ‎¢1,1-di-(4’-methoxyphenyl)methyl‏ مجموعات سيليل ‎asilyl‏ مثل تراي ميثيل سيليل ‎(TMS) trimethylsilyl‏ تيرت- بيوتيل داي مييل ‎tert-butyldimethylsilyl Jab‏ ‎(TBDMS) 5‏ [2- إ(تراي ‎(Jb wd fw‏ إيؤكسسي] ‎Je‏ -2] ‎¢(SEM) (trimethylsilyl)ethoxy]methyl‏ وما شابه ذلك. تم وصف مجموعات حماية
متعددة» وإدخالها وإزالتهاء في ‎W.
Greene and P.G.M.
Wuts, Protecting Groups‏ .1 ‎.in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York‏ إجراءات التخليق العامة يمكن تحضير مركبات ذلك الاختراع؛ ومركباته الوسيطة؛ وفقاً للطرق والإجراءات العامة التالية باستخدام مواد بادئة وكواشضف متاحة تجارياً أو محضرة بشكل روتيني. ويكون لمجموعات الاستبدال والمتغيرات (على سيل المقال لق ‎RR? (R?‏ =( لمستخدمة في المخططات التالية نفس معاني تلك المعرفة في مكان آخر في هذه الوثيقة مالم يشار إلى خلاف ذلك. على نحو إضافي؛ يمكن استخدام المركبات التي بها ذرة حمضية أو قاعدية أو مجموعة وظيفية أو يمكن إنتاجها على هيئة ملح ما لم يشار إلى 0 خلاف ذلك (في بعض الحالات؛ استخدام ملح في تفاعل معين سوف يتطلب تحويل الملح إلى صورة غير ملح؛ على سبيل ‎(JU‏ قاعدة حرة؛ باستخدام إجراءات روتينية قبل تنفيذ التفاعل). بالرغم من إمكانية عرض أو وصف تجسيد خاص من الاختراع الحالي في الإجراءات ‎cdl)‏ سوف يدرك أولئك المهرة في المجال أن التجسيدات أو السمات الاخرى من 5 الاختراع الحالي يمكن تحضيرها أيضاً باستخدام تلك الإجراءات أو باستخدام طرق؛ كواشف؛ ومواد بادئة أخرى معروفة لأولئك المهرة في المجال. بالتحديد؛ سوف يكون من المفهوم مركبات الاختراع يمكن تحضيرها بواسطة مجموعة متنوعة من طرق المعالجة التي بها يتم تجميع مواد التفاعل بترتيبات مختلفة لتوفير مركبات وسيطة مختلفة في طريقة لإنتاج المنتجات النهائية. تستخدم طريقة عامة لتحضير المركبات النهائية للاختراع مركب وسيط رئيسي 1 كما تم توضيحه في المخطط 1. المتغيرات 182؛ 83 ‎R75 RY‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة )1( !88 هي هيدروجين؛ ‎Pg‏ تمثل مجموعة حماية أمينو؛ نمطياً تيرت بيوتوكسي كربونيل» و15 و55 تم تعريفها بحيث المجموعة ‎RY‏ تكون مشكلة أثناء اكتمال التفاعل؛ أي 185-0018 هي 8. على سبيل ‎(JUN‏ عندما تكون ‎RY‏ هي ميثيل؛ المتغيرات 5 8# وج كل منها عبارة عن هيدروجين بحيث "185-(0-)1892-0 هي فورمالدهيد. بالنسبة
— 5 2 — "م المعرفة بأيزو بروبيل»؛ ‎JSR® HRY‏ منها عبارة عن ميثيل بحيث ‎R¥-C(=0)-R®‏ ‏هي أسيتون. المخطط 1 ‎R2 5 R‏ ‎F ° "٠‏ ‎HO NT F‏ ‎HO‏ .,~ ‎Pg‏ 4ج 3ج © جرع © 2 ‎C‏ ‎AQ C a0 n_R‏ : ‎Pg‏ ~ 4ج 3ج ‎N H Np N‏ يرحلا 3 1 ‎F‏ ‎HO‏ ‎oe‏ 2 7 ‎Opry SE‏ ‎N RS RH‏ يحاي 4 ‎F‏ ‎HO‏ 0 ‎PN © R?[R® R‏ 7ج ‎n‏ يإ ‎NC,‏ ل > ف 4ج ‎H NI N R3‏ 0
التفاعل مع الألهديد ‎aldehyde‏ أو الكيتون ‎ketone‏ 2 لتوفير المركب الوسيط 3 المحمي. يتم تنفيذ التفاعل نمطياً عن طريق ملامسة المركب الوسيط 1 مع بين حوالي 1 وحوالي 2 مكافئ من المركب 2 في مخفف خامل مناسب مقثل د اي كلورو ‎Ole‏ ‎dichloromethane 0‏ ميقاتول»؛ تترا هيدرو فيوران ‎ctetrahydrofuran‏ أو ‎gh‏ ميثتيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ في وجود بين حوالي 2 وحوالي 4 مكافئ من عامل اختزال ‎reducing agent‏ يمكن تضمين ما بين حوالي 2 وحوالي 3 مكافئ من حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ اختيارياً في التفاعل ‎٠‏ يتم تنفيذ التفاعل نمطياً عند درجة حرارة في النطاق من حوالي 0 درجة ‎gia‏ إلى حوالي 0 درجة ‎sie‏ لمدة حوالي 2 إلى حوالي 5 48 ساعة أو حتى اكتمال التفاعل إلى حدٍ كبير. تتضمن عوامل الاختزال | ‎reducing‏
15 النمطية صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium‏ ‎triacetoxyborohydrideand‏ وصوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium‏ ‎.cyanoborohydride‏ ‏يتم إزالة المجموعة الحامية من المركب الوسيط 3 تحت ظروف نمطية. على سبيل المثالء يمكن إزالة مجموعة تيرت بيوتوكسي كريونيل بواسطة معالجة قياسية باستخدام حمض؛ نمطياً حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ أو حمض هيدروكلوريك من ‎hydrochloric‏ في دايوكسان ‎dioxane‏ لتوفير المركب الوسيط 4 حيث يتفاعل مع مركب بالصيغة *8-(0-)18-0 تحت ظروف ألكلة اختزالية مشابهة كما في الخطوة الأولى لتوفير مركب نهائي ([)'.
0 بالنسبة للمركبات التي بها المجموعة بالصيغة ‎(TT)‏ تتضمن نيتروجين ثلاثني | ‎tertiary‏ ‏«ع1008» على سبيل المثقالء حيث ‎R7‏ و15 تتجمع ‎Ly wu‏ لتشضكيل مون الكيلين أو 0 الكيلين-0- :© ألكيلين» يمكن تحضير المركبات النهائية مباشرةً بواسطة تفاعل المركب الوسيط 1 مع مركب وسيط 2
‎R° R‏ 2م ‎LB, x‏ ‎RY Rt OR‏
‏5 2 حيث بها يتم استبدال مجموعة حماية الأمينو ‎Pg‏ بالمركب بالصيغة 2 بواسطة ‎RE‏ على سبيل ‎(JUS‏ كما هو موضح في الأمثلة 6 و17 أدناه؛ يمكن تحضير المركبات النهائية بالصيغة ‎(IV)‏ عن طريق تفاعل المركب الوسيط 1 مع مركب بالصيغة 2": فج »= 0
‏20 2" يتم توضيح عملية مفيدة لتحضير المركب الوسيط 1 في المخطط 2.
— 7 2 — المخطط 2 ‎Br‏ ‎ON-—H HoN‏ ‎.B‏ = ‎a bg) ١‏ ) — مالم + ال“ ‎Br N — H N ~ N N= PA‏ ‎H‏ ‏7 6 5 ‎Br. 1‏ 800 8 يرلا ‎g " 9‏ ‎HO 1‏ 1 ‎BnO 0‏ ‎N NH‏ 80 )10 4 ® صل ‎C N‏ ‎N |‏ ألا 1 ‎rr‏ ‎HN-N N NH‏ 1 10 كما هو موصوف بالتفصيل في التحضيرات 9 و0 ‎ol‏ وأيضاً 13 و4 1 أدناه ¢ تم تفاعل برومو إندازول الدهيد ‎bromoindazole aldehyde‏ 5 مع مركب البنزيل إيمين المحمي ‎benzyl protected imine compound‏ 6 لتوفير المركب الوسيط 7. يتم تنفيذ التفاعل نمطياً في وجود صوديوم داي كبريتيد ‎sodium bisulfite‏ عند درجة حرارة بين حوالي 0 درجة مئوية وحوالي 140 درجة مئوية لمدة بين حوالي 1 وحوالي 6 ساعات أو حتى اكتمال التفاعل إلى حدٍ كبير. يمكن فصل المنتج بواسطة الترسيب من خليط 0 التفاعل يلي ذلك التحويل الحر لقاعدة وإعادة البلورة. يتم اختزال المركب 7 باستخدام عامل اختزال ‎Jie‏ بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ لتوفير المركب 8. يتم تنفيذ التفاعل بشكل مفيد في مادة مخففة تتكون من ميثيل تترا هيدرو فيوران؛ ميثانول؛ والماء . يوفر فصل المنتج 8 على ‎EY.‏ قاعدة حرة أو على ‎EY.‏ ملح هيد روكلوريد ‎hydrochloride salt 5‏ منتج بنقاء ممتاز. يتم تجميع المركب الوسيط 8 مع فينيل تراي فلورو بورات ‎phenyltrifluoroborate‏ 9 محمي تحت ظروف قتران ‎Suzuki-Miyaura‏ ‏نمطية لتوفير المركب الوسيط 10. يتم تنفيذ التفاعل نمطياً عند درجة حرارة مرتفعة في
وجود محفز بالاديوم. ‎(Lyla)‏ يتم تعزيز تفاعل اقتران ‎Suzuki‏ بواسطة تضمين عامل إضافي محضر بواسطة تفاعل بيس (بيناكولاتو) بورون ‎bis(pinacolato)boron‏ مع بوتاسيوم هيدروجين داي فلوريد ‎potassium hydrogen difluoride‏ كما هو موصوف في التحضير 16. في النهاية؛ يتم إزالة مجموعات البنزيل من المركب الوسيط 10 تحت ظروف نمطية؛ على سبيل المثال في جو هيدروجين في وجود محفز بالاديوم ‎cpalladium catalyst‏ لتوفير المركب الوسيط 1. يتم تحضير مركب الإيمين ‎imine compound‏ 6 المستخدم في الخطوة الأولى من المخطط 2 بشكل ملائم بواسطة تفاعل بيريدين داي أمين ‎pyridine diamine‏ باستخدام بنزيل بروميد ‎bromide‏ 1 ويتم إمداده على ‎dA‏ ملح هيدرو بروميد ‎hydrobromide salt 0‏ كما هو موصوف في التحضير 8؛ يمكن تحضير شريك ‎Suzuki‏ ‏9. الموضح في المخطط 2 على هيثئة ملح تراي فلورو بورات بوتاسيوم ‎trifluoroborate‏ ‎potassium salt‏ بواسطة حماية بنزيل ل 4- برومو -5- إيثيل -2- فلورو فينول -4 ‎bromo-5-ethyl-2-fluorophenol‏ بواسطة التفاعل مع ‎Jj‏ بروميد ‎benzyl bromide‏ وتفاعل الفينول المحمي بالبنزريل مع بيس (بيناكولاتو) داي بورون ‎bis(pinacolato)diboron 5‏ لتحضير البورونات ‎boronate‏ التي تتفاعل بعد ذلك مع بوتاسيوم هيدروجين داي فلوريد ‎potassium hydrogen difluoride‏ لتوفير المركب الوسيط 9. على نحو بديل» يمكن استخدام مركب البورونات الوسيط بدلاً من التراي فلورو بورات ‎trifluoroborate‏ 9. وفقاً لذلك» في سمة الطريقة؛ يقدم الاختراع عملية لتحضير مركب بالصيغة )1( أو ملح 0 مقبول صيدلانياً منه؛ تشتمل العملية على (أ) تفاعل مركب بالصيغة 1 مع مركب بالصيغة 2 لتوفير مركب وسيط بالصيغة 3؛ (ب) نزع حماية المركب الوسيط 3 لتوفير المركب الوسيط 4؛ و(ج) تفاعل المركب الوسيط 4 مع "85-(0-)0-**18 لتوفير مركب بالصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يقدم الاختراع أيضاً عملية لتحضير مركب بالصيغة ‎(IV)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎edie‏ تشتمل العملية على تفاعل مركب بالصيغة 5 1 مع مركب بالصيغة 2" لتوفير مركب بالصيغة ‎(IV)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
في سمة طريقة إضافية؛ يقدم الاختراع عملية لتحضير مركب بالصيغة 1؛ تشتمل العملية
على (أ) تفاعل مركب بالصيغة 8 مع مركب بالصيغة 9 لتوفير مركب بالصيغة 10؛
و(ب) نزع حماية المركب بالصيغة 10 لتوفير مركب بالصيغة 1.
في سمة أخرى ‎(Lad‏ يقدم الاختراع مركب بالصيغة 8 وملح هيدروكلوريد منه مفيد في
تحضير المركب الوسيط 1.
الصورة البلورية
في سمة ‎opal‏ يقدم الاختراع الهيدرات البلورية من 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-
)1 ميثيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4 ‎[e=5‏
5-cthyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1- ‏يبل)-111- إندازول -6- يل) فينول‎ -2- (pam methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-1H- 0 indazol-6-yl)phenol
تكون الهيدرات البلورية من الاختراع عبارة عن قاعدة حرة بلورية من المركب من المثال
6. في إحدى السمات؛ تتميز الهيدرات البلورية بنمط انحراف أشعة ‎X‏ في المسحوق له
قمم ‎ily ai)‏ كبيرة؛ من بين القمم الأخرى؛ عند قيم 02 تبلغ 0.2046.20< 0.2029.58؛ 5 0.20£17.53« 0.20£19.28< و 0.20221.51. يمكن تمييز الهيدرات البلورية ‎Lad‏
بواسطة نمط انحراف أشضعة 1 في المسحوق به اثنتين أو أكثر من قمم ‎Cala)‏
الإضافية؛ ‎La‏ في ذلك ثلاث أو أكثر وأربعة أو أكثر من قمم الانحراف الإضافية عند
قيم 02 منتقاة من 0.20+10.34« 0.2011.54» 0.2012.77؛ 0.2013.01؛
204.؛ 0.20+20.61< و0.20222.10. في سمة ‎cal‏ تتميز الهيدرات 0 البلورية بنمط انحراف أشعة 76 في المسحوق له قمم انحراف عند قيم 02 تبلغ
0.20 7 0.20 4 0.20 4 0.208 0.200
«0.20£20.61 0.20£19.28 »0.20+17.53 »0.20+16.94 0.20+£13.01
.0.20£22.105 <0.20£21.51
كما هو معروف جيداً في مجال انحراف أشعة ‎X‏ في المسحوق؛ تكون مواضع قمة طيف 5 انحراف أشعة ‎8X‏ المسحوق أقل حساسية نسبياً للتفاصيل التجريبية؛ مثل تفاصيل
تحضير العينة والتصميم الهندسي للمعدة؛ عن ارتفاعات القمم النسبية. بالتالي؛ في إحدى
السمات؛ تتميز الهيدرات البلورية بنمط اتحراف أشعة #2 في مسحوق حيث به تكون
مواقع القمة إلى حدٍ كبير وفقاً لتلك الموضحة في الشكل 1. في سمة ‎gyal‏ تتميز الهيدرات البلورية بسلوكها عندما تكون معرضة لدرجة حرارة عالية. كما هو موضح في الشكل 2 يظهر أثر قياس سعري بفحص التباين المسجل عند معدل تسخين 10 درجة مثئوية بالدقيقة امتصاص حرارة ذويان مع بداية عند حوالي 83 درجة مئوية وقمة عند حوالي 128 درجة مئوية وقمة في تدفق الحرارة الماص ‎pall‏ معرفة على هيئة تحول مصهور»؛ في النطاق من حوالي 206 درجة مئوية إلى حوالي 216 درجة مئوية؛ بما في ذلك بين حوالي 209 درجة ‎dose‏ وحوالي 214 درجة ‎Asie‏ ‏يوضح أثر تحليل الثقل النوعي الحراري من الشكل 3 اختبار ذوبان عند درجة ‎Sha‏
0 حوالي 112 درجة مثوية وبداية تفكك عند درجة حرارة من حوالي 250 درجة ‎Asie‏ ‏توضح سمة تحليل الثقل النوعي الحراري فقد وزن حوالي 3.86 7 عند 190 درجة ‎Logie‏ ‏حيث يمكن تفسيره بفقد الماء وبالمقارنة بالنسبة الوزنية النظرية للماء للمونوهيدرات ‎Lag .7 3.65 monohydrate‏ لذلك من المعتقد أن الهيدرات البلورية الحالية تكون عبارة عن مونوهيدرات.
5 تم توضيح الهيدرات البلورية الحالية ليكون لها سمة امتزاز/ مج قابلة للعكس بميل استثنائي للاسترطاب. تظهر الصورة 1 ‎JH‏ من حوالي 0.12 # اكتساب وزن في نطاق الرطوية 5 7# إلى 90 7 رطوية نسبية كما هو موضح في الشكل 4. لم يتم ملاحظة تخلفية في دورتين امتزاز ومج. يتم اعتبار الهيدرات البلورية أنها غير استرطابية. يتم تحضير الهيدرات البلوورية من 5- إيثيل -2- فظلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل
0 بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6» 7- تترا هيدرو -141- إيميدازو [4» 5[ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-‏ ‎H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ 1 -متل نيطة4,5,6,7-10-(الا بشكل ملاثم بواسطة تحويل صورة ملاط لملاط من منتج التفاعل بتفاعل إدخال 17- ألكيل ‎Nealkylation reaction‏ الاختزال بالمركب الوسيط بالصيغة 1 باستخدام 1- ميثيل
5 بيبريدين -4- أون ‎.1-methylpiperidin-4-one‏ بعد إخماد مبدئي لتفاعل إدخال ‎-N‏ ‏ألكيل الاختزال باستخدام أمونيا في الماء؛ يتم تخفيف الملاط الناتج في مذيب بروتوني؛
على سبيل المثال ميثانول؛ إيثانول» كحول أيزو بروبيل ‎cisopropyl alcohol‏ أو كحول «- بروييل ‎i-propyl alcohol‏ والتسخين عند درجة حرارة من حوالي 40 درجة مئوية إلى حوالي 60 درجة مئوية لمدة بين حوالي 1 وحوالي 4 ساعة أو حتى اكتمال التحويل إلى صورة ذوابة. عندما يكون ساخناً؛ يتم إضافة الماء كمضاد للمذيب لترسيب ذوابة من منتج ‎dell)‏ حيث يتم تبريده؛ على سبيل ‎JE‏ إلى حوالي 10 درجة مئوية. يتم غسل الراسب باستخدام 1: 1 خليط من الماء مع المذيب البروتوني ‎protic solvent‏ ‎(Laas‏ تتضمن الذوابة المخفف الذي يتم به تنفيذ تفاعل إدخال الألكيل الاختزالي؛ المذيب البروتوني؛ والماء . يتم تنفيذ تحويل صورة الملاط إلى الهيدرات البلورية من الاختراع عن طريق تشكيل ملاط 0 من أي من الذوابة المشكلة كما هو موصوف أعلاه أو الصورة غير المتبلرة 5- إيثيل - 2- فلورو -4-(3-(3-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4 5 6 7- تترا هيدرو- 1- إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يبل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎amorphous 5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-y1)-4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ فسسي مادة 5 مخففة تتضمن من حوالي 1 إلى حوالي 0 7 حجم/ حجم الماء بالترافق مع مذيب عضوي. تشتمل المذيبات العضوية المفيدة لتحويل الصورة؛ بدون حصر؛ على ميثانول؛ تترا هيدرو فيوران» كحول تيرت- بيوتيل» أسيتونيتريل ‎(ACN) acetonitrile‏ أيزو بروييل أسيتات ‎isopropylacetate‏ وأسيتون. يتضمن تحويل الصورة اختيارياً تسخين؛ على سبيل المثال تسخين عند من حوالي 40 درجة مئوية إلى حوالي 60 درجة مئوية 0 لمدة بين حوالي 1 ساعة وحوالي 2 يوم أو حتى اكتمال تحويل الصورة. كما هو موصوف في المثال 17؛ يكون الميشانول مفيداً على هيئة مذيب بروتوني في الخطوة المبدئية في حين يكون الأسيتون مفيداً بالتحديد لتحويل صورة الملاط. وفقاً لذلك في سمة الطريقة؛ يقدم الاختراع طريقة لتحضير الهيدرات البلورية من 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميقيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6» 7- تترا هيدرو- 5 111- إيميدازو [4» 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-‏ ‎«c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ تشضتمل الطريقة على 0 ‎JK‏ ملاط من
‎Jay -5‏ -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ‎Jie‏ بيبريدين -4- يل)-4 5 6« 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4» ‎[e=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- ‎(d=‏ فينول -5 ‎ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ فسي ذوابة أو صورة غير متبلرة في مادة مخففة تتضمن من حوالي 1 إلى حوالي 30 7 حجم/ حجم الماء بالترافق مع مذيب عضوي منتقى من ‎(Jolin‏ تترا هيدرو فيوران» كحول تيرت- بيوتيل؛ أسيتونيتريل» أيزو بروبيل أسيتات وأسيتون؛ (ب) تسخين الملاط عند درجة حرارة بين حوالي 40 درجة مئوية وحوالي 60 درجة مئوية لمدة بين حوالي 1 ساعة وحوالي 2 يوم؛ و(ج) فصل الهيدرات البلورية عن الملاط. 0 التركيبات الصيدلانية يتم استخدام مركبات الاختراع وأملاح مقبولة صيدلانياً منها نمطياً في صورة تركيبة صيدلانية أو صياغة. يمكن على نحو مميز إعطاء تلك التركيبات الصيدلانية إلى مريض بالاستنشاق. بالإضافة لذلك؛ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية بواسطة أي طريقة مقبولة للإعطاء تتضمن؛ بدون حصرء إعطاء عبر الفم؛ المستقيم؛ الأنف؛ 5 موضعياً (بما في ذلك عبر الأدمة) وإعطاء عن طريق غير معوي. وفقاً لذلك» في إحدى سمات تلك التركيبة؛ يتم توجيه الاختراع لتركيبة صيدلانية تشتمل على مادة حاملة مقبولة صيدلانياً أو سواغ ومركب بالصيغة ‎ol)‏ حيث؛ كما تم تعريفه ‎ole‏ يشير "مركب بالصيغة (1)" إلى مركب بالصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. اختيارياً؛ يمكن أن تحتوي تلك التركيبات الصيدلانية على عوامل علاجية و/ أو صياغة 0 أخرى حسب الرغبة. عند مناقشة التركيبات واستخداماتهاء يمكن الإشارة إلى 'مركب الاختراع” أيضاً في هذه الوثيقة ب "العامل ‎Ja‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يقصد بالتعبير "مركب الاختراع” أنه يتضمن كل المركبات التي تتضمنها الصيغة )1( بالإضافة إلى الأنواع المضمنة في الصيغ ([1)» ‎(IV)‏ و(7) وأملاح مقبولة صيدلانياً منها 5 تحتوي التركيبات الصيدلانية من الاختراع نمطياً على كمية فعغّالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي. سوف يدرك أولئك المهرة في المجال؛ مع ذلك؛ أن التركيبة الصيدلانية
يمكن أن تحتوي على أكثر من كمية فعّالة علاجياً؛ أي؛ تركيبات متكتلة؛ أو أقل من كمية فعّالة علاجياً؛ أي؛ جرعات وحدة مستقلة مصممة للإعطاء المتعدد لتحقيق كمية فعّالة علاجياً. نمطياً؛ سوف تحتوي تلك التركيبات الصيدلائية على ما بين حوالي 0.01 إلى حوالي 795 بالوزن من العامل الفغال؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال» من حوالي 5 إلى حوالي 0 بالوزن؛ ومن حوالي 1 إلى حوالي 0 بالوزن من العامل الفغال. يمكن استخدام أي مادة حاملة تقليدية أو سواغ في التركيبات الصيدلانية ‎dala‏ ‏بالاختراع. سوف يعتد اختيار مادة حاملة خاصة أو سواغ؛ أو توليفات من مواد حاملة أو سواغات»؛ على نظام الإعطاء المستخدم لمعالجة مريض معين أو نوع الحالة الطبية أو 0 الحالة المرضية. في ذلك الصدد» سوف يكون تحضير تركيبة صيدلانية مناسبة لوضع معين لنظام إعطاء بصورة صحيحة في نطاق أولئك المهرة مجال الأدوية. على نحو إضافي؛ تكون المواد الحاملة أو سواغات المستخدمة في التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع متوفرة تجارياً. وعلى سبيل التوضيح تم وصف مزيد من التقنيات التقليدية الصياغة في ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition,‏ ‎Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); and H.C.
Ansel et 5‏ ‎al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition,‏ ‎.Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)‏ تشتمل ‎A BY)‏ النموذجية للمواد التي يمكن أن تكون عبارة عن مادة حاملة مقبولة صيدلانياًء بدون ‎cau‏ على ما يلي: مركبات السكر ‎sugars‏ مثل اللاكتوز ‎dlactose‏ ‏0 جلوكوز ‎glucose‏ وسكروز ‎¢sucrose‏ مركبات النشا ‎estarches‏ مقل نشا الذرة ‎corn‏ ‎starch‏ ونشا البطاطس ‎¢potato starch‏ سليلوزء مثل بلورات سللولوز دقيقة ‎cmicrocrystalline cellulose‏ ومشتقاتها» مثل صوديوم كريوكسي ميثيل سليلوز ‎sodium‏ ‎«carboxymethyl cellulose‏ وإيثيل سليلوز ‎ethyl cellulose‏ وأسيتات السليلوز ‎cellulose‏ ‎facetate‏ مسحوق الكشيراء ‎¢powdered tragacanth‏ الشعير ‎¢malt‏ جيلاتين ‎tgelatin‏ ‏5 التلك ‎stale‏ سواغات ‎J Aa excipients‏ زيدة الكاكاو ‎butter‏ 048 وتحاميل شمعية ‎cag esuppository waxes‏ مثل» زيت الفول السوداني» زيت بذرة القطن» زيت ‎cody all‏ زيت السمسم؛ زيت الزيتون» وزيت فول الصويا انه ‎tsoybean‏ جليكولات ‎Jie eglycols‏
بروييلين جليكول ‎<propylene glycol‏ بوليولات ‎polyols‏ مقثل الجليسرين ‎eglycerin‏ ‏سوربيتول ‎¢sorbitol‏ مانيتول ‎mannitol‏ وبولي إيثيلين جليكول ‎«polyethylene glycol‏ إسترات ‎cesters‏ مقل إيقيل أوليات ‎July ethyl oleate‏ لاورات 120170616 ‎tethyl‏ أجار 7 ؛ عوامل تنظيم ‎cbuffering agents‏ مثل هيدروكسيد ماغنسيوم ‎magnesium‏ ‎hydroxide 5‏ و هيدروكسيد ألومينيوم ‎aluminum hydroxide‏ حمض الألجنيك ‎alginic‏ ‏0 ؛ ماء خالي من بيروجين ‎¢pyrogen-free water‏ سالين متساوي التوتر | ‎isotonic‏ ‏عصئلةه؛ محلول ‎Ringer‏ كحول إيثيلي ‎ethyl alcohol‏ محاليل فوسفات منظمة ‎¢phosphate buffer solutions‏ ومواد متوافقة غير سامة أخرى تستخدم في التركيبات
الصيدلانية.
0 يتم تحضير تركيبات صيدلانية نمطياً بواسطة الخلط أو المزج الكامل أو الوتيق لعامل ‎Jl‏ مع مادة حاملة مقبول صيدلانياً وواحد أو أكثر من المكونات الاختيارية. يمكن بعد ذلك تشكيل أو تحميل الخليط الممزوج بانتظار الناتج في أقراص؛ كبسولات؛ حبات وما شابه ذلك باستخدام الإجراءات والمعدات التقليدية. في إحدى السمات»؛ تكون التركيبة الصيدلانية مناسبة للإعطاء بالاستنشاق. تكون
التركيبات الصيدلانية للإعطاء بالاستتشاق نموذجياً في صورة رذاذ أو مسحوق. يتم إعطاء تلك التركيبات بصورة عامة باستخدام جهاز نقل مستتنشق | ‎inhaler delivery‏ ‎Jia cdevices‏ مستنشق مسحوق جاف ‎(DPI) dry powder inhaler‏ مستنشق جرعة مقاسة ‎(MDI) metered-dose inhaler‏ ؛٠‏ مستتشق بخاخات ‎nebulizer inhaler‏ أو جهاز نقل ‎delivery device‏ مشابه.
في نموذج خاص؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية عن طريق الاستنشاق باستخدام مستنشق مسحوق جاف. تقوم مستنشقات المسحوق الجاف هذه نموذجياً بإعطاء التركيبة الصيدلانية في صورة مسحوق بدون تدفق يتم توزيعه في المسالك الهوائية للمريض أثناء الشهيق. حتى يتم الوصول إلى تركيبة مسحوق بدون تدفق - ‎free-flowing powder‏ ‎composition‏ يتم صياغة العامل العلاجي نموذجياً باستخدام سواغة مناسبة مثل لاكتوز
5 عوماعمل نشا ‎starch‏ مانيتول 01ائص0ه»؛ ديكستروز ‎«dextrose‏ حمض بولي لاكتيك ‎¢(PLA) polylactic acid‏ بولي لاكتيد - مشترك مع جليكوليد ‎polylactide-co-‏
‎(PLGA) glycolide‏ أو توليفات منها. نموذجياً يتم تحويل العامل العلاجي لحجم الميكرون وتجميعه مع مادة حاملة مناسبة لتكوين تركيبة مناسبة للاستنشاق. تشتمل تركيبة صيدلائية نموذجية للاستخدام في مستنشق مسحوق جاف على لاكتوز ومركب الاختراع في صورة بحجم الميكرون. يمكن تحضير تركيبة المسحوق الجاف هذه؛ على سبيل ‎(JU‏ عن طريق تجميع لاكتوز مطحون ‎g—dry milled lactose Gla‏ العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ ثم مزج المكونات على الجاف. ثم يتم تحميل التركيبة نموذجياً على موزّع مسحوق جاف؛ أو في خراطيش استنشاق أو كابسولات للاستخدام مع أداة ‎Jai‏ مسحوق جاف ‎.dry powder delivery device‏ تم وصف أدوات نقل مستنشق مسحوق جاف المناسبة لإعطاء عوامل علاجية ‎therapeutic agents 0‏ عن طريق الاستنشاق في الفن وتكون أمثلة تلك الأدوات متاحة تجارياً. على سبيل المثال؛ تشتمل أدوات نقل مستنشق مسحوق جاف نموذجية أو منتجات على ‎Innovata ) ClickHaler y ¢(IVAX) Airmax y ¢(Novartis) Aeolizer‏ ‎¢Ellipta (GlaxoSmithKline) ¢(GlaxoSmithKline) Diskhaler y ¢(Biomed‏ ‎¢(Orion Pharma) Easyhaler § ¢(GlaxoSmithKline) Diskus/Accuhaler g‏ ‎Boehringer ) Handihaler 5 ¢(Hovione) FlowCaps y ¢(Aventis) Eclipse 3 5‏ ‎(GlaxoSmithKline) Rotahaler ¢(Chiesi) Pulvinal s ¢ (Ingelheim‏ ¢ ‎¢(Schering-Plough) Twisthaler g ¢(SkyePharma) SkyeHaler/Certihaler‏ ‎¢(Aventis) Ultrahaler g ¢(AstraZeneca) Turbuhaler‏ وما شابه ذلك. في نموذج خاص آخرء يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية عن طريق الاستنشاق باستخدام 0 مستتنشق جرعة مقاسة ‎.metered-dose inhaler‏ تقوم مستتشفات الجرعة المقاسة هذه نموذجياً بتصريف كمية مقاسة من عامل علاجي باستخدام غاز دافع مضغوط مقع ‎.compressed propellant‏ وفقاً لذلك؛ تشتمل تركيبات صيدلانية معطاة باستخدام مستنشق جرعة مقاسة نموذجياً على محلول أو معلق من العامل العلاجي في مادة دفع مسالة. يمكن استخدام أي مادة دفع مناسبة بما في ذلك هيدرو فلورو ألكانات ‎J—3¢ ¢(HFAs) hydrofluoroalkanes 5‏ 1 1« 1 2- تترا فلورو إيقان -1,1,1,2 ‎(HFA 134a) tetrafluoroethane‏ و1 1 1 2 3 3 3-هبتا فلورو - «- بروبان
‎¢(HFA 227) «1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane‏ وكلورو فلورو كريونات ‎cchlorofluorocarbons‏ مثل ‎.CCIF‏ في نموذج ‎(pala‏ تكون المادة الدافعة عبارة عن هيدرو فلورو ألكانات. في بعض النماذج؛ تحتوي صياغة الهيدرو فلورو ألكانات على مذيب مشترك؛ مثل ‎Jel)‏ أو بينتان ‎pentane‏ و/ أو مادة خافضة للتوتر السطحي ‎surfactant 5‏ مثل سوربيتان ترايوليات ‎sorbitan trioleate‏ حمض أوليك ‎oleic acid‏ ليسيثين ‎clecithin‏ وجليسرين ‎.glycerin‏ ‏تشتمل تركيبة صيدلانية نموذجية للاستخدام في مستنشق جرعة مقاسة على حوالي 0.01 1 إلى حوالي 5 7 بالوزن مركب الاختراع؛ من حوالي صفر 2 إلى حوالي 20 7 بالوزن من إيشانول؛ ومن حوالي صفر 7 إلى حوالي 5 7 بالوزن من مادة خافضة للتوتر 0 السطحي؛ ‎Jaa‏ الباقي في مادة دافعة ‎propellant‏ من هيدرو فلورو ألكان ‎«(HFA) hydrofluoroalkane‏ يتم تحضير تلك التحضيرات نموذجياً عن طريق إضافة هيدرو فلورو ألكانات مبرّدة أو مضغوطة إلى صهريج مناسب يحتو على العامل العلاجي؛ ‎JL]‏ (إن وجد) والمادة الخافضة للتوتر السطحي (إن وجدت). لتحضير معلق؛ يتم تحويل العامل العلادجي لحجم الميكرون ثم تجميعه مع المادة الدافعة. ثم يتم تحميل التركيبة على اسطوانة رذاذ ‎caerosol canister‏ حيث تكوّن نموذجياً ‎eas‏ من أداة مستنشق ‎deja‏ مقاسة ‎.metered-dose inhaler device‏ يتم وصف أدوات مستنشق جرعة مقاسة مناسبة لإعطاء عوامل علاجية عن طريق الاستنشاق في الفن وتكون أمثلة تلك الأدوات متاحة تجارياً. على سبيل المثال؛ تشتمل أدوات مستتشق بجرعة مقاسة أو منتجات نموذجية ‎Forest ( AeroBid Inhaler System‏ ‎(Boehringer Ingelheim) Atrovent Inhalation Aerosol ¢(Pharmaceuticals 0‏ ¢ ‎Proventil Inhaler ¢Maxair Inhaler (3M) ¢(GlaxoSmithKline) Flovent‏ ‎¢(GlaxoSmithKline) Serevent Inhalation Aerosol ¢(Schering)‏ وما شابه ذلك. في سمة خاصة أخرى؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية عن طريق الاستنشاق باستخدام مستنشق بخاخات. تنتج أدوات الترذيذ نموذجياً تيار بسرعة هواء علية تجعل التركيبة 5 الصيدلانية تترذذ في صورة رذاذ يتم حمله إلى المسالك التنفسية ‎any all‏ وفقاً لذلك؛ عندما يتم صياغته للاستخدام في مستنشق بخاخات؛ يمكن إذابة العامل العلاجي في
مادة حاملة مناسب لتكوين محلول. على نحو بديل» يتم تحويل العامل العلاجي إلى حجم الميكرون وتجميعه مع مادة حاملة مناسب لتكوين معلق من جسيمات بحجم النانو. تشتمل تركيبة صيدلانية نموذجية للاستخدام في مستنشق بخاخات على محلول أو معلق يشتمل على حوالي 0.05 ميكرو جم/ مل إلى حوالي 20 مجم/ مل من مركب الاختراع وسواغات متوافقة مع صياغات للرش. في أحد النماذج» يكون للمحلول رقم هيدروجيني من حوالي 3 إلى حوالي 8. تم وصف أدوات ترذيذ مناسبة لإعطاء عوامل علاجية عن طريق الاستنشاق في الفن وتكون أمثلة تلك الأدوات متاحة تجارياً. على سبيل ‎(JUAN‏ تشتمل أدوات الترذيذ أو المنتجات النموذجية على ‎¢(Boehringer Ingelheim) Respimat ~~ Softmist ~~ Inhalaler‏ ‎¢(-Aradigm Corp) the AERx Pulmonary Delivery Systems 10‏ و ‎PARI LC Plus‏ ‎¢(Pari GmbH) Reusable Nebulizer‏ وما شابه ذلك. في سمة أخرى أيضاًء يمكن تحضير التركيبات الصيدلائية من الاختراع على نحو بديل في صورة جرعة مخصصة للإعطاء عبر الفم. يمكن أن تتمثل التركيبات الصيدلانية المناسبة للإعطاء عبر الفم في صورة كبسولات»؛ أقراص» حبات؛ معينات؛ براشيم؛ 5 ملبسات؛ مساحيق؛ حبيبات؛ أو على هيئة محلول أو معلق في السائل المائي أو غير المائي؛ أو على هيئة مستحلب زيت في ماء أو ماء في زيت؛ أكسير أو شراب؛ وما شابه ذلك؛ كل منها تحتوي على كمية من مركب الاختراع محددة مسبقاً من مكوّن فعّال. عندما يكون من المقرر الإعطاء عبر الفم في صورة جرعة صلبة؛ سوف تشتمل التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع نمطياً على العامل الفعّال وواحدة أو أكثر من 0 المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً» مثل سيترات صوديوم ‎sodium citrate‏ أو داي كالسيوم فوسفات ‎.dicalcium phosphate‏ على نحو اختياري أو ‎cary‏ يمكن أن تشتمل صور ‎cle jal‏ الصلبة أيضاً على: حشوات ‎fillers‏ أو تمديدات ‎extenders‏ مغذي؛ عوامل تأخير المحلول ‎solution retarding agents‏ معجلات الامتصاص ‎absorption‏ ‎accelerators‏ عوامل ترطيب ‎cwetting agents‏ مواد ماصة ‎cabsorbents‏ مواد ‎paxil)‏ ‎lubricants 5‏ عوامل تلوين ‎«coloring agents‏ وعوامل منظمة ‎(<a .buffering agents‏ أن توجد عوامل الإطلاق ‎Release agents‏ عوامل الترطيب؛ عوامل الطلاء | ‎coating‏
‎agents‏ عوامل التحلية ‎sweetening‏ عوامل إكساب النكهة وعوامل التعطير | ‎flavoring‏ ‎cand perfuming agents‏ المواد الحافظة ومضادات الأكسدة ‎antioxidants‏ أيضاً في التركيبات الصيدلانية من الاختراع. يمكن أن تتضمن الصياغات البديلة أيضاً صياغات إطلاق متحكم به؛ صور جرعة سائلة لإعطاء عبر الفم؛ لاصفات ‎dla‏ وصياغات غير معوية. تم وصف السواغات
التقليدية وطرق تحضير تلك الصياغات ‎dbo)‏ على سبيل ‎JU‏ في المرجع الخاص ب ‎(Remington‏ أعلاه. توضح الأمثلة غير الحصرية التالية التركيبات الصيدلانية النموذجية للاختراع الحالي. تركيبة المسحوق الجاف
0 يتم مزج مركب ميكروني بالصيغة )1( (1 جم) مع لاكتوز مطحون (25 جم). يتم تحميل ذلك الخليط الممزوج في عيون فقاعية مستقلة بعبوة فقاعية قابلة للتقشير بكمية كافية لتوفير بين حوالي 0.1 مجم إلى حوالي 4 مجم من المركب بالصيغة 1 لكل جرعة. تم ‎ola)‏ محتويات الفقاعات باستخدام وسيلة استنشاق مسحوق جاف. تركيبة المسحوق الجاف
5 يتم مزج مركب ميكروني بالصيغة () )1 جم) مع لاوز مطحون )20 جم) لتشكيل تركيبة كتلية بها نسبة وزنية من المركب إلى لاكتوز مطحون 1: 20. تم تعبئة التركيبة الممزوجة في جهاز استنشاق مسحوق جاف ‎powder inhalation device‏ حل قادر على توصيل بين حوالي 0.1 مجم إلى حوالي 4 مجم من المركب بالصيغة 1 لكل جرعة. تركيبة مستنشق بجرعة مقاسة
0 يتم تشتيت مركب ميكروني بالصيغة () (10 جم) في محلول محضر عن طريق إذابة ليسيثين (02 جم) في ماء منزوع المعادن )200 مل). يتم رش المعلق الناتج مجففة ثم التدقيق لتكوين تركيبة ميكرونية ‎micronized composition‏ تتضمن جسيمات لها قطر متوسط أقل من حوالي 1.5 ميكرو متر. يتم تحميل التركيبة الميكرونية على خرطوشة استنشاق ذات جرعة مقاسة تحتوي على ‎ol]‏ 1 2- تترا فلورو إيثان مضغوط بكمية
5 كافية لتوفير حوالي 0.1 مجم إلى حوالي 4 مجم من مركب بالصيغة 1 لكل جرعة عند الإعطاء بواسطة مستنشق جرعة مقاسة.
تركيبة البخاخات يتم إذابة مركب بالصيغة (1) (25 مجم) في محلول يحتوي على 2.5-1.5 مكافئ من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ يلي ذلك إضافة هيدروكسيد صوديوم لتعديل الرقم الهيدروجيني إلى 3.5 إلى 5.5 و73 بالوزن من جليسرول. يتم تقليب المحلول جيداً حتى إذابة كل المكونات. تم إعطاء المحلول باستخدام بخاخة توفر حوالي 0.1 مجم إلى حوالي 4 مجم من المركب بالصيغة 1 لكل جرعة.
0 الاستخدام تم تصميم مثبطات جانيس من الكينازات من الاختراع لمعالجة مرض التهابي وتليفي للمسالك التنفسية. بالتحديد؛ تم تصميم المركبات لتتيح توصيل عامل مضاد للسيتوكين ‎potent anti-cytokine agent‏ قوي مباشرةً إلى موقع تأثير مرض تنفسي في الرثة مع تقييد التعرض الجهازي.
5 تظهر مركبات الاختراع أنها عبارة عن مثبطات قوية لعائلة جانيس من الكينازات من الإنزيمات: عائلة جانيس من ‎(dallas‏ عائلة جانيس من الكينازات2,» عائلة جانيس من الكينازات3؛ وكيناز تيروسين 2. بالإضافة لذلك؛ توضح المركبات تثبيط قوي للسيتوكينات المعززة للالتهاب والمعززة للتليف بدون أن تظهر سمية خلوية في التجارب الخلوية. من المفهوم أن التأثير المضاد للالتهاب الواسع لمثبطات ‎pails‏ من الكينازات
0 يمكن أن يكبت الوظيفة الخلوية المناعية الطبيعية؛ مما يؤدي بشكل قوي إلى زيادة خطر الإصابة. تم تحسين المركبات الحالية بالتالي لتقييد الامتصاص من الرئة إلى البلازماء بالتالي تقليص خطر الكبت المناعي. كما هو موصوف في الجزء التجريبي أدناه؛ تم وصف امتصاص وتوزيع المركبات النمطية في التجارب قبل السريرية. تظهر المركبات المختارة المختبرة في ‎Oba‏ في
5 نفس الوقت؛ تركيز عالي في نسيج الرثة وامتصاص منخفض في البلازما. تظهر المركبات المختبرة في الفأر تعرض في الرئة بمقدار أكبر واحد إلى ‎Op‏ مرة من التعرض في البلازما. تظهر المركبات أيضاً احتجاز كبير في رئة الفأر كما يتضح
بواسطة نصف عمر ‎ABIL‏ أكبر من حوالي 5 ساعات. بشكل مهم؛ يوضح تركيز مركب الاختبار في رثئة الفأر ارتباط مع تأثير ديناميكي دوائي متوقع لتثبيط إنزيم جانيس من الكينازات. توضح مركبات الاختراع أنه تثبط تأثير السيتوكين المعزز للالتهاب إنترلوكين- 3 في نسيج الرئة بفأر. بالتحديد؛ توضح المركبات تثبيط يعتمد على الجرعة والتركيز ا لإدخال فوسفوريل مستحث بإنترلوكين -13 لمرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 في نسيج الرئة حيث يوفر دليل على ارتباط هدف جانيس من الكينازات بالرئة موضيياً داخل الجسم الحي. تمت ملاحظة ذلك التأثير عند إعطاء السيتوكين المعزز للالتهاب إنترلوكين-13[بعد 4 ساعات من إعطاء مركب الاختبار؛ مما يوفر دليل إضافي على
الاحتجاز الكبير ‎AL‏
0 توضح المركبات المختبرة أنها تظهر كلاً من نشاط التثبيط القوي عند المستوى الخلوي والاحتجاز الكبير في نسيج ‎A‏ يحدد الفحص الموسع بواسطة المخترعون الحاليون أنه في حين يكون من الممكن تعريف المركبات القوية عند المستوى الخلوي أو المركبات التي تظهر احتجاز كبير في ‎ABN‏ يكون من الصعب بشكل كبير اكتشاف المركبات التي تظهر كلا الخاصيتين المرغوب فيهما في نفس الوقت.
5 توضح بنية الداي أمينو ‎diamino structure‏ بمركبات الاختراع الحالي؛ بما في ذلك ذرتي الأمينو تيتروجين ‎camino nitrogen atoms‏ أنه ضرورية لتحقيق ‎LS‏ من معيار القوة الخلوية والاحتجاز بالرئة. كما هو موصوف في جزءٍ التجارب أدناه؛ المركب الذي يتم به استبدال ذرة النيتروجين في المجموعة بالصيغة ‎(I)‏ بذرة كريون لا تحقق كلا المعيارين. وليس فقط أن مركب مونو أمينو بشكل ملحوظ يكون أقل قوة عند المستوى الخلوي عن
0 مركب الداي أمينو المقابل» ولكن لا يظهر تثبيط كبير في تجرية الديناميكية الدوائية ولا يظهر تركيز عالي في نسيج الرئة ‎tissue‏ ع108 تحت نفس ظروف التجرية التي بها تظهر المركبات الحالية احتجاز كبير في الرئة. علاوة على ذلك» تم توضيح أن مركبات الاختراع تظهر قابلية ذويان كافية عند قيم رقم هيدروجيني متوافقة مع الصياغات للإعطاء بواسطة البخاخ. يمكن أن تكون قابلية
5 الذويان أيضاً ذات صلة باختبار السمية للمركبات التي من المقرر إعطاؤها بواسطة الاستتشاق. تمت ملاحظة أن إعطاء المادة الجسيمية غير المذابة بواسطة الاستنشاق
يمكن أن يصاحبه آثار سلبية بالرئة أثناء اختبار السمية ( ‎Jones et al, Xenobiotica,‏ 2011-8). يمكن أن تساعد قابلية ذوبان المركبات الحالية أيضاً في تقييم السمية بواسطة الاستنشاق.. تم توضيح النشاط المضاد للالتهاب لمتبطات جانيس من الكينازات بقوة في نماذج قبل سريرية للريو ) ;836-,829 ,10 ,2010 ‎Malaviya et al., Int Immunopharmacol,‏ ‎Matsunaga et al., Biochem and Biophys Res Commun, 2011, 404, 261-267;‏ ‎Lag (Kudlacz et al., Eur J Pharmacol, 2008, 582, 154-161.‏ لذلك؛ من المتوقع أن تكون مركبات الاختراع مفيدة لمعالجة اضطرابات التهابات الجهاز التنفسي؛ بالتحديد؛ الريو. يكون التهاب وتليف الرئة مميزاً للأمراض التنفسية بالإضافة إلى الريو ‎die‏ مرض 0 الانسداد الرئوي المزمن؛ التليف الكيسي؛ الالتهاب الرئوي؛ أمراض الرئة الخلالية ‎La)‏ في ذلك التليف الرئوي مجهول السبب)؛ إصابة الرئة الحادة؛ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة؛ الالتهاب الشعبي؛ انتفاخ الرئة؛ والتهاب القصيبات. المركبات الحالية؛ لذلك» من المتوقع أن تكون مفيدة لمعالجة مرض الانسداد الرثوي المزمن. التليف الكيسيء الالتهاب الرئوي؛ أمراض الرئة الخلالية (بما في ذلك التليف الرئوي مجهول السبب)؛ إصابة الرئة 5 الحادة؛ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة؛ الالتهاب الشعبي؛ انتفاخ الرئة والتهاب القصيبات. في إحدى السمات؛ لذلك؛ يقدم الاختراع طريقة لعلاج مرض تنفسي في كائن ثديي (على سبيل المثال؛ إنسان)؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الكائن الثديي كمية فعغّالة علاجياً من مركب الاختراع أو من تركيبة صيدلانية تشتمل على مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ومركب 0 الاختراع. في إحدى السمات؛ يكون المرض التنفسي هو الريوء مرض الانسداد الرئوي المزمن؛ التلبف الكيسي؛ الالتهاب ‎gol)‏ مرض الانسداد الرئوي المزمن؛ التليف الكيسي؛ الالتهاب الرثوي؛ أمراض الرثة الخلالية ‎La)‏ في ذلك التليف الرثوي مجهول السبب)؛ إصابة الرئة الحادة؛ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة؛ الالتهاب الشعبي؛ انتفاخ الرئة أو 5 التهاب القصيبات. في سمة أخرى؛ يكون المرض التنفسي هو الريو أو مرض الانسداد الرئوي المزمن.
يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج ‎sll‏ في ‎(ALS‏ ثديي؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الكائن
الثديي كمية فعّالة علاجياً من مركب الاختراع أو من تركيبة صيدلانية تشتمل على مادة
حاملة مقبولة صيدلانياً ومركب الاختراع.
عند الاستخدام لعلاج الريو؛ سوف يتم إعطاء مركبات الاختراع نمطياً في جرعة واحدة يومياً أو في جرعات متعددة ‎andl‏ بالرغم من إمكانية استخدام صور الإعطاء الأخرى.
سوف يتم تحديد كمية العامل الفعّال المعطاة لكل جرعة أو إجمالي الكمية المعطاة باليوم
نمطياً بواسطة ‎cand‏ في ضوء الحالات ذات الصلة؛ ‎Lay‏ في ذلك الحالة محل المعالجة؛
طريقة الإعطاء المختارة؛ المركب الفعلي المعطى ونشاطه النسبي؛ عمر» وزن» استجابة
الشخص المريض؛ شدة أعراض المريض» وما شابه ذلك.
0 تم توضيح مركبات الاختراع لتكون عبارة عن مثبطات قوية من إنزيمات عائلة جانيس من الكينازات1» عائلة ‎pails‏ من الكينازات2؛ عائلة جانيس من الكينازات3؛ وكيناز تيروسين 2 في تجارب ربط إنزيم ويكون لها نشاط وظيفي قوي بدون سمية خلوية في التجارب الخلوية؛ ولبذل تأثيرات ديناميكية عقاقيرية لتثبيط جانيس من الكينازات في نماذج قبل سريرية؛ كما تم وصفه في الأمثلة التالية.
5 الأمثلة تم عرض الأمثلة التخليقية والحيوية التالية لتوضيح الاختراع؛ ولا يقصد تفسيرها بأي حالة كتقييد لمجال الاختراع. في الأمثلة أدناه؛ يكون للاختصارات التالية المعاني التالية ما لم يشار إلى خلاف ذلك. يكون للإختصارات غير المعرفة أدناه معانيها المقبولة بصفة عامة.
‎ACN 20‏ = أسيتونيتريل ‎CPME‏ = سيكلو بنتيل ميثيل ‎cyclopentyl methyl ether yu}‏ ‎DCM‏ = داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‎«N =DIPEA‏ ل1-داي أيزو ‎(Li) Jog‏ أمين ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ‎DMAc‏ = داي ميثيل أسيتاميد ‎dimethylacetamide‏
‎N,N-dimethylformamide ‏ل1داي ميثيل فورماميد‎ «N = DMF 25 ethyl acetate ‏إيثيل أسيتات‎ = EtOAc
‎oh‏ = ساعة (ساعات) ‎JPAc‏ = أيزو بروييل أسيتات ‎isopropylacetate‏ ‎KOAc‏ = بوتاسيوم أسيتات ‎potassium acetate‏ ‎=MeOH‏ ميثانول ‎methanol‏ ‎MeTHF 5‏ = 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران ‎2-methyltetrahydrofuran‏ ‎dada = min‏ (دقائق) ‎minute(s)‏ ‎MTBE‏ = ميثيل تيرت- بيوتيل إيقر ‎methyl fert-butyl ether‏ ‎—N = NMP‏ ميثيل -2- بيروليدون ‎N-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎Pd(amphos)2Cl‏ = بيس (داي- تيرت- بيوتيل (4-داي ميقيل أمينو فينيل)- فوسفين) 0 داي كا_ورو بالاديوم ‎bis(di-terr-butyl(4-dimethylaminophenyl)- (II)‏ ‎phosphine)dichloropalladium(II)‏ ‎=Pd(dppf)Cl2‏ داي كلورو )1< 71 (داي فينيل فوسفينو)- فيروسين)داي بالاديوم ‎dichloro(1,1’-bis(diphenylphosphino)-ferrocene)dipalladium(Il) (II)‏ ‎=Pd(PPh3)‏ تتراكيس (تراي ‎Jd‏ فوسفين) بالاديوم )0( ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) 5‏ ‎_Pd(t-BusP)‏ بيس (تراي - تيرت- بيوتيل فوسفين) بالاديوم )0( ‎bis(tri-tert-‏ ‎butylphosphine) palladium(0)‏ ‎RT‏ = درجة حرارة الغرفة ‎room temperature‏ ‎TEA‏ = تراي ‎(Lif‏ أمين ‎triethylamine‏ ‎TFA 20‏ = حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎THF‏ = تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏بيس (بيناكولاتو) داي بورون ‎AS TS RY SY = bis(pinacolato)diboron‏ 4 5 أوكتا ‎dine‏ -[2؛ 2]باي ]]1( 3 2]دايوكسا بورولائيل] -4,4,5,5,4,4',5',5 ‎octamethyl-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanyl]‏ ‏5 تم شراء الكواشف والذوابات من موردين تجاريين ‎¢(.z0..cAldrich, Fluka, Sigma)‏ والاستخدام بدون تنقية إضافية. تم مراقبة تقدم خلائط التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة ‎layer chromatography dad)‏ عنطا ‎((TLC)‏ كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة
تحليلي ‎(anal.
HPLC) analytical high performance liquid chromatography‏ ¢ ومطياف كتلة ‎mass spectrometry‏ تم تفاعل خلائط التفاعل كما تم وصفه بصفة خاصة في كل تفاعل؛ يتم تنقيتها بشكل شائع بواسطة طرق الاستخلاص والتنقية الأخرى مثل بلورة تعتمد على درجة الحرارة» والمذيب؛ والترسيب. بالإضافة لذلك؛ تم تنقية خلائط التفاعل بشكل روتيني بواسطة عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ أو بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري؛ نمطياً باستخدام سي 18 018 أو عبوات عمود بي دي إس ‎BDS‏ ومواد تصفية تقليدية. تم وصف ظروف كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيرية نمطية أدناه. تم تنفيذ تمييز منتجات التفاعل بشكل روتيني بواسطة الكتلة وطيف رنين مغناطيسي 0 نووي برتوني ‎L('"H-NMR) Proton nuclear magnetic resonance‏ بالنسبة لتحليل رنين مغناطيسي نووي»؛ تمت إذابة العينات في مذيب ديوترومي ‎J) deuterated solvent‏ ‎«CD;0D‏ وا©00؛ أو 0601450)؛ وتم الحصول على طيف رنين مغناطيسي نووي برتوني باستخدام معدة 2000 ‎Varian Gemini‏ )400 ميجا هرتز) تحت ظروف ملاحظة قياسية. تم تتفيذ تعريف طيف الكتلة للمركبات بواسطة طريقة تأيين بالرش الكهربي ‎(ESMS) electrospray ionization method 5‏ باستخدام ‎Foster ( Applied Biosystems‏ ‎(City, CA‏ معدة النموذج ايه بي أى 150 إي إكس ‎Waters 3} APL 150 EX‏ ‎(Milford, MA)‏ معدة 3100 مقترنة بأنظمة تنقية ذاتية ‎.autopurification systems‏ ظروف كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري العمود: ‎CIS‏ 5 ميكرو متر. 21.2 ‎x‏ 150 مم أو ‎«C18‏ 5 ميكرو متر 21 ‎x‏ 250 أو ‎«C14 20‏ 5 ميكرو متر 21 ‎x‏ 150 مم درجة حرارة ‎tase)‏ درجة حرارة الغرفة معدل التدفق: 0 مل/ دقيقة الأطوار المتحركة: ‎A‏ = الماء + 0.05 7 حمض تراي فلورو أسيتيك ‎ACN = 8‏ + 0.05 7 حمض تراي فلورو أسيتيك؛ 5 حجم الحقن: (1500-100 ميكرو ‎(A‏ ‏الطول الموجي للكاشف: 4 نائنو متر
تمت إذابة المركبات الخام في 1: 1 ماء: حمض أسيتيك عند حوالي 50 مجم/ مل. تم تنفيذ اختبار بنطاق تحليلي لمدة 4 دقائق باستخدام عمود 2.1 ‎x‏ 50 مم 018 يلي ذلك تشغيل بنطاق تحضيري 15 أو 20 دقيقة باستخدام 100 ميكرو لتر حقن باستخدام التدرج بناءً على تشغيل اختبار بنطاق تحليلي باحتجاز 7# 8. تعتمد التدرجات الفعلية على العينة. تم فحص العينات باستخدام ملوثات تشغيل مغلق باستخدام عمود 21 ‎x‏ ‏0 مم 18© و/ أو عمود 21 ‎x‏ 150 مم 014 لأفضل فصل. تم تعريف الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب فيه بواسطة تحليل مقياس طيف كتلة ‎mass‏ ‎.spectrometric analysis‏ ظروف كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة التحليلي 0 الطريقة_م العمود: ‎x 150 ¢(2) Advanced Material Technology HALO® C18‏ 4.60 نانو مترء 2.7 ميكرون درجة حرارة العمود: | 30 درجة ‎Lge‏ ‏معدل التدفق: 0 مل/ دقيقة 5 حجم الحقن: | 5 ميكرو لتر تحضير العينة: الإذابة في 1: 1 أسيتونيتريل: الماء الأطوار المتحركة: ‎A‏ - ماء: أسيتونيتريل: حمض تراي فلورو أسيتيك (98: 2: 0.1( ‎B‏ - ماء: أسيتونيتريل: حمض تراي فلورو أسيتيك )30: 170 0 0.1( الطول الموجي للكاشف ‎:Detector wavelength‏ 531254 متر التدرج: 22 دقيقة إجمالاً (إالزمن («قائق)/ 7 ‎:(B‏ 30/0 100/15 100/18 30/20 30/22 الطريقة ‎B‏ ‏5 العمود: ‎x 150 ¢Agilent ~~ Zorbax Bonus-RP | C18‏ 4.60 نانو مترء 35 ميكرون
درجة حرارة العمود: | 40 درجة مئوية معدل التدفق: 1.5 ‎[Ja‏ دقيقة حجم ‎gal‏ 5 ميكرو لتر تحضير العينة: الإذابة في 1: 1 أسيتونيتريل: 1 مولار ‎HCL‏ ‏5 الأطوار المتحركة: ‎A‏ = ماء: حمض تراي فلورو أسيتيك )99.95: 0.05) ‎B‏ = أسيتونيتريل: حمض تراي فلورو أسيتيك (99.95: 0.05)
الطول الموجي للكاشف: 4 نانو متر و214 نانو متر التدرج: 26 دقيقة إجمالاً (الزمن (دقائق)/ 7 8): 5/0 90/18 90/22 90/22.5 5/26
0 الطريقة ‎C‏ ‏العمود: ‎x 4.6 «Agilent ~~ Poroshell 120 Bonus-RP‏ 150 مم؛ 2.7 ميكرو متر درجة حرارة العمود: | 30 درجة مئوية معدل التدفق: 1.5 مل/ دقيقة
حجم الحقن: ‏ 10 ميكرو لتر الأطوار المتحركة: ‎A‏ - أسيتونيتريل: ماء: حمض تراي فلورو أسيتيك (2: 98: 0.1(
:10 :90) ‏أسيتونيتريل: ماء: حمض تراي فلورو أسيتيك‎ = B
(0.1
0 تحضير العينة: الإذابة في الطور المتحرك ‎B‏ ‏الطول الموجي للكاشف: 4 نانو متر و214 نانو متر التدرج: 60 دقيقة إجمالاً (الزمن (دقائق)/ 7 8): 0/0 100/50 100/55 0/55.1؛ 0/60
التحضير 1: 1-(بنزيل أوكسي)-4- برومو -5- ‎Jil‏ -2- فلورو بنزين -1 ‎(Benzyloxy)-4-bromo-5-ethyl-2-fluorobenzene‏ ‏1 800 ‎Br‏ 9 0 5- إيثيل -2- فلورو ‎5-Ethyl-2-fluorophenol_Jsud‏ ‏5 تم نزع غاز خليط من المركب 5- برومو -2- فلورو فيتول ‎5-bromo-2-fluorophenol‏ ‏)80 جم 419 ‎Ah‏ مول) في تترا هيدرو فيوران جاف (800 ‎(J‏ والتطهير باستخدام نيتروجين 3 مرات؛ وتمت إضافة بيس (تراي- تيرت- بيوتيل فوسفين) بالاديوم (0) (4.28 جم؛ 8.38 مللي مول). تمت إضافة ‎Jl (gly‏ زنك ‎Diethylzinc‏ )114 جم 1 مللي مول) إلى الخليط بالتقطير عند 25 درجة مئوية؛ وتم تقليب خليط التفاعل 0 عند 50 درجة مثوية لمدة 12 ساعة تحت نيتروجين وببطء الصب في ثلج-ماء (1 لتر). تمت إضافة إيثيل أسيتات )350 مل) وتم تقليب خليط التفاعل ‎saad‏ 20 دقيقة والترشيح. تم غسل عجينة المرشح ‎filter cake‏ باستخدام إيثيل أسيتات )3 ‎x‏ 500 مل). تم غسل الطبقات العضوية ‎organic layers‏ المجمعة باستخدام براين ‎brine‏ )600 مل)ء والتجفهيف على مدار كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ والتركيز؛ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سليليكا ‎gel chromatography‏ #عثانه للحصول على المركب الوسيط المذكور بالعنوان )85 جم؛ خام) على هيئة زيت بلون أصفر. لب) 2-(بنزيل أوكسي)-4- ‎dd)‏ -1- فلورو بنزين_-1-انإطاة-4-(وه اعد 2-03 ‎fluorobenzene‏ ‏إللى محلول من منتج الخطوة السابقة )85 جم؛ 606 مللي مول) في أسيتونيتريل )850 مل) تمت إضافة بنزيل بروميد (124 ‎con‏ 728 مللي مول) 5 ‎KoCOs‏ )126 جم؛ 909 ‎le‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 25 درجة مئوية لمدة 12 ساعة؛ الصب في الماء (1 لتر) والاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (4 ‎x‏ 500 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (600 مل)؛ والتجفيف على مدار كبريتات صوديوم؛ والتركيز» وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا للحصول على المركب الوسيط المذكور بالعنوان )100 جم) على هيئة زيت بلون أصفر.
— 8 4 — )©( 1 -(بنزيل أوكسي) -4- برومو -5- ‎J)‏ -2- فلورو بنزين ‎1-(Benzyloxy)-‏ ‎4-bromo-5-ethyl-2-fluorobenzene‏ ‏إلى محلول من منتج الخطوة السابقة )100 جم» 434 مللي مول) في أسيتونيتريل )1.0 لتر) تمت إضافة 17- برومو سكسينيميد ‎«a= 85( N-bromosuccinimide‏ 477 مللي مول) على أجزاء .تم تقليب خليط التفاعل عند 25 درجة مثوية لمدة 5 ساعات» الصب الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ) 800 مل) » والتجفيف على مدار كبريتات صوديوم » والتركيزء وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا للحصول على مركب العنوان (83 جم) على هيئة زبت بلون أصفر. ‎'H NMR (CDCls, 400 MHz) [J (ppm) 7.27-7.43 (m, 6H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 10‏ ‎1H), 5.10 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H).‏ التحضير 2: 2-(4- (بنزيل أوكسي)-2- ‎J‏ -5- فلورو فينيل)-4؛ 4 5 5- تترا ‎Ji‏ -1؛ 3( 2- دايوكسا ‎2-(4-(Benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-_(¥g s—‏ ‎4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ ‏3 ‏ب ‎on‏ ‎B‏ ‏0 ‏15 ‏تمت نزع غاز خليط من مركب التحضير 1 (83 جم؛ 268 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون ‎bis(pinacolato)diboron‏ )102 جم؛ 402 مللي مول)؛ ويوتاسيوم أسيتات )79.0 ‎can‏ 805 مللي مول) في دايوكسان )830 مل) والتطهير بامستخد ام نيتروجين 3 مرات وتمت إضافة د اي كلورو ) 1< 1 ’ - بيس ‎J)‏ اي ‎Jd‏ ‏0 فوسفينو)- فيروسين)داي بالاديوم ‎(I)‏ (3.93 جم؛ 5.37 مالي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 120 درجة مثوية لمدة 4 ساعات تحت نيتروجين. تم تبريد الخليط إلى 25 درجة مثوية؛ ‎all‏ في الماء ) 1 لتر) 13 والاستخلاص باستخدام ‎J‏ أسيتات ) 3 » 500 مل) .تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )800 مل) ‎٠‏ والتجفيف على مدار كبريتات صوديوم وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل ‎Kh‏ . تم غسل المنتج
— 4 9 — باستخدام ميثانول )200 مل)؛ والترشيح؛ وتم تجفيف عجيئنة المرشح للحصول على مركب العنوان (65 جم) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض. 'H NMR (CDCls, 400 MHz) 0 (ppm) 7.26-7.42 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 12 H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, ‎3H). 5‏ التحضير 3: 1- بنزريل -4- ‎nal‏ -1, 4- داي هيدرو بيريدين -3- أمين -1 ‎Benzyl-4-imino-1,4-dihydropyridin-3-amine‏ ‎HN‏ ‏إلى محلول من بيريدين -3؛ 4-داي أمين ‎pyridine-3,4-diamine‏ )200 جم 1.8 0 مول)في أسيتونيتريل (17.0 لتر) تمت إضافة ‎Join‏ بروميد ‎benzyl ~~ bromide‏ )306 ‏جم « 1.79 مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 15 درجة ‎se‏ لمدة 12 ساعة؛ ‏والترشيح وتم تجفيف عجينة المرشضح تحت التفريغ للحصول على مركب العنوان )250 ‏جم) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎'H NMR (ds-DMSO, 400 MHz) [J (ppm) 8.02 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.36 (s, 2H). 5 ‏التحضير 4 - بنزيل -2-(6- برومو ‎-H1-‏ إندازول -3- ‎—H5-(J—‏ إيميدازو ]4 ‏فى] بيريدين -577-11010820]4,5-(1ل6-10100-177-1103201-3-2)-6021-2 5-13 ‎c]pyridine ‎Br ‎Q "0 Bn 7 =
HN~ ‏اص‎ ‎Mh 0‏ 6- برومو -111- إندازول -3- يل- كربالدهيد ‎6-Bromo-1H-indazol-3-yl-‏ ‎carbaldehyde ‏تمت إضافة محلول من ‎NaNO»‏ )704 جم؛ 10.2 مول) في الماء )1 لتر) بالتقطير ‏إلى محلول من 6- برومو - 11 -إندول ‎6-bromo-1H-indole‏ (400 جم؛ 2.0 مول) ‏في أسيتون (7 لتر) عند 10 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند 10 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة 3 مولار ‎le‏ من ‎HCl‏ )7 43 مل) ببطء مع التقليب ‎cna dl)‏ مع حفظ درجة الحرارة الداخلية بين 10 و25 درجة مثوية. تم تقليب المحلول عند ‏0 درجة مثوية لمدة 3 ساعات؛» وتركيزه مع حفظ درجة الحرارة أقل من 35 درجة مئوية.
— 0 5 — تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح. تم غسل عجينة المرشح باستخدام 1: 2 إيثر بترولي ‎ether‏ «تعاضتءم: ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر (800 مل). تم تجميع المواد الصلبة بالترشيح وتجفيفها تحت التفريغ للحصول على المركب الوسيط المذكور بالعنوان (450 جم) على هيئة مادة صلبة بلون بنى أسود . ‎'H NMR (CHsOD, 400 MHz) (J (ppm) 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 769 (s, 1H), 5‏ ‎(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H).‏ 7.22 ‎(w‏ 5- بنزيل -2-(6- برومو ‎THI‏ إندازول -3- يل)-105- إيميدازو ‎A]‏ 5- ‎5-Benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridine_¢ pu yu [c‏ إلى محلول مقلب من 6- برومو -111- إندازول -3- يل- كربالد هيد ‎6-bromo-1H-‏ ‎<a— 150.0) indazol-3-yl-carbaldehyde 0‏ 666 مللي مولء) و1- بنزيل -4- إيمينو -1ء 4- داي هيدرو بيريدين -3- أأمين ‎1-benzyl-4-imino-1,4-dihydropyridin-3-‏ ‎aa 127.5) amine‏ 639.9 مللي مول) في ‎Jie (gl N «N‏ فورماميد (750 مل) تم شحن ‎NaHS O3‏ )2 83 جم؛ 9 799 مللي مول) وتم تقليب خليط ‎Je lal)‏ لمدة 6 ساعات عند 140 درجة مئوية ‎ally‏ في الماء ) 35 لتر) ‎٠‏ تم ترشيح الراسب وغسله باستخدام الماء (1 لتر) للحصول على مركب العنوان (180 جم) على هيئة مادة صلبة بلون بني أسود. ‎'H NMR (ds-DMSO, 400 MHz) [I (ppm) 8.69 (s, 1H) 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H)‏ ‎(d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 7.97 ) 1H) 7.38-7.43(m, 3H)‏ 8.37 ‎(m, 4H) 5.87 (s, 2H).‏ 7.50-7.54 0 التحضير 5: 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إندازول -3- يل)-4؛ 5« 6« 7= تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-عء] بيريدين-(ال-01100-117-1002201-3:-6)-60271-2 5-3 ‎4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‎Br‏ ‎Q 1 ~Bn‏ 1 ‎HN N N‏ ‎H‏ ‏إلى محلول من 5- بنزيل -2-(6- برومو -[11- إندازول -3- ‎—H5-(J—‏ إيميدازو 5 [4 ذب] ‎5-benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-imidazo[4,5- pa— yu‏ ‎c]pyridine‏ (0. 23 جم؛ 9 56 مللي مول) في ‎Jeli‏ (200 مل) وتترا هيدرو فيوران
— 5 1 — ) 1 لتر) تمت إضافة ‎NaBH4‏ )9 2 1 جم ¢ 3 1 34 مللي مول) على دفعات وتم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة ‎ge‏ لمدة 2 ساعة. تمت إضافة حمض أسيتيك )0 1 مكافئ) تم تركيز المحلول إلى الجفاف وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا "HNMR (ds-DMSO, 400 MHz) [J (ppm) 824 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 7H), 3.74 (s, 2H), 3.48 (br.s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.66 (s, 2H). التحضير 6: 5- بنزيل -2-(6-(4- (بنزيل أوكسي)-2- ‎J‏ -5- فلورو فينيل)- 10 1- إندازول -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيريدين 5-Benzyl-2-(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)- 1 H-indazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine 3 800 g
Bn
N Pd (A ey / ‏احلا‎ )( تيرت- بيوتيل 5- بنزيل -2-(6- برومو -1- (تيرت- بيوتوكسي كربونيل)- 15 1- إندازول -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيريدين tert-Butyl 5-benzyl-2-(6-bromo- 1-(rert-butoxycarbonyl)-1H- ‏كريبوكسيلات‎ -1- indazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5-c]pyridine-1-carboxylate تم تنفيذ التفاعلين على التوازي . تم تقليب معلق من 5- بنزيل -2-(6- برومو ‎-H1-‏ إندازول -3- يل)-4؛ 5؛ 6؛ 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4» ‎[e=5‏ بيريدين -5 ‎benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5- 0‏ ‎c]pyridine‏ )80 جم؛ 196 مللي مول))؛ داي- تيرت- بيوتيل ‎(gly‏ كربونات ‎di-tert-‏ ‎butyl dicarbonate‏ )128 جم 587.8 مللي مولء 135 مل) و تراي إيثيل أمين ‎‘a 79 3)‏ 784 مللي ‎(Jos‏ 109 مل) في داي كلورو ميثان ) 1 لتر) عند 20 ‎day‏ ‏مئوية لمدة 12 ساعة ‎٠‏ تم تجميع معلقى التفاعل ‎٠‏ والتركيز إلى الجفاف؛ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سلليكا (إيثر بترولي: إيثيل أسيتات 10: 1 = 1:0( ‏للحصول على المركب الوسيط المذكور بالعنوان )70.0 1 ‎(p>‏ .
(ب) 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إندازول -3- يل)-4؛ § 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4» ‎[e=5‏ بيريدين ‎5-Benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-‏ ‎4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‏تم تنفيذ التفاعلين على التوازي. تم تقليب محلول من منتج الخطوة السابقة )85 جم 140 مللي مول) و4 مولار 1161 في ميثانول (400 مل) في ‎(gla‏ كلورو ميثان )400 مل) عند 25 درجة مثوية لمدة 12 ساعة. تم تجميع خلائط التفاعل وتركيزها إلى الجفاف؛ تمت إضافة داي كلورو ميثان (250 مل) مع التقليب»؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة والترشيح. تم غسل عجينة المرشح باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان )2 ‎x‏ 20 مل) والتجفيف للحصول على مركب العنوان (85 جم) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. (ج) 5- بنزيل -2-(6-(4-نزيل أوكسي)-2- إيثيل -5- فلورو فينيل)-011- ‎(ds -3- dja‏ 5 6» 7- ترا هيدرو -111- إيميدازو [4 05[ بيريدين_-5 ‎Benzyl-2-(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)- 1 H-indazol-3-yl)-4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‏15 تم تنفيذ خمسة وثمانون ‎Jolin‏ على التوازي. تمت إذابة منتج الخطوة السابقة )1.0 جم؛ 5 مللي ‎(Js‏ 2-(4-(بنزيل أوكسي)-2- إيتيل -5- فلورو فينيل)-4؛ 4 5 5- تترا ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا بورولان ‎2-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-‏ ‎4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ )873 مجم؛ 2.5 ملي ‎(Jon‏ و تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )227 مجم؛ 196. ميكرو مول) في خليط من الماء 0 (4مل) ودايوكسان (10 مل). تم إمرار فقاعات بدورق التفاعل باستخدام نيتروجين ‎Baal‏ ‏2 دقيقة وإضافة :11200 )779 ‎(Js (ole 7.4 (ane‏ بسرعة تحت نيتروجين. تم تسخين خليط التفاعل عند 130 درجة مثوية لمدة 1.5 ساعة. تم تجميع 85 خليط تفاعل وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(glo‏ كلورو ميثان )500 مل) وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (150 جم سيليكاء بتصفية تتابعية 5 باستخدام داي كلورو ميثان: تترا هيدرو فيوران (6: 1 إلى 3: 1)) للحصول على المركب مركب العنوان (50 جم) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار.
التحضير 7: 5- ‎Jul‏ -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5» 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-‏ ‎(4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏2 ‎N‏ حلا تم تقليب خليط من 5- بنزيل -2-(6-(4-(بنزيل أوكسي)-2- إيثيل -5- فلورو فينيل)-111- إندازول -3- يل)-4؛ 5؛ 6؛ 7- تترا هيدرو -141- إيميدازو [4 5-] بيريادين ‎5-benzyl-2-(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-1H-indazol-3-‏ ‎y)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ (44.5 جم» 79.8 مللي مول)؛ ©/(20)011 )25 جم؛ 2.7 مللي مول» 750 نقاء) وحمض تراي فلورو أسيتيك )44.5 0 جم؛ 390 ‎ML‏ مول؛ 28.9 مل) في ميشانول (500 مل) تحت الهيدروجين (50 رطل لكل بوصة مريعة) لمدة 4 ساعات ‎my Silly‏ تمت إضافة 00/01/68 (25 ‎«a‏ 2.7 مللي مول»؛ 750 نقاء) إلى ناتج الترشيح وتم تقليب المعلق الناتج تحت هيدروجين (50 رطل لكل بوصة مريعة) عند 25 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. تم تجميع المعلق مع المعلق من تفاعل سابق عند نطاق 5.5 جم والترشيح. تم غسل عجينة المرشح باستخدام 5 20: 1 ميثانول: حمض تراي فلورو أسيتيك (2 ‎x‏ 200 مل). تم تركيز ناتج الترشيح المجمع وتمت إضافة 4 مولار ‎HCI‏ في ميثانول (200 مل) إلى المادة المتبقية مع التقليب. تم تركيز المعلق الناتج؛ والتقليب باستخدام ميثائول (80 مل) والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترسيب مادة صلبة بلون أبيض. تم ترشيح المادة الصلبة؛ تم غسل ‎Line‏ ‏المرشح باستخدام ميثانول )2 ‎x‏ 10 مل) والتجفيف تحت التفريغ للحصول على ملح 0 ]116 من مركب العنوان (24.8 جم) على ‎a‏ مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. ‎[M+H]* :(m/z)‏ المحتسبة ل ‎CatH20FNsO‏ 378.17 المكتشفة 378.1. ‎"HNMR (ds-DMSO, 400 MHz) [1 (ppm) 823 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s,‏ ‎1H), 7.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.90 — 6.97 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.72 (t, J =‏ ‎Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (q.
J = 7.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.6‏ 6.0 ‎Hz, 3H). 25‏
التحضير 8: (4-(بنزيل أوكسي)-2- ‎Jl‏ -5- فلورو فيتيل)تراي فلورو بورات؛ بوتاسيوم ‎(4-(Benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)trifluoroborate, potassium‏ ‎F‏ ‎BnO‏ ‏كاوع8 9 () ١-لنزيل‏ أوكسي)-4- برومو -5- إيثيل -2- فلورو بنزين ‎1-Benzyloxy)-‏ ‎4-bromo-5-ethyl-2-fluorobenzene 5‏
إلى خليط من 4- برومو -5- ‎J‏ -2- فلورو فينول ‎4-bromo-5-ethyl-2-‏
‎fluorophenol‏ )50 جم 228 ‎ke‏ مول) و11 + ‎SN‏ ميثيل فورماميد (200 مل)
‏تمت إضافة كريونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ (34.7 جم 251 مللي مول)
‏عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 15 دقيقة؛ تمت إضافة بنزيل 0 بروميد (25.8 ‎(Ae 217 «Je‏ مول) بالتقطير ؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة
‏الغرفة طوال الليل والصب في الماء (1 لتر). تمت إضافة إيثيل أسيتات (1 لتر)؛ تم
‏فصل الأطوار؛ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (1 لتر)؛ والتجفيف باستخدام
‏كبريتات صوديوم يلي ذلك إزالة مذيب لتوفير المركب الوسيط الخام المذكور بالعنوان
‎(aa 71)‏ على ‎din‏ زيت سميك. طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم ‎A‏ زمن الاحتجاز 17.37 دقيقة.
‏(ب) 2-(4-نزيل أوكسي)-2- ‎Jbl‏ -5- فلورو فينيل)-4؛ ‎od‏ 5 5- تترا ميشيل
‎2-(4-(Benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-4,4,5,5-_¥s your ‏دايوكسا‎ -2 (3 )1-
‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
‏تم تطهير خليط من منتج الخطوة السابقة )70 جم» 226 مللي مول) ودايوكسان ‎(J 800) dioxane 0‏ باستخدام نيتروجين ويعد ذلك تمت إضافة بيس (بيناكولاتو) داي
‏بورون (86 جم؛ 340 مللي مول) يلي ذلك بوتاسيوم أسيتات )66.7 ‎can‏ 679 مللي
‏مول). تم تطهير خليط التفاعل باستخدام نيتروجين؛ تمت إضافة ‎(glo‏ كلورو (1؛ 1:-
‏بيس (داي فينيل فوسفينو)- فيروسين)داي بالاديوم (17) (3.31 ‎can‏ 4.53 مللي مول)؛
‏تم تسخين خليط التفاعل عند 120 درجة مئوية تحت نيتروجين لمدة 4 ساعات؛ والتبريد 5 إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل بواسطة التبخير
بالتدوير والتقسيم بين الماء (800 مل) وإيثيل أسيتات (800 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (800 مل) والتجفيف باستخدام كبريتات صوديوم يلي ذلك إزالة المذيب. تمت إذابة المنتج الخام في داي كلورو ميثان (400 مل) وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (1 كجم سيليكاء تصفية باستخدام 20 7 إيثيل أسيتات في هكسانات ‎hexanes‏ (2 لتر)). تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير بالتدوير لتوفير المركحب الوسيط المذكور بالعنوان (81 جم) على هيئة ‎cu)‏ بلون أصفر خفيف. (ج) ‎dud)‏ أوكسي)-2- ‎Jt‏ -5- فلورو فينيل)تراي فلورو بورات؛ بوتاسيوم ‎(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyljtrifluoroborate, potassium‏ تم خلط منتج الخطوة السابقة ) 81 جم؛ 227 مللي مول) باستخدام أسيتون ‎acetone‏ ‏0 (400 مل) حتى ذوبان كامل وإضافة ميثانول (400 مل) يلي ذلك 3 ‎Noa‏ بوتاسيوم هيدروجين ‎(gla‏ فلوريد في الماء )379 ‎le 1137 cde‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. تمت ‎A‏ معظم المذيب بواسطة التبخير بالتدوير. تمت إضافة الماء )500 مل) وتم تقليب الملاط السميك الناتج لمدة 30 دقيقة والترشيح. تم غسل الدورق والعجينة باستخدام الماء (2 ‎x‏ 100 مل) وتم تجفيف المادة الصلبة طوال الليل. 5 تمت إضافة تولوين )400 مل)؛ تمت إزالة 200 مل منها بواسطة التبخير بالتدوير عند 0 درجة مئوية. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ التقليب لمدة 30 دقيقة والترشيح. تم تجفيف المادة الصلبة لتوفير مركب العنوان )69.7 ‎can‏ 205 مللي ‎tds‏ ‏0 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم ‎A‏ زمن الاحتجاز 10.90 دقيقة. 0 التحضير 9: 5- بنزيل -2-(6- برومو -141- إندازول -3- يل)-115- إيميدازو ‎A]‏ ‎[c—5‏ بير دين ‎5-Benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-imidazo[4,5-‏ ‎c]pyridine‏ ‎Br‏ ‏817 لا 0 1- بنزيل -4- إيمينو ‎l=‏ 4- داي هيدرو بيريدين -3- أمين _-6021-4 1-3 ‎imino-1,4-dihydropyridin-3-amine 5‏
تم تقليب خليط من بيريدين -3؛ 4-داي أمين ‎pyridine-3,4-diamine‏ )700 جم 4 مول) وأسيتونيتريل (15.5 لتر) لمدة 80 دقيقة من 25 درجة مئوية إلى 15 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من بنزيل بروميد (763 ‎«Je‏ 6.414 مول) في أسيتونيتريل (1 لتر) في 10 دقائق وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة عند 25 درجة مثوية وعند 20 درجة مئوية طوال الليل. تم ترشيح خليط التفاعل. تم غسل المفاعل والعجينة باستخدام أسيتونيتريل (8 لتر) والتدفئة إلى 25 درجة مئوية؛ والغسل مرة أخرى باستخدام أسيتونيتريل (8 لتر) والتدفئة إلى 25 درجة مئوية. تم تجفيف المادة الصلبة على المرشح لمدة 3 ساعات تحت نيتروجين» عند 50 درجة مثوية تحت التفريغ لمدة 2 ساعة وبعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل لتوفير ملح اتش بي آر ‎HBR‏ من 0 المركب الوسيط المذكور بالعنوان (1659 جم» 5.922 مول» 92 7 ‎(Alas‏ طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 3.74 دقيقة. (ب) 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إندازول -3- يل)-115- إيميدازو [4 5- ‎[c‏ بيريدين ‎5-Benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‏تم ‎ri‏ محلول من 6- برومو -111- إندازول -3- كريالد هيد ‎6-bromo-1H-‏ ‎indazole-3-carbaldehyde 5‏ )558 جم؛ 2.480 مول)؛ منتج الخطوة السابقة )746 جم؛ 9 مول) و11 + ‎GN‏ ميثيل فورماميد (4.75 لتر) لمدة 80 دقيقة وتمت إضافة صوديوم داي كبريتيد ‎sodium bisulfite‏ )261 جم؛ 2.504 مول) مع الخلط. تم تسخين خليط التفاعل إلى 135 درجة مئوية والحمل لمدة 2 ساعة وتركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة في حوالي 3 ساعات؛ والتبريد إلى 2 درجة مثوية والحمل لمدة 1 ساعة عند 5-0 0 درجة مثوية. تم ترشيح الملاط على مرشح ضغط بواسطة الترشيح ببطء. إلى المفاعل تمت إضافة ‎go N oN‏ ميثيل فورماميد (1 لتر) وتم تبريد خليط التفاعل إلى 5 درجة ‎BE ERY‏ تم غسل العجينة وإعادة الإجراء باستخدام ‎alga‏ من ‎Jie GaN NN‏ فورماميد (4 لتر). تم غسل العجينة باستخدام أسيتونيتريل (1 لتر) والتجفيف تحت نيتروجين وتحت التفريغ طوال الليل لتوفير مركب العنوان )1080 جم» 2.591 مول؛ ‎dh as 7 105 5‏ 97 نقاء) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 7.83 دقيقة.
تم تسخين خليط من مركب العنوان (1000 جم؛ 2.474 مول) و2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (6 لتر) إلى 55 درجة مئوية وإضافة 1 مولار هيدروكسيد صوديوم | ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ (3.216 لتر) في 5 دقائق. هبطت درجة الحرارة إلى 45 درجة مئوية وتم تخفيف الخليط باستخدام محلول هيدروكسيد صوديوم بارد. تم السماح بانفصال الطبقات وتم تصريف الطبقة المائية بعد ذلك. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك إلى 5 درجة مئوية والحفظ طوال الليل. تم ترشيح الخليط والمفاعل وغسل العجينة باستخدام 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (1 لتر). تم تجفيف المادة الصلبة الناتجة بلون بيج إلى أصفر على المرشح لمدة 3 أيام لتوفير مركب العنوان )700 ‎(Js 1.680 can‏ ‎dhs an 7# 9‏ 97 7 نقاء) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر ‎Lah cal‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎le‏ الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 7.84 دقيقة. التحعضير 10: 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إتندازول -3- يل)-4 5 6« 7- = ,| هيدرو -111- إيميدازو [4» ‎[c=5‏ بيريدين ‎5-benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-‏ ‏عصت4,5-2[01710] 111-1001020 -متل0نبطة4,5,6,7-10-(1ل7 ‎Br‏ ‎Gl‏ مخ ب ‎HN‏ ‏5 إلى دورق ساعة 15 لتر تمت إضافة 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إندازول -3- يل)-115- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيريدين ‎5-benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-‏ ‎imidazo[4,5-c]pyridine‏ )350 جم» 866 مللي مول) يلي ذلك 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (4 لتر)» ميشانول )532( والماء (1 لتر). تم تقليب الملاط عند 25 درجة مثوية لمدة 45 دقيقة وإضافة ‎can 197( NaBH4‏ 5195 مللي مول) في جزئين. تم تقليب 0 خليط التفاعل عند 25 درجة مثوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء (1 لتر) يلي ذلك 0 # بالوزن. تم تقليب محلول كلوريد صوديوم (2 لتر) وخليط التفاعل لمدة 30 دقيقة وترك الطبقات لتنفصسل. تم تصريف الطبقة المائية؛ تمت إضافة ‎NaOH‏ (1.732 لتر) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة؛ تم السماح بانفصال الطبقات وتم تصريف الطبقة المائية.
تم تجميع الطبقة العضوية مع منتج دفعة ثانية على نفس النطاق وتركيزها إلى حوالي نصف الحجم بواسطة التبخير بالتدوير عند 55 درجة مئوية. تم ترك الطبقات لتترسب وتم تصريف الطبقة المائية. إلى الطبقة العضوية تمت إضافة 3 مولار 1101 في سيكلو بنتيل ميثيل إيثر (1.732 لتر) عند 35 درجة مئوية يلي ذلك 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران )14( وميشانول (4 لتر) وتسخين الخليط إلى 60 درجة مئوية لتشكيل ملاط سيمك؛ والتبريد إلى 25 درجة مئوية في 5 ساعات والحفظ عند نفس درجة الحرارة طوال الليل. تم نقل الملاط إلى مرشح ضغط ونقل العجينة الرطبة إلى مجففين عند 55 درجة مثوية والتجفيف تحت التفريغ وتحت نيتروجين لمدة 6 ساعات ويعد ذلك عند 35 درجة مئوية لمدة 2 يوم للحصول على 3 ملح 1161 من مركب العنوان (609 جم 1153 ‎le‏ ‏0 مول» 66.6 7 ‎dan‏ 98 7 نقاء) على هيئثة مادة صلبة بلون أصفر/ بيج هشة. طريقة كروماتوجراف سائل ‎le‏ الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 5.93 دقيقة. التحضير 11: 5- بنزيل -2-(6-(4- (بنزيل أوكسي)-2- ‎J‏ -5- فلورو فينتيل)- 1- إندازول -3- يل)-4» 5؛ 6» 7- نترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ 5-] بيريدين ‎5-Benzyl-2-(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)- 1 H-indazol-3-yl)-‏ ‎4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine 5‏ ‎F‏ ‎BnO 0‏ ‎Po, ©) Brn‏ ‎N‏ لاي إلى دورق 5 لتر تمت إضافة كريونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ )123 جم؛ 377 مللي مول) والماء (455 مل) مع التقليب عند 22 درجة مئوية»؛ يلي ذلك 5- بنزيل - 2-(6- برومو -111- إندازول -3- ‎(ds‏ 65 6» 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو 0 ]4 5-] بيإريسادين » 1103 ‎5-benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-y1)-4,5,6,7-‏ ‎can 65( tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine, 3110‏ 126 مللي مول) وميثانول (1365 مل). تم تسخين الملاط إلى الإرجاع لمدة 0.5 ساعة وإضافة كريونات سيزيوم ‎(aa 127)‏ 389 مالي مول) يلي ذلك (4-(بنزيل أوكسي)-2- ‎JL)‏ -5- فلورو فيتيل)تراي فلورو بورات ‎«(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyltrifluoroborate‏
بوتاسيوم (52.8 جم؛ 157 مللي مول). تم تطهير الملاط باستخدام نيتروجين ثلاث مرات؛ تمت إضافة بيس (داي- تيرت- بيوتيل (4-داي ميثيل أمينو فينيل) فوسفين) داي كلورو بالاديوم ‎bis(di-zerr-butyl(4-dimethylaminophenyl) phosphine) (II)‏ ‎dichloropalladium(IT)‏ (8.89 جم» 12.56 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع لمدة 42 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من (4-(بنزيل أوكسي)-2- إيثيل = 5 فلل_ورو ‎yo 18 (ghy(J id‏ بورات ‎(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-‏ ‎cfluorophenyltrifluoroborate‏ بوتاسيوم )5.28 ‎<a‏ 15.7 مللي مول) وكريونات سيزيوم (16.4 جم؛ 50.3 مللي مول) وتم تقليب خليط ‎J oll)‏ عند الإرجاع ‎Baal‏ إضافية 18 ساعة والتبريد إلى 25 درجة مئوية. 0 إلى خليط التفاعل تمت إضافة 1 ‎Nye‏ 110 في الماء )502 مل؛ 502 ‎Ale‏ مول) يلي ذلك الماء (3 لتر). تم تقليب الملاط الناتج عند 22 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ والترشيح. تم شطف عجينة المرشح باستخدام الماء (1 لتر) والتجفيف تحت التفريغ وتحت نيتروجين لتوفير 3 ملح ‎HOI‏ من مركب العنوان )88 ‎la 132 can‏ مول؛ 105 ‎JA‏ حصيلة) حيث تم الاستخدام مباشرة في الخطوة التالية. طريقة كروماتوجراف سائل 5 عالي الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 10.07 دقيقة. التحعضير 12: 5- إيتيل -2- فلورو -4-(3-(4»؛ 5؛ 6؛ 7- تترا ههيدرو-11- إيميدازو [4» ‎[e=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-‏ ‎yl)phenol‏ 5
HO 0 6 تم تقليب محلول من 5- بنزيل -2-(6-(4-(بنزيل أوكسي)-2- إيثيل -5- فلورو فينيل)-111- إندازول -3- يل)-4؛ 5 6« 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4؛ ‎[c=5‏ ‏بيريادين ‎5-benzyl-2-(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-1H-indazol-3-‏ ‎yl)-4.5.6.7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c] pyridine‏ )70.6 جم 127 ملي مول)
في إيثانول )845 مل) و1.25 مولار ‎HCl‏ في ميشانول (203 ‎«J‏ 253 مللي مول) تحت نيتروجين لمدة 10 دقائق مع التسخين إلى 50 درجة مئوية ‎dang‏ ذلك إضافة 10 7 بالوزن بالاديوم علي كريون ‎(Pd/C) Palladium on carbon‏ )8.45 جم) فوراً يلي ذلك غاز هيدروجين. تم إحكام خليط التفاعل تحت هيدروجين (50 رطل لكل بوصة مربعة) عند 50 درجة مئوية لمدة 3 ساعات؛ والترشيح خلال ‎Celite®‏ وتركيزها إلى 169 مل. تمت إضافة إيثيل أسيتات )845 ‎(Je‏ تم تركيز خليط التفاعل إلى 169 مل؛ تمت إضافة إيثيل أسيتات )1521 مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند 22 درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ والتبريد إلى 0 درجة مئوية؛ ثم الحفظ لمدة 1 ساعة والترشيح. تم شطف العجينة باستخدام إيثيل أسيتات (100 ‎(de‏ والتجفيف تحت التفريغ وتحت نيتروجين للحصول 0 على 3 ملح [116 من منتج العنوان (52 جم؛ 107 ‎(Aan 770.5 «Jp (He‏ طريقة كروماتوجراف سائل ‎le‏ الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 6.06 دقيقة. التحضير 13: 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إندازول -3- يل)-115- إيميدازو ‎[e=5 »4[‏ بيإردين ‎5-Benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-imidazo[4,5-‏ ‎c]pyridine‏ ‎Br‏ ‏15 احا ‎HN‏ ‎ ()‏ 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إندازول -3- يل)-115- إيميدازو [4؛ 5-
8 بيريدين ‎5-Benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‏تم ‎ri‏ محلول من 6- برومو -111- إندازول -3- كريالد هيد ‎6-bromo-1H-‏ ‎indazole-3-carbaldehyde‏ )550 جم» 2.444 مول)؛ 1- بنزيل -4- إيمينو ‎d=‏ 4-
0 داي هيدرو بيريدين -3- أمين ‎HBr‏ )721 جم؛ 2.333 مول) و داي ميثيل أستتاميد
)2.65 لتر) لمدة 60 دقيقة وتمت إضافة صوديوم داي كبريتيد (257 جم 2.468
مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى 135 درجة مئوية والحمل لمدة 3 ساعات؛ وتركه
ليبرد إلى 20 درجة مئوية والحفظ عند 20 درجة مئوية طوال الليل. تمت إضافة
أسيتونيتريل (8 لتر) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ساعة عند 15 درجة مئوية. تم
5 ترشيح الملاط على مرشح ضغط عند معدل ترشيح متوسط. إلى المفاعل تمت إضافة
أسيتونيتريل (1 لتر) تم غسل العجينة مع غسل المفاعل أسيتونيتريل والتجفيف تحت تيتروجين طوال الليل ويعد ذلك تحت التفريغ عند 50 درجة مثوية لمدة 24 ساعة لتوفير ملح ‎HBR‏ من مركب العنوان )1264 ‎cas‏ 2.444 مول؛ 100 7 حصيلة؛ 94 7 نقاء) على هيئة مادة صلبة بلون بيج/ بني رطب كثيف. طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 8.77 دقيقة. تم تسخين خليط من منتج الخطوة السابقة )1264 ‎con‏ 2.444 مول)؛ 2- ‎dine‏ تترا هيدرو فيوران (6 لتر) والماء (2.75 لتر) إلى 65 درجة مئوية وهيدروكسيد صوديوم 50 7 بالوزن )254 ‎aa‏ 3.177 مول) تمت إضافة على مدار 5 دقائق وتم تقليب خليط التفاعل عند 65 درجة مئوية لمدة 1 ساعة» والتبريد إلى درجة ‎la‏ الغرفة؛ ثم إلى 5
00 درجة مئوية والحمل لمدة 2 ساعة. تم ترشيح الملاط وتم غسل المفاعل والعجينة باستخدام 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (1 لتر). تم تجفيف المادة الصلبة الناتجة بلون بيج إللى أصفر على المرشح تحت نيتروجين لمدة 4 أيام لتوفير مركب العنوان (475 جم؛ 1.175 مللي ‎(Alan 7 48 (Js‏ على هيئة مادة صلبة بلون بيج/ أصفر. تم تركيز السائل الأصلي (حوالي 8 لتر) إلى حوالي 2 لترء؛ حيث أثناء ذلك ‎fag‏ المواد
5 الصلبة في التصادم» تم تسخين الملاط إلى 50 درجة متوية؛ الحفظ لمدة 2 ساعة؛ والتبريد إلى 5 درجة مئوية على مدار 2 ساعة؛ التقليب طوال الليل» والترشيح. تم غسل العجينة باستخدام 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (100 مل) والتجفيف طوال الليل تحت التفريغ عند 40 درجة مئوية لتوفير مركب العنوان الإضافي )140 ‎(Js 0.346 can‏ 14 7 حصيلة).
تم تقليب خليط من المنتج الإجمالي للخطوة السابقة؛ مجمع مع منتج دفعة ثانية على نفس النطاق )1500 جم 3.710 مول) و2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (4 لتر) عند 20 درجة مثئوية لمدة 2 ساعة والترشيح. تم غسل المفاعل والعجينة باستخدام 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (1.5 لتر). تم تجفيف المادة الصلبة باللون البيج إلى الأصفر الناتجة تحت نيتروجين لمدة 4 أيام لتوفير مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر بيج
5 (1325 جم 3.184 ‎dias 7 86 «Js‏ (إجمالاً 68 7# ‎(Linas‏ 97 7 نقاء). طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 8.77 دقيقة
التحعضير 14: 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إتندازول -3- يل)-4 5 6« 7- = ,| هيدرو -111- إيميدازو [4» ‎[c=5‏ بيريدين ‎5-benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-‏ ‏عصت4,5-2[01710] 111-1001020 -متل0نبطة4,5,6,7-10-(1ل7 ‎Br‏ ‎Gl‏ مخ ‎HN~p N‏ إلى دورق ساعة 15 لتر تمت إضافة 5- بنزيل -2-(6- برومو -181- إندازول -3- يل)-115- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيريدين ‎5-benzyl-2-(6-bromo-1H-indazol-3-yl)-5H-‏ ‎«a= 440) imidazo[4,5-c]pyridine‏ 1.088 مول) يلي ذلك 2- ميل تترا هيدرو فيوران (4.5 لتر)ء ميثانول )2.25 لتر) والماء (1.125 لتر). تم تبريد الملاط إلى 20 ‎da)‏ مئوية؛ ‎coal‏ لمدة 1 ساعة؛ وإضافة ‎NaBH,‏ (247 جم» 6.530 مول). تم 0 تقليب خليط التفاعل عند 25 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء (1.125 لتر) يلي ذلك 20 7 بالوزن. تم تبريد محلول كلوريد صوديوم (1.125 لتر) وتقليب الخليط لمدة 30 دقيقة وترك الطبقات لتنفصل. تم تصريف الطبقة المائية. تمت إضافة محلول سابق الخلط من ‎NaOH‏ )522 جم) والماء (5 لتر) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 60 دقيقة؛ تم السماح باتنفصال الطبقات وتم تصريف الطبقة المائية. تم تحضير دفعتين 5 إضافيتين على نفس النطاق. تم تركيز الطبقة العضوية من إحدى الدفعتين تحت ضغط منخفض في مفاعل مغلف سعة 15 لتر مع ضبط الغلاف عند 50 درجة مثوية؛ درجة حرارة داخلية 20 درجة ‎Ashe‏ تمت إضافة الدفعات الإضافية إلى المفاعل وتركيزها مرة واحدة للحصول على ملاط حوالي 6 لتر في الحجم. تم تسخين الملاط إلى 50 درجة مئوية؛ تمت إضافة أيزو 0 بروبيل أسيتات (6 لتر) وتم حفظ الخليط عند 60 درجة مثوية لمدة 1.5 ساعة؛ والتبريد إلى 20 درجة مثوية لمدة 10 ساعات؛ والتسخين إلى 60 درجة مثئوية لمدة 50 ساعة؛ والتبريد إلى 20 درجة مئوية في 5 ساعات؛ بعد ذلك التبريد إلى 5 درجة مئوية والحمل لمدة 3 ساعات. تم ترشيح الخليط والمفاعل وتم غسل العجينة باستخدام محلول سابق الخلط من أيزو بروييل أسيتات (1 لتر) و2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (1 لتر)؛ التبريد 5 أولياً إلى 5 ‎dan‏ مئوية. تم تجفيف المواد الصلبة تحت نيتروجين على المرشح عند 40
درجة مثوية لمدة 3 أيام لتوفير مركب العنوان (1059 ‎can‏ 2.589 مول 79 7 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. تم تجفيف المادة مرة أخرى في فرن تفريغ عند 60-50 درجة مئوية لمدة 8 ساعات وعند 27 درجة مئوية لمدة 2 يوم لتوفير مركب العنوان (1043 ‎cos‏ 2.526 مول» 77 7 ‎cil an‏ 99 7 نقاء). طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم ‎B‏ زمن الاحتجاز 6.73 دقيقة. 1- التحضير 15: (4-(بنزيل أوكسي)-2- إيتيل -5- فلورو فينيل)تراي 1 )9 بورات» بوتسيوم ‎(4-(Benzyloxy)-2-ethyl-5-‏ ‎fluorophenytrifluoroborate, potassium‏ ‎BnO 1‏ كامع8 9 0 2-(4-(بنزيل أوكسي)-2- ‎J)‏ -5- فلورو فينيل)-4؛ 4؛ 5؛ 5- تترا ميثيل -1ء 3( 2- دايوكسا بورولان ‎2-(4-(Benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ ‏تم تطهير خليط من 1-(بنزيل أوكسي)-4- برومو -5- إيشيل -2- فلورو بنزين -1 ‎(benzyloxy)-4-bromo-5-ethyl-2-fluorobenzene‏ )520 جم 1682 مللسي مول) 5 ودايوكسان (5193 مل) باستخدام نيتروجين وبعد ذلك تمت إضافة بيس (بيناكولاتو) داي بورون )641 ‎a 2523 can‏ مول) يلي ذلك بوتاسيوم أسيتات (495 ‎le 5046 con‏ مول). تم تطهير خليط التفاعل باستخدام نيتروجين؛ تمت إضافة ‎(glo‏ كلورو (1؛ 1:- بيس (داي فينيل فوسفينو)- فيروسين)داي بالاديوم (17) (41.2 ‎can‏ 50.5 مللي مول)؛ تم تطهير خليط التفاعل باستخدام نيتروجين؛ والتسخين عند 103 درجة مئوية تحت 0 نيتروجين لمدة 5 ساعات؛ والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل بواسطة التقطير بالتفريغ والتقسيم بين إيثيل أسيتات (5204 مل) والماء (5212 مل). تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت 16:اه©؛ تم غسل الطبقة العضونة باستخدام براين (2606 مل) يلي ذلك إزالة المذيب بواسطة التقطير بالتفريغ لتوفير منتج خام على هيئة زبت بلون أسود سميك )~800 جم).
تمت إذابة المنتج الخام في داي كلورو ميثان (1289 مل) وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (2627 جم سيليكا سابق التمليط في ‎(gluse‏ التصفية باستخدام 20 7 إيثيل أسيتات في هكسانات (10.35 لتر)). تمت إزالة المذيب بواسطة التقطير بالتفريغ للحصول على زيت بلون أصفر فاتح (600 جم). طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم © زمن الاحتجاز 33.74 دقيقة. (ب) (4-(بنزيل أوكسي)-2- ‎Jl‏ -5- فلورو فيتيل)تراي فلورو بورات؛ بوتاسيوم ‎(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyljtrifluoroborate, potassium‏ تم خلط منتج الخطوة السابقة (200 ‎le 561 (an‏ مول) مع أسيتون )1011 مل) حتى ذوبان كامل وتمت إضافة ميثانول (999 مل) يلي ذلك 3 مولار بوتاسيوم هيدروجين داي 0 فلوريد (307 ‎(an‏ 3930 مللي مول) مذاب في الماء (1310 مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3.5 ساعة. تمت إزالة معظم المذيب العضوي بواسطة التقطير بالتفريغ. تمت إضافة الماء (759 مل) وتم تقليب الملاط السميك الناتج لمدة 30 دقيقة والترشيح. تم غسل العجينة باستخدام الماء (506 مل) وتم تجفيف المواد الصلبة على المرشح لمدة 0 دقيقة. تم تمليط المواد الصلبة في أسيتون (1237 مل) والتقليب لمدة 1 ساعة. تم 5 ترشيح الملاط الناتج وغسل المواد الصلبة باستخدام أسيتون (247 مل). تم تركيز محلول الأسيتون بواسطة التقطير بالتفريغ» وتم حفظ حجم ثابت (2 لتر) عن طريق إضافة ببطء للتولوين (2983 مل) حتى تقطير كل الأسيتون والماء. تم تقطير محلول التولوين إلى ملاط بلون أصفر سميك بواسطة التبخير ‎peal‏ خلال هذه الفترة ترسبت المنتجات على هيئة مواد صلبة بلون أبيض. تمت جزءِ إضافي من تولوين (477 مل) إلى الخليط 0 والتقليب لمدة 1 ساعة. ثم تم ترشيح الخليط وشطفه باستخدام تولوين ‎toluene‏ )179 مل) والتجفيف تحت التفريغ عند 50 درجة مئوية لمدة 24 ساعة لتوفير مركب العنوان )104 جم؛ 310 مللي ‎(Jy‏ 55 # حصيلة) على هيئة مادة حرة التدفق؛ زغبية؛ بلون أبيض مائل للاسمرار بشكل طفيف. طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم © زمن الاحتجاز 27.71 دقيقة. 5 التحضير 16: 5- بنزيل -2-(6-(4-(بنزيل أوكسي)-2- إيثيل -5- فلورو فينيل)- 1- إندازول -3- يل)-4؛ 5؛ 6» 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-] بيريدين
‎5-Benzyl-2-(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)- 1 H-indazol-3-yl)-‏ ‎4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‎F‏ ‎BnO 0‏ ‎Po, ©) Bn‏ ‎N‏ لاي )1( 5- بنزيل -2-(6-(4-(بنزيل أوكسي)-2- إيثيل -5- فلورو فينيل)-111- إندازول -3- يل)-4؛ 5؛ 6« 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4» ‎[c=5‏ بيريدين_-5-36021-2
(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)- 1 H-indazol-3-yl)-4,5,6,7-
tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine
تم تقليب خليط من بيس (بيناكولاتو) داي بورون )250 ‎con‏ 984 مللي مول) و كحول
أيزوبروبيلي ‎(IPA) Isopropyl alcohol‏ (1.88 لتر) إلى الذويان ويعد ذلك تمت إضافة 0 محلول من بوتاسيوم هيدروجين داي فلوريد (538 جم؛ 6.891 مول) في الماء (2.31
لتر) على دفعات بمرور 10 دقائق. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة والترشيح. تم
تمليك المواد الصلبة المشابهة للجل باستخدام الماء (1.33 لتر) حتى يشكل الخليط جل
‎Sle‏ رائق وبعد ذلك لمدة 45 دقيقة أخرى. تم ترشيح المواد الصلبة/ الجل الناتجة؛ بعد
‏ذلك ‎sale]‏ التمليط في أسيتون (1.08 لتر)؛ والترشيح؛ التجفيف بالهواء على المرشح لمدة 5 30 دقيقة والتجفيف طوال الليل لتوفير مادة صلبة بلون أبيض زغبي (196.7 جم).
‏إلى دورق 5 لتر تمت إضافة 5- بنزيل -2-(6- برومو -111- إتندازول -3- يل)-4؛
‏5< 6« 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[e=5‏ بيريدين ‎5-benzyl-2-(6-bromo-1H-‏
‏ععتاء ترم [©-4,5] هعماءنسا-17/7-متلنيطة4,5,6.7-10-(1000201-3-71 (135 5 ‎¢a———‏ 331
‎(Js le‏ (4-(بنزيل أوكسي)-2- ‎Ji)‏ -5- فلورو فينيل)-تراي فلورو بورات؛
‏0 بوتاسيوم ‎(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-fluorophenyl)-trifluoroborate, potassium‏ (133 جم؛ 397 مللي مول)؛ والمنتج الأبيض الصلب من الخطوة السابقة (40.5 ‎(p=‏ ‏يلي ذلك 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (1.23 لتر) وميثائول (1.75 لتر). تم نزع غاز الملاط الناتج ثلاث مرات باستخدام نيتروجين. إلى الملاط تمت إضافة محلول منزو الغاز من كريونات سيزيوم )431 ‎con‏ 1.323 مول) في الماء (1.35 لتر). تم نزع غاز 5 الملاط مرتين» تمت إضافة 2ل0008(20:ه) ‎Ale 16.53 can 11.71) Pd‏ مول)؛ تم نزه
غاز الملاط مرة أخرى مرتين وتم تقليب خليط التفاعل عند 67 درجة مئوية طوال الليل والتبريد إلى 20 درجة ‎Agi‏ تم فصل الطبقات وإعادة الاستخلاص باستخدام 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (550 مل). تم تجميع الطبقات العضوية وتركيزها بواسطة التبخير بالتدوير حتى ترسيب المواد الصلبة. تمت إضافة 2- ميثيل ‎Hm‏ هيدرو فيوران )700 مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند 65 درجة ‎dade‏ تم فصل الطبقات وإعادة استخلاص الطور المائي باستخدام 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران (135 مل). تم تجميع الأطوار ‎dag iaall‏ وتركيزها إلى حوالي 0 مل للحصول على ملاط برتقالي سميك. إلى الملاط تمت إضافة ميثانول (270 مل) يلي ذلك ‎M HCI‏ (1.325 لتر) عند 20 درجة مئوية مع التقليب السريع. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 دقائق وإضافة الماء (1 لتر) وتم 0 تقليب الملاط الناتج لمدة 1 ساعة. تم ترشيح المواد الصلبة؛ والغسل باستخدام الماء (150 مل)؛ مجفف على المرشح لمدة 10 دقائق وعند 45 درجة مئوية تحت نيتروجين لمدة 16 ساعة لتوفير 2 ملح ‎HCl‏ من مركب العنوان (221.1 جم؛ 351 ‎Ale‏ مول؛ ‎(olin 7# 2‏ على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم © زمن الاحتجاز 23.41 دقيقة. 5 التحضير 17: 5- ‎Ja)‏ -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-11- إيميدازو ]4 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-‏ ‎yl)phenol‏ ‏5 ‎HO 2‏ ‎N‏ يحلاب إلى دورق سعة 1 لتر تمت إضافة 5- بنزيل -2-(6-(4-(بنزيل أوكسي)-2- إيثيل - 5- فلورو فينيل)-111- إندازول -3- يل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4» 5-ع) بيرر__.......دين» 2 1161 ‎5-benzyl-2-(6-(4-(benzyloxy)-2-ethyl-5-‏ ‎fluorophenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c] pyridine,‏ ‎HCI‏ 2 )40 جم؛ 63.4 مللي مول) على هيثة ملاط في إيثانول )348 مل) 1.255
مولار ‎HCI‏ في ميثانول (101 مل) والماء )17.14 مل). تم نزع غاز خليط التفاعل باستخدام نيتروجين لمدة 5 دقائق و10 7 بالوزن بالاديوم علي كربون؛ تمت إضافة 50 م بالوزن 11:0 (4.05 ‎(an‏ 1.903 مللي مول). تم إحكام المفاعل؛ التطهير باستخدام 2 والضغط إلى 2-1 رطل لكل بوصة مريعة. التدفئة إلى 50 درجة مئوية؛ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل والترشيح خلال سيليت. تم غسل المفاعل والمرشح باستخدام ميثانول (100 مل). تم تجميع المحلول المرشح باستخدام منتج من دفعة ثانية على نطاق 98 مللي مول وتركيزها إلى 390 جم. تمت إضافة إيثيل أسيتات (2.04 لتر) ببطء مع التقليب وبعد ذلك تم تبريد المحلول إلى 5 درجة مئوية مع التقليب. تم ترشيح المواد الصلبة؛ والغسل 0 باستخدام ‎Jil‏ أسيتات )510 ‎(de‏ والتجفيف طوال الليل عند 45 درجة مثئوية تحت نيتروجين لتوفير 2 ملح ‎HCl‏ من مركب العنوان (58 ‎(an‏ 80 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. طريقة كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة رقم ‎C‏ زمن الاحتجاز 12.83 دقيقة. المثال 1: 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5 6؛ 5 7- تثرا هيدرو -141- إيميدازو ]4 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) 5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H- Js 1 imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol
HO 1 © [oN
Pa 1 ‏يحلاب‎ N 0 4-(3-(5-(أزبتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو ‎“H1=‏ إيميدازو ‎A]‏ ‏0 5-] بيريدين -2- يل)-141- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول_--4 (5-(azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H- indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol تم تسخين خليط من 5- إيقيل -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -11- إيميدازو ]4 5-ع] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2- HCl‏ ‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6- 5‏
‎yhphenol HCI‏ )300 مجم 0.795 مللي مول)؛ تيرت- بيوتيل 3- أوكسو أزيتيدين = 1- كريوكسيلات ‎tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate‏ )272 مجم 1.590 مللي مول) وحمض أسيتيك )0.137 ‎«Je‏ 2.385 مللي مول) في خليط من تترا هيدرو فيوران ‎(J 6(‏ و1 + ‎GIN‏ ميثيل فورماميد (2 مل) عند 40 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ المعالجة باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )505 مجم 2.385 مللي مول)؛ والتسخين عند 40 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم تجميع خليط التفاعل باستخدام تفاعل موازي على نطاق 0.132 مللي مول والتركيز. تم تقسيم المادة الصلبة المتبقية الناتجة بين إيثيل أسيتات (200 مل) وكلوريد أمونيوم مشبع (30 مل). تم غسل الطبقة العضوية 0 باستخدام الماء )2 ‎o( J 20 x‏ والتجغيف على مدار كبريتات صوديوم؛ والترشقيح؛ والتركيز» وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا )24 جم جل ‎(Shas‏ 715-0 ميشانول/داي كلورو ميشثان). تم تجميع الأجزاء المرغوب ‎Lad‏ وتركيزها للحصول على مادة صلبة لينة بلون أبيض. تمت معالجة المادة الصلبة باستخدام 4 ع 1161 في 1« 4- دايوكسان (3.97 مل) 5 والماء (1 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ والتركيزء والتجفيف بالتجميد للحصول على ملح ‎HCL‏ من المركب الوسيط المذكور بالعنوان (388 مجم؛ 0.768 مللي ‎ye‏ 83 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. (2/): *[14+11] المحتسبة ل 11::711»0ب.© 433.21 المكتشفة 433. (ب) 5- إيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل أزيتيدين -3- يل)- 4‏ 6 0 7- ترا 50 ‎“HI‏ إيميدازو [4» 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) ‎5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H- Js 1‏ ‎imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‎(A)‏ محلول من منتج الخطوة السابقة )259.4 ‎ane‏ 0.513 مللي مول) في ميثانول )7 مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول قورمالتدهيد ‎«formaldehyde solution‏ 5 737 في الماء )0.076 مل؛ 1.026 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 دقائق ويعد ذلك تمت إضافة صوديوم سياتو بوروهيدريد ع0تتلتيطهتوتمص ‎sodium‏ )129
— 6 9 — مجم « 53 0 2 مللي مول) وترك الخليط طوال الليل . في اليوم التالي تمت إضافة بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ (194 مجم 5.13 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد 1 ساعة؛ تم إخماد التفاعل بواسطة الإضافة ببطء لحمض أسيتيك (5 مل) والماء )2 مل) . تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 ‎(dada‏ والتركيز وإضافة ماء إضافي ) 3 مل) .تم ترشيح خليط التفاعل » والتنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي ‎sell)‏ تحضيري؛ والتجفيف بالتجميد لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب ‏العنوان (32 1 مجم) على ‎dua‏ مادة صلبة بلون أصفر . ‎[M+H]+ : (m/z)‏ المحتسبة ل ‏11:10 447.22 المكتشفة 447. ‎'H NMR (400 MHz, Methanol-d4) 6 8.17 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 10 ‎6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 — 4.43 (m, 1H), 4.41 — 4.28 (m, 1H), 4.23 — 3.97 ‎(m, 2H), 3.81 — 3.67 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.97 — 2.88 (m, 4H), 2.53 (q, J = 7.5 ‎Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ‏المثال 2: 4-(3-(5- (أزبتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو 5 [4 5-] بيريدين -2- يل)-31- إندازول -6- يل)-5- ‎Ji)‏ -2- فلورو فينول -4 ‎(3-(5-(azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 1 H- ‎indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol ‎F ‎HO ‏ل‎ ® LM
N
HN-N ‏يا‎ ‏إلى محلول من 5- إل -2- ففلورو -4-(3-(4؛ 5» 6« 7- تترا هيدرو -11]- 0 إيميدازو ]4 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-6- ‎-1- ‏مجم + 0.2 مللي مول) وتيرت- بيوتيل 3- أوكسو أزيتيدين‎ 50( yl)phenol ‏كريبوكسيلات ‎a2 68.0) rerr-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate‏ 0.397 مللي ‏مول) في ميثانول )2 مل) تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد )50.0 مجم 0.795 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ الإذابة في 5 مل من 1:2 ‏حمض أسيتيك: الماء (5 مل) وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الكفاءة
— 0 7 — تحضيري. تم تجميع أجزاء المنتج وتم تبخير المذيب. إلى المنتج الجاف النقي تمت إضافة أسيتونيتريل ) 1 مل) و4 ¢ ‎HCl‏ في دايوكسان ) 1 ‎(J‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة والتركيز وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب ‎Ol gall‏ )20 مجم). ‎[MH] (m/z)‏ المحتسبة ل 0م411::714:© 433.21 المكتشفة 433. المثال 3: 5- إيشيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- أيزو بروييل أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5» 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 ذى] بيريدين -2- يل)- ‎-H1‏ إندازول -_ 6> ي__ل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-isopropylazetidin-3-y1)-4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏3 ‎HO‏ ‏م 0 © ‎(oy‏ ‎J‏ ‏لام
ا د إلى محلول من 4-(3-(5-(زيتيدين -3- يل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو-01- إيميدازو [4؛ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فظلورو فيقف_ول ‎4-(3-(5-(azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-‏ ‎yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ )15 مجبم» 0.035 ملسي مول)
5 وأسيتون )10.07 مجم» 0.173 مللي مول) في ميثانول )2.0 مل) تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد (44. 17 مجم « 0277 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل » والتركيز تحت التفريغ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنوان (10.4 مجم). (2/): 117+11[7] المحتسبة ل ‎CoH31FN6O‏ 475.25 المكتشفة 475.1.
0 المثال 4: 4-(3-(5-(6-1»:- بيوتيل) أزيتيدين -3- يل)-4 ى 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- ألورو فيقول ‎4-(3-(5-(1-(sec-butyl)azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-‏ ‎imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏
‎F‏ ‎HO‏ ‎Jan‏ 9 ‎(Ay‏ ‎HN-N‏ ‏باستخدام عملية مشابهة لتلك من المثال 3 على نطاق 0.045 مللي مول باستخدام كاشضف 2- بيوتانون ‎2-butanone‏ 2608601 بدلاً من أسيتون»؛ تم تحضير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنوان (10 مجم). ‎(m/z)‏ *[10+11] المحتسبة ل
‎CasH33FN6O 5‏ 489.27 المكتشفة 489.2 ‎Jui‏ 5: 4-(3-(5-(1- سيكلو بروييل أزيتيدين -3- يل)-4 ف 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-ع] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- تتلورو 18 ‎4-(3-(5-(1-cyclopropylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H- Jo—‏
‎imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol ‎HO 1 1 (A oy ‏ب‎ 10 ‏إلى محلول من 4-(57-3-(أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5 6» 7- تترا هيدرو-11-‎ ‏إيميدازو [4» 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو‎ 4-(3-(5-(azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2- ‏فأيقف__ول‎ ‏مجم 0.807 اللي مول)؛‎ 349) yI)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol ]1- ‏سييكلو بروبيل) أوكسي]-تراي ميفل سبللان‎ Sa -1([[ 5 ‏مل» 4.03 مللي مول)»؛ وحمض‎ 0.811) ethoxycyclopropyl)oxy]-trimethylsilane ‏مللي مول) في ميثانول (4.03 مل) تمت إضافة صوديوم‎ 3.23 «ds 0.185) ‏أسيتيك‎ ‏سيانو بوروهيدريد )507 مجم 8.07 مللي مول) في ميثانول )4.03 مل). تم تقليب‎ ‏لمدة 2 ساعة؛ والتركيز بواسطة التبخير بالتدويرء‎ Agia ‏خليط التفاعل عند 65 درجة‎ ‏وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري. تم تجميع الأجزاء‎ 0
— 7 2 — لتوفير ملح ‎aan‏ تراي فلورو أسيتيك من مركب العنخوان )62 مجم) . ‎[M+H]* : (m/z)‏ المحتسبة ل 0م1711ود11دي© 473.24 المكتشفة 473.2 المقال 6: 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) 5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H- ‏فيفقت_ول‎ 5 imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol
F
HO
J 3 Lr
N
HN-N إلى محلول من 5- ‎J)‏ -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5 6« 7- تترا هيدرو ‎—Hl-‏ إيميدازو [4» 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2- HCl‏ ‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6- 0‏ le 5.80 «J 0.33( ‏مللي مول)؛ حمض أسيتيك‎ 1.93 «a= 0.80( yhphenol HCI مول) » و1- ميثيل بيبريدين -4- أون ‎1-methylpiperidin-4-one‏ )0.29 مل؛ 2.32 مللي مول ( في ‎JN «N‏ اي ميل فورماميد ) 30 مل ( تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ (1.229 جم؛ 5.80 مللي مول) . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 486 ساعة والتركيز + وتمت التتقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري لتوفير مركب العنوان )612 مجم). (2/): 117+11[7] المحتسبة ل ‎CoH31FN6O‏ 475.25 المكتشفة 475.1. 'H NMR (400 MHz, Methanol-ds) § 8.19 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.89 ) J = 8.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75 — 3.61 (m, 2H), 3.53 — 3.37 (m, 4H), 3.22 — 20 3.08 (m, 1H), 3.07 — 3.00 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H). المثال 7: 4-(3-(5-(2- (داي ميثيل أمينو) إيثيل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو-81- إيمي دازو ‎A]‏ 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيقيل -2- فلورو
— 3 7 — ‎4-(3-(5-(2-(dimethylamino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5- Jou 1‏ ‎c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‎F‏ ‎HO‏ ‏~ 4 4 / ‎HN-N‏ ‏)( تيرت- بيوتيل (2-(2-(6-(2- إيثيل -5- فلورو -4- هيدروكسي فينيل)- 111- إتندازول -3- يل)- 1< 4 6 7- تترا هيدرو -115- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيريدين
-5- يل) إيثيل) كريامات ‎tert-Butyl (2-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-‏ hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-
c]pyridin-5-yl)ethyl)carbamate
إلى معلق من 5- إيتيل -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5< 6 1-7 ‎ly‏ هيدرو ‎“Hl-‏ ‏0 إيميدازو ]4 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎S-ethyl-2- HCl‏ fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-6-
20) ‏17-داي ميثيل فورماميد‎ «N ‏مجم؛ 1.45 مللي مول) في‎ 600) yphenol | HCI
‎(Us‏ تمت إضافة تيرت- بيوتيل (2- أوكسو إيثيل) كريامات )277 مجم؛ 1.74 مللي
‏مول) وحمض أسيتيك (0.25 مجم» 4.35 مللي مول) يلي ذلك صوديوم تراي أسيتوكسي 5 بوروهيدريد (922 مجم؛ 4.35 مللي مول) على أجزاء على مدار عدة دقائق وتم تقليب
‏خليط ‎(Lela)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 96 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل بواسطة
‏التبخير بالتدوير وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الكفاءة تحضيري لتوفير
‏ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من المركب الوسيط المذكور بالعنوان (364 مجم).
‏(ب) 4-(3-(5-(2- أمينو إيقيل)-4؛ 5؛ 6» 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ ‏0 5-ؤ] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول -3(-4
‎(5-(2-aminoethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 1H-
‎indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol
‏إلى المنتج من الخطوة السابقة (364 مجم؛ 0.57 مللي مول) تمت إضافة 4 مولار ‎HCl‏
‏في دايوكسان )3 مل) والماء ) 0.1 مل) . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ والتركيز بواسطة التبخير بالتدويرء والتبخير باستخدام إيثيل أسيتات (3 ‎x‏
— 4 7 — المركب الوسيط المذكور بالعنوان ) 283 مجم) حيث يتم ا لاستخدام مباشرة في الخطوة التالية. (ج) 4-(3-(5-(2- (داي ميثيل أمينو) إيشيل)-4؛ 5؛ 6» 7- تترا هيدرو-81- إيميدازو [4؛ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فظلورو فقول ‎4-(3-(5-(2-(dimethylamino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-‏ ‎c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏إلى محلول من منتج الخطوة السابقة )283 مجم) في ميثانول )11 مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول فورمالدهيد « 37 في الماء ) 1 مل؛» 2.30 مللي مول) . تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 دقائق ويعد ذلك تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد 0 (252 مجم؛ 4.02 مللي مول). بعد ساعة واحدة 15 دقيقة؛ تمت إضافة بوروهيدريد صوديوم )52 1 مجم « 4.02 مللي مول) ‎٠.‏ بعد 1 ساعة؛ تم تركيز خليط التفاعل بواسطة التبخير بالتدوير وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الكفاءة تحضيري لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنوان (141 مجم) على هيئة مسحوق بلون أصفر ‎٠‏ (0/2ه): ‎[M+H]*‏ المحتسبة ل ‎CasHaoFN6O‏ 449.24 المكتشفة 449. ‎(dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 755 (d, J = 5‏ 8.16 ة ‎'H NMR (400 MHz, Methanol-d4)‏ ‎Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J‏ 1.3 ‎Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz,‏ 9.0 = ‎8H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H),‏ بن 2.86 - 2.98 ‎2H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H),‏ ‎(t, J =7.5 Hz, 3H).‏ 1.05 المثال 8: 5- إيئيل -2- فلورو -4-(3-(5-(2-((3- ميثوكسي سيكلو بيوتيل) أمينو) إيتيل)-4؛ ذ 6 7- تترا هيدرو -11]- إيميدازو ]4 ‎[c-5‏ بيربدين -2- يل)-11- إنادازول -6- ‎(Jeo‏ نول ‎5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-((3-‏ ‎methoxycyclobutyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-‏ ‎2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‎F‏ ‎HO‏ ‏: 4 حرصم ايا 7 — / ‎N 0‏ - الي
— 5 7 — )( تيرت- بيوتيل (2-(2-(6-(2- إيثيل -5- فلورو -4- هيدروكسي فينيل)- 1- إندازول -3- يل)-1؛ 4 6 7- تترا هيدرو -115- إيميدازو ]4 ‎[e=5‏ بيريدين -5- يل) إيثيل) كريامات ‎tert-Butyl (2-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-‏ ‎c]pyridin-5-yl)ethyl)carbamate ~~ 5‏ إلى معلق من 5- إيتيل -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5< 6 1-7 ‎ly‏ هيدرو ‎“Hl-‏ ‏إيميدازو [4» ‎[e=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2- HCl‏ ‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-6-‏ ‎yphenol | HCI‏ )600 مجم؛ 1.45 مللي مول) في ‎«N‏ 17-داي ميثيل فورماميد )20 0 1 مل) تمت إضافة تيرت - بيوتيل (2- أوكسو إيتيل) كريامات (277 مجمء؛ 74 1 مللي مول) وحمض أسيتيك (0.25 ‎cane‏ 4.35 مللي مول) يلي ذلك صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد )922 ‎cane‏ 4.35 مللي مول) على أجزاء على مدار عدة دقائق وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 96 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتمت التتقية بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Mo‏ الكفاءة تحضيري (770-10 أسيتونيتريل/ الماء). لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من المركب الوسيط المذكور بالعنوان (507 مجم). (ب) 4-(3-(3-(2- أمينو إيثيل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ ‏5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول -)-4 ‎(5-(2-aminoethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 1H-‏ ‎indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol | 20‏ تمت إذابة منتج الخطوة السابقة )505 مجم» 0.80 مللي مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ ‏)8 مل) والماء (6. 1 مل) ويعد ذلك تمت إضافة 4 مولار ‎HCl‏ في دايوكسان )8 ‎(J‏ ‏32 مللى مول) . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيفة 3 والتجميد؛ والتجفيد لتوفير ملح 1101 من المركب الوسيط المذكور بالعنوان حيث يتم 5 الاستخدام مباشرة فى الخطوة التالية. (ج) 5- إيقيل -2- فلورو -4-(3-(5-(2-((3- ميثوكسي سيكلو بيوتيل) أمينو) إيتيل)-4؛ 5( 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيربدين -2- يل)-11- إنادازول -6- ‎(Jeo‏ نول ‎5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-((3-‏ methoxycyclobutyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin- 2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol تمت إذابة منتج الخطوة السابقة )393 ‎cane‏ 0.80 مللي مول) وحمض أسيتيك )0.14 -3 ‏ميثيل فورماميد (10 مل)؛ ثم تمت إضافة‎ (NN ‏مللي مول) في‎ 2.39 ds مثوكسي سيكلو بيوتان-1- أون ‎«J—= 0.094) 3-methoxycyclobutan-1-one‏ 0.88 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة وتمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد (507 مجم؛ 2.39 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ والتركيز وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من المركب الوسيط 0 المذكور بالعنوان (56 مجم). (2/س): ‎[M+H]*‏ المحتسبة ل :0ولااييتاين 505.26 المكتشفة 505.3. المثال 9: 5- ‎Jil‏ -4-(3-(5-(2- (إيثيل (ميثيل) أمينو) إيثيل)-4؛ 5 6؛ 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-»] بيريدين -2- يل)-111- إتندازول -6- يل)-2- 5-ethyl-4-(3-(5-(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- ‏تلورو فيقول‎ 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-2-fluorophenol ~~ 15 -
Pa GR - ‏حلام‎ N )( تيرت- بيوتيل (2-(2-(6-(2- إيثيل -5- فظلورو -4- هيدروكسي فينيل)- 1- إندازول -3- يل)-1» 4 6» 7- تترا هيدرو -115- إيميدازو ]4 ‎[m5‏ بيريدين tert-butyl (2-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4- ‏يل) إيقيل)(مييل) كريامات‎ -5- hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5- 0 c]pyridin-5-yl)ethyl)(methyl)carbamate تم تجميع حمض أسيتيك )0.166 ‎cde‏ 2.90 مللي مول)؛ تيرت- بيوتيل ميثيل (2- أوكسو إيثيل) ‎cane 201) Slabs‏ 1.160 مللي ‎(Js‏ و5- إيثيل -2- فلورو -4- (3-(4؛ 5 6» 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4» 5-] بيريدين -2- ‎“HI (ds‏ ‎Jg3la— 3) 5‏ -6- ي_ل) فبنول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-‏
‎<a 5.400) HCI «imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ 0.966 مللي مول) في ‎GN ON‏ ميثيل فورماميد )3.65 مل). تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد (615 مجم؛ 2.90 مللي مول) على أجزاء على مدار خمس دقائق. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل والتخفيف باستخدام ‎fl‏ أسيتات (50 مل). 5 .تم غسل المحلول العضوي باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع (2 ‎x‏ 20 مل). تم تجميع الطور العضوي؛ والتجفيف ‎«(MgSO4)‏ وتركيزها تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (0 7 إلى 15 7 ميثانول في داي كلورو ميثان). تم تجميع الأجزاء النقية وتركيزها لتوفير المركب الوسيط المذكور بالعنوان (491 مجم) على هيثة مادة صلبة بلا لون» غير متبلرة. (2/(): ‎[M+H]*‏ المحتسبة ل ‎Ca9H3sFN6O3‏
0 535.28 المكتشفة 536.
(ب) 5- إيقيل -2- فظورو -4-(3-(5-(2- (ميثيل أمينو) إيثيل)-4 5 6؛ 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4؛ 5-ع] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-(methylamino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏
تمت إذابة منتج الخطوة السابقة )0.491 ‎(an‏ 0.918 مللي مول) في دايوكسان )4.59 مل) والماء )4.59 مل) وتمت إضافة 4 ع 1101 في دايوكسان (4.59 مل؛ 18.36 ‎(le‏ مول) ببطء على مدار 5 دقائق. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة؛ والتخفيف باستخدام الماء )20 مل)؛ التجفيف بالتجميد عند -78 درجة مئوية؛ والتجفيد لتوفير ملح داي-110 من المركب الوسيط المذكور بالعنوان (413 مجم).
0 (ج) 5- ‎Ll‏ -4-(5-3-(2-لإيقيل (ميئيل) أمينى) إيقيل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-2- فشورو فقول ‎5-cthyl-4-(3-(5-(2-(cthyl(methyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-‏ ‎1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-y1)-2-fluorophenol‏ ‏إلى المنتج من الخطوة السابقة )0.2 ‎can‏ 0.394 مللي مول) مذاب في ميثانول )1.971
5 مل) تمت إضافة أسيتالدهيد (0.11 ‎«Js‏ 1.971 مللي مول) يلي ذلك صوديوم سيانو بوروهيدريد )248 ‎(ae‏ 3.94 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ الإذابة في 2: 1 حمض أسيتيك: الماء؛ الترشيح بمحقنة؛ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف
— 7 8 — سائل عالي الكفاءة تحضيري. تم تجميع الأجزاء النقية والتجفيد لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنخنوان )5 2 مجم) . ‎[M+H]J* : (m/z)‏ المحتسبة ل .436.2 ‏المكتشفة‎ 436.28 CasH31FN6O3 المقال 10: 4-(3-(5-(2-:- بيوتيل (ميثيل) أمينو) إيتيل)-4؛ 5< 6» 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4» 5-ع] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فيقنول ‎4-(3-(5-(2-(sec-butyl(methyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-‏ ‎1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‎F‏ ‎A~N L‏ ‎a |‏ ® ‎N‏ لاي باتباع الإجراء العام من ‎JUAN‏ 9 باستخدام بيوتقان-2- أون ‎«J— 0.177) butan-2-one‏ 1.971 مللي مول) يد ل من أسيتالد هيد في الخطوة (ج تم تحضير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنخنوان (66 مجم) . ‎[M+H]J* : (m/z)‏ المحتسبة ل .492 ‏المكتشفة‎ 491.29 CasHasFN6O3 المثال 11: (8)-5- ‎J)‏ -2- فلورو -4-(3-(5-((1- ميثيل بيروليدين -2- يل) ميثتيل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يل)-11- 5 إتنتدازول -6- يل) فينول ‎(8)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-((1-methylpyrrolidin-2-‏ yDmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 1 H-indazol-6- yl)phenol
F
HO
( ‏نا ل‎ ‏يا الاي‎ () تيرت- بيوتيل (8)-2-((2-(6-(2- إيثيل -5- فلورو -4- هيدروكسي فينيل)-11- إندازول -3- يل)-1؛ 4 6 7- تترا هيدرو -15]- إيميدازو ]4 ذف] بيريدين -5- يل) ميثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات -2(-6(-2((-2-)8( ‎tert-butyl‏
‎ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-‏ ‎imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)methyl)pyrrolidine- 1-carboxylate‏ إلى ‎lee‏ 3 من 8-5 ‎J‏ -2- فلورو -4-(3-(4» 5« 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6- 5‏ ‎yl)phenol‏ )50 مجم» 0.132 مللي مول) و(5)- تيرت- بيوتيل 2- فورميل بيروليدين -1- كربوكسيلات ‎(S)-tert-butyl 2-formylpyrrolidine- 1-carboxylate‏ )34.3 مجم 2 مللي مول) في ميشثانول )1.34 مل) تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد (33.3 مجم 0.530 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 25 درجة مئوية طوال 0 الليل. تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد إضافية )33.3 مجم؛ 0.530 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 70 درجة ‎Augie‏ لمدة 30 دقيقة. اليوم التالي؛ تمت إضافة جزئين إضافيين من (8)- تيرت- بيوتيل 2- فورميل بيروليدين -1- كريوكسيلات (34.3 مجم؛ 0.172 مللي مول)؛ يلي كل منها الإضافة المسخنة عند 70 درجة ‎Logie‏ ‏لمدة 1 ساعة. تمت إذابة خليط التفاعل في 8 داي كلورو ميثان: ميثانول (8 مل) وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (100 7 داي كلورو ميثان 15 دقيقة؛ 75-0 داي كلورو ميثان: ميثانول» 20 دقيقة» 75 داي كلورو ميثان: ميثانول» 20 دقيقة). تم تجميع الأجزاء وتركيزها لتوفير المركب الوسيط المذكور بالعنوان على هيئة مادة صلبة شمعية بلون أبيض )167 مجم). ‎(m/z)‏ *[184+11] المحتسبة ل ‎C31H37FN6O3‏ 561.29 المكتشفة 561.3. 0 (ب) (8)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(بيروليدين -2- يل ميثيل)-4؛ 5؛ 6؛ 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎ed]‏ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) ‎(8)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- J gi‏ ‎1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏إلى المنتج من الخطوة السابقة )167 مجم؛ 0.298 مللي مول) تمت إضافة داي كلورو 5 ميثان (14.9 مل) يلي ذلك حمض تراي فلورو أسيتيك (14.9 مل) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة؛ والتركيزء والإذابة في 4: 1 ماء: حمض أسيتيك (8 مل) مع 8 قطرات من ميثانول وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري. تم
تجميع الأجزاء وتركيزها لتوفير ملح حمض تراي فظلورو أسيتيك من المركب الوسيط
المذكور بالعنوان )70 مجم) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض زجاجي. ‎Hz)‏
*[281+11] المحتسبة ل ‎CasHaoFN6O‏ 461.24 المكتشفة 461.1.
(ج) 6)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-((1- ميثيل بيروليدين -2- يل)
ميثيل)-4؛ 5؛ 6؛ 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يل)-11-
إندازول -6- يل) فينول ‎S)-5-cthyl-2-fluoro-4-(3-(5-((1-methylpyrrolidin-2-‏ yhmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 1 H-indazol-6-
yl)phenol
إلى محلول من منتج الخطوة السابقة )70 مجم» 0.152 مللي مول) ومحلول فورمالدهيد 0 37 2 في الماء (0.023 ‎le 0.304 «Js‏ مول) في ميثانول (15.2 مل) تمت إضافة
صوديوم سيانو بوروهيدريد (38.2 ‎(ane‏ 0.608 مللي ‎(ds‏ وتم تقليب خليط التفاعل
عند 25 درجة مئوية طوال الليل. تمت إضافة ‎gia‏ إضافي من فورمالدهيد (0.023 مل؛
4 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 25 درجة مئوية طوال الليل والتركيز.
تمت إضافة ميثانول (1.52 مل) وصوديوم سيانو بوروهيدريد (382 مجم؛ 6.08 مللي 5 مول)؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات؛ تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد
إضافية )382 مجم؛ 6.08 مللي مول)؛ تم تقليب خليط التفاعل عند 25 درجة مئوية
على مدار نهاية الأسبوع؛ والتركيز؛ والإذابة 1: 1 حمض أسيتيك: الماء (4 مل))؛
والترشيح وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري لتوفير ملح
حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنوان (36.4 مجم). (2/): *[8111] المحتسبة 0 ل 1160:ريلزى© 475.25 المكتشفة 475.2.
المثال 12: 4-(3-(5-(3- (داي ميقيل أمينو)-2- فلورو بروبيل)-4» 5 6» 7- تترا
هيدرو -111- إيميدازو [4» 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل
4-(3-(5-(3-(dimethylamino)-2-fluoropropyl)-4,5,6,7- Je id gyo 18 -2-
tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2- fluorophenol
F
HO 0
Po, ICR
HNN N ] ‏فظلورو -4- هيدروكسي فينيل)-‎ -5- U8) -2(-6(-2(-3( ‏تيرت- بيوتيل‎ () ‏بيريدين‎ ]-5 A] ‏تترا هيدرو -115- إيميدازو‎ -7 6 od ‏إندازول -3- يل)-1؛‎ 111 5 -3- يل)-2- فلورو برويبيل) كريامات ‎tert-butyl (3-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-‏ hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5- c]pyridin-5-yl)-2-fluoropropyl)carbamate إللى محلول من ‎GN N‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.505 مل؛ 2.90 مللي مول) 0 و5- إيقيهل ‎B-2-‏ 5,3 -4-(3-(4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيريدين -2- يل)-11- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(4,5,6,7-‏ 400( HCI «tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol مجم؛ 0.966 مللي مول) في ‎GN (N‏ ميثيل فورماميد )2.416 مل) تمت إضافة بالتقطير محلول من تيرت- بيوتيل (3- برومو -2- فلورو بروبيل) كريامات 0001 ‎(3-bromo-2-fluoropropyl)carbamate ~~ 5‏ )248 مجم 0.966 مللي مول) في ‎“NN‏ داي ميثيل فورماميد (2.416 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال اللبل. تمت إضافة كمية إضافية من تيرت- بيوتيل (3- برومو -2- فلورو بروبيل) كريامات )248 مجم؛ 0.966 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ والتركيز تحت التفريغ؛ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (ميثانول: داي كلورو ميثان) لتوفير المركب الوسيط المذكور بالعنوان (286 ‎cane‏ 0.518 مللي مول» 54 7 حصيلة). (2/): *[11711] المحتسبة ل ‎CooH3aFaNeO3‏ 553.27 المكتشفة 553. (ب) 4-(3-(5-(3- أمينو -2- فلورو بروبيل)-4»؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو -11- إيميدازو [4» 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو
— 8 2 —
4-(3-(5-(3-amino-2-fluoropropyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5- ‏فيف_ول‎ c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol
تمت إذابة منتج الخطوة السابقة )0.286 ‎(an‏ 0.518 مللي مول) في دايوكسان )2.15
مل) والماء )48 0 مل) وتمت إضافة 4 ‎HCI Yow‏ في دايوكسان )5 1 مل؛ 8.60 مللي مول) ببطء على مدار 5 دقائق وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة
لمدة 30 دقيقة؛ والتجميد؛ والتجفيد لتوفير ملح ‎HOT‏ من المركب الوسيط المذكور بالعنوان
)261 مجم). (2/): ‎[M+H]*‏ المحتسبة ل ‎CasHasFaN6O‏ 453.21 المكتشفة 453.
‎(z)‏ 4-(3-(5-(3- (داي ميل أمينو)-2- فلورو بروييل)-4؛ 5 6« 7- تترا
‏هيدرو-141- إيميدازو [4» ‎[o=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل
‎4-(3-(5-(3-(dimethylamino)-2-fluoropropyl)-4,5,6,7- Je 08 935 14-2— 0‏ ‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-‏ ‎fluorophenol‏ ‏تم تجميع منتج الخطوة السابقة )0.261 جم 0.497 مللي مول) ومحلول فورمالدهيد 37 ‎A‏ في الماء (0.083 مل؛ 1.043 مللي مول) في ميتانول (4.97 مل). تمت إضافة
‏15 صوديوم سيانو بوروهيدريد ) 0.6 جم ‎٠»‏ 2.484 مللي مول ( وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لعدة ساعات. تمت إضافة بوروهيدريد صوديوم. تم تركيز خليط التفاعل وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل ‎dle‏ الكفاءة تحضيري. تم تجميع الأجزاء النقية والتجفيد لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنوان (30 مجم). (0/2«): *[14+11] المحتسبة ل ‎CaH30FaN6O‏ 481.24 المكتشفة 481
‏0 المثال 13: (5)-5- ‎Ja)‏ -2- فلورو -4-(3-(5-(مورفولين -3- يل ميثيل)-4؛ 5؛ 6م - تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-»] بيريدين -2- يل)-141- إندازول -6- يبل) فين_ول ‎(5)-5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(morpholin-3-ylmethyl)-4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏
‎F ‎HO ‎NG eyed oe, ‏لها لل‎ ‏يحلاب‎ N 0
— 8 3 —
إلى محلول من 5- ‎J)‏ -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5 6« 7- تترا هيدرو ‎—Hl-‏
إيميدازو ]4 ‎[e=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول حمض تراي
فلورو أسيتيك )100 مجم» 0.203 مللي مول) وتبرت- بيوتيل (8)-3- فورميل tert-butyl (R)-3-formylmorpholine-4-carboxylate ‏مورفولين -4- كربوكسيلات‎
بوروهيدريد ) 167 مجم + 65 : 2 مللي مول ( وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة
الغرفة طوال الليل.
تم تركيز خليط التفاعل وتمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك ) 3 مل ( عند 0 درجة
‎sie‏ . بعد 30 دقيقة ؛ تم تركيز خليط ‎Je lal)‏ وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل 10 عالي الكفاءة تحضيري )170-2 أسيتونيتريل/ الماء) لتوفير ملح حمض تراي فلورو
‏أسيتيك من مركب العنوان )2 55 مجم) . ‎[M+H]* H (m/z)‏ المحتسبة ل ‎Ca6H29FNsO2‏
‏3 المكتشفة 477.1.
‎'H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ‏ة‎ 8.16 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 755 (d, J =
‎1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 15.8, 12.7, 3.4 Hz, 2H), 3.97 — 3.72 (m, 4H), 3.66 5
‎(td, J = 8.2, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 3.35 — 3.32 (m,
‎1H), 3.28 — 3.12 (m, 2H), 3.07 — 2.96 (m, 1H), 2.96 — 2.90 (m, 2H), 2.88 (d, J =
‎7.3 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
‏المثال 14: (8)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(مورفولين -3- يل ميثيل)-4؛ 5 20 6م - تترا ‎gpa‏ -111- إيميدازو ]4 ‎[c—5‏ بيريدين -2- يل)- 11آ- إندازول -6-
‎(R)-5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(morpholin-3-ylmethyl)-4,5,6,7- ‏فيإينول‎ (Jou
‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol
‎F ‎HO ‎( ‎N ‎+1 ‏لها‎ ‎HN-N ‏يا‎ 0
‏باستخد ام عملية مشابهة لتلك من المثال 13 على نطاق 0.9 مللي مول ؛ تم تحضير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنوان )29.1 مجم). ‎[M+H]* (m/z)‏
‏المحتسبة ل ,17160و:1م:© 477.23 المكتشفة 477.1
المثال 15: (5)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(2-(2- ميثيل بيروليدين -1-
يل) إيثيل)-4؛ 5؛ 6< 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 ‎[eS‏ بيريدين -2- يل)-
1- إنادازول -6- ‎(Jo‏ فف نول ‎(8)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-(2-‏ methylpyrrolidin-1-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-
yl)-1H-indazol-6-yl)phenol 5 - ‏بولا‎ 1 - ‏لاي‎ N
() 4-)3-)5-)2 2 داي ميتوؤكسي إثيل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-311-
إيميدازو ‎dd]‏ 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو
4-(3-(5-(2,2-dimethoxyethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5- ‏يفول‎ ‎c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol ~~ 10
إلى خليط من 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5< 6 7- تترا ‎“HI= gy‏
إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) ‎HCI Js‏ )200 مجم؛
3 مللي مول) 25 2- داي ميثوكسي أسيتالدهيد (0.146 مل؛ 0.966 مللي مول)
في ميثانول )4.83 ‎(Je‏ تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد (121 مجم؛ 1.933 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ والتركيز» وتمت
‎dl)‏ بواسطة كروماتوجراف جل ‎Skew‏ (10 7 ميثانول في داي كلورو ميثان) لتوفير
‏مركب العنوان الوسيط (210 مجم). ‎[M+H]* (m/z)‏ المحتسبة ل ‎CasHosFN503‏
‏2 المكتشفة 466.
‏(ب) 2-(2-(6-(2- إيشيل -5- فلورو -4- هيدروكسي فينيل)-111- إندازول - 0 3-يل)-1,؛ 4؛ 6 7- تترا هيدرو -115- إيميدازو ‎A]‏ 5-م] بيريدين -5- يل) إيثان
‏-1ء 1- داي__ول ‎2-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-‏
‎1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethane-1,1-diol
‏تمت إذابة منتج الخطوة السابقة )210 ‎cane‏ 0.0.451 مللي مول) في 2- ميثيل تترا
‏هيدرو فيوران (4 ‎(Je‏ وتمت إضافة 3 ع 1101 في الماء )4 ‎«Js‏ 12 مللي مول). تم 5 تقليب خليط التفاعل لمدة 4 أيام؛ والتركيز؛ الإذابة في 1: 1 حمض أسيتيك: الماء؛
— 8 5 —
وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري. تم تجميع الأجزاء
النقية والتجفيد لتوفير المركب الوسيط المذكور بالعنوان )150 مجم) (2/ه): ‎[M+H]*‏
المحتسبة ل ‎C23H24FN503‏ 438.19 المكتشفة 438.
(ج) (8)-5- إيثيل -2- فظلورو -4-(3-3-(2-(2- ميقيل بيروليدين -1- يل)
إيتيل)-4؛ 5( 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 ‎[c=5‏ بيربدين -2- يل)-11-
إندازول -6- يل) فينول ‎(8)-5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-(2-methylpyrrolidin-1-‏ yDethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-
yl)phenol
إلى خليط من منتج الخطوة السابقة )20 مجم» 0.046 مللي مول) و(5)-2- ‎die‏ ‏0 بيروليدين ‎(8)-2-methylpyrrolidine‏ (19 مجم» 0.229 مللي مول) في ميثتانول )0.5
مل) تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد ) 7 28 ‎A457 (aa‏ 0 مللي مول) في
‎Jl fe‏ (5. 0 مل) . تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل ‎Ie‏ لإذابة في 1:2 حمض
‏أسيتيك: الماء وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الكفاءة تحضيري لتوفير 5 حصيلة). ‎[M+H]* (m/z)‏ المحتسبة ل ‎CasH33FN6O‏ 489.27 المكتشفة 489.2.
‎5 ‏إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(2- (بيروليدين -1- يل) إيل)-4‎ -5 :16 JL
‏6م - تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6-
‏يبل) فيفن_ول ‎5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-4,5,6,7-‏
‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol
‎F ‎Ao 1 (A ‏رصم‎ ‏لان‎
‏20 با د
‏إلى محلول من 5- ‎J)‏ -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5 6« 7- تترا هيدرو -11]-
‏إيميدازو ]4 ‎[e=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-cthyl-2-‏
‎fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-
‎yl)phenol‏ )30 مجم» 0.079 مللي مول) في ‎die (gl N oN‏ فورماميد )500 ميكرو 5 1( تمت إضافة 1-(2- برومو إيثيل) بيروليدين ‎1-(2-bromoethyl)pyrrolidine‏
— 6 8 — (23. 21 مجم؛ 0.9 مللي مول) ‎Ny‏ ؛ ‎SIN‏ أيزو بروييل ‎J‏ أمين (69.2 ميكرو لتر « 397 : 0 مللى مول) . تم تغطية خليط ‎Je tall‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة؛ والتركيز؛ الإذابة فى 1: 1 حمض أسيتيك: الماء» وتمت التنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري لتوفير ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من مركب العنوان )8 1 مجم؛ 026 0 مم؛ 32 " حصيلة) . ‎[M+H]J* : (m/z)‏ المحتسبة ل 27:11:70 475.25 المكتشفة 475.2 باستخدام طرق التخليق المشابهة؛ تم تحضير المركبات بالجداول 19-1. فى الجداول التالية» يشير فراغ في أي عمود إلى ذرة هيدروجين ‎atom‏ 1070:0860 * في بنية عنوان جدول تشير إلى مركز ‎«(AS‏ والرموز (8) أو (5) في مقدمة مجموعة استبدال تشير إلى تصميم )8 ‎Osos‏ التي ترتبط بها مجموعة الاستبدال. الجدول 1 3 ‎HO 3‏ ‎R‏ ‏8 ‎Pua‏ © ‎N N‏ ‎(Le‏ ‎N‏ ‎HN-N N‏ ‎[M+H] | [M+H] .‏ رقم + + المقا 3 ‎١‏ الصيغة المحسود | ‎iCall‏ ‎J‏ 5 5 ‎EE ce‏ : ض ’ ’ ’ ) 2 3 : 447.2 2-1 جى ‎١‏ 0:ل/طجع1امين 2 447 3 _ 461.2 ‎camo) | en fa‏ ’ ° * ‎CasH3sFNGO (CH2)3SCH3= | 4-1‏ 5212 5212 ‎S‏ 4 :
— 8 7 —
M+H M+H i [M+ ! [M+ ! 5
FELON | ‏ا لصيغة ا لمحسود‎ R3 ‏المقا‎ ‎5 5 J
Ee Ee ‏نا شك‎ ١ ١ ١ ١ ًّ ,ّ ‏ض‎ : B 2 ’ 1 3 ’ ’ ‏ض‎ : B 7 2
Ce Er ‏ما‎ ‎’ 1 ’ ’ ’ ‏ض‎ : B 3 5 487.2 : -1 487.2 CasH3 ENO ‏سيكلو بيوتيل‎ > 10 : CHyiPr— | -1 489.2 489.2 CasH33FNO 21211 1 11 4891 489.2 | ‏أوكسيتان -3- يل 10و11‎ -1 3 2 12 535 1 535.2 | ‏11110و‎ Bb -1 6 S (CH2).CH(CH3)SC 13
Hs - © : -1 461 461.2 Ca6H2oFN6O ١ ‏بن‎ ‎4 14 3 0 _ 551 1 551.2 | CasH31FNgO WCF 1 2 3S 15 5173 517.2 | CaH33FNgO - ‏تترا هيدرو بيران‎ -1 7 ’ L-4| 6 517.2 | ‏م 6 1110و‎ -1
— 8 8 —
M+H M+H . - ‏الصيغة المحسود | المكتشة‎ | RY ‏المثا‎ ‎5 5 J
HocPr— -1 487.2 487.2 C2sH31FN6O CHacPr 18 2 ‏الجدول‎ ‎7 5
HO R
‏4ج‎ ‎© or
CL pr yw / a8 ‏تبج‎ ‎HN—N H [M+H] [M+H] N + + RS R* ‏رقم‎ ‏المنا الصيغة المحسود | المكتشة‎ * R*? (Rx! 5 5 J - = RS 533.2 CaoH33FNgO 53 3 6 : C(0)OCH © 1 -2 3 332 ‏ا صنصسستى‎ CK . 20H33FNg 53 3 . 1 6 3 ‏دورو‎ 2-2
Hs ‏اح اا‎ = R? 475.2 475.2 C27H31FN6O 4-2 5 CHs3 (R) = R?
CHs3 (R) 489 489.2 C2sH33FN6O 5-2 7 = R* 1
CHs3 (R)
— 8 9 — [M+H] | [M+H] 1 + + RS R* ‏رقم‎ ‎0 ‏ضع‎ R ‏الما الصغة‎ ‏لمحسود | لمكتشة‎ | pre RX? RX 1 0 5 J 515.2 7 ١ i ’ EE EE oT eal 2 579.2 | C3H3sFNsO s=0 579.2 : 7 C5 | 82 - ‏أوكسيتان‎ ‏مام 52 ادجو‎ 9-2 7 2 ‏يل‎ -3 551.2 —CHm | -2 551.2 C33H35FN6O 9 ‏افينيل‎ 10 : - -2 514.2 S142 Ca9H3:FN;O 7 (CH2).CN 11 ‏تترا هيدرو‎ : -2 5453 545.3 (C31H37FNgO -4- ‏بيبران‎ ‎0 2 12 ‏يل‎ ‎5012 ‏د ا|سيكلو‎ 501.2 Ca9H33FN6O 7 ‏بروييل‎ ١ 3 ‏وصورة‎ 87١ - 561.2 C31H34F2Ng 2 ‏أوكسيتان‎ - 561.2 7 Os RX (CH) ‏يل‎ 3 4 ‏وسورة‎ RY | ‏تترا هيدرو‎ : -2 5892 | 9 ‏ماه لط اد ل‎ RZ | -4- ‏بيران‎ 9 -- ‏يل‎
— 9 0 — [M+H] [M+H] “ + + Re - ‏رقم‎ ‎Lae | ‏الما الصيغة‎ ‏لمكتشة‎ f ‏لمحسود‎ f - RX? R 1 0 5 J ‏وصورة‎ RY 2 550 9 559. : Conta RY CHaiPr— ——(CHa2)2 16 3 4 2 ‏دو‎ 589.3 CysHssFaNg | 2° 8 Oo 32 0 0: R 17 —(CHa)2 489.2 -2 489.2 CasH33FN6O CoHs— 7 18 : -2 507.3 307.2 CastzaFoNe 0001:0111 6 0 19 : -2 503.3 503.2 C29H35FN6O iPr 9 20 3 ‏الجدول‎ ‎3 ‎HO ‎© © * ‏ل‎ ‎C YK / N R° R
HN-N H [M+ [M+ R
HJ* HJ* R3 R2 ‏رقم‎ ‎SECON J | ‏الما * | الصيغة المحس‎
R’ ‘ rR? das | ‏وية‎ J 486. | 486.| ‏ل مستبي‎ _
B
489. 489. | ‏]د11‎ - = FR’ ‏سيكلو بيوتيل‎ 2-3 0 Ee
— 9 1 — [M+ [M+ .
H]* HJ* «R3 «RZ > ‏المثا * | الصيغة | المحس | المكد‎
R’ «(R* dad | ‏وية‎ J 477. 477. Co7Hs3F - = R’ iPr | 3-3 2 27 N¢O CH;
CH;~- =R3 477.1 477. | CyHssF _ _p4 _ — 1 27 0 CH; R CHs;— | 4-3
CH;— =R’ 463. | 463.| capnr| || CHE ® . . 2611 S CH3— 5-3 21 5 NeO ( CH3— =R’ 491. 491. | ‏ل الاج‎ _ ‏لباق اكات‎ aes 421.1 421. CasHosE 7-3 1 21 NeO
R? 8)3 ua 3 489 | 489. | ‏ملي‎ Rs
CHs;— | 8-3 2 27 NeO ——(CHba)s
CH;— =R’ 435. | ‏تاي‎ ) - = 3 435 . 241127 S 9-3 22 N¢O ( CH; 495. | 495. | CoeHaF -3 (CH2)2SCHs— 475.| 475.| ‏لاي‎ dc | TS
Eu ‏كس‎ 11 509. | 509.| ‏تاد‎ -3 (CH2)3SCHs—
— 9 2- [M+ [M+ .
HJ HJ* R3 R2 ‏رقم‎ ‎iC | ‏الما * | الصيغة المحس‎ ‏كل لع‎ ‏وية شفة‎ J 474. | 474. CosHosF -3 (CH2)2CN-— 503 . 503 . Co9HssF -3
EEE IER
449. 449.| CasHaoF -3
CoHs— 435. | 435.| ‏تابي‎ on -3 ‏َه‎ ‎1 22 0 16 449. | 449.| CasHaoF CHs~ =R’ 3 1 24 110 ‏كج وين‎ 17 523. | 523.| ‏ملاو‎ | -3 2 26 NOS (CH»)2CH(CH3 18 ‏حت‎ ‎=R3 ‎465. | ‏وتاي‎ ) 0 -3 465 | ‏لص‎ ‎23/ NO: (| ‏ع‎ 19
OH(CH;3 491. 491.| ‏تاي‎ 2 -3
EEE IEE
449. | 449.| ‏"وتاب‎ CHs~ =R’ 3 21 4 110 ‏كج وين‎ 21 1 9 . Co9HssF - = R’ / -3 519 + >—0 281 NO R CH; 22 525 . 525 . 01131 C d -3 ‏ا سح كةك‎ دممبو‎
— 9 3 — [M+ [M+ .
H] + H] + R3 R2 ‏رقم‎ ‎SECON J | ‏الما * | الصيغة المحس‎
R7 ‏نعل‎ ‏وية شفة‎ J 489. | 489. CogHasF -3 2 27 ‏0ول‎ 4 4 > 24 500. 500. CogHsoF 0 -3 0 ‏م"‎ ‎5 1 9 . 5 1 9 . Co9HssF eld - 3 2 28 ‏ونوا‎ 26 535.1 535.١ CsoHxF ١ -3 3 31 N6O2 CH>C(CH3)C 27 11:05 =R3
R) 47 9 . CosHs 1F ( _ -3 47 9 2 5 ‏و10‎ CH,OH 0 2 8 — = R’
CH; = R3 479 479. CalrF CH,0H(S) CHa -3
NeO2 og 29
CH; 505.| 505.١ CasHssF 2 s 1 -3 0 ‏م"‎ ‎519. CaoHssF - = 7 ‏تترا هيدرو بيران‎ -3 519 0 28 Nel CH; لي-4-١‎ 31 491. 491.١ comnp| |= = ‏أوكسيتاك -3 ايم‎ ١ ‏م‎ ‎2 25 NO CH; ‏ايل‎ 2 489. - = 7 -3 489 CostlsF R ‏نيت‎ ‎27 0 CH 33
— 9 4 — [M+ [M+ .
HI*| HJ RR ‏يسم‎ ‏المقا * | الصيغة المحس | المكد‎ ‏كيل ع‎ ‏وية اشفة‎ J 475. 475. Co7HaF - = FR -3 0 512. 512.١ CaoHsoF - - ‏ابيريسدين -4 انين‎ 3 2 25 N70 CHa ‏يل‎ 35 4 ‏الجدول‎ ‎F ‎HO ‎© 5 x N ‏زر‎ : SCA,
HN-N N [MH] [M+H]* 3 + ‏رقم‎ ‎. | ‏الصيغة‎ * ‏المثال لمحسوية المكتشفة‎
R)
EE
9 )
R) CHs—
K | EINE 9 )
R) C2Hs5— 4892 | 489.27 Coutts 4-4 (
R) CH,iPr—
EINE
9 )
R)| ‏سيكلو بيوتيل‎ ‏إْ ً | إْ ّ, إْ ً | إْ ّ, إْ‎ EEE 9 )
_ 5 9 _ ‎[M+H] [M-+H]* 3‏ رقم + * | الصيغة المثال لمحسوية أل اي ا ‎R) iPr‏ ‎CwHsMNe 7-4‏ |503.20 | 5032 ‎Ol )‏ ‎R)| - li Sl‏ 84 ) تلطا ]51727 ادجو 3- يل ( 02 تترا هيدرو | ‎(S)‏ ‎CHEN 11-4‏ ]54530 ادىئىوو بيران -4- يل © ‎R CHocPr—‏ لذن كا ْ ً | ّ ّ ّ ً ) 90 أوكسييتان _ 5 ‎١ | ً ّ ّ ١ | ً ١ ECE ١ ١‏ ّ ّ 3- يل و0 فينيل ‎R‏ ‎Cola ) 17-4‏ 7 5382/7 ( سيكلو بروبيل ا( ‎012١ 501.27 Collate 20-4‏
الجدول 5 3 ‎HO‏ ‏ًِ © 7ج ‎N SC‏ وو ما كم 1 ‎N‏ لاد بم دي كي تين اباي | ‎[M+H[‏ ‎oe R’ ow = ~‏ | به 3ج-- ‎CH;‏ ‏1-5 يل نوين ‎Collate‏ 9 ]4912 نعمد--مونن ‎OH-=R’‏ ‎iPr 2-5‏ لاطا |505.27 |505 نلم-حيقون 0 ‎OH-=R’‏ ‏3-5 يل ‎CreHaFNs‏ | 47925 | 479 نلم-حيقون 0 ‎OH-=R’‏ ‏4-5 يل نوين ‎Colle‏ 7 | 493 2 نعمد--مونن ‎OH-=R’‏ ‏5-5 ا 3 |465 ‎CH;—=R*‏ 2 د |00 ‎SIL ows)‏ كدوم اا ‎ome)‏ اله اسان ‎«OH-=R?‏ ‎Colla (CH2)CN- 9-5‏ 518.26 | 5182 ‎CH;—=R’‏ 2
[M+H]J* [M+H]J* i ‏كت‎ (R* (R3 . ِ ‏به‎ | oe R’ BE = i «OH-=R? 5232 | 52308 | CHa (CH2)20CH;— 10-5
Os CH;—=R’ «OH-=R? 5072| 50728 | 290 ppg ‏اس‎ 11-5 «OH-=R? 4932 | 49327 | CH=MNe ‏حملا‎ 12-5 0 ‏نلم-حيقون‎ ‏ثم--ميو‎ ‎77 ‏ددج‎ CHEN ‏يل‎ 13-5 0 ‏نلم-حيقون‎ ‏اتا ان امسا لا الت‎ 2
CH3==R | ‏تترا هيدرو بيران‎ 533.6| ‏وري‎ CHEN 20-5 0 ‏يل‎ -4- 6 ‏الجدول‎ ‎3 ‎HO ‎© 0 * N
N
(AL ISAS
HN-N ‏يا‎ 0
— 9 8 — ‏رقم‎ ‎[M+H]J* [M+H]* الما الصيغة ‎i ١‏ المكتشفة
J
S) 491.1 491.25 C27H31FN6O2 CH;— | 1-6 (
R) 491.2 | 491.25 C27H31FN6O2 CH;— | 2-6 (
R) 567.2 | 567.28 C33H35FN6O2 ‏فينيل‎ CHo— | 3-6 (
R) 547.2 | 54728 | CiHssENeOs ‏يمرم‎ | 4-6 (
R) 521.3 521.26 CasH33FN6O3 CH,CH.OH- | 5-6 ( 7 ‏الجدول‎ ‎3 ‎HO © ‏2ج تسج‎ Rx3 hot ® 20d 7 /
HN-N [M+H]* [M+H]* da x4 x3 x2 x1 5 2 ‏المكتشفة‎ i | ‏الصيغة‎ R** ‏رقم المثال جل حعتهل تتيل‎
[M+H]* [M+H]* dx x4 x3 x2 x1 5 " رقم المثال جل حعتهل تتيل ‎R**‏ الصيغة | ‎i‏ المكتشفة ‎I =‏ 51928 )192 49125 ]912 50329 )032 $5129 )12 50527 ]052 53330 )5332 8 5192 الجدول 8
F
HO
J C . R8
N aS ‏حلا‎ N [M+H]J* [M+H]J* ‏المكتشفة‎ i | ‏رقم المثال الصيغة‎ ‏تترا هيدرو‎ 531.2 531.28 | C30H3sFN6O2 ‏بيران -4- يل‎
‎[M+H]J* [M+H]J*‏ رقم المثال الصيغة | ية | ‎“ne‏ ‏أوكسيتان - ‎CasH31FN6O2‏ | 503.25 503.2 11-8 3- يل الجدول 9 ‎F‏ يال ل ® / N
HN-N H [M+H]J* [M+H]J* ‏المكتشفة‎ i | ‏رقم المثال الصيغة‎ 0 ‏ادىي؟‎ 56523 | 0 0 5-9 3S 3 تترا هيدرو بيران -4- 10-9 0 يرو ادرو يل 2
‎[M+H]* [M+H]*‏ رقم المثال الصيغة | ‎i‏ المكتشفة الجدول 10 ‎F‏ ‎QO‏ ‎LL»‏ ‎N RE‏ حلي ‎[M+H]* [M+H]*‏ رقم المثال الصيغة | ‎i‏ المكتشفة 7 972 2 تترا هيدرو بيران -4- 0 ]54530 لديو 7-0 يل 2
الجدول 11
‎F‏ ‎HO‏ ‏ٍ ل ‎N‏ ‏صببب ‎N‏ يحلاب ‎[M+H]J* [M+H]J*‏ رقم المثال الصيغة | ‎i‏ المكتشفة 2 تترا هيدرو بيران -4- 010 |ردووو | 5502 7-1 يل 2 الجدول 12 ‎F‏ ‎HO‏ ‏ٍ 0 #مر_© نج 2 / يا يسا ‎[M+H]J* [M+H]J*‏ ‎he x4 x3 x2 x1 = 3‏ رقم المثال جل حعتهل تتيل ‎R**‏ الصيغة | ‎i‏ المكتشفة
[M+H]J* [M+H]J* he x4 x3 x2 x1 = 3 رقم المثال جل حعتهل تتيل ‎R**‏ الصيغة | ‎i‏ المكتشفة ‎R¥‏ = حلم نيج = 500.2 500.25 CasH30FN7O 2-12
CHs— = R® «CH3~ = RY 489.2 489.27 Ca28H33FN6O 3-12
CHs— — x4 ‘ —=Px3 5052 | 50527| CasHuFNgO: RT CHR 5-12 0 = ‏لج‎ «CH;~ = ‏خضي"‎ 489.2 489.27 Ca28H33FN6O 7-12
CHs— = ‏تج‎ «CH;~ =R¥ 491.2 491.25 C27H31FN6O2 10-12 011-
R* 4 rR: 5 529.2 529.30 C31H37FN6O 13-12 ——(CHb)s
R* 4 rR: 5 503.2 503.25 CasH31FN6O2 14-12 ——CH>OCH> 13 ‏الجدول‎
F
HO rR wc
J CY ‏انج‎ ® 2G ١ ‏يحلاب‎ N [M+H]J* [M+H]J* a x4 x3 x2 = 3 ‏المكتشفة‎ i | ‏الصيغة‎ R* ‏رقم المثال يل تتفل‎
R* 4 rR: 5 529.3 529.30 C31H37FN6O ——(CHa2)3 7-13 14 ‏الجدول‎ 3
HO
‏له‎ C R3
N
/ \ 10 © ‏ف‎ ‏حيسي‎ 5 [M+H]* [M+H]J* “we 3 5 - ‏المكتشفة‎ | a i ‏الصيغة‎ R ‏رقم المثال‎
[M+H]* [M+H]J* i ‏قم المثال د‎ “one | a | ‏الصيغة‎ R ‏رقم‎ ‏يمي‎ 2 ‏الجدول‎ ‎F ‎HO ‎© R3 © N 1 8 -~ R8 / ON
HN—-N H [M+H]J* [M+H]J* i 1 ‏قم المثال‎ ‏المكتشفة‎ i | ‏الصيغة‎ R ‏رقم‎ ‎mas] TMG) | ow] er] es
[M+H]J* [M+H]J* 7s # 3 ‏قم الرة‎ ‏ية | المكتشفة‎ ١ ‏الصيغة‎ R ‏رقم المثال‎ mas| ‏ال‎ | | as
R) 461.1 | 46124 | CHM 0 ) 3-5 ‏ان أ ا لاف اسفن اد‎ we ‏سسا‎ ‎sise| s1s29) 0) 0000| ‏سكوبويل‎ 4s 1116 2 sise| ‏كنم | مجه |0000 ان صمي‎ ‏دان‎ sor] SIG Gas 7s sort | ‏سين‎ CERT] mene] gs sa) sas) ‏ان ا لاف‎ ene] gas - ‏تترا هيدرو بيران‎ 5452 | s4530| ‏التاطلا‎ ‎0 ‏يل‎ -4 10-5 16 ‏الجدول‎ ‎F ‎HO © * . R8 2 06
HN-N ‏ل‎ ‎[M+H]J* [M+H]J* % ] ‏المكتشفة‎ i I ‏رقم المثال الصيغة‎
R) CHs— 4912| 49125 | ‏مات‎ ‎A 1-16
R) 4772 | 477.23 | ‏ملاو‎ ‎A 2-16
‎[M+H]J* [M+H]J* % ]‏ رقم المثال الصيغة | ية | ‎“ne‏ ‎Re CI‏ ا يكلو )© ملاتا 531.28 | 5312 4-16 ا بيوتيل } سيكلو | ‎(S)‏ ‏تلاس 517.27 | 5173 6 1 - 5 بروييل 2 الجدول 17 ‎F‏ ‎Orr‏ ‏مما م ل ‎a‏ ‎N‏ ‎N‏ أله ‎[M+H]J* [M+H]J*‏ ‎he * X 3 = 3‏ رقم المثال ‎R R‏ الصيغة ‎is I‏ المكتضفة اس الس ا اننا ل لحت اتا الفا اننا الا الات ما اا إن سس © الجدول 18 3 ‎HO‏ ‏:0 © ‎N.‏ ‎OX‏ 10 لم ® ‎HN-N N‏
[M+H]* [M+H]* ‏رقم‎ ‏الصيغة ; ا‎ ١ RRC ‏المثال 0 المحسوية المكتشفة‎ _ = Rp? _ 4752 | 47525) CHIT R a I
CH3 — = RS CH3— 489 | 489.27 "06/0 Cb — = R’
CH; 2-18 wna wn] ‏كم ا أ لا‎ 19 ‏الجدول‎ ‎3 ‏رصم _ الا‎ ‏يحلا‎ N [M+H]* [M+H]* ‏رقم‎ ‎a . ‏الصيغة‎ ‎FEE ‎C27H31FNe ro _
ONS TL
5211| 52128 | PHB ‏|ع‎ 2-19 ‏فلورو -4-(3-(3-(1 - ميل بيبربدين‎ -2- J -5 ‏المثال 17: هيدرات بلورية من‎ ‏بيريدين -2- يل)-‎ ]-5 A] ‏يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو‎ -4-
Crystalline hydrate of 5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1- ‏فيخول‎ (d= -6- ‏إندازول‎ -1 methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H- indazol-6-yl)phenol 0
‎HO‏ ‎SN, or‏ ‎HN-N" Nn‏ ‎N‏ ‏إلى دورق سعة 3 لتر تمت إضافة ‎TN‏ ميثيل -2- بيروليدون )239 ‎(d=‏ و5- إيثيل - 2- فلورو -4-(3-(4»؛ 5 6« 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-‏ ‎HCI 2 «imidazo[4,5-c|pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol 5‏ (74.5 جبسسم؛ 165 مللي مول) مع التقليب يلي ذلك 8<- ميثيل -2- بيروليدون (74 مل). تمت إضافة حمض أسيتيك (31.3 مل) وتم تدفئة خليط التفاعل إلى 55 درجة مئوية لمدة 10 دقائق ‎aa,‏ ذلك التبريد إلى 25 درجة مئوية. تمت إضافة 1- ميثيل بيبريدين -4- أون (61.0 ‎(Ale 496 de‏ مول) في جزءٍ واحد وتم تقليب خليط التفاعل عند 25 درجة مئوية لمدة 0 30 دقيقة والتبريد إلى 15 درجة مئوية. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎can 98)‏ 463 مللي مول) وتم ضبط الغلاف الخارجي إلى 20 درجة مئوية بعد 5 دقائق. بعد 3 ساعات؛ تمت إضافة هيدروكسيد أمونيوم (365 مل 5790 مللي مول) بالتقطير على مدار 45 دقيقة مع حفظ درجة الحرارة أقل من 25 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1.5 ساعة عند 20 درجة مئوية؛ لتشكيل ملاط بلون أبيض مائل للاسمرار. تمت إضافة ميثانول (709 مل) وتم تقليب خليط التفاعل ببطء طوال الليل عند 55 درجة مئوية. الماء (1.19 لتر) تمت إضافة على مدار 30 دقيقة عند 55 درجة مئوية وتم تبريد الخليط إلى 10 درجة مئوية؛ ‎dill‏ لمدة 2 ساعة؛ والترشيح. تم غسل العجينة باستخدام 1: 1 ميثانول: الماء (334 مل)؛ مجفف على المرشح لمدة 20 دقيقة وعند 45 درجة مئوية تحت التفريغ مع تسريب النيتروجين لتوفير مواد صلبة بلون أصفر 0 (87جم). إلى المواد الصلبة تمت إضافة 5 7 ماء/ أسيتون (1.5 لتر) عند 55 درجة مثوية مع تقليب بطيء وتم تسخين خليط التفاعل عند 55 درجة مئوية لمدة 6 ساعات؛ والتبريد إلى 0 درجة مثوية؛ والترشيح؛ والغسل باستخدام 5 7# ماء/ أسيتون (450 مل). تم تجفيف
المواد الصلبة طوال الليل عند 50 درجة مثوية تحت التفريغ مع تسريب النيتروجين؛ والمعايرة في الهواء لمدة 20 ساعة؛ والتجفيف في فرن التفريغ لمدة 48 ساعة والمعايرة باستخدام الهواء لتوفير مركب العنوان (3. 1 7 جم 3 1 9 ‎A‏ حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر ‎5a coal‏ التدفق. طريقة كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة رقم © زمن الاحتجاز 12.29 دقيقة. المثال 8 1 . هيدرات بلورية من 5- ‎J‏ -2- فلورو ~4-)3-)5-)1 - ميل بيبربدين -4- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو- 1- إيميدازو ]4 ذ] بيربدين -2- يل)- 1- إندازول -6- ‎(d=‏ فيخول ‎Crystalline hydrate of 5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-‏ ‎indazol-6-yl)phenol 0‏ إلى الدورق تمت إضافة 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎A]‏ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يبل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-‏ ‎4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ 5 1 )4 45 جم؛ 95 مللي مول) والماء (450 مل) و37 ‎NH4OH A‏ )25 1 1 مل) وتم تقليب الملاط لمدة 10 دقائق والترشيح. تم نقل العجينة الرطبة إلى دورق 2 لتر واإضافة ‎[ola 7 5‏ أسيتون (900 مل) وتم تقليب الملاط طوال الليل. تمت إضافة ماء إضافي (23 مل) وتم تقليب الخليط لمدة 48 ساعة؛ والتدفئة إلى 55 درجة مئوية والتقليب عند 55 درجة مثوية طوال الليل ‎٠.‏ تمت إضافة ماء إضافى ) 69 مل) وتم تقليب الملاط عند درجة مئوية طوال الليل والتدفثة إلى 55 درجة مثئوية. بعد 3 ساعات؛ تمت إضافة ‎SEN‏ إضافي من الماء ) 23 مل) تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة ‎dd yall‏ والترشيح والغسل باستخدام 15 7 ماء/ أسيتون )250 مل). تم تجفيف المواد الصلبة طوال الليل في فرن تفريغ عند 50 درجة مثوية لتوفير مركب العنوان )4 32 جم « 68.3 مللي مول 1 ‎JA 2/99 das 172‏ نقاء) . طريقة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة رقم © زمن 25 الاحتجاز 12.27 دقيقة. ‎'H NMR (400 MHz, Methanol-d4) & 8.24 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 739 ) 1 =‏ ‎Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J‏ 1.1 ‎Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz,‏ 9.0 = ‎2H), 2.68 — 2.57 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 — 2.06 (m,‏
2H), 1.99 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.75 (td, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H), 1.05 (t, J = - 5
Hz, 3H). المثال المقارن 0-1: 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(3- ميثيل سيكلو بيوتيل)-4؛ 5< 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4؛ ‎[e=5‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول = 5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(3-methylcyclobutyl)-4,5.6,7- ‏ي__ل) فإنول‎ -6 5 tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol
HO 0
AT
(Ay ‏يحلاب‎ N إلى محلول من 5- ‎J)‏ -2- فلورو -4-(3-(4؛ 5 6« 7- تترا هيدرو ‎—Hl-‏ إيميدازو ‎ed]‏ 5-ع] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- ‎(d=‏ فينول حمض تراي 0 فلورو أسيتيك )60 مجم؛ 0.122 مللي مول) و3- ميثهيل سيكلو بيوتان-1- أون )51 بوروهيدريد ) 77 مجم « 1.221 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل بواسطة التبخير بالتدويرء الإذابة فى 2: 1 حمض أسيتيك: الماء )1.5 مل) وتمت التتقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري لتوفير ملح ‎aan 1 5‏ تراي فلورو أسيتيك من مركب ‎Olga‏ (40 مجم) . ‎[M+H]J* : (m/z)‏ المحتسبة ل 446.1 ‏المكتشفة‎ 446.23 CosHasFNsO باستخدام عملية مشابهة؛ استبدال الكاشف الملائم ل 3- ميثيل سيكلو بيوتان-1- أون -3 ‎emethyleyclobutan-1-one‏ تم تحضير مركبات المقارنة التالية: ‏مركبات المقارنة 6-2 إلى ‎C-4‏ ‎3 ‎R ‎N Id (ers 7 ON ‏لاحلا‎ H 20
رقم ‎[M+H]* [M+H]*‏ سي - حرام ‎TEE IE i] IE IP‏ ‎C-2‏ . 0 كم لك أ ‎EEE‏ ‎C-3‏ 0 0 بن ارك إن ‎ma] owe]‏ ‎x C4‏ 0 الأمثلة 121-19 خواص الصورة الصلبة من الاختراع تم تحليل عينات من الهيدرات البلورية 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6؛ 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ‎ed]‏ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إتندازول -6- يل) فينول ‎crystalline hydrate5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-‏ ‎indazol-6-ylphenol‏ من المثال 18 بواسطة انحراف أشضعة ‎X‏ في المسحوق»؛ قياس سعري بفحص التباين» تحليل بالثقل النوعي الحراري؛ وامتزاز الرطوية الديناميكي. المثال 19 انحراف أشعة 7 في مسحوق 0 .تم الحصول على أنماط انحراف أشعة 72 في المسحوق من الشكل 1 باستخدام مقياس تباين ‎X Lal‏ من نوع ‎Bruker D8-Advance‏ باستخدام إشعاع ‎Cu-Ka‏ )} - 71 أنجستروم) بفولطية مخرجات 45 كيلو ولط وتيار من 40 مللي أمبير. تم تشغيل المعدة بتصميم هندسي ‎Bragg-Brentano‏ ساقط؛ متشعب» ذو شقوق تبعثخر لتعظيم الشدة عند العينة. بغرض القياس؛ تم إمرار كمية صغيرة من مسحوق (25-5 5 مجم) بهدوء على حامل عينة لتشكيل سطح أملس وتعريضه إلى أشعة ‎a5 X‏ فحص ‎cil al‏ في نظام 62-62 من 2* إلى 40* في 62 بحجم خطوة 0.02" وسرعة مسح 0 ثانية لكل خطوة. تم التحكم باكتساب البيانات بواسطة برنامج قياس | ‎Bruker‏ ‎DiffracSuite‏ والتحليل بواسطة برنامج ‎Jade‏ (الإصدار 7.5.1). تم معايرة المعدة باستخدام معيار أكسيد ألومينيوم» ضمن 0.02" زاوية ‎Ga)‏ ثيتا. تم عرض مواقع قمة 0 إثنين ثيتا انحراف أشعة 72 في المسحوق الملاحظة وتباعدات-ل في الجدول 20.
الجدول 20: بيانات انحراف أشعة 76 في المسحوق للهيدرات البلورية 6.20 )1424 81639 45.70 959 :9 178 0000 10.34 855 )30022 16.80 ‎DSO 430 106s‏ 11.54 7.66 272200 15.20 12.77 6.93 )27705 15.50 13.01 6.80 )48785 27.30 ‎ol eo 13%‏ 16.94 40031 22.40 17.53 5.08 83718 46.90 ‎oso a7 7‏ 19.28 4.60 )152022 85.60 20.02 22391 12.50 20.61 4.31 )30308 17.00 21.51 4.13 )92875 52.00 22.10 )4.02 37495 21.00 ‎ms so 8‏ ‎ING 3830-08 2‏ ‎I TAT‏ 00 3722 ‎TE EAT 0-0 80‏ ‎ETE XT NY‏ ‎os 294 30%‏ المثال 20 التحليل الحراري تم تنفيذ القياس السعري بفحص التباين باستخدام وحدة ‎TA Instruments Model Q-100‏ باسة ستخدام وحدة تحكم بات تأتحليا ( الحراري . تم ‎i‏ تجميع البيانات و تحليلها باستخد ام برنامج ‎TA‏ ‎Analysis‏ لمصتعط1 ‎Instruments‏ تم وزن ‎Ae‏ من كل صورة بلورية بشكل دقيق في صحن ‎oll‏ مينيوم ‎aluminum pan hd‏ ل601©60. بعد 3 دقائق من فترة توازن متمائل حرارياً عند 5 درجة مئوية؛ تم تسخين العينة باستخدام انحدار تسخين خطي 10 درجة
منوية/ دقيقة من 0 درجة مئوية إلى 250 درجة ‎she‏ تم تقديم مخطط حراري قياس سعري بفحص التباين تمثيلي للصورة ] للقاعدة الحرة البلورية من الاختراع في الشكل 2. تم تنفيذ قياسات تحليل ‎JEN‏ الحراري باستخدام وحدة ‎TA Instruments Model Q-50‏ مجهزة بقدرة تحلل عالية. تم تجميع البيانات باستخدام وحدة تحكم ‎TA Instruments‏ ‎Thermal Analyst 5‏ وتحليلها باستخدام برنامج ‎TA Instruments Universal Analysis‏ تم وضع عينة موزونة على صحن بلاتينيوم وفحصها باستخدام معدل تسخين 10 درجة مئوية من درجة الحرارة المحيطة إلى 300 درجة مئوية. تم تطهير الميزان وغرف الفرن باستخدام تدفق نيتروجين أثناء الاستخدام. تم عرض تأثير تحليل الثقل النوعي الحراري تمثيلي للصورة 1 للقاعدة الحرة البلورية من الاختراع في الشكل 3. 0 المثال 21: تقييم مج الرطوبة الديناميكية تم تنفيذ قياسات مرج الرطوية الديناميكي باستخدام ميزان دقيق جوي في تي أى 711؛ نظام إس جي ايه-100 ‎(VT Corp.
Hialeah, FL 33016) SGA-100‏ تم استخدام عينة موزونة وتكون الرطوية هي ‎dail)‏ المتاحة الأدنى (تقترب من 70 الرطوية النسبية ‎(RH) Relative Humidity‏ عند بداية التحليل. يتكون تحليل امتزاز الرطوبة الديناميكي من خطوة تجفيف مبدئية )~70 الرطوية النسبية) ‎saad‏ 120 دقيقة؛ بعد ذلك دورتين من عب ومج بمعدل مسح 75 الرطوية النسبية /الخطوة على نطاق رطوية 75 الرطوية النسبية إلى 790 الرطوية النسبية. تم تنفيذ دورة امتزاز الرطوبة الديناميكي بشكل متماثل الحرارة عند 25 درجة مئوية. تم عرض تأثير امتزاز الرطوبة الديناميكي تمثيلي للصورة ‎I‏ ‏للقاعدة الحرة البلورية من الاختراع في الشكل 4. 0 التجارب_الحيوية تم تمييز مركبات الاختراع في واحدة أو أكثر من التجارب الحيوية التالية. التجرية 1: تجارب جانيس من الكينازات الكيميائية الحيوية وكيناز خارج الهدف تم حمل لوحة من )= تجارب كيميائية حيوية | 20085016©0.[جانيس من الكيتازات (عائلة جانيس من ‎cl HAS‏ 2 3 وكيناز تيروسين 2) في محلول منظم لتفاعل كيناز 5 شائع (50 ملي مولار من حمض2-(4-(2-هيدروكسي إيثيل) بيبرازين-1-يل) ‎SE‏ ‏سلفونك ‎«(HEPES) 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid‏
الرقم الهيدروجيني ‎Brij-35 70.01 «7.5 pH‏ 10 مللي مولار ‎MgCl‏ و1 مللي مولار لحمض الإيثيلين جليكول تيتراسيتيك أسيد ‎.((EGTA) ethylene glycol tetraacetic acid‏ تم الحصول على إنزيمات جانيس من الكينازات بعلامة جي إس تي ‎GST‏ معاودة الارتباط الجيني وركيزة ببتيد مرسل الإشارة ومنشط النسخ 1 بعلامة جي إي بي ‎GEP‏ ‏5 من ‎.Life Technologies‏
تم احتضان المركبات المخففة على التوالي مبدئياً مع كل من إنزيمات جانيس من الكينازات الأربعة والركيزة في الأطباق الدقيقة ‎id‏ 384 عين البيضاء ‎(Corning)‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1 ساعة. تمت إضافة أدينوسين ثلاثي الفوسفات ‎Adenosine‏ ‎(ATP) triphosphate‏ تتابعياً لبدء تفاعلات الكيناز في 10 ميكرو لتر حجم إجمالي»؛ مع ‎ALI 201 0‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ تكون تركيزات الإنزيم النهائية ل عائلة جانيس من الكينازات1» 2 3 وكيناز تيروسين 2 هي 4.2 مللي ‎Soe‏ ‎A 1‏ مولار» 1 ‎Ale‏ مولارء و0.25 ‎(A‏ مولار على التوالي؛ تكون تركيزات ‎Km‏ ‏أدينوسين ثلاثي الفوسفات المقابلة المستخدمة هي 25 ميكرو ‎Nga‏ 3 ميكرو مولار؛ 6 ميكرو مولارء و10 ميكرو مولار؛ في حين يكون تركيز الركيزة هو 200 نانو مولار لكل التجارب الأريعة. تم ترك تفاعلات الكيناز للتقدم لمدة 1 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة قبل تحضير 10 ميكرو لتر من ثنائي أمين الإيثيلين رباعي حمض الأسيتيك ‎(EDTA) Ethylenediaminetetraacetic acid‏ )10 مللي مولار تركيز نهائي) وجسم مضاد ‎Tb‏ -مضاد-51411م ‎«Life Technologies) (pTyr701) Tb-anti-pSTAT1‏ 2 نانو مولار تركيز نهائي) في محلول منظم للتخفيف تي آر -إف آر إي تي ‎TR-FRET‏ ‎Technologies) 0‏ عنا). تم ترك الأطباق للاحتضان عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1 ساعة قبل القراءة على قارئ ‎Elmer) EnVision‏ ~~ عنل01ط). تم تسجيل إشارات نسبة الانبعاث )520 نانو متر/495 نانو متر) والاستخدام لاحتساب قيم النسبة المئوية للتثبيط
بناة على ثنائي ميثيل سلفوكسيد وعينات المقارنة المرجعية. بالنسبة لتحليل الاستجابة للجرعة؛ تم تخطيط بيانات التثبيط المئوية مقابل تركيزات 5 المركب» وقيم أى سي 50 1050 من نموذج مجهز قوي ذو 4 متغيرات باستخدام برنامج ‎(GraphPad Software) Prism‏ تم التعبير عن النتائج على هيئة 1050م (خوارزم سلبي
ل 1650) والتحويل بعد ذلك إلى ‎pKi‏ (الخوارزم السلبي ‎negative logarithm‏ لثابت التفكك ‎(Ki «dissociation constant‏ باستخدام معادلة ‎.Cheng-Prusoff‏ ‏توضح مركبات الاختبار التي لها قيمة :16م الأعلى في كل من تجارب جائنيس من الكينازات الأريعة نشاط تثبيط جانيس من الكينازات أكبر. تظهر مركبات الاختراع المختبرة في تلك التجرية نمطياً قيم ‎pKi‏ بين حوالي 9 وحوالي 10.5 تم تطوير لوحة من تجارب كيناز تيروسين خارج الهدف ( إف إل تي 01133 آر إي تي ‎(RET‏ إف جي إف أر 2 61782 تي آر كيه ايه ‎«TrkA‏ و بي دي جي إف ‎Jf‏ بيتا 88 ) باستخدام طريقة مشابهة؛ باستخدام إنزيمات معاودة الارتباط الجيني التي تم الحصول عليها من ‎Life Technologies‏ وركائز ببتيد بيوتيلية ‎biotinylated peptide‏ ‎substrates 0‏ مخلقة عند ‎AnaSpec‏ تم تنفيذ كل التجارب عند درجة الحرارة المحيطة بتركيز أدينوسين ثلاثتي الفوسفات نهائي من 100 ميكرو مولار. تم شراء كواشف ‎«ais‏ بما في ذلك الجسم المضاد 130-<مضاد - فوسفوتيروسين ‎Eu-anti-‏ ‎«SureLight | APC-SA 5 (pY20) phosphotyrosine‏ من ‎Elmer‏ ~~ عنلهط. تم تسجيل إشارات نسبة الانبعاث )665 نانو متر/615 نانو متر) والاستخدام لتحليل البيانات»؛ وتم 5 التتعبير عن النتائج النهائية ب ‎PICs0‏ ‏التجربة 2: تجربة قوة جانيس من الكينازات الخلوية تم تنفيذ تجرية القوة الخلوية ل ‎AlphaScreen JAKI‏ عن طريق قياس إنترليوكين -13 )¢ ‎(R&D Systems‏ الذي يحث إدخال فوسفوربل مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 في خلايا ظهارية بشرية بالرئة ‎human lung epithelial cells‏ بي إي ايه إس-2 بي ‎BEAS-2B‏ ‏0 (©10م). تم إرفاق الجسم المضاد لمرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 ( ‎Cell Signaling‏ ‎(Technologies‏ بكريات مستقبل ‎«(Perkin Elmer) AlphaScreen‏ بالرغم من أن الجسم المضاد لإدخال الفوسفوريل ‎phosphorylation‏ على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 ‎(Cell Signaling Technologies) (pTyr641) (pSTAT6)‏ تم معالجته بالبيوتيل باستخدام ‎-(Thermo Scientific) EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin‏ تم نمو خلية ‎BEAS-2B‏ عند 37 درجة مئوية في وحدة احتضان 75 من :60 مرطبة في 750 دي ‎ol‏ إي ‎Z50/DMEM al‏ وسط ‎(Life Technologies) F-12‏ مستكمل ب
‎FBS 0‏ (عدماء11)» 100 وحدة/ مل بينسيلين» 100 ميكرو ‎faa‏ مل سترببتوميسين ‎(Life Technologies)‏ و2 مللي ‎.(Life Technologies) GlutaMAX Ys‏ في اليوم
‏1 من التجرية؛ تم نشر ‎LOAN‏ عند كثافة 74500 خلية/ العين في أطباق ذات 384
‏عين مطلية ببوتلي-(1-ليسين بيضاء ‎(Corning) white poly-D-lysine‏ باستخدام
‏5 25ميكرو لتر من الوسطء وتم تركه لتلتصق طوال الليل في وحدة الاحتضان. في اليوم 2 من التجربة؛ تمت إزالة الوسط والاستبدال باستخدام 12 ميكرو لتر من محلول منظم للتجرية (50101000/11355 ‎Nsw A 25 (Hank’s Balanced Salt‏ حمض 2-(4-(2-
‏هيدروكسي إيثيل) بيبرازين-1-يل) إيشان سلفونك» و1 مجم/ مل من مصل ألبومين بقري ‎serum albumin‏ عصنهط/(85) يحتوي على استجابات جرعة من مركبات الاختبار.
‏0 تم تخفيف المركبات على التوالي في ثنائي ميثيل سلفوكسيد وبعد ذلك التخفيف مرة أخرى 0 ضعف في وسائط لحمل تركيز ثنائي ميثيل سلفوكسيد النهائي إلى 70.1. تم احتضان الخلايا باستخدام مركبات الاختبار عند 37 درجة ‎Agia‏ لمدة 1 ساعة؛ ويلي
‏ذلك إضافة 12 ميكرو لتر من إنترلوكين-13 سابق التدفئة (80 نانو جم/ مل في محلول منظم للتجرية) للتحفيز. بعد الاحتضان عند 37 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة؛
‏5 تمت إزالة محلول منظم للتجربة (يحتوي على المركب و إنترلوكين-13)؛ و10 ميكرو لتر من محلول منظم لحل الخلية )25 مللي مولار حمض2-(4-(2-هيدروكسي إيثيل) بيبرازين-1-يل) ‎GLA‏ سلفونك» 70.1 إس دي ‎SDS sl‏ 71 40-100 5 مللي مولار ‎Ale 1.3 «MgCl‏ مولار ثنائي أمين الإيثيلين ‎oly‏ حمض الأسيتيك؛ 1 مللي مولار لحمض الإيثيلين جليكول تيتراسيتيك أسيد؛ والاستكمال باستخدام مثبطات بروتياز
‎Complete Ultra mini 0‏ و ‎PhosSTOP‏ من ‎«(Roche Diagnostics‏ تم هز الأطباق عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 30 دقيقة قبل إضافة كواشضف الكشضف. خليط من كريات مستقبل بيوتين ‎biotin‏ -مضاد - إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 ومضاد - مرسل الإشارة ومنتشط النسخ 6 مترافق أولاً والاحتضان عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 2 ساعة؛ يلي ذلك إضافة كريات مائحة مترافقة بستريبتافيدين
‎٠ (Perkin Elmer) streptavidin conjugated donor beads 5‏ بعد الاحتضان بحد أدنى 2 ساعة؛ تم قراءة أطباق التجرية على قارئ أطباق ‎JEnVision‏ تم تسجيل إشارات التلألؤ
‎AlphaScreen‏ والاستخدام لاحتساب قيم التثبيط المئوية بناءً على ثنائي ميثيل سلفوكسيد وعينات المقارنة المرجعية. بالتسبة لتحليل الاستجابة للجرعة؛ تم رسم بيانات التثبيط المئوية مقابل تركيزات المركب؛ وتم تحديد قيم 1050 من نموذج مجهز قوي ذو 4 متغيرات باستخدام برنامج ‎Prism‏ تم التعبير عن النتائج بالخوارزم السالب لقيمة 0م16 ‎PICs‏ ‏تظهر مركبات الاختبار التي لها قيمة ‎PICs)‏ أعلى في هذه التجرية تثبيط إدخال مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 فوسفوريل أكبر مستحث بإنترلوكين-13. تظهر مركبات الاختراع المختبرة في هذه التجرية نمطياً قيم 1050م بين حوالي 7.5 وحوالي 8.5. التجرية 3: تجرية التسمم الخلوي 0 تم تنفيذ تجرية قابلية الخلية للحياة/ التسمم الخلوي لخلية )3150 ‎CellTiter-Glo‏ في خلايا ظهارية بالرئة البشرية ‎(ATCC) BEAS-2B‏ تحت ظروف النمو العادية. نمت الخلايا عند 37 درجة مئوية في وحدة احتضان 75 من و60 مرطبة في 750 41 وسط ‎(Life Technologies) F-12‏ مستكمل ب 710 ‎¢(Hyclone) FBS‏ 0 وحدة/ مل بينسيلين» 100 ميكرو جم/ مل ستريبتوميسين ‎«(Life ~~ Technologies)‏ 5 و2 مللي مولار ‎Technologies) GlutaMAX‏ ع1ذ1). في اليوم 1 من التجرية؛ تم نشر الخلايا بكثافة 500 خلية/ العين في أطباق استنبات نسيج ذات 384 بيضاء ‎(Corning)‏ ‏مع 25 ميكرو لتر من الوسطء» وتم تركه ليلتصق طوال الليل في وحدة الاحتضان. في اليوم 2 من التجرية؛ تمت إضافة 5 ميكرو لتر من وسط يحتوي على استجابات جرعة من مركبات الاختبار؛ والاحتضان عند 37 درجة مئوية لمدة 48 ساعة. تمت إضافة 30 0 ميكرو لتر من محلول كشف ‎(Promega) CellTiter-Glo‏ تتابعياً والخلط على هزاز مداري لمدة 5 دقائق» والاحتضان لمدة إضافية 10 دقائق قبل القراءة على قارئ 0 . تم تسجيل إشارات التلألؤ وتم احتساب قيم عينة مقارنة ‎ALE‏ ميثيل سلفوكسيد المئوية. بالنسبة لتحليل استجابة الجرية؛ تم رسم بيانات مقارنة ثنائي ميثيل سلفوكسيد المئوية 5 مقابل تركيزات المركب لاستنتاج منحنيات استجابة الجرعة بواسطة الخط الواصل بين كل
نقاط البيانات. تم تعريف التركيز الذي عنده يتجاوز كل منحنى القيمة الحدية للتثبيط 5ب ى©0. تم التعبير عن النتائج بالخوارزم السلبي لقيمة ‎.pCCis «CCis‏ من المتوقع أن مركبات الاختبار التي تظهر ‎dad‏ 00م أقل في هذه التجرية يكون لها احتمالية أقل لإحداث تسمم خلوي. تظهر مركبات الاختراع المختبرة في هذه التجرية تمطياً قيم 00م بين أقل من 5 وحوالي 6.6. نتائج التجربة في المعمل تم اختبار كل مركبات الأمثظلة 1 إلى 16 والجداول 1 إلى 19 في واحدة أو أكثر من التجارب الموصوفة أعلاه. في الجداول التالية؛ بالنسبة لتجارب إنزيم عائلة جانيس من ‎(Jalil as)‏ عائلة جانيس من الكينازات2؛ عائلة جانيس من الكينازات3؛ وكيناز 0 تيروسين 2 ‎A‏ تمثل قيمة ‎Ki) 10 > pK‏ > 0.1 نانو مولار)؛ 3 تمثل قيمة ‎pKi‏ بين 9 (16 بين 1 نانو مولار و0.1 نانو مولار)»؛ © تمثل قيمة ‎pKi‏ بين 9.559 ‎Ki)‏ ‏بين 1 نانو مولار و0.32 نانو مولار)؛ و0 تمثل قيمة :16م بين 8.5 و9 (16 بين 32 نانو مولار و1 نانو مولار). بالنسبة لتجرية 598 خلية ‎A <BEAS-2B‏ تمثل قيمة ‎pICs0‏ > ‎ICs0) 8‏ > 10 نانو مؤلار) و3 تمثل قيمة 10م بين 7.4 و8 ‎1Cs0)‏ بين 40 نانو 5 مولار و10 نانو مولار). تم اختبار المركبات التالية في كل التجارب في المعمل الموصوفة أعلاه. ‎Blea Wea Weld tlk‏ قم المثال جانيس من | جانيس من | جانيس من | جانيس من | ‎BEAS.‏ ‏0 الكينازات | الكينازات | الكينازات | الكينازات | 014 ‎ZB‏ ‎(pKi) 2 (pKi) 3 (pKi) 2 (pKi) 1‏
A] Bl Al Al A] 1]
B] Bl Al Al Al 2 al Bl Bl Al Al 003 al Bl Bl Al Al 4
A] cf Bl Al A] 05) a] Bl Bl Al Al 006 a] oc] Bal Al 7 i Bled ble |i ble|d ll
BEAS ‏قم المثال‎ 2)
ZBPICs0 | cyl a) | ‏الكبنازات | الكينازات | الكينازات‎ (pKi) 2 (pKi) 3 (pKi) 2 (pKi) 1
Al Bl Bl Al Al 8]
Al cf Bl Al Al 9
Al Bl Bl Al Al 10]
Al cl Bl Al Bl 1]
Al cl Bl Al Al 12]
Al cl Bl Al Al 13]
Al Bl Bl Al Al 14
Al cl Bl Al Al 15]
Al Bl Al Al Al 16]
I] TS I) EY EY ‏تنه‎ ‎I] EC EY EY ‏سه‎ ‎I I BC) I ‏تنه و‎
IE I) EY ‏نع وا‎
I] I) IE] ‏تن ا‎
I) SS IY AY
IE I) EY A IY
I] IS) BY AY ‏دنه‎ ‎I] IC IY EN EY ‏ده‎ تمت ملاحظة أن قوة إنزيم عائلة جانيس من الكينازات 1 تكون عامل تنبؤ للقوة الخلوية في تجرية ‎BEAS-2B‏ 1 لذلك تم اختبار كل المركبات المتبقية في تجرية إنزيم عائلة
‎ails‏ من الكينازات 1 والتجربة الخلوية وتظهر قيمة إنزيم ‎pKi‏ بين 9 و10.5 وقيمة ‎BEAS-2B pICso‏ بين 7.4 و8.5 ‎clin wl‏ المركبات 32-3 8-4. 16-4. و11-8 حيث تظهر تثبيط جانيس من الكينازات عند قيمة إنزيم ‎pKi‏ بين 8.5 و9 والقوة الخلوية بين 6 و7.4. التجرية 4: الحركيات الدوائية في البلازما ‎Plasma‏ والرئة في فأر تم تحديد مستويات البلازما والرئة بمركبات الاختبار ونسبها بالطريقة التالية. تم استخدام فثران بي ايه إل بي/سي ‎BALB/C‏ من ‎Charles River Laboratories‏ في التجرية. تم صياغة مركبات الاختبار بشكل مستقل في 720 بروبيلين جليكول في الرقم الهيدروجيني 4 محلول سيترات منظم بتركيز 0.2 مجم/ مل وتم إدخال 50 ميكرو لتر من محلول 0 الجرعة في القصبة الهوائية لفأر بواسطة الشفط الفموي. عند نقاط زمنية مختلفة (نمطياً 7 2 6< 24 ساعة) بعد إعطاء الجرعة؛ تمت إزالة عينات الدم عن طريق تقب قلبي وتم استئصال الرئتين من الفئران. تم فصل عينات الدم ‎Blood samples‏ بالطرد المركزي (جهاز ‎Hb‏ مركزي ‎(R5804 Eppendorf‏ لمدة 4 دقائق عند تقريباً 126000 لفة بالدقيقة عند 4 درجة مئوية لتجميع البلازما. تمت تبطين الرئتين جافتين» ووزنهماء 5 ومجانستهما عند تخفيف 1: 3 في ماء معقم. تم تحديد مستويات البلازما ‎Alls‏ بمركحب الاختبار بواسطة تحليل كروماتوجراف سائل-مطياف كتلة ‎(LC-MS)‏ مقابل معايير تحليلية مرسومة في منحنى قياسي في مصفوفة الاختبار. تم تحديد نسبة الرثة إلى البلازما بنسبة منطقة تحت المتحتى ‎(AUC) area under curve‏ الرثئوي بوحدة ميكرو جم ساعة/ جم إلى منطقة تحت المنحنى للبلازما بوحدة ميكرو جم ساعة/ ‎(Ja‏ حيث تم 0 تحديد منطقة تحت المنحنى بشكل تقليدي بالمساحة أسفل منحنى تركيز مركب الاختبار مقابل الزمن. تظهر مركبات الاختراع تعرض في الرئة من واحد إلى اثنين مرة أكبر من مقدار التعرض في البلازما في فأر. تظهر كل المركبات المستخدمة في هذه التجربة نصف عمر بين حوالي 5 وحوالي 12 ساعة.
التجرية 5: نموذج فأري (فأر) لحث إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 مستحث بإنترلوكين-13 في نسيج الرئة 11-3 هي سيتوكين مهم يسبب فسيولوجية مرضية للريو ) ‎Kudlacz et al.
Eur.
J.‏ ‎(Pharmacol, 2008, 582,154-161‏ ترتبط إنترلوكين -13بمستقبلات سطح الخلية تنشط أعضاء عائلة جانيس من الكينازات التي تدخل الفوسفوريل بعد ذلك على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 ويعد ذلك تنشط مسارات الانتساخ. في النموذج الموصوف؛ تم توصيل جرعة من إنترلوكين-13 موضعياً في رئتي الفئران لحث إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 حيث يتم بعد ذلك قياسه كنقطة النهاية. تم استخدام فثران ‎BALB/c‏ البالغة من ‎Harlan‏ في التجرية. في يوم الدراسة؛ تم تخدير 0 الحيوانات بشكل خفيف باستخدام أيزو فلوران وإعطاءها إما مادة ناقلة أو مركب الاختبار (0.5 مجم/ ‎(Js‏ 50 ميكرو لتر إجمالي حجم على عدة أنفاس) عن طريق شفط فموي. تم وضع الحيوانات في استلقاء جانبي بعد الجرعة والمراقبة لتحديد الإفاقة الكاملة من التخدير قبل العودة إلى أقفاص معيشتها. بعد أريع ساعات؛ تم تخدير الحيوانات بسرعة مرة أخرى واختبار مناعتها باستخدام ‎sale Lal‏ ناقلة أو إنترلوكين-13 (0.03 ميكرو جم 5 إجمالي جرعة موصلة؛ 50 ميكرو لتر إجمالي حجم) عن طريق شفط فموي قبل المراقبة لتحديد الإفاقة من التخدير والعودة إلى أقفاص معيشتها. بعد ساعة واحدة من إعطاء المادة الناقلة أو إنترلوكين-13؛ تم تجميع الرئتين لكلاً من كشف إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 باستخدام اختبار ماص مناعي مرتبط بالإنزيم ‎enzyme-‏ ‎(ELISA) linked immunosorbent assay‏ مضاد لإدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة 0 ومنشط النسخ 6 (جسم مضاد لالتقاط/ طلاء أجسام مضادة أحادية النسخ ‎Monoclonal‏ ‎(mAb) antibodies‏ أرنبي؛ جسم مضاد لكشضف/ إرسال أجسام مضادة أحادية النسخ فأري: مضاد لإدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 -077641؛ جسم مضاد ثانوي: مضاد ل آى جي جي-اتش آر بي 150-1187 فأري) والتحليل لتحديد إجمالي تركيز العقار كما تم وصفه أعلاه في التجرية 4. 5 تم اختبار مركبات الاختراع المختارة في التجرية. تم توضيح النشاط في النموذج بواسطة انخفاض في مستوى إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 الموجود في
رئتي الحيوانات محل المعالجة عند 5 ساعة بالمقارنة بالحيوانات المقارنة المختبرة بإنترلوكين -13؛ المعالجة بالمادة الناقلة. يشير الاختلاف بين الحيوانات المقارنة التي تمت معالجتها بمادة ناقلة؛ واختبارها بإنترلوكين-13 والحيوانات المقارنة التي تمت معالجة بالمادة الناقلة»؛ واختبارها بمادة نقلة إلى 70 و7100 من تأثير التثبيط» على التوالي» في أي تجرية محددة. تم اختبار مركبات الاختراع النموذجية في التجرية؛ وتظهر تثبيط لإدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 عند 4 ساعات بعد اختبار إنترلوكين-13 كما تم تسجيله أدناه. تمت ملاحظة أن المركبات 15-1 و1-3
كاستثناءات تحت ظروف التجرية. تأكيداً على أهمية مسار جانيس من الكينازات- مرسل الإشارة ومنشط النسخ في التهاب
0 المسالك الهوائية؛ تم اختبار المركبات التي تظهر علاقة هدف في الجسم الحي في نموذج فأري إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 مستحث بإنترلوكين- 3بعد ذلك وأثبتت أنها ‎alli‏ في نموذج فثران في التهاب يوزيني مستحث بالحساسية. نتائج التجارب في الجسم الحي تم تمييز مركبات الاختراع المختارة في ‎SUS‏ من تجرية الحركية الدوائية (التجرية 4)
5 وتجربة الديناميكية الدوائية (التجرية 5). تمت ملاحظة علاقة جيدة بين تركيز مركب الاختبار في الرئة المحدد في تجربة الحركية الدوائية وفي تجربة الديناميكية الدوائية عند نقاط زمنية مشابهة بعد الجرعة. تؤكد ملاحظة أن تركيز مركب كبير في رئة الفئران في تجرية الديناميكية الدوائية أن التثبيط الملاحظ لحث إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 المستحث بإنترلوكين-13هو نتيجة لنشاط مركب الاختبار.
0 في الجدول التالي؛ بالنسبة لنسبة تعرض الرئة إلى تعرض البلازما (التجرية 4)؛ يه تشير إلى نسبة > 100 3 تشير إلى نسبة بين 50 و100؛ و© تشير إلى نسبة بين 10 و50. بالنسبة للنسبة المئوية لحث تثبيط إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 المستحث بإنترلوكين-13 (التجرية 5)؛ م تمثل > 65 7 تثبيط 8 تمثل بين 0 7 و65 7 تثبيط ‎Cy‏ تمثل بين 33 7 و50 7 تثبيط.
تثبيط إدغال الفوسفوريل على نسبة الرئة إلى البلازما رقم المثال مرسل ‎J‏ لإشارة ‎Lb Gag‏ ‎dll‏ 4 النسخ 6 التجرية 5 ا ‎oA Bl 4‏ ‎Ar BLT‏ ‎Bl 00000 oA 8‏ 0 ‎oc 000000 Bl 000010]‏ 00 ‎EE] YY BE‏ ‎er‏ ‎EE ER‏ ‎I EY‏ التجرية 6: النموذج الفأري للالتهاب اليوزيني المستحث ب ‎Alternaria alternata‏ بالرئة تكون كثرة اليوزينيات المسالك الهوائية ‎Airway eosinophilia‏ عبارة عن سمة مميزة للريو البشري. تكون ‎Alternaria alternate‏ عبارة عن فطر مستأرج بالهواء يمكن يسبب تفاقم الريو في البشر وبحث الالتهاب اليوزيني في رئتي الفئران ( ‎Havaux et al.
Clin Exp‏
‎(Immunol. 2005, 139(2):179-88‏ في الفئران» تم توضيح أن ‎alternaria‏ تنشط بشكل غير مباشر من الخلايا الليمفاوية السليمة من النوع 2 الموجودة بالنسيج في الرئة؛ حيث تستجيب ل ‎(He)‏ سبيل المثال إنترلوكين-2 و إنترلوكين-7) وتطلق سيتوكينات معتمد على جانيس من الكينازات ‎(He)‏ سبيل المثال إنترلوكين-5 و إنترلوكين-13) وتساعد في التهاب كثرة اليوزينيات )188(3):1503-13 ,2012 ‎-(Bartemes et al.
J Immunol.‏
تم استخدام فئران ‎C57‏ ذكور بعمر من سبعة إلى تسعة أسابيع من ‎Taconic‏ في الدراسة. في يوم الدراسة؛ تم تخدير الحيوانات بشكل خفيف باستخدام أيزو فلوران وإعطاءها إما مادة ناقلة أو مركب الاختبار (0.1 - 1.0 مجم/ ‎cde‏ 50 ميكرو لتر إجمالي حجم على عدة أنفاس) عبر الشفط الفموي البلعومي. تم وضع الحيوانات في استلقاء جانبي بعد 0 الجرعة والمراقبة لتحديد الإفاقة الكاملة من التخدير قبل العودة إلى أقفاص معيشتها. بعد مرور ساعة واحدة؛ تم تخدير الحيوانات بسرعة مرة أخرى واختبار مناعتها باستخدام إما مادة ناقلة أو مستخلص ‎alternaria‏ (200 ميكرو جم إجمالي مستخلص موصل»؛ 50 ميكرو لتر إجمالي حجم) عبر الشفط الفموي البلعومي قبل المراقبة لتحديد الإفاقة من التخدير والعودة إلى أقفاص معيشتها. بعد ثمانية وأريحعون ساعة من ‎calternaria sae)‏ 5 "تم تجميع سائل الغسل القصبي السنخي ‎(BALF) bronchoalveolar lavage fluid‏ وتم عد اليوزينيات في سائل الغسل القصبي السنخي باستخدام ‎Advia 120 Hematology‏
.(Siemens) System ‏هذه. تم توضيح النشاط في‎ alternaria ‏تم اختبار مركبات الاختراع المختارة في تجرية‎ ‏الموجودة في سائل الغسل‎ eosinophils ‏النموذج بواسطة انخفاض في مستوى اليوزينيات‎ ‏القصبي السنخي بالحيوانات محل المعالجة عند ثمانية وأريعون ساعة بالمقارنة‎ 0 ‏المعالجة بمادة ناقلة. تم التعبير عن البيانات‎ calternaria ‏بالحيوانات المقارنة المقابلة ل‎ ‏بالنسبة المئوية لتثبيط استجابة اليوزينيات سائل الغسل القصبي السنخي المقابلة ل‎ ‏المعالجة بالمادة الناقلة؛ ولاحتساب النسبة المئوية للتثبيط» تم تحويل عدد‎ calternaria ‏اليزوينيات سائل الغسل القصبي السنخي لكل حالة إلى نسبة مئوية لمتوسط اليوزينيات‎ ‏المعالجة بالمادة الناقلة وطرحها من‎ calternaria ‏سائل الغسل القصبي السنخي المقابلة ل‎ 25 ‏نسبة مائة بالمائة. تم اختبار مركبات الاختراع النموذجية في التجرية وتظهر تثبيط أعداد‎
يوزينيات سائل الغسل القصبي السنخي عند ثمانية وأريعون ساعة بعد مقابلة ‎alternaria‏ ‏كما هو موضح أدناه. تظهر كل المركبات المختبرة نطاق تثبيط (760 = 798( ليوزينيات سائل الغسل القصبي السنخي المستحثة ب ‎Say Alternaria‏ الجدول التالي الحد الأقصى للنسبة المئوية الكبيرة إحصائياً لتثبيط حدوث مستوى يوزبني مقارن ب ‎cAlternaria‏ معالج بالمادة الناقلة. النسبة المئوية لتثبيط يوزينيات سائل رقم المثال الغسل القصبى الستخى المستحثة ب ‎Alternaria‏ ‏]000001 »00000 ا 96 اا 0 تمبيز مركبات المقارنة تم توضيح المقابلة بين مركبات المقارنة ومركب الاختراع أدناه. 3 ‎R‏ ‎N 2‏ 0( ‎N‏ ‎HN-N‏ ‏مرب ‎er‏ ‏مدع سس ‎IE) BO‏ لوب
BY worn, AN ‏اي‎ = TO wn 0 0 0 ~~ ‏"م‎ ‎Oe Os
تم تمييز مركبات المقارنة في تجرية إنزيم عائلة جانيس من الكينازات 1؛ تجرية ‎BEAS-‏
8 الخلوية وتجرية الديناميكية الدوائية لتثبيط إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة
ومنشط النسخ 6 تكون مركبات المقارنة ‎«C-1‏ 0-2؛ 0-3؛ و64 بقوة أقل 2 ضعف» 3
أضعاف» 6 أضعاف؛ و2.5 ضعف؛ على التوالي» من مركب الاختراع المقابل في تجرية
الإنزيم وبقوة أقل 6 أضعاف»؛ 6 أضعاف» 3 أضعاف» و6 أضعاف؛ على التوالىي؛ من
مركب الاختراع المقابل في تجرية ‎BEAS-2B‏ الخلوية. لا تبط مركبات المقارنة تثبيط
إدخال الفوسفوريل على مرسل الإشارة ومنشط النسخ 6 في تجرية الديناميكية الدوائية.
‎lad‏ في هذه التجرية؛ لا تظهر المركبات تركيز كبير بالرثة. يكون تركيز الرئة 0 الملاحظ لمركبات المقارنة 1-©»؛ 0-2؛ 0-3؛ و4 أصغر من ذلك الملاحظ لمركب
‏الاختراع المقابل بواسطة عامل 36 52 13ء و23 على التوالي؛
‏بالرغم من وصف الاختراع الحالي بالإشارة إلى سماته أو تجسيداته الخاصة؛ سوف يتم
‏فهم ذلك بواسطة أولئك المهرة في ‎all‏ حيث يمكن إجراء تلك التغيرات أو يمكن استبدال
‏المكافئات بدون الحيود عن مجال وفحوى الاختراع. على نحو إضافي؛ إلى الحد الذي 5 تسمح به لوائح براءات الاختراع المطبقة والقوانين» وجميع المطبوعات» وطلبات براءات
‏الاختراع واستشهد بمحتوياتها في هذه الوثيقة كمرجع بشكل مستقل.
‏قائمة التتابع
‏"ا" الكثافة النسبية ب" ثيتا (درجة)
‏'ج” تدفق الحرارة (وزن/جم)
‏"د" درجة الحرارة ‎day)‏ مئوية)
"و" الوزن )7
'و" . التغير في الوزن (7)
از المج الاول
‎١‏ المتزاز الاول ‎LS‏ المج الثاني
‏يي" الامتزاز الثاني
‏الى" الرطوية ال بية 7
عناصر الحماية 1- مركب بالصيغة (1): ح ‎HO 2‏ ‎N‏ لاي 0 حيث: ‎AX 5‏ مجموعة بالصيغة ‎(I)‏ ‎5R‏ جر ‎R!‏ ‏م ا لل ل ‎R® R* "Spe‏ 0 © هي 0 أو 1؛ ‘Crsalkyl Jl ‏من‎ sl hydrogen ‏هي هيدروجين‎ R! ‘Cralkyl ‏من ألكيل‎ sl hydrogen ‏هي هيدروجين‎ R210 تع هي هيدروجين ‎sl hydrogen‏ من ألكيل ‎‘Crsalkyl‏ أو ‎R?‏ و25 تتجمع سوباً لتشكيل بد ‎¢Cpaalkylene (oll‏ أو عندما تكون ‎R3 1 cn‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎OC13— «OH hydrogen‏ ألكيل -
Cis ‏ألكيل لوللمب0(00) رين ألكيل اولامين» حيث‎ C(O)OC13— ‏فق‎ «OC 3alkyl ‏تكون بها استبدال اختياري باستخدام 011-؛‎ Craalkyl ‏ألكيل‎ 5 + هي هيدروجين ‎sl hydrogen‏ من ألكيل ‎‘Cralkyl‏ كز تكون منتقاة من هيدروجين ‎C15 hydrogen‏ أألكيل ‎C(0)OC13— «Craalkyl‏ ألكيل - ¢phenyl ‏وفينئيل‎ «C(O)OC-3alkyl أو عندما تكون « هي 1؛ ‎ROR?‏ تتجمع سوياً لتشكيل .0 ألكيلين ‎¢Cyalkylene‏ ‎ARS 0‏ هيدروجين ‎sl hydrogen‏ من ‎‘Cralkyl Jl‏ 7 هي هيدروجين ‎sl hydrogen‏ من ألكيل ‎«Cralkyl‏
أو عندما تكون « هي 0 182 و/18 تتجمع سوباً لتشكيل ‎C3‏ ألكيلين ‎«Cizalkylene‏ أو ‎R7 5 RY‏ تتجمع سوياً لتشكيل ‎Coy‏ ألكيلين ‎Caalkylene‏ أو © ألكيلين -0-0 ألكيلين ‎¢Cialkylene-O-Caalkylene‏ ‏أو عندما تكون « هي ]¢ 182 و87 تتجمع سوياً لتشكيل © ألكيلين ‎«Coalkyle‏ بها استبدال اختياري باستخدام مر ألكيل ‎Craalkyl‏ أو ‎(R*‏ ‏أو “18 ‎R7‏ تتجمع سوياً لتشكيل مره ألكيلين ‎Cisalkylene‏ أو -ي0-0 الكيلين ‎¢-0-Coalkylene‏ ‎R‏ تكون منتقاة من 0 هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏0 (ب) ميثيل ‎amethyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎phenyl Jud CN‏ أو مي سيكلو ألكيل المللدملونعمرن؟؛ (ج) مده ألكيل ‎«Cogalkyl‏ حيث ‎Cos‏ ألكيل ‎Cogalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال المنتقاة من تروت -ي:06 ألكيل لدوم ‎«CN=‏ -ير50 ألكيل ارواله:©5-» فينيل ‎ephenyl‏ مه سيكلو ألكيل ‎«Cageycloalkyl‏ هوء واختيارياً؛ بالإضافة 5 لذلك باستخدام مجموعتي استبدال على ذرة كريون ‎carbon atom‏ واحدة مجمعة سوياً لتشكيل ‎Cas‏ ‏الكيلين ‎¢Cysalkylene‏ ‏)9( مت سيكلو الكيل ‎«Cageycloalkyl‏ حيث ‎Cag‏ سيكلو ألكيل ‎Caeeycloalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -011؛ ‎«CN=‏ -مر06 ألكيل ‎-OC alkyl‏ أو من ألكيل ‎«Craalkyl‏ حيث ‎Cis‏ ألكيل ‎Crsalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -ير06 ألكيل ‎-OCi3alkyl‏ أو 0 باستخدام واحدة أو اثنين هالو ‎chalo‏ ‏(ه) أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ ‏(و) تترا هيدرو بيراتيل ‎ctetrahydropyranyl‏ ‏(ز) تترا هيدرو ثيو فينيل 1 1- دايوكسيد ‎stetrahydrothiophenyl 1,1-dioxide‏ و )2( فيئيل ‎«phenyl‏ ‏5 أو ‎R‏ وي تتجمع سوياً لتشفكيل ‎Cas‏ ألكيلين ‎Casalkylene‏ أو ;© ألكيلين-0-0 ألكيلين ‎¢Caalkylene-O-Caalkylene‏
حيث ‎Cas‏ أ لكيلين ‎Casalkylene‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو اثنتين من *؛ ‎RY‏ تكون منتقاة من -011؛ ‎«CN=‏ -ير06 ألكيل اتوللمي 02ب هو ‎chalo‏ فينيل ‎«phenyl‏ ومن ‎J‏ 1ر»اله:.:© ‎Cus‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -ير©0 ألكيل الوللةة:00- أو -011؛ أو مجموعتي الاستبدال “م1 تتجمع سوياً لتشكيل ‎Crs‏ ألكيلين ‎Ci-salkylene‏ أو م1:00 -- أو عندما تكون 3 هي 1 ‎R74R>5‏ تتجمع ‎Cy Lal Ly‏ ألكيلين ‎R* «Cralkylene‏ ومجموعة استبدال ‎RY‏ على :© ألكيلين ‎Coalkylene‏ تتجمع سوياً لتشكيل بن ألكيلين 106وللقي؛ بشرط أن مجموعتي الاستبدال ‎RY‏ على نفس ذرة الكربون ‎carbon atom‏ لا يكونا عبارة عن فلورو ‎«fluoro‏ و ‎Jay‏ أنه ‎edie‏ تكون ‎R*‏ مرتبطة بذرة كريون ‎carbon atom‏ مجاورة لذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ ‎atom 10‏ “1 لا تكون -011؛ —3 ‎OC‏ ألكيل ‎alkyl‏ ©0-» أو هالو ‎thalo‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 2- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول ‎cate Wana‏ حيث ‎X‏ تكون منتقاة من: ‎R® R®‏ ‎R® RE R® 87 Re OC 87‏ ‎NZ N NZ‏ صل فج ‎R®‏ 8ج نج تج 260 29 ‎ON R‏ ‎R® x‏ ‎N 2 R ) 0-2‏ ‎2~N‏ ‎R8‏ ‎I‏ 0 ‎N‏ ‏ل + ‎a ne.
AL‏ ‎NAN N ~ RS N "RS‏ ‎x RX‏ ‎EE oi‏ جب 9 ‎A‏ ‎N°‏ ‏ل ‎~R8 oO‏ حت ‎“RS‏ حي ‎EN N 5 N‏ وم 7ج ‎ENN 2‏ 0 بت ‎and‏ ب" ‎XR?‏ > مد ‎NZ {x‏ ‎R ) 0-2 R® wo 02‏ 2 ع 5 حيث 3 هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو عب ألكيل 1لوللقي؛
“1 تكون منتقاة من هيدروجين ‎«OH c¢hydrogen‏ -ير06 ألكيل الوطلدب00-» هو ‎halo‏ - معورمى ألكيل ‎alkyl‏ 0(00)ت ومن ألكيل الوللقين» ‎Crs Gua‏ ألكيل ‎Craalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام 011-؛ + هي هيدروجين ‎sl hydrogen‏ من ألكيل ‎‘Cralkyl‏ ‎RS 5‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎chydrogen‏ بن ألكيل ‎«Crsalkyl‏ -ب0هر0 الكيل ‎¢phenyl Judy «-C(0)OC 3alkyl‏ ‎RO‏ هي هيدروجين ‎sl hydrogen‏ من ألكيل ‎‘Crsalkyl‏ ‏7 هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو جر ألكيل ‎¢Craalkyl‏ و ‎R‏ تكون منتقاة من 10 0 هيدروجين 60ع170:08؛ (ب) ميثيل ‎methyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎«CN‏ فينيل ‎phenyl‏ أو ‎C36‏ سيكلو ألكيل المللدملونعمرن؟؛ (ج) مده ألكيل ‎«Cogalkyl‏ حيث ‎Cos‏ ألكيل ‎Cogalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال المنتقاة من تروت -ي:06 ألكيل لدوم ‎«CN=‏ -ير50 ألكيل ‎«-SCisalkyl‏ فينيل رمعاي من سيكلى ألكيل 1والمماعوم» هو ‎chalo‏ واختيارياً؛ بالإضافة لذلك باستخدام مجموعتي استبدال على ذرة كربون ‎carbon atom‏ واحدة مجمعة ‎Ug‏ ‏لتشكيل دن ألكيلين ‎¢Cpalkylene‏ ‏)9( مت سيكلو الكيل ‎«Cageycloalkyl‏ حيث ‎Cag‏ سيكلو ألكيل ‎Caeeycloalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -011؛ ‎«CN=‏ -مر06 ألكيل ‎-OC alkyl‏ أو من ألكيل ‎«Craalkyl‏ حيث 0 مب ألكيل ‎Craalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -مير06 ألكيل 1وللةي©0- أو باستخدام واحدة أو اثنين هالو ‎chalo‏ ‏(ه) أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ ‏(و) تترا هيدرو بيراتيل ‎ctetrahydropyranyl‏ ‏(ز) تترا هيدرو ثيو فينيل 1 1- دايوكسيد ‎stetrahydrothiophenyl 1,1-dioxide‏ و 5 (ح) ‎¢phenyl Jud‏
3- المركب وفقاً لعنصر الحماية 2 أو ملح مقبول ‎cate Lana‏ حيث: “3 تكون منتقاة من هيدروجين ‎OCi3— «OH hydrogen‏ ألكيل 1ولامي©0-»؛ هوء - ‎C(0)OC 3‏ ألكيل للب 0(00)ت وم ألكيل ‎¢Craalkyl‏ و ‎R‏ تكون منتقاة من 0 هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏(ب) ميثيل ‎emethyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام مت سيكلى ‎JU‏ ابوالمماعومي؛ (ج) مده ألكيل الإطلقبي» حيث بره ألكيل ‎Coualkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام مجموعة استبدال منتقاة من ‎OH‏ -ير00 ألكيل المتتلممم.» ‎«ON—‏ -ير50 ألكيل 50 ‎Cay calkyl‏ سيكلو ألكيل ‎«Cacycloalkyl‏ وهالو ‎halo‏ واختيارياً؛ بالإضافة لذلك؛ باستخدام 0 مجموعتي استبدال على ذرة كربون ‎carbon atom‏ واحدة مجمعة سوياً لتفكيل :6 ألكيلين ‎¢Caalkylene‏ ‏)9( بت سيكلو الكيل ‎«Caucycloalkyl‏ حيث بو سيكلو ألكيل ‎Caucycloalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -011؛ ‎«CN=‏ -مر06 ألكيل ‎-OC alkyl‏ أو من ألكيل ‎«Craalkyl‏ حيث ‎Cis‏ ألكيل ‎Crsalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -ير06 ألكيل ‎-OCi3alkyl‏ أو 5 باستخدام واحدة أو اثنين هالو ‎chalo‏ ‏(ه) أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ ‏(و) تترا هيدرو بيرائيل ‎stetrahydropyranyl‏ و (ز) تترا هيدرو ‎of‏ فيتيل 1 1- دايوكسيد ‎¢tetrahydrothiophenyl 1,1-dioxide‏ 0 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية 2 أو ملح مقبول ‎cate Waa‏ حيث ‎X‏ تكون منتقاة من: ‎hy 8‏ 1 نامضلا 8 ‎Tw Rw‏ الم 0 ل ‎STR‏ لب ا مج - ا ‎vs mH‏ ب 3 ‎ho‏ ‏حيث “189 هي هالو و
حلقة البيروليدين ‎pyrrolidine ring‏ من زاب تكون بها استبدال اختياري باستخدام يرن ألكيل الوللقي. 5- المركب وفقاً لعنصر الحماية 4؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من: 0 هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏(ب) ميثيل 1رطاعه؛ بها استبدال اختياري باستخدام ‎Ca‏ سيكلو ألكيل ‎«Cs.ecycloalkyl‏ ‏(ج) مده ألكيل الإطلقبي» حيث بره ألكيل ‎Coualkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام مجموعة استبدال منتقاة من ‎OH‏ -ير00 ألكيل المتتلممم.» ‎«ON—‏ -ير50 ألكيل 50 اولتقي ‎Cay‏ سيكلو ألكيل ‎«Cacycloalkyl‏ وهالو ‎halo‏ واختيارياً؛ بالإضافة لذلك؛ باستخدام 0 مجموعتي استبدال على ذرة كربون ‎carbon atom‏ واحدة مجمعة سوياً لتفكيل :6 ألكيلين ‎¢Cralkylene‏ ‏)9( بت سيكلو الكيل ‎«Caucycloalkyl‏ حيث بو سيكلو ألكيل ‎Caucycloalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -تت0؛ ‎«ON=‏ -مر00 ألكيل 1والهيب 00 أو من ألكيل ‎«Craalkyl‏ حيث مه ألكيل ‎Cralkyl‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام -ير06 ألكيل ‎-OCialkyl‏ أو 5 باستخدام واحدة أو اثنين هالو ‎chalo‏ ‏(ه) أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ ‏(و) تترا هيدرو ‎stetrahydropyranyl Joly‏ و (ز) تترا هيدرو ‎of‏ فيتيل 1 1- دايوكسيد ‎¢tetrahydrothiophenyl 1,1-dioxide‏ 0 6- المركب وفقاً لعنصر الحماية 5؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث ‎RE‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎«CoHs— «CH3— chydrogen‏ أيزو ‎cisopropyl dug x‏ سيكلو بروبيل ‎«cyclopropyl‏ ‏سيؤكلو بيوتيل ‎«cyclobutyl‏ حنتتى(تتكت. ‎CH,CH,F-CHz~ «(CH2).CN—‏ أيزو بروييل - 0011:0111 ‎CH= «-CHaisopropyl‏ سيكلو بروبيل ‎«(CH2)230CH3 «(CH2)20H— ¢-CHacyclopropyl‏ - ‎«(CH2)2CH(CH3)SCHs— «(CH2)23SCH3 5‏ تترا هيدرو بيران -4- يل؟ ‎ctetrahydropyran-4-yl‏
ص و اسم ‎WE KY Lo‏ ب زرخ لج ملا بم ‎Yon Es OH‏ در في ‎ve & Rn‏ 2 2 مر لما من 8 ‎Cc MN 3 % Hi‏ ~ ال ‎Ne‏ ‎eo NA‏ ألا فى ‎F FN Ea a‏ - ‎fH — += SON Ey Frnt”‏ 3 ‎A‏ ب ‎A F‏ 8 يي و ‎Fort‏ 3 + 0 0 ; ‎ANE Hot 0‏ * 7- المركب وفقاً لعنصر الحماية 5؛ أو ملح مقبول ‎cate Waa‏ حيث ‏ تكون منتقاة من: لم ا ~ ‎PA LR‏ ٍّ ‎a RT‏ ا ا حيث: ‎RS‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ميثيل ‎Cay emethyl‏ ألكيل ‎Cay «Cogalkyl‏ سيكلو الكيل ‎«Csucycloalkyl‏ و 0 8- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب بالصيغة (1): 3 ‎HO‏ ‏8 ‎ul R‏ © ‎N‏ ‏ميا ‏/ ‎N‏ - ‎H‏ يملا ‎(IT)‏ ‏أو ملح مقبول صيد لائياً منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من: 0 هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏(ب) ميثيل ‎cmethyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام 6 سيكلو ألكيل ‎«Cs.ecycloalkyl‏ ‎(z)‏ ال ألكيل ‎Cus «Coalkyl‏ بين ألكيل المي تكون بها استبدال اختياري بامستخدام مجموعة استبدال منتقاة من ‎OC 3— OH‏ ألكيل ‎salkyl‏ روم حل -ير50 ألكيل ‎SC.‏
اولتقي ‎Cay‏ سيكلو ألكيل ‎«Cacycloalkyl‏ وهالو ‎halo‏ واختيارياً؛ بالإضافة لذلك؛ باستخدام مجموعتي استبدال على ذرة كربون ‎carbon atom‏ واحدة مجمعة ‎Cy pal Ly‏ ألكيلين ‎¢Caalkylene‏ ‏د بين سيكلو الكيل ‎«Cageycloalkyl‏ حيث ‎Cay‏ سيكلو ألكيل ‎Caacycloalkyl‏ تكون بها استبدال اختياري ‎alas ul‏ -تت0؛ ‎«ON=‏ -مر0 ألكيل لمتشميروم., أو ‎Crs‏ ألكيل توالقي» حيث ‎Cis‏ ألكيل ‎Cisalkyl‏ تكون بها ‎Jas ud‏ اختياري ‎PARE‏ 0013-7 ألكيل المللقير00- أو باستخدام واحدة أو اثنين هالو ‎chalo‏ ‏(ه) أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ ‏(و) تترا هيدرو بيرانيل الإ0ة20:0077ط02)» و 0 (ز) تترا هيدرو ‎of‏ فينيل ¢1 1- دايوكسيد ‎¢tetrahydrothiophenyl 1,1-dioxide‏ 9- المركب وفقاً لعنصر الحماية 8؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث ‎RE‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎«CoHs— «CH3— chydrogen‏ أيزو ‎su dsopropyl Jug x‏ بروبيل ‎«cyclopropyl‏ - ‎«CH2CH2F— «(CH2)>CN— .CH(CH3)C2Hs‏ --001 أيزو بروييل ‎CHa «-CHbisopropyl‏ سيكلو 5 بروبيل ‎ «(CH2)2SCH3~ «(CH2)230CH3 «(CH2)20H— «CHacyclopropyl‏ — : 5 ‎Sr Ney”‏ 3 ا 0 الخ ‎Lo «(CH,),CH(CH3)SCH3‏ 0- المركب وفقاً لعنصر الحماية 8 أو ملح مقبول ‎cio WV a‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ميقيل الرطاعس ‎Coy‏ ألكيل ‎«Cagalkyl‏ وى سيكلو ألكيل ‎.Cacycloalkyl‏ ‏20 ‏1- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن مركب بالصيغة (17): 3 ‎HO 8‏ ‎J Ie)‏ ‎N‏ ‏يحم ايا ‎HN-N‏
‎(IV)‏ ‏أو ملح مقبول صيد ‎RE Cus (die Ly‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ميقيل ‎«methyl‏ ‏ع ألكيل ‎Cau 9 «Coualkyl‏ سيكلو ألكيل ‎.Cs.4cycloalkyl‏ ‏5 12- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب بالصيغة )1( ‎Ble‏ عن مركب بالصيغة ‎HV)‏ ‏3 ‎HO‏ ‎R’‏ © ‎OW ©‏ / ‎N‏ ‎HN-N‏ ‎(V)‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ حيث: ‎R10‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو من ألكيل ‎R® 5 Cisalkyl‏ هي ميقيل ‎Coy methyl‏ ألكيل ‎Ca‏ ‏/ ‎i 0 .‏ ‎alkyl‏ أو ‎OO‏ . 3- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يتم اختيار المركب بالصيغة )1( من: ‎BEL) -5‏ -2- فلورو -4-(3-(3-(1- ‎Jie‏ أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو - ‎-H1 5‏ إيميدازو ]4 5-ئ] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎S-ethyl-2-fluoro-4-‏ ‎(3-(5-(1-methylazetidin-3-yl1)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-‏ ‎<indazol-6-yl)phenol‏ ‏4-(3-(5-(أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5؛ 6 7- نترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 ‎[m5‏ بيريدين - 2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول ‎4-(3-(5-(azetidin-3-y1)-4,5,6,7-‏ ‎«tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol ~~ 20‏ ‎Jl -5‏ -2- فلورو -4-(3-(3-(1- أيزو بروييل أزبتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎S-ethyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(5-(1-isopropylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-‏ ‎«2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏
4-(3-(5-(1-:- بيوتيل) أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5< 6؛ 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4؛ 5-] بيربدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول ‎4-(3-(5-(1-(sec-‏ ‎butyl)azetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-‏ ‎¢yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏5 4-)3-)5=) 1- سيكلو بروييل أزيتيدين -3- يل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ‎A]‏ ‏5[ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول -1(-5(-3(-4 ‎cyclopropylazetidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-‏ ‎<indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4»؛ 5« 6« 7- تترا ‎=x‏ ‎-H1 0‏ إيميدازو ]4 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎S-ethyl-2-fluoro-4-‏ ‎(3-(5-(1-methylpiperidin-4-y1)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 1 H-‏ ‎<indazol-6-yl)phenol‏ ‏4-(3-(5-(2- (داي ميثيل أمينو) إيثيل)-4؛ 5< 6< 7- 15 هيدرو-111- إيميدازو ]4 5] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول -2(-5(-3(-4 ‎(dimethylamino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol- 5‏ ‎¢«6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‏5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(2-((3- ميثوكسي سيكلو بيوتيل) أمينو) ‎(Ul‏ 5« 6( 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول -5 ‎ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-((3-methoxycyclobutyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎«<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol ~~ 20‏ ‎Ji -5‏ -4-(3-(5-(2-(إيقيل (ميثيل) أمينو) إيثيل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-11]- إيميدازو [4» 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-2- فلورو فينول ‎S-ethyl-4-3-‏ ‎(5-(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-‏ ‎¢«1H-indazol-6-yl)-2-fluorophenol‏ ‎—sec)=2)-5)-3)-4 5‏ بيوتيل (ميثيل) أمينو) إيثيل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ]4 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول -2(-5(-3(-4
‎(sec-butyl(methyl)amino)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1 H-‏ ‎<indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol‏ ‎Jai) -5-)5(‏ -2- فلورو -4-(3-(5-((1- ميثيل بيروليدين -2- ‎(J‏ ميثيل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو [4» 5-م] بيريدين -2- يل)-141- إندازول -6- يل) فينول -9-5) ‎ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H- ~~ 5‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏4-(3-(5-(3- (داي ميثيل أمينو)-2- فلورو بروييل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو ]4 5-ء] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل)-5- إيثيل -2- فلورو فينول -3(-5(-3(-4 ‎(dimethylamino)-2-fluoropropyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-‏ ‎«1H-indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol ~~ 10‏ (5)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(مورفولين -3- يل ميثيل)-4؛ 5؛ 6 7- تترا ‎pub‏ = 1- إيميدازو ‎[e=5 ed]‏ بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎(5)-5-cthyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(5-(morpholin-3-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-‏ ‎¢«yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‎Ja) —-5-(R) 15‏ -2- فلورو -4-(3-(3-(مورفولين -3- يل ميثيل)-4؛ 5 6 7- تترا هيدرو- 1- إيميدازو ]4 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎(R)-5-ethyl-2-‏ ‎fluoro-4-(3-(5-(morpholin-3-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-‏ ‎¢«yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏(5)-5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(2-(2- ميثيل بيروليدين -1- يل) إيثيل)-4؛ 5 6( 0 7- ترا هيدرو-111- إيميدازو [4» 5-م] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول 5( ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-‏ ‎<imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ ‏5 14- مركب بالصيغة 3 ‎HO‏ ‏ل ‎J‏ ‎N‏ ‎(es‏ ‏يا ‎HN-N‏
أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 5- مركب بالصيغة 3 ‎HO‏ ‎J Lr‏ ‎N‏ ‎(oxy‏ ‎HN-N‏ ‏5 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Ada‏ ‏6- مركب بالصيغة 3 ‎HO‏ ‎J 3 0‏ ‎N‏ ‎HN-N‏ ‏أو ملح مقبول صيدلائياً منه. 10 7- هيدرات بلورية ‎crystalline hydrate‏ من 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5؛ 6» 7- تترا هيدرو-111- إيميدازو ‎ed]‏ 5-] بيريدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-y1)-4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ حيث تتميز الصورة الببلورية بنمط انحراف أشعة في مسحوق ‎powder X-ray diffraction pattern‏ يشتمل على قمم انحراف ‎diffraction peaks‏ عند قيم 02 تبلغ £6.20+¢0.20 0.20+9.58< 0.2017.53؛ £19.28+0.2+21.5140.20 8- الهيدرات البلورية ‎crystalline hydrate‏ وفقاً لعنصر الحماية 17 حيث يتميز نمط انحراف ‎X dad Ad 20‏ في المسحوق ‎powder Xray diffraction pattern‏ أيضاً بأن به اثنتين أو أكثر من قمم
الاتحراف ‎diffraction peaks‏ الإضافية عند ‎af‏ 02 منتقاة من £10.34+0.20< 0.20+11.54؛ 0.20£12.77« 0.20+13.01» 0.20+16.94» 0.20+20.61؛ و0.20222.10. 9- الهيدرات البلورية ‎crystalline hydrate‏ وفقاً لعنصر الحماية 17 حيث تتميز الصورة البلورية ‎crystalline hydrate 5‏ بأثر قياس سعري بفحص التباين ‎differential scanning calorimetry‏ مسجل عند معدل تسخين 10 درجة مئوية بالدقيقة حيث تعرض حد أقصى في تدفق ‎hall‏ الماص ‎Shall‏ ‎endothermic heat flow‏ عند درجة حرارة بين 206 درجة مثوية و216 درجة ‎Agia‏ ‏0- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 16( أو هيدرات 0 بلورية ‎Ly crystalline hydrate‏ لأي من عناصر الحماية 17 أو 18 ومادة حاملة مقبولة صيد ‎Ly‏ . 1- عملية لتحضير مركب بالصيغة (1): 3 ‎HO‏ ‎hr‏ 5 ‎(phe‏ ‎rr Ne Re‏ ا ‎R®‏ ل ‎HN-N‏ ‎I) 15‏ حيث ‎(RZ‏ قصل ‎(R*‏ كص ‎(R®‏ نلق قم و« تم تعريفها وفقاً لعنصر الحماية ‎J‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ تشتمل العملية على: 0 تفاعل مركب بالصيغة 1: 3 ‎HO 0‏ ‎N‏ ‎CL 1‏ / ‎N‏ ‎H‏ يرحلا 1 مع مركب بالصيغة 2:
مج 5 2ج 7ج 7 0 ‎N ~N‏ ‎Pg‏ نج قم 2 حيث ‎Pg‏ هي مجموعة حماية أمينو ‎amino-protecting group‏ لتوفير مركب وسيط بالصيغة 3: ‎F‏ ‎HO‏ ‎J fe‏ ‎N N n_R?‏ ‎RAGS‏ ‎N 3 Rt Pg‏ ‎HN-N R‏ ¢3 (ب) نزع حماية المركب الوسيط 3 لتوفير المركب الوسيط 4: 3 ‎HO‏ ‎he‏ © ‎N N n _R?‏ لخي رصم _ ليا فج 3 ‎N‏ ‎R‏ لاي 4 و(ج) تفاعل المركب الوسيط 4 مع ‎(R¥-C(=0)-R™‏ حيث “18 و1890 تم تعريفها بحيث ‎RE‏ ‏0 600(28 هي ‎RY‏ لتوفير مركب بالصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 2- عملية لتحضير مركب بالصيغة ‎HIV)‏ ‏3 ‎HO .‏ ‎J or‏ ‎N‏ ‏صم ليا / حيسي ‎(Iv)‏ ‏5 أو ملح مقبول صيدلانياً منه حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ميقيل ‎Cas «methyl‏ الكيل الوالقميت؛ ‎Cas‏ سيكلو ألكيل ‎«Csyeyeloalkyl‏ تشتمل العملية على تفاعل مركب بالصيغة 1:
‎HO 0‏ ‎N‏ ‎(ey‏ ‏/ ‏الاي ‏1 ‏مع مركب بالصيغة 2": 0 02" لتوفير مركب بالصيغة ‎(IV)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 3- عملية لتحضير مركب بالصيغة 1: 5 ‎N‏ ‎(ey‏ ‎N‏ -— ‎HN-N H‏ . 1 أو ملح منه؛ تشتمل العملية على: (أ) تفاعل مركب بالصيغة 8؛ ‎Br.‏ ‎N Bn‏ ‎H‏ ‏15 8 ‎Bn Cus‏ تمثل مجموعة حماية بنزيل ‎benzyl protecting group‏ مع مركب بالصيغة 19 ‎F‏ ‎BnO‏ ‎BFK‏ ‏9
لتشكيل مركب بالصيغة 10: 3 0 800 ‎Bn‏ ‎N 2‏ صم ايا ‎N‏ ‎N‏ الايد 10« و(ب) نزع حماية المركب بالصيغة 10 لتوفير مركب بالصيغة 1 أو ملح منه.
4- مركب بالصيغة 8: ‎Br.‏ ‎N _Bn‏ ‎“N N‏ ‎H‏ ‏8 ‏أو ملح منه.
5- المركب وفقاً لعنصر الحماية 24 حيث يكون المركب عبارة عن ملح الهيدروكلوريك ‎hydrochloride salt‏ من المركب بالصيغة 8. 6- طريقة لتحضير الهيدرات البلورية ‎crystalline hydrate‏ من 5- ‎Ji}‏ -2- فلورو -4-(3- (5-(1- ميذيل بيبريدين -4- يل)-4؛ 5 6« 7- تترا هيدرو- ‎-H1‏ إيميدازو رك ذ] بيربدين -2- يل)-111- إندازول -6- يل) فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-‏ ‎«4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ تشظتمل الطريقة على: (أ) تشكيل ملاط ‎slurry‏ من 5- إيثيل -2- فلورو -4-(3-(5-(1- ميثيل بيبريدين -4- يل)- 4 5 6 7- تترا هيدرو -111- إيميدازو [4 ‎[c=5‏ بيريدين -2- يل)- 1- إندازول -6- ‎(J‏ ‏فينول ‎5-ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-‏ ‎imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol‏ في ذوابة أو صورة غير متبلرة في مادة مخففة ‎diluent‏ تتضمن من 1 إلى 730 حجم/ حجم الماء بالترافق مع ‎cule‏ عضوي ‎organic‏
‎solvent‏ منتقى من ميثانول ‎cmethanol‏ تترا هيدرو فيوران ‎ctetrahydrofuran‏ كحول تيرت- بيوتيل ‎«tert-butyl alcohol‏ أسيتونيتريل ‎«acetonitrile‏ أيزو بروييل أسيتات ‎isopropylacetate‏ وأسيتون ‎tacetone‏
‏(ب) تسخين الملاط ‎slurry‏ عند درجة حرارة بين 40 درجة ‎Ligie‏ و60 درجة ‎gia‏ لمدة بين 1
‏5 ساعة و2 يوم؛ و (ج) فصل الهيدرات البلورية ‎crystalline hydrate‏ عن الملاط ‎slurry‏
‏أ‎ ٍْ x, ٍ ali : 24 1 ; ‏.م‎ I LL a 1 2 SUE.
EW, WEY LT ‏مسح‎ nisin ¥ ¥ 3% LE 4 ‏اا ب د‎ eo ‏ب با‎ ‏يب‎ ‎0 0 ‏ب‎
‏ل ا‎ Ho ‏ب‎ ‎8# ‏اليد ل‎ 3 % Lp 0 ha - 3 FNM ‏ب" | ,أ‎ ‏ا‎ ¥ wo Re ed TF oN i ‏مخ و ا ل‎ Fh 5a
PE] 0
Yo ¥ y § ‏ا‎ + n 4A $k n ‏اه‎ ‎5 ‎5. : . . ¥ ‏ا م بج‎ fan Yea. un ‏كك‎ ‎٠ ‏شكل‎ ‎Yor Pra 1 8 7, ‏فى‎ ‏سوهت ج‎ 8 ‏داكن‎ ‏ميد حي‎ [14 po ‏بسب يي‎ o = gg ‏ا‎ £2 “ So Boek ‏لم‎ ‎J ‎“Be ‎* Y . ‏ج‎ + % ki & £3 hb) LIN 3 ig ‏شكل ؛‎
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎[email protected]‏
SA518391470A 2015-11-03 2018-04-30 مركبات تثبيط كيناز لعائلة جانيس من الكينازات لمعالجة مرض تنفسي SA518391470B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562250113P 2015-11-03 2015-11-03
PCT/US2016/059999 WO2017079205A1 (en) 2015-11-03 2016-11-02 Jak kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391470B1 true SA518391470B1 (ar) 2021-03-31

Family

ID=57442794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391470A SA518391470B1 (ar) 2015-11-03 2018-04-30 مركبات تثبيط كيناز لعائلة جانيس من الكينازات لمعالجة مرض تنفسي

Country Status (21)

Country Link
US (6) US10100049B2 (ar)
EP (1) EP3371186A1 (ar)
JP (1) JP6800969B2 (ar)
KR (1) KR20180073687A (ar)
CN (1) CN108349972B (ar)
AU (1) AU2016350816B2 (ar)
BR (1) BR112018008966B1 (ar)
CA (1) CA3001542C (ar)
CL (1) CL2018001145A1 (ar)
CO (1) CO2018005640A2 (ar)
EA (1) EA034914B1 (ar)
HK (1) HK1252685A1 (ar)
IL (1) IL258772B (ar)
MX (1) MX2018005446A (ar)
MY (1) MY195427A (ar)
NZ (1) NZ741737A (ar)
PH (1) PH12018500828A1 (ar)
SA (1) SA518391470B1 (ar)
TW (1) TWI710560B (ar)
UA (1) UA123633C2 (ar)
WO (1) WO2017079205A1 (ar)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3371185T3 (da) 2015-11-03 2020-11-30 Topivert Pharma Ltd 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridin og 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepinderivater som janus-kinase-inhibitorer
KR20180073687A (ko) 2015-11-03 2018-07-02 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 호흡기 질환의 치료를 위한 jak 키나제 저해제 화합물
PL3712152T3 (pl) 2015-11-03 2021-08-02 Topivert Pharma Limited Pochodne 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pirydyny i 1,4,5,6,7,8-heksahydroimidazo[4,5-d]azepiny jako inhibitory kinaz janusowych
EP3592743A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Fused imidazo-piperidine jak inhibitors
JP7153031B2 (ja) * 2017-05-01 2022-10-13 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋ阻害剤化合物を使用する処置方法
SG11201909376TA (en) * 2017-05-01 2019-11-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Crystalline forms of a jak inhibitor compound
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
WO2019104225A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Dauntless 2, Inc. Therapeutic compound formulations
US20220257600A1 (en) 2018-06-20 2022-08-18 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
EA202190681A1 (ru) 2018-09-04 2021-05-28 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Амиды диметиламиноазетидина в качестве jak ингибиторов
CA3108848A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof
AR116114A1 (es) * 2018-09-04 2021-03-31 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterocíclicas de entre 5 y 7 miembros como inhibidores de jak
MX2021004582A (es) 2018-10-29 2021-06-15 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuesto 2-azabiciclo hexano inhibidor de jak.
MX2021010242A (es) * 2019-02-25 2021-09-21 Henan Medinno Pharmaceutical Tech Co Ltd Compuesto inhibidor de jak y uso del mismo.
WO2020181034A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4071145A4 (en) * 2019-12-30 2023-04-19 Liang Lu JAK INHIBITOR COMPOUND AND ITS USE
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
WO2022178215A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Amino amide tetrahydro imidazo pyridines as jak inhibitors
WO2022204473A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline form of a dihydrochloride salt of a jak inhibitor compound
US20240092758A1 (en) * 2021-06-25 2024-03-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazolo indazole compounds as jak inhibitors
CN114181055A (zh) * 2021-12-21 2022-03-15 苏州楚凯药业有限公司 1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法
WO2023215478A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nezulcitinib for delivery by nebulized oral inhalation

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
AU2004259012C1 (en) 2003-07-23 2012-08-02 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
JP5161233B2 (ja) 2006-10-19 2013-03-13 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫疾患の処置のためのｊａｋキナーゼの阻害剤としての２，４−ピリミジンアミン誘導体
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
CA2727036C (en) 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
US20110184013A1 (en) 2008-10-01 2011-07-28 Shelley Allen Imidazo[1,2-a]Pyridine Compounds As Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JP2010111624A (ja) 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
EP2414340A1 (en) 2009-04-03 2012-02-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
JP5738292B2 (ja) 2009-07-28 2015-06-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
CN104546846B (zh) 2009-12-21 2017-04-12 萨穆梅德有限公司 1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其治疗应用
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
EA024026B1 (ru) 2010-11-25 2016-08-31 Рациофарм Гмбх Новые соли и полиморфные формы афатиниба
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
TW201513861A (zh) * 2013-01-17 2015-04-16 Galapagos Nv 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
PL3318565T3 (pl) 2013-12-05 2021-10-04 Pfizer Inc. Pirolo[2,3-d]pirymidynylowe, pirolo[2,3-b]pirazynylowe i pirolo[2,3-d]pirydynylowe akryloamidy
AU2015260905A1 (en) 2014-05-14 2016-12-01 Pfizer Inc. Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
WO2016026078A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR101663277B1 (ko) 2015-03-30 2016-10-06 주식회사 녹십자 TNIK, IKKε 및 TBK1 억제제로서의 피라졸계 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
DK3371185T3 (da) 2015-11-03 2020-11-30 Topivert Pharma Ltd 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridin og 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepinderivater som janus-kinase-inhibitorer
PL3712152T3 (pl) 2015-11-03 2021-08-02 Topivert Pharma Limited Pochodne 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pirydyny i 1,4,5,6,7,8-heksahydroimidazo[4,5-d]azepiny jako inhibitory kinaz janusowych
KR20180073687A (ko) 2015-11-03 2018-07-02 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 호흡기 질환의 치료를 위한 jak 키나제 저해제 화합물
EP3592743A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Fused imidazo-piperidine jak inhibitors
JP7153031B2 (ja) 2017-05-01 2022-10-13 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋ阻害剤化合物を使用する処置方法
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
SG11201909376TA (en) 2017-05-01 2019-11-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Crystalline forms of a jak inhibitor compound
AR116114A1 (es) 2018-09-04 2021-03-31 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterocíclicas de entre 5 y 7 miembros como inhibidores de jak
CA3108848A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof
EA202190681A1 (ru) 2018-09-04 2021-05-28 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Амиды диметиламиноазетидина в качестве jak ингибиторов
MX2021004582A (es) 2018-10-29 2021-06-15 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuesto 2-azabiciclo hexano inhibidor de jak.
WO2022204473A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline form of a dihydrochloride salt of a jak inhibitor compound

Also Published As

Publication number Publication date
IL258772B (en) 2021-01-31
JP6800969B2 (ja) 2020-12-16
US10183942B2 (en) 2019-01-22
AU2016350816B2 (en) 2020-06-25
AU2016350816A1 (en) 2018-05-17
KR20180073687A (ko) 2018-07-02
EA201891091A1 (ru) 2018-12-28
CN108349972A (zh) 2018-07-31
CA3001542C (en) 2021-02-16
US20210130351A1 (en) 2021-05-06
US10526330B2 (en) 2020-01-07
US20200087303A1 (en) 2020-03-19
MX2018005446A (es) 2018-08-01
US20170121327A1 (en) 2017-05-04
US11299492B2 (en) 2022-04-12
WO2017079205A1 (en) 2017-05-11
CA3001542A1 (en) 2017-05-11
IL258772A (en) 2018-06-28
US10913740B2 (en) 2021-02-09
US11718616B2 (en) 2023-08-08
MY195427A (en) 2023-01-20
NZ741737A (en) 2023-11-24
CN108349972B (zh) 2021-06-08
CL2018001145A1 (es) 2018-07-06
TW201726673A (zh) 2017-08-01
US20220306624A1 (en) 2022-09-29
CO2018005640A2 (es) 2018-05-31
UA123633C2 (uk) 2021-05-05
US10100049B2 (en) 2018-10-16
US20180319796A1 (en) 2018-11-08
EA034914B1 (ru) 2020-04-06
HK1252685A1 (zh) 2019-05-31
EP3371186A1 (en) 2018-09-12
TWI710560B (zh) 2020-11-21
BR112018008966A2 (pt) 2018-11-27
JP2018531982A (ja) 2018-11-01
US20190106420A1 (en) 2019-04-11
PH12018500828A1 (en) 2018-10-29
BR112018008966B1 (pt) 2023-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391470B1 (ar) مركبات تثبيط كيناز لعائلة جانيس من الكينازات لمعالجة مرض تنفسي
CN110382498B (zh) 稠合咪唑-哌啶jak抑制剂
JP7098716B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのピラゾロおよびトリアゾロ二環式化合物
CA2861795C (en) Pyrazoloquinoline derivative
TWI764392B (zh) Pi3k抑制劑之鹽及製備方法
TW202024073A (zh) 作為jak抑制劑之二甲基胺基氮雜環丁烷醯胺
CN115626919A (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
EA029827B1 (ru) Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
US20060235013A1 (en) Tricyclic azole derivatives
US11952377B2 (en) Quinolines and azaquinolines as inhibitors of CD38
NZ621991B2 (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors