KR102151288B1 - [오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트 - Google Patents

[오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 [오르토 바이-(헤테로-)아릴]-[2-(메타 바이-(헤테로-)아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체:
Figure 112015044255055-pct00214

[식 중, R, 및 고리 A1, A2 및 A3 은 설명에 기재된 바와 같음],
그 약학적으로 허용가능한 염, 그 제조, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약학제로서의 그 용도, 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 그 용도에 관한 것이다.

Description

[오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트 {OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS WHICH ARE [ORTHO BI (HETERO )ARYL]-[2-(META BI (HETERO )ARYL)-PYRROLIDIN-1-YL]-METHANONE DERIVATIVES}
본 발명은 신규의 [오르토 바이-(헤테로-)아릴]-[2-(메타 바이-(헤테로-)아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체 및 약학제로서 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 발견된 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 시상하부 측면의 개별 뉴론에서 생성되고, G-단백질-커플링된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체) 에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1) 는 OX-A 에 대해 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2) 는 OX-A 뿐만 아니라 OX-B 에 결합할 수 있다. 오렉신 수용체 안타고니스트는 신규 유형의 신경계 또는 향정신성 약물이다. 동물 및 인간에서의 그 작용 모드는 뇌에서의 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체 둘 모두의 봉쇄 (이중 안타고니스트) 또는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 개별 및 선택적 봉쇄 (선택적 안타고니스트) 를 포함한다. 오렉신은 초기에 래트에서의 음식 소비를 자극하는 것으로 발견되어 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개체로서의 이들 펩티드에 대한 생리학적 역할이 시사되고 있다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585).
다른 한편으로는, 오렉신 신경펩티드 및 오렉신 수용체는 일주기 각성 상태 (circadian vigilance state) 의 조절에서 본질적이고 중심적인 역할을 한다. 뇌에서, 오렉신 뉴런은 내부 및 외부 상태에 대한 감각 인풋을 수집하고, 짧은 내부 시상하부 축삭돌기 투영 (intrahypothalamic axonal projection) 및 긴 투영을 많은 기타 뇌 영역에 보낸다. 기저 전뇌, 변연계 구조 및 뇌간 영역 -각성, 수면 및 감정적 반응도와 관련된 영역- 에서의 오렉신 섬유 및 수용체의 특정 분포는, 오렉신이 행동 각성의 조절제로서의 본질적 기능을 행사하고; 각성-촉진 세포 점화를 활성화시킴으로써, 오렉신이 일주기 활성, 에너지 균형 및 감정적 반응도를 조절하는 모든 뇌 각성 시스템을 조직하는데 기여한다는 것을 시사한다. 이러한 역할은 가능하게는 하기 부분에서 기재되는 오렉시너직 기능장애 (orexinergic dysfunction) 와 관련된 수많은 정신 건강 장애를 의학적으로 다루는 것에 관한 큰 치료적 기회를 열었다 (예를 들어, 하기 참조: [Tsujino N and Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176]; 및 [Carter ME et al., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45]). 오렉신은 불면증 및 기타 수면 장애에 대한 잠재적으로 신규한 치료적 접근을 여는 수면 및 각성의 상태를 오렉신이 조절한다는 것이 또한 증명되었다 (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
인간 기억은 상이한 작동 원리 및 상이한 근본적 뉴런 기질을 갖는 다중 시스템으로 구성된다. 주요 차이는 의식적, 서술 기억에 관한 능력 및 일련의 무의식적, 비서술 기억 능력 사이에 있다. 서술 기억은 또한 의미 기억 및 일화 기억으로 하위분류된다. 비서술 기억은 또한 기본 및 지각 학습, 기술 및 습관에 대한 절차 기억, 연상 및 비연상 학습, 및 일부 다른 것들로 하위 분류된다. 의미 기억은 세상에 대한 일반적 지식을 나타내는 한편, 일화 기억은 사건의 자서전적 기억이다. 절차 기억은 기능-기반의 작업, 예를 들어 운동 기능을 수행하는 능력을 나타낸다. 장기 기억은 다양한 뇌 구조, 학습 시작 또는 기억 습득 또는 형성을 포함하는 점차적 변화를 통한 다단계 과정 동안 확립된다. 이후 학습된 것의 통합은 기억을 안정화시킬 수 있다. 장기간 기억이 검색되는 경우, 이는 본래 내용이 업데이트되거나, 조절되거나 방해될 수 있는 불안정한 상태로 되돌려질 수 있다. 이후, 재통합은 또다시 기억을 안정화시킬 수 있다. 마지막 단계에서, 장기 기억은 방해에 대해 저항될 수 있다. 장기 기억은 개념적으로 및 해부학적으로 작업 기억과 상이하고, 후자는 한정된 양의 정보를 정신에 일시적으로 유지하는 용량이다. 행동 연구는 인간 뇌가 특정 핵심 시간 간격으로 장기 기억을 통합한다는 것을 시사하였다. 기억 통합의 초기 단계는 먼저 우리가 새로운 아이디어 또는 학습 경험에 노출된지 수 분 이후에 발생할 수 있다. 다음으로, 가능하게는 가장 중요한 단계는 장기간에 걸쳐, 예컨대 수면 동안 발생할 수 있고; 실제로 특정 통합 과정은 수면-의존적인 것으로 제안되었다 [R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005,437, 1272-1278]. 학습 및 기억 과정은 근본적으로 다양한 신경 및 정신 장애, 예를 들어 정신 지체, 알츠하이머병 또는 우울증에서 영향을 받는 것으로 여겨진다. 실제로, 기억 손실 또는 기억 취득의 장애는 상기 질환의 중요한 특징이고, 이러한 해로운 과정을 방지하기 위한 효과적인 요법은 아직 나타나지 않았다.
또한, 시험관내 및 생체내 연구로부터의 해부학적 및 기능적 증거는 뇌의 보상 경로를 갖는 내생성 오렉신 시스템의 중요한 긍정적 상호작용을 제안한다 [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. 선택적인 약학적 OXR-1 은 감소된 코카인 탐색의 신호- 및 스트레스-유도 복귀 ([Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of ***e-seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173]; [Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the Orexin 1 receptor regulates cue-elicited ***e-seeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503]; [Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven ***e-seeking." Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184]), 알코올 탐색의 신호-유도 복귀 [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] 및 니코틴 자체-투여 ([Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485]; [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]) 를 차단한다. 오렉신-1 수용체 안타고니즘은 또한 암페타민- 및 코카인-유도 CPP 의 발현을 약화시키고 ([Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406]; [Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181]), 암페타민 및 코카인에 대한 전위 민감화의 발현 또는 발생을 감소시킨다 ([Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601]; [Quarta D et al., "The Orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15]).
중독을 감소시키기 위한 약물의 효과는 동물 모델로서 사용된 일반적 또는 특히 선택적 포유류에서 모델링될 수 있다 (예를 들어, [Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336]; 또는 [T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages 1381-1397] 참조).
여러 증거의 수렴선은 또한 급성 스트레스 응답의 조절자로서 오렉신 시스템의 직접적 역할을 입증한다. 예를 들어, 스트레스 (즉, 정신적 스트레스 또는 물리적 스트레스) 는 결국 오렉신에 의해 조절되는 증가된 각성 및 경계와 관련된다 [Sutcliffe, JG et al, Nat Rev Neurosci 2002, 3(5), 339-349]. 오렉신 뉴런은 스트레스가 많은 환경에서 행동학적 및 생리학적 응답의 협조된 조절에 연루되기 쉽다 [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581-593]. 히포크레틴/오렉신은 스트레스 및 각성의 모든 형태는 아니지만 일부 형태의 발현에 기여한다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 스트레스 반응은 식욕, 대사 및 섭식 행동에 영향을 줄 수 있는 극적이고, 일반적으로 시간-제한된 생리학적, 정신적 및 행동학적 변화를 산출할 수 있다 [Chrousos, GP et al., JAMA 1992, 267(9), 1244-1252]. 급성 스트레스 응답은 행동학적, 자율적 및 내분비학적 변화, 예컨대 경계 고조, 성욕 감소, 심박동수 및 혈압 증가를 촉진시키거나, 근육, 심장 및 뇌에 연료를 공급하는 혈류의 전향을 포함할 수 있다 [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppl_1) S71-S76].
상기 열거된 바와 같은, 오렉신 시스템은 항상성 기능, 예컨대 수면-각성 사이클, 에너지 균형, 감정 및 보상을 조절한다. 오렉신은 또한 스트레스에 대한 급성 행동학적 및 자율 신경계 응답을 매개하는데에 포함된다 [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. 모든 유형의 우울증 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애는 방해된 "기분" 및 감정, 및 수면 문제 (불면증 및 과면증), 식욕 또는 체중의 변화 및 감소된 기쁨, 및 매일 또는 한때 즐긴 활동에의 관심 상실을 특징으로 한다 [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. 따라서, 오렉신 시스템의 방해가 기분 장애의 증상에 기여할 수 있다는 강한 합리성이 있다. 예를 들어, 우울증 환자가 CSF 오렉신 수준의 둔화된 일변화를 나타내는, 인간에서의 증거가 존재한다 [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. 우울증의 설치류 모델에서, 오렉신이 또한 포함되는 것으로 나타났다. 예를 들어, 래트에서 우울성 행동 상태의 약학적 유도는 증가된 시상하부 오렉신 수준과의 연관성을 드러냈다 [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. 마우스에서의 우울증의 만성 스트레스 모델은 또한 우울성 행동 상태를 갖는 분자 오렉신 시스템 방해 및 항우울 치료에 의한 이러한 분자 변화의 전환의 관련성을 입증하였다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46].
오렉신 시스템은 또한 스트레스-관련 식욕/보상 탐색 거동에 포함된다 (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). 특정 예에서, 스트레스에 대한 조절 효과는 상기와 같은 식욕/보상 탐색 거동에 대한 효과에 대해 상보적일 수 있다. 예를 들어, OX1 선택적 오렉신 수용체 안타고니스트는 코카인 탐색 거동의 사지충격 스트레스 유도된 복원을 방지할 수 있었다 [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173]. 또한, 스트레스는 또한 약물 섭취의 중단 동안 발생하는 금단에서의 구성 요소 역할을 하는 것으로 공지되어 있다 (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71).
오렉신은 식품 섭취 및 식욕을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176]. 추가 환경적 요인으로서, 스트레스는 폭식 식사 거동에 기여할 수 있고, 비만을 야기할 수 있다 [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007, 91(4) 449-458]. 인간에서 폭식 식사의 임상적으로 관련된 모델인 동물 모델이 예를 들어 [W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545-553] 에 기재되어 있다.
많은 최근 연구는 오렉신이 특히 기관이 예측 못한 스트레스 요인 및 환경에서의 도전에 반응해야할 때, 각성과 관련된 여러 다른 중요한 기능에서의 역할을 할 수 있다는 것을 보고하고 있다 ([Tsujino N and Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176]; [Carter ME, Borg JS and deLecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45]; [C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]). 오렉신 시스템은 적절한 경계 상태를 유지하기 위해 감정, 보상 및 에너지 항상성을 조절하는 신경 네트워크와 상호작용한다. 이에 따라 그 기능에 있어서 기능장애는 경계, 각성, 불면 또는 주의력이 방해되는 많은 정신 건강 장애와 관련될 수 있다.
화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548), 이중 오렉신 수용체 안타고니스트는, 징후 일차성 불면증에 관해 시험될 때 인간에서 임상적 효능을 나타냈다. 래트에서, 화합물은 활성 각성 및 운동 모두의 감소를 특징으로 하는, 각성도를 감소시키고; REM 및 NREM 수면에서 소비된 시간을 투약량-의존적으로 증가시키는 것으로 나타났다 [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. 화합물은 또한 래트에서 조건화된 두려움 및 새로운 노출에 대한 심혈관 반응을 약화시킨다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 이는 또한 하기와 같이 조건화된 두려움의 동물 모델에서 활성이다: 심리적 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 공포증을 비롯한 불안증과 같은 두려움 및 불안 질환의 감정적 상태와 관련된 래트 두려움-강화 놀라움 패러다임 (WO2009/047723). 또한, 온전한 서술적 및 비서술적 학습 및 기억은 이러한 화합물로 처리된 래트에서 증명되었다 [WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. 또한 상기 화합물은 아밀로이드 전구체 단백질 형질전환 마우스에서 급성 수면 규제 이후에 아밀로이드-베타 (Aβ) 및 Aβ 플라크 침착의 뇌 수준을 감소시켰다 [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. 뇌 세포외 공간에서 Aβ 의 축적은 알츠하이머병의 발병에서 중대한 사건인 것으로 가설이 세워졌다. 소위 및 일반적으로 공지된 "아밀로이드 캐스캐이드 가설" 은 Aβ 를 알츠하이머병 및 이에 따라 학습 및 기억의 손상으로서 발현되는 인지 기능장애와 연관시킨다. 화합물은 또한 만성적으로 투여될 때 우울증의 마우스 모델에서 항우울형 활성을 유도하는 것으로 나타났다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. 또한, 화합물은 식품 냄새에 노출된 단식시킨 굶주린 래트에서 오렉신 A 에 의해 유도된 자연적 활성화를 약화시키는 것으로 나타났다 [MJ Prud'homme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. 화합물은 또한 니코틴 자체-투여의 래트 모델에서 약물학적 활성을 나타냈다 [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. 또다른 이중 오렉신 수용체 안타고니스트, N-바이페닐-2-일-1-{[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐]아세틸}-L-프롤린아미드는, 조건화된 강화인자에 관한 니코틴-복원을 저해하고 설치류에서 반복된 암페타민 투여에 의해 유도되는 거동적 (운동성 민감화 (locomotor sensitization)) 및 분자 (전사 응답) 변화를 감소시켰다 [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94].
US 7,105,538 은 2 개의 예시되는 [3-페닐-5-메틸-이속사졸-4-일]-[2-(5-피리딜-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체 (CAS 등록 번호 1082288-15-0, 1082288-80-9) 를 포함하는 특정 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일 화합물 및 항우울제로서의 그 용도를 개시한다. 상기 화합물은 세로토닌 재흡수을 저해함으로써 두드러진 항우울 및 진통 효과를 갖는 것으로 청구되어 있다. 시험된 [3-페닐-5-메틸-이속사졸-4-일]-[피롤리딘-1-일]-메타논 유도체가 오렉신 수용체에서의 검출 한계 내에서 낮은 활성을 나타내거나, 또는 어떠한 활성도 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.
WO2006/123249, WO2005/044797, 및 WO2007/039781 은 대사성 글루타메이트 (특히, mGluR5) 수용체 조정제를 개시하고, 따라서 예를 들어 불안 장애 또는 우울증의 치료에 유용한 것으로 개시하고 있다. WO2007/039781 에 예시된 일부 화합물은 2-치환 피롤리딘 부분을 포함하지만, 이들 화합물은 피롤리딘-아미드의 카르보닐기에 부착된 본 기 A1 에 상응하는 오르토 바이-(헤테로-)아릴기를 포함하지 않는다. WO2007/039781 의 6 개의 예시 또는 유사 화합물이 오렉신 수용체에서의 그 활성에 대해 시험되었고, 검출 한계 내에서 낮은 활성을 나타내거나, 또는 어떠한 활성도 나타내지 않았다.
2-치환 포화 시클릭 아미드 유도체 (예컨대, 2-치환 피롤리딘-1-카르복사미드) 를 포함하는 오렉신 수용체 안타고니스트는 예를 들어 WO2008/020405, WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584, WO2009/016560, WO2009/016564, WO2009/040730, WO2009/104155, WO2010/004507, WO2010/038200, WO2001/096302, WO2002/044172, WO2002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559, WO2003/032991, WO2003/041711, WO2003/051368, WO2003/051873, WO2004/026866, WO2004/041791, WO2004/041807, WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, WO2010/060470, WO2010/060471, WO2010/060472, WO2010/063662, WO2010/063663, WO2010/072722, WO2010/122151 및 WO2008/150364 로부터 공지되어 있다. WO2003/002559 는 오렉신 수용체 안타고니스트로서 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린 유도체를 포함하는 특정 N-아로일 시클릭아민 유도체를 개시하고 있다. 다수의 선행 기술 화합물 및 이의 높은 구조적 변동성에도 불구하고, 모든 화합물은 공통 구조적 특징을 공유하는데, 즉 포화 시클릭 아미드의 2 위치에서 링커기, 예컨대 적어도 메틸렌기 (또는 더 긴 기, 예컨대 -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S- 등) 는 시클릭 아미드를 각각의 방향족 고리계 치환기에 연결한다. 피롤리딘이 메틸렌기를 통해 [1,3,4]옥사디아졸 고리에 연결된 특정 2-치환 피롤리딘 유래 화합물: 1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-[(S)-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메타논이 WO2003/002559 에 예시되어 있고, 추가로 [Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346] 에서 매우 오렉신-1 선택적인 것을 특징으로 한다. 놀랍게도 이제 두 강성 구조적 요소 사이에서 링커의 제거로부터 예상될 수 있는 실질적인 형태 변화 및 따라서 약리학적 변화에도 불구하고, 2 위치에 피롤리딘 아미드에 직접 부착된 방?e족 고리계가 두 오렉신 수용체 모두에서 활성이 있을 수 있는 오렉신 수용체 안타고니스트라는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 및 식욕 장애를 포함하는 오렉시너직 기능장애와 관련한 장애의 치료; 및 특히 수면 장애, 불안 장애, 및 중독 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한, 인간 오렉신 수용체의 비펩티드 안타고니스트인 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 [오르토 바이-(헤테로-)아릴]-[2-(메타 바이-(헤테로-)아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체를 제공한다.
1) 본 발명의 제 1 양태는 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00001
[식 중, 피롤리딘 고리의 위치 2 의 탄소 원자는 절대 (S)-배열이고;
R 은 수소 또는 메틸을 나타내고 (하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물의 경우에, R 은 특히 수소를 나타냄);
고리 A3 은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고 [이때, 2 개의 메타-배열 치환기가 피롤리딘-2-일기 및 치환기 A2 이고, 고리 A3 이 어떠한 추가 치환기도 보유하지 않는 것으로 여겨짐];
고리 A2 는 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
고리 A2 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (플루오로로 임의 디-치환) 를 나타내고;
고리 A1 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때 상기 치환기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
· 단, 고리 A1 은 위치 5 에서 (C1-4)알킬로 치환되고, 위치 4 에서 분자의 나머지에 부착되고, 위치 3 에서 상기 추가의 오르토-치환기를 보유하는 이속사졸-4-일이 아니고;
화합물 (1,1'-바이페닐)-2-일-{(S)-2-[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-피롤리디닐}-메타논은 제외됨].
라세믹 형태의 화합물 (1,1'-바이페닐)-2-일-{2-[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-피롤리디닐}-메타논 (CAS 등록 번호: 958700-10-2; PubChem CID 16672186) 이 문헌에 공지되어 있지만, 상기 화합물의 약학적 활성은 보고되어 있지 않았다.
2) 본 발명의 추가의 구현예는 고리 A3 이 하기 고리를 나타내는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00002
[식 중, 상기 고리는 위치 X1, X2, X3, 및/또는 X4 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리이며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택됨].
3) 본 발명의 추가의 구현예는 고리 A3 이 하기 고리를 나타내는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00003
[식 중, 상기 고리는 위치 X, Y 및/또는 Z 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리이며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택됨].
4) 본 발명의 추가의 구현예는 고리 A3 이 옥사디아졸-디일, 트리아졸-디일, 이속사졸-디일, 옥사졸-디일, 티아졸-디일, 피라졸-디일, 이미다졸-디일, 이소티아졸-디일, 및 티아디아졸-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리인, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가의 구현예는 고리 A3 이 옥사디아졸-디일, 트리아졸-디일, 이속사졸-디일, 옥사졸-디일, 티아졸-디일, 및 티아디아졸-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리인, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가의 구현예는 고리 A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-1,3-디일, 1H-피라졸-3,5-디일, 이미다졸-2,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 티아졸-2,5-디일, 이소티아졸-3,5-디일, [1,3,4]티아디아졸-2,5-디일, 및 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일 (특히, [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일 또는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일; 특히 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가의 구현예는 고리 A3 이 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일인, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
8) 추가의 구현예는 오렉시너직 기능장애와 관련된 정신 건강 장애의 치료에 사용되는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로서; 식 (I) 의 화합물의 경우, 오렉시너직 기능장애와 관련된 상기 정신 건강 장애가 특히 수면 장애, 불안 장애, 및 중독 장애로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
9) 본 발명의 제 2 양태는 또한 하기 식 (II) 의 화합물인, 신규의 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00004
[식 중, 피롤리딘 고리의 위치 2 의 탄소 원자는 절대 (S)-배열이고;
R 은 수소 또는 메틸을 나타내고 (하위 구현예에서, 식 (II) 의 화합물의 경우, R 은 특히 수소를 나타냄);
고리 A'3 은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고; 단, 상기 5-원 헤테로아릴렌 고리는 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일이 아니고;
[2 개의 메타-배열 치환기가 피롤리딘-2-일기 및 치환기 A'2 이고, 고리 A'3 이 어떠한 추가의 치환기도 보유하지 않는 것으로 여겨짐];
고리 A'2 는 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
고리 A'2 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (플루오로로 임의 디치환) 를 나타내고;
고리 A'1 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때 상기 치환기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
· 단, 고리 A'1 은 (C1-4)알킬로 위치 5 에서 치환되고, 위치 4 에서 분자의 나머지에 부착되고, 위치 3 에서 상기 추가의 오르토-치환기를 보유하는 이속사졸-4-일이 아니고;
화합물 (1,1'-바이페닐)-2-일-{(S)-2-[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-피롤리디닐}-메타논은 제외됨].
10) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 9) 에 정의된 바와 같은 화합물로서, 상기 화합물에서 고리 A'3 이 하기 고리를 나타내는 것에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00005
[식 중, 상기 고리는 위치 X1, X2, X3, 및/또는 X4 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리이며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고; 단 상기 고리는 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일이 아님].
11) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 9) 에 정의된 바와 같은 화합물로서, 상기 화합물에서 고리 A'3 이 하기 고리를 나타내는 것에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00006
[식 중, 상기 고리는 위치 X, Y 및/또는 Z 의 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리이며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고; 단 상기 고리는 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일이 아님].
12) 추가의 구현예는 고리 A'3 이 [1,3,4]티아디아졸-2,5-디일인, 구현예 9) 의 화합물에 관한 것이다.
13) 추가의 구현예는 고리 A'3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-1,3-디일, 1H-피라졸-3,5-디일, 이미다졸-2,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 및 [1,3,4]티아디아졸-2,5-디일 (특히, [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일 또는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일; 특히 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리인, 구현예 9) 의 화합물에 관한 것이다.
14) 추가의 구현예는 고리 A'3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-3,5-디일, 및 이속사졸-3,5-디일 (특히, [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일 또는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일; 특히 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리인, 구현예 9) 의 화합물에 관한 것이다.
15) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
고리 A1, 고리 A'1 각각은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때 상기 치환기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
· 단, 고리 A1, 고리 A'1 각각은 (C1-4)알킬로 위치 5 에서 치환되고, 위치 4 에서 분자의 나머지에 부착되고, 위치 3 에서 상기 추가의 오르토-치환기를 보유하는 이속사졸-4-일이 아님.
16) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
· 고리 A1, 고리 A'1 각각은 5-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 5-원 헤테로아릴은 모노- 또는 디-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때 상기 오르토-치환기는 페닐, 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리딜) 이며; 이때 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환, 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며 [이때, 상기 오르토-치환기는 특히 페닐이며, 이는 특히 미치환, 또는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 모노-치환됨];
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 로부터 선택되고;
· 단, 고리 A1, 고리 A'1 각각은 (C1-4)알킬로 위치 5 에서 치환되고, 위치 4 에서 분자의 나머지에 부착되고, 위치 3 에서 상기 추가의 오르토-치환기를 보유하는 이속사졸-4-일이 아니거나;
· 또는 고리 A1, 고리 A'1 각각은 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때
o 상기 오르토-치환기는 페닐이며, 이는 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환, 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히, (C1-4)알콕시, 및 할로겐) 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
o 또는 상기 오르토-치환기는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리딜 또는 피리미디닐) 이며, 이는 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히, (C1-4)알킬) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
o 또는 상기 오르토-치환기는 5-원 헤테로아릴 (특히, 피라졸-1-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일) 이며, 이는 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히, (C1-4)알킬, 특히 메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 [특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐; 특히 (C1-4)알킬 및 할로겐] 으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
17) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
· 고리 A1, 고리 A'1 각각은 5-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 5-원 헤테로아릴은 모노- 또는 디-치환되며; 이때
· 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때 상기 오르토-치환기는 페닐, 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리딜) 이며, 이때 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환, 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고 [이때, 상기 오르토-치환기는 특히 페닐이며, 이는 특히 미치환, 또는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 모노-치환됨];
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 로부터 선택되고;
· 단, 고리 A1, 고리 A'1 각각은 (C1-4)알킬로 위치 5 에서 치환되고, 위치 4 에서 분자의 나머지에 부착되고, 위치 3 에서 상기 추가의 오르토-치환기를 보유하는 이속사졸-4-일이 아니거나;
· 또는 고리 A1, 고리 A'1 각각은 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 6-원 헤테로아릴은 모노-, 또는 디-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때
o 상기 오르토-치환기는 미치환 5-원 헤테로아릴 (특히, 피라졸-1-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일) 이거나; 또는
o 상기 오르토-치환기는 미치환 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리딘-2-일) 이거나; 또는
o 상기 오르토-치환기는 페닐이며, 이는 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환 (특히, 미치환, 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐) 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히, (C1-4)알킬; 특히 메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
· 또는 고리 A1, 고리 A'1 각각은 페닐을 나타내며, 이는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때
o 상기 오르토-치환기는 페닐이며, 이는 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환, 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
o 상기 오르토-치환기는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리딜 또는 피리미디닐) 이며, 이는 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
o 상기 오르토-치환기는 5-원 헤테로아릴이며, 이는 미치환, 또는 모노-치환 (특히, 미치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히, (C1-4)알킬, 특히 메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 [특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐; 특히 (C1-4)알킬 및 할로겐] 으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
18) 추가의 구현예는 하기와 같은 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
· 고리 A1, 고리 A'1 각각은 5-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 5-원 헤테로아릴은 모노- 또는 디-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때 상기 오르토-치환기는 페닐이며, 이는 미치환, 또는 모노-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
· 단, 고리 A1, 고리 A'1 각각은 (C1-4)알킬로 위치 5 에서 치환되고, 위치 4 에서 분자의 나머지에 부착되고, 위치 3 에서 상기 추가의 오르토-치환기를 보유하는 이속사졸-4-일이 아니거나;
· 또는 고리 A1, 고리 A'1 각각은 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 6-원 헤테로아릴은 모노-, 또는 디-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때
o 상기 오르토-치환기는 미치환 5-원 헤테로아릴 (특히, 피라졸-1-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일 (특히, Ar1 이 피리딜을 나타내는 경우)) 이거나; 또는
o 상기 오르토-치환기는 미치환 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리딘-2-일 (특히, Ar1 이 피리딜을 나타내는 경우)) 이거나; 또는
o 상기 오르토-치환기는 페닐이며, 이는 미치환, 또는 모노-치환 (특히, 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
· 또는 고리 A1, 고리 A'1 각각은 페닐을 나타내며, 이는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1/A'1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때
o 상기 오르토-치환기는 미치환 페닐이거나; 또는
o 상기 오르토-치환기는 미치환 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리딜 또는 피리미디닐) 이거나;
o 또는 상기 오르토-치환기는 5-원 헤테로아릴이며, 이는 미치환, 또는 모노-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 [특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐; 특히 (C1-4)알킬 및 할로겐] 으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
19) 추가의 구현예는 하기 특성들이 존재하는, 구현예 1) 내지 7) 및 15) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
· 고리 A1, 고리 A'1 각각이 5-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 기는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴기 (특히, 티아졸릴기) 이고/이거나;
· 고리 A1, 고리 A'1 각각이 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 기는 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐기 (특히, 피리디닐기) 이며;
이때 상기 기는 독립적으로 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 치환됨.
20) 추가의 구현예는 하기 특성들이 존재하는, 구현예 1) 내지 7) 및 15) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 19) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
· 고리 A1, 고리 A'1 각각의 상기 오르토 치환기가 5-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 기는 트리아졸릴 (특히, 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일), 피라졸릴 (특히, 미치환 피라졸-1-일, 또는 미치환 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴 (특히, 미치환 옥사졸-2-일), 또는 옥사디아졸릴 (특히, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 이고/이거나 [특히, 상기 기는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일 또는 미치환 피라졸-1-일임];
· 고리 A1, 고리 A'1 각각의 상기 오르토 치환기가 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 기는 피리디닐 또는 피리미디닐기 (특히, 6-메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리미딘-2-일; 특히 미치환 피리딘-2-일 또는 미치환 피리미딘-2-일) 이고/이거나;
· 고리 A1, 고리 A'1 각각의 상기 오르토 치환기가 페닐기를 나타내는 경우, 상기 기는 미치환 또는 모노-치환 페닐기이며, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며 (특히, 상기 기는 페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐; 특히 페닐임);
이때 상기 기는 독립적으로 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 정의된 바와 같이, 또는 본원에 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환됨.
21) 추가의 구현예는 고리 A1, 고리 A'1 각각이 하기 고리를 나타내는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00007
[식 중,
X5, X6, X7, 및 X8 은 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X8 중 하나는 고리 질소 원자를 나타내고, X5, X6, X7, 및 X8 중 그 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X8 은 고리 질소 원자를 나타내고, X6 및 X7 은 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X7 은 고리 질소 원자를 나타내고, X6 및 X8 은 고리 탄소 원자를 나타내고;
(Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기 [즉, m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄] 를 나타내고;
Ar4 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨].
22) 추가의 구현예는 고리 A1, 고리 A'1 각각이 하기 고리를 나타내는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00008
[식 중, X5 및 X8 중 하나는 고리 질소 원자를 나타내고, X5, X6, X7, 및 X8 중 그 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X8 은 고리 질소 원자를 나타내고, X6 및 X7 은 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X7 은 고리 질소 원자를 나타내고, X6 및 X8 은 고리 탄소 원자를 나타내고;
(Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기 [즉, m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄] 를 나타내고;
Ar4 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨].
23) 또다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 21) 또는 22) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
Ar4 는 미치환 또는 모노-치환 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐 (특히, 상기 기는 페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 또는 3-메톡시페닐; 특히 페닐임); 트리아졸릴 (특히, 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일); 피라졸릴 (특히, 미치환 피라졸-1-일, 또는 미치환 2H-피라졸-3-일); 피리딜 (특히, 미치환 피리딘-2-일); 및 피리미디닐 (특히, 미치환 피리미딘-2-일) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타냄.
24) 추가의 구현예는 고리 A1, 고리 A'1 각각이 하기 고리를 나타내는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00009
[식 중, X9 는 O, S, 또는 NH 를 나타내고;
Ry 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
Ar5 는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨].
25) 또다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 24) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
Ar5 는 페닐을 나타내며, 이때 상기 페닐은 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고 (특히, 상기 기는 페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 또는 3-메톡시페닐임);
Ry 는 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히, 수소 또는 메틸) 을 나타냄.
26) 본 발명의 제 3 양태는 또한 하기 식 (III) 의 화합물인, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00010
[식 중, 피롤리딘 고리의 위치 2 의 탄소 원자는 절대 (S)-배열이고;
R 은 수소 또는 메틸을 나타내며 (하위 구현예에서, 식 (III) 의 화합물의 경우, R 은 특히 수소를 나타냄);
이때 고리
Figure 112015044255055-pct00011
는 위치 X1, X2, X3, 및/또는 X4 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고;
X5, X6, X7, 및 X8 은 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X8 중 하나는 고리 질소 원자를 나타내고, X5, X6, X7, 및 X8 중 그 나머지는 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X8 은 고리 질소 원자를 나타내고, X6 및 X7 은 고리 탄소 원자를 나타내거나; 또는 X5 및 X7 은 고리 질소 원자를 나타내고, X6 및 X8 은 고리 탄소 원자를 나타내고;
Ar2 는 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Ar2 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (플루오로로 임의 디-치환) 를 나타내고;
(Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기 [즉, m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄] 를 나타내고;
Ar4 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화합물 (1,1'-바이페닐)-2-일-{(S)-2-[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-피롤리디닐}-메타논은 제외됨].
27) 본 발명의 제 4 양태는 또한 하기 식 (IV) 의 화합물인, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 신규 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00012
[식 중, 피롤리딘 고리의 위치 2 의 탄소 원자는 절대 (S)-배열이며;
이때
R 은 수소 또는 메틸을 나타내고 (하위 구현예에서, 식 (IV) 의 화합물의 경우, R 은 특히 수소를 나타냄);
고리
Figure 112015044255055-pct00013
는 위치 X1, X2, X3, 및/또는 X4 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고 [이때, 2 개의 메타-배열 치환기가 피롤리딘-2-일기 및 치환기 Ar2 이고; 상기 정의된 고리가 어떠한 추가의 치환기도 보유하지 않는 것으로 여겨짐];
Ar2 는 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Ar2 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (플루오로로 임의 디-치환) 를 나타내고;
(Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기 [즉, m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄] 를 나타내고;
Ar4 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화합물 (1,1'-바이페닐)-2-일-{(S)-2-[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-피롤리디닐}-메타논은 제외됨].
28) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00014
가 옥사디아졸-디일, 트리아졸-디일, 이속사졸-디일, 옥사졸-디일, 티아졸-디일, 및 티아디아졸-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내는, 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다.
29) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00015
가 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-1,3-디일, 1H-피라졸-3,5-디일, 이미다졸-2,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, [1,3,4]티아디아졸-2,5-디일, 및 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일 (특히, [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일 또는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일; 특히 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내는, 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다.
30) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00016
가 독립적으로 하기 군 A) 내지 J) 중 하나 이상 (임의 조합으로) 또는 모두로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내는 [특히, 상기 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리는 B) 또는 E); 특히 B) 로부터 선택됨], 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00017
이때, 별표는 분자의 피롤리딘 부분에 연결되는 결합을 나타냄.
31) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00018
가 위치 X1, X2, X3, 및/또는 X4 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상이 질소이고, 그 나머지가 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고; 단 상기 5-원 헤테로아릴렌 고리가 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일이 아닌, 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00019
가 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-1,3-디일, 1H-피라졸-3,5-디일, 이미다졸-2,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 및 [1,3,4]티아디아졸-2,5-디일 (특히, [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일 또는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일; 특히 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내는, 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다.
33) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00020
가 독립적으로 하기 군 A) 내지 I) 중 하나 이상 (임의 조합으로), 또는 모두로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내는 [특히, 상기 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리는 A) 또는 D); 특히 A) 로부터 선택됨], 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00021
이때, 별표는 분자의 피롤리딘 부분에 연결되는 결합을 나타냄.
34) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00022
가 독립적으로 하기 군 A) 내지 C) 중 하나 이상 (임의 조합으로), 또는 모두로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내는 [특히, 상기 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리는 A) 또는 C); 특히 A) 로부터 선택됨], 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00023
이때, 별표는 분자의 피롤리딘 부분에 연결되는 결합을 나타냄.
35) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00024
가 독립적으로 하기 군 A) 및 B) 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택되는 [특히, 상기 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리는 A) 로부터 선택됨], 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00025
이때, 별표는 분자의 피롤리딘 부분에 연결되는 결합을 나타냄.
36) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00026
가
Figure 112015044255055-pct00027
를 나타내는, 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다 (이때, 별표는 분자의 피롤리딘 부분에 연결되는 결합을 나타냄).
37) 본 발명의 추가의 구현예는 고리
Figure 112015044255055-pct00028
가
Figure 112015044255055-pct00029
를 나타내는, 구현예 26) 에 따른 식 (III) 의 화합물, 또는 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다.
38) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
고리 A2, 고리 A'2, Ar2 각각은 하기를 나타냄:
· 페닐, 이는 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 (특히, 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환) 되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
· 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기, 이는 플루오로로 임의 디-치환됨; 또는
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택됨 (특히, 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴; 특히 피리디닐로서; 이는 상기 치환기로 모노- 또는 디-치환, 특히 모노-치환되며; 이때 바람직하게는 상기 치환기 중 하나 이상은 분자의 나머지의 부착점에 대해서 오르토- 또는 메타-위치에서 부착됨); 또는
· 8- 내지 10-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 -CO-(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
39) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
고리 A2, 고리 A'2, Ar2 각각은 하기를 나타냄:
· 페닐, 이는 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 (특히, 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환; 특히 모노- 또는 디-치환) 되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 및 히드록시-(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
· 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기, 이는 플루오로로 임의 디-치환됨; 또는
· 6-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택됨 (특히, 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴; 특히 피리디닐로서; 이때 상기 6-원 헤테로아릴은 모노- 또는 디-치환, 특히 모노-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 바람직하게는 상기 치환기 중 하나 이상은 분자의 나머지의 부착점에 대해 오르토- 또는 메타-위치에서 부착됨); 또는
· 8- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히, 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 9-원 헤테로아릴; 특히 인돌릴, 인다졸릴, 또는 피롤로피리디닐); 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 -CO-(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
40) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
고리 A2, 고리 A'2, Ar2 각각은 하기를 나타냄:
· 페닐, 이는 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 (특히, 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환; 특히 모노- 또는 디-치환) 되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
· 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기; 또는
· 피리디닐, 이는 모노-, 또는 디-치환 (특히, 모노-치환) 되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- (특히, (C1-4)알콕시 및 (C3-6)시클로알킬-옥시-) 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 바람직하게는 상기 치환기 중 하나 이상은 분자의 나머지의 부착점에 대해 오르토- 또는 메타-위치에서 부착됨;
· 인돌릴 또는 피롤로피리디닐, 이는 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬로부터 선택되며;
이때 하위 구현예에서, 고리 A2, 고리 A'2, Ar2 각각은 특히 페닐을 나타내며, 이는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 (특히, 모노- 또는 디-치환) 되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
41) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
고리 A2, 고리 A'2, Ar2 각각은 하기를 나타냄:
· 페닐, 이는 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 (특히, 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환; 특히 모노- 또는 디-치환) 되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 및 히드록시-(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
· 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-7-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 또는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일; 또는
· 피리딜, 피라졸릴, 및 피라지닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 또는 디-치환 (특히, 모노-치환) 되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- (특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시-) 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 바람직하게는 상기 치환기 중 하나 이상은 분자의 나머지의 부착점에 대해 오르토- 또는 메타-위치에서 부착됨; 또는
· 인돌릴, 피롤로피리딜, 이미다조티오아졸릴, 및 인다졸릴로부터 선택되는 8- 내지 10-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 -CO-(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
42) 추가의 구현예는 하기 특성들 중 하나 이상이 존재하는, 구현예 26) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 식 (III) 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
· Ar4 가 5-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 기는 트리아졸릴 (특히, 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일), 피라졸릴 (특히, 미치환 피라졸-1-일, 또는 미치환 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴 (특히, 미치환 옥사졸-2-일), 또는 옥사디아졸릴 (특히, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 이고/이거나 [특히, 상기 기는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일 또는 미치환 피라졸-1-일임];
· Ar4 가 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 기는 피리디닐 또는 피리미디닐기 (특히, 6-메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리미딘-2-일; 특히 미치환 피리딘-2-일 또는 미치환 피리미딘-2-일) 이고/이거나,
· Ar4 가 페닐기를 나타내는 경우, 상기 페닐기는 미치환 또는 모노-치환 페닐기이며, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며 (특히, 상기 기는 페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐; 특히 페닐임);
이때 상기 기는 독립적으로 선행하는 구현예 중 어느 하나에 정의된 바와 같이, 또는 본원에 명백히 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환됨.
43) 또다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 26) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 식 (III) 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
· Ar4 는 미치환 트리아졸릴 (특히, [1,2,3]트리아졸-2-일); 미치환 피라졸릴 (특히, 피라졸-1-일, 또는 2H-피라졸-3-일); 미치환 옥사졸릴 (특히, 옥사졸-2-일); 메틸로 모노-치환된 옥사디아졸릴 (특히, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일); 미치환 피리딜 (특히, 피리딘-2-일); 미치환 피리미디닐 (특히, 피리미딘-2-일); 및 미치환 또는 모노-치환 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고 (특히, 상기 페닐기는 페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 또는 3-메톡시페닐; 특히 페닐임);
· (Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타냄 (특히, (Rx)m 은 1 또는 2 개의 치환기를 나타냄).
44) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 26) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 식 (III) 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
· Ar4 는 5-원 헤테로아릴기를 나타내며, 이는 트리아졸릴 (특히, 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일), 피라졸릴 (특히, 미치환 피라졸-1-일, 또는 미치환 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴 (특히, 미치환 옥사졸-2-일), 및 옥사디아졸릴기 (특히, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 로 이루어진 군으로부터 선택되며 [특히, Ar4 는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일 또는 미치환 피라졸-1-일을 나타냄]; 이때 상기 기는 독립적으로 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 또는 본원에 명맥히 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환되고;
· (Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히: 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타냄 (특히, (Rx)m 은 1 또는 2 개의 치환기를 나타냄).
45) 또다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 26) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 식 (III) 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
· Ar4 는 미치환 트리아졸릴 (특히, 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일); 또는 미치환 피리미디닐 (특히, 미치환 피리미딘-2-일) 을 나타내고;
· (Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히: 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 나타냄.
46) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 26) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 식 (III) 및 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
· Ar4 는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고;
· (Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히: 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 나타냄.
47) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), 또는 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
i): 고리 A1,
ii): 고리 A'1,
iii): (필요한 부분만 약간 수정) 기
Figure 112015044255055-pct00030
, 및
iv): (필요한 부분만 약간 수정) 기
Figure 112015044255055-pct00031
각각은 독립적으로 하기 군 A) 내지 C) 중 하나 이상 (임의 조합으로), 또는 모두로부터 선택되는 기임 [즉, 기 iii) 은 기 A) 또는 B) 로부터 선택되고; 기 iv) 는 기 A) 로부터 선택됨]:
A) 하기 군으로부터 선택되는 치환 페닐기:
Figure 112015044255055-pct00032
B) 하기 군으로부터 선택되는 치환 6-원 헤테로아릴기:
Figure 112015044255055-pct00033
C) 하기 군으로부터 선택되는 치환 5-원 헤테로아릴기:
Figure 112015044255055-pct00034
이때, 기 A) 내지 C) 각각, 및 그 각각의 하위 기 [특히, 기 A1)] 는 특정한 하위-구현예를 형성함.
48) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 27) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
기
Figure 112015044255055-pct00035
는 독립적으로 하기 군 A), B), C) 및/또는 D) 중 하나 이상 (임의 조합으로) 또는 모두로부터 선택되는 기임:
Figure 112015044255055-pct00036
이때, 기 A), B), C) 및 D) 각각은 특정한 하위-구현예를 형성함 [및 상기 기는 특히 기 A) 및 B); 특히 A1) 로부터 선택됨].
49) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 48) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), 또는 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
i): 기 A3-A2,
ii): 기 A'3-A'2,
iii): 기
Figure 112015044255055-pct00037
각각은 독립적으로 하기 군 A) 내지 H) 중 하나 이상 (임의 조합으로) 또는 모두로부터 [특히, A) 및/또는 B); 및/또는 F) 로부터) 선택되는 기를 나타냄:
A): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00038
Figure 112015044255055-pct00039
B): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00040
C): 하기로부터 선택되는 옥사졸-2,4-디일기:
Figure 112015044255055-pct00041
D): 하기로부터 선택되는 옥사졸-2,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00042
E): 하기 군으로부터 선택되는 이속사졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00043
F): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00044
G): 하기 군으로부터 선택되는 이미다졸-2,4-디일기:
Figure 112015044255055-pct00045
H): 하기 군으로부터 선택되는 1H-[1,2,4]트리아졸-1,3-디일기:
Figure 112015044255055-pct00046
이때, 기 A) 내지 H) 각각 [특히, 기 A) 및 B)] 및 그 각각의 하위 기 (특히, 하위 기 A1) 및 B1)] 는 특정한 하위-구현예를 형성함.
50) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 48) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), 또는 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
i): 기 A3-A2,
ii): 기 A'3-A'2,
iii): 기
Figure 112015044255055-pct00047
각각은 하기 군 A) 내지 E) 중 하나 이상 (임의 조합으로), 또는 모두로부터 선택되는 기를 나타냄:
A): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00048
B): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00049
C): 하기 군으로부터 선택되는 이속사졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00050
D): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일기:
Figure 112015044255055-pct00051
E): 하기 군으로부터 선택되는 이미다졸-2,4-디일기:
Figure 112015044255055-pct00052
이때, 기 A) 내지 E) 각각 및 그 각각의 하위 기는 특정한 하위-구현예를 형성함 [및 상기 기는 특히 기 A), B), C), 및 D); 특히 기 A) 및 B); 특히 A1) 및 B1) 로부터 선택됨].
51) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 구현예 9) 에 정의된 바와 같은 식 (II) 의 화합물, 구현예 26) 에 정의된 바와 같은 식 (III) 의 화합물, 구현예 27) 에 정의된 바와 같은 식 (IV) 의 화합물; 또는 그 각각의 종속하는 것들을 고려함으로 구현예 2) 내지 50) 중 어느 하나의 특성들로 추가로 제한되는 상기 화합물; 그 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 오렉시너직 기능장애와 관련된 정신 건강 장애의 치료에서 약제로서 상기 화합물의 용도 (상기 장애는 하기 정의된 바와 같고, 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 또는 식욕 장애로부터 선택됨) 에 관한 것이다. 특히, 식 (I), (II), (III), 및 (IV) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 따라서 가능하고, 의도되고, 개별 형태로 여기서 구체적으로 개시되어 있다:
Figure 112015044255055-pct00053
Figure 112015044255055-pct00054
Figure 112015044255055-pct00055
상기 리스트에서, 번호는 상기 제시된 그 넘버링에 따른 구현예로 칭하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예가 쉼표로 분리된다. 다시 말해, "41+28+27" 은 예를 들어 구현예 27) 에 종속하는 구현예 28) 에 종속하는 구현예 41) 로 칭하며, 즉 구현예 "41+28+27" 은 구현예 28) 및 41) 의 특성들로 추가로 한정되는 구현예 27) 의 화합물에 해당한다.
52) 본 발명의 추가 양태는 또한 하기 식 (V) 의 화합물이고 절대 배열이 하기 식 (V) 에 나타낸 바와 같은, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00056
[식 중, 피롤리딘 고리의 위치 2 의 탄소 원자는 절대 (S)-배열이고;
고리 A3 은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고 [이때, 2 개의 메타-배열 치환기가 피롤리딘-2-일기 및 치환기 A2 이고; 고리 A3 이 어떠한 추가 치환기도 보유하지 않는 것으로 여겨짐];
고리 A2 는 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
고리 A2 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (플루오로로 임의 디-치환) 를 나타내고;
고리 A1 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때
▷ 상기 치환기 중 하나는 A1 의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되며; 이때 상기 치환기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
▷ 단, 고리 A1 은 (C1-4)알킬로 위치 5 에서 치환되고, 위치 4 에서 분자의 나머지에 부착되고, 위치 3 에서 상기 추가의 오르토-치환기를 보유하는 이속사졸-4-일이 아니며;
이때 상기 구현예 2) 내지 50) 에 개시된 특성들이 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 52) 에 따른 식 (V) 의 화합물에 또한 적용되며; 따라서 특히 하기 구현예는 가능하고, 의도되고, 여기서 개별 형태로 구체적으로 개시되어 있음:
Figure 112015044255055-pct00057
상기 리스트에서, 번호는 상기 제시된 그 넘버링에 따른 구현예로 칭하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예가 쉼표로 분리된다. 다시 말해, "41+17+52" 은 예를 들어 구현예 52) 에 종속하는 구현예 17) 에 종속하는 구현예 41) 로 칭하며, 즉 구현예 "41+17+52" 은 구현예 17) 및 41) 의 특성들로 추가로 한정되는 구현예 52) 의 화합물에 해당한다.
53) 본 발명의 추가 양태는 또한 하기 식 (VI) 의 화합물이고; 절대 배열이 하기 식 (VI) 에 나타낸 바와 같은, 구현예 27) 에 따른 식 (IV) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015044255055-pct00058
[식 중, 피롤리딘 고리의 위치 2 의 탄소 원자는 절대 (S)-배열이며;
이때 고리
Figure 112015044255055-pct00059
는 위치 X1, X2, X3, 및/또는 X4 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고 [이때, 2 개의 메타-배열 치환기는 피롤리딘-2-일기 및 치환기 Ar2 이고; 상기 정의된 고리가 어떠한 추가 치환기도 보유하지 않는 것으로 여겨짐];
Ar2 는 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Ar2 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (플루오로로 임의 디-치환) 를 나타내고;
(Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기 [즉, m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄] 를 나타내고;
Ar4 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
이때 구현예 28) 내지 50) 에 개시된 특성들은 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 53) 에 따른 식 (VI) 의 화합물에 또한 적용되고; 따라서 특히 하기 구현예가 가능하고, 의도되고, 여기서 개별 형태로 구체적으로 개시되어 있음:
Figure 112015044255055-pct00060
상기 리스트에서, 번호는 상기 제시된 그 넘버링에 따른 구현예로 칭하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예가 쉼표로 분리된다. 다시 말해, "41+28+53" 은 예를 들어 구현예 53) 에 종속하는 구현예 28) 에 종속하는 구현예 41) 로 칭하며, 즉 구현예 "41+28+53" 은 구현예 28) 및 41) 의 특성들로 추가로 한정되는 구현예 53) 의 화합물에 해당한다.
54) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 53) 에 따른 식 (VI) 의 화합물에 관한 것이다:
기
Figure 112015044255055-pct00061
는 하기 군으로부터 선택되는 기이고:
Figure 112015044255055-pct00062
기
Figure 112015044255055-pct00063
는 구현예 49) 또는 50) 에 정의된 바와 같고; 하위 구현예에서 특정 기는 독립적으로 하기 군으로부터 선택됨:
Figure 112015044255055-pct00064
55) 구현예 1) 에 따른 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
{(S)-2-[3-(2-시클로프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(1H-인돌-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(1H-인돌-7-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
1-(3-{5-[(S)-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-인돌-1-일)-에타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-바이페닐-2-일)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메톡시-바이페닐-2-일)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-옥사졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-메톡시-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메틸-2-옥사졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-옥사졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[4-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논; 및
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논.
구현예 55) 의 하위-구현에에서, 구현예 1) 에 따른 특정 화합물은 하기이다:
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논; 및
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논.
구현예 55) 의 추가 하위-구현예에서, 구현예 1) 에 따른 또다른 특정 화합물은 (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논이다.
56) 상기-나열된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
{(S)-2-[3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-클로로-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-2-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-에톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-7-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[5-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-옥사졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-m-톨릴-옥사졸-4-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
[5-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(2-옥사졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-피리딘-2-일)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
{(S)-2-[3-(3,4-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2,4-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(2,3-디메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(4-클로로-6-메톡시-피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논; 및
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논.
57) 상기 나열된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
{(S)-2-[3-(2-시클로부톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(2-플루오로-3-메톡시-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논; 및
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(1-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논.
58) 상기 나열된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논; 및
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논; 및
(4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논.
구현예 58) 의 하위-구현예에서, 구현예 1) 에 따른 특정 화합물은 (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논이다.
식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물은 피롤리딘 부분의 위치2 에 위치된 입체 중심을 하나 이상 포함한다. 상기 키랄 중심의 절대 배열이 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 에 나타낸 바와 같은데, 즉 절대 (S) 배열인 것으로 여겨진다. 또한, 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 하나 이상의 추가 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물은 이에 따라 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
일부 예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물은 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 상기 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함되어 있다. 예를 들어, 본 화합물이 이미다졸-2,4-디일, 또는 [1,2,4]-트리아졸-3,5-디일과 같은 자유 원자가를 갖는 미치환 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로방향족 고리를 포함하는 경우, 상기 고리는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 기 이미다졸-2,4-디일은 호변이성질체 형태 1H-이미다졸-2,4-디일 및 3H-이미다졸-2,4-디일을 나타내고; 기 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일은 호변이성질체 형태 1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디일, 2H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디일 및 4H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디일을 나타낸다.
본 발명은 또한 동위원소적으로 라벨링되어 있고, 특히 2H (중수소) 라벨링된 식 (I) 의 화합물을 포함하고, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 자연계에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 특히, 2H (중수소) 라벨링된 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범주 이내이다. 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 에 의한 수소 치환은 더 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건을 산출할 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 감소된 저해를 유도하여, 예를 들어 증가된 안전성 프로파일을 산출할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V), 및 (VI) 의 화합물은 동위원소적으로 라벨링되지 않거나, 또는 오로지 하나 이상의 중수소 원자로 라벨링된다. 하위-구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V), 및 (VI) 의 화합물은 전혀 동위원소적으로 라벨링되지 않는다. 동위원소적으로 라벨링된 식 (I), (II), (III), (IV), (V), 및 (VI) 의 화합물은 이하 기재되는 방법과 유사하게 제조되지만, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 사용한다.
본 특허 출원에서, 점선은 그려진 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 아래 그려진 라디칼은 2-(2-트리아졸릴)-페닐기를 나타낸다:
Figure 112015044255055-pct00065
.
복수 형태가 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), (IV), (V), 및 (VI) 의 화합물에 대한 임의의 참조는 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 적절하고 방편인 것으로서 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성의 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염으로 칭한다. ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 에 언급되어 있을 수 있다.
본원에 제공된 정의는 명확히 제시된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 상세한 설명 및 청구항 전반에 걸쳐, 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 정의된 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물 및 약간 변형된 물질(mutatis mutandis) 에 균일하게 적용되도록 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와의 조합으로) 각각의 용어를 정의하고 대체할 수 있음이 익히 이해된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 시클릭 알킬기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 시클로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기를 나타내고, 여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-4)알콕시기는 식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미하고, 여기서 용어 "(C1-4)알킬" 은 이전에 주어진 의미를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 에톡시 및 메톡시이다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 알킬기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 플루오로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알킬기의 대표적 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸이다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 알콕시기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 플루오로알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알콕시기의 대표적 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
용어 "아릴" 은 나프틸 또는 바람직하게는 페닐기로 칭하며, 이때 상기 기는 명백히 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환된다.
페닐기를 나타내는, 고리 A1, 고리 A'1 각각의 특정한 예 (이때, 상기 페닐은 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 상기 치환기들 중 하나는 고리 A1, 고리 A'1 각각의 부착점에 대한 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착됨) 는 상기 치환기의 그 나머지가 존재한다면 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐 (특히, 메틸, 메톡시 및 할로겐) 으로 이루어진 군으로부터 선택되도록 하는 것이다. 마찬가지로, 각각, 기
Figure 112015044255055-pct00066
에서, X5 내지 X8 은 고리 탄소 원자를 나타내고, 기
Figure 112015044255055-pct00067
에서, (Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐 (특히, 메틸, 메톡시 및 할로겐) 으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타낸다. 상기 언급된 페닐기의 특정한 예는 1,2-페닐렌, 4-메틸-1,2-페닐렌, 5-메틸-1,2-페닐렌, 4,5-디메틸-1,2-페닐렌, 3,5-디메틸-1,2-페닐렌, 3-메틸-1,2-페닐렌, 6-메틸-1,2-페닐렌, 5-플루오로-1,2-페닐렌, 3-플루오로-1,2-페닐렌, 4-플루오로-1,2-페닐렌, 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌, 5-클로로-1,2-페닐렌, 4-클로로-1,2-페닐렌, 3-클로로-1,2-페닐렌, 5-시아노-1,2-페닐렌, 5-메톡시-1,2-페닐렌, 4-메톡시-1,2-페닐렌, 4,5-디메톡시-1,2-페닐렌, 4-메틸-5-메톡시-1,2-페닐렌, 4-클로로-5-메톡시-1,2-페닐렌, 5-클로로-4-메틸-1,2-페닐렌, 5-트리플루오로메틸-1,2-페닐렌, 4-트리플루오로메톡시-1,2-페닐렌, 5-트리플루오로메톡시-1,2-페닐렌, 6-플루오로-5-메틸-1,2-페닐렌, 5-플루오로-3-메틸-1,2-페닐렌, 4-플루오로-5-메톡시-1,2-페닐렌, 및 6-플루오로-5-메톡시-1,2-페닐렌이며; 이때 상기 기에서, 카르보닐기는 위치 1 에 부착된다.
아릴기를 나타내는, 고리 A2, 고리 A'2, Ar2 각각의 특정한 예는 특히 페닐기이며, 이는 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 및 히드록시-(C1-3)알킬로 이루어진 군 [특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시; 특히 메틸, 메톡시, 시클로프로필, 할로겐, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시] 으로부터 선택된다. 특정한 예는 페닐, 2-메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-이소프로폭시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2-메톡시메틸-페닐, 3-메톡시-2-메틸-페닐, 3-메톡시-6-메틸-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 3-메톡시-5-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-에톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 2-클로로-3-메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 2-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 및 2-시클로프로필-페닐이다.
고리 A1, 고리 A'1 각각 (특히:기 Ar4 및 Ar5) 의 오르토 치환기인 특정한 페닐기의 예는 미치환 또는 모노-치환 페닐기이며, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐 (특히, 메틸, 메톡시 및 할로겐); 예컨대 특히 페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 및 3-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴" 은 달리 명백하게 나타내지 않는 경우, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 트리아졸릴; 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐; 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴 (또는 벤조옥사졸릴), 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴이다.
고리 A1, 고리 A'1 각각에서 사용되는바 오르토 위치에서 추가 치환되는 특정한 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 예는 상기 언급된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 특히 옥사졸릴 (특히, 옥사졸-4,5-디일, 2-메틸-옥사졸-4,5-디일), 티아졸릴 (특히, 티아졸-4,5-디일, 2-메틸-티아졸-4,5-디일), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸-4,5-디일), 피리딜 (특히, 피리딘-2,3-디일, 6-메틸-피리딘-2,3-디일), 피리미딜 (특히, 피리미딘-4,5-디일, 2-메틸-피리미딘-4,5-디일), 및 피라지닐 (특히, 피라진-2,3-디일) 이다. 이들 기는 오르토 위치에서 적어도 모노-치환되고, 바람직하게는 명백히 정의된 바와 같이 추가 치환기를 보유하지 않거나, 또는 하나의 추가 치환기를 보유한다. 특히, 상기 임의의 추가 치환기는 (C1-4)알킬, 특히 메틸이다. 상기 기는 바람직하게는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴기의 위치 4 에서, 피리딜 또는 피라지닐기의 위치 2 또는 3 에서, 또는 피리미디닐기의 위치 5 에서 분자의 나머지 (즉, 카르보닐기) 에 부착된다. 하위 구현예에서, 상기 기의 예는 티아졸-4,5-디일, 2-메틸-티아졸-4,5-디일, 옥사졸-4,5-디일, 2-메틸-옥사졸-4,5-디일, 이미다졸-4,5-디일, 피리미딘-4,5-디일, 2-메틸-피리미딘-4,5-디일, 피리딘-2,3-디일 및 6-메틸-피리딘-2,3-디일이다. 마찬가지로, X5 내지 X7 중 하나 이상이 질소인 기
Figure 112015044255055-pct00068
의 특정한 예는 피리미딘-4,5-디일, 2-메틸-피리미딘-4,5-디일, 피리딘-2,3-디일 및 6-메틸-피리딘-2,3-디일이다.
5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내는, 고리 A2, 고리 A'2, Ar2 의 특정한 예는 특히 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이며, 이는 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군 [특히, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알콕시, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시-] 으로부터 선택된다. 상기 헤테로아릴기의 특정한 예는 6-원 헤테로아릴기, 예컨대 피라지닐, 피리미딜 및 특히 피리딜기이며, 상기 기는 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- (특히, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 할로겐, 디플루오로메톡시, 및 시클로부틸옥시); 예컨대 특히 2-(시클로부틸-옥시)-피리딘-3-일, 2-디플루오로메톡시-피리딘-3-일, 2-이소프로폭시-피리딘-3-일, 2-에톡시-피리딘-3-일, 3-에톡시-피리딘-4-일, 6-에톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-이소프로폭시-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 및 2-클로로-피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 헤테로아릴기의 추가의 특정한 예는 8- 내지 10-원 헤테로아릴기, 예컨대 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리딜 (특히, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐) 및 특히 인돌릴기이며, 상기 기는 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 -CO-(C1-4)알킬 (특히, 메틸, 메톡시, 및 아세틸); 예컨대 특히 인돌-3-일, 1-메틸-인돌-3-일, 4-메틸-인돌-3-일, 1-아세틸-인돌-3-일, 인돌-4-일, 1-메틸-인돌-4-일, 인돌-7-일, 1-메틸-인돌-7-일, 5-메톡시-인돌-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고리 A1, 고리 A'1 각각 (특히:기 Ar4) 의 오르토 치환기인 특정한 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 예는 상기 언급된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐이다. 상기 언급된 기는 바람직하게는 명백히 정의된 바와 같이 미치환되거나, 또는 치환될 수 있다. 바람직한 예는 트리아졸릴 (특히, 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일), 피라졸릴 (특히, 미치환 피라졸-1-일, 또는 미치환 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴 (특히, 미치환 옥사졸-2-일), 옥사디아졸릴 (특히, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일); 피리디닐 (특히, 미치환 피리딘-2-일), 및 피리미디닐 (특히, 미치환 피리미딘-2-일) [특히, 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일, 미치환 피라졸-1-일, 및 미치환 피리미딘-2-일] 이다.
플루오로로 임의 디-치환된 벤조[1,3]디옥솔릴기에서, 상기 플루오로 치환기는 바람직하게는 디옥솔 고리의 메틸렌기에 부착된다. 상기 기의 예는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일이다.
구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 장관 (예컨대, 특히 경구) 또는 장관외 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 를 위한 약학 조성물 형태의, 약제로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 기타 치료적으로 가치있는 물질과의 조합으로, 적합한 비독성의 불활성 치료적 상용성 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 통상적 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써, 당업자에게 친숙할 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]] 참조).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물의 약학적 활성량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직하나의 구현예에서, 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 상기 식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물의 투여량은 1 일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 5 mg 내지 500 mg, 더 특히 25 mg 내지 400 mg, 특히 50 mg 내지 200 mg 에 포함된다.
조금도 의심을 받지 않도록, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되는 경우, 상기 화합물은 또한 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 사용하기에 적합하다.
구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 식 (I), (II), (III), (IV), (V), 및 (VI) 의 화합물은 오렉시너직 기능장애와 관련한 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
오렉시너직 기능장애와 관련한 상기 장애는 인간 오렉신 수용체의 안타고니스트가 필요한 질환 또는 장애이고, 특히 오렉시너직 기능장애와 관련한 정신 건강 장애이다. 상기 언급된 장애는 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 및 식욕 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 하나의 하위-구현예에서, 상기 언급된 장애는 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애 및 식욕 장애를 포함한다. 또다른 하위-구현예에서, 상기 언급된 장애는 특히 수면 장애, 불안 장애 및 중독 장애를 포함한다. 또다른 하위-구현예에서, 상기 언급된 장애는 특히 수면 장애를 포함한다.
또한, 오렉시너직 기능장애와 관련한 추가 장애는 결여 간질을 포함하는 간질의 위험성의 치료, 조절, 개선 또는 감소; 신경병성 통증을 포함한 통증의 치료 또는 조절; 파킨슨병의 치료 또는 조절; 급성 조증 및 조울증 장애를 포함하는 정신병의 치료 또는 조절; 뇌졸증, 특히 허혈성 뇌졸증 또는 출혈성 뇌졸증의 치료 또는 조절; 구토 반응, 즉 메스꺼움 및 구토의 차단; 및 별개 또는 또다른 의학적 병태와의 동반으로 초조증의 치료 또는 조절로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 오렉시너직 기능장애와 관련된 추가 장애는 분열정동형 장애; 다중 인격 증후군 및 정신성 건망증을 포함하는 해리 장애; 성적 및 생식적 기능이상; 정신성적 기능이상 및 중독; 마취제 위험 증가; 마취제 민감증; 시상하부-부신 기능이상; 모든 유형의 기억상실증; 극심한 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 근육 경련; 떨림; 운동 장애; 자발성 및 약제-유발된 운동이상증; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 알츠하이머병 및 투렛 증후군을 포함하는 신경퇴행성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군; 외상성 병변; 척수 외상; 두부 외상; 분만기 저산소증; 청력 손실; 이명; 탈수 질환; 척추 및 뇌신경 질환; 안구 손상; 망막증; 발작 장애; 복합 부분 및 전신 발작; 레녹스-가스토 증후군; 편두통 및 두통; 감각상실증 및 무통증; 통증에 대한 향상 또는 과장된 민감증, 예컨대 통각과민증, 작열통, 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 비정형적 안면통; 요통; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 손상 통증; 치통; 예를 들어 HIV 에 의한 감염과 관련된 통증; 화학치료후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 내장통과 관련된 병태, 예컨대 과민성 대장 증후군; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 산소결핍증, 당뇨병성 신경병증 및 알코올중독을 포함하는 유독성 및 대사이상 장애; 심기증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역; 구토; 위 운동장애; 위 궤양; 칼만 증후군 (후각상실증); 내당능 손상; 장운동 운동이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고체온 증후군, 발열, 열 발작, 특발성 성장 결핍증; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성세포 선종; 프로랙틴종; 과프로랙틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선암; 자궁내막암, 유방암, 결장암; 모든 유형의 고환 기능이상, 임성조절; 생식 호르몬 비정상; 일과성 열감; 시상하부 생식기능저하증, 기능성 또는 심인성 무월경; 방광성 실금; 천식; 알레르기; 모든 유형의 피부염, 좌창 및 낭종, 피지선 기능이상; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 이상지질혈증, 과지질혈증, 인슐린 저항; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색; 부정맥, 관상동맥 질환, 좌심실 비대; 지주막하 출혈 및 혈관성 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장암; 및 요실금으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 오렉시너직 기능장애와 관련된 추가 장애는 선다우닝(sundowning) (또는 선다운 증후군) 이다.
불안 장애는 일반화된 불안 장애로서 다소 확산되는 것으로부터 공포 불안 (PHOB) 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 에서 부딪히는 것으로 국한되는 것까지 범위의 위협의 특수성 또는 1차 대상에 의해 구별될 수 있다. 불안 장애는 이에 따라 일반화 불안 장애 (GAD), 강박 장애 (OCD), 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 공황 발작을 포함하는 공포 불안 장애 (PAD), 공포 불안 (PHOB), 특정 공포증, 사회 공포증 (사회 불안 장애), 회피, 심기증을 포함한 신체형 장애, 분리 불안 장애, 일반적 의학적 병태로 인한 불안 장애, 및 성분 유도된 불안 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 하위-구현예에서, 국한성 위협 유도된 불안 장애의 특정 예는 공포 불안 또는 외상후 스트레스 장애이다. 불안 장애는 특히 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공포 불안 및 회피를 포함한다.
중독 장애는 하나 이상의 자극 보상 (rewarding stimuli), 특히 하나의 자극 보상에 대한 중독으로 정의될 수 있다. 상기 자극 보상은 천연 또는 합성 기원일 수 있다. 상기 자극 보상의 예는 성분/약물 {천연 또는 합성 기원; 예컨대 코카인, 암페타민, 아편 [천연 또는 (반)합성 기원, 예컨대 모르핀 또는 헤로인], 대마초, 에탄올, 메스칼린, 니코틴 등} 이고, 이 성분/약물은 단독으로 또는 조합으로 소비될 수 있고; 또는 기타 자극 보상 {천연 기원 (예컨대, 식물, 당분, 지방 또는 성 등), 또는 합성 기원 [예컨대, 도박 또는 인터넷/IT (예컨대, 과도한 게임 또는 부적절한 온라인 소셜 네트워킹 사이트 또는 블로깅에의 참여) 등] 이다. 하위-구현예에서, 향정신성 성분의 사용, 남용, 탐색 및 복귀에 관한 중독 장애는 정신학적 또는 물리적 중독의 모든 유형 및 이의 관련된 내성 및 의존 성분으로 정의된다. 성분-관련 중독 장애는 특히 성분 사용 장애, 예컨대 성분 의존, 성분 갈망 및 성분 남용; 성분 유도된 장애, 예컨대 성분 도취, 성분 금단, 및 성분-유도 망상을 포함한다. 표현 "중독의 예방 또는 치료" (즉, 중독을 갖는 것으로 또는 중독 발현의 위험성이 있는 것으로 진단된 환자의 예방적 또는 치유적 치료) 는 중독을 줄이고, 특히 중독 개시를 줄이고, 이의 유지를 약화시키고, 금단을 용이하게 하고, 자제를 용이하게 하고, 또는 중독의 복귀의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것 (특히, 중독의 개시를 줄이고, 금단을 용이하게 하고, 또는 중독의 복귀의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것) 을 나타낸다.
기분 장애는 주요 우울성 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조성 에피소드; 우울성 장애, 예컨대 주요 우울성 장애, 감정부전 장애; 조울증 장애, 예컨대 조울증 I 장애, 조울증 II 장애 (경조성 에피소드와 함께 재발 주요 우울성 에피소드), 순환기질성 장애; 기분 장애, 예컨대 일반적 의학적 병태로 인한 기분 장애 (우울성 특징, 주요 우울형 에피소드, 조증 특징, 및 혼합 특징과 함께 아류형을 포함함), 성분-유도 기분 장애 (우울성 특징, 조증 특징 및 혼합 특징과 함께 아류를 포함함) 를 포함한다. 상기 기분 장애는 특히 주요 우울성 에피소드, 주요 우울성 장애, 일반적 의학적 병태로 인한 기분 장애; 및 성분-유도된 기분 장애이다.
식욕 장애는 식이 장애 및 음용 장애를 포함한다. 식이 장애는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증; 거식증; 강박적 식사 장애; 비만 (유전적 또는 환경적이든지 간에 임의의 원인으로 인함); 비만-관련 장애, 예컨대 유형 2 (비인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만 및 과식; 폭식증, 예컨대 신경성 식욕 항진증; 악액질 (cachexia); 폭식 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 특정 식이 장애는 대사성 기능장애; 결핍 제한 식욕 장애; 강박적 비만; 폭식증 또는 거식증을 포함한다. 하위-구현예에서, 식이 장애는 특히 거식증, 폭식증, 악액질, 폭식 장애 또는 강박적 비만을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 음용 장애는 정신질환 장애에서의 조갈증 및 모든 기타 유형의 과다한 유체 섭취를 포함한다. 병리학적으로 변형된 식품 섭취는 방해된 식욕 (식품에 대한 끌림 또는 혐오); 달라진 에너지 균형 (섭취 대 소비); 방해된 식품 품질의 인식 (높은 지방 또는 탄수화물, 높은 감칠맛); 방해된 식품 이용가능성 (비제한된 다이어트 또는 결핍) 또는 방해된 수분 균형으로부터 산출될 수 있다.
인지 기능장애는 정신질환, 신경학적, 신경병성, 심혈관 및 면역 장애에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 및 또한 정상적, 건강한, 젊은 성인 또는 특히 노화 개체군에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는, 집중, 학습 및 특히 기억 기능에서의 결손을 포함한다. 인지 기능장애는 특히 저하된 기억 (특히, 서술적 또는 절차적) 이 증상인 질환 또는 장애 [특히, 치매, 예컨대 전측두엽 치매 또는 루이체 치매 (dementia with Lewy bodies) 또는 (특히) 알츠하이머병] 를 갖는 것으로 또는 이의 발현 위험성이 있는 것으로 진단된 환자에서의 기억 향상 또는 유지와 관련된다. 특히 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 치매, 예컨대 전측두엽 치매 또는 루이체 치매 또는 (특히) 알츠하이머병과 관련된 서술 기억의 결손으로 특히 발현되는 인지 기능장애의 임상적 징후를 갖는 환자에서 기억의 향상 또는 유지와 관련된다. 또한, 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 또한 상기 언급된 환자 개체군 중 임의의 것에서의 기억 강화를 개선하는 것에 관한 것이다.
수면 장애는 수면이상, 사건수면, 일반적 의학적 병태와 관련된 수면 장애 및 성분-유도 수면 장애를 포함한다. 특히, 수면이상은 내재성 수면 장애 (특히, 불면증, 호흡-관련 수면 장애, 주기적 팔다리 운동 장애, 및 하지 불안 증후군), 외인성 수면 장애, 및 일주기-리듬 수면 장애를 포함한다. 수면이상은 특히 불면증, 일차성 불면증, 특발성 불면증, 우울증, 감정적/기분 장애, 노화, 알츠하이머병 또는 인지 손상과 관련된 불면증; REM 수면 방해; 호흡-관련 수면 장애; 수면 무호흡; 주기적 팔다리 운동 장애 (야행성 간대성 근경련), 하지 불안 증후군, 일주기 리듬 수면 장애; 교대근무 수면 장애; 및 시차 증후군을 포함한다. 사건수면은 흥분 장애 및 수면-기상 전이 장애를 포함하고; 특히 사건수면은 악몽 장애, 수면중 경악장애, 및 몽유병 장애를 포함한다. 일반적 의학적 병태와 관련한 수면 장애는 특히 정신 장애, 신경학적 장애, 신경병적 통증 및 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장애이다. 성분-유도 수면 장애는 특히 아류형 불면증 유형, 사건수면 유형 및 혼합 유형을 포함하고, 특히 부작용으로서 REM 수면의 감소를 야기하는 약물로 인한 병태을 포함한다. 수면 장애는 특히 모든 유형의 불면증, 수면-관련 긴장증; 사지 불안 증후군; 수면성 무호흡; 시차 증후군; 교대근무 수면 장애, 지연된 또는 전진된 수면 단계 증후군, 또는 정신질환 장애 관련 불면증을 포함한다. 또한, 수면 장애는 또한 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스; 슬픔; 통증 또는 병으로 인한 단기간 불면증을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 특정 환경적 병태, 예컨대 스트레스 또는 두려움 (여기서 스트레스는 사회적 기원 (예를 들어, 사회적 스트레스) 또는 물리적 기원 (예를 들어, 물리적 스트레스), 예컨대 두려움에 의해 야기된 스트레스일 수 있음) 이 상기 정의된 바와 같은 장애 또는 질환 중 임의의 것을 촉진 또는 촉발시키는 경우, 본 발명의 화합물은 특히 상기 환경적으로 조건화된 장애 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물의 제조:
본 화합물은 익히 공지된 문헌 방법에 의해, 하기 제시되는 방법에 의해, 실험부에서 제시되는 방법에 의해, 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기 조건은 정기적 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, 최종 생성물은, 예를 들어 치환기를 조작하여 추가로 개질시켜 신규의 최종 생성물을 수득할 수 있다. 이들 조작은 당업자에 통상 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 하기 반응식 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서를 변화시켜 반응을 촉진 또는 원치않은 반응 생성물을 회피할 수 있다. 하기 나열된 반응의 일반 순서에서, 일반기 R, A1, A2, 및 A3 은 식 (I) 에서 정의된 바와 같다. 일부 예에서, 일반기 A1, A2, 및 A3 은 하기 반응식에서 예시되는 어셈블리와 양립되지 않을 수 있고, 그래서 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용이 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, ["Protective Group in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 상기 논의한 것의 목적을 위해, 상기 보호기가 필요하다면 제자리 존재하는 것으로 추정될 것이다. 수득한 화합물을 또한 그 자체로 공지된 방식으로 그 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 화합물을 시판 프롤린, 2-메틸-프롤린, 또는 그 유도체로부터 그 S-거울상이성질체로서 합성한다.
Figure 112015044255055-pct00069
A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 A 및 B 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 구조 A-1 의 화합물을 DCM, DMF, MeCN 또는 그 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 실온에서 DIPEA 또는 Et3N 과 같은 염기의 존재 하에 EDC/HOBt, HOAt/DCC, TBTU, HATU 또는 PyBOP 와 같이 표준 아미드 커플링 조건을 사용해 시판 L-프롤린 메틸 에스테르 HCl 과 커플링시킬 수 있다 (단계 a, 반응식 A). EtOH/물 또는 THF 와 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에 NaOH 와 같은 염기로의 처리와 같이 당업계에 공지된 방법을 사용해 구조 A-2 의 화합물의 에스테르 관능기의 비누화를 통해 목적하는 구조 A-3 의 카르복실산을 수득할 수 있다 (단계 b, 반응식 A). 구조 A-3 의 화합물을 2 단계 절차로 식 (I) 의 화합물로 전환시킬 수 있다. 우선, DCM, DMF 또는 그 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 실온에서 DIPEA 또는 Et3N 과 같은 염기의 존재 하에 EDC/HOBT, PyBOP, HATU, TBTU 와 같은 커플링 시약의 존재 하에 구조 A-3 의 화합물과 히드록시아미딘 A-4 와의 커플링을 통해 구조 A-5 의 중간체 아실 히드록시아미딘을 수득한다 (단계 c, 반응식 A). 두번째로, 디옥산 또는 자일렌과 같은 용매 중에 구조 A-5 의 화합물의 고리화를 수 시간 내지 수 일 동안 60-100 ℃ 의 온도 범위에서 열적으로 달성하여 식 (I) 의 화합물을 수득할 수 있다 (단계 d, 반응식 A).
카르복실산 A-1 은 당업계에 익히 공지되어 있고, 특히 WO2008069997, WO2008008517, WO2010048012, WO2010063662, WO2010063663, WO2011050198, WO2011050200 및 WO2011050202 에 보고된 절차를 따라 제조될 수 있다. 추가로, 이들을 실험부에 제시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
시판 니트릴-유도체를 적합한 용매 (메탄올, 에탄올 등) 중에 NEt3, DIPEA, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같이 중성 또는 염기성 조건 하에 히드록실아민과 반응시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득할 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 수 일 동안 반응 온도를 실온에서 65-80 ℃ 로 가게함으로써 진행한다 (WO 2006/12349, [Lucca et al J. Med. Chem. 1998, 2411-2423]).
Figure 112015044255055-pct00070
그렇지 않으면, A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 식 (I) 의 화합물을 반응식 B 에 열거된 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 Boc-L-프롤린을 구조 A-4 의 히드록시아미딘과 커플링하여 구조 B-1 의 아실-히드록시아미딘을 수득할 수 있다 (단계 a, 반응식 B). 커플링 반응을 단계 c, 반응식 A 에 열거된 커플링 시약으로 촉진시킬 수 있다. 고리화를 단계 d, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 수행하여 구조 B-2 의 화합물을 유도한다 (단계 b, 반응식 B). 디옥산 중의 4 N HCl 또는 TFA 로의 처리와 같은 표준 방법을 사용해 구조 B-2 의 화합물의 Boc-탈보호를 통해 구조 B-3 의 화합물을 유도한다 (단계 c, 반응식 B). 단계 a, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 산과 B-3 의 화합물과의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다 (단계 d, 반응식 B).
Figure 112015044255055-pct00071
A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 C 및 D 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 C 에서, 단계 a, 반응식 A 에 언급된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산 및 시판 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴의 커플링으로 합성을 개시한다. 중간체 C-1 을 MeOH 와 같은 용매 중에 NaHCO3 과 같은 염기, 히드록실아민의 존재 하에 구조 C-2 의 히드록시아미딘으로 전환시킨다. 구조 C-4 의 아실-히드록시아미딘 중간체를 단계 c, 반응식 A 에 언급된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 시판 카르복실산 C-3 과 구조 C-2 의 화합물과의 반응으로 합성할 수 있다. 구조 C-4 의 화합물의 고리화를 단계 d, 반응식 A 에 언급된 바와 같이 열적으로 달성하여 식 (I) 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112015044255055-pct00072
그렇지 않으면, A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 식 (I) 의 화합물을 반응식 D 에 열거된 바와 같이 제조할 수 있다.
시판 (S)-1-Boc-피롤리딘-2-카르보니트릴을 단계 b, 반응식 C 에 기재된 방법을 사용해 구조 D-1 의 히드록시아미딘으로 전환시킬 수 있다. 구조 D-2 의 아실-히드록시아미딘을 단계 c, 반응식 A 에 나타낸 바와 같이 구조 C-3 의 화합물과 구조 D-1 의 화합물과의 커플링으로부터 합성할 수 있다. 구조 D-2 의 화합물의 고리화를 단계 d, 반응식 A 에 언급된 바와 같이 열적으로 달성하여 구조 D-3 의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 화합물 D-4 를 유도한다. 단계 a, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산과 아민 D-4 와의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
A3 이 이속사졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 E (단계 a 내지 d) 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
시판 Boc-L-프롤리날을 특허 WO2010/114978 에 기재된 방법을 사용해 알킨-유도체 E-1 로 전환시켰다. 이속사졸 E-3 을 약 70 ℃ 의 승온에서 MeOH 와 같은 용매 중에 클로르아민 T 3 수화물의 존재 하에 옥심 E-2 와 알킨 E-1 과의 클릭(click) 화학으로 합성할 수 있다 (단계 b, 반응식 E). 구조 E-2 의 옥심을 MeOH 와 같은 용매 중에 히드록실아민 HCl 및 NaOAc 의 존재 하에 상응하는 알데히드로부터 합성할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 E-4 의 화합물을 유도한다. 단계 a, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 산 A-1 과 아민 E-4 와의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00073
그렇지 않으면, A3 이 이속사졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 E (단계 e 내지 h) 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 Boc-L-프롤리날을 MeOH 와 같은 용매 중에 히드록실아민 HCl 및 NaOAc 를 사용해 옥심 E-5 로 전환시켰다. 이속사졸 E-7 을 약 70 ℃ 의 승온에서 MeOH 와 같은 용매 중에 클로르아민 T 3 수화물의 존재 하에 옥심 E-5 와 알킨 E-6 과의 클릭 화학으로 합성할 수 있다 (단계 f, 반응식 E). 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 E-8 의 화합물을 유도한다. 단계 a, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 산 A-1 과 아민 E-8 과의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
A3 이 [1,3,4]-옥사디옥사졸-2,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 F 및 G 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
시판 Boc-L-프롤린을 당업자에 공지된 절차에 따라 시판 카르복실산 또는 에스테르로부터 합성 또는 시판되는 구조 F-1 의 히드라지드와 커플링하여 유도체 F-2 를 수득할 수 있다. 1,3,4-디옥사졸로의 고리화를 수 분에서 수 시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 110-120 ℃ 의 승온에서 디옥산과 같은 용매 중에 Burgess 시약의 존재 하에 달성할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 F-4 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 A-1 의 산과 아민 F-4 와의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00074
그렇지 않으면, A3 이 [1,3,4]-옥사디옥사졸-2,5-디일- 인 식 (I) 의 화합물을 반응식 G 에 열거된 바와 같이 제조할 수 있다.
구조 A-2 의 메틸에스테르 (반응식 A 참조) 를 실온에서 DMF 와 같은 용매 중에 DIPEA 와 같은 염기 및 TBTU 또는 DMAP 와 같은 커플링 시약의 유무 하에 과량의 히드라진을 사용해 구조 G-3 의 히드라지드로 전환시킬 수 있다.
구조 G-4 의 중간체를 단계 c, 반응식 A 에 언급된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 카르복실산 C-3 과 구조 G-3 의 화합물과의 반응으로 합성할 수 있다. 식 (I) 의 화합물로의 고리화를 수 분에서 수 시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 약 120 ℃ 의 승온에서 디옥산과 같은 용매 중에 Burgess 시약의 존재 하에 달성할 수 있다.
Figure 112015044255055-pct00075
A3 이 [1,3,4]-티아디아졸-2,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 H 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
구조 F-2 의 중간체를 약 120 ℃ 의 승온에서 디옥산과 같은 용매 중에 Lawesson 시약의 존재 하에 구조 H-1 의 티아디아졸로 전환시킬 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 화합물 H-2 를 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산과 구조 H-2 의 아민과의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00076
A3 이 옥사졸-2,4-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 WO 2003/002559 와 유사하게 반응식 I 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
구조 I-1 의 화합물은 상응하는 메틸-케톤-동족체로부터 공지된 문헌 방법으로 제조 또는 시판된다. 구조 I-2 의 화합물을 주위 온도 또는 승온에서 DMF 와 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 A-3 및 I-1 로부터 합성할 수 있다. 고리화를 약 120-140 ℃ 의 승온에서 디에틸에테르 및/또는 o-자일렌과 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에 촉매량의 BF3·Et2O 및 아세트아미드의 존재 하에 달성하여 식 (I) 의 화합물을 수득할 수 있다.
그렇지 않으면, 주위 온도 또는 승온에서 DMF 와 같은 용매 중에 K2CO3 과 같이 염기 조건 하에 Boc-L-프롤린을 구조 I-1 의 화합물과 반응시켜 구조 I-3 의 화합물을 형성할 수 있다. 고리화를 단계 b, 반응식 I 에 열거된 바와 같이, 또는 승온에서 아세트산 중에 암모늄 아세테이트의 존재 하에 (US 6,660,759, 2003 참조) 수행하여 구조 I-4 의 화합물을 유도한다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 I-5 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 산과 구조 I-5 의 아민과의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00077
A3 이 옥사졸-2,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 J 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
구조 J-1 의 화합물 또는 그 염 (예컨대, HCl 또는 HBr) 은 공지된 문헌 방법에 의해 제조 또는 시판된다. J-1 과 구조 A-3 의 화합물의 커플링을 단계 c, 반응식 A 에 언급된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 중간체 J-2 를 WO2003/002559 에 기재된 절차로부터 조정하여 약 150 ℃ 의 승온에서 다중인산의 존재 하에, 또는 주위 온도에서 DCM 중에 피리딘의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용해 (US 2006-19975 참조) 식 (I) 의 화합물로 고리화시킬 수 있다.
Figure 112015044255055-pct00078
A3 이 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 K 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
구조 K-1 의 화합물을 약 150 ℃ 의 온도에서 마이크로웨이브 조사 하에, 또는 약 125 ℃ 의 승온에서 n-부탄올과 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 구조 F-1 의 히드라지드 및 (S)-1-Boc-피롤리딘-2-카르보니트릴로부터 합성할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 K-2 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 산과 구조 K-2 의 아민과의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
그렇지 않으면, 시판 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 HCl 을 단계 a, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산과 커플링하여 중간체 C-1 을 수득할 수 있다. 마이크로웨이브 조사의 유무 하에 약 160 ℃ 의 승온에서 n-BuOH 와 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 구조 F-1 의 히드라지드와 구조 C-1 의 니트릴과의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00079
A3 이 1H-이미다졸-2,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 L 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
공개된 방법에 따라 합성을 수행할 수 있다 (단계 a 및 b 의 경우, WO2008/144380). 시판 Boc-L-프롤린을 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 J-1 의 화합물과 커플링하여 구조 L-1 의 중간체를 수득할 수 있는데, 이를 약 110 ℃ 의 승온에서 아세트산 및 자일렌의 혼합물 또는 아세트산과 같은 용매 중에 암모늄 아세테이트의 존재 하에 구조 L-3 의 화합물로 고리화시킬 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 L-4 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산과 구조 L-4 의 아민의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
그렇지 않으면, 시판 (S)-1-Boc-피롤리딘-2-카르보니트릴을 주위 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaOMe 및 암모늄 브로마이드와 같은 염기의 존재 하에 아미딘 L-2 로 전환시킬 수 있다. 2 단계 반응으로, 구조 L-2 의 화합물을 주위 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 구조 I-1 의 화합물과 반응시켜 구조 L-3 의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이 단계 e 및 f 를 따라 식 (I) 의 화합물을 유도한다.
Figure 112015044255055-pct00080
A3 이 1H-이미다졸-2,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 M 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
구조 M-1 의 화합물을 상응하는 시판 Boc-L-프롤린으로부터 공지된 문헌 방법 (US 2008-300279, WO2012/39717) 으로 제조한다. 2 단계 반응으로, 구조 M-1 의 화합물을 주위 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 구조 M-2 의 아미딘과 반응시켜 구조 M-3 의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 M-4 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산과 구조 M-4 의 아민의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00081
A3 이 1H-피라졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 N 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
공개된 방법에 따라 합성을 수행할 수 있다 (WO2008/144380). 시판 N-Boc-L-프롤린 N'-메톡시-N'-메틸아미드를 0 ℃ 내지 실온에서 THF 중에 에틸마그네슘 브로마이드 및 알킨 E-6 의 존재 하에 알킨 N-1 로 전환시킬 수 있다. 구조 N-2 의 피라졸을 약 80 ℃ 의 승온에서 EtOH 와 같은 용매 중에 히드라진의 존재 하에 구조 N-1 의 화합물로부터 합성할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 N-3 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산과 구조 N-3 의 아민의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00082
A3 이 [1,2,4]트리아졸-1,3-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 O 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
공개된 방법에 따라 합성을 수행할 수 있다 (WO2005/121131). 구조 O-1 의 이미데이트를 주위 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaOMe 의 존재 하에 시판 (S)-1-Boc-피롤리딘-2-카르보니트릴로부터 합성할 수 있다. 구조 O-3 의 트리아졸을 2 단계 반응으로 수 시간 또는 수 일 동안 실온에서 MeOH 와 같은 용매 중에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 이후에는 피리딘 중에 트리에틸 오르토포르메이트를 첨가하고 수 시간 동안 120 ℃ 로 가열함으로 구조 O-2 의 히드라진 및 구조 O-1 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 O-4 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 카르복실산과 구조 O-4 의 아민의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure 112015044255055-pct00083
A3 이 [1,2,3]-트리아졸-1,4-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 P 에 예시된 바와 같이 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다 (WO2005/121131); 세부사항에 대해서는 실험부를 참조하라.
Figure 112015044255055-pct00084
R 이 메틸인 식 (I) 의 화합물을 상기 제시된 방법과 유사하게 시판 2-메틸-프롤린 또는 그 유도체로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 반응식 Q 에 열거된 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 2-메틸-L-프롤린 HCl 을 수 시간 내지 수 일 내에 실온에서 MeCN, DCM, THF 및 H2O 또는 그 혼합물과 같은 용매 중에 TEA, DIPEA 또는 Na2CO3 의 존재 하에 Boc2O 로 Boc-탈보호시킬 수 있다. 수득한 구조 Q-1 의 화합물을 구조 A-4 의 히드록시아미딘과 커플링하여 구조 Q-2 의 아실-히드록시아미딘을 수득할 수 있다 (단계 b, 반응식 Q). 커플링 반응을 단계 c, 반응식 A 에 열거된 커플링 시약으로 촉진시킬 수 있다. 고리화를 단계 d, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 수행하여 구조 Q-3 의 화합물을 유도한다 (단계 c, 반응식 Q). 디옥산 중에 4 N HCl 또는 TFA 로의 처리와 같이 표준 방법을 사용한 구조 Q-3 의 화합물의 Boc-탈보호를 통해 구조 Q-4 의 화합물을 유도한다 (단계 d, 반응식 Q). 단계 a, 반응식 A 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 산과 Q-4 의 화합물과의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다 (단계 e, 반응식 Q).
그렇지 않으면, 구조 A-1 의 화합물을 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후 (티오닐클로라이드와 같은 표준 시약 사용), DCM, 피리딘 또는 그 혼합물과 같은 용매 중에 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 시판 2-메틸-L-프롤린 HCl 과 반응시켜 구조 Q-5 의 화합물을 수득할 수 있다. 구조 Q-5 의 화합물을 2 단계 절차로 식 (I) 의 화합물로 전환시킬 수 있다. 우선, DCM, DMF 또는 그 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 실온에서 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 EDC/HOBT, PyBOP, HATU, TBTU 와 같은 커플링 시약의 존재 하에 히드록시아미딘 A-4 와 구조 Q-5 의 혼합물과의 커플링을 통해 중간체 구조 Q-6 의 아실 히드록시아미딘을 수득한다 (단계 g, 반응식 Q). 두번째로, 디옥산, 자일렌 및 피리딘 또는 그 혼합물과 같은 용매 중에 구조 Q-6 의 화합물의 고리화를 수 시간 내지 수 일 동안 60-100 ℃ 범위의 온도에서 열적으로 달성하여 식 (I) 의 화합물을 수득할 수 있다 (단계 h, 반응식 Q).
Figure 112015044255055-pct00085
R 이 메틸이고 A3 이 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일-기인 식 (I) 의 화합물을, 예를 들어 반응식 R 에 열거된 바와 같이 제조할 수 있다. 대략 0 ℃ 에서 THF 중에 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 에틸 클로로포르메이트를 활성화시킨 후, 0 ℃ 내지 실온에서 암모니아를 첨가함으로 (단계 a, 반응식 R) 구조 R-1 의 화합물을 Q-1 로부터 합성할 수 있다. R-1 의 화합물을 구조 R-2 의 니트릴로 환원시키는 것을 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 과 같은 용매 중에 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물로 수행할 수 있다 (단계 b, 반응식 R). 구조 R-4 의 화합물을 n-부탄올과 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 약 125 ℃ 의 승온에서 수 일 동안, 또는 마이크로웨이브 조사 하에 약 150 ℃ 의 온도에서 구조 F-1 의 히드라지드 및 니트릴 R-2 로부터 합성할 수 있다 (단계 c, 반응식 R). 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같이 표준 방법을 사용한 Boc-탈보호를 통해 구조 R-4 의 화합물을 유도한다. 단계 d, 반응식 B 에 열거된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 산과 구조 R-4 의 아민과의 아미드 커플링을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
실험부
I. 화학
모든 온도는 ℃ 로 언급된다. 시판 출발 물질을 추가 정제 없이 받자마자 사용하였다. 달리 명시되지 않는한, 모든 반응을 질소 또는 아르곤의 분위기 하에 수행하였다. 화합물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC 로 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물을 하기 나열되는 조건을 사용해 LC-MS 데이터 (체류 시간 tR 은 분으로 제시됨; 질량 분광계로부터 수득한 분자량은 g/mol 로 제시됨) 로 특성화한다. 본 발명의 화합물이 형태 이성질체의 혼합물로서 나타나는 경우, 그 LC-MS 스펙트럼에서 특히 가시적인, 가장 풍부한 이형태체의 체류 시간이 제시된다.
산성 조건에서의 LC-MS
방법 A: 질량 분광법 검출을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan single quadrupole). 컬럼: Zorbax SB-aq (3.5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B -> 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 B: 질량 분광법 검출을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan single quadrupole). 컬럼: Waters XBridge C18 (2.5 μm, 4.6 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B -> 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
염기성 조건에서의 LC-MS
방법 C: 질량 분광법 검출을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan single quadrupole). 컬럼: Zorbax Extend C18 (5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 수중의 NH3 13 mmol/L [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B -> 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 D: 질량 분광법 검출을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan single quadrupole). 컬럼: Waters XBridge C18 (5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 수중의 NH3 13 mmol/L [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B -> 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
산성 조건에서의 분취 HPLC
방법 E: 컬럼: Waters XBridge (10 μm, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% HCOOH [용리액 B]; 구배: 6.4 분에 걸쳐 90% B -> 5% B (유속: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 F: 컬럼: Waters Atlantis (10 μm, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% HCOOH [용리액 B]; 구배: 6.4 분에 걸쳐 90% B -> 5% B (유속: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
염기성 조건에서의 분취 HPLC
방법 G: 컬럼: Waters XBridge (10 μm, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH4OH (25% 수성) [용리액 B]; 구배: 6.5 분에 걸쳐 90% B -> 5% B (유속: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS
축약어 (상기에 또는 하기에 사용된 바와 같음)
aq. 수성
atm 기압
BSA 소 혈정 알부민
Boc 부틸옥시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Burgess 시약 메틸 N-(트리에틸암모늄술포닐)카르바메이트
CDI 카르보닐 디이미다졸
클로르아민 T 3 수화물 N-클로로-p-톨루엔술폰아미드 나트륨 염
d 일
dba 디벤질리덴 아세톤
DCC 디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, Huenig 염기, 에틸-디이소프로필아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMCDA 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량(들)
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
Ex. 실시예(들)
FC 플래시 크로마토그래피
GM 일반 방법
h 시간(들)
hex 헥산
hept 헵탄
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
Lawesson 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스프에탄-2,4-디티온
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
NaOAc 나트륨 아세테이트
OAc 아세테이트
org. 유기
Pd(dppf)Cl2·DCM 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로라이드
Ph 페닐
PPh3 트리페닐 포스핀
prep. 분취
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
rt 실온
rxn 반응
s 초(들)
sat. 포화
SM 출발 물질
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
중간체 A-1 의 합성
구조 A-1 의 화합물을 WO2008/069997 에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. DMCDA 의 첨가는 임의적이지만, 수율을 변경시킬 수 있다.
2-플루오로-3-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (A-1-1)
Cs2CO3 (6.98 g, 21.4 mmol) 을 DMF (15 mL) 중의 2-플루오로-6-요오도-3-메틸-벤조산 (3.0 g, 10.7 mmol) 의 실온 용액에 적가한 후, 1H-1,2,3-트리아졸 (1.24 mL, 21.4 mmol) 및 Cu(I)I (103 mg, 0.54 mmol) 를 적가하고, 수득한 청색 현탁물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl 로 켄칭하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과한 후, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제물을 수득하였는데, 이를 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 E) 엷은 황색 고체로서 표제 화합물 A-1-1 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 222.01.
달리 언급되지 않는한, 상기 절차에 따라 (A-1-1 참조) 그에 맞춰 1H-1,2,3-트리아졸 또는 1H-피라졸을 사용해 상응하는 시판 요오도-카르복실산으로부터 제조되는, 구조 A-1 의 o-트리아졸로카르복실산 또는 o-피라졸로카르복실산이 하기 표 1 에 나열되어 있다.
Figure 112015044255055-pct00086
Figure 112015044255055-pct00087
2-브로모-치환 벤조산의 합성을 기재된 방법과 유사하게 수행하였다 (Tetrahedron Letters, 2009, 1267-1269, J. Org. Chem, 2007, 9786-9).
2-브로모-5-메톡시-4-메틸-벤조산
Br2 (0.74 mL, 14.4 mmol) 를 아세트산 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중의 3-메톡시-4-메틸벤조산 (2.00 g, 12 mmol) 의 실온 현탁물에 첨가한 후, 상기 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 도달시키고, 고체를 여과해내고, 냉수 (40 mL) 로 헹구어 백색 고체로서 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조산을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015044255055-pct00088
2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-벤조산
표제 화합물을 상기 기재된 방법과 유사하게 4-플루오로-3-메톡시벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 112015044255055-pct00089
2-브로모-3,5-디메틸-벤조산
표제 화합물을 상기 기재된 방법과 유사하게 3,5-디메틸-벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 112015044255055-pct00090
2-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조산
표제 화합물을 상기 기재된 방법과 유사하게 4-클로로-3-메톡시벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 112015044255055-pct00091
2-브로모-5-플루오로-3-메틸벤조산
WO2011/90911 에 기재된 방법과 유사하게 합성을 수행하였다: THF (32 mL) 중의 2,3-디브로모-5-플루오로톨루엔 (1.0 g, 3.73 mmol) 의 용액을 -30 ℃ 로 냉각하고 (드라이아이스/아세톤), 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 2.0 M, 2.5 mL) 을 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 혼합물을 -12 ℃ 에 도달시키지만, 첨가 후에는 -40 ℃ 로 냉각하고, 상기 온도에서 45 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -15 ℃ 로 가온하였다. 상기 온도에서 4 시간 후에, 드라이아이스 펠릿을 첨가하고 (기체 방출), 반응 혼합물을 밤새 실온에 도달시켰다. 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH 를 사용해 pH 14 로 염기화시키고, EtOAc (2x) 로 세정하였다. 이들 수합한 유기층은 어떠한 생성물도 포함하지 않았고, 폐기되었다. 수성층을 2 N 수성 HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시키고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (A-1-34)
단계 A: K2CO3 (8.18 g, 59.2 mmol) 을 DMF (80 mL) 중의 2-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (4.0 g, 29.6 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸 (1.72 mL, 29.6 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 4 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시키고, FC (hex/EtOAc 2:1 에서 1:1) 로 정제하여 백색 고체로서 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 185.16.
단계 B: 4 N 수성 NaOH (10 mL, 40.2 mmol) 를 MeOH (15 mL) 중의 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴 (1.48 g, 8.04 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 50 시간 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시킨 후, 물을 첨가하고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 EtOAc (2x) 로 추출하고, 수합한 유기층을 1 M 수성 HCl 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류 부산물을 제거하기 위해, 미정제물을 2 N 수성 NaOH 중에 재용해시키고, EtOAc (2x) 로 세정하였다. 수성층을 2 N 수성 HCl 을 사용해 산성화시키고, EtOAc (3x) 로 추출하였다. 수합한 산성 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 A-1-34 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 186.17.
4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실산 (A-1-35)
단계 A: H2SO4 95-98% (2.54 mL, 0.048 mol) 를 MeOH (220 mL) 중의 2-요오도-5-메틸벤조산 (25.0 g, 0.095 mol) 의 용액에 첨가하고, 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰로 냉각하고, 1 N 수성 NaOH 를 pH 8 에 도달할 때까지 적가하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (1x) 및 H2O (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 메틸 2-요오도-5-메틸벤조에이트를 엷은 황색 액체로서 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 259.22.
단계 B: Pd(PPh3)4 (523 mg, 0.45 mmol) 를 톨루엔 (23 mL) 중의 메틸 2-요오도-5-메틸벤조에이트의 실온 용액에 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반한 후, EtOH (10 mL) 중의 페닐보론산 (1.24 g, 9.96 mmol) 의 용액을 첨가한 후, 2 M 수성 Na2CO3 (21 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬히 교반하고, 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달시킨 후, Et2O 을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 진공에서 농축시켰다. FC (Biotage SP1: EtOAc/hept, 0-10% EtOAc 의 구배로 용리시킴) 로의 정제를 수행하여 무색 오일로서 메틸 4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 227.16.
단계 C: 32% 수성 NaOH (74 mL) 를 MeOH (124 mL) 중의 메틸 4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트 (15.5 g, 0.068 mol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 진한 HCl 을 사용해 수성층을 산성화시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 침전물을 여과해내어 백색 고체로서 표제 화합물 A-1-35 를 수득하였다. LC-MS D: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 211.27.
2-(옥사졸-2-일)벤조산 (A-1-36)
단계 A: Pd(PPh3)2Cl2 (34 mg, 0.05 mmol) 를 DMF (3 mL) 중의 메틸 2-요오도벤조에이트 (250 mg, 0.95 mmol) 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)옥사졸 (0.25 mL, 1.14 mmol) 의 탈기된 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 25 분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다 (냉각 기능과 함께). 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. FC (hex/EtOAc 2:3) 로의 정제를 통해 베이지색 고체로서 메틸 2-(옥사졸-2-일)벤조에이트를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 204.12.
단계 B: 메틸 2-(옥사졸-2-일)벤조에이트 (314 mg, 0.39 mmol) 를 MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중에 현탁시킨 후, 1 N 수성 NaOH (0.9 mL) 로 처리하였다. 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 으로 희석하고, 1 N HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 A-1-36 을 수득하였는데, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 190.14.
5-메틸-2-(옥사졸-2-일)벤조산 (A-1-37)
단계 A: Pd(PPh3)2Cl2 (34 mg, 0.05 mmol) 를 탈기된 DMF (3 mL) 중의 2-요오도-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (263 mg, 0.95 mmol) 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)옥사졸 (0.25 mL, 1.14 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 125 ℃ 에서 25 분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다 (냉각 기능과 함께). 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, FC (hex/EtOAc 2:3) 로 정제하여 베이지색 고체로서 메틸 5-메틸-2-(옥사졸-2-일)벤조에이트를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 218.17.
단계 B: 2 N 수성 NaOH (0.9 mL) 를 MeOH (2.5 mL) 중의 메틸 5-메틸-2-(옥사졸-2-일)벤조에이트 (157 mg, 0.72 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 또다른 0.5 mL 의 2 N 수성 NaOH 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, DCM 으로 희석하고, 1 N HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 A-1-37 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 204.20.
5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤조산 (A-1-38)
단계 A: Pd(PPh3)4 (1.59 g, 1.38 mmol) 를 DMF (60 mL) 중의 2-요오도-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (3.80 g, 13.77 mmol), CuI (0.52 g, 2.75 mmol), CsF (4.22 g, 27.53 mmol), 2-트리부틸스탄닐피리딘 (5.96 g, 20.65 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 수득한 현탁물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과한 후, 포화 수성 NaHCO3 의 용액을 그 여과물에 첨가하고, 수성층을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC (EtOAc/hept 1:4 에서 3:7) 로의 정제를 통해 갈색 오일로서 메틸 5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤조에이트를 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.67 분, [M+H]+ = 228.07.
단계 B: 1 M 수성 NaOH (23.2 mL) 를 MeOH (15 mL) 및 THF (17 mL) 중의 메틸 5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤조에이트 (11.62 mmol) 의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 그 나머지 수성층을 2 M HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시키고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 엷은 갈색 폼으로서 표제 화합물 A-1-38 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.39 분, [M+H]+ = 214.25.
4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실산 (A-1-39)
단계 A: Pd(PPh3)4 (1.06 g, 0.92 mmol) 를 메틸-2-브로모-5-메톡시벤조에이트 (2.26 g, 9.2 mmol), 페닐보론산 (1.68 g, 13.8 mmol), K2CO3 (2.54 g, 18.4 mmol), 톨루엔 (12 mL) 및 MeOH (10 mL) 의 실온 용액에 첨가하고, 황색 현탁물을 밤새 80 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시킨 후, 물을 모든 고체가 용해될 때까지 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:9 에서 3:7) 로의 정제를 통해 무색 오일로서 메틸 4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 241.58.
단계 B: THF (20 mL) 중의 메틸 4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트 (2.22 g, 9.18 mmol) 의 용액에 1 N 수성 NaOH (20 mL) 를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 DCM 으로 희석하고, 2 N 수성 HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황백색 고체로서 표제 화합물 A-1-39 를 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.70 분, [M+H]+ = 229.04.
5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산 (A-1-40)
단계 A: 플라스크에 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트 (1.0 g, 4.3 mmol), 1H-피라졸-5-보론산 (554 mg, 4.7 mmol), DME (15.3 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 NaHCO3 (721 mg, 8.6 mmol) 의 용액을 충전하였다. 플라스크를 배기시키고, N2 로 수 회 다시 충전한 후, Pd(PPh3)4 (236 mg, 0.204 mmol) 를 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과해내고, EtOAc 로 헹구었다. 그 여과물을 물 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC (Biotage SP1: EtOAc/hex, 0-30% EtOAc 의 구배로 용리시킴) 로의 정제를 통해 무색 오일로서 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트를 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.59 분, [M+H]+ = 221.07.
단계 B: 2 M 수성 NaOH (1.33 mL) 를 MeOH (4 mL) 중의 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트 (237 mg, 1.08 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 으로 희석하고, 1 N 수성 HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시켰다. 생성물의 일부가 침전되고, 이를 여과해냈다. 잔존 여과물을 DCM (2x) 으로 추출하고, 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 고체와 함께 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 A-1-40 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.48 분, [M+H]+ = 207.09.
3-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산 (A-1-41)
단계 A: H2O (8.5 mL) 중의 NaHCO3 (2.0 g, 23.9 mmol) 의 용액을 DME (40 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (2.84 g, 14.2 mmol), 1H-피라졸-5-보론산 (2.25 g, 19.1 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, N2 로 수 회 다시 충전한 후, Pd(PPh3)4 (1.3 g, 1.14 mmol) 를 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과해내고, EtOAc 로 헹구었다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (1x) 로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC (Biotage SP1: EtOAc/hex, 0-30% EtOAc 의 구배로 용리시킴) 로의 정제를 통해 백색 고체로서 3-플루오로-2-(1H-피롤-2-일)벤조니트릴을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.54 분, [M+H]+ =188.17.
단계 B: 4 M 수성 NaOH (5.6 mL) 를 MeOH (10 mL) 중의 3-플루오로-2-(1H-피롤-2-일)벤조니트릴 (995 mg, 5.32 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 2 일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 4 N 수성 HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시키고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 백색 고체로서 표제 화합물 A-1-41 을 수득하였는데, 이를 그 자체로 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.47 분, [M+H]+ =207.10.
5-메톡시-4-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조산 (A-1-56)
단계 A 를 기재된 방법과 유사하게 수행하였다 (J. Org. Chem, 2007, 9786-9).
단계 A: Br2 (1.11 mL, 21.7 mmol) 를 아세트산 (23 mL) 및 물 (23 mL) 의 혼합물 중의 3-메톡시-4-메틸벤조산 (3.00 g, 18.1 mmol) 의 실온 현탁물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 도달시키고, 고체를 여과하고, 물로 헹구어 백색 고체로서 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조산을 수득하였는데, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.76 분, 비이온화.
단계 B: H2SO4 (0.5 mL, 9.3 mmol) 를 MeOH (40 mL) 중의 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조산 (4.07 g, 16.6 mmol) 의 현탁물에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 밤새 70 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 1 M 수성 NaOH (10 mL) 를 사용해 pH 11 로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 메틸 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조에이트를 수득하였는데, 이를 정제 없이 다음 단계에 그 자체로 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.90 분, [M+H]+ = 258.91.
단계 C: Pd(PPh3)4 (416 mg, 0.36 mmol) 를 탈기된 DME (7 mL) 중의 2-트리부틸스탄닐피리미딘 (1.40 g, 3.6 mmol) 및 메틸 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조에이트 (1.03 g, 3.96 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 160 ℃ 에서 1 시간 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (315 mg, 0.27 mmol) 를 첨가하고, 조사를 160 ℃ 에서 또다른 2 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 재추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:9 에서 3:7) 로 정제하여 갈색 고체로서 메틸 5-메톡시-4-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조에이트를 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.75 분, [M+H]+ = 258.99.
단계 D: 1 M 수성 NaOH (4 mL) 를 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중의 메틸 5-메톡시-4-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조에이트 (503 mg, 1.95 mmol) 의 실온 현탁물에 첨가하고, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 그 잔류물을 25% 수성 HCl 을 사용해 산성화시키고, DCM 으로 세정하고, 진공에서 농축시켜 황백색 고체로서 그 HCl-염으로서 표제 화합물 A-1-56 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.63 분, [M+H]+ = 245.06.
5-클로로-4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (A-1-58)
Cs2CO3 (742 mg, 2.28 mmol) 을 DMF (3 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.14 mmol) 의 실온 용액에 적가한 후, 1H-1,2,3-트리아졸 (0.1 mL, 1.71 mmol), Cu(I)I (13 mg, 0.068 mmol) 및 DMCDA (40 uL, 0.23 mmol) 를 적가하였다. 수득한 현탁물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl 로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제물을 수득하였는데, 이를 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 E) 엷은 황색 고체로서 표제 화합물 A-1-58 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 238.01.
5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실산 (A-1-66)
Pd(PPh3)4 (0.40 g, 0.34 mmol) 를 2 M 수성 NaHCO3 (30 mL), 톨루엔 (30 mL) 및 이소프로판올 (30 mL) 중의 2-요오도-4-메틸벤조산 (3.00 g, 11.4 mmol) 및 페닐보론산 (1.41 g, 11.6 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 1 N 수성 HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시키고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.81 분; [M+H+MeCN]+ = 254.12.
표 2 로부터의 카르복실산은 시판 또는 문헌에 완전히 기재되어 있다.
Figure 112015044255055-pct00092
중간체 A-2 의 합성
(S)-메틸 1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (A-2-1)
TBTU (7.1 g, 22.1 mmol) 를 DCM (30 mL) 중의 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 A-1-3 (3.0 g, 14.8 mmol) 및 DIPEA (10.1 mL, 59.1 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후에, 아민 L-프롤린 메틸에스테르 HCl (3.19 g, 15.4 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제물을 수득하였는데, 이를 FC (EtOAc/hept 7:3) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 A-2-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR =0.75 분; [M+H]+ = 315.29.
(S)-메틸 1-(4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (A-2-2)
TBTU (4.17 g, 13.0 mmol) 를 DCM (50 mL) 중의 4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 A-1-4 (2.20 g, 10.8 mmol) 및 DIPEA (7.41 mL, 43.3 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후에, 아민 L-프롤린 메틸 에스테르 HCl (1.83 g, 10.8 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하였다. 수성층을 DCM (1x) 으로 재추출하고, 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 주황색 오일로서 표제 화합물 A-2-2 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 315.07.
중간체 A-3 의 합성
(S)-1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 (A-3-1)
2 N 수성 NaOH (6.3 mL) 를 MeOH (9 mL) 및 THF (9 mL) 중의 (S)-메틸 1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 A-2-1 (2.2 g, 7.0 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 1 N 수성 HCl 을 사용해 산성화시켰다. 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 A-3-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 301.28.
(S)-1-(4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 (A-3-2)
1 M 수성 NaOH (50 mL) 를 MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 중의 (S)-메틸 1-(4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 A-2-2 (5.79 g, 18.4 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 1 M 수성 HCl 로 산성화시켰다. 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 폼으로서 표제 화합물 A-3-2 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 301.05.
중간체 A-4 의 합성
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성을 위한 일반 방법 A
MeOH (0.5 M) 중의 니트릴-유도체 (1.0 당량) 의 용액에 히드록실아민 HCl (1.1 내지 3.0 당량) 및 NaHCO3 (1.1 내지 3.0 당량) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 소정의 온도 및 시간에서 교반하였다 (표 3 참조). 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, EtOAc 를 잔존 잔류물에 첨가하고, 유기층을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성을 위한 일반 방법 B
히드록실아민 HCl (1.0 당량) 을 EtOH (1 M) 중의 니트릴-유도체 (1 당량) 및 1 M 수성 NaOH (1 당량) 의 실온 용액에 첨가하였다. 수득한 현탁물을 소정의 온도 및 시간에서 교반하였다 (표 3 참조). 유기 용매를 진공에서 농축시키고, 잔존 잔류물을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성을 위한 일반 방법 C
물 (2 M) 중의 히드록실아민 HCl (1.1 내지 3 당량) 및 NaHCO3 (1.1 내지 3 당량) 의 용액에 니트릴-유도체 및 EtOH (2 M) 를 실온에서 첨가하고, 소정의 온도 및 시간에서 교반하였다 (표 3 참조). 유기 용매를 진공에서 농축시키고, 잔존 잔류물을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성을 위한 일반 방법 D
MeOH (0.5 M) 중의 니트릴-유도체 (1 당량) 의 용액에 히드록실아민 HCl (1.1 내지 3.0 당량) 및 NEt3 (1.1 내지 3.0 당량) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 소정의 온도 및 시간에서 교반하였다 (표 3 참조). 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 잔존 잔류물에 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성을 위한 일반 방법 E
MeOH (1 M) 중의 KOtBu (1.1 - 3.0 당량) 의 용액에 히드록실아민 HCl (1.1 내지 3.0 당량) 을 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후에, 니트릴-유도체를 첨가하고, 상기 혼합물을 소정의 온도 및 시간에서 교반하였다 (표 3 참조). 유기 용매를 진공에서 농축시키고, 잔존 잔류물을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
기재된 방법에 따라 합성, 또는 시판 니트릴-유도체로부터 제조되는, 유형 A-4 의 히드록실아미딘이 하기 표 3 에 나열되어 있다.
Figure 112015044255055-pct00093
Figure 112015044255055-pct00094
Figure 112015044255055-pct00095
Figure 112015044255055-pct00096
Figure 112015044255055-pct00097
Figure 112015044255055-pct00098
Figure 112015044255055-pct00099
Figure 112015044255055-pct00100
니트릴의 합성:
5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴
NaOAc (3.51 g, 42.8 mmol) 를 AcOH (20 mL) 중의 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드 (3.0 g, 17.1 mmol), 히드록실아민 HCl (2.98 g, 42.8 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 아세트산 무수물 (16.2 mL, 171 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 115 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시킨 후, 이를 빙수에 붓고, EtOAc (4x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 숯으로 탈색시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 FC (EtOAc/hex 3:1) 로 정제하여 황색 고체로서 5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015044255055-pct00101
2-시클로부톡시니코티노니트릴
광유 중의 NaH 60% 분산물 (100 mg, 2.5 mmol) 을 DMF (1.5 mL) 중의 시클로부탄올 (0.125 mL, 1.6 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 3-시아노-2-플루오로피리딘 (150 mg, 1.23 mmol) 을 첨가하고, 갈색 현탁물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 주황색 오일로서 2-시클로부톡시니코티노니트릴을 수득하였다.
Figure 112015044255055-pct00102
2-(시클로펜틸옥시)니코티노니트릴
표제 화합물을 2-시클로부톡시니코티노니트릴의 경우에 기재된 절차와 유사하게 3-시아노-2-플루오로피리딘 및 시클로펜탄올로부터 제조하였다.
Figure 112015044255055-pct00103
tert-부틸 3-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
단계 A: 히드록실아민 HCl (264 mg, 3.8 mmol) 을 피리딘 (1 mL) 중의 7-아자인돌-3-카르복스알데히드 (500 mg, 3.42 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 황색 용액을 1 시간 동안 교반한 후에, 아세트산 무수물 (0.63 mL, 6.56 mmol) 을 첨가하고, 30 분 동안 110 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하였다. 수성층을 EtOAc 로 재추출하고, 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황백색 고체로서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 광유 중의 NaH 60% 분산물 (115 mg, 2.88 mmol) 을 DMF (10 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (275 mg, 1.92 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 5 분 동안 실온에서 교반한 후에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (629 mg, 2.88 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 244.05.
1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴
광유 중의 NaH 60% 분산물 (115 mg, 2.88 mmol) 을 DMF (10 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (275 mg, 1.92 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 5 분 동안 교반한 후에, MeI (0.18 mL, 2.88 mmol) 를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x) 로 추출하고, 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 158.05.
3-에톡시이소니코티노니트릴
나트륨 에톡시드 (53 mg, 0.743 mmol) 를 DMF (1 mL) 중의 3-클로로-4-시아노피리딘 (100 mg, 0.72 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물에 Et2O 를 첨가하고, 염을 여과해냈다. 그 여과물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.67 분; [M(35Cl)+H]+ = 149.06.
2-에톡시-3-플루오로벤조니트릴
광유 중의 NaH 60% 분산물 (575 mg, 14.4 mmol) 을 DMF (6.0 mL) 중의 EtOH (1.0 mL, 17.1 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 40 분 동안 실온에서 교반한 후에, 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 2,3-디플루오로벤조니트릴 (1.59 mL, 14.4 mmol) 을 적가하고, 교반을 1 시간 동안 실온에서 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 주황색 오일로서 2-에톡시-3-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112015044255055-pct00104
1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴의 경우에 기재된 절차와 유사하게 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 157.16.
중간체 B-2 의 합성
(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (B-2-1)
단계 A: PyBOP (9.89 g, 19.0 mmol) 를 DCM (50 mL) 중의 Boc-L-프롤린 (3.40 g, 15.8 mmol), 히드록시아미딘 A-4-27 (2.92 g, 15.8 mmol) 및 DIPEA (8.12 mL, 47.4 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-((((아미노(3-클로로-2-메틸페닐)메틸렌)아미노)옥시)카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 B-1-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 B-1-1 을 디옥산 (50 mL) 중에서 취하고, 2 일 동안 환류시켰다 (75 ℃). 반응 혼합물을 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 3:7) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 B-2-1 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 1.02 분; [M(35Cl)+H]+ = 363.98.
상기 절차에 따라 시판 Boc-L-프롤린 및 상응하는 히드록시아미딘으로부터 제조되는 구조 B-2 의 화합물이 하기 표 4 에 나열되어 있다 (B-2-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00105
(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (B-2-7)
단계 A: TBTU (6.49 g, 20.2 mmol) 를 DCM (32 mL) 중의 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (2.90 g, 13.5 mmol) 및 DIPEA (7 mL, 40.9 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 15 분 동안 교반한 후에, 히드록시아미딘 A-4-6 (2.46 g, 14.8 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일로서 (S)-tert-부틸 2-((((아미노(2-메톡시페닐)메틸렌)아미노)옥시)카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (B-1-7) 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 B-1-7 을 디옥산 (85 mL) 중에서 취하고, 2 일 동안 환류시켰다 (90 ℃). 반응 혼합물을 농축시키고, FC (EtOAc/hept 2:3) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 B-2-7 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 346.05.
상기 절차에 따라 시판 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 및 상응하는 히드록시아미딘으로부터 제조되는 구조 B-2 의 화합물이 하기 표 5 에 나열되어 있다 (B-2-7 참조).
Figure 112015044255055-pct00106
중간체 B-3 의 합성
3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-(S)-피롤리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 (B-3-1)
TFA (4.88 mL, 63.8 mmol) 를 DCM (70 mL) 중의 B-2-1 (1.85 g, 5.08 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 그 잔류물을 DCM 으로 희석하고, 1 N 수성 NaOH 를 사용해 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 B-3-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.54 분; [M(35Cl)+H]+ = 264.11.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 B-3 의 화합물이 하기 표 6 에 나열되어 있다 (B-3-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00107
3-(2-메톡시-페닐)-5-(S)-피롤리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 (B-3-7)
디옥산 중의 4 N HCl (22 mL, 88 mmol) 을 DCM (40 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.76 g, 10.9 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 4 M 수성 NaOH (20 mL) 의 얼음-냉각된 용액에 붓고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 B-3-7 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 246.05.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 B-3 의 화합물이 하기 표 7 에 나열되어 있다 (B-3-7 참조).
Figure 112015044255055-pct00108
중간체 C-1 의 합성
(S)-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-2-카르보니트릴 (C-1-1)
TBTU (2.03 g, 6.34 mmol) 를 DCM (40 mL) 중의 카르복실산 A-1-2 (1.07 g, 5.28 mmol) 및 DIPEA (2.71 mL, 15.8 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후에, (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 (700 mg, 5.28 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 유기층을 물로 세정하였다. 수성층을 DCM (2x) 으로 재추출하고, 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 수득하였는데, 이를 FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 3:7 에서 1:1) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 C-1-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 282.12.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 C-1 의 화합물이 하기 표 8 에 나열되어 있다 (C-1-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00109
중간체 C-2 의 합성
(S)-N-히드록시-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-2-카르복사미딘 (C-2-1)
히드록실아민 HCl (25 mg, 0.36 mmol) 을 MeOH (1.2 mL) 중의 C-1-1 (50 mg, 0.18 mmol) 및 NaHCO3 (30 mg, 0.36 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 그 잔류물을 EtOAc 및 염수 중에서 취했다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 페이스트로서 표제 화합물 C-2-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 315.15.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 C-2 의 화합물이 하기 표 9 에 나열되어 있다 (C-2-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00110
중간체 D-1 의 합성
(S)-2-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D-1)
히드록실아민 HCl (429 mg, 6.11 mmol) 을 MeOH (10 mL) 중의 (S)-1-Boc-피롤리딘-2-카르보니트릴 (800 mg, 4.08 mmol), 및 NaHCO3 (514 mg, 6.11 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 수득한 현탁물을 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 여과하고 (MeOH 로 세정), 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 D-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.36 분; [M+H]+ = 230.11.
중간체 D-3 의 합성
(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D-3-1)
단계 A: PyBOP (10.16 g, 19.5 mmol) 를 DCM (50 mL) 중의 D-1 (4.10 g, 17.9 mmol), 3-클로로-2-메틸벤조산 (2.77 g, 16.2 mmol) 및 DIPEA (8.34 mL, 48.7 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-(N'-히드록시카르밤이미돌릴) 피롤리딘-1-카르복실레이트 D-2-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.88 분; [M(35Cl)+H]+ = 382.14.
단계 B: 미정제물 D-2-1 을 디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, 수득한 용액을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 수득하였는데, 이를 FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:9 에서 1:4) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 D-3-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 1.01 분; [M(35Cl)+H]+ = 364.14.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 D-3 의 화합물이 하기 표 10 에 나열되어 있다 (D-3-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00111
Figure 112015044255055-pct00112
중간체 D-4 의 합성
5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-3-(S)-피롤리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 (D-4-1)
TFA (10 mL, 131 mmol) 를 DCM (50 mL) 중의 D-3-1 (3.68 g, 10.1 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH 를 사용해 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (1x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 적색 오일로서 표제 화합물 D-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.61 분; [M(35Cl)+H]+ = 264.22.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 D-4 의 화합물이 하기 표 11 에 나열되어 있다 (D-4-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00113
중간체 E-1 의 합성
(S)-2-에티닐-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (E-1)
디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (2.30 g, 12 mmol) 를 MeOH (100 mL) 중의 Boc-L-프롤리날 (1.88 mL, 10 mmol) 및 K2CO3 (2.77 g, 20.1 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 (E-1) 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 196.28.
중간체 E-2 의 합성
2,3-디메틸-벤즈알데히드 옥심 (E-2-1)
히드록실아민 HCl (1.056 g, 15.2 mmol) 을 MeOH (8.5 mL) 중의 2,3-디메틸벤즈알데히드 (2.00 g, 14.9 mmol) 및 NaOAc (1.26 g, 15.3 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM 및 물을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (E-2-1) 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 150.15.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 E-2 의 화합물이 하기 표 12 에 나열되어 있다 (E-2-1 참조). 모든 알데히드는 시판되었다.
Figure 112015044255055-pct00114
중간체 E-3 의 합성
(S)-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (E-3-1)
클로르아민 T 3 수화물 (741 mg, 3.26 mmol) 을 MeOH (15 mL) 중의 시판 벤즈알데히드 옥심 (394 mg, 3.26 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후에, MeOH (15.0 mL) 중의 E-1 (636 mg, 3.26 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 시간 동안 60 ℃ 로 및 18 시간 동안 50 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하고, 유기층을 진공에서 농축시켰다. FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:9 에서 3:7) 로의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물 E-3-1 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 315.22.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 E-3 의 화합물이 하기 표 13 에 나열되어 있다 (E-3-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00115
중간체 E-4 의 합성
3-페닐-5-(S)-피롤리딘-2-일-이속사졸 (E-4-1)
TFA (1.2 mL, 15.7 mmol) 를 DCM (10 mL) 중의 E-3-1 (393 mg, 1.25 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH 를 사용해 염기화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 주황색 고체로서 표제 화합물 E-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 215.23.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 E-4 의 화합물이 하기 표 14 에 나열되어 있다 (E-4-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00116
중간체 E-5 의 합성
(S)-tert-부틸 2-((히드록시이미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (E-5)
히드록실아민 HCl (355 mg, 5.11 mmol) 을 MeOH (4.5 mL) 중의 Boc-L-프롤리날 (1.00 g, 5.02 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (423 mg, 5.15 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 및 물 중에서 취했다. 층을 분리시키고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 E-5 를 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 215.21.
중간체 E-6 의 합성
1-클로로-3-에티닐-2-메틸벤젠 (E-6-2)
디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (482 mg, 2.51 mmol) 를 MeOH (25 mL) 중의 3-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (388 mg, 2.51 mmol) 및 K2CO3 (694 mg, 5.02 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3 (2x) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 무기층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 갈색 액체로서 표제 화합물 E-6-2 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015044255055-pct00117
1-에티닐-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (E-6-3)
디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.11 mL, 7.36 mmol) 를 MeOH (70 mL) 중의 2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (1.40 g, 7.36 mmol) 및 K2CO3 (2.04 g, 14.7 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 무기층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 E-6-3 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 그 자체로 사용하였다.
LC-MS A: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 비이온화. 1H NMR (DMSO) δH: 7.56 (m, 5 H), 4.56 (s, 1 H).
중간체 E-7 의 합성
(S)-2-(5-페닐-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (E-7-1)
클로로아민 T 3 수화물 (319 mg, 1.4 mmol) 을 MeOH (6.5 mL) 중의 E-5 (300 mg, 1.4 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후에, MeOH (6.5 mL) 중의 페닐아세틸렌 (154 uL, 1.4 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 3 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 FC (EtOAc/hex 2:3) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 E-7-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 315.04.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 E-7 의 화합물이 하기 표 15 에 나열되어 있다 (E-7-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00118
중간체 E-8 의 합성
5-페닐-3-(S)-피롤리딘-2-일-이속사졸 HCl (E-8-1)
디옥산 (1.0 mL) 중의 4 N HCl 을 DCM (1 mL) 중의 E-7-1 (150 mg, 0.48 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 215.17.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 E-8 의 화합물이 하기 표 16 에 나열되어 있다 (E-8-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00119
중간체 F-1 의 합성
3-메틸-벤조산 히드라지드 (F-1-2)
히드라진 1 수화물 (2.07 mL, 66.6 mmol) 을 EtOH (10 mL) 중의 메틸 3-메틸벤조에이트 (0.94 mL, 6.66 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 수득한 용액을 밤새 환류시켰다 (80 ℃). 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 빙수 (30 mL) 를 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 톨루엔으로 헹구어 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 모(母)액체를 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층 및 고체를 수합하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 F-1-2 를 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.36 분; [M+H]+ = 151.21.
3-클로로-2-메틸-벤조산 히드라지드 (F-1-3)
TBTU (678 mg, 2.11 mmol) 를 DMF (5.0 mL) 중의 3-클로로-2-메틸벤조산 (300 mg, 1.76 mmol) 및 DIPEA (0.9 mL, 5.28 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, THF 중의 1 M 히드라진 (10.6 mL, 10.6 mmol) 을 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하였다. 수성층을 DCM (1x) 으로 재추출하고, 수합한 유기층을 진공에서 농축시켜 밝은 주황색 고체로서 표제 화합물 F-1-3 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.50 분; [M(35Cl)+H]+ = 185.24.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 F-1 의 화합물이 하기 표 17 에 나열되어 있다 (에스테르의 경우에는 F-1-2 참조 또는 SM 으로서 카르복실산의 경우에는 F-1-3 참조).
Figure 112015044255055-pct00120
Figure 112015044255055-pct00121
중간체 F-3 의 합성
(S)-2-[5-(페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (F-3-1)
단계 A: PyBOP (945 mg, 1.81 mmol) 를 DCM (5.0 mL) 중의 Boc-L-프롤린 (300 mg, 1.39 mmol), 시판 벤조히드라지드 (190 mg, 1.39 mmol) 및 DIPEA (0.716 mL, 4.18 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 수성층을 DCM (2x) 으로 재추출하였다. 수합한 유기층을 진공에서 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 3:7 에서 1:1) 로 정제하여 백색 고체로서 (S)-tert-부틸 2-(2-벤조일히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 F-2-1 을 수득하였다.
단계 B: 1-메톡시-N-트리에틸암모니오술포닐-메탄이미데이트 (456 mg, 1.91 mmol) 를 디옥산 (10 mL) 중의 F-2-1 (319 mg, 0.96 mmol) 의 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 110 ℃ 에서 20 분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하고, EtOAc (2x) 로 추출하고, 수합한 유기층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 F-3-1 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 316.30.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 F-3 의 화합물이 하기 표 18 에 나열되어 있다 (F-3-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00122
중간체 F-4 의 합성
2-페닐-5-(S)-피롤리딘-2-일-[1,3,4]옥사디아졸 (F-4-1)
TFA (1.5 mL, 19.5 mmol) 를 DCM (15.0 mL) 중의 F-3-1 (500 mg, 1.57 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 TFA 를 제거하고, 그 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH 를 사용해 pH 12 로 염기화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 F-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.38 분; [M+H]+ = 216.30.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 F-4 의 화합물이 하기 표 19 에 나열되어 있다 (F-4-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00123
G-3 의 합성
(S)-1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르보히드라지드 (G-3-1)
히드라진 1 수화물 (813 mg, 15.9 mmol) 을 EtOH (2.3 mL) 중의 (S)-메틸 1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 A-2-1 (500 mg, 1.59 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 1 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 및 DCM 으로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 백색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 315.18.
H-2 의 합성
2-(S)-피롤리딘-2-일-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸 (H-2-1)
단계 A: TBTU (3.42 g, 10.7 mmol) 를 DCM (15 mL) 중의 Boc-S-프롤린 (1.53 g, 7.11 mmol) 및 DIPEA (3.65 mL, 21.3 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, DCM (5 mL) 중의 히드라지드 F-1-5 (3.13 g, 7.81 mmol) 를 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 DCM, 물로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 오일을 FC (EtOAc/hept 7:3) 로 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-[N'-(2-트리플루오로메톡시-벤조일)-히드라지노카르보닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (F-2-5) 를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 417.87
단계 B: Lawesson 시약 (194 mg, 0.479 mmol) 을 디옥산 (2 mL) 중의 F-2-5 (200 mg, 0.48 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 115 ℃ 로 밀봉관에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 FC (EtOAc/hept 2:3) 로 정제하여 (S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (H-1-1) 를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 416.05
단계 C: 디옥산 중의 4 M HCl (0.44 mL, 1.76 mmol) 을 DCM (1.2 mL) 중의 H-1-1 (91 mg, 0.22 mmol) 의 0 ℃ 용액에 적가하고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 pH 14 가 될 때까지 얼음-냉각된 2 N 수성 NaOH (2 mL) 로 켄칭한 후, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 H-2-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 316.11
중간체 I-1 의 합성
2-브로모-1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논 (I-1-2)
페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (1.20 g, 3.18 mmol) 를 THF (8.5 mL) 중의 2'-(트리플루오로메톡시)아세토페논 (650 mg, 3.18 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (1x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물 (I-1-2) 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015044255055-pct00124
2-브로모-1-(3-클로로-2-메틸페닐)에타논 (I-1-3)
I-1-2 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 1-(3-클로로-2-메틸페닐)에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112015044255055-pct00125
중간체 I-2 의 합성
(S)-2-옥소-2-페닐에틸 1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (I-2-1)
K2CO3 (107 mg, 0.78 mmol) 을 DMF (6.0 mL) 중의 A-3-1 (200 mg, 0.67 mmol), 2-브로모아세토페논 (135 mg, 0.67 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 현탁물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 (1x) 로 세정하였다. 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 수합한 유기층을 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 419.04.
(S)-2-옥소-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (I-2-2)
I-2-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 I-1-2 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 503.07.
중간체 J-1 의 합성
2-아미노-1-(2-메톡시페닐)에타논 HBr (J-1-2)
단계 A: CHCl3 (10 mL) 중의 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에타논 (5.0 g, 21.4 mmol) 을 CHCl3 (50 mL) 중의 헥사메틸렌테트라민 (3.03 g, 21.4 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 고체를 CHCl3 으로 세정하고, 진공에서 농축시켜 (3r,5r,7r)-1-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1,3,5,7-테트라아자아다만탄-1-윰 브로마이드를 수득하였는데, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 289.2.
단계 B: MeOH (50 mL) 중의 HBr (H2O 중 48%, 28 mL) 을 MeOH (100 mL) 중의 (3r,5r,7r)-1-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1,3,5,7-테트라아자아다만탄-1-윰 브로마이드 (9.0 g) 의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 CHCl3 으로 분쇄한 후, MeOH 중에서 결정화함으로써 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.33 분; [M+H]+ = 166.26.
2-아미노-1-(3-클로로-페닐)에타논 HBr (J-1-3)
J-1-2 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 시판 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.38 분; [M+H]+ = 211.21.
2-아미노-1-(3-메톡시페닐)에타논 HBr (J-1-4)
J-1-2 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 시판 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.33 분; [M+H]+ = 166.26.
중간체 J-2 의 합성
(S)-1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (J-2-1)
TBTU (192 mg, 0.60 mmol) 를 DCM (2 mL) 중의 A-3-1 (150 mg, 0.50 mmol), DIPEA (0.43 mL, 2.5 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 시판 2-아미노-1-페닐에타논 HCl (89 mg, 0.49 mmol) 를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색빛 오일로서 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 그 자체로 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 417.90.
(S)-1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)-N-(2-옥소-2-(o-톨릴)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (J-2-2)
J-2-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 A-3-1 및 2-아미노-1-(o-톨릴)에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 432.11.
중간체 K-1 의 합성
(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (K-1-1)
K2CO3 (51 mg, 0.39 mmol) 을 n-BuOH (2.9 mL) 중의 (S)-1-Boc-피롤리딘-2-카르보니트릴 (433 mg, 2.21 mmol) 및 F-1-5 (200 mg, 0.74 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류시켰다 (125 ℃ 의 오일 배쓰). 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM 및 1 N HCl 을 pH 6 이 될 때가지 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 FC (EtOAc/hept 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 K-1-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 399.04.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 K-1 의 화합물이 하기 표 20 에 나열되어 있다 (K-1-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00126
중간체 K-2 의 합성
(S)-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-5-피롤리딘-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸 (K-2-1)
디옥산 중의 4 N HCl (0.8 mL, 3.2 mmol) 을 DCM (2.5 mL) 중의 K-1-1 (156 mg, 0.39 mmol) 의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 6 이 될 때까지 0 ℃ 에서 2 N NaOH 로 켄칭한 후, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일로서 표제 화합물 K-2-1 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 그 자체로 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 299.13.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 K-2 의 화합물이 하기 표 21 에 나열되어 있다 (K-2-1 참조).
Figure 112015044255055-pct00127
중간체 L-2 의 합성
MeOH 중의 0.5 M NaOMe 용액 (1.29 mL, 0.645 mmol) 을 MeOH (4.3 mL) 중의 Boc-S-피롤리딘-2-카르보니트릴 (1.50 g, 6.45 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 암모늄 브로마이드 (631 mg, 6.45 mmol) 를 첨가하고, 실온에서의 교반을 2 시간 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 Et2O 로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 L-2 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 214.17.
중간체 L-3 의 합성
(S)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L-3-1)
K2CO3 (953 mg, 6.89 mmol) 을 DMF (6 mL) 중의 L-2 (1.01 g, 3.45 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 2-브로모아세토페논 (350 mg, 1.72 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2x) 로 추출하고, 수합한 유기층을 물 (1x) 로 세정하고, 진공에서 농축시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 황색 고체로서 표제 화합물 L-3-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 314.14.
(S)-2-[4-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L-3-6)
단계 A: HATU (4.94 g, 13.0 mmol) 를 DCM (100 mL) 중의 Boc-S-프롤린 (2.66 g, 12.4 mmol), J-1-2 (4.35 g, 12.4 mmol) 및 DIPEA (10.6 mL, 61.8 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물에 EtOAc (200 mL) 를 첨가하고, 유기층을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 FC (Biotage SP1: EtOAc/hept 1:1 에서 3:2) 로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 L-1-1 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 344.22.
단계 B: 아세트산 (13 mL) 을 자일렌 (25 mL) 중의 L-1-1 (3.09 g, 8.52 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (19.70 g, 256 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 130 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 얼음에 부은 후, 25% 수산화암모늄 용액을 염기성이 될 때까지 첨가하고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 L-3-6 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 344.22.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 L-3 의 화합물이 하기 표 22 에 나열되어 있다 (L-3-1 또는 L-3-6).
Figure 112015044255055-pct00128
중간체 L-4 의 합성
5-페닐-2-(S)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 (L-4-1)
디옥산 중의 4 N HCl (1.5 mL, 6.04 mmol) 을 DCM (12 mL) 중의 L-3-1 (235 mg, 0.75 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 214.21.
상기 절차에 따라 제조되는 구조 L-4 의 화합물이 하기 표 23 에 나열되어 있다 (L-4-1).
Figure 112015044255055-pct00129
중간체 M-1 의 합성
(S)-tert-부틸 2-(2-브로모아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (M-1)
단계 A: 이소부틸 클로로포르메이트 (1.82 mL, 13.9 mmol) 를 THF (20 mL) 중의 Boc-L-프롤린 (2.00 g, 9.29 mmol) 및 DIPEA (2.75 ml, 16.1 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 용액을 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, MeCN (10 mL) 을 첨가하였다. THF/MeOH-혼합물 (6.4 mL/6.4 mL) 중의 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (헥산 중 2.0 M; 9.3 mL, 18.6 mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 0 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 밤새 실온에 도달시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제물을 FC (EtOAc/hept 3:7) 로 정제하여 황색 오일로서 (S)-tert-부틸 2-(2-디아조아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 비이온화.
단계 B: HBr (수중 48% (100 uL)) 을 Et2O (2.2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(2-디아조아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (462 mg, 0.869 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시킨 후, FC (EtOAc/hept 3:7) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 M-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 235.96.
중간체 M-2 의 합성
3-클로로-2-메틸벤즈이미다미드 (M-2-1)
헵탄 중의 트리메틸알루미늄 (2 M, 9.9 mL, 19.8 mmol) 을 톨루엔 (6.4 mL) 중의 염화암모늄 (1.07 g, 19.8 mmol) 의 0 ℃ 현탁물에 적가하고, 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 톨루엔 (6.4 mL) 중의 3-클로로-2-메틸벤조니트릴 (1.02 g, 6.6 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 40 시간 동안 가열한 후, 헵탄 중의 트리메틸알루미늄 (2 M, 4.95 mL), 톨루엔 (3 mL) 중의 염화암모늄 (535 mg) 의 새로이 제조한 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, DCM (90 mL) 및 실리카 겔 (27 g) 을 첨가하고, 10 분 동안 격렬히 교반하였다. 실리카 겔을 여과해내고, DCM/MeOH 로 세정하고, 그 여과물을 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 10% 수성 HCl (100 mL) 및 Et2O (100 mL) 로 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류 출발 물질을 회수하였다. 무기층을 12.5 N 수성 NaOH 로 염기화시키고, DCM (2x) 으로 추출하고, 수합한 DCM-추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 M-2-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.40 분; [M(35Cl)+H]+ = 169.01.
중간체 M-3 의 합성
(S)-2-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (M-3-1)
DMF (1.3 mL) 중에 용해시킨 화합물 M-1 (231 mg, 0.672 mmol) 을 DMF (1 mL) 중의 시판 벤즈아미딘 (170 mg, 1.34 mmol) 및 K2CO3 (372 mg, 2.69 mmol) 의 실온 현탁물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 65 ℃ 에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 무기층을 EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 FC (EtOAc/hept 3:2) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 M-3-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 314.21.
(S)-2-[2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (M-3-2)
M-3-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 M-1 및 M-2-1 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.69 분; [M(35Cl)+H]+ = 362.14.
중간체 M-4 의 합성
2-페닐-5-(S)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 HCl (M-4-1)
디옥산 중의 4 N HCl (1.3 mL, 5.2 mmol) 을 DCM (2 mL) 중의 M-3-1 (188 mg, 0.52 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 M-4-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.35 분; [M+H]+ = 214.13.
2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-(S)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 HCl (M-4-2)
M-4-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 M-3-2 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.45 분; [M(35Cl)+H]+ = 262.10.
중간체 N-1 의 합성
(S)-2-(3-페닐-프로피노일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (N-1-1)
에틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M (3.9 mL, 3.89 mmol)) 를 THF (10 mL) 중의 시판 페닐아세틸렌 (374 mg, 3.66 mmol) 의 0 ℃ 용액에 적가하고, 수득한 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF (9.0 mL) 중에 용해시킨 N-Boc-L-프롤린 N'-메톡시-N'-메틸아미드 (700 mg, 2.71 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에 도달시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 N-1-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 비이온화.
(S)-2-(3-(3-클로로-2-메틸페닐)프로피올로일)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (N-1-2)
N-1-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 E-6-2 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 1.01 분; [M(35Cl)+H]+ = 348.12.
(S)-2-(3-(2-트리플루오로메톡시페닐)프로피올로일)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (N-1-3)
N-1-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 E-6-3 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 384.08.
중간체 N-2 의 합성
(S)-2-(5-페닐-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (N-2-1)
히드라진 수화물 (80%, 0.145 mL) 을 EtOH (18 mL) 중의 N-1-1 (659 mg, 1.98 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 분 동안 85 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 DCM 및 H2O 중에서 취했다. 유기층을 수합하고, 무기층을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 3:7 에서 1:1) 로 정제하여 황백색 폼으로서 표제 화합물 N-2-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 314.19.
(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (N-2-2)
N-2-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 N-1-2 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.92 분; [M(35Cl)+H]+ = 362.13.
(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (N-2-3)
N-2-1 의 경우에 기재된 절차와 유사하게 N-1-3 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 398.06.
중간체 N-3 의 합성
3-페닐-5-(S)-피롤리딘-2-일-1H-피라졸 HCl (N-3-1)
디옥산 중의 4 N HCl (5.0 mL, 20.1 mmol) 을 DCM (10 mL) 중의 N-2-1 (758 mg, 2.42 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, Et2O 로 분쇄하여 황백색 고체로서 표제 화합물 N-3-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 214.13.
3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-(S)-피롤리딘-2-일-1H-피라졸 HCl (N-3-2)
N-3-1 의 경우 기재된 절차와 유사하게 N-2-3 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.61 분; [M(35Cl)+H]+ = 262.08.
5-(S)-피롤리딘-2-일-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸 HCl (N-3-3)
N-3-1 의 경우 기재된 절차와 유사하게 N-2-3 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 298.10.
중간체 O-1 의 합성
(S)-2-메톡시카본이미돌릴-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (O-1)
MeOH (1.8 mL) 중의 Boc-(S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.51 mmol, 1 당량) 의 용액을 MeOH (2 mL) 중의 MeOH 중의 NaOMe (5.4 M, 100 uL) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 pH 6 이 될 때까지 포화 수성 KH2PO4 로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 DCM 및 H2O 중에서 취했다. 유기층을 분리시키고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일로서 표제 화합물 O-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 229.11.
중간체 O-3 의 합성
(S)-2-(1-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (O-3-1)
페닐히드라진 (42 uL, 0.412 mmol) 을 MeOH (1.5 mL) 중의 O-1 (94 mg, 0.41 mmol) 및 TEA (172 uL, 1.24 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 피리딘 (1.53 mL, 18.9 mmol) 중에 용해시키고, 트리에틸 오르토포르메이트 (1.54 mL, 9.06 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 30 분 동안 120 ℃ 로 가열한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 FC (EtOAc/hept 2:3) 로 정제하여 오일로서 표제 화합물 O-3-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 315.17.
중간체 O-4 의 합성
1-페닐-3-(S)-피롤리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 (O-4-1)
TFA (180 uL, 2.39 mmol) 를 DCM (1 mL) 중의 O-3-1 (75 mg, 0.24 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한 후, DCM 으로 희석하고, 4 N 수성 NaOH 로 염기화시켰다. 층을 분리시키고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 O-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 215.13.
중간체 P-1 의 합성
페닐아지드 (P-1-1)
tert-부틸 나트릴 (0.4 mL, 3 mmol), 이후에는 트리메틸실릴아지드 (0.33 mL, 2.4 mmol) 를 MeCN (4.0 mL) 중의 페닐아민 (0.18 mL, 2 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 진공에서 농축시켜 표제 화합물 P-1-1 을 수득하였는데, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.8 분; [M+H]+ = 비이온화.
중간체 P-2 의 합성
(S)-2-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (P-2-1)
P-1-1 (73 mg, 0.62 mmol) 을 DMF (1.0 mL) 중의 E-1 (100 mg, 0.51 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 150 ℃ 에서 (사전 가열된 오일 배쓰) 15 분 동안 가열한 후, P-1-1 (73 mg, 0.62 mmol) 을 150 ℃ 고온 반응 혼합물에 첨가하고, 또다른 10 분 동안 교반하였다. 상기 첨가를 3 회 반복하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시킨 후, 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) (잘못된 이성질체의 제거) 갈색 오일로서 표제 화합물 P-2-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 315.18.
중간체 P-3 의 합성
(S)-1-페닐-4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸 (P-3-1)
디옥산 중의 4 N HCl (0.62 mL, 2.47 mmol) 을 DCM (3 mL) 중의 P-2-1 (72 mg, 0.23 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 P-3-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 215.12.
중간체 Q-1 의 합성
(S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 HCl
MeCN (200 mL) 중의 Boc2O (145 g, 0.66 mol) 의 용액을 MeCN/H2O (800 mL) 의 1/1 혼합물 중의 시판 2-메틸-L-프롤린 HCl 및 TEA (254 mL, 1.81 mol) 의 10-15 ℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 실온에서 2 시간 내지 2 일 동안 교반한 후, MeCN 을 진공에서 증발시키고, 그 잔류물을 2 N 수성 NaOH (250 mL) 로 켄칭하고, 디에틸에테르 (2x) 로 세정하였다. 무기층을 0 ℃ 로 냉각한 후, 생성물을 pH 2 가 될 때까지 25% 수성 HCl 을 첨가함으로써 침전시켰다. 생성물을 여과해내고, 냉수로 세정하고, 진공에서 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 Q-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 230.13
중간체 Q-3 의 합성
(S)-2-메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Q-3-1)
단계 A: PyBOP (1.36 g, 2.62 mmol) 를 DCM (22 mL) 중의 Q-1 (500 mg, 2.18 mmol), 벤즈아미드옥심 (324 mg, 2.38 mmol) 및 DIPEA (1.12 mL) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 Q-2-1 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 348.15.
단계 B: 미정제물 Q-2-1 을 디옥산 (35 mL) 중에서 취하고, 2 일 동안 환류시켰다 (90 내지 105 ℃). 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 3:7) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 Q-3-1 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 330.18.
중간체 Q-4 의 합성
5-((S)-2-메틸-피롤리딘-2-일)-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸 (Q-4-1)
TFA (1.37 mL, 17.9 mmol) 를 DCM (5.0 mL) 중의 Q-3-1 (470 mg, 1.43 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한 후, DCM 으로 희석하고, 1 N 수성 NaOH 로 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 Q-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 230.19.
중간체 Q-5 의 합성
(S)-2-메틸-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-2-카르복실산
단계 A: 티오닐클로라이드 (33 mL, 450 mmol) 를 A-1-2 (6.10 g, 30.0 mmol) 에 첨가하고, 용액을 60 ℃ 에서 교반한 후, 톨루엔과의 공증발에 의해 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일 클로라이드를 수득하였는데, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
단계 B: DCM (180 mL) 중의 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일 클로라이드의 용액을 피리딘 (121 mL) 및 DCM (120 mL) 중의 2-메틸-L-프롤린 HCl (4.97 g, 30 mmol) 및 TEA (16.6 mL, 120 mmol) 의 -20 ℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 교반을 실온에서 16 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 THF (18.8 mL) 중의 메틸아민으로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 KH2PO4 용액 (2x) 으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hept.) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 Q-5 를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 315.23.
중간체 R-1 의 합성
(S)-2-카르바모일-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
에틸 클로로포르메이트 (0.5 mL, 5.12 mmol) 를 THF (10 mL) 중의 Q-1 (988 mg, 4.33 mmol) 및 TEA (1.22 mL, 8.76 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 25% 수성 NH4OH (7.5 mL) 의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에 도달시키고, 교반을 실온에서 45 분 동안 지속하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무기층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 R-1 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 229.07.
중간체 R-2 의 합성
(S)-2-시아노-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
트리플루오로아세트산 무수물 (0.85 mL, 5.95 mmol) 을 DCM (9 mL) 중의 R-1 (752 mg, 3.29 mmol) 및 TEA (1.38 mL, 9.88 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 물 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:1) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 R-2 를 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.8 분; [M+H]+ = 211.21.
중간체 R-3 의 합성
(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (R-3-1)
K2CO3 (1.22 g, 8.86 mmol) 을 n-부탄올 (35 mL) 중의 R-2 (3.73 g, 17.7 mmol), F-1-5 (3.90 g, 17.7 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물에 DCM 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 N 수성 HCl 을 사용해 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 미정제물을 FC (Biotage SP1: EtOAc/hept. 1:9 에서 3:7), 이후에는 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 E) 백색 폼으로서 표제 화합물 R-3-1 을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 413.17.
(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (R-3-2)
상기 기재된 방법과 유사하게 R-2 및 F-1-3 으로부터 표제 화합물 R-3-2 를 제조하였다 (R-3-1 참조). LC-MS A: tR = 0.85 분; [M(35Cl)+H]+ = 377.21.
중간체 R-4 의 합성
3-((S)-2-메틸-피롤리딘-2-일)-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸 (R-4-1)
디옥산 중의 4 N HCl (1.3 mL, 5.2 mmol) 을 DCM (3 mL) 중의 R-3-1 (128 mg, 0.31 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 폼으로서 표제 화합물 R-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 313.18.
3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸 (R-4-2)
상기 기재된 방법과 유사하게 R-3-2 로부터 표제 화합물 R-4-2 를 제조하였다 (R-4-1 참조). LC-MS A: tR = 0.58 분; [M(35Cl)+H]+ = 277.13.
실시예 화합물
실시예 1: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
단계 A: PyBOP (260 mg, 0.50 mmol) 를 DCM (3 mL) 중의 A-3-3 (100 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (0.171 mL, 1.0 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후에, 시판 히드록실-벤즈아미딘 (59 mg, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1-18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 미정제물 A-5-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 A-5-1 을 디옥산 (4.0 mL) 중에 용해시키고, 18 시간 내지 4 일 동안 가열 환류시켰다 (90 ℃). 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 F) 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 401.14.
상기 기재된 바와 같이 제조되는 상응하는 히드록시아미딘 A-4 및 카르복실산 A-3-3 으로부터 상기 언급된 방법에 따라 제조되는 실시예 화합물이 하기 표 24 에 나열되어 있다 (실시예 1 참조).
Figure 112015044255055-pct00130
Figure 112015044255055-pct00131
Figure 112015044255055-pct00132
Figure 112015044255055-pct00133
Figure 112015044255055-pct00134
Figure 112015044255055-pct00135
실시예 85: 1-(3-{5-[(S)-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-인돌-1-일)-에타논
NaH 60% (3.3 mg, 0.07 mmol) 를 THF (1 mL) 중의 실시예 15 (20 mg, 0.05 mmol) 및 TEA (19 uL, 0.14 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 아세틸 클로라이드 (1 방울) 를 첨가하고, 실온에서 또다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 481.69.
실시예 86: {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
단계 A: PyBOP (208 mg, 0.4 mmol) 를 DCM (2 mL) 중의 카르복실산 A-3-1 (100 mg, 0.33 mmol), 히드록시아미딘-유도체 A-4-83 (102 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 1.0 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 디옥산 (2 mL) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 2 일 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 미정제물을 분취 HPLC 로 (방법 G), 이후에는 분취 TLC (DCM/MeOH 9:19) 로 정제하여 황색 오일로서 {(S)-2-[3-(2-히드록시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 417.68.
단계 B: NaH 60% (4 mg, 0.1 mmol) 를 MeCN (0.6 mL) 중의 {(S)-2-[3-(2-히드록시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논 (15 mg, 0.04 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 수득한 현탁물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, MeCN (63 uL) 중의 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (6 uL, 0.06 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 농축시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취 TLC (DCM/MeOH 95:5) 로의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 467.91.
실시예 87: ((S)-2-{3-[2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피롤리딘-1-일)-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
단계 A: THF (8 mL) 중의 2-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 (200 mg, 1.36 mmol) 의 용액에 1H-이미다졸 (102 mg, 1.49 mmol), 이후에는 tert-부틸클로로디메틸실란 (209 mg, 1.39 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 황색 현탁물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, EtOAc (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조니트릴을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 262.09.
단계 B: 히드록실아민 HCl (214 mg, 3.06 mmol) 을 MeOH (5 mL) 중의 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조니트릴 (399 mg, 1.53 mmol) 및 NaHCO3 (257 mg, 3.06 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁물을 65 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-히드록시벤즈아미딘을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 295.11.
단계 C: PyBOP (129 mg, 0.25 mmol) 를 DCM (1 mL) 중의 카르복실산 A-3-1 (60 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (103 uL, 0.60 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, DCM (1 mL) 중의 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-히드록시벤즈아미딘 (126 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 첨가하고, 교반을 실온에서 18 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 디옥산 (2 mL) 을 첨가하고, 수득한 용액을 18 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 미정제물을 농축시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 무색 오일로서 (S)-(2-(3-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일)(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논을 수득하였다. LC-MS B: tR = 1.16 분; [M+H]+ = 559.03.
단계 D: 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 27 uL, 0.027 mmol) 를 THF (1 mL) 중의 (S)-(2-(3-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일)(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 (10 mg, 0.02 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 으로 켄칭하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 증발시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 444.96.
아미드 형성을 위한 일반 방법 F: TBTU/DIPEA DMF
TBTU (1.1 mmol) 를 DMF (2.0 mL) 중의 요구되는 카르복실산 A-1 (1.0 mmol) 및 DIPEA (2.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후에, DMF (1.0 mL) 중의 요구되는 아민 B-3 (1.0 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 3 일 이하 동안 교반한 후, 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) 목적하는 생성물을 수득하였다.
아미드 형성을 위한 일반 방법 G: HATU/DIPEA DMF/DCM
DCM/DMF 1:1 (200 uL) 중의 DIPEA (0.4 mmol, 4 당량) 의 용액을 DCM/DMF 1:1 (200 uL) 중의 카르복실산 A-1 (0.1 mmol) 의 용액에 첨가한 후, DCM/DMF 1:1 (200 uL) 중의 요구되는 아민 B-3 (0.1 mmol) 의 용액 및 DMF 중의 HATU (0.105 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 DCM/DMF 1:1 (1 mL) 로 희석하고, PL-HCO3 (1.87 mmol/g) (213 mg, 0.4 mmol) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과해내고, DCM/MeOH 1:1 로 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 분취 HPLC 로의 정제를 통해 (방법 G) 목적하는 생성물을 수득하였다.
아미드 형성을 위한 일반 방법 H: EDC/DMAP DMF
EDC HCl (0.15 mmol) 을 DMF (0.5 mL) 중의 요구되는 카르복실산 A-1 (0.1 mmol) 및 DMAP (0.02 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후에, DMF (0.5 mL) 중의 요구되는 아민 B-3 (0.1 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 수 시간 내지 수 일 동안 교반한 후, 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) 목적하는 생성물을 수득하였다.
상응하는 아민 B-3 및 카르복실산 A-1 로부터, 상기 언급된 방법에 따라 제조되는 실시예 화합물이 하기 표 25 에 나열되어 있다.
Figure 112015044255055-pct00136
Figure 112015044255055-pct00137
Figure 112015044255055-pct00138
Figure 112015044255055-pct00139
Figure 112015044255055-pct00140
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Figure 112015044255055-pct00159
아미드 형성을 위한 일반 방법 I: PyBOP/DIPEA
실시예 302: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
단계 A: PyBOP (124 mg, 0.24 mmol) 를 DCM (2.0 mL) 중의 C-2-1 (50 mg, 0.16 mmol), 벤조산 (30 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (82 uL, 0.48 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 (S)-N-(벤조일옥시)-1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스이미다미드 C-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 C-4-1 을 디옥산 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 18 시간 내지 4 일 동안 가열 환류시켰다 (90 ℃). 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 401.12.
아미드 형성을 위한 일반 방법 J: TBTU/DIPEA
실시예 303: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논
단계 A: TBTU (567 mg, 1.76 mmol) 를 DCM (6.0 mL) 중의 2-(트리플루오로메톡시)벤조산 (250 mg, 1.18 mmol) 및 DIPEA (0.60 mL, 3.53 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, DCM (1.0 mL) 및 DMF (0.3 mL) 중의 C-2-1 (509 mg, 1.29 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)-N-((2-(트리플루오로메톡시)벤조일)옥시)피롤리딘-2-카르복스이미다미드 C-4-2 를 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 C-4-2 를 디옥산 (7.0 mL) 중에 용해시키고, 18 시간 내지 4 일 동안 가열 환류시켰다 (90 ℃). 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 FC (EtOAc/hept 3:2) 로 정제하여 무색 페이스트로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 484.96.
아미드 형성을 위한 일반 방법 K: EDC/HOBt
실시예 304: (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논
단계 A: EDC (59 mg, 0.31 mmol) 를 DCM (1.8 mL) 중의 인다졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.25 mmol), HOBT (40 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (63 uL, 0.37 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, C-2-1 (86 mg, 0.259 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 (S)-1-(4,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)-N-((2-(트리플루오로메톡시)벤조일)옥시)피롤리딘-2-카르복스이미다미드 C-4-3 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 C-4-3 을 디옥산 (3.5 mL) 중에 용해시키고, 2 일 동안 가열 환류시켰다 (90 ℃). 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 F) 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 441.08.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 26 에 나열되어 있다.
Figure 112015044255055-pct00160
Figure 112015044255055-pct00161
아미드 형성을 위한 일반 방법 L: TBTU/DIPEA DMF
실시예 318: {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
TBTU (664 mg, 2.07 mmol) 를 DMF (5 mL) 중의 카르복실산 A-1 (350 mg, 1.72 mmol) 및 DIPEA (1.47 mL, 8.61 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후에 D-4-1 (743 mg, 1.72 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.99 분; [M(35Cl)+H]+ = 449.91.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 27 에 나열되어 있다 (일반 방법 L).
Figure 112015044255055-pct00162
Figure 112015044255055-pct00163
Figure 112015044255055-pct00164
Figure 112015044255055-pct00165
Figure 112015044255055-pct00166
Figure 112015044255055-pct00167
Figure 112015044255055-pct00168
Figure 112015044255055-pct00169
Figure 112015044255055-pct00170
Figure 112015044255055-pct00171
Figure 112015044255055-pct00172
아미드 형성을 위한 일반 방법 M: TBTU/DIPEA DMF
실시예 420: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-페닐-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
TBTU (58 mg, 0.18 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중의 카르복실산 A-1-2 (31 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (77 ul, 0.45 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, E-4-1 (32 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하고, 교반을 18 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) 황백색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 400.10.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 28 에 나열되어 있다 (일반 방법 M).
Figure 112015044255055-pct00173
Figure 112015044255055-pct00174
아미드 형성을 위한 일반 방법 N: TBTU/DIPEA DMF 또는 DCM
실시예 438: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-m-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
TBTU (56 mg, 0.174 mmol) 를 DMF (1 mL) 중의 카르복실산 A-1-2 (29 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (70 uL, 0.43 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, F-4-2 (33 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 415.23.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 29 에 나열되어 있다 (일반 방법 M).
Figure 112015044255055-pct00175
실시예 448: {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
단계 A: PyBOP (78 mg, 0.15 mmol) 를 DCM 중의 3-플루오로-2-메톡시벤조산 (20 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (60 uL, 0.35 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, G-3-1 (36 mg, 0.12 mmol) 를 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 미정제 (S)-N'-(3-플루오로-2-메톡시벤조일)-1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르보히드라지드 G-4-1 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 467.09.
단계 B: Burgess 시약 (55 mg, 0.23 mmol) 을 디옥산 (2.0 mL) 중의 미정제 G-4-1 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 30 분 내지 1 시간 동안 마이크로웨이브로 조사한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 449.00.
히드라지드 G-3-1 을 사용해 상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 30 에 나열되어 있다 (실시예 448).
Figure 112015044255055-pct00176
실시예 458: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논
TBTU (80 mg, 0.25 mmol) 를 DMF (0.7 mL) 중의 카르복실산 A-1-2 (39 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (80 uL, 0.48 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, H-2-1 (65 mg, 0.21 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 F) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 501.08.
실시예 459: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(4-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (5 방울) 를 디에틸에테르 (2.5 mL) 및 o-자일렌 (1.5 mL) 중의 I-2-1 (413 mg, 0.67 mmol) 및 아세트아미드 (204 mg, 3.45 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 120 ℃ 에서 밤새 및 140 ℃ 에서 또다른 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 (1x) 로 희석하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 E) 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 400.13.
실시예 460: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[4-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논
실시예 459 에 기재된 절차와 유사하게 I-2-2 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 484.10.
실시예 461: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
다중인산 (4.08 g, 17 mmol) 을 실온에서 J-2-1 (337 mg, 0.50 mmol) 에 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 수성 Na2CO3 을 사용해 염기화시켰다. 수성층을 EtOAc (2x) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 400.14.
실시예 462: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-o-톨릴-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
실시예 461 에 기재된 절차와 유사하게 J-2-2 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 413.48.
아미드 형성을 위한 일반 방법 O: TBTU/DIPEA DMF 또는 DCM
실시예 463: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
TBTU (56 mg, 0.17 mmol) 를 DMF (1 mL) 중의 카르복실산 A-1-2 (29 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (70 uL, 0.43 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, K-2-2 (33 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 400.07.
아미드 형성을 위한 일반 방법 P: EDC/HOBt DMF 또는 DCM
실시예 464: {(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
EDC-HCl (71 mg, 0.37 mmol) 을 DMF (1 mL) 중의 A-1-2 (30 mg, 0.148 mmol), HOBT (24 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (50 uL, 0.30 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, K-2-8 (40 mg, 0.16 mmol) 를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 상기 혼합물을 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 F) 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 430.11.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 31 에 나열되어 있다 (일반 방법 O 또는 P).
Figure 112015044255055-pct00177
Figure 112015044255055-pct00178
Figure 112015044255055-pct00179
Figure 112015044255055-pct00180
Figure 112015044255055-pct00181
Figure 112015044255055-pct00182
트리아졸 형성을 위한 일반 방법 Q:
실시예 511: {(S)-2-[5-(3,5-디메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
K2CO3 (9 mg, 0.07 mmol) 을 n-BuOH (0.8 mL) 중의 F-1-11 (20 mg, 0.12 mmol), C-1 (65 mg, 0.24 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 145 ℃ 에서 30 분 동안 mW 로 조사한 후 (냉각 기능과 함께), 160 ℃ 에서 1 시간 동안 조사하였다 (냉각 기능 없이). 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 을 첨가하고, 2 N 수성 HCl 을 사용해 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 무기층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC 로 (방법 F), 이후에는 FC (EtOAc/hept 9:1) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 428.12.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 32 에 나열되어 있다 (일반 방법 Q).
Figure 112015044255055-pct00183
아미드 형성을 위한 일반 방법 R: HATU/DIPEA
실시예 516: {(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
HATU (40 mg, 0.11 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중의 A-1-2 (20 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (40 uL, 0.23 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, DMF (0.5 mL) 중의 L-4-6 (30 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA (40 uL, 0.234 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 E) 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 429.06.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 33 에 나열되어 있다 (일반 방법 R).
Figure 112015044255055-pct00184
Figure 112015044255055-pct00185
아미드 형성을 위한 일반 방법 S: HATU/DIPEA
실시예 530: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
HATU (90 mg, 0.24 mmol) 를 DMF (0.7 mL) 중의 A-1-2 (40 mg, 0.20 mmol), N-3-1 (56 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (168 uL, 0.98 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 G) 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 399.1
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 34 에 나열되어 있다 (일반 방법 S).
Figure 112015044255055-pct00186
실시예 535: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(1-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
TBTU (62 mg, 0.19 mmol) 를 DMF (0.6 mL) 중의 A-1-2 (32 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (64 uL, 0.37 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, DMF (0.5 mL) 중의 O-4-1 (51 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (41 uL, 0.18 mmol) 의 용액을 첨가하고, 교반을 1.5 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 (방법 F), 이후에는 FC (EtOAc/hept 24/1) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 400.06.
실시예 536: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
HATU (46 mg, 0.12 mmol) 를 DMF (1.0 mL) 중의 A-1-2 (20 mg, 0.1 mmol), P-3-1 (30 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (86 uL, 0.5 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 직접 정제하여 (방법 E) 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 400.05.
아미드 형성을 위한 일반 방법 T: TBTU/DIPEA (DMF 중)
실시예 537: [(S)-2-메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
TBTU (58 mg, 0.18 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중의 A-1-4 (28 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (77 uL, 0.45 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반한 후, Q-4 (34 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 황백색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 401.02.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 35 에 나열되어 있다 (일반 방법 T).
Figure 112015044255055-pct00187
실시예 540: [(S)-2-메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
단계 A: PyBOP (104 mg, 0.2 mmol) 를 DCM (3 mL) 중의 Q-5 (52 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (86 uL, 0.5 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후에, 시판 벤즈아미드옥심 (23 mg, 0.17 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제물 Q-6 을 수득하였는데, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 Q-6 을 디옥산 (1.3 mL) 및 피리딘 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 2 일 동안 가열 환류시켰다 (90 ℃). 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 FC (EtOAc/hex 5:3) 로 정제하여 황색빛 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 415.08.
실시예 541: {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논
상기 기재된 방법과 유사하게 Q-5 및 A-4-27 로부터 표제 화합물 541 을 제조하였다 (실시예 540 참조). LC-MS A: tR = 1.02. 분; [M(35Cl)+H]+ = 463.02.
아미드 형성을 위한 일반 방법 U: HATU/DIPEA (DMF 중)
실시예 542: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논
HATU (23 mg, 0.06 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중의 A-1-2 (10 mg, 0.05 mmol), R-4-1 (16 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (26 uL, 0.15 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 부산물의 제거를 위해 반응 혼합물에 NH4OH (250 uL) 를 첨가한 후, 포름산 (500 uL) 을 첨가하였다. 미정제물을 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 E) 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 498.14.
상기 절차에 따라 제조되는 식 (I) 의 구조의 화합물이 하기 표 36 에 나열되어 있다 (일반 방법 U).
Figure 112015044255055-pct00188
Figure 112015044255055-pct00189
참조 화합물
Figure 112015044255055-pct00190
Figure 112015044255055-pct00191
참조 화합물 1: [(S)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-티오펜-2-일-메타논
단계 A: (S)-메틸 1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트: TBTU (3.96 g, 12.3 mmol) 를 DCM (70 mL) 중의 2-티오펜카르복실산 (1.32 g, 10.3 mmol) 및 DIPEA (5.3 mL, 30.8 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, S-프롤린 메틸 에스테르 HCl (1.70 g, 10.3 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:4 에서 1:2) 로 정제하여 갈색빛 오일로서 (S)-메틸 1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 240.23.
단계 B: (S)-1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산: 1 M 수성 NaOH (20 mL) 를 THF (50 mL) 중의 (S)-메틸 1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (2.48 g, 10.3 mmol) 에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 1 M 수성 HCl (20 mL) 을 사용해 산성화시켜 pH 1 에 도달시키고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 (S)-1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 226.21.
단계 C: (S)-N-((1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)벤즈이미다미드: PyBOP (156 mg, 0.3 mmol) 를 DCM (1.0 mL) 중의 (S)-1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (45 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (103 uL, 0.6 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, N-히드록시-벤즈아미딘 (27 mg, 0.2 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
단계 D: (S)-N-((1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)벤즈이미다미드를 디옥산 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 황백색 고체로서 표제 화합물 (참조 1) 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 326.27.
참조 화합물 2: {(S)-2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-티오펜-2-일-메타논
참조 화합물 1 의 경우에 기재된 절차에 따라 (S)-1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 및 A-4-22 로부터 표제 화합물을 제조하였다 (단계 C 및 D). LC-MS B: tR = 0.88 분; [M(35Cl)+H]+ = 360.23.
참조 화합물 3: 티오펜-2-일-[(S)-2-(3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
참조 화합물 1 의 경우에 기재된 절차에 따라 (S)-1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 및 A-4-19 로부터 표제 화합물을 제조하였다 (단계 C 및 D). LC-MS B: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 339.98.
참조 화합물 4: 푸란-3-일-[(S)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
단계 A: (S)-메틸 1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트: TBTU (3.96 g, 12.3 mmol) 를 DCM (70 mL) 중의 푸란-3-카르복실산 (1.17 g, 10.3 mmol) 및 DIPEA (5.3 mL, 30.8 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, S-프롤린 메틸 에스테르 HCl (1.70 g, 10.3 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:2) 로 정제하여 백색 고체로서 (S)-메틸 1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 224.22.
단계 B: (S)-1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산: 1 M 수성 NaOH (15 mL) 를 THF (50 mL) 중의 (S)-메틸 1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.37 g, 6.14 mmol) 에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 1 M 수성 HCl (20 mL) 을 사용해 산성화시켜 pH 1 에 도달시키고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 (S)-1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 210.24.
단계 C: (S)-N-((1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)벤즈이미다미드: PyBOP (156 mg, 0.3 mmol) 를 DCM (1.0 mL) 중의 (S)-1-(티오펜-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (45 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (103 uL, 0.6 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, N-히드록시-벤즈아미딘 (27 mg, 0.2 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
단계 D: (S)-N-((1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)옥시)벤즈이미다미드를 디옥산 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 (방법 G) 갈색빛 고체로서 표제 화합물 (참조 4) 을 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 310.31.
참조 화합물 5: {(S)-2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-푸란-3-일-메타논
참조 화합물 1 의 경우에 기재된 절차에 따라 (S)-1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 및 A-4-22 로부터 표제 화합물을 제조하였다 (단계 C 및 D). LC-MS B: tR = 0.82 분; [M(35Cl)+H]+ = 344.27.
참조 화합물 6: 푸란-3-일-[(S)-2-(3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논
참조 화합물 4 의 경우에 기재된 절차에 따라 (S)-1-(푸란-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 및 A-4-19 로부터 표제 화합물을 제조하였다 (단계 C 및 D). LC-MS B: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 324.32.
참조 화합물 7: {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메타논
일반 방법 F 에 기재된 절차에 따라 A-1-60 및 B-3-1 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 1.02 분; [M(35Cl)+H]+ = 483.0.
참조 화합물 8: {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메타논
일반 방법 F 에 기재된 절차에 따라 A-1-60 및 D-4-1 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 1.02 분; [M(35Cl)+H]+ = 483.0.
참조 화합물 9: {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메타논
일반 방법 F 에 기재된 절차에 따라 A-1-60 및 F-4-3 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.95 분; [M(35Cl)+H]+ = 483.0.
참조 화합물 10: [3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논
일반 방법 F 에 기재된 절차에 따라 A-1-60 및 B-3-2 로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS A: tR = 1.00 분; [M(35Cl)+H]+ = 519.01.
II. 생물학적 어세이
오렉신 수용체 둘 모두에서의 안타고니스트 활성을 하기 절차를 사용해 각 실시예 화합물로 측정하였다:
시험관내 어세이: 세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체 각각을 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 300 μg/mL G418, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 10% 열 불활성화 태아 송아지 혈청 (FCS) 을 포함하는 배양 배지 (L-글루타민을 포함하는 Ham F-12) 에서 생장시킨다. 세포를 384-웰 블랙 투명 바닥 멸균 플레이트 (Greiner) 내에 20,000 개 세포/웰로 시딩(seeding) 한다. 시딩된 플레이트를 밤새 37 ℃ 에서 5% CO2 중에서 인큐베이션한다.
아고니스트로서의 인간 오렉신-A 를 최종 농도 3 nM 로 하여 어세이에 사용되는, 0.1% 소 혈정 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/L 및 20 mM HEPES 를 포함하는 HBSS 중에 희석된, MeOH:물 (1:1) 중의 1 mM 스톡 용액으로서 제조한다.
안타고니스트를 DMSO 중의 10 mM 스톡 용액으로서 제조한 후, DMSO 를 사용해 384-웰 플레이트에서 희석한 후, 0.1% 소 혈정 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/L 및 20 mM HEPES 를 포함하는 HBSS 로 희석물을 이동시킨다. 어세이 당일에, 50 μL 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375 g/L, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 를 포함하는 HBSS) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시제 fluo-4 AM (DMSO 중 스톡 용액 1 mM, 10% 플루로닉(pluronic) 포함) 을 각 웰에 첨가한다. 384-웰 세포-플레이트를 50 분 동안 37 ℃ 에서 5% CO2 중에서 인큐베이션한 후, 측정 전에 실온에서 30 분 동안 평형화시킨다.
Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 안타고니스트를 10 μL/웰의 부피로 플레이트에 첨가하고, 120 분 동안 인큐베이션하고, 마침내 10 μL/웰의 아고니스트를 첨가한다. 각 웰에서 1 초 간격으로 형광을 측정하고, 각 형광 피크의 높이를 안타고니스트 대신에 비히클을 포함하는 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교한다. IC50 값 (아고니스트 반응의 50% 를 저해하는데 필요한 화합물의 농도) 을 측정하고, 온-플레이트(on-plate) 참조 화합물의 수득한 IC50 값을 사용해 표준화시킬 수 있다. 최적화 조건을 세포 분열 요법 및 피펫팅 속도의 조정으로 달성하였다. 산출된 IC50 값은 1 일 세포 어세이 수행에 따라 변동적일 수 있다. 상기 종류의 변동은 당업자에 공지되어 있다. IC50 값이 동일한 화합물에서 수 회 측정되는 경우, 기하학적 평균이 제시되었다. 실시예 화합물의 안타고니스트 활성이 표 37 에 나타나 있다.
Figure 112015044255055-pct00192
Figure 112015044255055-pct00193
Figure 112015044255055-pct00194
Figure 112015044255055-pct00195
Figure 112015044255055-pct00196
Figure 112015044255055-pct00197
본 발명의 화합물을 당업계에 익히 공지된 종래의 어세이를 사용해 그 일반적인 약물동력학적 및 약리학적 특성에 대해서; 예를 들어 상이한 종에서의 그 대사 및 그 약물동력학적 (PK) 특성 (예컨대, 인간 간 마이크로솜에 의한 클리어런스; 래트 또는 개의 PK) 에 관련하여; 또는 예를 들어 경구 투여 후의 래트의 뇌에서의 약물 농도의 측정을 위한 생체내 어세이 또는 인간 P-당단백질 1 (MDR 1) 기질 어세이를 사용해 혈액-뇌장벽을 가로지는 그 능력에 관련하여; 또는 상이한 질환 관련 동물 모델에서의 그 기능적 거동에 관련하여 {예를 들어: 전자뇌파검사 (EEG) 및 근전도검사 (EMG) 신호 측정을 사용함으로의 화합물의 진정 효과 [F. Jenck et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]; 두려움이 강화된 놀람 패러다임에서의 화합물의 효과 [Fendt M et al., Neuroscience Biobehav Rev. 1999, 23, 743-760; WO2009/0047723]; 스트레스-유발된 고체온에서의 화합물의 효과 [Vinkers CH et al., European J Pharmacol. 2008, 585, 407-425]; 모르핀-유발된 보행성 민감화에서의 화합물의 효과 [Vanderschuren LJMJ et al., in Self DW, Staley JK (eds.) "Behavioral Neuroscience of Drug Addiction", Current Topics in Behavioral Neurosciences 3 (2009), 179-195]}; 또는 당업계에 익히 공지된 종래의 어세이를 사용해 약물 안전성 및/또는 독성학적 특성에 관련한 그 특성에 대해서, 예를 들어 시토크롬 P450 효소 저해 및 시간 의존형 저해, 프레그난 X 수용체 (PXR) 활성화, 글루타티온 결합, 또는 광독성 거동에 관련하여 추가로 특성화할 수 있다.
경구 투여 후의 뇌 및 전신 농도의 측정
뇌 침입율을 평가하기 위해, 화합물의 농도를 수컷 위스타 래트에 경구 투여 (예, 100 mg/kg) 3 시간 후에 (또는, 상이한 시점에서) 샘플링된 혈장 ([P]), 및 뇌 ([B]) 에서 측정한다. 화합물을, 예를 들어 100% PEG 400 중에서 제형화한다. 샘플을 동일한 동물에서 동일한 시점에서 (+/- 5 분) 수합한다. 대정맥 절면으로부터 혈액을 컨테이너 내로 항응고제로서 EDTA 와 함께 샘플링하고, 원심분리하여 혈장을 수득한다. 뇌를 10 mL NaCl 0.9% 의 심장 살수(cardiac perfusion) 후에 샘플링하고, 1 부피의 냉 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 내에서 균질화한다. 모든 샘플을 MeOH 로 추출하고, LC-MS/MS 로 분석한다. 농도를 칼리브레이션 커브의 도움으로 측정한다.
실시예 95 의 화합물에서 수득한 결과:
(경구 투여 (100 mg/kg) 후 3 시간, n = 3): [P] = 309 ng/ml; [B] = 483 ng/g.
실시예 154 의 화합물에서 수득한 결과:
(경구 투여 (100 mg/kg) 후 3 시간, n = 3): [P] = 2237 ng/ml; [B] = 3253 ng/g.
실시예 308 의 화합물에서 수득한 결과:
(경구 투여 (100 mg/kg) 후 3 시간, n = 3): [P] = 1763 ng/ml; [B] = 1585 ng/g.
실시예 502 의 화합물에서 수득한 결과:
(경구 투여 (100 mg/kg) 후 3 시간, n = 3): [P] = 2773 ng/ml; [B] = 1639 ng/g.
실시예 544 의 화합물에서 수득한 결과:
(경구 투여 (100 mg/kg) 후 3 시간, n = 3): [P] = 1073 ng/ml; [B] = 1123 ng/g.
수면 효과: 위스타 래트의 생체내 전파원격측정으로 기록된 각성도의 EEG, EMG 및 거동 지수.
전자뇌파검사 (EEG) 및 근전도검사 (EMG) 신호를 두 차동쌍의 리드(lead) 를 갖는 TL11M2-F20-EET 소형 전파원격측정 임플란트 (Data Science Int.) 를 사용해 원격측정으로 측정하였다.
수술 이식을 경부 근육의 한쪽 측면에 삽입되는 한 쌍의 EMG 리드 및 하나의 차동쌍의 EEG 전극의 두개골 배치를 위해 Ketamin/Xylazin 으로 일반 마취 하에 수행하였다. 수술 후에, 래트를 체온조절 챔버에서 회복시키고, 2 일 동안 1 일 2 회 피하로 부프레노르핀으로 진통 치료를 받게 하였다. 이후, 이들을 개별적으로 사육하고, 최소 2 주 동안 회복시켰다. 이후에, 지속적인 EEG/EMG 기록을 개시하기 전에 적응하도록 (집우리에 있던) 래트를 환기되는 소리-약화 박스에 12 시간 명/12 시간 암 사이클로 두었다. 상기 연구에 사용한 원격측정 기법은 그 친숙한 집우리 환경에 놓인 래트의 정확하고 무스트레스의 생체신호의 획득을 가능하게 한다 (이때, 어떠한 기록 리드도 그 움직임을 제한하지 않음). 분석된 변수는 각성 및 수면, 집우리에서의 자발적 활성 및 체온의 4 개의 상이한 단계를 포함하였다. 수면 및 각성 단계를 10 초의 인접 기간에 전기 생체신호를 직접 프로세싱하는 설치류 스코어링 소프트웨어 (Somnologica Science) 를 사용해 평가하였다. 스코어링은 EEG 에서는 주파수 추정 및 EMG 에서는 진폭 차이 및 보행 활성을 기준으로 한다. 이들 측정치를 사용해, 소프트웨어는 각 기간 내의 모든 성분이 활성 각성 (AW), 조용한 각성 (QW), 비-REM-수면 (NREM) 또는 REM-수면 (REM) 을 최적으로 나타내는 확률을 측정한다. AW, QW, NREM- 및 REM-수면으로 보낸 총 시간의 백분율을 12 시간 명 또는 암 기간 당 산출하였다. 제 1 의 상당한 NREM- 및 REM-수면 에피소드의 개시 잠복기 및 이들 에피소드의 수 및 기간을 또한 산출하였다. AW, QW, NREM- 및 REM-수면, 집우리 활성, 및 체온을 적어도 하나의 전체 생물학적 주기 사이클 (12 시간 암, 12 시간 명) 에 대한 기저에서 측정한 후, 시험 화합물을 투여하였다. 기저 측정이 동물이 안정하다는 것을 나타내는 경우, 시험 화합물 또는 비히클을 기저 12 시간 명 기간의 종료시에, 오렉신 및 래트의 활성의 야간 상승 직전에 경구 섭식으로 저녁에 제공하였다. 이어서, 모든 변수를 오렉신 수용체 안타고니스트의 투여 후 12 시간 동안 기록하였다.
실시예 95 의 화합물을 상기 어세이로 시험하였다 (경구 투여량: 100 mg/kg po; 12 시간에 걸쳐 분석된 효과): 결과는 하기이다: 비히클 대조군과 비교시; 활성 각성에 대해서는 -7.3%, 집우리 활성에 대해서는 -20.3%, NREM 수면에 대해서는 +11.2%, REM 수면에 대해서는 +7.8%.
실시예 154 의 화합물을 상기 어세이로 시험하였다 (경구 투여량: 100 mg/kg po; 12 시간에 걸쳐 분석된 효과): 결과는 하기이다: 비히클 대조군과 비교시; 활성 각성에 대해서는 -13.9%, 집우리 활성에 대해서는 -26.8%, NREM 수면에 대해서는 +7.3%, REM 수면에 대해서는 +0.9%.
실시예 308 의 화합물을 상기 어세이로 시험하였다 (경구 투여량: 100 mg/kg po; 12 시간에 걸쳐 분석된 효과): 결과는 하기이다: 비히클 대조군과 비교시; 활성 각성에 대해서는 -24.0%, 집우리 활성에 대해서는 -41.4%, NREM 수면에 대해서는 +14.3%, REM 수면에 대해서는 +35.2%.
실시예 502 의 화합물을 상기 어세이로 시험하였다 (경구 투여량: 100 mg/kg po; 12 시간에 걸쳐 분석된 효과): 결과는 하기이다: 비히클 대조군과 비교시; 활성 각성에 대해서는 -19.4%, 집우리 활성에 대해서는 -47.1%, NREM 수면에 대해서는 +24.2%, REM 수면에 대해서는 +47.0%.
실시예 544 의 화합물을 상기 어세이로 시험하였다 (경구 투여량: 30 mg/kg po; 12 시간에 걸쳐 분석된 효과): 결과는 하기이다: 비히클 대조군과 비교시; 활성 각성에 대해서는 -9.6%, 집우리 활성에 대해서는 -18.5%, NREM 수면에 대해서는 +19.4%, REM 수면에 대해서는 +5.6%.

Claims (18)

  1. 하기 식 (IV) 의 화합물인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018094036184-pct00199

    [식 중, 피롤리딘 고리의 위치 2 의 탄소 원자는 절대 (S)-배열이며;
    이때
    R 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    고리
    Figure 112018094036184-pct00200
    는 위치 X1, X2, X3, 및/또는 X4 중 어느 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 이때 상기 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 그 나머지는 존재한다면 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고;
    Ar2 는 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 히드록시-(C1-3)알킬, -CO-(C1-4)알킬, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Ar2 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (이는 미치환되거나, 또는 플루오로로 디-치환됨) 를 나타내고;
    (Rx)m 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타내고;
    Ar4 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화합물 (1,1'-바이페닐)-2-일-{(S)-2-[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-피롤리디닐}-메타논은 제외됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리
    Figure 112018094036184-pct00201
    가 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-1,3-디일, 1H-피라졸-3,5-디일, 이미다졸-2,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, [1,3,4]티아디아졸-2,5-디일, 및 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    · Ar4 가 미치환 트리아졸릴; 미치환 피라졸릴; 미치환 옥사졸릴; 메틸로 모노-치환된 옥사디아졸릴; 미치환 피리딜; 미치환 피리미디닐; 및 미치환 또는 모노-치환 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 치환기가 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    · (Rx)m 이 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    · Ar4 가 미치환 트리아졸릴; 또는 미치환 피리미디닐이고;
    · (Rx)m 이 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 2 항에 있어서, 기
    Figure 112018094036184-pct00202
    가 독립적으로 하기 군 A) 내지 D) 로부터 선택되는 기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018094036184-pct00203
    .
  6. 제 5 항에 있어서, Ar2 가 하기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · 페닐, 이는 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 및 히드록시-(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
    · 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴기 (이는 미치환되거나, 또는 플루오로로 디-치환됨); 또는
    · 6-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
    · 8- 내지 10-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 -CO-(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  7. 제 5 항에 있어서, Ar2 가 하기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · 페닐, 이는 미치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; 히드록시, (C1-4)알콕시-(C1-3)알킬, 및 히드록시-(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
    · 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-7-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 또는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일; 또는
    · 피리딜, 피라졸릴, 및 피라지닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 또는 디-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
    · 인돌릴, 피롤로피리딜, 이미다조티아졸릴, 및 인다졸릴로부터 선택되는 8- 내지 10-원 헤테로아릴; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 -CO-(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  8. 제 5 항에 있어서, 기
    Figure 112018094036184-pct00215
    가 독립적으로 하기 군 A) 내지 H) 로부터 선택되는 기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    A): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00205

    Figure 112018094036184-pct00206

    B): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00207

    C): 하기로부터 선택되는 옥사졸-2,4-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00208

    D): 하기로부터 선택되는 옥사졸-2,5-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00209

    E): 하기 군으로부터 선택되는 이속사졸-3,5-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00210

    F): 하기 군으로부터 선택되는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00211

    G): 하기 군으로부터 선택되는 이미다졸-2,4-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00212

    H): 하기로부터 선택되는 1H-[1,2,4]트리아졸-1,3-디일기:
    Figure 112018094036184-pct00213
    .
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    {(S)-2-[3-(2-시클로프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(1H-인돌-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(1H-인돌-7-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    1-(3-{5-[(S)-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-인돌-1-일)-에타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-바이페닐-2-일)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메톡시-바이페닐-2-일)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-옥사졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-메톡시-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    [3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메틸-2-옥사졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-옥사졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[4-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-클로로-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    [(S)-2-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-에톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-7-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[5-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-옥사졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-피라졸-1-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    [5-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (2-옥사졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
    (3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리딘-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-[3-플루오로-2-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-메타논;
    {(S)-2-[3-(3,4-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2,4-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2,3-디메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    [5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메타논;
    (4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,3-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(4-클로로-6-메톡시-피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[3-(2-시클로부톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (2-플루오로-3-메톡시-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(2-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논; 및
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(1-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-메타논.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논; 및
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-피롤리딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
    (5-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논; 및
    (4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-메틸-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-메타논.
  11. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 포함하는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 수면 장애의 치료를 위한 약제의 제조 방법.
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