JP2018531982A - 呼吸器疾患の処置のためのjakキナーゼ阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、JAKキナーゼ阻害剤として有用なジアミノ化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、呼吸器疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。
喘息は、予防法または治療法が存在しない気道の慢性疾患である。この疾患は、気道の炎症、線維症、反応性亢進およびリモデリングを特徴とし、これらのすべてが、気流の制限に関与する。世界中の推定3億人が、喘息に罹患しており、喘息を有する人の数は、2025年までに1億人超増加すると推定されている。米国では、喘息は、人口の約6%〜8%を苦しめており、米国における最も一般的な慢性疾患の1つになっている。ほとんどの患者が、ロイコトリエン修飾因子および/または長時間作用性のベータアゴニストと併用され得る吸入コルチコステロイドを使用することによって喘息症状の制御を達成できるが、従来の治療によって制御されない疾患である重度の喘息を有する患者のサブセットが未だに存在する。重度の持続性の喘息は、高用量の吸入コルチコステロイドで制御されないままの疾患と定義される。重度の喘息患者は、全喘息罹患者のおよそ5%を占めると推定されているが、それらの患者は、病的状態および死亡の高リスクを有し、喘息患者間の医療財源利用の不均衡な配分の原因となっている。これらの患者を処置するための新規治療法が必要とされている。
1つの態様において、本発明は、JAKキナーゼ阻害剤としての活性を有する新規化合物を提供する。
Xは、式(II)の基:
nは0または1であり;
R1は、水素またはC1−3アルキルであり;
R2は、水素またはC1−3アルキルであり;
R3は、水素またはC1−3アルキルであるか;
またはR2およびR3は、一体となって、C2−4アルキレンを形成するか;
またはnが1であるとき、R3は、水素、−OH、−OC1−3アルキル、ハロ、−C(O)OC1−3アルキルおよびC1−3アルキルから選択され、ここで、C1−3アルキルは、−OHで必要に応じて置換され;
R4は、水素またはC1−3アルキルであり;
R5は、水素、C1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキルおよびフェニルから選択されるか;
またはnが1であるとき、R2およびR5は、一体となって、C1−3アルキレンを形成し;
R6は、水素またはC1−3アルキルであり;
R7は、水素またはC1−3アルキルであるか、
あるいはnが0であるとき、R2およびR7は、一体となって、C1−3アルキレンを形成するか、またはR4およびR7は、一体となって、C2−4アルキレンまたはC1アルキレン−O−C2アルキレンを形成するか;
あるいはnが1であるとき、R2およびR7は、一体となって、C1−3アルキルまたはRxで必要に応じて置換されるC2アルキレンを形成するか、またはR4およびR7は、一体となって、C1−3アルキレンまたは−O−C2アルキレンを形成し;
R8は、
(a)水素、
(b)−CN、フェニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル;
(c)C2−6アルキル(ここで、C2−6アルキルは、−OH、−OC1−3アルキル、−CN、−SC1−3アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、ハロから選択される1つまたは2つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の2つの置換基が一体となってC2−3アルキレンを形成する);
(d)C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、−OH、−CN、−OC1−3アルキルまたはC1−3アルキルで必要に応じて置換され、ここで、C1−3アルキルは、−OC1−3アルキルまたは1つもしくは2つのハロで必要に応じて置換される)、
(e)オキセタニル、
(f)テトラヒドロピラニル、
(g)テトラヒドロチオフェニル1,1−ジオキシド、および
(h)フェニル
から選択されるか、
またはR7およびR8は、一体となって、C3−5アルキレンまたはC2アルキレン−O−C2アルキレンを形成し;ここで、C3−5アルキレンは、1つまたは2つのRxで必要に応じて置換され;
Rxは、−OH、−CN、−OC1−3アルキル、ハロ、フェニルおよびC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−OC1−3アルキルまたは−OHで必要に応じて置換される)から選択されるか、または
2つの置換基Rxは、一体となって、C1−5アルキレンまたは−CH2OCH2−を形成するか、
またはnが1であり、R2およびR7が一体となってC2アルキレンを形成するとき、R4およびC2アルキレン上の置換基Rxは、一体となって、C2アルキレンを形成するが;
但し、同じ炭素原子上の2つの置換基Rxは、両方ともがフルオロであることはなく、
Rxが、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しているとき、Rxは、−OHでも、−OC1−3アルキルでも、ハロでもない)
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
数ある態様の中でも、本発明は、式(I)のJAKキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義することを意図しているのであって、他の値を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図しているのではない。
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(アゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(1−(sec−ブチル)アゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
4−(3−(5−(1−シクロプロピルアゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(2−((3−メトキシシクロブチル)アミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
5−エチル−4−(3−(5−(2−(エチル(メチル)アミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−フルオロフェノール、
4−(3−(5−(2−(sec−ブチル(メチル)アミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
(S)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
(S)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(モルホリン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
(R)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(モルホリン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
(S)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される化合物を提供する。
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置;
(b)疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること(他の治療剤の効果を相殺することを含む);
(c)疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること;または
(d)患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数(例えば、R1、R2、R3、R4など)は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る(場合によっては、特定の反応において塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である)。
スキーム1
別の態様において、本発明は、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールの結晶性水和物を提供する。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、吸入によって患者に有利に投与されてよい。加えて、薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(経皮を含む)および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
式(I)の微粒子化された化合物(1g)を、粉砕ラクトース(25g)と混和する。次いで、この混和された混合物を、1用量あたり約0.1mg〜約4mgの式Iの化合物を提供するのに十分な量で、剥離可能なブリスター包装の個々のブリスター中に入れる。それらのブリスターの内容物が、乾燥粉末吸入器を用いて投与される。
式(I)の微粒子化された化合物(1g)を、粉砕ラクトース(20g)と混和することにより、1:20という化合物対粉砕ラクトースの重量比を有するバルク組成物を形成する。その混和された組成物は、1用量あたり約0.1mg〜約4mgの式Iの化合物を送達することができる乾燥粉末吸入デバイスに詰められる。
式(I)の微粒子化された化合物(10g)を、レシチン(0.2g)を脱塩水(200mL)に溶解させることによって調製された溶液中に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで、微粒子化することにより、約1.5μm未満の平均直径を有する粒子を含む微粒子化された組成物が形成される。次いで、その微粒子化された組成物は、定量吸入器によって投与されるとき、1用量あたり約0.1mg〜約4mgの式Iの化合物を提供するのに十分な量で、加圧された1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器カートリッジ中に充填される。
式(I)の化合物(25mg)を、1.5〜2.5当量の塩酸を含む溶液に溶解させた後、pHを3.5〜5.5に調整するための水酸化ナトリウム、および3重量%のグリセロールを加える。すべての構成要素が溶解するまで、その溶液を十分撹拌する。その溶液は、1用量あたり約0.1mg〜約4mgの式Iの化合物を提供する噴霧器デバイスを用いて投与される。
本発明のJAK阻害剤は、気道の炎症性および線維性疾患の処置のためにデザインされた。特に、上記化合物は、全身曝露を制限しつつ、強力な抗サイトカイン剤を肺の中の呼吸器疾患の作用部位に直接送達できるようにデザインされた。
ACN=アセトニトリル
CPME=シクロペンチルメチルエーテル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAc=ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
IPAc=酢酸イソプロピル
KOAc=酢酸カリウム
MeOH=メタノール
MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン
min=分
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NMP=N−メチル−2−ピロリドン
Pd(amphos)2Cl2=ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)−ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジパラジウム(II)
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(t−Bu3P)2=ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)
RT=室温
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
カラム:C18、5μm. 21.2×150mmまたはC18、5μm 21×250またはC14 5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流速:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA、
注入体積:(100〜1500μL)
検出器の波長:214nm
方法A
カラム:Advanced Material Technology HALO(登録商標) C18(2)、150×4.60nm、2.7ミクロン
カラム温度:30℃
流速:1.0mL/分
注入体積:5μL
サンプル調製:1:1ACN:水に溶解
移動相:A=水:ACN:TFA(98:2:0.1)
B=水:ACN:TFA(30:70:0.1)
検出器の波長:254nm
グラジエント:全22分(時間(分)/%B):0/30、15/100、18/100、20/30、22/30
方法B
カラム:Agilent Zorbax Bonus−RP C18、150×4.60nm、3.5ミクロン
カラム温度:40℃
流速:1.5mL/分
注入体積:5μL
サンプル調製:1:1ACN:1M HClに溶解
移動相:A=水:TFA(99.95:0.05)
B=ACN:TFA(99.95:0.05)
検出器の波長:254nmおよび214nm
グラジエント:全26分(時間(分)/%B):0/5、18/90、22/90、22.5/90、26/5
方法C
カラム:Agilent Poroshell 120 Bonus−RP、4.6×150mm、2.7μm
カラム温度:30℃
流速:1.5mL/分
注入体積:10μL
移動相:A=ACN:水:TFA(2:98:0.1)
B=ACN:水:TFA(90:10:0.1)
サンプル調製:移動相Bに溶解
検出器の波長:254nmおよび214nm
グラジエント:全60分(時間(分)/%B):0/0、50/100、55/100、55.1/0、60/0
化合物5−ブロモ−2−フルオロフェノール(80g,419mmol)を含む乾燥テトラヒドロフラン(800mL)の混合物を脱気し、窒素を3回パージし、Pd(t−Bu3P)2(4.28g,8.38mmol)を加えた。ジエチル亜鉛(114g,921mmol)をその混合物に25℃で滴下し、その反応混合物を50℃において12時間、窒素下で撹拌し、ゆっくり氷水(1L)に注ぎ込んだ。EtOAc(350mL)を加え、その反応混合物を20分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄した(3×500mL)。合わせた有機層をブライン(600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体(85g,粗)を黄色油状物として得た。
前の工程の生成物(85g,606mmol)を含むACN(850mL)の溶液に、臭化ベンジル(124g,728mmol)およびK2CO3(126g,909mmol)を加えた。その反応混合物を25℃で12時間撹拌し、水(1L)に注ぎ込み、EtOAcで抽出した(4×500mL)。合わせた有機層をブライン(600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体(100g)を黄色油状物として得た。
前の工程の生成物(100g,434mmol)を含むACN(1.0L)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(85g,477mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を25℃で5時間撹拌し、水(1.3L)に注ぎ込み、EtOAcで抽出した(3×500mL)。合わせた有機層をブライン(800mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(83g)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7.27-7.43 (m, 6H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
NaNO2(704g,10.2mol)を含む水(1L)の溶液を、6−ブロモ−1H−インドール(400g,2.0mol)を含むアセトン(7L)の溶液に10℃で滴下した。その反応混合物を10℃で30分間撹拌し、激しく撹拌しながら内部温度を10〜25℃に維持しつつ、3M HCl水溶液(437mL)をゆっくり加えた。その溶液を20℃で3時間撹拌し、温度を35℃より低く維持しつつ、濃縮した。固体を濾過により収集した。濾過ケークを1:2石油エーテル:MTBE(800mL)で洗浄した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させることにより、表題中間体(450g)を黒茶色固体として得た。1H NMR (CH3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H).
6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル−カルボアルデヒド(150.0g,666mmol,)および1−ベンジル−4−イミノ−1,4−ジヒドロピリジン−3−アミン(127.5g,639.9mmol)を含むDMF(750mL)の撹拌溶液に、NaHSO3(83.2g,799.9mmol)を投入し、その反応混合物を140℃で6時間撹拌し、水(3.5L)に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水(1L)で洗浄することにより、表題化合物(180g)を黒茶色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 8.69 (s, 1H) 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.38-7.43(m, 3H) 7.50-7.54 (m, 4H) 5.87 (s, 2H).
2つの反応を並行して行った。5−ベンジル−2−(6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(80g,196mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(128g,587.8mmol,135mL)およびTEA(79.3g,784mmol,109mL)を含むDCM(1L)の懸濁液を20℃で12時間撹拌した。その2つの反応懸濁液を合わせ、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc10:1〜0:1)によって精製することにより、表題中間体(170.0g)を得た。
2つの反応を並行して行った。前の工程の生成物(85g,140mmol)およびMeOH中4MのHCl(400mL)を含むDCM(400mL)の溶液を25℃で12時間撹拌した。その反応混合物を合わせ、濃縮乾固させ、DCM(250mL)を撹拌しながら加え、その反応混合物を30分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄し(2×20mL)、乾燥させることにより、表題化合物(85g)をオフホワイトの固体として得た。
85個の反応を並行して行った。前の工程の生成物(1.0g,2.5mmol)、2−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(873mg,2.5mmol)およびPd(PPh3)4(227mg,196.μmol)を水(4mL)およびジオキサン(10mL)の混合物に溶解させた。その反応バイアルを2分間窒素でバブリングし、速やかに窒素下でNa2CO3(779mg,7.4mmol)を加えた。その反応混合物を130℃で1.5時間加熱した。85個の反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(500mL)に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(150gシリカ,DCM:THF(6:1〜3:1)で溶出される)によって精製することにより、化合物表題化合物(50g)をオフホワイトの固体として得た。
4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロフェノール(50g,228mmol)およびDMF(200mL)の混合物に、炭酸カリウム(34.7g,251mmol)を室温にて加えた。その反応混合物を15分間撹拌し、臭化ベンジル(25.8mL,217mmol)を滴下し、その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水(1L)に注ぎ込んだ。酢酸エチル(1L)を加え、相を分離し、有機層をブライン(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去することにより、粗表題中間体(71g)の濃厚な油状物を得た。HPLC方法A、保持時間17.37分。
前の工程の生成物(70g,226mmol)およびジオキサン(800mL)の混合物に窒素をパージし、次いで、ビス(ピナコラト)ジボロン(86g,340mmol)を加えた後、酢酸カリウム(66.7g,679mmol)を加えた。その反応混合物に窒素をパージし、Pd(dppf)Cl2(3.31g,4.53mmol)を加え、その反応混合物を窒素下、120℃で4時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、水(800mL)と酢酸エチル(800mL)との間で分配した。有機層をブライン(800mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。粗生成物をDCM(400mL)に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(1kgシリカ,ヘキサン中20%酢酸エチル(2L)で溶出される)によって精製した。溶媒を回転蒸発によって除去することにより、表題中間体(81g)を淡黄色油状物として得た。
前の工程の生成物(81g,227mmol)を、完全に溶解するまでアセトン(400mL)と混合し、メタノール(400mL)を加えた後、3M二フッ化水素カリウム水溶液(379mL,1137mmol)を加え、その反応混合物を室温にて撹拌した。溶媒のほとんどを回転蒸発によって除去した。水(500mL)を加え、得られた濃厚なスラリーを30分間撹拌し、濾過した。そのフラスコおよびケークを水で洗浄し(2×100mL)、固体を一晩乾燥させた。トルエン(400mL)を加え、そのうちの200mLを、50℃での回転蒸発によって除去した。その反応混合物を室温に冷却し、30分間撹拌し、濾過した。固体を乾燥させることにより、表題化合物(69.7g,205mmol,90%収率)を白色固体として得た。HPLC方法A、保持時間10.90分。
ピリジン−3,4−ジアミン(700g,6.414mol)およびACN(15.5L)の混合物を、25℃から15℃までで80分間撹拌した。臭化ベンジル(763mL,6.414mol)を含むACN(1L)の溶液を10分間で加え、その反応混合物を25℃で1時間撹拌し、20℃で一晩撹拌した。その反応混合物を濾過した。その反応容器およびケークをACN(8L)で洗浄し、25℃に加温し、ACN(8L)で再度洗浄し、25℃に加温した。固体を、窒素下、3時間フィルター上で乾燥させ、50℃の真空下で2時間、次いで、室温にて一晩乾燥させることにより、表題中間体のHBR塩を得た(1659g,5.922mol,92%収率)。HPLC方法B、保持時間3.74分。
6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボアルデヒド(558g,2.480mol)、前の工程の生成物(746g,2.529mol)およびDMF(4.75L)の溶液を80分間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム(261g,2.504mol)を混合しながら加えた。その反応混合物を135℃に加熱し、2時間維持し、約3時間かけて室温まで放冷し、2℃に冷却し、0〜5℃で1時間維持した。そのスラリーを、加圧フィルターで緩速濾過によって濾過した。その反応容器に、DMF(1L)を加え、その反応混合物を5℃に冷却した。ケークを洗浄し、この手順をさらなるDMF(4L)で繰り返した。ケークをACN(1L)で洗浄し、窒素下で乾燥させ、真空下で一晩乾燥させることにより、表題化合物(1080g,2.591mol,105%収率,97%純度)を淡黄色固体として得た。HPLC方法B、保持時間7.83分。
6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボアルデヒド(550g,2.444mol)、1−ベンジル−4−イミノ−1,4−ジヒドロピリジン−3−アミンHBr(721g,2.333mol)およびDMAc(2.65L)の溶液を60分間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム(257g,2.468mol)を加えた。その反応混合物を135℃に加熱し、3時間維持し、20℃まで放冷し、20℃で一晩維持した。アセトニトリル(8L)を加え、その反応混合物を15℃で4時間撹拌した。そのスラリーを加圧フィルターで中程度の濾過速度において濾過した。その反応容器に、ACN(1L)を加えた。そのACN反応容器洗液でケークを洗浄し、窒素下で一晩乾燥させ、次いで、真空下、50℃で24時間乾燥させることにより、表題化合物のHBr塩(1264g,2.444mol,100%収率,94%純度)を高密度の湿ったベージュ/茶色固体として得た。HPLC方法B、保持時間8.77分。
1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロベンゼン(520g,1682mmol)およびジオキサン(5193mL)の混合物に窒素をパージし、次いで、ビス(ピナコラト)ジボロン(641g,2523mmol)を加えた後、酢酸カリウム(495g,5046mmol)を加えた。その反応混合物に窒素をパージし、Pd(dppf)Cl2(41.2g,50.5mmol)を加え、その反応混合物に窒素をパージし、窒素下、103℃で5時間加熱し、室温に冷却した。その反応混合物を真空蒸留によって濃縮し、酢酸エチル(5204mL)と水(5212mL)との間で分配した。その反応混合物をCeliteで濾過し、有機層をブライン(2606mL)で洗浄した後、真空蒸留によって溶媒を除去することにより、粗生成物を濃厚な黒色油状物として得た(約800g)。
前の工程の生成物(200g,561mmol)を、完全に溶解するまでアセトン(1011mL)と混合し、メタノール(999mL)を加えた後、水(1310mL)に溶解させた3M二フッ化水素カリウム(307g,3930mmol)を加えた。その反応混合物を3.5時間撹拌した。有機溶媒のほとんどを真空蒸留によって除去した。水(759mL)を加え、得られた濃厚なスラリーを30分間撹拌し、濾過した。ケークを水(506mL)で洗浄し、固体をフィルター上で30分間乾燥させた。その固体をアセトン(1237mL)中でスラリーにし、1時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体をアセトン(247mL)で洗浄した。そのアセトン溶液を真空蒸留によって濃縮し、すべてのアセトンおよび水が蒸留されるまで、トルエン(2983mL)をゆっくり加えることによって、一定の体積(2L)を維持した。そのトルエン溶液を、回転蒸発によって、濃厚な黄色スラリーになるまで蒸留し、その最中に、生成物が白色固体として沈殿した。その混合物にさらなるトルエン(477mL)を加え、1時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、トルエン(179mL)でリンスし、真空下、50℃で24時間乾燥させることにより、表題化合物(104g,310mmol,55%収率)を自由流動性のふわふわしたわずかにオフホワイトの固体を得た。HPLC方法C、保持時間27.71分。
ビス(ピナコラト)ジボロン(250g,984mmol)およびIPA(1.88L)の混合物を溶解するまで撹拌し、次いで、二フッ化水素カリウム(538g,6.891mol)を含む水(2.31L)の溶液を10分間にわたって少しずつ加えた。その反応混合物を1時間撹拌し、濾過した。ゲル様固体を、混合物が透明のヒドロゲルを形成するまでおよびその後さらに45分間、水(1.33L)でスラリー化した。得られた固体/ゲルを濾過し、次いで、アセトン(1.08L)中で再度スラリー化し、濾過し、フィルター上で30分間風乾させ、一晩乾燥させることにより、ふわふわした白色固体(196.7g)を得た。
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールHCl(300mg,0.795mmol)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(272mg,1.590mmol)および酢酸(0.137ml,2.385mmol)の混合物を含む、THF(6mL)およびDMF(2mL)の混合物を、40℃で30分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(505mg,2.385mmol)で処理し、40℃で2時間加熱した。その反応混合物を、0.132mmolスケールの並行反応物と合わせ、濃縮した。得られた残渣をEtOAc(200mL)と飽和塩化アンモニウム(30mL)との間で分配した。有機層を水で洗浄し(2×20mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(24gシリカゲル,0〜15%MeOH/DCM)によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することにより、柔らかい白色固体を得た。
前の工程の生成物(259.4mg,0.513mmol)を含むMeOH(7ml)の溶液に室温で、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.076mL,1.026mmol)を加えた。その反応混合物を5分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(129mg,2.053mmol)を加え、その混合物を一晩放置した。翌日、水素化ホウ素ナトリウム(194mg,5.13mmol)を室温にて加えた。1時間後、酢酸(5mL)および水(2mL)をゆっくり加えることによって、その反応物をクエンチした。その反応混合物を30分間撹拌し、濃縮し、さらなる水(3mL)を加えた。その反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製し、フリーズドライすることにより、表題化合物のTFA塩(132mg)を黄色がかった固体として得た。C25H27FN6Oの(m/z):[M+H]+計算値447.22、実測値447。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.17 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールHCl(600mg,1.45mmol)を含むDMF(20mL)の懸濁液に、tert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(277mg,1.74mmol)および酢酸(0.25mg,4.35mmol)を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(922mg,4.35mmol)を小分けにして数分間にわたって加え、その反応混合物を室温にて96時間撹拌した。その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、分取HPLCによって精製することにより、表題中間体のTFA塩(364mg)を得た。
前の工程の生成物(364mg,0.57mmol)に、ジオキサン中4MのHCl(3mL)および水(0.1mL)を加えた。その反応混合物を室温にて30分間撹拌し、回転蒸発によって濃縮し、回転蒸発によってEtOAcと共に蒸発させ(3×5mL)、高真空下で乾燥させることにより、表題中間体のHCl塩(283mg)を得て、それを次の工程において直接使用した。
前の工程の生成物(283mg)を含むMeOH(11mL)の溶液に室温で、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.171mL,2.30mmol)を加えた。その反応混合物を5分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(252mg,4.02mmol)を加えた。1時間15分後、水素化ホウ素ナトリウム(152mg,4.02mmol)を加えた。1時間後、その反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物のTFA塩(141mg)を黄色粉末として得た。C25H29FN6Oの(m/z):[M+H]+計算値449.24、実測値449。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 8H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールHCl(600mg,1.45mmol)を含むDMF(20mL)の懸濁液に、tert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(277mg,1.74mmol)および酢酸(0.25mg,4.35mmol)を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(922mg,4.35mmol)を小分けにして数分間にわたって加え、その反応混合物を室温にて96時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取HPLC(10〜70%ACN/水)によって精製することにより、表題中間体のTFA塩(507mg)を得た。
前の工程の生成物(505mg,0.80mmol)をジオキサン(8mL)および水(1.6mL)に溶解させ、次いで、ジオキサン中4MのHCl(8mL,32mmol)を加えた。その反応混合物を室温にて20分間撹拌し、凍結し、凍結乾燥することにより、表題中間体のHCl塩を得て、それを次の工程において直接使用した。
前の工程の生成物(393mg,0.80mmol)および酢酸(0.14mL,2.39mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、次いで、3−メトキシシクロブタン−1−オン(0.094mL,0.88mmol)を加えた。その反応混合物を室温にて30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(507mg,2.39mmol)を加えた。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、分取HPLCによって精製することにより、表題中間体のTFA塩(56mg)を得た。C28H33FN6O2の(m/z):[M+H]+計算値505.26、実測値505.3。
酢酸(0.166mL,2.90mmol)、tert−ブチルメチル(2−オキソエチル)カルバメート(201mg,1.160mmol)および5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール,HCl(400mg,0.966mmol)をDMF(3.65mL)中で合わせた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(615mg,2.90mmol)を5分間にわたって少しずつ加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3で洗浄した(2×20mL)。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0%〜15%MeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮することにより、表題中間体(491mg)を無色の非晶質固体として得た。C29H35FN6O3の(m/z):[M+H]+計算値535.28、実測値536。
前の工程の生成物(0.491g,0.918mmol)をジオキサン(4.59mL)および水(4.59mL)に溶解させ、ジオキサン中4NのHCl(4.59mL,18.36mmol)を5分間にわたってゆっくり加えた。その反応混合物を1時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、−78℃でフリーズドライし、凍結乾燥することにより、表題中間体の二HCL塩(413mg)を得た。
MeOH(1.971mL)に溶解させた、前の工程の生成物(0.2g,0.394mmol)に、アセトアルデヒド(0.11mL,1.971mmol)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(248mg,3.94mmol)を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、2:1酢酸:水に溶解させ、シリンジ濾過し、分取HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、表題化合物のTFA塩(25mg)を得た。C26H31FN6O3の(m/z):[M+H]+計算値436.28、実測値436.2。
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール(50mg,0.132mmol)および(S)−tert−ブチル2−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート(34.3mg,0.172mmol)を含むメタノール(1.34mL)の懸濁液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(33.3mg,0.530mmol)を加え、その反応混合物を25℃で一晩撹拌した。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(33.3mg,0.530mmol)を加え、その反応混合物を70℃で30分間加熱した。翌日、さらなる(S)−tert−ブチル2−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート(34.3mg,0.172mmol)を2回に分けて加え、それぞれの添加の後に、70℃で1時間加熱した。その反応混合物を8:2DCM:メタノール(8mL)に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(100%DCM 15分、0〜5%DCM:メタノール,20分、5%DCM:メタノール,20分)によって精製した。画分を合わせ、濃縮することにより、表題中間体を白色ろう様固体(167mg)を得た。C31H37FN6O3の(m/z):[M+H]+計算値561.29、実測値561.3。
前の工程の生成物(167mg,0.298mmol)に、DCM(14.9mL)を加えた後、TFA(14.9mL)を加え、その反応混合物を1時間撹拌し、濃縮し、8滴のメタノールを含む4:1水:酢酸(8mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製した。画分を合わせ、濃縮することにより、表題中間体のTFA塩(70mg)をガラス状の白色固体を得た。C26H29FN6Oの(m/z):[M+H]+計算値461.24、実測値461.1。
前の工程の生成物(70mg,0.152mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.023mL,0.304mmol)を含むメタノール(15.2mL)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(38.2mg,0.608mmol)を加え、その反応混合物を25℃で一晩撹拌した。さらなるホルムアルデヒド(0.023mL,0.304mmol)を加え、その反応混合物を25℃で一晩撹拌し、濃縮した。メタノール(1.52mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(382mg,6.08mmol)を加え、その反応混合物を3時間撹拌し、さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(382mg,6.08mmol)を加え、その反応混合物を25℃で週末にわたって撹拌し、濃縮し、1:1酢酸:水(4mL)に溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物のTFA塩(36.4mg)を得た。C27H31FN6Oの(m/z):[M+H]+計算値475.25、実測値475.2。
DIPEA(0.505mL,2.90mmol)および5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール,HCl(400mg,0.966mmol)を含むDMF(2.416mL)の溶液に、tert−ブチル(3−ブロモ−2−フルオロプロピル)カルバメート(248mg,0.966mmol)を含むDMF(2.416mL)の溶液を滴下した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらなるtert−ブチル(3−ブロモ−2−フルオロプロピル)カルバメート(248mg,0.966mmol)を加え、その反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:DCM)によって精製することにより、表題中間体(286mg,0.518mmol,54%収率)を得た。C29H34F2N6O3の(m/z):[M+H]+計算値553.27、実測値553。
前の工程の生成物(0.286g,0.518mmol)をジオキサン(2.15mL)および水(0.48mL)に溶解させ、ジオキサン中4MのHCl(2.15mL,8.60mmol)を5分間にわたってゆっくり加え、その反応混合物を室温にて30分間撹拌し、凍結し、凍結乾燥することにより、表題中間体のHCl塩(261mg)を得た。C24H26F2N6Oの(m/z):[M+H]+計算値453.21、実測値453。
前の工程の生成物(0.261g,0.497mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.083mL,1.043mmol)を、MeOH(4.97mL)中で合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.156g,2.484mmol)を加え、その反応混合物を室温にて数時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムを加えた。その反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、表題化合物のTFA塩(30mg)を得た。C26H30F2N6Oの(m/z):[M+H]+計算値481.24、実測値481。
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールHCl(200mg,0.483mmol)および2,2−ジメトキシアセトアルデヒド(0.146mL,0.966mmol)を含むMeOH(4.83mL)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(121mg,1.933mmol)を加え、その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)によって精製することにより、表題中間体(210mg)を得た。C25H28FN5O3の(m/z):[M+H]+計算値466.22、実測値466。
前の工程の生成物(210mg,0.0.451mmol)をMeTHF(4mL)に溶解させ、水中3NのHCl(4mL,12mmol)を加えた。その反応混合物を4日間撹拌し、濃縮し、1:1酢酸:水に溶解させ、分取HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥することにより、表題中間体(150mg)を得た。C23H24FN5O3の(m/z):[M+H]+計算値438.19、実測値438。
前の工程の生成物(20mg,0.046mmol)および(S)−2−メチルピロリジン(19mg,0.229mmol)の混合物を含むMeOH(0.5mL)に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(28.7mg,0.457mmol)を含むMeOH(0.5mL)を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、2:1酢酸:水に溶解させ、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物のTFA塩(6mg,0.0084mmol,18%収率)を得た。C28H33FN6Oの(m/z):[M+H]+計算値489.27、実測値489.2。
本発明の化合物を、以下の生物学的アッセイのうちの1つまたはそれより多くのアッセイにおいて特徴付けた。
実施例1〜16および表1〜19の化合物のすべてを、上に記載されたアッセイの1つまたは1つ超において試験した。以下の表において、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2酵素アッセイの場合、Aは、≧10のpKi値(≦0.1nMのKi)を表し、Bは、9〜10のpKi値(1nM〜0.1nMのKi)を表し、Cは、9〜9.5のpKi値(1nM〜0.32nMのKi)を表し、Dは、8.5〜9のpKi値(32nM〜1nMのKi)を表す。BEAS−2B細胞効力アッセイの場合、Aは、≧8のpIC50値(≦10nMのIC50)を表し、Bは、7.4〜8のpIC50値(40nM〜10nMのIC50)を表す。下記化合物を、上記インビトロアッセイの全てにおいて試験した。
本発明の選択された化合物を、薬物動態学的アッセイ(アッセイ4)と薬力学的アッセイ(アッセイ5)の両方において特徴付けた。薬物動態学的アッセイにおいて測定された試験化合物の肺内濃度と、投与後の同様の時点における薬力学的アッセイにおいて測定された試験化合物の肺内濃度との間には、良好な相関関係が観測された。薬力学的アッセイにおけるマウス肺での有意な化合物濃度の観測から、観測されたIL−13誘発pSTAT6誘導の阻害が、試験化合物の活性の結果であることが確認された。
試験された化合物のすべてが、alternariaによって誘発されるBALF好酸球の、ある範囲の阻害(60%〜98%)を示した。以下の表は、ビヒクルで処置され、alternariaをチャレンジされた好酸球誘導レベルの統計学的に有意なパーセント阻害の最大値を反映している。
Claims (37)
- 式(I)の化合物:
Xは、式(II)の基:
nは0または1であり;
R1は、水素またはC1−3アルキルであり;
R2は、水素またはC1−3アルキルであり;
R3は、水素またはC1−3アルキルであるか;
またはR2およびR3は、一体となって、C2−4アルキレンを形成するか;
またはnが1であるとき、R3は、水素、−OH、−OC1−3アルキル、ハロ、−C(O)OC1−3アルキルおよびC1−3アルキルから選択され、ここで、C1−3アルキルは、−OHで必要に応じて置換され;
R4は、水素またはC1−3アルキルであり;
R5は、水素、C1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキルおよびフェニルから選択されるか;
またはnが1であるとき、R2およびR5は、一体となって、C1−3アルキレンを形成し;
R6は、水素またはC1−3アルキルであり;
R7は、水素またはC1−3アルキルであるか、
あるいはnが0であるとき、R2およびR7は、一体となって、C1−3アルキレンを形成するか、またはR4およびR7は、一体となって、C2−4アルキレンまたはC1アルキレン−O−C2アルキレンを形成するか;
あるいはnが1であるとき、R2およびR7は、一体となって、C1−3アルキルまたはRxで必要に応じて置換されるC2アルキレンを形成するか、またはR4およびR7は、一体となって、C1−3アルキレンまたは−O−C2アルキレンを形成し;
R8は、
(a)水素、
(b)−CN、フェニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル;
(c)C2−6アルキル(ここで、C2−6アルキルは、−OH、−OC1−3アルキル、−CN、−SC1−3アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、ハロから選択される1つまたは2つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の2つの置換基が一体となってC2−3アルキレンを形成する);
(d)C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、−OH、−CN、−OC1−3アルキルまたはC1−3アルキルで必要に応じて置換され、ここで、C1−3アルキルは、−OC1−3アルキルまたは1つもしくは2つのハロで必要に応じて置換される)、
(e)オキセタニル、
(f)テトラヒドロピラニル、
(g)テトラヒドロチオフェニル1,1−ジオキシド、および
(h)フェニル
から選択されるか、
またはR7およびR8は、一体となって、C3−5アルキレンまたはC2アルキレン−O−C2アルキレンを形成し;ここで、C3−5アルキレンは、1つまたは2つのRxで必要に応じて置換され;
Rxは、−OH、−CN、−OC1−3アルキル、ハロ、フェニル、および−OC1−3アルキルまたは−OHで必要に応じて置換されるC1−3アルキルから選択されるか、または
2つの置換基Rxは、一体となって、C1−5アルキレンまたは−CH2OCH2−を形成するか、
またはnが1であり、R2およびR7が一体となってC2アルキレンを形成するとき、R4およびC2アルキレン上の置換基Rxは、一体となって、C2アルキレンを形成するが;
但し、同じ炭素原子上の2つの置換基Rxは、両方ともがフルオロであることはなく、
Rxが、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しているとき、Rxは、−OHでも、−OC1−3アルキルでも、ハロでもない)
またはその薬学的に許容され得る塩。 - Xが、
R3は、水素またはC1−3アルキルであり;
R3aは、水素、−OH、−OC1−3アルキル、ハロ、−C(O)OC1−3アルキルおよびC1−3アルキルから選択され、ここで、C1−3アルキルは、−OHで必要に応じて置換され;
R4は、水素またはC1−3アルキルであり;
R5は、水素、C1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキルおよびフェニルから選択され;
R6は、水素またはC1−3アルキルであり;
R7は、水素またはC1−3アルキルであり;
R8は、
(a)水素、
(b)−CN、フェニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル;
(c)C2−6アルキル(ここで、C2−6アルキルは、−OH、−OC1−3アルキル、−CN、−SC1−3アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、ハロから選択される1つまたは2つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の2つの置換基が一体となってC2−3アルキレンを形成する);
(d)C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、−OH、−CN、−OC1−3アルキルまたはC1−3アルキルで必要に応じて置換され、ここで、C1−3アルキルは、−OC1−3アルキルまたは1つもしくは2つのハロで必要に応じて置換される)、
(e)オキセタニル、
(f)テトラヒドロピラニル、
(g)テトラヒドロチオフェニル1,1−ジオキシド、および
(h)フェニル
から選択される)
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3aが、水素、−OH、−OC1−3アルキル、ハロ、−C(O)OC1−3アルキルおよびC1−3アルキルから選択され;
R8が、
(a)水素、
(b)C3−6シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
(c)C2−4アルキル(ここで、C2−4アルキルは、−OH、−OC1−3アルキル、−CN、−SC1−3アルキル、C3−4シクロアルキルおよびハロから選択される1つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の2つの置換基が一体となってC2アルキレンを形成する);
(d)C3−4シクロアルキル(ここで、C3−4シクロアルキルは、−OH、−CN、−OC1−3アルキルまたはC1−3アルキルで必要に応じて置換され、ここで、C1−3アルキルは、−OC1−3アルキルまたは1つもしくは2つのハロで必要に応じて置換される)、
(e)オキセタニル、
(f)テトラヒドロピラニル、および
(g)テトラヒドロチオフェニル1,1−ジオキシド
から選択される、請求項2に記載の化合物。 - R8が、
(a)水素、
(b)C3−6シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
(c)C2−4アルキル(ここで、C2−4アルキルは、−OH、−OC1−3アルキル、−CN、−SC1−3アルキル、C3−4シクロアルキルおよびハロから選択される1つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の2つの置換基が一体となってC2アルキレンを形成する);
(d)C3−4シクロアルキル(ここで、C3−4シクロアルキルは、−OH、−CN、−OC1−3アルキルまたはC1−3アルキルで必要に応じて置換され、ここで、C1−3アルキルは、−OC1−3アルキルまたは1つもしくは2つのハロで必要に応じて置換される)、
(e)オキセタニル、
(f)テトラヒドロピラニル、および
(g)テトラヒドロチオフェニル1,1−ジオキシド
から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 前記式(I)の化合物が、式(III)の化合物:
(a)水素、
(b)C3−6シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
(c)C2−4アルキル(ここで、C2−4アルキルは、−OH、−OC1−3アルキル、−CN、−SC1−3アルキル、C3−4シクロアルキルおよびハロから選択される1つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の2つの置換基が一体となってC2アルキレンを形成する);
(d)C3−4シクロアルキル(ここで、C3−4シクロアルキルは、−OH、−CN、−OC1−3アルキルまたはC1−3アルキルで必要に応じて置換され、ここで、C1−3アルキルは、−OC1−3アルキルまたは1つもしくは2つのハロで必要に応じて置換される)、
(e)オキセタニル、
(f)テトラヒドロピラニル、および
(g)テトラヒドロチオフェニル1,1−ジオキシド
から選択される)である、請求項1に記載の化合物。 - R8が、水素、メチル、C2−4アルキルおよびC3シクロアルキルから選択される、請求項8に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(アゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(1−(sec−ブチル)アゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
4−(3−(5−(1−シクロプロピルアゼチジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(2−((3−メトキシシクロブチル)アミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
5−エチル−4−(3−(5−(2−(エチル(メチル)アミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−フルオロフェノール、
4−(3−(5−(2−(sec−ブチル(メチル)アミノ)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
(S)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−((1−メチルピロリジン−2−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
4−(3−(5−(3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−5−エチル−2−フルオロフェノール、
(S)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(モルホリン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
(R)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(モルホリン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
(S)−5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール。
- 5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールの結晶性水和物であって、ここで、該結晶形態は、6.20±0.20、9.58±0.20、17.53±0.20、19.28±0.20および21.51±0.2の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性水和物。
- 前記粉末X線回折パターンが、10.34±0.20、11.54±0.20、12.77±0.20、13.01±0.20、16.94±0.20、20.61±0.20および22.10±0.20から選択される2θ値において2つまたは2つ超のさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項17に記載の結晶性水和物。
- 前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項17に記載の結晶性水和物。
- 前記結晶形態が、約206℃〜約216℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項17に記載の結晶性水和物。
- 前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項20に記載の結晶性水和物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 前記化合物が、前記式8の化合物の塩酸塩である、請求項26に記載の化合物。
- 5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールの結晶性水和物を調製する方法であって、該方法は、
(a)メタノール、テトラヒドロフラン、tert−ブチルアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびアセトンから選択される有機溶媒とともに約1〜約30%v/vの水を含む希釈剤中で、溶媒和物または非晶質の形態の5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールのスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約60℃の温度で約1時間〜約2日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶性水和物を単離する工程
を含む、方法。 - 哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項29に記載の化合物。
- 前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項30に記載の化合物。
- 哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための薬を製造するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項32に記載の使用。
- 前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項33に記載の使用。
- 哺乳動物における呼吸器疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項35に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項36に記載の方法。
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