SA516371253B1 - استخدام مشتقات بنز إيميدازول – برولاين - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) الصيغة (I) حيث Ar1 وAr2 تكون كما هو موصوف في الوصف وباستخدامها كمستحضرات صيدلانية pharmaceuticals لعلاج متلازمة المغيب sundown syndrome. يتعلق الاختراع أيضًا بتحضير هذه المركبات وأملاح مقبولة صيدلانيًا pharmaceutically acceptable salts مما سبق.

Description

١ ‏استخدام مشتقات بنز إيميدازول - برولاين‎

Use of benzimidazole —proline derivatives ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات بنز إيميدازول - برولاين ‎benzimidazole—proline derivatives‏ تتمتع بخطوة الجدة لها الصيغة ‎(I)‏ واستخدامها كمستحضرات صيدلانية ‎pharmaceuticals‏ لعلاج متلازمة المغيب ‎sundown syndrome‏ يتعلق الاختراع ‎Ua‏ بالجوانب ذات الصلة بما في ذلك © عمليات لتحضير مركبات وتركيبات صيدلانية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي على واحد أو أكثر من مركبات لها الصيغة )1( متلازمة المغيب هي متلازمة يومية تحدث في ‎Aled‏ النهار ‎Jate—day circadian syndrome‏ حيث يزيد الاضطراب وتكثر الحركة؛ بصفة عامة في مريض يعاني من نوع ما من الخرف ‎«dementia‏ تتضمن الأعراض الأكلينيكية الرئيسية زيادة الحركة؛ ارتباك عام ‎confusion‏ وتقلبات مزاجية ‎ood‏ ‎swings Vo‏ تتطور بصورة طبيعية مع بداية تلاشي ضوء النهار. تم تناول هذا السلوك المضطرب ‎disruptive behavior‏ الذي يسوء في نهاية فترة الظهيرة أو بداية المساء بين مرضي الخرف أو ‏المرضى كبار السن الذي يعيشون في دور الرعاية في الوثائق الطبية من 8 تزيد عن ‎Th‏ عام ‎Rabins, Annu. Rev. Med. 2006. 57)‏ & مقتصتعه499-511:8). تتضمن المصطلحات ‏المستخدمة لوصف هذه الظاهرة متلازمة المغيب؛ متلازمة المغيب في فترة الظهيرة؛ متلازمة ‎VO‏ غروب الشمس ‎csundowner syndrome‏ أو متلازمة المغيب. ‏على العكس من الهذيان ‎delim‏ والذي يكون بصفة عامة حادًا في البداية والاضطراب على ‏مدار اليوم؛ يتم التعرف على متلازمة المغيب من نمطها المائل للزوال (بداية وانتهاءًا في نهاية ‏اليوم). ‏يبدو أن متلازمة المغيب تحدث بشكل أكثر تكراًا أثناء المراحل الوسطى من خرف الزهايمر ‎Alzheimer dementia ٠‏ يكون للمرضى بصفة عامة القدرة على فهم أن هذا النمط السلوكي ‎behavioral pattern‏ يعد شاذًا. يبدو أن متلازمة المغيب تختفي بتقدم مرحلة الخرف لدى المريض. ‏يكون حوالي نصف أنواع الخرف ‎dementias‏ (4 4 7) من نفس نوع مرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ ‎senlle ‏أو خرف الشيخوخة‎ presenile dementia ‏في ذلك خرف الزهايمر (خرف الكهولة‎ La type ‎٠‏ يأ“

ا diffise Lewy ‏المنتشر‎ Lewy ‏خرف جسم‎ subcortical dementia ‏الخرف القشري‎ «(dementia ‏سوف يعاني حوالي‎ frontotemporal dementia ‏والخرف الجبهي الصدغي‎ body dementia

LEY ‏من مرضى الزهايمر من نوع ما من الارتباك الذي تسببه متلازمة المغيب. تكون‎ 2459-٠٠ cvascular dementia ‏وعائية بما في ذلك الخرف الوعائي‎ dementias ‏أخرى من أنواع الخرف‎ ‏وخرف‎ cboxer ‏خرف‎ «Binswanger ‏خرف‎ cmulti—infarct dementia ‏هه الخرف متعدد الاحتشاءات‎ ‏تكون الأنواع المتبقية من الخرف (79) ذات‎ Larteriosclerotic dementia ‏بسبب تصلب الشرايين‎ ‏الخرف المستدام المستحث بمادة‎ paralytic dementia ‏أسباب أخرى مثل الخرف المسبب للشلل‎ dialysis | ‏الخرف الناتج عن غسيل الكلى‎ csubstance—induced persisting dementia ‏ما‎ ‏الأورام 68) ورم‎ <hydrocephalic dementia ‏الخرف الناتج عن استسقاء الدماغ‎ dementia normal ‏استسقاء الدماغ الناتج عن الضغط الطبيعي‎ ¢subdural hematoma ‏دموي تحت الجافية‎ ٠ «Vitamin deficiency ‏نقص الفيتامينات‎ vasculitis ‏عسووع:م؛ التهاب الشرايين‎ hydrocephalus .metabolic disease ‏وأمراض الناتج عن عيوب بالأيض‎ endocrine ‏أو أمراض الغدد الصماء‎ histopathological signs ‏تتضمن الأسباب المحتملة لمتلازمة المغيب أعراض مرضية نسيجية‎ ‏والنواة‎ (VLPO ‏في ال بي أو‎ ( Ventro Lateral Pre—Optic ‏معينة للتنكس تم تناولها في المنطقة‎ ‏في أنواع الخرف. يتأثر منظم ضربات‎ (SCN) Supra—Chiasmatic Nucleus ‏فوق التصالبي‎ ٠ ‏لا‎ pineal ‏نواة فوق التصالبي بشدة في مرض الزهايمر؛ بينما الجسم الصنوبري‎ pacemaker ‏القلب‎ ‎Swaab DF, Fliers E, Partiman TS. "The suprachiasmatic nucleus ) ‏يتأثر بشكل أساسي‎ of the human brain in relation to sex, age and senile dementia’. Brain Res 1985; 37-44; Zhou JN, Hofman MA, Swaab DF. "VIP neurons in the human SCN :342 in relation to sex, age, and Alzheimer's disease’. Neurobiol Aging 1995; 16 ٠٠ 571-576; Swaab DF, Grundke—Igbal I, Igbal Ket al. "Tau and ubiquitin in the human hypothalamus in aging and Alzheimer's disease’. Brain Res 1992; 590 239-249; Stopa EG, Volicer ‏مآ‎ Kuo—Leblanc Vet al. "Pathologic evaluation of the human suprachiasmatic nucleus in severe dementia’. J Neuropathol Exp Neurol ‏يرتبط نواة فوق التصالبي بتنظيم اليقظة وأنماط النوم بالحفاظ على‎ (29-39 :1999; 58 Yo ‏العادات اليومية. تتزامن هذه العادات مع مؤشرات النور- الظلام الخارجية وتتضمن تنظيم بيولوجي‎ ‎٠‏ يأ“

وه عصبي ‎neurobiological regulation‏ معقد في الدماغ 0ن:ا. تمت ملاحظة العلامات المرضية النسيجية لاضطرابات الشيخوخة ‎geriatric disturbance‏ في التذبذبات اليومية بالدماغ ‎brain‏ ‎Jie circadian oscillators‏ نواة فوق التصالبي عبر العديد من أنواع الثدييات. يكون لأكثر العلاجات الدوائية التي يتم وصفها لمتلازمة المغيب - مضادات الذهان غير النمطي ‎atypical antipsychotics ©‏ - تأثير متواضع ولكنه مفيد بدرجة كبيرة في العلاج قصير المدى (على مدار ‎١-7‏ أسبوع) من التفاقم؛ وأقل من ذلك في أعراض الهياج؛ وله فوائد محدودة في العلاج طويل المدى. كثرت المخاوف حول إمكانية حدوث نتائج مضرة خطيرة من هذه العلاجات ؛ بما في ذلك الجلطة الدماغية ‎stroke‏ والموت ‎Ballard et al., Nat.

Rev.

Neurol. 5, 245-( death‏ 2009 ,255( .تم نشر الأبحاث الأكلينيكية السابقة وهي تصف تقنية طبية ‎medical technology‏ ببروتوكولات لتقييم تأثيرات العقار في مرضى متلازمة المغيب؛ يمكن إيجاد نظرة عامة حول التجارب والطريقة في الهياج وتفاقم الخرف في 2009 ,245-255 ,5 ‎Ballard et al., Nat.

Rev.

Neurol.‏ (راجع على وجه الخصوص جدول ‎.)١‏ الدراسات التي تم نشرها هي على سبيل المثال: ‎Cohen—Mansfield J, Garfinkel D, Lipson S.

Melatonin for treatment of 0‏ ‎sundowning in elderly persons with dementia — a preliminary study.

Arch Gerontol ٠‏ ‎:Geriatr 2000; 31‏ 65-76. ب ‎Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP.

Melatonin treatment stabilizes‏ ‎chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer's disease.

Neuroendocrinol‏ ‎:Lett 2000; 21‏ 39-42 ص ‎de Jonghe A, Korevaar JC, van Munster BC, de Rooi SE.

Effectiveness of (z‏ ‎melatonin treatment on‏ اليومية ‎thythm disturbances in dementia.

Are there‏ ‎implications for delirium? A systematic review.

Int J Geriatr Psychiatry. 2010‏ ‎.1201-8:Dec; 25(12)‏ ‎Falsetti AE.

Risperidone for control of agitation in dementia patients.

Am J (2‏ ‎.862-70:Health Syst Pharm. 2000 May 1;57(9) Yeo‏ ‎TY‏

—o- ‏أو التعرض لضوء ساطع تقلل الأعراض‎ melatonin ‏تم الإبلاخ عن أن الفاعلية الجزئية لميلاتونين‎ ‏السلوكية في متلازمة المغيب. يمكن أن يقلل انتظام مواعيد النوم والروتين اليومي أيضًا الارتباك‎ ‏والهياج. يوصى بتقليل النوم أثناء النهار حيث سوف يوثر النوم لساعات طويلة عن غير قصد‎ ‏على النوم أثناء الليل. يوصى بتقليل تناول الكافيين لمرضى متلازمة المغيب.‎ hypothalamic orexin ‏تربط الأوردة العصبية والنواقل العصبية عصبونات أوركسين تحث المهاد‎ © day ‏بمناطق الدماغخ المشتركة في تنظيم العادات اليومية (استقبال إشارات ضوء النهار‎ neurons ‏(حث والحفاظ على الانتباه) ؛ أو‎ cortical activation ‏وتنشيط داخل قشرة الدماغ‎ (night signals ‏المدخلات الفسيولوجية والعاطفية الواردة من‎ Und oroxin neurons ‏تستقبل عصبونات أوركسين‎ ‏أصل حوفي وأيضي. تنظم العصبونات المنشطة أو عصبونات إكسين بالتالي الانتباه لتهيئة الكائن‎

Saper et al., Natwe ) ‏الحي للمتطلبات البيئية واليومية وللحفاظ بشكل دقيق على التوازن الذاتي‎ Ye ‏والنواة‎ (VLPO) Ventro Lateral Pre—Optic ‏يكون كل من المنطقة‎ .)1257, 2005 :7 ‏وتقوم بتثبيط‎ brain clock regions ‏فوق التصالبي عبارة عن مناطق مهمة بالدماغ تعمل كساعة‎ ‏كبير لنشاط عصبونات أوركسين أثناء مرحلة الليل. يفترض أن عصبونات أوركسين النشطة بشكل‎ ‏غير طبيعي تسهم بصورة كبيرة في فرط انتباه يسبب استياق مفرد قشري عند نقطة زمنية معينة في‎

Pathological | ‏يمكن أن ينتج فرط نشاط أوركسين المرضي‎ circadian cycle ‏الدورة اليومية‎ Vo ‏من مدخلات مثبطة منخفضة من 7170 ونواة فوق التصالبي الذي ينبغي‎ orexin hyperactivity ‏أن يبدأ تدريجيًا في التكرّن في نهاية فترة الظهيرة.‎ ‏من مستويات أوركسين في دماغ الجرذ. يمكن استخدام الكافيين‎ Caffeine ‏يزيد تناول الكافيين‎ ‏كوسيلة للحث التجريبي لمدخلات 7170-5017 المتبطة المنخفضة لعصبونات أوركسين تحت‎ ‏التأثير الدوائي للكافيين»؛ مادة مضادة لمستقبلات‎ hypothalamic orexin neurons ‏المهاد‎ ٠٠ ‏سوف يحجب تثبيط تكوين أدينوسين الذي تقوم به‎ A2A sadenosine ‏م‎ Al ‏أدينوسين‎ ‎.orexin neurons ‏عند عصبونات أوركسين‎ adenosinergic neurons ‏عصبونات تكوين أدينوسين‎ ‏للاختراع‎ 8; orexin receptor antagonists ‏يمكن أن تعكس المواد المضادة لمستقبلات أوركسين‎ ‏اليوم المحاكى في الحيوانات بتناول الكافيين في فترة الظهيرة. تؤكد قراءات‎ AT ‏الحالي الهياج في‎ ‏أعراض الهياج السلوكية التي تم‎ Electroencephalographic recordings ‏مخطط كهرباء الدماغ‎ YO ‏يأ“‎

تقليلها باثتين من المركبات المستخدمة كمثال عند إعطاؤها عن طريق الفم إلى جرذان و/ أو

كلاب. تكون المواد المضادة لمستقبلات أوركسين التي تشتمل على مشتقات أميد حلقية مشبعة بها استبدال عند ‎Faia gall‏ (مثل مركبات بيروليدين- ‎١‏ - كاربوكساميد ‎pyrrolidine— 1 —carboxamides‏ بها © استبدال عند الموضع ‎)١‏ معروفة على سبيل ‎JE‏ من الطلب الدولي رقم ‎07٠ 6405/7٠078‏ الطلب الدولي رقم ‎co PAYSON [Ye vA‏ الطلب الدولي رقم 08774949/70078؛ الطلب الدولي رقم 11/7 الطلب الدولي رقم 7751/74 الطلب الدولي رقم ‎oA‏ 0 4415/7 17 الطلب الدولي رقم ‎cov £0AE [V0‏ الطلب الدولي رقم ‎co VT [Ye ed‏ الطلب الدولي رقم 4 الطلب الدولي رقم 409770/7004 الطلب الدولي رقم 118 ‎Oe E100Y‏ ‎٠‏ - الطلب الدولي رقم ‎congo nV YoY‏ الطلب الدولي رقم ‎co FAY YY‏ الطلب الدولي رقم 00 3107/1 الطلب الدولي رقم 007 4177/7 الطلب الدولي رقم 7207 ‎CASAL‏ ‏الطلب الدولي رقم ‎ced Yoo YoY‏ الطلب الدولي رقم ‎cov Yood [YoY‏ الطلب الدولي رقم 741/7007 الطلب الدولي رقم ‎ 479711/7007‏ الطلب الدولي رقم 14/7207 17د الطلب الدولي رقم ‎co 0VAYY/Y oY‏ الطلب الدولي رقم ‎co YTATT/Y vod‏ الطلب الدولي رقم ‎No‏ 7747/7004 الطلب الدولي رقم 7409/7004 الطلب الدولي رقم 04 1415/7 الطلب الدولي رقم 0997/7009 .؛ الطلب الدولي رقم ‎YAAY/Y ed‏ 0 الطلب الدولي رقم 74 الطلب الدولي رقم ‎TEV JY)‏ الطلب الدولي رقم 0 ‎CUEVY JY)‏ الطلب الدولي رقم 4977/7090 ‎co Te‏ الطلب الدولي رقم 9٠0671717/70؛‏ الطلب الدولي رقم ‎1٠‏ الطلب الدولي رقم 0 )0 ‎cn VYVYY JY‏ الطلب الدولي رقم ‎177181/70٠0‏ ‎٠‏ والطلب الدولي رقم ‎V0 TTY 0A‏ يتم الكشف عن مركب معين مشتق من بيروليدين ‎Langmead et. al, Brit.

J.

Pharmacol. 2004, 141, pyrrolidine derived compound‏ 340-346 على أنه عالي الانتقائية لأوركسين- ‎١‏ 1-««»ه. يكشف الطلب الدولي رقم ادلم لل ‎٠‏ عن مشتقات أمين حلقية معينة من 17-أريول ‎N-aroyl cyclic amine‏ 0©5»؛ تتضمن مشتقات بنز إيميدازول ‎-١7-‏ يل-ميثيل بيروليدين ‎benzimidazol=2-yl—‏ ‎methyl substituted pyrrolidine derivatives Y©‏ بها استبدال» كمواد مضادة لمستقبلات أوركسين. لم يتم ذكر متلازمة المغيب في الطلب الدولي رقم ‎.٠07801/7007‏ على الرغم من العدد الهائل

‎٠‏ يأ“

١7/- من المركبات المضادة لمستقبلات أوركسين وفقًا للفن السابق والتنوع الكبير في بنياتهاء تشترك جميع مركبات في سمة بنائية مشتركة؛ أي في موضع * لمجموعة رابطة من أميد حلقي ‎saturated cyclic amide‏ مثل على الأقل مجموعة ميثيلين ‎methylene group‏ (أو مجموعات ‏أطول مثل ‎«—CHy=NH-CO~‏ -112-1111©-» -12-0©- -117-5©-, وغيرها) تربط أميد ‏0 حلقي بمجموعة استبدال مناظرة لنظام ‎Ala‏ عطري ‎aromatic ring system‏ وجد الآن على نحو ‏مثير للدهشة أنه؛ على الرغم من التغييرات الكبيرة بالتناسق التي يمكن توقعها من إزالة المجموعة ‏الرابطة بين اثنين من عناصر الربط الصلبة ‎erigid structural elements‏ المركبات الحالية؛ التي ‏تحتوي على حلقة بنز إيميدازول ‎benzimidazole ring‏ متصلة مباشرة ببيروليدين أميد ‎orexin receptor ‏في موضع "؛ كمواد مضادة قوية لمستقبلات أوركسين‎ pyrrolidine amide .antagonists | ٠ ‏الوصف العام ثلا ختراع ‏يوفر الاختراع الحالي الآن مشتقات بنز إيميدازول - برولاين ‎benzimidazole —proline‏ ‏85 معينة؛ والتي تعتبر مواد مضادة غير بيبتيدية ‎non—peptide antagonists‏ قوية ‏لمستقبلات أوركسين البشرية ‎human orexin receptors‏ للاستخدام في الوقاية من أو علاج ‎VO‏ متثلازمة المغيب. ‎:)( ‏يتعلق جانب أول للاختراع بمركبات لها الصيغة‎ )١ ‎Lg ‎N Ar?

Ar! Ao ‏الصيغة )1( ‎٠‏ للاستخدام في الوقاية من أو علاج متلازمة المغيب؛ ‏حيث تكون المركبات ذات الصيغة (1) في شكلها المطلق (5)؛ ‏لير تمثل ‎٠‏ يأ“

A

© 90 ‏اا ل أو ارا‎ ‏تمثل‎ Ar 5 fo Bb, 46, bor do « N Br . ١ Br . N 0 « N , N cl ‏ب‎ OH ‏ب‎ rr ‏مج ب 0 ب‎ . N 0 J. N a , ١ CFs , N ° ‏للاستخدام وفقًَ لنموذج ١)؛ حيث‎ )١ ‏لنموذج‎ By (1) ‏بمركبات لها الصيغة‎ SB ‏يتعلق نموذج‎ )" ‏المركب هو:‎ -١- ‏يل)-؟-ميثيل - بيروليدين‎ X= ‏[(8)-1-(ه- كلورو ->-ميثيل -111- بنزو إيميدازول‎ [(S)—2~(5-Chloro—4—methyl= ‏يل- فينيل)- ميثانون‎ = Y= ‏يل]-(*-ميثيل -؟- بيريميدين‎ 1 H-benzoimidazol=2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl] - )5 ‏متفتستموم - 2 ايعس‎ 7 ٠ ¢2—yl-phenyl)~methanone -١- ‏يل)-7-ميثيل - بيروليدين‎ Y= ‏بنزو إيميدازول‎ -111- JV ‏برومو‎ —2)=Y=(s)] ‏يل- فينيل)- ميثانون -7-مسهة:5-8)-2-(5))]‎ = Y= ‏يل]-(*©-ميثيل - 11-7 ؟» ؟] ترايازول‎ methyl— 1 H—benzoimidazol~2 —yl)=2~methyl-pyrrolidin— 1 ‏[ائر-‎ - )5 —methyl-2~ ¢[1,2,3]triazol=2~yl-phenyl)—methanone ~~ © -١- ‏يل)- ؟-ميثيل - بيروليدين‎ mY ‏بنزو إيميدازول‎ HY die Vo ‏برومو‎ -*(-7-)5([ [(S)—2~(5-Bromo=7T-methyl= ‏يل- فينيل)- ميثانون‎ = Y= ‏يل]-(*-ميثيل -؟- بيريميدين‎ 1H-benzoimidazol~2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl] - ) 5 ‏متمتستموم - 1-2 رعس‎ ¢2—yl-phenyl)~methanone -١- ‏بنزو إيميدازول - "- يل)- 7-ميثيل - بيروليدين‎ -11٠- ‏كلورو -؛-ميثيل‎ —0)-Y—(S)] ٠ ])5(-2-)5-0110:0- ‏يل]-(*- ميثوؤكسي -11-7» 7» ؟] ترايازول - ؟- يل- فينيل)- ميثانون‎ ‏يأ“‎ ٠

‎4-methyl- 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1 —yl] —(S—methoxy—2-‏ ‎3]triazol~2~yl-phenyl)—methanone‏ ,1,2[¢ [(5)-7-(- برومو -*-فلورو ‎-11٠-‏ بنزو إيميدازول - 7- يل)- 7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(*©-ميثيل - 11-7 ؟» ؟] ترايازول ‎Y=‏ = يل- فينيل)- ميثانون -5-مسة:6-8)-2-(5))] © -1-2وشعه- 5) - [ا- 1 ‎fluoro—1H—benzoimidazol~2 ~yl)=2~methyl-pyrrolidin—‏ ‎3]triazol=2—yl-phenyl) —methanone‏ ,1,2[¢ ‎=Y=(s)]‏ )£2 = داي ميثوكسي = ‎HI‏ بنزو إيميدازول ‎Y=‏ يل)-7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‎oF »1[-7- Jeo) fs‏ ©] ترليازول ‎Y=‏ يل- فينيل)- ميشانون -5,6)-2-(5)] ‎Dimethoxy— 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5 —methyl-2~‏ ‎¢[1,2,3]triazol=2~yl-phenyl)—methanone ~~ ٠‏ [(5)-7-(*»؛ = داي ميثوكسي ‎THY‏ بنزو إيميدازول ‎TY‏ يل)- 7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(*-ميثيل - ؟- بيرازول ‎-١-‏ يل- فينيل)- ميثانون ‎[(S)—2—(5,6-Dimethoxy—1H—‏ ‎~methyl~2~pyrazol- 1-1‏ 5) - [1ر--1 ‎benzoimidazol—2 ~yl)=2~methyl-pyrrolidin—‏ ‎phenyl) —methanone‏ ¢ [[8)-7-(» 1= داي ميثوكسي -111- بنزو إيميدازول ‎Y=‏ يل)-7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(*- ميثوكسي ‎oF VV‏ ؟] ترايازول = ¥= يل- فينيل)- ميثانون -5,6)-2-(5)] ‎Dimethoxy— 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2 ~methyl-pyrrolidin—1—yl] (5 ~methoxy—‏ ‎3]triazol~2~yl-phenyl)~methanone‏ ,1,2[-¢2 ])5(~¥)1~ كلورو ‎=o‏ تراي ظورو ميثيل -111- بنزو إيميدازول ‎T=‏ يل)-؟-ميقيل - ‎٠‏ _بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(ه-ميثيل -73-[1» » ‎IF‏ تزايازول -7- يل- فينيل)- ميثانون -2-(5)] ‎H-benzoimidazol-2~yl)~2 ~methyl-pyrrolidin—1-‏ 1 -انيطا عسه* مستت - 5 - همل -6) عد مسقط عم - ‎¢yl]=(5—methyl-2-[1,2,3]triazol-2~yl-phenyl)‏ ‏(-ميقيل ‎oF Y=‏ ؟] ترايازول -7- يل- فينيل)-[(5)-7-ميقيل -1-(*- تراي فلورو ميقل -101- بنزو إيميدازول -"- يل)- بيروليدين ‎-١-‏ يل]- ميثانون ‎(5-Methyl=2-‏ ‎Yo‏ -1117 بون عصه«مسشته - 5)-1-2 اعمس 2 - (5)]- (الإتعام-1ر- 2 امت [1,2,3] ‎¢benzoimidazol-2— yl)=pyrrolidin—1-yl]-methanone‏ أو ‎٠‏ يأ“

yan ‏ترايازول - ؟- يل- فينيل)-[(5)- "-ميثيل == )0— تراي فلورو‎ [VF »1-7- deo) ‏يل]- ميثانون -001-2ة5-14)‎ -١- ‏ميثوكسي -111- بنزو إيميدازول -1- يل)- بيروليدين‎ [1,2,3]triazol=2~yl=phenyl)~[(S) ~2~methyl-2~ (5 —trifluoromethoxy—1 H— -benzoimidazol-2-yl)~pyrrolidin—1-yl]-methanone ‏لنموذج ١)؛ حيث المركب هو:‎ By ‏للاستخدام‎ )١ ‏لنموذج‎ Gy ‏يتعلق نموذج ثالث بمركبات‎ )© ©

[(5)-7-(*- برومو -7-ميثيل ‎THY‏ بنزو إيميدازول -"- ‎die V(r‏ - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(*-ميثيل -؟- بيريميدين ‎Y=‏ = يل- فينيل)- ميثانون ‎[(S)—2~(5-Bromo=7T-methyl=‏ ‏متمتستموم - 1-2 رعس 5 ) - ‎1H-benzoimidazol~2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl]‏ ‎-2=yl-phenyl)~methanone‏

‎٠‏ ؟) يتعلق نموذج رابع بمركبات ‎By‏ لنموذج ‎)١‏ للاستخدام ‎By‏ لنموذج ١)؛‏ حيث المركب هو: [(9)-7"-(- كلورو -؛-ميثيل -111- بنزو إيميدازول -3- يل)-7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‎oF »١1-1- pu feo) [1‏ ] ترايازول -1- يل- فينيل)- ميثانون ‎-2~(5~Chloro~‏ )5( ‎4-methyl- 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1 —yl] —(S—methoxy—2-‏ ‎.[1,2,3]triazol=2~yl-phenyl)—methanone‏

‎٠‏ تحتوي المركبات ذات الصيغة )1( على مركز تجاسمي واحد على الأقل يوضع في موضع ؟ من شق بيروليدين ‎pyrrolidine moiety‏ الشكل المطلق لشق بيروليدين ‎ag‏ للمركبات الحالية يكون كما هو مصوّر في الصيغة (1)؛ أي يكون المركز الكيرالي ‎chiral center‏ المذكور في شكله المطلق (5). بالإضافة إلى ذلك ؛ سوف يتم فهم أن شق بنز إيميدازول ‎Ar? benzimidazole moiety‏ وفقًا

‎Sell Ys‏ الحالية يمثل صيغ صنوية. بالتالي» يمكن ربط مجموعات استبدال شق بنز إيميدازول في موضع (مواضم) أورثو بذرات ذات رأس مقنطرة (أي مرتبطة في موضع (مواضع) ؛ و/ أو 7)؛ و/ أو في موضع (مواضع) ميتا بذرات ذات رأس مقنطرة؛ (أي مرتبطة في موضع (مواضع) 5°[ أو 7). من المفهوم أن اثنين من المواضع أورثو؛ و؛ على الترتيب؛ اثنين من ميتا تعتبر مكافئة. على سبيل المثال؛ من المفهوم أن مجموعة ©- كلورو -4-ميثيل -111- بنزو إيميدازول ‎Y=‏

‎- ‏نفس المجموعة ك +- كلورو‎ JA S—chloro—4—methyl-1 H-benzoimidazol-2-yl ‏يل‎ ٠ -١؟- ‏بنزو إيميدازول‎ HT ‏يل؛ *- كلورو -4-ميثيل‎ Y= ‏بنزو إيميدازول‎ -111- ليثيم-١‎

‎٠‏ يأ“

-١١- 6—chloro—7—methyl- 111- ‏يل‎ - Y= ‏يل و >- كلورو -7١-ميثيل - ؟-1]1 بنزو إيميدانزول‎ benzoimidazol-2—yl, ~S—chloro—4—methyl-3H—benzoimidazol-2—yl and 6—chloro— .T—methyl-3H—benzoimidazol-2—yl ‏شرح مختصر للرسومات.‎ ‏مستحث بكافين‎ agitation model ‏في نموذج استثارة‎ ١ ‏للمثال‎ Ey ‏يوضح تأثير مركب‎ ١ ‏الشكل‎ © ‏في جرذ.‎ coffein—induced ‏في نموذج استثارة مستحث بكافين في جرذ.‎ ١١ ‏للمتال‎ Ey ‏الشكل 7 يوضح تأثير مركب‎ ‏في نموذج استثارة مستحث بكافين في كلب.‎ ١ ‏للمثال‎ By ‏يوضح تأثير مركب‎ TJS (JE ‏في طلب براءة الاختراع هذاء يوضح الخط المنقط نقطة ارتباط الشق المرسوم. على سبيل‎ ٠ ‏الشق المرسوم أدناه‎ a ~ J -5—methyl=2~(2~triazolyl)—phenyldaisd ‏مجموعة ©-ميثيل - 7-(؟- ترايازول يل)-‎ Jia pharmaceutical | ‏حيث يتم استخدام صيغة الجمع للمركبات؛ الأملاح؛ التركيبات الصيدلانية‎ ‏الأمراض وما شابه؛ والتي يقصد بها أيضًا مركب»؛ ملح مفرد؛ أو ما شابه.‎ compositions ٠ ‏الخصوص‎ any ‏سوف تفهم أي إشارة إلى مركبات لها الصيغة )1( كإشارة أيضًا إلى أملاح (وعلى‎ ‏هذه المركبات؛ كما هو ملائم‎ (pharmaceutically acceptable ‏أملاح مقبولة صيدلانيًا كلم‎ ‏ومتاح.‎ ‎biological activity ‏المصطلح "أملاح مقبولة صيدلانيًا” يشير إلى أملاح تحتفظ بنشاط بيولوجي‎ ‏مطلوب للمركب محل الاهتمام وتظهر أقل نسبة من الآثار السمية غير المطلوبة. تتضمن هذه‎ ٠ ‏الأملاح أملاح إضافة قاعدة و/ أو حمض غير عضوية أو عضوية بناءً على وجود مجموعات‎

Handbook * ‏قاعدية و/ أو حمضية في المركب محل الاهتمام. للمراجع انظر على سبيل المثال‎ of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille

G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and “Pharmaceutical Salts and Co- ‏يأ“‎ ٠ vy ‏الملح‎ crystals”, Johan Wouters and Luc ‏تفي‎ (Eds.), RSC Publishing, 2012 .hydrochloric acid salt ‏المفضل المقبول صيدلانيًا هو ملح حمض الهيدروكلوريك‎ ‏يتم تعريف متلازمة المغيب كمتلازمة يوميةتحدث بنهاية اليوم (أي فترة الظهيرة و/ أو ساعات‎ ‏على وجه الخصوص ساعات فترة الظهيرة) يزيد بها الارتباك وتكثر الحركة لدى المريض؛‎ (J ‏حيث في العموم المريض المذكور يعاني من نوع من الخرف. تتضمن الأعراض الأكلينيكية‎ 0 ‏الرئيسية زيادة الحركة؛ ارتباك عام وتقلبات مزاجية تتطور بصورة طبيعية مع بداية تلاشي ضوء‎ ‏النهار” المشار إليه في هذه الوثيقة بفترة الظهيرة والمساء؛ بشكل‎ HAT ‏النهار. يتعلق المصطلح‎ ‏ملحوظ الوقت عند المغيب وما بعده تقريبًا (لكن ليس الليل / وقت النوم)؛ على سبيل المثال الوقت‎ ‏مساءًاء؛ على وجه الخصوص من حوالي ؛ مساءًا إلى حوالي‎ ٠١ ‏من حوالي ؛ مساءًا إلى حوالي‎ ‏مساءًا. في أحد النماذج الفرعية؛ يتعلق المصطلح بفترة الظهيرة» على وجه الخصوص من‎ 4 0٠ ‏مساءًا؛ في نموذج فرعي آخر يتعلق المصطلح بالمساء؛ على وجه‎ V ‏حوالي ؛ مساءًا إلى حوالي‎ ‏مساءًا.‎ ٠١ ‏الخصوص من حوالي 7 مساءًا إلى حوالي‎

Alzheimer's type ‏أنواع الخرف من نفس نوع مرض الزهايمر‎ bale ‏تتضمن أنواع الخرف بشكل‎ ‏في ذلك: خرف الزهايمر (خرف الكهولة أو خرف الشيخوخة)؛ الخرف القشري؛ خرف جسم‎ Ly ‏المنتشرء والخرف الجبهي الصدغي. تتضمن أنواع الخرف الأخرى أنواع الخرف من النوع‎ Lewy VO <boxer ‏خرف‎ «Binswanger ‏الوعائي مثل: الخرف الوعائي؛ الخرف متعدد الاحتشاءات؛ خرف‎ ‏الخرف‎ Jie ‏خرف بسبب تصلب الشرايين. الأنواع المتبقية من الخرف )13( تكون لأسباب أخرى‎ ‏الخرف الناتج عن غسيل الكلى؛ الخرف‎ ele ‏المسبب للشلل؛ الخرف المستدام المستحث بمادة‎ subdural ‏وأنواع الخرف الناتجة عن الأورام؛ ورم دموي تحت الجافية‎ of Laall ‏الناتج عن استسقاء‎ ‏استسقاء الدماغ الناتج عن الضغط الطبيعيء التهاب الشرايين؛ نقص الفيتامينات؛ أو‎ chematoma ٠ ‏مرض الدرقية أو مرض مرتبط باضطربات الأيض. في سياق الاختراع الحالي؛ يشير المصطلح‎ ‏على نحو مفضل إلى أنواع الخرف من نفس نوع مرض الزهايمر؛ على وجه الخصوص خرف‎ ‏الزهايمر من المفهوم أن المصطلح خرف يتضمن أيضنًا أي توليفة من الأنواع المدرجة أعلاه من‎ ‏الخرف.‎ ‏في أحد النماذج الفرعية؛ يشير الخرف على وجه الخصوص إلى المراحل الوسطى من الخرف من‎ Yo ‏نفس نوع مرض الزهايمر (على وجه الخصوص للمراحل الوسطى من خرف الزهايمر) في هذه‎ ‏ف‎ yy ‏المراحل يبدو أن متلازمة المغيب تحدث بشكل أكثر تكرارًا و/ أو بأغراض خرف مختلطة [صورة‎ ‏من الخرف تدمج رواسب البروتين المسببة للأمراض العصبية (المرتبطة بخرف الزهايمر) بخرف‎ ‏من النوع الوعائي]. في نموذج فرعي مفضل» يشير الخرف إلى المراحل الوسطى من الخرف من‎ ‏نفس نوع مرض الزهايمر (على وجه الخصوص للمراحل الوسطى من خرف الزهايمر).‎

Jabal ‏يمكن تحديد مراحل أنواع الخرف من نفس نوع مرض الزهايمر كما يلي (حيث تشير‎ © ‏الوسطى المذكورة أعلاه من أنواع الخرف من نفس نوع مرض الزهايمر (على وجه الخصوص‎ © ‏المراحل الوسطى من خرف الزهايمر) إلى المراحل ؟ إلى 6؛ على نحو مفضل المراحل ؟ إلى‎ pre— ‏على وجه التحديد إلى المراحل 2 و؛ كما هو محدد أدناه» وحيث يمكن تحديد خرف الكهولة‎ ‏أدناه):‎ of 5 ‏التحديد للمراحل ؟‎ ang ‏على‎ of ‏إلى‎ ١ ‏على أنه مناظر للمراحل‎ senile dementia ‏لا ضعف (وظيفة طبيعية)؛ لا يتعرض الشخص إلى أي مشكلات بالذاكرة. لا تظهر‎ :١ ‏المرحلة‎ ٠ ‏زيادة إلى خبير طبي أي دليل على أعراض الخرف. المرحلة ؟: تآخر خفيف للغاية في الإدراك‎ ‏(ربما تغيرات طبيعية مرتبطة بالسن أو العلامات الأولية للخرف؛ على سبيل المثال من نفس نوع‎ ‏مرض الزهايمر): يمكن أن يشعر الشخص كما لو كان أو كانت يعاني من ضعف بالذاكرة (على‎ ‏سبيل المثال نسيان كلمات متشابهة أو مكان الأغراض المعتادة). لكن عند هذه المرحلة؛ لا يمكن‎ ‏الكشف عن أعراض الخرف أثناء الفحص الطبي أو من قبل الأصدقاء؛ العائلة أو الزملاء. المرحلة‎ ١ ‏من نفس نوع مرض‎ JU ‏التأخر الخفيف بالإدراك (يمكن تشخيص خرف؛ على سبيل‎ ey ‏الزهايمر في بعض؛ لكن ليس جميع الأفراد الذي يعانون من هذه الأعراض): يبدا الأصدقاء؛‎ ‏العائلة أو الزملاء في ملاحظة الصعوبات. أثناء زيارة طبية مطولة؛ يمكن أن يتمكن الأطباء من‎ ‏الكشف عن المشكلات في الذاكرة أو التركيز. تتضمن صعوبات المرحلة الشائعة ؟: المشكلات‎ ‏في صعوبة الوصول إلى الكلمة الصحيحة أو الاسم الصحيح؛ مشكلة في‎ Lan ‏الملحوظة التي‎ ٠ ‏تذكر الأسماء عند التعرف على أشخاص جدد؛ التعرض لصعوبات كبيرة في إجراء المهام في‎ ‏الأوضاع الاجتماعية وأوضاع العمل؛ نسيان المعلومات التي تمت قرائتها للتو؛ فقدان أو الوضع‎ ‏الخاطئ لغرض ذات قيمة؛ تزايد المشكلات المتعلقة بالتخطيط أو التنظيم. المرحلة ؛: تأخر‎ ‏عند هذه المرحلة؛ يمكن لزيارة طبية مفصلة أن‎ :Moderate cognitive decline ‏متوسط بالإدراك‎ ‏مجالات: نسيان الأحداث المؤخرة؛ ضعف القدرة على‎ sae ‏تكشف عن الأعراض الواضحة في‎ Yo ‏إجراء عملية حسابية عقلية صعبة؛ صعوبة أكبر في القيام بمهام معقدة؛ مثل التخطيط لعشاء‎ ‏يأ“‎ ٠ vem

للضيوف»؛ دفع الفواتير أو تدبير الأمور المالية؛ نسيان التاريخ الشخصي للفرد؛ الإصابة بتقلبات مزاجية أو حب العزلة؛ على ‎any‏ الخصوص في الظروف الصعبة اجتماعيًا أو عقليًّا. المرحلة 10 تأخر شديد بشكل معتدل في الإدراك ‎:Moderately severe cognitive decline‏ تتم ملاحظة وجود هفوات في الذاكرة والتفكير» وحاجة الأفراد للمساعدة في الأنشطة اليومية. عند هذه المرحلة؛ يمكن ألا يتمكن أولئك الذين يعانون من الخرف؛ على سبيل المثال من نفس نوع مرض الزهايمر من استرجاع عنوان منازلهم أو رقم الهاتف أو المدرسة الثانوية أو الجامعة التي تخرجوا بها؛ الإصابة بالارتباك حول مكان تواجدهم أو تاريخ اليوم؛ يعانون من صعوبة في التعامل مع العمليات الحسابية العقلية الأقل صعوبة؛ الحاجة للمساعدة في اختبار الملابس الملاثئم للطقس أو المناسبة الاجتماعية؛ ما زالوا يتذكرون تفاصيل معينة حول أنفسهم وعائلتهم؛ ما زالوا يستطيعون الأكل ‎I‏ بأنفسهم أو استخدام دورة المياه. المرحلة 1 التأخر الشديد بالإدراك ‎:Severe cognitive decline‏ تستمر حالة الذاكرة في الانحدار» يمكن أن تحدث تغيرات بالشخصية ويحتاج الأفراد إلى مساعدة كبيرة في الأنشطة اليومية. عند هذه المرحلة؛ يمكن أن ينسى الأفراد الأحداث ‎spall‏ كما عدم إدراك ما حولهم؛ فهم يتذكرون اسمائهم ولكن يجدون صعوبة في تذكر حياتهم السابقة؛ يميزون الوجه المألوفة وغير المألوفة لكن يعانون من مشكلة في تذكر اسم الزوج أو الراعي؛ يحتاجون ‎VO‏ مساعدة في ارتداء ملابسهم بشكل صحيح ويمكنهم؛ دون رقابة؛ ارتكاب أخطاء ‎Jie‏ لبس البيجامة على ملابسهم اليومية أو الحذاء في قدم أخرى؛ المعاناة من تحديات كبيرة في أنماط النوم (على سبيل المثال النوم أثناء النهار والإصابة بالأرق في الليل)؛ يحتاجون مساعدة في دخول دورة المياه؛ صعوبة التحكم في المثانة أو الأمعاء؛ التعرض لتغيرات هائلة بالشخصية والسلوك؛ بما في ذلك فقدان الوعي والأوهام ‎Jie)‏ اعتقاد أن الشخص الذي يقدم لهم الرعاية هو شخص محتال) أو ‎٠٠‏ السلوكيات الوسواسية القهرية أو المتكررة مثل لي اليدين أو تمزيق الأنسجة؛ أن يهيموا على وجوههم أو التوهان. المرحلة 7: التأخر الشديد للغاية بالإدراك: في المرحلة الأخيرة من على سبيل ‎JU)‏ خرف ‎ala)‏ يفقد الأفراد قدرتهم على التفاعل مع البيئة المحيطة؛ إجراء محادثة و؛ بالنهاية؛ التحكم بالحركة. قد يتمكنون من قول بعض الكلمات أو العبارات. عند هذه المرحلة؛ يحتاج الأفراد مساعدة من حيث العناية الشخصية خلال اليوم؛ بما في ذلك الأكل أو دخول دورة ‎YO‏ المياه. قد لا يتمكنون أيضنًا من التبسم؛ الجلوس دون مساعدة ورفع رؤوسهم. تصبح ردود الفعل

غير طبيعية؛ تتصلب العضلات ‎emuscles‏ وتتورم.

‎٠‏ يأ“

-١م-‎

©( يتعلق نموذج خامس بالتالي بمركبات ‎By‏ لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ؛) للاستخدام ‎Gy‏ لنموذج ١)؛‏ حيث يتم استخدام المركب للوقاية من أو علاج متلازمة المغيب في مريض يعاني من نوع

معين من الخرف. يمكن أن تتمثل العوامل الطبية التي يمكن أن تسهم في تقدم متلازمة المغيب بالمرضى المذكورين © ممن يعانون من نوع معين من الخرف في الألم المزمن (على سبيل المثال الناتج عن التهاب المفاصل ‎arthritis‏ أو الأورام الخبيثة ‎(malignancy‏ الاضطرابات بأعضا ء الجسم ‎organ‏ ‎systemic disorders‏ (على سبيل المثال توقف القلب الاحتقاني عساتظ ‎«congestive heart‏ أمراض القلب الإقفارية ‎cischemic heart diesease‏ الربو ‎asthma‏ مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎cchronic obstructive pulmonary disease‏ الارتجاع المعدي المريثشي ‎gastroesophageal‏

«(benign prostatic hypertrophy ‏تضخم البروستاتا الحميد‎ cincontinence ‏سلس البول‎ creflux ٠ ‏القلق‎ edepression ‏(على سبيل المثال الاكتشاب‎ psychiatric conditions ‏الحالات النفسية‎ ‏وتأثيرات الدواء.‎ (psychosis ‏الذهان‎ canxiety

1( يتعلق نموذج ‎AT‏ بمركبات وفقًا لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ؛) للاستخدام ‎By‏ لنموذج ©( حيث يعاني المريض المذكور من خرف من نفس نوع مرض الزهايمر.

‎٠‏ ) يتعلق نموذج ‎AT‏ بمركبات ‎Gy‏ لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ؛) للاستخدام وفقًا لنموذج 0( حيث يعاني المريض المذكور من خرف الزهايمر.

‎(A‏ يتعلق نموذج آخر بمركبات ‎Ey‏ لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ؛) للاستخدام ‎By‏ لنموذج ©( حيث يعاني المريض المذكور من المرحلة الوسطى من خرف ‎middle stage dementia‏ من نفس نوع مرض الزهايمر (على وجه الخصوص المرحلة الوسطى من خرف الزهايمر).

‎٠‏ 30( يتعلق نموذج ‎AT‏ بمركبات ‎By‏ لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ؛) للاستخدام وفقًا لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ‎(A‏ حيث متلازمة المغيب المذكورة هي متلازمة المغيب بفترة الظهيرة | ‎afiernoon‏ ‎sundown syndrome‏ (حيث يتم تعريف فترة الظهيرة على وجه الخصوص بأنها فاصل زمني من حوالي ؛ مساءًا إلى حوالي 7 مساءًا).

‎)٠١‏ يتعلق نموذج ‎AT‏ بمركبات وفقًا لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ؛) للاستخدام ‎By‏ لأي من النماذج ‎)١ Yo‏ إلى ‎(A‏ حيث متلازمة المغيب المذكورة هي متلازمة المغيب التي تحدث في الممساء ‎evening‏ ‎٠‏ يأ“

-١؟-‎

‎Cus) sundown syndrome‏ يتم تعريف فترة الظهيرة على ‎any‏ الخصوص على أنها فاصل زمني

‏من حوالي 7 مساءًا إلى حوالي ‎٠١‏ مساءًا).

‏يتعلق الاختراع؛ بالتالي؛ بمركبات لها الصيغة ‎(I)‏ كما هو محدد في نموذج ١)؛‏ أو بهذه المركبات

‏المحددة كذلك بخصائص أي من النماذج 7) إلى ؛)؛ مع الوضع في الاعتبار درجات تبعياتها

‏© المناظرة؛ بأملاح مقبولة صيدلانيًا مما سبق؛ وباستخدام هذه المركبات كأدوية في علاج متلازمة

‏المغيب ‎Ey‏ لأي من النماذج ‎)١‏ إلى ‎.)٠١‏ لتجنب أي من الشكوك؛ يمكن إجراء النماذج التالية

‏بالتالي وتكون موجهة وبموجبه يتم الكشف على وجه الخصوص عنها في صور فردية:

‎NHY+Ho+T ‏مجبا+ل مجارت مجلا‎ ++ (YH0 +6 + VEY)

‏+++ 31+م++ + ‎(YHYHO+Y (VHo+Y‏ اج+جمجا+جى, ا+جمجع جلك ‎NHo+A‏ ‎٠‏ الرجمجاج+ل ‎HEA OY HYHOHA‏ وجل حجاجلف ح4+ا+جلف حجر محف

‎(V+YHO+ +++‏ ميجن وجحجمجنى و+جح+مجججن و4ج+جأ+مجج+ن

‏2+49++6+3+ي, 4+أأ+جمجلى 7+94بم+؟+ى 4+/+مبأ+جلى 94+اج+جم+ء+ل 41جيم+مجلن

‏4+/+++لى ‎HEH HAR VY HO HAH‏ ناجل .افجاجل .بناجل .بعر

‎NEYHo+HTHY 0 YHOO THY ‏جل‎ ئ+مج+١.‎ ل+اجم+١.‎ +++. ++ 6 ل+اجمد+ج/+١.‎ ل+اجم+“+١‎ ١. فل+م+ال+١١.‎ ,+؛)+م+1+١١. ‏1+6+م+ا+ق‎ ١٠

‎NHEHOFAFY . ‏يمجن . اجم+مجاجن . جيم بجلن‎ «VN HEFOHYHY

‏في القائمة أعلاه تشير الأرقام إلى النماذج وفقًا لترقيمها المتوفر في هذه الوثيقة أعلاه بينما +"

‏تشير إلى التبعية إلى نموذج آخر. يتم فصل مختلف النماذج المهيأة لحالة معينة بفصلات.

‏بعبارات ‎gal‏ يشير ‎”١+54+97+10“‏ على سبيل المثال إلى نموذج ‎)٠١‏ بناءً على نموذج 1)؛ ‎٠‏ بناءً على نموذج 0( بناءً على نموذج ١)؛‏ أي نموذج ‎Hh" FOHYHY‏ مركبات لها الصيغة

‏(1) وفقًا لنموذج ‎)١‏ المحددة كذلك بجميع سمات النماذج ‎eV oe‏ و١٠).‏

‏يمكن استخدام المركبات ذات الصيغة )1( وفقًا لأي من النماذج ‎)١‏ إلى 8( وأملاحها المقبولة

‏صيدلانيًا ‎pharmaceutically acceptable salts‏ كأدوية للوقاية من أو علاج متلازمة المغيب؛

‏على سبيل المثال في صورة تركيبات صيدلانية للإعطاء داخل المعي (مثل على وجه الخصوص ‎YO‏ عن طريق الفم) أو الإعطاء بغير القناة الهيضمية ‎parenteral administration‏ (بما في ذلك

‏الإعطاء الموضعي ‎topical‏ أو الاستنشاق ‎(inhalation‏

‏ف yy ‏يمكن أن يتأثر إنتاج التركيبات الصيدلانية بطريقة سوف تكون مألوفة لأي شخص ماهر في الفن‎

Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st ‏(راجع على سبيل المثال‎

Lippincott اهرشن ‏[التي‎ "Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing

S(T) 5 (1) (1) ‏بعمل توليفة من المركبات الموصوفة ذات الصيغ‎ (Williams & Wilkins ‏أملاحها المقبولة صيدلانيًا؛ اختياريًا مع مواد أخرى ذات قيمة علاجية؛ في صورة صيغة إعطاء‎ 0 جالينوسي جنبًا إلى جنب مع مادة صلبة ملائمة ‎(Ladle‏ خاملة؛ مناسبة وغير سامة أو مواد حاملة سائلة ‎liquid carrier materials‏ وء إذا لزم الأمرء المواد المساعدة الصيدلانية ‎pharmaceutical adjuvants‏ _المعتادة. يتعلق الاختراع الحالي أيضنًا بطريقة لعلاج اضطراب مذكور في الوثيقة الحالية تشتمل على إعطاء )١ ‏إلى خاضع كمية فعالة علاجيًا من مركب له الصيغة )1( كما هو محدد في أي من النماذج‎ ٠ .)4 ‏إلى‎ ‏في نموذج مفضل وفقًا للاختراع؛ الكمية المعطاة من هذا المركب ذي الصيغة )1( وفقًا لأي من‎ ‏مجم و١٠٠٠ مجم في اليوم؛ على وجه التحديد بين © مجم‎ ١ ‏إلى 8( تتراوح بين‎ )١ ‏النماذج‎ ‏مجم في اليوم؛ بشكل أكثر تحديدًا بين © مجم و00٠7 مجم في اليوم.‎ SI ‎VO‏ عندما يتم استخدام كلمة “بين” لوصف مدى ‎cae‏ يفهم أن النقاط النهائية من المديّ المعينة يتم تضمينها بوضوح في المدى. على سبيل المثال: إن تم وصف مدى درجة الحرارة على أنه يتراوح بين ‎٠‏ ؟ درجة مئوية ‎Avs‏ درجة مئوية؛ يعني ذلك أن النقاط النهائية £0 درجة مئوية ‎Avs‏ درجة مثوية يتم تضمينها في المدى؛ أو إن تم تعريف متغير على أنه رقم صحيح يتراوح بين ‎١‏ و4؛ يعني ذلك أن المتغير هو رقم صحيح يساوي ‎٠‏ 7 © أو 4. ‎٠‏ المصطلح “حوالي” الذي يوضع قبل قيمة عددية ”7“ يشير في الطلب الحالي إلى فاصل يمتد من ‎X‏ ناقص ‎7٠‏ من ل إلى ل زائد ‎7٠‏ من ‎X‏ وعلى نحو مفضل إلى فاصل يمتد من 3 ناقص من ‎X‏ إلى زائد 75 من *. على ‎dag‏ التحديد حالة درجات الحرارة» المصطلح “حوالي” الذي يوضع قبل درجة حرارة ”7” يشير في الطلب ‎Jal‏ إلى فاصل يمتد من درجة حرارة ‎Y‏ ‏ناقص ‎٠١‏ درجة مئوية إلى ا زائد ‎٠١‏ درجة مثوية؛ وعلى نحو مفضل إلى فاصل يمتد من ‎Y‏ ‎Yo‏ ناقص ‎٠‏ درجة ‎Lise‏ إلى ‎SHY‏ © درجة مثوية. إلى جانب ذلك؛ المصطلح ‎day‏ حرارة الغرفة” كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يشير إلى درجة حرارة تساوي حوالي © ؟ درجة ‎Asie‏ على ‎Te Ya

-١ ‏م‎ وجه التحديد ‎Alla‏ النقاط الزمنية؛ المصطلح “حوالي” الذي يوضع قبل نقطة زمنية معينة ”7“ يشير في الطلب الحالي إلى فاصل يمتد من النقطة الزمنية ‎Y‏ ناقص ‎١‏ ساعة إلى 7 زائد ‎١‏ ساعة؛

AREY ‏؟ دقيقة إلى 7 زائد‎ ١ ‏نحو مفضل إلى فاصل يمتد من 7 ناقص‎ eg لتجنب أي من الشكوك؛ إن تم وصف المركبات على أنها مفيدة للوقاية من أو علاج أمراض © معينة؛ تكون هذه المركبات بالمثل ملائمة للاستخدام في تحضير دواء للوقاية من أو ‎zie‏ الأمراض المذكورة. تحضير مركبات لها الصيغة ([): يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة )1( بالطرق المحددة أدناه؛ بالطرق المحددة في ‎eral‏ التجريبي أدناه أو بالطرق المناظرة. يمكن أن تختلف ظروف التفاعل ‎Bd)‏ مع مواد تفاعل ‎reactants) +‏ معينة أو المذيبات ‎solvents‏ المستخدمة؛ لكن يمكن تحديد هذه الظروف بواسطة شخص ماهر في الفن عن طريق إجراءات تحسين العمليات الروتينية. في بعض الحالات يمكن تعديل المنتج النهائي كذلك؛ على سبيل ‎(JE‏ بواسطة معالجة مجموعات الاستبدال لإعطاء منتج نهائي جديد. يمكن أن تتضمن عمليات المعالجة هذه؛ لكن لا تقتصر علىء الاختزال؛ الأكسدة ‎coxidation‏ المعالجة بألكيل ‎calkylation‏ المعالجة بأسيل ‎cacylation‏ وتفاعلات التحليل بالماء ‎١‏ المعروفة بصفة عامة إلى أولئك المهرة في الفن. في بعض الحالات يمكن أن يختلف ترتيب إجراء ‏مخططات التفاعل؛ و/ أو خطوات التفاعل التالية؛ لتسهيل التفاعل أو لتجنب منتجات التفاعل غير ‏المطلوبة. ‏يمكن تحضير مركبات لها الصيغة )1( ‎Gg‏ للاختراع الحالي ‎Ey‏ لتسلسل عام من التفاعلات محدد ‏أدناه حيث أب 5 ‎Ar‏ تكون كما هو محدد للصيغة (1). مجموعة الاستبدال العامة ,(8) تشير إلى ‎٠‏ مجموعات استبدال من مجموعة بنز إيميدازول ‎AF‏ كما هو محدد للمركبات ذات الصيغة ([). ‏توجد اثنتين من طرق التخليق العامة للمركبات ذات الصيغة ([). ‎Te Ya

CH,

N —_— OH ‏يِل‎ : N a Boc O © Boc O (Rh

HoN

CH ‏ا‎ ‎3 1 CH H

NN — 50 CHa,

Ar! Ao a H a -— Se N ‏ا‎ =/">(R), xHC —R), d Boc a e — (R)n tert ‏بمجموعة حماية +-بيوتوكسي كاربونيل‎ ١ ‏يمكن أن تبدأ طريقة التخليق الأولى‎ ‏الظروف القياسية؛‎ 8a ‏المناظر‎ proline derivative ‏لمشتق برولاين‎ (Boc) Butoxycarbonyl

Dichloromethane ‏على سبيل المثال بواسطة إذابة برولاين 8 في مذيب مثل داي كلورو ميثان‎ ‏قاعدية إلى المحلول؛ على‎ sal ‏واضافة‎ (THF) Tetrahydrofuran ‏أو تترا هيدرو فيوران‎ (DCM) © ‏تراي إيتيل أمين‎ «(DIPEA) Diisopropylethylamine ‏سبيل المثال داي أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ ‏بيوتيل داي كربونات -زن‎ —t ‏أو و0©ره!ا مائي يتبع ذلك إضافة داي‎ (TEA) Triethylamine ‏يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وينتهي عادة في‎ .)60.0( tert—Butyl dicarbonate

Mate yb ‏غضون عدة ساعات وينتج عنه مشتق محمي ب +-بيوتوكسي كاربونيل من برولاين‎ ‏(المتوفر تجاريًا أيضًا) في ظروف الإقران بأميد القياسية بمشتق‎ b ‏إقران مشتق برولاين المحمي‎ ٠ ‏تترا‎ Jie ‏ملائم؛ على سبيل المثال في مذيب‎ phenylene—diamine derivative ‏فينيلين - داي أمين‎

N,N-Dimethylformamide ‏هيدرو فيوران» داي كلورو ميثان أو 7 - داي ميثيل فورماميد‎ ‏تترا ميثيل -0-(111-بنزو‎ 17,1116 NJ coupling agent ‏في وجود عامل إقران‎ (DMF) ترايازول ‎-١-‏ يل) يورانيوم هكسا فلورو فوسفات-111)-0 سا7 لا, ",11,11 -١- ‏أو -0(بنزو ترايازول‎ (HBTU) benzotriazol=1—yl)uronium hexafluorophosphate ٠

O—(Benzotriazol=1—yl)=N,N,N',N'= ‏نترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات‎ —N'N'\NN—(a

Jul) ‏أو ما شابه ومادة قاعدية؛ على سبيل‎ (TBTU) tetramethyluronium tetrafluoroborate ‏داي أيزو بروبيل إيثيل أمين أو تراي إيثيل أمين لإعطاء المركب ». يتم تحقيق الإنتهاء بحلقة‎ ‏على سبيل المثال بواسطة‎ benzimidazole derivative d d ‏إيميدازول‎ Hu ‏للحصول على مشتق‎ ‎٠‏ إذاية المادة المنتجة © في حمض أسيتيك ‎(AcOH) Acetic acid‏ والتسخين عند ‎٠٠١‏ درجة مثوية ‎TY

١. ‏لمدة ساعة. يتم نزع مجموعة الحماية )+-بيوتوكسي كاربونيل من المركب ل في ظروف حمضية‎ trifluoroacetic acid liad ‏في دايوكسان ؛ أو حمض تراي فلورىو‎ HCI ‏قياسية مثل ؛ مولار من‎ f ‏يتم تحويلها إلى المركب النهائي‎ Ale ‏في داي كلورو ميثان؛ لإعطاء المادة المنتجة‎ (TFA) ‏بواسطة تفاعل الإقران بالأميد مع 0001-أ:م/؛ على سبيل المثال في مذيب مثل تترا هيدرو‎ ‏فيوران؛ 18017- داي ميثيل فورماميد أو داي كلورو ميثان في وجود عامل إقران مثل -0(بنزو‎ © ‏ترايازول = )= يل)-11,17 17,14 تترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات» 1718:1017 تترا ميثيل‎ fie ‏-0-(111-بنزو ترايازول = )= يل) يورانيوم هكسا فلورو فوسفات؛ ١-[بيس (داي‎ ‏-0]بيريداينيوم '"-أكسيد هكسا فلورو فوسفات‎ © o£] ‏تراي أزولو‎ -* oF OH] ‏أمينو)ميثيلين‎ ‎1-[Bis(dimethylamino) ‏[عمعاوطاعمه‎ - 111- 1,2,3 ~triazolo[4, 5 —b]pyridinium 3—oxid - ‏داي ميثيل بروبان‎ ~NN- ‏(ل71ه11)؛ 7-(إيثيل إيمينو ميثيلين أمينو)‎ hexafluorophosphate ٠ ‏أو‎ (EDC) 3~(Ethyliminomethyleneamino)~N,N—dimethylpropan—1 —amine ‏أمين‎ -١ ‏مورفالين‎ Jae Nf ‏ما شابه ومادة قاعدية مثل داي أيزو بروبيل إيثيل أمين» تراي إيثيل أمين‎ .N—methylmorpholine

CH; CH; ‏ونان‎ ‎Ne _ BEN _ BEN " 0 H 0 ‏من وو‎ 0 1 \ - N N - N wo San Be Pe Rh AT

J

‏طريقة تخليق بديلة ¥ بأستزة (عادة تشكيل إستر ميثيل) مشتق برولاين 8؛ على سبيل‎ 15 of ce ١5

Sale) ‏المثال بواسطة إذابة مادة بدء في تترا هيدرو فيوران وإضافة © مكافئات من كحول مناظر‎ ‏يتبع ذلك إضافة “-(إيثيل إيمينو ميثيلين أمينو)-170177- داي‎ (MeOH) Methanol ‏ميثانول‎ ‎methyl—ester ‏ع‎ Jie jin) ‏مشتق‎ dallas ‏تتم عندئذ‎ .DMAP ‏أمين‎ -١- ‏ميثيل بروبان‎ ‏(المتوفر تجاريًا أيضًا) بأسيل مع 0011©-!:م باستخدام ظروف الإقران بأميد‎ derivative ‏ع‎ ‏للإستر في‎ Al ‏التحلل‎ Lh ‏تلك الموصوفة أعلاه لينتج عن ذلك المركب الوسيط‎ Jie ‏القياسية‎ ٠ ‏هيدرو فيوران/ ميثانول‎ US ‏في‎ ١ ‏الظروف القياسية؛ على سبيل المثال بواسطة إذابة مشتق الإستر‎ ‏يأ“‎ ٠ yy

Fide ‏ينتج عنه‎ NaOH ‏مولار مائي من محلول‎ ١ ‏يتبع ذلك إضافة ؟ مكافئات من‎ ١/١ = ‏عن طريق المادة‎ f Aled) ‏يتم الحصول على المركبات‎ .1 carboxylic acid ‏حمض كربوكسيلي‎ ‏المنتجة ز بواسطة تطبيق نفس الظروف كما هو موصوف للإقران بأميد وتشكيل مركب حلقي في‎ .١ ‏طريقة التخليق‎ ‏عندما يتم الحصول على مركبات لها الصيغة (1) في صورة خلائط من أيزومرات تجاسمية‎ © ‏يمكن فصل الأيزومرات‎ cenantiomers ‏مثل على وجه الخصوص متشاكلات‎ stereoisomers ‏التجاسمية باستخدام الطرق المعروفة للشخص الماهر في الفن: على سبيل المثال بواسطة تشكيل‎ ‏عالي‎ liquid chromatography ‏وفصل أملاح مزدوجة التجاسم أو بواسطة كروما توجراف سائل‎ ‏مثل‎ chiral stationary phase ‏على طور ثابت كيراتي‎ (HPLC) High performance + ‏الأدا‎ ‏ميكرو‎ ©) Daicel ChiralCel 00-11 ‏ميكرو متر)ء؛ عمود‎ ©) Daicel ChiralPak ADH ‏عمود‎ | ٠ ‏ميكرو‎ ©) Daicel ChiralPak TA ‏عمود‎ ¢( jie ‏ميكرو‎ V+) Daicel ChiralCel OD ‏عمود‎ ¢ jie ‏ميكرو‎ ©) Daicel ChiralPak IC ‏عمود‎ ¢( jie ‏ميكرو‎ ©) Daicel ChiralPak IB ‏عمود‎ ¢ jie ‏ميكرو متر). الظروف النمطية لكروماتوجراف سائل‎ ©) (RR) =Whek—01 ‏متر)؛ أو عمود‎

Ethanol ‏(إيثانول‎ A ‏التصفية التتابعية‎ mil ‏عالي الأداء كيرالي هي خليط متساوي النسب من‎ ‏في وجود أو غياب مادة قاعدية مثل تراي إيثيل أمين و/ أو داي إيثيل أمين‎ ((EOH) ١٠ ‏(هبتان‎ B ‏أو حمض مثل حمض تراي فلورو أسيتيك) وناتج التصفية التتابعية‎ dicthylamine . (heptane ‏يتم توفير الأمثلة التالية لتوضيح الاختراع. تعد هذه الأمثلة للتوضيح فقط ولا يجدر اعتبارها‎ ‏حصرية للاختراع بأي حال من الأحوال.‎ ‏الجزء التجريبي‎ - ٠ ‏الاختصارات (كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية وفي الوصف أعلاه):‎ (acetate ‏أسيتات‎ = OAc ‏(مثل في‎ Acetyl ‏أسيتيل‎ Ac ‏حمض أسيتيك‎ AcOH

Anhydrous (Ale ‏لا‎ .anh aqueous ‏ماني‎ .aq Yo

Atmosphere ‏جوي‎ atm ‏يأ“‎ ٠

"١ ‎Boc‏ ١-بيوتوكسي‏ كاربونيل ‎—t gh 0220‏ بيوتيل داي كربونات ‎Bovine serum albumine ‏ألبيومين مصل بقري‎ BSA ‎tertiary | ‏بيوتيل ثلاني‎ = tert—butyl ‏+-بيوتيل‎ = Bu ‏مثل في‎ Butyl ‏بيوتيل‎ Bu ‎butyl © ‏00 عمود كروما توجراف ‎Column Chromatography‏ على جل السليكا ‎siica gel‏ ‎Chinese Hamster Ovary ‏هامستر صيني‎ (ane CHO ‎Concentrated ‏مركز‎ .conc ‎1,2-Dichloroethane ‏داي كلورو إيثان‎ =Y ١ DCE ‏داي كلورو ميثان‎ DCM 0٠ ‎Diethylamine ‏داي إيثيل أمين‎ DEA ‏معمرم داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎(gla - DMF‏ ميثيل فورماميد ‎Dimethyl sulfoxide ‏داي ميثيل سلفوكسيد‎ DMSO ‏أمين‎ -١- ‏داي ميثيل بروبان‎ ~NeN= (sind ‏”-(إيثيل إيمينو ميثيلين‎ EDC © ‎Evaporative Light—Scattering Detection ‏الكشف عن تشتت الضوء التبخيري‎ ELSD ‎Equivalent(s) ‏مكافئ (مكافئات)‎ eq ‎Electron spray ‏إلكترونات‎ 33, ES ‎Ethyl Jiu) Et

Diethyl ether ‏داي إيقيل‎ Ji) Et,O "٠ ‎Ethyl acetate ‏إيقيل أسيتات‎ EtOAc ‎EtOH‏ إيثانول ‎Jud‏ المثال (مركب وفقًا للمثال) ‎FC‏ عمود كروماتوجراف ومضي ‎Flash Column Chromatography‏ على جل ‎Yo‏ السليكا ‎siica gel‏ ‎Foatal calf serum ‏مصل جنين البقرةٌ‎ FCS ‎٠‏ يأ“

اس ‎FLIPR‏ قارئ معطيات الأطباق بالتصوير الفلوري ‎Fluorescent imaging plate reader‏ ‎h‏ ساعة (ساعات) ‎Hour(s)‏ ‎HATU‏ ١-[بيس‏ (داي ميثيل أمينو)ميثيلين ]-1-111» ‎=F oF‏ تراي أزولو [4؛ © -0]بيريداينيوم “-أكسيد هكسا فلورو فوسفات ‎HBSS ©‏ محلول ملح متوازن حسب ‎Hank’s balanced salt solution Hank‏ ‎—~N'«N'«N«N HBTU‏ تترا ميتيل -0-(117-بنزو ترايازول ‎(da -١-‏ يورانيوم هكسا فلورو فوسفات ‎HEPES‏ حمض 4-(7- هيدروكسي إيثيل)-بيبرازين-١-إيثان‏ سلفونيك -2)-4

Hydroxyethyl) —piperazine— 1 —ethanesulfonic acid proton ‏للبروتون‎ Nuclear magnetic resonance ‏الرنين المغناطيسي النووي‎ "H-NMR ٠ ‏كروماتوجراف سائل عالي الأداء‎ HPLC

Mass ‏قياس طيف الكتلة‎ —Liquid chromatography ‏كروماتوجراف سائل‎ LC-MS

Spectroscopy

Literature ‏الفن‎ Lit د ‎M‏ الكتلة ‎mags‏ بالتحديد ‎WS)‏ هو مستخدم لكروماتوجراف سائثل- قياس طيف الكتلة) ‎Me‏ ميثيل ‎Methyl‏ ‎MeCN‏ أسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ ‎MeOH‏ ميثانول ‎Mel‏ ميثيل يوديد ‎Methyl iodide‏

Megahertz ‏ميجا هرتز‎ MHz ٠٠ microliter ‏ميكرو لتر‎ Ll

Minute(s) ‏دقيقة (دقائق)‎ min ‏قياس طيف الكتلة‎ MS

Normality ‏إكساب سمات طبيعية‎ N

Palladium diacetate ‏بالاديوم داي أسيتات‎ Pd(OAc), Yo

Tat

الا ‎Pd(PPhy),‏ تتقرا كيس (تراي فينيسل فوسفؤين)با لاديوم ( ‎٠‏ ) ‎Tetrakis (triphenylphosphine )pallad ium(0)‏ ‎ PL-HCO3‏ كربونات هيدروجين ‎hydrogen carbonate‏ محمولة على بوليمر ‎Polymer‏ ‎supported‏ ‎Ph ©‏ فينيل ‎Phenyl‏ ‎PPh;‏ تراي فينيل فوسفين ‎Triphenylphosphine‏ ‎prep‏ تحضيري ‎Preparative‏ ‎RT‏ درجة حرارة الغرفة ‎Room temperature‏ ‎.sat‏ مشبع ‎Saturated‏ ‎ TBTU ٠‏ -0زينزو ترايازول ‎-NUNWNGN- (Gs -١-‏ تترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات ‎TEA‏ تراي إيثيل أمين ‎TFA‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎Tf‏ تراي 558 ميثان سلفونيل ‎Trifluoromethansulfonyl‏ ‎THF‏ تترا هيدرو فيوران ‎tg VO‏ زمن الاحتجاز ‎Retention time‏ ‎Uv‏ الأشعة فوق البنفسجية ‎Ultra violet‏ 1- الكيمياء يتم ذكر جميع درجات الحرارة بوحدة درجة مثوية. تم استخدام مواد البدء ‎starting materials‏ المتوفرة تجاريًا كما تم استلامها دون المزيد من التنقية. تتم تنقية المركبات بواسطة عمود ‎٠‏ كروماتوجراف ومضي على جل السليكاء عمود كروماتوجراف على جل السليكاء أو بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري. تتميز المركبات الموصوفة في الاختراع بكروماتوجراف سائثل- قياس طيف الكتلة (يتم تحديد زمن الاحتجاز » بالدقيقة؛ يتم تحديد الوزن الجزيئي الذي تم الحصول عليه من طيف الكتلة بوحدة جم/ مول؛ باستخدام الظروف المدرجة أدناه). إن لم يمكن الكشف عن الكتلة تتميز المركبات ‎Und‏ بالرنين المغناطيسي النووي للبروتون ‎50٠0(‏ ميجا هرتز: ‎¢Bruker ©‏ يتم توضيح التحولات الكيميائية بوحدة جزء في المليون نسبة إلى المذيب المستخدم؛ ف

١0ه‎

المضاعفات: 5 = ‎(he‏ 0 = مزدوج؛ + = ثلاثي؛ ‎=p‏ خماسي؛ ‎hex‏ = سداسي؛ ‎hept‏ = سباعي؛

‎=m‏ متعددء ‎br‏ = واسع النطاق؛ يتم تحديد ثوابت الإقران بوحدة هرتز).

‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء تحضيري لتنقية المركبات (الظروف ‎(C‏

‏عمود: ‎٠١( Waters XBridge‏ ميكرو مترء ‎(pe 5١ x YO‏ . الظروف: أسيتو نيتريل [ناتج

‏© التصفية التتابعية ه]؛ ماء + 70,5 11114011 ‎YO)‏ مائي) [ناتج التصفية التتابعية ‎¢[B‏ تدرج:

‎٠‏ «- 8 75 8 على مدار 1,5 دقيقة. (تدفق: ‎[Je VO‏ دقيقة). مدى الكشف: الأشعة فوق

‏البنفسجية + الكشف عن تشتت الضوء التبخيري.

‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء تحضيري لتنقية المركبات (الظروف ‎(D‏

‏عمود: ‎٠١( Waters Adantis T3 OBD‏ ميكرو مترء ‎Yo x YO‏ مم). الظروف: أسيتو نيتريل ‎٠‏ [ناتج التصفية التتابعية ه]؛ ماء + 70,5 ‎HCOOH‏ [ناتج التصفية التتابعية 8]؛ تدرج: 7968 ‎B‏

‏— 75 8 على مدار 1,4 دقيقة. (تدفق: ‎VO‏ مل/ دقيقة). مدى الكشف: الأشعة فوق البنفسجية

‏+ الكشف عن تشتت الضوء التبخيري.

‏كروماتوجراف سائل- قياس طيف الكتلة في ظروف حمضية

‎Finnigan single: MS) ‏مع الكشف عن قياس طيف الكتلة‎ Agilent 1100 series ‏الجهاز:‎ ‏مم). الظروف:‎ 5٠ x 4,1 ‏ميكرو مترء‎ 7,*( Agilent Zorbax SB—Aq ‏عمود:‎ (quadrupole VO

‏أسيتو نيتريل [ناتج التصفية التتابعية ه]؛ ماء + 70,04 حمض تراي فلورو أسيتيك [ناتج التصفية

‏التتابعية 8]. تدرج: £40 — ‎BLOB‏ على مدار ‎٠,5‏ دقيقة. (تدفق: 0,£ ‎[Je‏ دقيقة). مدى

‏الكشف: الأشعة فوق البنفسجية + قياس طيف الكتلة.

‎)١‏ تخليق حمض *- ‎Se‏ -7-(1-117؛ 7 ؟- ترايازول ‎Y=‏ = يل) بنزويك - و«مطاءه-5 ‎2-(2H-1,2,3~triazol-2~yl)benzoic acid ٠8‏

‏تتم إذابة حمض ‎—Y‏ يودو =0— ميثوكسي بنزويك ‎Vo, +) 2-Todo—5—methoxy benzoic acid‏

‏جم؛ 4 ‎OF,‏ ملي مول) في ‎=NeN‏ داي ميثيل فورماميد لا ‎Ale‏ )£0 مل) يتبع ذلك إضافة ‎—H)‏

‎=F ¢¥ ١‏ ترايازول ‎V,£0Y) 1H-1,2,3 triazole‏ جم؛ ‎٠١8‏ ملي ‎(Use‏ وكربونات سيزيوم

‎cesium carbonate‏ )¥0,100 جم؛ ‎٠١8‏ ملي مول). بإضافة كربونات سيزيوم تزيد درجة حرارة ‎Yo‏ خليط التفاعل إلى ‎5٠0‏ درجة مثئوية وابنعث الغاز من خليط التفاعل. تتم إضافة يوديد النحاس([)

‎Copper(I)iodide‏ )£ )© مجم؛ ‎V, VY‏ ملي مول). يستهدف ذلك تفاعل قوي طارد للحرارة

‏يأ“

‎exothermic reaction‏ وتصل درجة حرارة خليط التفاعل إلى ‎Ve‏ درجة ‎Aggie‏ في غضون ‎Ble‏ ‏ثواني. يستمر التقليب ‎Te sad‏ دقيقة. ثم يتم تبخير ‎NEN‏ داي ميثيل فورماميد في ضغط منخفض يتبع ذلك إضافة ماء ‎١70(‏ مل) وإيثيل أسيتات (90 مل). يتم تقليب الخليط بقوة وبإضافة مونو هيدرات حمض سيتريك ‎citric acid monohydrate‏ يتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى ؟-4. يتم فصل المادة المترسبة بالترشيح وغسلها بماء وإيثيل أسيتات والتخلص منها. يتم صب ناتج الترشيح في قمع فصل ويتم فصل الأطوار. يتم استخلاص الطور المائي مرة أخرى باستخدام ‎J)‏ أسيتات ‎٠‏ يتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ على 4 ترشيحها ويتم تبخير المذيب لإعطاء ‎١,١‏ جم من حمض *- ميثوكسي -7-(؟1-11؛ "» ؟- ترايازول -7- يل) بنزويك ‎5—methoxy—2—(2H-1,2,3~triazol-2~yl)benzoic acid‏ ‎٠‏ كمسحوق أبيض يتمتع بمقدار 794 من النقاء (7 7 عدم النقاء هو مشتق تراي أزولو متصل عند الطرف ‎NT‏ بشكل أيزومري نطاقي)؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = ‎NY YY = [MAH] 60, Te‏ 1( تخليق حمض (5)-١-ل0-بيوتوكسي ‎iY (US‏ بيروليدين -"- كربوكسيلي -1-(8) ‎(tert—butoxycarbonyl)=2~methylpyrrolidine—2—carboxylic acid‏ تتم إذابة هيدروكلوريد ١-ميثيل ‎—L~‏ برولاين ‎44,Y) 2-Methyl-L—proline hydrochloride‏ ‎VO‏ جم؛ 107 ملي مول) في خليط بنسبة ‎١ /١‏ من أسيتو نيتريل وتتم إضافة ماء ‎Av)‏ مل) وتراي إيثيل أمين ‎YO 4( triethylamine‏ مل؛ ‎18٠١‏ ملي مول). ترتفع درجة حرارة خليط التفاعل قليلاً. يتم تبريد خليط التفاعل من ‎٠١‏ درجة مئوية إلى ‎١١‏ درجة مئوية يتبع ذلك الإضافة الحذرة لمحلول داي +- بيوتيل داي كربونات )£0 ‎١‏ جم؛ ‎TTY‏ ملي مول) في أسيتو نيتريل ‎Yor)‏ مل) على ‎Jae‏ ‎٠‏ دقائق. يستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يتم تبخير أسيتو نيتريل في ضغط ‎Yo‏ منخفض وتتم إضافة محلول ‎(Sle‏ من ‎NaOH‏ (؟ مولار؛ ‎You‏ مل) إلى الجزء المائي المتبقي من خليط التفاعل. يتم غسل الطبقة المائية بإيثر داي إيثيل ‎(de ٠١ xY)‏ ثم تبريدها إلى صفر درجة مثوية يتبع ذلك الإضافة البطيئة والحذرة ل 1101 ‎Sle‏ (775) لضبط الرقم الهيدروجيني إلى 7. أثناء هذا الإجراء يتم تشكيل معلق. يتم فصل المادة المترسبة بالترشيح وتجفيفها عند إتش في ‎HV‏ ‏لإعطاء ‎١١١,4‏ جم من المركب المذكور في العنوان كمسحوق مائل للصفرة؛ زمن الاحتجاز ‎Yo‏ [بالدقيقة] = فت ؛ ‎NYE = [MAH]‏ ‎TY‏

_yy— ‏فينيل)كاربامويل)- 7-ميثيل‎ Jf ¥= ‏تخليق (5)--بيوتيل 7-((7-أمينو-؛- كلورو‎ )" (S)~—tert—butyl 2=((2~amino—4-chloro—3— ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏بيروليدين--‎ ‎methylphenyl)carbamoyl)—2~methylpyrrolidine— 1 —carboxylate )8(-1- ‏كربوكسيلي‎ — Tcl ‏تم تعليق حمض (9)-١-(-بيوتوكسي كاربونيل)-7-ميثيل‎ ‏ملي‎ 1١١ ‏جم؛‎ ٠١( (tert—butoxycarbonyl) —2—methylpyrrolidine—2 —carboxylic acid © ‏تراي أزولو ]2 © -8]بيريداينيوم‎ -3 2 H-1 =] ‏مول) و١-[بيس (داي ميثيل أمينو)ميثيلين‎ ‏مل)‎ Tov) ‏جم؛ 7714 ملي مول) في داي كلورو ميثان‎ ٠٠١( ‏هكسا فلورو فوسفات‎ asi ‏؟-‎ Ym ‏كلورو‎ Ts ‏جم؛ 154 ملي مول)‎ AST) ‏يتبع ذلك إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ ‏ملي مول). يتم تقليب خليط‎ YAY ‏جم؛‎ £3) 6—chloro—2,3~diaminotoluene ‏داي أمينو تولوين‎ ‏المتبقية‎ sald) ‏ساعة ثم تركيزه في ضغط منخفض والى‎ ١6 Sad ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ‏تتم إضافة ماء يتبع ذلك استخلاص المنتج باستخدام إيثيل أسيتات (© مرات). يتم غسل الطبقات‎ ‏ترشيحها ويتم تبخير المذيب في‎ MESO, ‏تجفيفها على‎ brine ‏العضوية المجمعة بمحلول ملحي‎ ‏جم من المركب المذكور في العنوان كزيت لونه مائل للبني الغامق؛‎ VAG ‏ضغط منخفض لإعطاء‎ ‏والذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = 0,845 ؛‎

JAY = [MHH]T ٠ ‏بنزو [4] إيميدازول -7- يل)-؟-‎ HY = ‏؛) تخليق (5)--بيوتيل "-(*- كلورو -؟-ميثيل‎ (S)~—tert—butyl 2—(5—chloro—4—methyl= 1 H— ‏ميثيل بيروليدين-١- كربوكسيلات‎ benzo[d]imidazol-2~yl)=2~methylpyrrolidine—1 carboxylate ‏تمت إذابة (5)--بيوتيل 7-((7-أمينو-؛- كلورو -؟-ميثيل فينيل)كاربامويل)- 7-ميثيل‎ (S)~—tert—butyl 2=((2~amino—4-chloro—3— تاليسكوبرك-١-نيديلوريب‎ ٠ ‏ملسي‎ £YY ta a VAS) methylphenyl)carbamoyl) —2—methylpyrrolidine—1 —carboxylate ‏درجة مئوية واستمر التقليب لمدة‎ ٠٠١ ‏مل)؛ تسخينه إلى‎ 11١ A) v0) ‏مول) في حمض أسيتيك‎ ‏دقيقة. تم تبخير حمض أسيتيك في ضغط منخفض وتتم إذابة المادة المتبقية في داي كلورو‎ ٠ saturated sodium | ‏ميثان يتبع ذلك الإضافة الحذرة لمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏يتم فصل الأطوار » يتم استخلاص الطور الماثي مرة أخرى باستخدام داي كلورو‎ bicarbonate 5 ‏ترشيحها ويتم تبخير المذيب في ضغط‎ (MgSO, ‏ميثان؛ يتم تجفيف الأطوار المائية المجمعة على‎ ‏يأ“‎ ٠

YA

‏جم من المركب المذكور في العنوان كزيت لونه بني غامق والذي تم‎ VEY,AY ‏منخفض لإعطاء‎ [MH] 0.14 = ‏استخدامه في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة]‎

Fou it = ‏تخليق هيدروكلوريد (8)-*- كلورو -؟-ميثيل -7-(7-ميثيل بيروليدين -7- يل)-111-‎ (0 ‏إيميدازول -111 - (ار 2 متافناه رما بطاعس” 2)-2-اتبطاعمس” 4 مملط-5-(5)‎ [d] ‏بنزو‎ © benzo[d]imidazole hydrochloride -١؟-)لي‎ == ‏[ه] إيميدازول‎ 53H) = Jehu fm ‏كلورو‎ —2)=Y Us (5) ‏تمت إذابة‎ (S)~—tert—butyl 2—(5—chloro—4—methyl= 1 H— ‏ميثيل بيروليدين-١- كربوكسيلات‎ ٠١١ tas Y00,0Y) benzo[d]imidazol-2-yl)~2-methylpyrrolidine—1 —carboxylate £) ‏في دايوكسان‎ HCL ‏يتبع ذلك الإضافة الحذرة لمحلول‎ (Je VO +) dioxane ‏مول) في دايوكسان‎ Ve ‏مول). يتم تقليب خليط التفاعل لمدة * ساعات يتبع ذلك إضافة إيثر داي‎ 7,٠5 ‏مل؛‎ YO ‏مولار؛‎ ‏والذي استهدف ترسيب المنتج. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها عند‎ (Je 800( ‏إيثيل‎ ‏ضغط مرتفع لإعطاء 13,44 جم من المركب المذكور في العنوان كمسحوق مائل للحمرة؛ زمن‎

You XY = [MH] 64,09 = ‏الاحتجاز [بالدقيقة]‎ - ‏تخليق [(8)-1-(*- كلورو -؛-مييل -111- بنزو إيميدازول -1- يل)--ميثيل‎ (1 ٠5 ])5(- ‏ترايازول -7- يل- فينيل)- ميثانون‎ [F oF »1[-7- ‏يل]-(*- ميثوكسي‎ -١- ‏بيروليدين‎ ‏-اإطاعه-4-متمال-5)-2‎ 1 H-benzoimidazol~2~yl) - 2 ‏[ار-1 -متاعتا هدوم اتجطاعدس-‎ - (S—methoxy—=2-[1,2,3]triazol=2~yl-phenyl)~methanone ‏تتم إذابة هيدروكلوريد (5)-5- كلورو -؟-ميثيل -7-("-ميثيل بيروليدين -7- يل)-111- بنزو‎ (S)—5—chloro—4—methyl=2—(2—methylpyrrolidin—2—yl)=1H- ‏إيميبادازول‎ ]0[( ٠

Vou) ‏ملي مول) في داي كلورو ميثان‎ ١١١ ‏جم؛‎ TY, A) benzo[dimidazole hydrochloride 5- ‏؟- ترايازول -؟- يل) بنزويك‎ oF ‏مل) يتبع ذلك إضافة حمض * - ميثوكسي -7-(1-117؛‎ ‏ملي مول) وداي‎ ١١١ ‏جم؛‎ TY, A) methoxy—2—(2H-1,2,3~triazol-2~yl)benzoic acid ‏دقائق يتبع ذلك‎ ٠١ ‏ملي مول). يستمر التقليب لمدة‎ 10١7 ‏مل؛‎ VY) ‏أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ ‏إضافة ١-[بيس (داي ميقيل أمينو)ميثيلين ]-4-11؛ 2 3- تراي أزولو [4» © -13إبيريداينيوم‎ Yo ٠6 ‏ملي مول). يتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ VTE fan ‏”-أكسيد هكسا فلورو فوسفات (7؛‎ ‏يأ“‎ ٠

_yq— ‏المتبقية في‎ ald) ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يتم تبخير المذيبات في ضغط منخفض وتتم إذابة‎ ‏مل). يتم تجفيف الطور العضوي على‎ YOu xT) ‏مل) وغسلها بماء‎ ٠٠٠١( ‏أسيتات‎ Jy) ‏المتبقية بواسطة عمود‎ sald) ‏ترشيحه ويتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. تتم تنقية‎ (MgSO, ‏جم‎ VTA ‏الإعطاء‎ [YF = ‏باستخدام إيثيل أسيتات / هكسان‎ GL ‏كروماتوجراف على جل‎

VY = ‏من المركب المذكور في العنوان كمسحوق أبيض لا بلوري. زمن الاحتجاز [بالدقيقة]‎ 0 ‏يمكن نقل المركب المذكور في العنوان إلى ملح حمض الهيدروكلوريك‎ . 45,917 = ]14+7[" [isopropanol ‏المناظر باستخدام الظروف القياسية مثل أيزو بروبانول‎ hydrochloric acid ‏للد‎ ‏في أيزو بروبانول.‎ HCI methyl 2—iodo—5—methylbenzoate ‏يودو -©-ميثيل بنزوءات‎ -١ ‏تخليق ميثيل‎ (V (Jo Ver) ‏ملي مول) في ميثانول‎ PAY ‏جم؛‎ Vo) ‏تتم إذابة حمض ؟- يودو -”#-ميثيل بنزويك‎ Vo

VAY ‏مل؛‎ ٠١6 ‏(797؛‎ concentrated ‏عثستاه؟:‎ acid ‏يتبع ذلك إضافة حمض كبريتيك مركز‎ ‏ساعة؛ تبريده مرة أخرى إلى‎ VT ‏درجة مئوية لمدة‎ AY ‏ملي مول). يتم تسخين خليط التفاعل إلى‎

NaOH ‏مولار مائي من محلول‎ ١ ‏درجة حرارة الغرفة يتبع ذلك الإضافة البطيئة والحذرة لمقدار‎ ‏يتم تبخير ميثانول في ضغط منخفض ويتم‎ A ‏حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني يساوي‎ ‏مل). يتم غسل الطبقات‎ TO xT) ‏استخلاص الطور المائي المتبقي باستخدام داي كلورو ميثان‎ 5 ‏ترشيحها ويتم تبخير المذيب في‎ (MgSO, ‏العضوية المجمعة بماء )+ مل)؛ تجفيفها على‎ ‏جم من المركب المذكور في العنوان كسائل أصفر اللون. زمن‎ ٠١,١7 ‏ضغط منخفض لإعطاء‎ de ‏لم يتم الكشف‎ = [MAH] ‏الاحتجاز [بالدقيقة] = 0,85؛‎ ‏داي أوكسا بورولان-؟7-‎ -7 oF = Jae ‏-7-(2؛ 4 5؛ #- تترا‎ Jiro ‏تخليق ميثيل‎ (A methyl S-methyl-2-(4,4,5,5—tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan—2~ ‏يل) بنزوءات‎ ٠ yl)benzoate

V+ £,3Y) Methyl 2-iodo—S—methylbenzoate ‏بنزوءات‎ Jfie—0— ‏يودو‎ =F ‏تتم إذابة ميثيل‎ inert nitrogen لماخ ‏مل) في نيتروجين‎ 5 ٠٠0١( ‏ملي مول) في تترا هيدرو فيوران‎ VOM ‏جم؛‎ ‏تترا‎ -# 0 4 of (dee ٠,١7 ‏مل؛‎ VON) ‏يتبع ذلك إضافة تراي إيتيل أمين‎ atmosphere

TAA) 4,4,5,5—tetramethyl— 1,3, 2~dioxaborolane ‏أوكسا بورولان‎ gh =Y ‏ميثيل -٠؛ ؟»‎ Yo ‏ملي مول). يتم بالإضافة إلى ذلك نزع الغاز من الخليط بواسطة وضع فقاعات من غاز‎ OTY ‏جم؛‎ ‏يأ“‎

ل النيتروجين ‎nitrogen gas‏ لمدة © دقائق. ثم تراي -(ه -توليل) -فوسفين ‎tri~(o—tolyl) —phosphine‏ ‎١١,5 tan 0,80)‏ ملي مول) وتتم إضافة بالاديوم ‎(II)‏ - أسيتات ‎palladium(IT)—acetate‏ ‎V0 Y)‏ جم؛ 8,97 ملي مول) ويتم تسخين الخليط إلى ‎Vo‏ درجة مئوية ‎١ sad‏ ساعة. يتم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية يتبع ذلك الإضافة الحذرة لمحلول ‎NHACL‏ مشبع مائي (إلى مدى حيث لا يحدث مزيد من انبعاث الغاز). يتم ترشيح المعلق أسود اللون؛ يتم تركيز ناتج الترشيح في ضغط منخفض وتتم إضافة ماء إلى المادة المتبقية. يتم استخلاص المنتج باستخدام إيثيل أسيتات (7»« ‎٠٠١‏ مل). يتم تجفيف طبقات إيثيل أسيتات المجمعة على ‎MgSO,‏ وترشيحها ويتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. تتم تتقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل ‎SL‏ مع هبتان / إيثيل أسيتات = 45 / ‎co‏ لإعطاء 47,7 من المركب المذكور في ‎٠‏ العنوان كمادة صلبة برتقالية اللون ‎Sul‏ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = 0,97 ؛ ‎[M+H]"‏ = لمطففعة 4) تخليق ميثيل *-ميثيل -7-( بيريميدين -7- يل) بنزوءات ‎methyl S—methyl=2—‏ عندمصهعددم (انر- 2 -سنلتنستموم) تتم إذابة ‎of )4(-7- Jiao‏ 0 #- تترا ميقيل = ‎oF OV‏ 7- داي أوكسا بورولان-7- يل) ‎VO‏ بنؤزوءات ‎5-Methyl-2-(4,4,5,5~ tetramethyl 1,3, 2—dioxaborolan—2~yl)benzoate‏ ‎V0,80)‏ جم؛ 09% ملي مول) في ؟- ميثيل- تترا هيدرو فيوران ‎2-methly—‏ ‎tetrahydrofurane‏ )+ +4 مل). تتم إضافة ‎-١‏ كلورو بيريميدين ‎AY,Y) 2—Chloropyrimidine‏ جم؛ ‎٠9‏ ملي مول)؛ كربونات صوديوم صلبة )109 ‎٠,9 can‏ مول) وماء ‎(Jo YVO)‏ ويتم نزع الغاز من خليط التفاعل بواسطة وضع فقاعات من غاز النيتروجين لمدة © دقائق يتبع ذلك إضافة ‎٠٠٠‏ 11 ٠١"-بيس‏ (داي فينيل فسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(II)‏ -'1,1] ‎<bis(diphenylphosphino) ferrocene]dichloropalladium(1T)‏ ثم تشكيله كمعقد مع داي كلورو ميثان ‎YA.) (DCM X Pd(dppf)CI2 ¢£—+0-30£1¢ :CAS)‏ مجم؛ ‎£Y,3‏ ملي مول). يتم تسخين خليط التفاعل إلى ‎VO‏ درجة مئوية من درجة الحرارة الداخلية لمدة ‎5٠‏ ساعة؛ ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ ترشيحه ‎ls‏ ناتج الترشيح تتم ‎Alia)‏ ماء يتبع ذلك استخلاص المنتج ‎vo‏ باستخدام ‎Jy‏ أسيتات ‎7٠0١0 xY)‏ مل). يتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎(MgSO,‏ ‏ترشيحها ويتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. تتم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود يأ“

ey 81,17 ‏لإعطاء‎ ١ / ‏إيثيل أسيتات - ؟‎ / heptane ‏كروماتوجراف على جل السليكا مع هبتان‎ = ‏جم من المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة صفراء اللون قليلاً؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة]‎ ‏"ا ؛ لتحا = لأارة7.‎ 5—methyl=2—(pyrimidin— ‏تخليق حمض *٠#-ميثيل - 7؟-( بيريميدين -7- يل) بنزويك‎ )٠ 2-yhbenzoic acid ©

Methyl S—methyl=2— ‏يل) بنزوءات‎ = Y= ‏تمت إذابة ميثيل *-ميثيل - ؟-( بيريميدين‎ ‏مل)‎ You) ‏ملي مول) في تترا هيدرو فيوران‎ ١77/7 ‏جم؛‎ AT,Y) (pyrimidin—2—yl)benzoate ‏مل؛ ؛ مولار). يتم تسخين خليط التفاعل‎ ١9٠0( Sle ‏و114011‎ (Je YO ١( ‏يتبع ذلك إضافة ماء‎ ‏بالتقطير في‎ organic solvent ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. يتم فصل المذيب العضوي‎ 7١ ‏إلى‎ ‏ضغط منخفض ويتم استخلاص الطور المائي باستخدام داي كلورو ميثان. ثم يتم تبريد الطور‎ ٠ ‏بواسطة الإضافة الحذرة‎ ١ = pH ‏المائي إلى صفر درجة مئوية ويتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى‎ ‏مما ينتج عنه تشكيل‎ hydrochloric acid ‏مولار ماني منمحلول حمض هيدروكلوريك‎ ١ ‏لمقدار‎ ‏معلق. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها عند ضغط مرتفع لإعطاء 99,948 جم من‎ ‏المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة مائلة للصفرة؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = 578 ؛‎ ٠١,١4 - ‏ألتتكث‎ Ve ‏تخليق (8)-©-بيوتيل "-(("-أمينو-*- برومو -3-ميثيل فينيل)كاربامويل)-1-ميثيل‎ (1) (S)~—tert—butyl 2=((2—amino—5-bromo=3— ‏كر بوكسيلات‎ -١ ‏بيروليدين-‎ ‎methylphenyl)carbamoyl)—2-methylpyrrolidine—1 carboxyl )(-1- ‏كربوكسيلي‎ ~ T= ‏تتم إذابة حمض (5)-١-(0-بيوتوكسي كاربونيل)-7"-ميثيل بيروليدين‎ ‏ملي‎ ٠, ‏جم؛‎ ¥,0) (tert—butoxycarbonyl) - 2 —methylpyrrolidine—2 —carboxylic acid ٠٠ ‏وتتم إضافة ١-[بيس (داي ميثيل أمينو)ميثيلين ]-11-11؛‎ (Ja YO) ‏مول) في داي كلورو ميثان‎ ‏ملي‎ ١١ fan £7) ‏©-8]بيريداينيوم '-أكسيد هكسا فلورو فوسفات‎ of] ‏تراي أزولو‎ - 2 ‏ملي مول) وه-‎ 7,7 de 0,1) ‏مول). إلى هذا الخليط تتم إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ ‏يتم‎ + S—bromo—3—methybenzene—1,2 ‏داي أمين عمتسمنه‎ =Y ٠-نيزنب ‏برومو -7؟-ميثيل‎ ‏ساعة. يتم تبخير المذيبات في ضغط‎ ١١ ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Yo ‏مل). يتم‎ ١5١ xP) ‏مل) وغسلها بماء‎ Yoo) ‏منخفض وتتم إذابة المادة المتبقية في إيثيل أسيتات‎ ‏يأ“‎ ٠

دوم تجفيف الطبقة العضوية على ‎(MgSO‏ ترشيحها ويتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. يتم تجفيف المادة المتبقية عند ضغط مرتفع لإعطاء © جم من المركب المذكور في العنوان؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = 6250 ‎AVE, Yo = [M+H]‏ 1( تخليق ‎—2)=Y sr (S)‏ برومو ‎Jee‏ -117- بنزو ‎Td]‏ إيميدازول -7- يل)-؟- © ميثيل بيروليدين-١-كربوكسيلات ‎(S)~—tert—butyl 2—(5-bromo—7-methyl-1H-‏ ‎benzo[d]imidazol-2~yl)=2~methylpyrrolidine—1 carboxylate‏ تمت إذابة (9)-+-بيوتيل 7-(("-أميو-*- برومو ‎isa‏ فينيل)كاربامويل)-١-ميثيل‏ بيروليدين- ‎-١‏ كر بوكسيلات ‎(S)~—tert—butyl 2=((2—amino—5-bromo=3—‏ ‎£,9Y) methylphenyl)carbamoyl) —2—methylpyrrolidine—1 —carboxylate‏ جم؛ ‎١١١‏ ملي ‎Vo‏ مول) في حمض أسيتيك )00 )7 )£ مل) ويتم تسخين الخليط إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية واستمر التقليب لمدة ساعة. تم تبخير حمض أسيتيك في ضغط منخفض والى المادة المتبقية يتم ببطء وحذر إضافة محلول ‎NaHCO3‏ مشبع مائي ‎YOu)‏ مل). يتم استخلاص المنتج باستخدام إيثيل أسيتات ‎YOu xY)‏ مل). يتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎MgSO‏ ترشيحها ويتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. يتم تجفيف المادة المتبقية عند ضغط مرتفع لإعطاء £7 جم ‎ge ٠5‏ المركب المذكور في العنوان؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = ,60 '[+11] = 5,77 . 17( تخليق هيدروكلوريد (8)-*- برومو -ا-ميثيل -7-(7-ميثيل بيروليدين = يل)-111- بنزى ‎[d]‏ إيميتدازول -111- (انر- 2 متناه ددر ما رطعم -2)-2-ابطاعمس”- 7 -مصسمطا-5-(5) ‎benzo[d]imidazole hydrochloride‏ تمت إذابة ‎Usa (S)‏ "-(*- برومو -7-ميثيل = ‎HY‏ بنزو [ه] إيميدازول == يل)-؟١-‏ ‎٠‏ ميثيل بيروليدين-١-كربوكسيلات ‎(S)~—tert—butyl 2=(5-bromo—7T-methyl-1H-‏ ‎§,Y7) benzo[d]imidazol-2—yl)~2~methylpyrrolidine—1 —carboxylate‏ جم؛ ‎Yo A‏ ملي مول) في دايوكسان ‎VY)‏ مل) وتمت إضافة محلول من حمض هيدروكلوريك في دايوكسان ‎dioxane‏ )£ مولار؛ ‎VY‏ مل؛ ‎١١‏ ملي مول) يتبع ذلك إضافة ميثانول )0 مل). يستمر التقليب لمدة ساعتين يتبع ذلك إضافة إيثر داي إيثيل )0 ‎YO‏ مل) مما يؤدي إلى ترسيب مسحوق أبيض ‎Yo‏ اللون تم فصله بالترشيح ويتم غسله بإيثر داي إيثيل )2 مل). تتم إذابة مسحوق مائل للون البني في ميثانول ‎(Je 5 ١(‏ وتتم إضافة ‎١‏ جم من الفحم النباتي المنشط ‎(Nori)‏ ويستمر التقليب لمدة ‎٠‏ يأ“

vp

© دقائق ثم تم فصل الفحم النباتي بالترشيح على سيلايت ‎celle‏ ويتم تبخير المذيب في ضغط

منخفض ويتم تجفيف المادة المتبقية عند ضغط مرتفع لإعطاء 3,9 جم من المركب المذكور في

العنوان كمسحوق مائل للحمرة قليلاً؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = 11 ‎[MAH]‏ = 715.04

4) تخليق [(5)-7-(*- برومو ‎die Vo‏ -111- بنزو إيميدازول - "- يل)- "-ميثيل -

© بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*-ميثيل -؟- بيريميدين ‎Y=‏ = يل- فينيل)- ميثانون -5)-2-(5)]

‎H-benzoimidazol~2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1 yl] —(5—‏ 1 -اتإطاعمه- 7 - مم8

‎methyl-2—pyrimidin—2~yl-phenyl)—methanone

‏تتم إذابة حمض *#-ميثيل - ؟-( بيريميدين - 7- يل) بنزويك ‎5—Methyl=2—(pyrimidin=2—‏

‎V,£Y) yl)benzoic acid‏ جم؛ ‎TAT‏ ملي مول) في داي كلورو ميثان ‎(Je 5 ١(‏ وتتم إضافة ‎٠‏ داي ميثيل أمينوبيريدين ‎VTA) dimethylaminopyridine‏ مجم ‎١7١7‏ ملي مول) و 7-(إيثيل

‏إيمينو ميثيلين أمينو)-1708- داي ميثيل بروبان ‎-١-‏ أمين )1,20 جم؛ 7,55 ملي مول). يستمر

‏التقليب لمدة ‎To‏ دقيقة يتبع ذلك إضافة هيدروكلوريد ‎—0—(S)‏ برومو -7-ميثيل -7-(7-ميثيل

‏بيروليدين -؟"- يل)-111- بنزى ‎[d]‏ إيميدازول ‎(S)=S5—bromo—7-methyl=2—(2—‏

‎methylpyrrolidin—2~yl)—1 H-benzo[d]imidazole hydrochloride‏ (/77, جم؛ ‎LAT‏ ملي ‎VO‏ مول). يستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١6‏ ساعة. تتم إضافة إيثيل أسيتات ‎V0)‏ مل)

‏ومحلول كربونات هيدروجين الصوديوم المشبع ‎(de ٠٠١(‏ إلى خليط التفاعل. يتم فصل الأطوار

‏ويتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎Ji)‏ أسيتات )00 مل). يتم تجفيف الطبقات العضوية

‏المجمعة باستخدام ‎MgSO,‏ ترشيحها ويتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. تتم تنقية المنتج

‏بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري (الظروف ©) لإعطاء ‎7,١7‏ جم من المركب ‎٠‏ -_ المذكور في العنوان كمسحوق أبيض اللون؛ زمن الاحتجاز [بالدقيقة] = ‎[M+H]" ¢+, VY‏ =

‎AY) ¢

‏بشكل مناظر للإجراءات الموصوفة في الوثيقة الحالية أعلاه؛ يتم تحضير الأمثلة التالية.

‎١ ‏جدول‎

‎Te Ya

وم - ‏تايازول -7- يل- فينيل)-[(5)-1-ميثيل‎ IT 7 OY Jee) | ١ - ‏تراي فلورو ميثيل -111- بنزو إيميدازول -3- يل)- بيروليدين‎ -*(- (5—Methyl=2-[1,2, 3]triazol=2~yl-phenyl)— ‏يل]- ميقثانون‎ -١ ])5(-2 ‏الإطاعسم«مش-5)-2 باع‎ 1 H-benzoimidazol~2~ ‏منلناهدرم- (1ر. كروماتوجراف سائل - قياس طيف‎ 1 —yl]~methanone ‏,دم ؛‎ = [M+H] ¢+,AY = ‏الكتلة: زمن الاحتجاز‎ ‎Y‏ [(5)-7-(*- برومو -7١-ميثيل‏ -111- بنزو إيميدازول -؟"- يل)-؟- ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*-ميثيل ‎ITF AIT‏ ترايازول -؟- يل- فينيل)- ميقثانون ‎[(S)=2~(5-Bromo—7-methyl-1H-‏ ‎benzoimidazol—2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5~methyl-‏ ‎- ‏سائل‎ Glaglwg .2-[1,2, 3]triazol—2 ~yl-phenyl)—methanone £VA,Y = [M+H] ‏قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = 87 ؛‎ ‎- ‏؟] ترايازول - ؟- يل- فينيل)-[(5)- 7-ميثيل‎ oF »١1-7- ‏(5-ميثيل‎ | F ‏بنزو إيميدازول -7- يل)- بيروليدين‎ HY = ‏تراي فلورو ميثوكسي‎ - 5(-" ‏يل]- ميثانون - (الإنتعام 1ر-1-2متدةة[1-2-11,2,3ر3-116)‎ -١- [(S)—2~methyl-2~(5—trifluoromethoxy— 1 H-benzoimidazol-2~ ‏(1ر. كروماتوجراف سائل - قياس طيف‎ —pyrrolidin— 1 —yl]~methanone

EVY,Y = [M+H] ‏؛‎ ٠87 = ‏الكتلة: زمن الاحتجاز‎ ‏3 [(5)-7-(2» = داي ميثوكسي -111- بنزو إيميدازول -"- يل)-؟- ميثيل - بيروليدين = )= يل]-(*-ميثيل -11-7»؛ ‎[VY‏ ترايازول -؟"- يل- فينيل)- ميفنانون ‎[(S)—2—(5,6—Dimethoxy—1H-‏ ‎benzoimidazol—2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5~methyl-‏ ‎- ‏سائل‎ Glaglwg .2-[1,2, 3]triazol—2 ~yl-phenyl)—methanone £4V,¢ = [MH+H] ‏قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = 4ت ؟؛‎ ‏يأ“‎ ٠

وم

[(8)-1-(1- برومو ‎pom‏ -111- بنزو إيميدازول -7- يل)-؟- ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*-ميثيل ‎ITF AIT‏ ترايازول -؟- يل- فينيل)- ميقثانون ‎[(S)=2~(6-Bromo—5—fluoro—1H-‏ ‎benzoimidazol—2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5~methyl-‏ ‎Glaglwg .2-[1,2, 3]triazol—2 ~yl-phenyl)—methanone‏ سائل - قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = ‎[MHH] ¢4, AY‏ = 87,7

1 [(5)-7-(- كلورو —0— تراي فلورو ميثيل ‎-11٠-‏ بنزو إيميدازول -7- يل)-7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*-ميثيل ‎oF T=‏ ©] ترايازول ‎Y=‏ = يل- فينيل)- ميثانون ‎trifluoromethyl‏ 5 - ممل-6)-2-(5)] ‎H-benzoimidazol~2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1—yl]=(5—‏ 1 ‎cmethyl-2-[1,2, 3]riazol-2~yl-phenyl) ~methanone‏ كروماتوجراف سائل- قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = )0 ,)€ ‎[MHH]‏ = ترك

7 [(5)-7-(*- كلورو -4-ميثيل -111- بنزو إيميدازول -؟"- يل)-؟- ‎ie‏ - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*- ميثوكسي -7-[1» ‎IF oF‏ ترايازول - "7- يل- فينيل)- ميثانون -111 ا إطاعس- 4-مرمس -5)-2-(5)] ‎benzoimidazol—2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl]—(5—methoxy—‏ ‎Glaglwg .2-[1,2, 3]triazol—2 ~yl-phenyl)—methanone‏ سائل - قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = ‎[M+H]+ ¢+,YA‏ = 01,7

‎A‏ [(5)-7-(*؛ - داي ‎(Sse‏ -111- بنزو إيميدازول ‎Y=‏ — يل)-؟- ‎ie‏ - بيروليدين ‎fs -١-‏ )0— ميثوكسي -7-[1» ‎IF oF‏ ترايازول - 7- يل- فينيل)- مينانون ‎[(S)—2-(5,6-Dimethoxy—1H—‏ ‎benzoimidazol—2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl]—(5—methoxy—‏ ‎Glaglwg .2-[1,2, 3]triazol—2 ~yl-phenyl)—methanone‏ سائل - قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = 7¢,+¢ ‎[MHH]+‏ = 27,7

‎٠‏ يأ“

9 [(5)-7-(0» = داي ميثوكسي -111- بنزو إيميدازول -"- يل)-؟- ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*-ميثيل - ؟- بيرازول ‎-١-‏ يل- فينيل)- ميقثانون ‎[(S)—2~(5,6—Dimethoxy— 1 H-benzoimidazol-2—yl)=2~‏ ‎methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5—methyl-2—pyrazol-1 —yl-phenyl)—‏ ‎omethanone‏ كروماتوجراف سائل- قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = ‎[MHH]+ ¢,TV‏ = ارت ‎5s K—0)=Y—(S)]| ٠‏ -؛-ميثيل ‎—HY-‏ بنزو إيميدازول -؟"- يل)-؟- ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*-ميثيل -1- بيريميدين -1- يل- ‎—(J— ia‏ ميقفنانون ‎[(S)—2~(5-Chloro—4-methyl-1H-‏ ‎benzoimidazol—2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5~methyl-‏ ‎2—pyrimidin—2—yl-phenyl) ~methanone‏ . كروماتوجراف سائل- قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = ‎[MHH]F «VV‏ = 531,7 ‎١١‏ | [(5)-7-(*- برومو -7-ميثيل -111- بنزو إيميدازول ‎Y=‏ يل)-؟- ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(*-ميثيل -1- بيريميدين -1- يل- ‎—(J— ia‏ ميقفنانون ‎[(S)=2~(5-Bromo—7-methyl-1H-‏ ‎benzoimidazol—2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5~methyl-‏ ‎2—pyrimidin—2—yl-phenyl) ~methanone‏ . كروماتوجراف سائل- قياس طيف الكتلة: زمن الاحتجاز = ‎[MH] ¢+, Af‏ = 5,7 ‎WFR‏ ‏تم قياس الأنشطة المضادة لكل من مستقبلات أوركسين ‎orexin receptors‏ لكل مركب مستخدم كمثال باستخدام الإجراء التالي: الاختبار المعملي: قياسات الكالسيوم داخل الخلايا ‎Intracellular calcium‏ 0 .يتم إنماء ‎WIA‏ مبيض هامستر صيني تعبر عن مستقبلات أوركسين ‎Y=‏ البشري ‎human orexin—‏ ‎receptor‏ 1 ومستقبلات أوركسين 7 البشري ‎<human orexin—2 receptor‏ على الترتيب ؛ في وسط مزرعة ‎medium‏ عنتطاده ‎Ham F=12)‏ مع ,1-جلوتامين ‎(L-Glutamine‏ يحتوي على ‎Ven‏ ميكرو جم/ مل من 6418؛ ‎٠٠١‏ وحدة/ مل من البنسيلين ننالتعنهم» ‎٠٠١‏ ميكرو جم/ ‎٠‏ يأ“

الا مل من ستربتومايسين ‎streptomycin‏ و١٠‏ 7# مصل بقري جنيني غير منشط بالحرارة. تم نثر الخلايا عند 70005 خلية/ عين في أطباق معقمة سوداء رائقة القعر بها ‎YAS‏ عين ‎(Greiner)‏ ‏تتم حضانة الأطباق ذات الخلايا المنثورة طول الليل عند ‎YY‏ درجة مئوية في 75 ‎CO,‏ ‏يتم تحضير أوركسين البشري-م كمادة مساعدة كمقدار ‎١‏ مم من محلول خام في ميثانول: ‎slo‏ ‏© (١:1)؛‏ مخفف في محلول ملح متوازن حسب ‎HANK‏ يحتوي على ‎0.١‏ 7 ألبيومين مصل بقري؛ ‎faa 77/5 NaHCO;‏ لتر و١٠‏ مم من حمض 4 -(7- هيدروكسي إيثيل) -بيبرازين ‎OGY‏ ‏سلفونيك للاستخدام في الاختبار عند تركيز نهائي يساوي ؟ نانو مولار. يتم تحضير مواد مضادة ‎Antagonists‏ كمقدار ‎٠١‏ مم من محلول خام في داي ميثيل سلفوكسيد؛ ثم تخفيفه في أطباق بها ‎YAS‏ عين باستخدام داي ميثيل سلفوكسيد يتبع ذلك نقل نواتج التخفيف ‎٠‏ إلى محلول ملح متوازن حسب ‎HANK‏ يحتوي على ‎١.١‏ 7 من ألبيومين مصل ‎NaHCO; «sj‏ ,؛ جم/ لترو١٠‏ مم من حمض 4 -("- هيدروكسي ‎(J)‏ -بيبرازين-٠١‏ -إيثان سلفونيك. في يوم الاختبارء؛ ‎*٠‏ ميكرو لتر من محلول منظم للتلطيخ ‎staining buffer‏ (محلول ملح متوازن حسب ‎HANK‏ يحتوي على ‎1/١‏ مصل جنين البقرة؛ ‎Yo‏ مم من حمض 4 -(7- هيدروكسي إيثيل)-بيبرازين ‎Y=‏ -إيثان سلفونيك» ‎١7978 :NaHCO;‏ جم/ لتر ¢ © مم من بروبينسيد ‎(Sigma)‏ ‎VO‏ وتتم إضافة ؟ ميكرو متر من مؤشر كالسيوم فلوري ‎fluo—4 fluorescent calcium indicator‏ ‎١( AM‏ مم من محلول خام في داي ميثيل سلفوكسيد؛ يحتوي على ‎7٠١‏ بلورنيك) إلى كل عين. تتم حضانة أطباق خلايا بها ‎YAS‏ عين لمدة ‎٠٠‏ دقيقة عند ‎YY‏ درجة ‎Ayia‏ في 70 ‎CO,‏ يتبع ذلك الموازنة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎“٠‏ دقيقة قبل القياس. في قارئ معطيات الأطباق بالتصوير الفلوري ‎¢(FLIPR Tetra, Molecular Devices)‏ تتم إضافة ‎Yo‏ مواد مضادة إلى الطبق بحجم يساوي ‎٠١‏ ميكرو لتر/ ‎cope‏ حضانته لمدة ‎١١‏ دقيقة وأخيرًا تتم إضافة١٠‏ ميكرو لتر/ عين من المادة المساعدة. يتم قياس الفلورية لكل عين عند فواصل زمنية مدتها ثانية واحدة» وتتم مقارنة ارتفاع كل ذروة فلورية بارتفاع ذروة الفلورية المستحثة بواسطة قيمة ‎EC‏ تقريبية (على سبيل المثال © نانو مولار) من أوركسين-8 مع المادة الناقلة في محل المادة المضادة. يتم تحديد القيمة ‎TCs‏ (تركيز المركب اللازم لتثبيط ‎5٠‏ 7 من الاستجابة المساعدة) ‎YO‏ ويمكن معادلتها باستخدام القيمة ‎ICs)‏ التي تم الحصول عليها لمركب مرجعي بالطبق. يتم تحقيق الظروف المحسنة بواسطة ضبط سرعة الامتصاص ونظام قسم الخلايا. يمكن أن تتفاوت القيمة ‎Te Ya‏

م ‎IC)‏ المحسوبة بناءً على إجراء الاختبار الخلوي اليومي. تكون التفاوتات من هذا النوع معروفة لأولئك المهرة في الفن. يتم توضيح متوسطات القيمة ‎ICs)‏ من العديد من القياسات كقيم متوسطة ‎.mean values‏ يتم عرض الأنشطة المضادة للمركبات المستخدمة كمثال نسبة إلى مستقبلات ‎Ox)‏ وي«0 في © جدول ؟. جدول ‎١‏ ‏رقم | و1 و1 ارقم | ‎J ICs‏ | و1 ارقم ‎ICso| ICsy|‏ ‎Jad‏ ال 0»1 ال 02 المثال ‎oxl]|‏ ال-المثل ال ‎Hox]‏ — [نانو | [نانو ‎0x2 | sl] 0x2 | $l]‏ مولار] | مولار] ‎SU [Ys‏ مولار] | [نانو مولار] مولار] ‎AY A Ola‏ المثال | ‎٠‏ ا لمثال ‎٠١ va‏ ‎NMAERRERE‏ ‏المثقال | ‎YA YY‏ المثال ‎٠ Yo‏ االمثال |" 9 وه المثقال | ؟ ؟ المقال | ‎١" YY‏ | المثال ‎Vo ١7|‏ وه المثقال | ؟ 3 المقال | 6 ‎71١‏ ‏0" ‏تأثير المركبات المستخدمة كمثال على الهياج المستحث بواسطة الكافيين في جرذان والكلاب الأسباب المنطقية البيولوجية العصبية والدوائية العصبية:

‎٠‏ يتم استخدام الكافيين كأداة لمحاكاة مدخلات 7170-5017 المثبطة الناقصة إلى عصبونات أوركسين تحت المهاد. تنظم مستقبلات أدينوسين (بشكل رئيسي مستقبلات أدينوسين ‎(A2A 5 Al‏ بشكل سلبي إطلاق عصبونات أوركسين التي تسبب اليقظة بواسطة تعزيز نظام بوسط قشرة الدماغ ذو مفعول أحادي الأمين لزيادة التهيج. على مدار اليوم؛ الأدينوسين يتزاكم داخلي ‎Laid)‏ من أيض

‎٠‏ يأ“

وب ‎ages ATP‏ تدريجيًا؛ مع ‎Gaba‏ وميلاتونين»؛ في زيادة ضغط النوم خلال التثبيط الذي يسببه ‎VIPO‏ لأوركسين بمنتصف الدماغ وعصبونات إطلاق مونو أمين. يمنع الكافيين»؛ وهو ‎sale‏ ‏مضادة لمستقبلات أدينوسين ‎AL‏ وم2م؛ تثبيط تكوين أدينوسين على عصبونات أوركسين» وبموجبه تعزيز تنشيط تكوين أوركسين وزيادة الانتباه. يمثل ذلك بشكل أساسي واحدة من الآليات © البيولوجية العصبية ‎lend neurobiological mechanism‏ التتبيه بالكافيين والايقاظ بالكافيين يتم استخدام تناول الكافيين المفرط بآخر النهار (في الأنواع النهارية) للمحاكاة التجريبية لمنع التدفقات الواردة من 7110 ونواة فوق التصالبي مما يؤدي إلى الهياج عند المغيب؛ أوضح ذلك تنشيط تكوين أوركسين وزيادة الانتباه. يلزم جرعة عالية من الكافيين نمطيًا لحث الهياج وفرط الانتباه في الحيوانات التي لا تعاني من المرض التي بها درجة طبيعية من أدينوسين والمستقبلات. ‎Ys‏ يمنع تناول الكافيين في المرضى كبار السن الذين يعانون من متلازمة المغيب. يعتقد أن المشروبات المحتوية على الكافيين تعمل على تفاقم أعراض الهياج في مرضى متلازمة المغيب. يمكن أن يؤدي منع التدفقات الواردة من 7170 ونواة فوق التصالبي كما انخفاض نسبة الأدينوسين داخلي المنشاً (الناتج عن تضاؤل أيض ‎(ATP‏ إلى تنظيم محكم (فرط التحسس) لمستقبلات أدينوسين. ‎Vo‏ بروتوكولات الهياج المستحث بواسطة الكافيين في الجرذان والكلاب: تم قياس إشارات مخطط كهرياء الدماغ ‎(EEG) Electroencephalography‏ ومخطط كهرباء العضلات ‎(EMG) Electromyography‏ بواسطة القياس عن بعد باستخدام غرائس للقياس اللاسلكي عن بعد ‎.Data Science Int)radiotelemetric implants‏ ( . ‎)١(‏ في الجرذان (الأنواع الليلية): تم إعطاء مركب ‎Ey‏ للمثال 7 مركب ‎١١ Jal By‏ والكافيين ‎٠‏ على الترتيب بواسطة أنبوب تغذية عند الجرعة المحددة والنقطة الزمنية المحددة. تكون الظروف كما يلي: يتم إطفاء الأنوار عند ‎١١‏ صباحًاء العقار أو المادة الناقلة عند 4:70 مساءًاء الكافيين أو ‎sald)‏ الناقلة عند © مساءًاء يتم فتح الأنوار عند ‎١١‏ مساءًاء تسجيل القياسات اللاسلكية عن بعد بشكل مستمر عبر الإنترنت لمخطط كهرباء ‎of Lol‏ مخطط كهرباء العضلات؛ نشاط التنظيم الحراري ‎thermoregulation‏ والنشاط الحركي ‎locomotor activity‏ على مدار العديد ‎YO‏ .من الدورات اليومية. تم حساب مقدار تخفيف تأثيرات المواد المضادة لمستقبلات أوركسين لقياس قوة؛ فاعلية؛ بدء التأثيرات على المرقمات الفسيولوجية الكهربية. ‎٠‏ يأ“

ل يوضح الشكل ‎١‏ النشاط (عدة بكل دقيقة؛ ‎A=n‏ الحيوانات) بمرور الوقت )تمثل المنطقة الرمادية الفترة النتشطة من الليل). يتم تحديد إعطاء جرعات من العقار أو ‎sald)‏ الناقلة عند ‎Yeo)‏ دقيقة قبل إعطاء جرعات من الكافيين أو المادة الناقلة ‎cvehicle‏ المحددة عند (7). توضح المنحنيات: (أ): المادة الناقلة عند ‎)١(‏ والمادة الناقلة عند (7)؛ (ب): مركب وفقًا ‎١7 JU‏ - ملح ‎HCI‏ ‎٠١8( ©‏ مجم/ كجم على ‎(ffl‏ عند ‎)١(‏ والمادة الناقلة عند ‎¢(Y)‏ (ج): المادة الناقلة عند ‎)١(‏ ‏والكافيين عند (7)؛ و(د): مركب 5 للمثال ‎V‏ - ملح ‎A) HCL‏ ) مجم/ ‎pa‏ على الترتيب) عند ‎)١(‏ والكافيين عند (7). يوضح الشكل ‎Y‏ النشاط ‎sae)‏ بكل دقيقة؛ ‎A=n‏ الحيوانات) على مدار الوقت )تمثل المنطقة الرمادية الفترة النتشطة من الليل). يتم تحديد إعطاء جرعات من العقار أو ‎sald‏ الناقلة عند (١)؛‏ ‎YY‏ دقيقة قبل إعطاء جرعات من الكافيين أو ‎sald)‏ الناقلة المحددة عند (7). توضح المنحنيات: (أ): المادة الناقلة عند ‎)١(‏ والمادة الناقلة عند (7)؛ (ب): مركب ‎٠٠١( ١١ JB Bay‏ مجم/ كجم على الترتيب) عند ‎)١(‏ والمادة الناقلة عند (7)؛ (ج): المادة الناقلة عند ‎)١(‏ والكافيين عند (7)؛ و(د): مركب ‎By‏ للمثال ‎٠٠١( ١١‏ مجم/ كجم على الترتيب) عند ‎)١(‏ والكافيين عند (؟). ‎(Y) ٠‏ في الكلاب (الأنواع النهارية): تم إعطاء مركب ‎Gy‏ للمثال 7 والكافيين على الترتيب بواسطة أنبوب تغذية عند الجرعة المحددة والنقطة الزمنية . تكون الظروف كما يلي: يتم فتح الأنوار عند ‎١‏ صباحًاء العقار أو المادة الناقلة عند ‎Vo‏ مساءًاء الكافيين أو ‎sald)‏ الناقلة عند ؟ مساءًاء يتم إطفاء الأنوار عند ‎١‏ مساءًاء تسجيل قياس لاسلكي على ‎YE jae‏ ساعة عبر الإنترنت ‎٠١(‏ صباحًا ‎٠١-‏ صباحًا) لمخطط كهرباء الدماغ» مخطط ‎٠‏ كهرباء العضلات؛ التنظيم الحراري والنشاط الحركي. يتم تحديد مقدار تأثيرات المركب المختبر لقياس 358 فاعلية؛ بدء وفترةٍ التأثيرات على المرقمات الفسيولوجية الكهربية والأكلينيكية للكلاب بحالات الهياج وفرط الانتباه الناتجة عن الكافيين. يوضح الشكل ؟ الوقت المنقضي في اليقظة بنشاط )7 من إجمالي ‎A=n ccd‏ حيوانات) على مدار الوقت (من ‎١‏ مساءًا إلى ‎(Ala ١‏ تمثل المنطقة الرمادية فترة السكون ‎Sd‏ من ‎١‏ مساءًا ‎YO‏ إلى 7 صباحًا). يتم تحديد إعطاء جرعة من العقار أو ‎sald)‏ الناقلة عند (١)؛ ‎٠0‏ دقيقة قبل إعطاء جرعة من الكافيين أو المادة الناقلة المحددة عند (7). توضح المنحنيات: (أ): ‎sald)‏ الناقلة ‎٠‏ يأ“

عند ‎)١(‏ والمادة الناقلة عند (7)؛ (ب): مركب وفقًا للمثال ‎١‏ (90 مجم/ كلب) عند ‎)١(‏ والمادة الناقلة عند (7)؛ (ج): المادة الناقلة عند ‎)١(‏ والكافيين عند (7)؛ و(د): مركب ‎Ey‏ للمثال ‎١‏ )10 مجم/ كلب) عند ‎)١(‏ والكافيين عند ‎AY)‏ ‎FPL 5‏ التتابع: لال فترة ليلية نشطة اب" فترةٍ ليلية غير نشطة ‎TY‏

Claims (1)

1. عناصر الحماية ‎١‏ _ مركب له الصيغة ‎:(I)‏ ‎0g‏ ‎N Ar?‏ ‎Ar’ No‏ الصيغة ‎(I)‏ ‏° أو ملح ‎J side‏ صيدلانيًا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ مما سبقء للاستخدام في الوقاية من أو علاج متلازمة المغيب ‎¢sundown syndrome‏ حيث يكون المركب ذي الصيغة ‎(I)‏ يكون في شكله المطلق ) ‎(S‏ ¢ ليم تمثل 0~ ‎N NN N‏ ‎N : N‏ ال_! 4 ‎J‏ 4[ أو ‎NJ‏ ¢ ‎Ar ١ ٠‏ تمثل ‎H H‏ ٍ 0 ‎N F N N 1 0 N‏ م 0 5 ‎dort‏ ‎N Br. ١ 88 , N 0 N , N cl‏ , ‎H H H‏ ‎OCF,‏ 1 10 لب ‎A 9 A or‏ ‎J‏ 4س ِ اس ---- ‎N Cl 13 N CF; ‘ N‏ أو ”0 ‎N‏ . "- المركب ‎By‏ لعنصر الحماية ١؛‏ أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt WY aa‏ ‎Yo‏ مما سبق؛ للاستخدام وففًا لعنصر الحماية ‎dua)‏ المركب هو: [(5)-7-(*- كلورو -؛-ميثيل ‎HY‏ بنزو إيميدازول - "- يل)-7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(*-ميثيل -؟- بيريميدين ‎Y=‏ = يل- فينيل)- ميثانون ‎[(S)—2~(5-Chloro—4—methyl=‏ ‏متمتستموم - 1-2 رعس 5 ) - ‎1H-benzoimidazol~2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl]‏ ‎¢2—yl-phenyl)~methanone‏

   اسه [(5)-7-(*- برومو ‎HY die Vo‏ بنزو إيميدازول ‎mY‏ يل)- ؟-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(0-ميثيل -7-[1» » ©] ترايازول -7- يل- فينيل)- ميثانون -5-8:0000-7)-2-(5)] ‎—methyl-2~‏ 5) - [ائر- 1 ‎methyl— 1 H—benzoimidazol~2 —yl)=2~methyl-pyrrolidin—‏ ‎3]triazol=2—yl-phenyl) —methanone‏ ,1,2[¢ ‎—2)T—(s)] ٠‏ برومو --ميثيل = ‎HD‏ بنزو إيميدازول ‎ise T= Y=‏ - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(*-ميثيل -؟- بيريميدين ‎Y=‏ = يل- فينيل)- ميثانون ‎[(S)—2~(5-Bromo=7T-methyl=‏ ‏متمتستموم - 1-2 رعس 5 ) - ‎1H-benzoimidazol~2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl]‏ ‎¢2—yl-phenyl)~methanone‏ ‎—2)=Y=(s)]‏ كلورو -؟-ميثيل -117- بنزو إيميدازول -7- يل)-7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‎٠‏ يل]-(*- ميتوكسي - 11-7 ‎[VF‏ ترايازول - 7- يل- فينيل)- ميثانون -10م5-0)-2-(5)] ‎4-methyl- 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1 —yl] —(S—methoxy—2-‏ ‎3]triazol=2—yl-phenyl) —methanone‏ ,1,2[¢ [(5)-7-(- برومو -*-فلورو ‎-11٠-‏ بنزو إيميدازول - 7- يل)- 7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]1-(*-ميثيل -11-3» 7 ‎[F‏ ترايازول -1- يل- فينيل)- ميثانون -6-8:000-5)-2-(5)] ‎~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1—yl]=(5—methyl-2—‏ 1-2 متتس مع ط-10101:0-111 ‎3]triazol~2~yl-phenyl)—methanone‏ ,1,2[¢ ‎a= 0)-T=(5)]‏ ميثوكسي -111- بنزو إيميدازول -7- يل)-1-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يبل]-(ه-ميثيل ‎IY‏ © ؟] ترايازول ‎T=‏ يل- فينيل)- ميشانون -5,6)-2-(8)] ‎Dimethoxy— 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1—yl]—(5 —methyl-2~‏ ‎¢[1,2,3]triazol=2~yl-phenyl)—methanone ~~ ٠‏ [(5)-7-(*»؛ = داي ميثوكسي ‎THY‏ بنزو إيميدازول ‎TY‏ يل)- 7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(*-ميثيل - ؟- بيرازول ‎-١-‏ يل- فينيل)- ميثانون -111- ي«مطاع:-5,6)-2-(5)] ‎~methyl~2~pyrazol- 1-1‏ 5) - [1ر--1 ‎benzoimidazol—2 ~yl)=2~methyl-pyrrolidin—‏ ‎phenyl) —methanone‏ ¢ ‎Yo‏ [[8)-7-(» 1= داي ميثوكسي -111- بنزو إيميدازول ‎Y=‏ يل)-7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‎=o)‏ ميثوكسي -11-7» ‎[F oY‏ ترايازول -3- يل- فينيل)- ميشانون -5,6)-2-(5)] ‎٠‏ يأ“

   وه ‎Dimethoxy— 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2 ~methyl-pyrrolidin—1—yl] (5 ~methoxy—‏ ‎3]triazol~2~yl-phenyl)~methanone‏ ,1,2[-¢2 [(9)-1-(>- كلورو -*- تراي ظورو ‎ae‏ -111- بنزو إيميدازول -7- يل)-؟-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ يل]-(ه-ميثيل ‎[Fo »١[-3-‏ ترايازول == يل- فينيل)- ميثانون -2-(5)] ‎(6—Chloro—5~trifluoromethyl— 1 H-benzoimidazol-2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—-1- ©‏

   ¢yl]=(5—methyl-2-[1,2,3]triazol-2~yl-phenyl) ~methanone ‏؟] ترايازول -7- يل- فينيل)-[(5)-7-ميقيل -1-(*- تراي فلورو‎ oF Y= ‏(-ميقيل‎ ‎(5-Methyl=2- ‏يل]- ميثانون‎ -١- ‏ميقل -101- بنزو إيميدازول -"- يل)- بيروليدين‎ [1,2,3]triazol=2~yl=phenyl)~[(S)~2~methyl-2—(5—trifluoromethyl- 111

   ‎٠‏ | عصمسقطاع- [1-1-سنلنا مموم- لال ‎¢benzoimidazol-2—‏ أو ‎JT Laer)‏ » ؟] ترايازول ‎Y=‏ يل- فينيل)-[(8)-3"-ميقيل -1-(*- تراي فلورو ميثوكسي -111- بنزو إيميدازول = يل)- بيروليدين ‎-١-‏ يل]- ميثانون ‎(5-Methyl=2-‏ ‎[1,2,3]triazol=2~yl=phenyl)~[(S) ~2~methyl-2~ (5 —trifluoromethoxy—1 H—‏ ‎-benzoimidazol-2-yl)~pyrrolidin—1-yl]-methanone‏

   ‎Vo ‎pharmaceutically acceptable salt ‏لعنصر الحماية ١؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا‎ Gay ‏المركب‎ -* ‏حيث المركب هو:‎ ٠ ‏مما سبق؛ للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية‎ -١- ‏يل)-7-ميثيل - بيروليدين‎ Y= ‏بنزو إيميدازول‎ -111- JV ‏برومو‎ -*(-7-)8([ [(S)—2~(5-Bromo=7T-methyl= ‏يل- فينيل)- ميثانون‎ = Y= ‏يل]-(*-ميثيل -؟- بيريميدين‎

   ‎1 H-benzoimidazol=2~yl)=2~methyl-pyrrolidin—1 —yl] - )5 ‏متفتستموم - 2 ايعس‎ ٠ -2=yl-phenyl)~methanone pharmaceutically acceptable salt WY aa ‏لعنصر الحماية ١؛ أو ملح مقبول‎ By ‏المركب‎ — 4 ‏حيث المركب هو:‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ Gg ‏مما سبق؛ للاستخدام‎

   ‎-١- ‏[[8)-7-(ه- كلورو -؟-ميثيل -117- بنزو إيميدازول -7- يل)-7-ميثيل - بيروليدين‎ Yo [(S)=2~(5-Chloro— ‏ترايازول - 7- يل- فينيل)- ميثانون‎ [VF ‏يل]-(*©- ميثوكسي -11-7؛‎

   ‎٠‏ يأ“

   اج ¢ — 4-methyl- 1 H-benzoimidazol~2~yl)~2~methyl-pyrrolidin—1 —yl] —(S—methoxy—2-

   .[1,2,3]triazol=2~yl-phenyl)—methanone 5- المركب ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt ©‏ مما سبق؛ للاستخدام ‎FE‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يتم استخدام المركب للوقاية ‏من أو علاج متلازمة المغيب ‎sundown syndrome‏ في مريض ‎(Slay‏ من خرف ‎dementia‏ من ‏نفس نوع مرض الزهايمر ‎-Alzheimer's type‏ ‏- المركب ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt) +‏ مما سبق؛ للاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 0 حيث المريض المذكور يعاني من ‏خرف من نوع الزهايمر ‎Alzheimer dementia‏ في مرحلته الوسطى ‎.middle stage‏ ‎pharmaceutically ‏إلى ؛؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية‎ Gy ‏المركب‎ -١ ‎acceptable salt‏ مما سبق؛ للاستخدام وفقًا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 4 ©؛ أو ١؛‏ حيث ‎١‏ متلازمة المغيب ‎sundown syndrome‏ المذكورة هي متلازمة المغيب بفترة الظهيرة ‎afternoon‏

   ‎.sundown syndrome ‎pharmaceutically ‏إلى ؛؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية‎ Gy ‏المركب‎ —A ‎zoe ‏للاستخدام في الوقاية من أو‎ c ‏مما سبقء؛ للاستخدام في تحضير دوا‎ acceptable salt .sundown syndrome ‏متثلازمة المغيب‎ Yo ‏4- المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه ‎pharmaceutically acceptable salt‏ للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١7‏ حيث ‏ما يتم الوقاية منه أو علاجه هو زيادة الهياج. ‎TY

   = i { ‏يج اي لاي‎ ‏ب‎ ‎4 A Ho J ; ‏ا‎ i A ‏ا ب‎ 5 A $ boo al Na, ¥ ‏ل ل‎ aN say Riana : Pg g VEE oy Ce es 8 BF 1 0 ‏يع‎ ‎N ‏يد 1 أ‎ £37544 TE PPC 52 ed ‏#قم جورخ يله« مدومة‎ $ = nmin [ij i" 0 JR t i Reve ١ ‏شكل‎ ‏أ“‎ ٠

   —ty-— i | ‏اح علي ناي‎ 1 vy > 1 * : 1 1: it 5 ‏الا‎ A "A ‏لغ‎ LAA 0 iE of Ax . As - f° AR KC 1 iN a 3 RR SAY we ~ © re 0 >be : ES A & VIER ‏دنا اذا‎ BE Ado sad EE WS ANY. . i & bie 4 23 + 8 1 £5: hE? 20 Ea Ta BOAT =) = = ‏ب‎ 8 ir JU ‏سي‎ 0 J ‏شكل؟‎ ‎TY

   اح ل لبا يي { سيت : ل ا ‎R a : H BS‏ ل . ‎i‏ اشر ‎AA‏ الها لطر ل ‎ARE‏ ‎Ey oe i vi N‏ ات 58 0 كي ‎v “d‏ 0 ا لحن الخال دمل 0 م 0 50 بح + 10 للا 1 ‎Eel‏ ‎Fae TN = 8 a SRA‏ ا لاد ‎a‏ ‎ANTEEERN SEER d Le‏ ‎Ste ag ee pa Deg‏ 8 ا اي المح اله اليه ا الج ا ‎FAP I‏ ٍ ل ا 8 يا م 7/7 فير ‎$e 0 ERE‏ ال البرك ‎١‏ صقر ‎ERIN wn ALATA Tae CY YY aa wn‏ مر 0 ‎RE vg‏ ‎ft‏ 1 ‎aan momma rien [a mena aa nnes Amn mn sama‏ ‎Ed‏ ‏شكل ؟ ‎TY‏

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏