JP5738292B2 - Jak経路の阻害のための組成物および方法 - Google Patents
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- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Description
本出願は、2009年7月28日付で出願された米国特許仮出願第61/229,191号の恩典およびその優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体がおよび全ての目的で本明細書に組み入れられる。
本開示は、化合物、そのプロドラッグ、塩およびそれらを含有する薬学的組成物、ならびに眼の疾患および/または障害の処置においてこれらの化合物、それらのプロドラッグおよび組成物を使用する方法に関する。
JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含むJAKキナーゼ(JAnusキナーゼ)は細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。各々のJAKキナーゼはある種のサイトカインの受容体に選択性を示すが、複数のJAKキナーゼが特定のサイトカインまたはシグナル伝達経路によって影響を受けうる。研究から、JAK3はさまざまなサイトカイン受容体の共通のガンマ(γc)鎖と相互作用することが示唆されている。JAK3はとりわけ、受容体に選択的に結合し、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21に対するサイトカインシグナル伝達経路の一部である。JAK1は、数ある中でもサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-21に対する受容体と相互作用し、その一方でJAK2は、数ある中でもIL-9およびTNF-αに対する受容体と相互作用する。ある種のサイトカインのその受容体への結合によって(例えば、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21)、受容体のオリゴマー形成が起き、その結果、会合したJAKキナーゼの細胞質側末端を近接させ、JAKキナーゼのチロシン残基のトランスリン酸化を促進することになる。このトランスリン酸化がJAKキナーゼの活性化をもたらす。
JAK経路の調節に関わる処置によって利益になりうる多数の条件を考慮すれば、JAK経路を調節する新たな化合物およびこれらの化合物を使用する方法は、多種多様の患者にかなりの治療上の利点をもたらすことが現在理解されている。
式Iおよび/もしくはIIの化合物
またはその薬学的に許容される塩形態の有効量を、対象に投与する段階を含む、眼の疾患および/または障害を処置する方法。
[本発明1002]
前記眼の疾患および/または障害が、ドライアイ症候群、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、酒さ、およびそれらの組み合わせから選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記眼の疾患および/または障害がドライアイ症候群である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記眼の疾患および/または障害がブドウ膜炎である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記眼の疾患および/または障害がアレルギー性結膜炎である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記眼の疾患および/または障害が緑内障である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記眼の疾患および/または障害が酒さである、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記薬学的に許容される塩形態が化合物IIの塩である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
化合物IIの塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルギニン塩およびコリン塩から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
式Iおよび/もしくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩形態が、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗ウイルス薬および緑内障薬と組み合わせて投与されるか、または抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗ウイルス薬および緑内障薬とともに補助的に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
溶液、ゲル、軟膏、クリームおよび懸濁液から選択される、化合物Iおよび/または化合物II
を含む薬学的製剤。
[本発明1012]
眼への薬学的製剤の投与のための、化合物Iおよび/もしくは化合物II
またはその薬学的に許容される塩形態を含む薬学的製剤を含む、キット。
これらの態様および他の態様を以下でさらに詳細に記載している。
定義
本明細書において用いられる場合、特に指定のない限り以下の定義が適用されるものとする。
開示されるのは、化合物、プロドラッグ、対応する塩形態、ならびに眼の疾患および/または障害の処置においてこれらの化合物、プロドラッグおよび塩形態を使用する方法である。
本発明は、眼の疾患および/または障害の処置で用いるための、2,4-置換ピリミジンジアミン化合物IおよびII、そのプロドラッグ、塩ならびに薬学的組成物を提供する。具体的には、単独でのまたは他の剤との組み合わせでの、化合物IおよびII。記載される通りに、化合物Iおよび/または化合物IIは、親形態および/または塩形態として、ならびにその薬学的製剤として投与することができる。
眼の疾患を処置するために用いられる場合、化合物IおよびIIは個々に、混合物として、ならびに/または眼の疾患および/または障害を処置するのに有用な他の剤と組み合わせて投与されてもよい。化合物IおよびIIは、わずかな例を挙げると、ステロイド、膜安定化薬、5-リポキシゲナーゼ(5LO)阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチングまたはIgE合成、IgGアイソタイプスイッチングまたはIgG合成の阻害剤、β-アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、メトトレキサート、抗TNF薬、リツキサン、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤、ならびに抗ヒスタミン薬などの、他の障害または病気を処置するのに有用である剤との混合物でまたは該剤と組み合わせて投与されてもよい。化合物IおよびIIはそれ自体で、プロドラッグの形態で、または活性化合物および/もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物として投与されてもよい。
本明細書において記載される化合物IおよびIIを含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、水簸、乳化、被包、封入または凍結乾燥工程によって製造することができる。該組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の加工処理を促進する一つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて従来の様式で製剤化することができる。
化合物IおよびII、ならびに塩III〜VIIは、下記の通りにまたは下記の合成との類似性により合成される。代替合成は当業者によって理解されよう。
I: N2-(3-アミノスルホニル-4-メチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン
4-ニトロフェノール(1.00 g, 7.19 mmol)、臭化プロパルギル(トルエン中80 wt %; 0.788 mL, 7.09 mmol)およびK2CO3 (1.08 g, 7.84 mmol)を混ぜ合わせ、アセトン(16.0 mL)中60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(200 mL)で希釈した。4-(プロパ-2-イニルオキシ)ニトロベンゼンを吸引ろ過により白色の固形物として分離した(1.12 g)。
N2-(3-アミノスルホニル-4-メチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン, I, (0.200 g, 0.467 mmol)、DMAP (40 mg, 0.33 mmol))およびトリエチルアミン(0.118 mL, 0.847 mmol)をTHF (6.0 mL)中で撹拌した。無水プロピオン酸(0.180 mL, 1.40 mmol)を溶液に滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(5×25 mL)および塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(25 mL)に懸濁し、超音波処理し、固形物をろ過により集めて、5-フルオロ-N2-(4-メチル-3-プロピオニルアミノスルホニルフェニル)-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン, II, (0.20 g)を得た。
5-フルオロ-N2-(4-メチル-3-プロピオニルアミノスルホニルフェニル)-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン, II, (0.125 g, 0.258 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)および水(1.5 mL)に懸濁し、氷浴中で冷却した。1 N NaOH水溶液(0.260 mL)を滴加した。反応混合物を、透明になるまで撹拌し、グラスウールに通してろ過し、凍結乾燥してIIのナトリウム塩を得た。
5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
4-メチルニトロベンゼン(20 mmol)をクロロスルホン酸(5.29 mL, 80 mmol)により0℃で処理し、次いで、均一溶液を室温に戻した後に、これを110℃で24時間撹拌した。得られたスラリーを次いで、氷水(100 gm)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×75 mL)で抽出し、有機相を水(75 mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に溶媒を減圧下で除去して粗スルホニルクロリドを得て、これを酢酸エチルに溶解し、室温で終夜、水酸化アンモニウムとともに撹拌した。酢酸エチル層を分離した後に、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン、その後ヘキサン中10%、20%、最大で50%までの酢酸エチル)により精製して、3-アミノスルホニル-4-メチルニトロベンゼン、LCMS: 純度: 95%; MS (m/e): 217 (MH+)を得た。
IL-4で刺激されたラモスB細胞株のアッセイ法
JAK阻害をアッセイする手段の一つは、下流の遺伝子産物の上方制御に及ぼす化合物IおよびIIの効果の検出である。ラモス/IL4アッセイ法においては、B細胞をサイトカインのインターロイキン-4 (IL-4)で刺激し、JAKファミリーキナーゼのJAK1およびJAK3のリン酸化を通じてJAK/Stat経路の活性化をもたらし、このことが次には、転写因子Stat-6をリン酸化し活性化する。活性化Stat-6により上方制御される遺伝子の一つが、低親和性IgE受容体CD23である。JAK1およびJAK3キナーゼに及ぼす阻害剤(例えば、本明細書において記載される2,4-置換ピリミジンジアミン化合物)の効果を調べるため、ヒトラモスB細胞をヒトIL-4により刺激する。刺激から20〜24時間後、CD23の上方制御がないか細胞を染色し、フローサイトメトリー(FACS)により分析する。対照条件に比べて、存在するCD23の量の低減により、試験化合物の活性がJAK キナーゼ経路を阻害することが示唆される。このタイプの例示的なアッセイ法を以下でさらに詳細に記載している。
IL-2により刺激した初代ヒトT細胞の増殖アッセイ法
本明細書において記載される化合物のJAK活性は、初代ヒトT細胞の増殖応答に及ぼす、本明細書において記載の化合物IおよびIIの効果をアッセイすることでさらに特徴付けることができる。このアッセイ法においては、末梢血から得られ、かつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて前活性化された初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン-2 (IL-2)に応答して培養液中で増殖する。この増殖応答は、転写因子Stat-5をリン酸化かつ活性化するJAK1およびJAK3チロシンキナーゼの活性化に依存する。初代ヒトT細胞を72時間IL-2の存在下で化合物IおよびIIとともにインキュベートし、アッセイ法の終点で、細胞内ATP濃度を測定して細胞生存度を評価する。対照条件に比べて細胞増殖の低減は、JAKキナーゼ経路の阻害を示唆する。このタイプの例示的なアッセイ法を以下でさらに詳細に記載している。
IFNγにより刺激したA549上皮細胞株
本明細書において記載される化合物のJAK活性は、A549肺上皮細胞およびU937細胞に及ぼす、本明細書において記載の化合物IおよびIIの効果をアッセイすることで特徴付けることもできる。A549肺上皮細胞およびU937細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現を読出しに用いて、異なるシグナル伝達経路に及ぼす試験化合物の効果を同細胞型において評価することができる。IL-1βによる刺激はIL-1β受容体を通じてTRAF6/NFκB経路を活性化し、ICAM-1の上方制御を引き起こす。IFNγはJAK1/JAK2経路の活性化を通じてICAM-1の上方制御を誘導する。ICAM-1の上方制御を化合物の用量曲線にわたってフローサイトメトリーにより定量化することができ、EC50値を算出する。このタイプの例示的なアッセイ法を以下でおよび実施例6でさらに詳細に記載している。
U937 IFNγ ICAM1 FACSアッセイ法
U937ヒト単球細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現を読出しに用いて、異なるシグナル伝達経路に及ぼす化合物の効果を同細胞型において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。本実施例においては、IFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
薬学的製剤
本実施例では、化合物IまたはII (これはその塩も含むものと理解されると考えられる)を含有する薬学的製剤について記載する。そのような製剤は当業者に公知である通りに調製され、さらなる製剤も、本実施例および本明細書のさらなる開示の考慮によって当業者には容易に明らかであろう。
誘発性ドライアイのマウスモデル
本実施例では、ドライアイのマウスモデルでの症状の処置について記載する。注射用生理食塩水(動物1匹当たり1〜1.5 mL)中に2.5 mg/mLのスコポラミン(Sigma-Aldrich)を含む、注射液を調製した。正常C57マウスの後肢に交互に2.5時間ごと4回スコポラミン溶液200〜250 μLを注射する。マウスを特別な檻(正面および背面に穴の開いた)に入れ、フードの中に入れる。送風機を各檻の前に置き、5日連続で終夜16時間作動させる。涙液産生の測定を毎日行い、5日間の終了時にマウスは全て、ドライ誘発されたと見なす。動物を2週間、1日に1回、薬物またはビヒクル(上記の製剤1〜7の一つ)により1 μLで処置する。涙液産生を測定し、処置の結果は正常涙液産生値の一部または全部の回復によって測定される。
他の動物モデル
ドライアイの他の動物モデルを用いて、この状態の処置における開示される剤の活性を実証することができる。例えば、モデルの状態において見られる自己反応性リンパ球の初期活性化および浸潤を模倣する、いくつかのシェーグレン症候群モデルが開発されている。非肥満糖尿病(NOD)マウスモデルは、涙腺、ならびに膵臓、顎下腺および甲状腺を含む他の臓器において主にCD4+ Th1細胞のリンパ球浸潤を示す。雄性NODマウスは8週齢から涙腺の顕著な炎症性病変を示すのに対し、雌性NODマウスは30週齢まで何らの変化も示さない。Takahashi et al., High incidence of autoimmune dacryoadenitis in male non-obese diabetic (NOD) mice depending on sex steroid. Clin Exp Immunol. 1997;109:555-561。シェーグレン症候群MRL/MpJ-fas+/fas+ (MRL/+)およびMRL/MpJ-faslpr/faslpr (MRL/lpr)マウスモデルは、CD4+ T細胞の優位によって特徴付けられる涙腺浸潤物を示す。Van Blokland and Versnel, Pathogenesis of Sjogren's syndrome: characteristics of different mouse models for autoimmune exocrinopathy. Clin Immunol. 2002;103:111-124。
処置の方法および複合製剤
特許請求される製剤で処置される対象は、ドライアイの存在を示唆する臨床所見または眼科検査に基づき選択される。例えば、対象は眼の不快なまたは焼けるような感覚を訴えうる。重症例では羞明またはかすみ目が存在することさえある。患者の病歴も、例えば酒さ、放射線療法、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスもしくは強皮症、または他の自己免疫障害の既存の診断結果の有る患者では、ドライアイを示唆しうる。細隙灯生体顕微鏡検査は、典型的には、マイボーム腺炎、結膜膨張、涙液メニスカスの減少、涙ごみの増加、粘液ストランド(mucus strand)、または乾性角結膜炎と一致する染色パターンを検出するために行われる。10秒未満の涙液層破壊時間が評価されてもよく、シルマー試験は、特許請求される剤による処置から恩恵を受けるものと考えられる対象をより客観的に特定するために行われることが多い。
Claims (6)
- 前記薬学的に許容される塩形態が化合物IIの塩である、請求項1記載の薬学的組成物。
- 化合物IIの塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルギニン塩およびコリン塩から選択される、請求項2記載の薬学的組成物。
- 式Iおよび/もしくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩形態が、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗ウイルス薬および緑内障薬と組み合わせて投与されるように用いられるか、または抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗ウイルス薬および緑内障薬とともに補助的に投与されるように用いられる、請求項1記載の薬学的組成物。
- 眼への薬学的製剤の投与のためのキットの一部である、請求項5記載の薬学的製剤。
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