EA029725B1

EA029725B1 - Применение производных бензимидазолпролина

Info

Publication number: EA029725B1
Application number: EA201600434A
Authority: EA
Inventors: Кристоф Босс; Катерине Роч; Кристине Брочи; Маркус Гуде; Бибиа Хайдманн; Франсуа Женк; Тьерри Зифферлен; Мишель Штайнер; Джоди Т. Уилльямс
Original assignee: Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2013-12-04
Filing date: 2014-12-03
Publication date: 2018-05-31
Also published as: MY179605A; WO2015083094A1; HUE040555T2; SA516371253B1; HK1225734B; LT3077391T; SI3077391T1; PT3077391T; NZ721697A; TR201815342T4; UA116053C2; CY1121089T1; CN105873921A; AU2014358766A1; DK3077391T3; IL245914B; US20170001985A1; JP2016539157A; US9914721B2; CA2930053A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I)где Arи Arимеют значения, как указано в описании, для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения вечерней спутанности.

Description

изобретение относится к применению соединения формулы (Ι)

Формула (I)

где Аг¹ и Аг² имеют значения, как указано в описании, для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения вечерней спутанности.

029725

Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазолпролина формулы (I) и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения вечерней спутанности. Изобретение также охватывает родственные аспекты, включая способы получения соединений и фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений формулы (I).

Вечерняя спутанность представляет собой суточный синдром второй половины дня повышения дезориентации и беспокойства, как правило, у пациентов с некоторой степенью деменции. Кардинальные клинические признаки включают повышенное возбуждение, общую спутанность и перепады настроения, которые типично развиваются, когда естественное освещение начинает уменьшаться. Это поведенческое расстройство, которое ухудшается в конце дня или в начале вечера среди пациентов с деменцией или пожилых госпитализированных пациентов, было описано в медицинской литературе в течение больше 60 лет (Ваейшаи & КаЫпк, Аппи. Кеу. Меб. 2006. 57: 499-511). Термины, используемые для описания этого феномена, включают вечернюю спутанность, послеобеденную вечернюю спутанность, синдром спутанности вечером, или синдром вечерней спутанности.

В отличие от делирия, который обычно имеет острое начало и колебания в течения дня, вечерняя спутанность определяется временной картиной (начало и окончание к концу второй половины дня).

Полагают, что вечерняя спутанность более часто проявляется при умеренных стадиях деменции Альцгеймера. Пациенты в целом способны понимать, что характер их поведения ненормальный. Полагают, что вечерняя спутанность ослабевает при прогрессировании деменции у пациентов.

Приблизительно половина деменции (44%) является альцгеймеровского типа, включая деменцию Альцгеймера (пресенильная деменция или сенильная деменция), подкорковую деменцию, деменцию диффузных телец Леви, и лобно-височную деменцию. Приблизительно у 20-45% пациентов типа Альцгеймера будут ощущать в некоторой степени смятение вечером. Другие 47% деменции являются сосудистого типа, включая сосудистую деменцию, мультиинфарктную деменцию, деменцию Бинсвангера, деменцию боксеров и артериосклеротическую деменцию. Оставшиеся типы деменции (9%) имеют другие этиологии, такие как паралитическая деменция, индуцированная веществом персистирующая деменция, диализная деменция, гидроцефалическая деменция, опухоли, субдуральная гематома, нормотензивная гидроцефалия, васкулит, гиповитаминоз, или эндокринное и метаболическое заболевание.

Возможная этиология вечерней спутанности включает конкретные гистопатологические признаки дегенерации, которые описаны в вентролатеральной преоптической области (УЪРО) и супрахиазмальном ядре (δΟΝ) при деменции. δί','Ν пейсмекер значительно поражен при болезни Альцгеймера, в то время как шишковидный по существу не поражен (Ь\уааЬ ИР, Рйетк Е., Ратйтап Τδ. "Тйе киртасй1актайс пис1еик οί 1йе йитап Ьгат ш ге1айоп 1о кех, аде апб кепбе бетепйа". Вгат Ке8 1985; 342: 37-44; ΖΙιοιι 1Ν, НоГтап МА, δλχ-ааЬ ИР. "νΐΡ пеигопк ш 1йе йитап δΤ’Ν щ ге1айоп 1о кех, аде, апб А1/йеипег'к бйеаке". №итоЬю1 Адшд 1995; 16: 571-576; δλχ-ааЬ ИР, Отипбке-1цЬа1 I., 1цЬа1 Ке1 а1. "Таи апб иЫцшйп ш 1йе йитап йуро1йа1атик ш адшд апб А1/йеипег'к бйеаке".

Вгат Кек 1992; 590: 239-249; δΐοра ЕО, Vο1^се^ Ь., Кпо-йеЫапс Vеΐ а1. "Ра1йо1одю еуа1иайоп оГ 1йе йитап киргасЫактайс пис1еик ш кеуеге бетепйа". 1 №игораЙю1 Ехр №иго1 1999; 58: 29-39). δΤ’Ν связан с регулированием фаз бодрствования и сна путем поддержания суточных ритмов. Эти ритмы синхронизируются с наружными сигналами свет-темнота и вовлекают комплекс нейробиологической регуляции в головном мозге. Гистопатологические признаки старческих повреждений в циркадных осцилляторах в головном мозге, таких как δΤ'Ν. наблюдаются у млекопитающих нескольких видов.

Наиболее широко назначаемое фармакологическое лечение вечерней спутанности - атипичные нейролептики - имеют умеренные, но достоверные благоприятные эффекты при краткосрочном лечении (в течение 6-12 недель) агрессии, менее ощутимо на симптомы возбуждения, и имеют ограниченные преимущества при более длительной терапии. Проблемы возрастают относительно возможных тяжелых побочных исходов при таком лечении, включая удар и смерть (Ва11агб и др., №·ιΙ. Кеу. №ито1. 5, 245-255, 2009).

Были опубликованы ранее проведенные клинические исследования и была описана медицинская технология с протоколами для оценки эффективности лекарственных средств у пациентов с вечерней спутанностью; обзор клинических испытаний и методологии при возбуждении и агрессии при деменции можно найти в Ва11агб и др., №Д. Кеу. №ито1. 5, 245-255, 2009 (см., в особенности табл. 1). Опубликованными работами являются, например:

a) Сойеп-Мапкйе1б 1., Оатйпке1 И., Ыркоп δ. Ме1а1ошп Гог 1геа1теп1 оГ кипбо^шпд ш е1бег1у регкопк тейй бетепйа - а ртейт1иагу к!ибу. Агсй Оегоп1о1 ОепаЦ 2000; 31: 65-76.

b) Вгиксо П, Магсще/ М., Сатб1пай ИР. МейИопт ЦеаНпеШ к1аЫН/ек сйтопоЬю1одю апб содшйуе кутрЮтк ш А1/йейпег'к бйеаке. №игоепбосйпо1 Ьей 2000; 21: 39-42.

c) бе 1опдйе А., Когеуааг 1С, уап Мипк1ет ВС, бе Кооу δΕ. ЕГГесйуепекк оГ тейИошп ЦеаПпеШ оп сйсаб1ап тйу1йт бШитЬапсек ш бетепйа. Аге 1йеге шрйсайопк Гог бейтшт? А кук!етайс геу1е\у. 1п1 1 ОепаЦ РкусЫайу. 2010 Иес; 25(12): 1201-8.

б) Ра1ке1й АЕ. Кщрейбопе Гог сопйо1 оГ адйайоп ш бетепйа райеШк. Ат 1 Неайй δукΐ Рйагт. 2000 Мау 1;57(9): 862-70.

Были описаны частичные эффективности мелатонина или воздействия яркого света для снижения

- 1 029725

поведенческих симптомов при вечерней спутанности. Согласованный режим сна и распорядок дня также могут снижать замешательство и агрессию. Рекомендуется уменьшение дневного тихого часа, так как непреднамеренное желание поспать слишком много, будет отрицательно влиять на ночной сон. Рекомендуется уменьшение употребления кофеина у пациентов с вечерней спутанностью.

Нейронная афферентация и эфферентация соединяет гипоталамические орексиновые нейроны с областями головного мозга, задействованные в регуляцию суточного ритма (получающие сигналы деньночь) и в корковую активацию (индуцируя и поддерживая активность); орексиновые нейроны также получают афферентные физиологические и эмоциональные входящие сигналы лимбического и метаболического происхождения. Таким образом, активированные орексиновые нейроны регулируют готовность к адаптации организма к требованиям окружающей среды и суточным требованиям и к точному поддержанию гомеостаза (8арет и др., №Циге 437: 1257, 2005). Вентролатеральная преоптическая область (УЪРО) и супрахиазмальное ядро (8СЫ) являются важными часовыми участками головного мозга, которые проявляют основное ингибирование на активность орексиновых нейронов во время ночной фазы. Существует гипотеза, что аномально гиперактивные орексиновые нейроны значительно влияют на перевозбуждение коры головного мозга, опосредующее гиперактивность в данный момент времени в суточном цикле. Патологическая орексиновая гиперактивность может развиваться вследствие недостаточного ингибирования входящих сигналов с УЪРО и δΟΝ, которые должны начинать постепенно устанавливаться в конце дня.

Введение кофеина повышает уровни орексина в головном мозге крыс. Кофеин можно использовать в качестве средства для экспериментальной стимуляции недостаточного ингибирования ΥΓΡΟ-δΗΝ входящих сигналов на гипоталамические орексиновые нейроны. Фармакологическое действие кофеина, антагониста рецептора аденозин А1 и А2А, состоит в блокировании аденозинергического ингибирования, оказываемого аденозинергическими нейронами на орексиновые нейроны.

Антагонисты орексинового рецептора согласно настоящему изобретению могут устранять возбуждение в конце дня, стимулируемое у животных путем послеобеденного введения кофеина. Электроэнцефалографические записи подтверждают поведенческие симптомы возбуждения, которые уменьшаются двумя раскрытыми в заявке соединениями при введении перорально крысам и/или собакам.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показано влияние соединения из примера 7 на модели возбуждения, индуцированного кофеином, у крыс.

На фиг. 2 показано влияние соединения из примера 11 на модели возбуждения, индуцированного кофеином, у крыс.

На фиг. 3 показано влияние соединения из примера 7 на модели возбуждения, индуцированного кофеином, у собак.

Антагонисты орексинового рецептора, содержащие 2-замещенные насыщенные циклические амидные производные (такие как 2-замещенные пирролидин-1-карбоксамиды) известны, например, из АО 2008/020405, АО 2008/038251, АО 2008/081399, АО 2008/087611, АО 2008/117241, АО 2008/139416, АО 2009/004584, АО 2009/016560, АО 2009/016564, АО 2009/040730, АО 2009/104155, АО 2010/004507, АО 2010/038200, АО 2001/096302, АО 2002/044172, АО 2002/089800, АО 2002/090355, АО 2003/002559, АО 2003/032991, АО 2003/041711, АО 2003/051368, АО 2003/051873, АО 2004/026866, АО 2004/041791, АО 2004/041807, АО 2004/041816, АО 2009/003993, АО 2009/003997, АО 2009/124956, АО 2010/060470, АО 2010/060471, АО 2010/060472, АО 2010/063662, АО 2010/063663, АО 2010/072722, АО 2010/122151 и АО 2008/150364. Предпочтительное пирролидиновое производное соединение раскрыто в Ьаидтеаб и др., Βτίΐ. 1. Рйаттасо1. 2004, 141, 340-346 как высоко селективное к орексин-1. В АО 2003/002561 описаны определенные производные Ν-ароилциклического амина, охватывающие производные бензимидазол-2-ил-метил замещенного пирролидина, в качестве антагонистов орексинового рецептора. В АО 2003/002561 не упоминается вечерня спутанность. Несмотря на большое количество описанных в уровне техники соединений - антагонистов орексинового рецептора и их высокое структурное разнообразие, все соединения имеют общую общепринятую характерную структурную особенность, то есть в положении 2 насыщенного циклического амида линкерная группа, такая как по меньшей мере метиленовая группа (или более длинные группы, такие как -СН₂-№Н-СО-, -СЩ-ΝΗ-, -СН₂-О-, -СН₂-8- и др.) связывают циклический амид с соответствующим заместителем ароматической кольцевой системы. Сейчас неожиданно было обнаружено, что, несмотря на значительные конформационные изменения, которые можно ожидать от удаления линкера между двумя ригидными структурными элементами, соединения согласно настоящему изобретению, которые имеют бензимидазольное кольцо, присоединенное непосредственно к пирролидиновому амиду в положении 2, являются эффективными антагонистами орексинового рецептора.

Сейчас настоящее изобретение обеспечивает определенные производные бензимидазол-пролина, которые являются эффективными непептидными антагонистами орексиновых рецепторов человека для применения для предотвращения или лечения вечерней спутанности.

1) Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)

- 2 029725

Формула (I)

для применения для предотвращения или лечения вечерней спутанности; где соединения формулы (I) находятся в абсолютной конфигурации (8);

Аг¹ представляет собой

и Аг² представляет собой

2) Второй вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1) для применения в соответствии с вариантом осуществления 1), где соединение представляет собой

[(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиримидин2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5-бром-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5-бром-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиримидин2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(6-бром-5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон;

[(8)-2-(5,6-диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5,6-диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиразол-1-илфенил)метанон;

[(8)-2-(5,6-диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(6-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(8)-2-метил-2-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон или

(5-метил-2-[1,2,3] триазол-2-ил-фенил)-[(8)-2-метил-2-(5-трифторметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] метанон.

3) Третий вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1) для применения в соответствии с вариантом осуществления 1), где соединение представляет собой

[(8)-2-(5-бром-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиримидин2-ил-фенил)метанон.

4) Четвертый вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1) для применения в соответствии с вариантом осуществления 1), где соединение представляет собой

[(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон.

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, который расположен в положении 2 пирролидинового компонента. Абсолютная конфигурация пирролидинового компонента соединений согласно настоящему изобретению представлена в формуле (I); то есть указанный хиральный центр находится в абсолютной (8) конфигурации.

Дополнительно, хорошо известно, что бензимидазольный компонент Аг соединений согласно на- 3 029725

стоящему изобретению имеет таутомерные формы. Таким образом, заместители бензимидазольного компонента могут быть присоединены в положении(ях) орто к атомам в голове моста (то есть присоединены в положении(ях) 4 и/или 7), и/или в положении(ях) мета к атомам в голове моста, (то есть присоединены в положении(ях) 5 и/или 6). Подразумевается, что два орто и, соответственно, два мета положения рассматриваются как эквивалент. Например, группа 5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил подразумевается как обозначающая такую же группу, что и 6-хлор-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил, 5-хлор-4метил-3Н-бензоимидазол-2-ил и 6-хлор-7-метил-3Н-бензоимидазол-2-ил.

В этой патентной заявке, пунктирная линия показывает точку присоединения изображенного радикала. Например, радикал, изображенный ниже

представляет собой 5-метил-2-(2-триазолил)фенильную группу.

Если используется форма множественного числа для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п., то это также предназначено для обозначения единичного соединения, соли, или т.п.

Любая ссылка на соединения формулы (I) подразумевается как относящаяся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, если это является подходящим и целесообразным.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют желательную биологическую активность данного соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований в зависимости от присутствия щелочных и/или кислотных групп в данном соединении. Для справки, см, например, "НапбЬоок о£ РЬаттасеибса1 8акк. РтореШек, 8е1есбоп апб икс.". Р. НешпсЬ 81аЫ. СатШе О. ХУегтЩЬ (Ебк.), ^беу-УСН, 2008; и "РЬаттасеибса1 8аПк апб Со-сгук1а1к", 1оЬаи \Уои1егк апб Ьис Онеге (Ебк.), К8С РиЬйкШпд, 2012. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является соль соляной кислоты.

Вечерняя спутанность определяется как циркадный синдром второй половины дня (то есть послеобеденных и/или вечерних часов, в особенности послеобеденных часов) повышенного беспокойства и дезориентации у пациента, где в целом указанный пациент имеет некоторую форму деменции. Основные клинические признаки включают повышенное возбуждение, общее беспокойство и перепады настроения, которые типично развиваются при уменьшении природного света. Термин "во второй половине дня", используемый в данной заявке, относится к послеобеденному периоду и вечеру, в особенности, время приблизительно между заходом солнца и позже (но не включая ночь/время сна); например время от приблизительно 16.00 до приблизительно 22.00, в особенности от приблизительно 16.00 до приблизительно 21.00. В одном подварианте осуществления термин относится к послеобеденному периоду, в особенности от приблизительно 16.00 до приблизительно 19.00; в другом подварианте осуществления термин относится к вечеру, в особенности от приблизительно 19.00 до приблизительно 22.00.

Деменции включают в особенности, деменции типа Альцгеймера, включая деменцию Альцгеймера (пресенильную деменцию или сенильную деменцию), подкорковую деменцию, деменцию диффузных телец Леви и лобно-височную деменцию. Деменции в дальнейшем включают деменции сосудистых типов, такие как сосудистую деменцию, мультиинфарктную деменцию, деменцию Бинсвангера, деменцию боксеров, артериосклеротическую деменцию. Оставшиеся типы деменции (9%) имеют другие этиологии, такие как паралитическая деменция, индуцированная веществом персистирующая деменция, диализная деменция, гидроцефалическая деменция и деменции вследствие опухолей, субдуральной гематомы, нормотензивной гидроцефалии, васкулита, гиповитаминоза, или эндокринного или метаболического заболевания. В контексте настоящего изобретения термин предпочтительно относится к деменциям типа Альцгеймера, в особенности деменции Альцгеймера. Подразумевается, что термин деменция также включает любую комбинацию вышеперечисленных типов деменции.

В подварианте осуществления деменция в особенности относится к умеренным стадиям деменции типа Альцгеймера (в особенности к умеренным стадиям деменции Альцгеймера), в которых стадии вечерней спутанности начинают проявляться более часто и/или смешанной деменции [формы деменции, комбинированирующей нейропатологические отложения пептидов (связанные с деменцией Альцгеймера) с деменцией сосудистого типа]. В предпочтительном подварианте осуществления деменция относится к умеренным стадиям деменции типа Альцгеймера (в особенности к умеренным стадиям деменции Альцгеймера).

Стадии деменции типа Альцгеймера могут быть определены следующим образом (где вышеуказанные умеренные стадии деменции типа Альцгеймера (в особенности умеренные стадии деменции Альцгеймера) относятся к стадиям 3-6, предпочтительно к стадиям 3-5, в частности к стадиям 3 и 4, как определено ниже, и где пресенильная деменция может быть определена как соответствующая стадиям 1-4, в частности стадиям 3 и 4 ниже).

- 4 029725

Стадия 1: Нет повреждения (нормальная функция)

Особь не ощущает каких-либо проблем с памятью. При собеседовании с квалифицированным врачом не обнаруживаются какие-либо доказательства симптомов деменции.

Стадия 2: Очень незначительное снижение когнитивных способностей (могут быть нормальные возрастные изменения или самые ранние признаки деменции, например, типа Альцгеймера)

Особь может ощущать, как он или она имеет провалы в памяти (например, забывание знакомых слов или расположения бытовых предметов). Но на этой стадии можно не обнаружить симптомов деменции при медицинском исследовании или друзьями, членами семьи или коллегами по работе.

Стадия 3: Умеренное снижение когнитивных способностей (деменция, например, типа Альцгеймера может быть диагностирована в некоторых, но не во всех, индивидуумов с этими симптомами): Друзья, члены семьи или коллеги по работе начинают замечать сложности. При более подробном медицинском собеседовании врачи могут обнаружить проблемы в памяти или концентрации. Общепринятая стадия 3 затруднений включает заметные проблемы подбора правильного слова или названия; сложности запоминания имен при знакомстве с новыми людьми; наличие заметных сложностей выполнения задач в социальной или рабочей обстановке; забывание материала, который кто-нибудь только что прочитал; потеря или размещение на неправильное место ценных объектов; повышение трудностей с планированием или организацией.

Стадия 4: Среднетяжелое снижение когнитивных способностей

На этой стадии, тщательное медицинское собеседование должно определить четкие симптомы в некоторых областях: забывчивость недавних событий; нарушенная способность выполнять умственную арифметику; большие сложности выполнения сложных задач, таких как планирование обеда для гостей, оплата счетов или управление финансами; забывчивость о чей-то родной личной истории; превращение в унылую или замкнутую личность, в особенности в социальных или умственных напряженных ситуациях.

Стадия 5: Умеренная тяжесть снижения когнитивных способностей

Пробелы в памяти и мышлении становятся заметными, и особи начинают нуждаться в помощи выполнения повседневных активностей. На этой стадии люди с деменцией, например, типа Альцгеймера, могут быть неспособны назвать их собственный адрес или номер телефона или высшее учебное заведение или колледж, который они закончили; приходят в замешательство о том, где они или который день; имеют проблемы с небольшой сложности умственной арифметики; нуждаются в помощи выбора надлежащей одежды для сезона или события; все еще помня существенные детали о них самих и их родственниках; еще не нуждаясь в помощи при приеме пищи или использовании туалета.

Стадия 6: Тяжелое снижение когнитивных способностей

Память продолжает ухудшаться, происходят изменения личности и особи нуждаются в значительной помощи при бытовых активностях. На этой стадии особи могут терять компетентность относительно недавно полученного опыта, а также об их окружении; помнят свои имена, но имеют сложности с их личной историей; различают родные и неродные лица, но имеют сложности запоминания имени супруга или опекуна; нуждаются в помощи для одевания надлежащим образом и могут без контроля делать ошибки, такие как одевание пижам поверх дневной одежды или обуви на неправильную ногу; переживание значительных изменений характера сна (например, сон в течение дня и возникновение беспокойства ночью); нуждаются в помощи при пользовании туалетом; имеют возрастающие сложности контролирования их мочевого пузыря или кишечника; ощущают значительные личностные и поведенческие изменения, включая подозрительность и мании (такие как предположение, что их опекун является обманщиком) или компульсивное, повторяющееся поведение, такое как заламывание рук или крошение бумаги; стремление бродить или потеряться.

Стадия 7: Чрезвычайно тяжелое снижение когнитивных способностей

На конечной стадии, например, деменции Альцгеймера, особи теряют способность отвечать на их окружающую среду, разговаривать и, в конечном итоге, контролировать движение. Они все еще могут говорить слова или фразы. На этой стадии особи нуждаются в помощи для большей части ежедневной личной гигиены, включая питание или пользование туалетом. Они также могут терять способность улыбаться, сидеть без поддержки и удерживать голову вертикально. Рефлексы становятся аномальными, мышцы становятся ригидными, нарушается глотание.

5) Таким образом, пятый вариант относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) для применения в соответствии с вариантом осуществления 1), где соединение используют для предотвращения или лечения вечерней спутанности у пациента, который имеет некоторую форму деменции.

Медицинские факторы, которые могут способствовать развитию вечерней спутанности указанных пациентов, экспрессирующих некоторую форму деменции, могут представлять собой хроническую боль (например, вследствие артрита или злокачественного новообразования) системное нарушение органов (например, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, гастроэзофагеальный рефлюкс, недержание мочи, доброкачественная гипертрофия предстательной железы), психиатрические условия (например, депрессия, тревожность, психоз) и эффекты медикаментозного лечения.

- 5 029725

6) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) для применения в соответствии с вариантом осуществления 5), где указанный пациент имеет деменцию типа Альцгеймера.

7) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) для применения в соответствии с вариантом осуществления 5), где указанный пациент имеет деменцию Альцгеймера.

8) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) для применения в соответствии с вариантом осуществления 5), где указанный пациент имеет умеренную стадию деменции типа Альцгеймера (в особенности умеренную стадию деменцию Альцгеймера).

9) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-8), где указанная вечерняя спутанность представляет собой послеобеденную вечернюю спутанность (где вторая половина дня в особенности определяется как интервал от приблизительно 16.00 до приблизительно 19.00).

10) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-8), где указанная вечерняя спутанность представляет собой вечернюю спутанность после заката (где вторая половина дня в особенности определяется как интервал от приблизительно 19.00 до приблизительно 22.00).

Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, которые в дальнейшем ограничены характеристиками любого из вариантов осуществления 2)-4), рассматриваемые с учетом их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям; и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств для лечения вечерней спутанности в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10). Для избежания какой-либо неопределенности, следующие варианты осуществления изобретения, соответственно, возможны и предназначены и, таким образом, специфически раскрыты в индивидуализированной форме:

1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 5+4+1, 6+5+1, 6+5+2+1, 6+5+3+1, 6+5+4+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 7+5+4+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 8+5+4+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+3+1, 9+5+4+1, 9+6+5+1, 9+6+5+2+1, 9+6+5+3+1, 9+6+5+4+1, 9+7+5+1, 9+7+5+2+1, 9+7+5+3+1, 9+7+5+4+1, 9+8+5+1, 9+8+5+2+1, 9+8+5+3+1, 9+8+5+4+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+5+4+1, 10+6+5+1, 10+6+5+2+1, 10+6+5+3+1, 10+6+5+4+1, 10+7+5+1, 10+7+5+2+1, 10+7+5+3+1, 10+7+5+4+1, 10+8+5+1, 10+8+5+2+1, 10+8+5+3+1, 10+8+5+4+1.

К перечню, представленному выше, номера относятся к вариантам осуществления изобретения в соответствии с их нумерацией, указанной в настоящей заявке выше, в то время как "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, "10+7+5+1", например, относится к варианту осуществления 10), зависимому от варианта осуществления 7), зависимому от варианта осуществления 5), зависимому от варианта осуществления 1), то есть вариант осуществления "10+7+5+1" относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченному всеми характерными признаками вариантов осуществления 5), 7), и 10).

Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств для предотвращения или лечения вечерней спутанности, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального (такого как, в особенности, оральное) или парентерального введения (включая местное введение или ингаляцию).

Получение фармацевтических композиций можно осуществлять таким образом, который будет известен любому квалифицированному специалисту в данной области техники (см, например, РспипдЮп. ТЬе 8с1спсс аиб РтаеЬее оГ РЬаттаеу, 21ое издание (2005), Часть 5, "РЬагтасеибса1 МапиГасШгшд" [опубликованное Ырршсой ^бЬатк & \νί11<ίη5|) путем превращения описанных соединений формул (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую форму для введения совместно с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, если это является желательным, обычными фармацевтическими адъювантами.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, указанного в настоящей заявке, который включает введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления изобретения 1)-4).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вводимое количество такого соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4) находится в диапазоне от 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно в диапазоне 5 и 400 мг в сутки, более предпочтительно в диапазоне 5 и 200 мг в сутки.

- 6 029725

Всякий раз, когда слово "в диапазоне" используется для описания области числовых значений, то подразумевается, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный интервал описан как в диапазоне 40 и 80°С, то это обозначает, что конечные точки 40°С и 80°С включены в интервал; или если переменная величина определена как целое число в диапазоне 1 и 4, то это обозначает, что переменная величина представляет собой целое число 1,2, 3, или 4.

Термин "приблизительно", указанный перед числовым значением "X", относится в настоящей заявке к интервалу, включающему в себя от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, включающему в себя от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Υ", относится в настоящей заявке к интервалу, включающему в себя от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, включающему в себя от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С. Кроме того, термин "комнатная температура", как используется в данной заявке, относится к температуре приблизительно 25°С. В конкретном случае временных точек, термин "приблизительно", расположенный перед определенной временной точкой "Υ", относится в настоящей заявке к интервалу, включающему в себя от временной точки Υ минус 1 ч до Υ плюс 1 ч, и предпочтительно к интервалу, включающему в себя от Υ минус 30 мин до Υ плюс 30 мин.

Для избежания какой-либо неопределенности, если соединения описаны как пригодные для предотвращения или лечения определенных заболеваний, то такие соединения также пригодны для применения для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения таких заболеваний.

Приготовление соединений формулы (I)

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью способов, описанных ниже, с помощью способов, описанных в экспериментальной части ниже или с помощью аналогичных способов. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагирующих веществ или растворителей, но такие условия могут быть определены квалифицированным специалистом в данной области техники с помощью общепринятых оптимизированных процедур. В некоторых случаях конечный продукт может быть в дальнейшем модифицирован, например, путем преобразования заместителей, получая новый конечный продукт. Эти преобразования могут включать, но не ограничиваясь только ими, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования, и гидролиза, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники. В некоторых случаях порядок осуществления последующих схем реакций, и/или стадий реакций, может изменяться для облегчения реакции или для избежания нежелательных продуктов реакции.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с общей последовательностью реакций, изложенных ниже, где Аг¹ и Аг² имеют значения, как определено для формулы (I). Родовой заместитель (КД относится к заместителям бензимидазольной крупны Аг² , как определено для соединений формулы (I).

Существуют два общих синтетических подхода для соединений формулы (I).

Первый синтетический подход 1 может начинаться с Вос-защиты соответствующего пролинового производного а в стандартных условиях, например, путем растворения пролина а в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ и добавления основания к раствору, например БГРЕА, ТЕА или водн. Ыа2СО₃ с последующим добавлением Вос2О. Реакцию осуществляют при кт и обычно завершают в течение нескольких часов и получают Вос-защищенное пролиновое производное Ь. После этого защищенное пролиновое производное Ь (которое также является коммерчески доступным) сочетают в стандартных условиях амидного сочетания с подходящим производным фенилен-диамина, например, в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ или ДМФА в присутствии связующего реагента, такого как НВТи или ТВТи или т.п. и основания, например, БИТА или ТЕА, получая соединение с. Замыкание кольца для получения бензимидазольного производного ά осуществляют, например, путем растворения предшественника с в АсОН и нагревания при 100°С в течение 1 ч. С соединения ά снимают Вос-защиту в стандартных кислотных условиях, таких как 4М НС1 в диоксане, или ТРА в ДХМ, получая предшественник е, который превращают в конечное соединение Г путем реакции амидного сочетания с Аг¹-СООН, например, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или ДХМ в присутствии связующего реагента, такого как ТВТи, НВТи, НАТи, ЕБС или т.п. и основания, такого как БИТА, ТЕА или Ν-метилморфолин.

- 7 029725

Альтернативный синтетический подход 2 может начинаться с эстерификации (обычно образование сложного метилового эфира) пролинового производного а, например, путем растворения исходного вещества в ТГФ и добавления 5 эквивалентов соответствующего спирта (обычно МеОН) с последующим добавлением ΕΏΟ и ΌΜΑΡ. После этого производное метил-сложного эфира д (которое также является коммерчески доступным) ацилируют с помощью Аг'-СООН. используя стандартные условия амидного сочетания, такие как те. которые описаны выше. что приводит к получению промежуточного соединения й. Гидролиз сложного эфира в стандартных условиях, например, путем растворения сложноэфирного производного й в ТГФ/МеОН = 1/1 с последующим добавлением 2 экв водн. 1М раствор ΝαΟΗ приводит к получению производного карбоновой кислоты ί. Конечные соединения £ получают с помощью предшественника _) путем применения таких же условий, что и описано для амидного сочетания и циклизации в синтетическим подходе 1.

Всякий раз, когда соединения формулы (I) получают в форме смеси стереоизомеров, таких как, в особенности энантиомеры, то стереоизомеры можно разделять, используя методы, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники: например, путем образования и разделения диастереомерных солей или путем ВЭЖХ через хиральную неподвижную фазу, такую как Эа1се1 Сй1га1Рак ΑΏ-Η (5 мкм) колонка, Эа1се1 Сй1га1Се1 ΟΩ-Η (5 мкм) колонка, Оа1се1 Сй1га1Се1 ΟΩ (10 мкм) колонка, Эа1се1 СЫга1Рак ΙΑ (5 мкм) колонка, Эа1се1 СЫга1Рак ΙΒ (5 мкм) колонка, Эа1се1 СЫга1Рак 1С (5 мкм) колонка, или (К,К)-^йе1к-01 (5 мкм) колонка. Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют собой изократическую смесь элюента А (Ε1ΟΗ, в присутствии или отсутствии основания, такого как ΤΕΑ и/или диэтиламин, или соли, такой как ТРА) и элюент В (гептан).

Последующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться, как каким-либо образом ограничивающие изобретение.

Экспериментальная часть

Сокращения (как используется в настоящей заявке далее и в описании выше):

Ас - Ацетил (такой как в ОАс = ацетат)

АсОН - Уксусная кислота

безв. - Безводный

водн. - водный

водн атмосфера

Вос - трет-Бутоксикарбонил

Вос₂О - ди-трет-Бутил дикарбонат

Β8Α - Бычий сывороточный альбумин

Ви Бутил такой как в 1Ви = трет-бутил = третичный бутил

КХ - Колоночная хроматография через силикагель

СНО - Яичники китайского хомячка

конц. - Концентрированный

ОСЕ - 1,2-Дихлорэтан

ДХМ - Дихлорметан

ΌΕΑ - Диэтиламин

ΏΙΡΕΑ - Диизопропилэтиламин

ДМФА - Ν,Ν-Диметилформамид

ДМСО - Диметилсульфоксид

ΕΟΡ' - 3-(Этилиминометиленамино)-ХД-диметилпропан-1-амин

ΕΡ8Ό - Обнаружение по светорассеянию испарённого образца экв - Эквивалент(ы)

Εδ - Электрораспыление Ε1 - Этил

Εί₂Ο - Диэтиловый эфир

ΕίΟΑс - Этил ацетат

Ε1ΟΗ - Этанол

Пр. - Пример (соединение из примера)

РС - Колоночная флэш-хроматография на силикагеле

РС8 - Фетальная телячья сыворотка

РЫРК - Спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции

- 8 029725

ч - Час(ы)

НАТИ - 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат

НВ88 - Сбалансированный солевой раствор Хенкса

НВТи - Ы,Ы,№,Ы'-Тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат

НЕРЕ8 - 4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота

'Н-ЯМР - Ядерный магнитный резонанс протона

ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХ-МС - Жидкостная хроматография - Масс-спектроскопия

Лит. - Литература

М - Точная масса (как используется для ЖХ-МС)

Ме - Метил

МеСЫ - Ацетонитрил

МеОН - Метанол

Ме1 - Метилйодид

МГц - Мегагерц мкл - микролитр мин - Минута (ы)

МС - Масс-спектроскопия

N - Нормальность

Рй(ОАе)₂ - Диацетат палладия

Рй(РРй₃)₄ - Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

РЬ-НСО₃ - Гидрокарбонат на полимерной подложке Рй - Фенил

РРй₃ - Трифенилфосфин преп. - Препаративный КТ - Комнатная температура нас. - Насыщенный

ТВТи - О-(Бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуроний тетрафторборат

ТЕА - Триэтиламин

ТРА - трифторуксусная кислота

Т£ - Трифторметансульфонил

ТГФ - Тетрагидрофуран

Ц - Время удерживания

УФ - Ультрафиолет

1-Химия

Все температуры указаны в °С. Коммерчески доступные исходные вещества использовали в полученном виде без дополнительной очистки. Соединения очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (РС), колоночной хроматографии через силикагель (КХ), или путем препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в изобретении, характеризовали с помощью ЖХ-МС (время удерживания 1_К представлено в мин; молекулярный вес, полученный из масс-спектра, представлен в г/моль, используя условия, перечисленные ниже). Если массу нельзя определить, то соединения также характеризовали с помощью 'Н-ЯМР (400 МГц: Вгикег; химические сдвиги представлены в част, на млн относительно используемого растворителя; мультиплетность: 8 = синглет, ά = дублет, I = триплет; р = пентуплет, йех = гексет, йер1 = гептет, т = мультиплет, Ьг = широкий, константы связи представлены в Гц).

Препаративная ВЭЖХ для очистки соединений (условия С)

Колонка: \Уа1ег5 ХВпйде (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,5% ЫН₄ОН (25% водн.) [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6,5 мин. (поток: 75 мл/мин). Обнаружение: УФ + ЕЬ8Э.

Препаративная ВЭЖХ для очистки соединений (условия ϋ)

Колонка: \Уа1ег5 АИаиЙ8 Т3 ОВЭ (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,5% НСООН [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6,4 мин, (поток: 75 мл/мин). Обнаружение: УФ + ЕЬ8Э.

ЖХ-МС с кислотными условиями

Прибор: Адйеи! 1100 серии с масс-спектроскопическим обнаружением (МС : Рииидап единичный квадруполь). Колонка: Адйеи! 2огЬах 8В-Ад, (3,5 мкм, 4,6 х 50 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,04% ТРА [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1,5 мин (поток: 4,5 мл/мин.). Обнаружение: УФ + МС.

1) Синтез 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты

2-Йод-5-метокси бензойную кислоту (15,0 г; 53,9 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (45 мл) с последующим добавлением 1Н-1,2,3-триазола (7,452 г; 108 ммоль) и карбоната цезия (35,155 г; 108

- 9 029725

ммоль). Путем добавления карбоната цезия температуру реакционной смеси повышали до 40°С и газ выделялся из реакционной смеси. Добавляли йодид меди (I) (514 мг; 2,7 ммоль). Это запускало сильную экзотермическую реакцию и температура реакционной смеси достигала 70°С в течение нескольких секунд. Продолжали перемешивать в течение 30 мин. После этого ДМФА упаривали при пониженном давлении с последующим добавлением воды (170 мл) и ЕЮАс (90 мл). Смесь интенсивно перемешивали и путем добавления моногидрата лимонной кислоты рН доводили до 3-4. Осадок отфильтровывали и промывали водой и ЕЮАс и отбрасывали. Фильтрат выливали на разделительную воронку и фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои снова высушивали над Мд8О₄, фильтровали и растворитель упаривали, получая 7,1 г 5-метокси-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка с чистотой 94% (6% примеси представляло собою региоизометрически Ы1-связанное триазоло-производное); 1_К [мин] = 0,60; [М+Н]+ = 220,21.

2) Синтез (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

2-Метил-Ь-пролин гидрохлорид (99,7 г; 602 ммоль) растворяли в 1/1-смеси МеСЫ и воды (800 мл) и

добавляли триэтиламин (254 мл; 1810 ммоль). Температуру реакционной смеси незначительно повышали. Реакционную смесь охлаждали от 10 до 15°С с последующим осторожным добавлением раствора Вос₂О (145 г; 662 ммоль) в МеСЫ (200 мл) в течение 10 мин. Перемешивание при кт продолжали в течение 2 ч. МеСЫ упаривали при пониженном давлении и водн. ЫаОН раствор (2М; 250 мл) добавляли к остаточной водн. части реакционной смеси. Водный слой промывали с помощью ЕьО (2х 300 мл) затем охлаждали до 0°С с последующим медленным и осторожным добавлением водн. НС1 (25%) для доведения рН до 2. При этой процедуре образовывалась суспензия. Осадок отфильтровывали и высушивали при ВВ, получая 110,9 г указанного в заглавии соединения в виде бежевого порошка; 1_К [мин] = 0,68; [М+Н]+ = 230,14.

3) Синтез (8)-трет-бутил 2-((2-амино-4-хлор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата

(8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (60 г; 262 ммоль) и НАТи (100 г; 264 ммоль) суспендировали в ДХМ (600 мл) с последующим добавлением Э1РЕА (84,6 г; 654 ммоль) и 6-хлор-2,3-диаминотолуола (41 г; 262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 14 часов, после этого концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией продукта с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 185 г указанного в заглавии соединения в виде темно-коричневатого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1_К [мин] = 0,89; [М+Н]+ = 368,01.

4) Синтез (8)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо[6]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата

(8)-трет-бутил 2-((2-амино-4-хлор-3 -метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат (185 г; 427 ммоль) растворяли в АсОН (100%; 611 мл), нагревали до 100°С и продолжали перемешивать в течение 90 мин. АсОН упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ с последующим осторожным добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли, водн. фазу экстрагировали еще один раз з помощью ДХМ, объединенные водн. фазы снова высушивали над Мд8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 142,92 г указанного в заглавии соединения в виде темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1_К [мин] = 0,69; [М+Н]+ = 350,04.

5) Синтез (8)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[6]имидазол гидрохлорида

(8)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо[6]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат

(355,53 г; 1,02 моль) растворяли в диоксане (750 мл) с последующим осторожным добавлением раствора НС1 в диоксане (4М; 750 мл; 3,05 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением ЕьО (800 мл), который запускал осаждение продукта. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при высоком вакууме, получая 298,84 г указанного в заглавии соединения в виде рыжеватого порошка; 1_К [мин] = 0,59; [М+Н]+ = 250,23.

6) Синтез [(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2[1,2,3] триазол-2 -ил-фенил)метанона

(8)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[6]имидазол гидрохлорид (62,8 г; 121 ммоль) растворяли в ДХМ (750 мл) с последующим добавлением 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)бензойной кислоты (62,8 г; 121 ммоль) и Э1РЕА (103 мл; 603 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 10 мин с последующим добавлением НАТИ (47 г; 124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Растворители упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс (1000 мл) и промывали водой (3х 750 мл). Органическую фазу высушивали над Мд8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем КК с помощью ЕЮАс / гексан = 2/1, получая 36,68 г указанного в заглавии соединения в виде аморфного белого порошка. 1_К [мин] = 0,73; [М+Н]+ = 450,96. Указанное в заглавии соединение переведено в соответствующую соль соляной кислоты, используя стандартные условия, такие как изопропанол/НС1 в изопропаноле.

- 10 029725

7) Синтез метил 2-йод-5-метилбензоата

2-Йод-5-метилбензойной кислоты (101 г; 387 ммоль) растворяли в МеОН (700 мл) с последующим добавлением концентрированный серной кислоты (97%; 10,4 мл; 193 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 83°С в течение 16 ч, снова охлаждали до КТ с последующим медленным и осторожным добавлением водн. 1М раствора ЫаОН до достижения рН 8. МеОН упаривали при пониженном давлении и оставшуюся водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2х 350 мл). Объединенные органические слои промывали водой (400 мл), высушивали над М§8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 104,13 г указанного в заглавии соединения в виде желтой жидкости. 1_К [мин] = 0,89; [М+Н]+ = не обнаружено.

8) Синтез метил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата

Метил 2-йод-5-метилбензоат (104,13 г; 358 ммоль) растворяли в ТГФ (500 мл) в инертной атмосфере азота с последующим добавлением триэтламина (150 мл; 1,07 моль) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (68,8 г; 537 ммоль). Смесь дополнительно дегазировали путем барботирования газообразного азота в течение 5 мин. После этого добавляли три-(о-толил)-фосфин (5,45 г; 17,9 ммоль) и ацетат палладия (II) (2,01 г; 8,96 ммоль) и смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с последующим осторожным добавлением нас. водн. раствор ЫН₄С1 (до точки, когда больше не происходило выделение газа). Черную суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и вода добавляли к остатку. Продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 200 мл). Объединенные ЕЮАс слои снова высушивали над М§8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем КК с помощью гептан/ЕЮАс = 95/5, получая 82,7 указанного в заглавии соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества; 1Дмин] = 0,92; [М+Н]+ = 277,22.

9) Синтез метил 5-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензоат

5-Метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (165,45 г; 599 ммоль) растворяли в 2-метли-тетрагидрофуране (900 мл). Добавляли 2-хлорпиримидин (82,3 г; 719 ммоль), твердый карбонат натрия (159 г, 1,5 моль) и воду (275 мл) и реакционную смесь дегазировали путем барботирования газообразного азота в течение 5 мин с последующим добавлением [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с ДХМ (СА8: 95464-05-4; Ρά(άρρί)01₂ х ДХМ; 39,1 мг; 47,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 75°С в течение 40 ч, затем охлаждали до КТ, фильтровали и к фильтрату добавляли воду с последующей экстракцией продукта с помощью ЕЮАс (2х 700 мл). Объединенные органические слои снова высушивали над М§8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем КК с помощью гептан / ЕЮАс = 2/1, получая 86,13 г указанного в заглавии соединения в виде светло-желтого твердого вещества; 1Дмин] = 0,72; [М+Н]+ = 229,17.

10) Синтез 5-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты

Метил 5-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензоат (86,1 г; 377 ммоль) растворяли в ТГФ (350 мл) с последующим добавлением воды (350 мл) и водн. ЫаОН (190 мл; 4М). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч. Органический растворитель отгоняли при пониженном давлении и водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ. После этого водн. фазу охлаждали до 0°С и значение рН доводили до рН = 1 путем осторожного добавления водн. 2М раствора соляной кислоты, что приводило к образованию суспензии. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при высоком вакууме, получая 59,98 г указанного в заглавии соединения в виде бежевого твердого вещества; 1_К [мин] = 0,58; [М+Н]+ = 215,14.

11) Синтез (8)-трет-бутил 2-((2-амино-5-бром-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1карбоксилат

(8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (2,5 г; 10,9 ммоль) растворяли в ДХМ (25 мл) и добавляли НАТи (4,2 г; 11 ммоль). К этой смеси добавляли ЭТЕЛ (5,6 мл, 32,7 ммоль) и 5-бром-3-метилбензол-1,2-диамин. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл) и промывали водой (3 х 150 мл). Органический слой высушивали над М§8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток высушивали при высоком вакууме, получая 5 г указанного в заглавии соединения; 1_к [мин] = 0,90; [М+Н]+ = 414,25.

12) Синтез (8)-трет-бутил 2-(5-бром-7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата

(8)-трет-бутил 2-((2-амино-5-бром-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (4,97 г; 12,1 ммоль) растворяли в АсОН (100%; 41 мл) и смесь нагревали до 100°С и продолжали перемешивать в течение 1 ч.

АсОН упаривали при пониженном давлении и к остатку медленно и осторожно добавляли нас. водн. раствор ЫаНСО₃ (250 мл). Продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 250 мл). Объединенные органические слои снова высушивали над М§8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток высушивали при высоком вакууме, получая 4,3 г указанного в заглавии соединения; 1_к [мин] = 0,71; [М+Н]+ = 394,27.

13) Синтез (8)-5-бром-7-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол гидрохлорида

- 11 029725

(8)-трет-бутил 2-(5-бром-7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (4,26 г; 10,8 ммоль) растворяли в диоксане (31 мл) и добавляли раствор соляной кислоты в диоксане (4М; 31 мл; 130 ммоль) с последующим добавлением МеОН (5 мл). Продолжали перемешивать в течение 2 ч с последующим добавлением Εΐ₂0 (250 мл), что приводило к осаждению белого порошка, который отфильтровывали и промывали с помощью Εΐ₂0 (25 мл). Коричневатый порошок растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли 1 г активированного угля (Νοηΐ) и продолжали перемешивать в течение 5 мин, после этого уголь отфильтровывали через целит и растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток высушивали при высоком вакууме, получая 3,9 г указанного в заглавии соединения в виде светлорыжеватого порошка; Ц [мин] = 0,61; [М+Н]+= 294,09.

14) Синтез [(8)-2-(5-Бром-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метил-пирролидин-1-ил]-(5-метил-2пиримидин-2-ил-фенил)-метанона

5-Метил-2-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту (1,47 г; 6,86 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл) и добавляли диметиламинопиридин (168 мг, 1,37 ммоль) и ЕБС (1,45 г; 7,55 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 30 мин с последующим добавлением гидрохлорида (8)-5-бром-7-метил-2-(2метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазола (2,27 г; 6,86 ммоль). Перемешивание при кт продолжали в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (150 мл) и нас. раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Фазы разделяли и водн. фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои высушивали с помощью М§80₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (условия С), получая 2,07 г указанного в заглавии соединения в виде белого порошка; Ц [мин] = 0,73; [М+Н]+ = 492,14.

Аналогично процедурам, описанным в настоящей заявке выше, приготавливали следующие примеры. Таблица 1

Пример	Название соединения. ЖХ-МС
1	(5-Метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(5)-2-метил-2-(5трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]-метанон. ЖХ-МС: (_к = 0,83; [М+Н]⁺ = 455,3
2	[(8 )-2-(5-Бром-7-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил )-2-метилпирролидин- 1 -ил ] -(5-метил-2-[ 1,2,3] триазол-2-ил-фенил)-метанон. ЖХ-МС: 1_к = 0,82; [М+Н]⁺ = 479,2
3	(5-Метил-2-[ 1.2,3 ] триазол-2-ил-фенил)-[{5)-2-метил-2-(5трифторметокси-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-пирролидин-1 -ил] -метанон. ЖХ-МС: (_Е = 0,82; [М+Н]⁺ = 471,2
4	[(8 )-2-(5,6-Диметокси-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метил-пирролидин1-ил]-(5-метил-2-[1,2.3]триазол-2-ил-фенил)-метанон. ЖХ-МС: 1« = 0.68; [М+Н]⁺ = 447.4
5	[(5)-2-(6-Бром-5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метил-пирролидин1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон. ЖХ-МС: 1к = 0,82; [М+НГ = 483,2
6	[(5)-2-(6-Хлор-5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон. ЖХ-МС: 1_К = 1.01; [М+Н]⁺ = 489.2
7	[(5)-2-(5-Хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирроли дин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон. ЖХ-МС: (к = 0,78; [М+Н]⁺ = 451,3
8	[(8 )-2-(5,6-Диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метил-пиррол ид ин1-ил]-(5-метокси-2-[1.2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанон. ЖХ-МС: 1к = 0.64; [М+Н]⁺ = 463.3
9	[(3)-2-(5,6-Диметокси-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метил-пирролидин1-ил]-(5-метил-2-пиразол-1-ил-фенил)-метанон. ЖХ-МС: Ск = 0,67; [М+Н]⁺ = 446,3
10	](5)-2-(5-Хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиримидин-2-ил-фенил)-метанон. ЖХМС: 1_К = 77; [М+Н]⁺ = 446,2
11	[(3)-2-(5-Бром-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиримидин-2-ил-фенил)-метанон. ЖХМС: 1_к = 0,84; [М+Н]⁺ = 490,3

П-Биологические исследования

Антагонические активности на обоих орексиновых рецепторах измеряли для каждого соединения из примера, используя следующую процедуру.

Ιη νίΐτο анализ: Измерения внутриклеточного кальция:

Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие орексин-1 рецептор человека и орексин-2 рецептор человека, соответственно, выращивали в культуральной среде (Нат Р-12 с Ьглутамином), содержащей 300 мкг/мл 0418, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (РС8). Клетки высевали при плотности 20 тыс. клеток/лунку в черные стерильные планшеты на 384 лунки с прозрачным дном (Огешег). Высеянные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО₂.

Орексин-А человека в качестве агониста приготавливали в виде 1 мМ маточного раствора в МеОН:

- 12 029725

воде (1:1), разведенного в НВ88, содержащем 0,1% бычий сывороточный альбумин (В8А), №НСО₃: 0,375 г/л и 20 мМ НЕРЕ8 для применения в исследовании при конечной концентрации 3 нМ.

Антагонисты приготавливали в виде 10 мМ маточного раствора в ДМСО, затем разводили в планшетах на 384 лунки, используя ДМСО, с последующим переносом разведений в НВ88, содержащий 0,1% бычий сывороточный альбумин (В8А), ЫаНСО₃: 0,375 г/л и 20 мМ НЕРЕ8. В день исследования, 50 мкл окрашивающего буфера (НВ88, содержащий 1% РС8, 20 мМ НЕРЕ8, ЫаНСО₃: 0,375 г/л, 5 мМ пробенецида (8щша) и 3 мкМ флуоресцентного индикатора кальция йио-4 АМ (1 мМ маточного раствора в ДМСО, содержащем 10% плюроника) добавляли в каждую лунку. Клеточные планшеты на 384 лунки инкубировали в течение 50 мин при 37°С в 5% СО₂, затем уравновешивали при кт в течение 30 минут перед измерением.

В спектрофотометре для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (РЫРК Те1га, Мо1еси1аг Эеуюе®), Антагонисты добавляли в планшет в объеме 10 мкл/лунку, инкубировали в течение 120 мин и в завершение добавляли 10 мкл/лунку агониста. Флуоресценцию измеряли для каждой лунки с интервалами 1 с, и высоту каждого флуоресцентного пика сравнивали с высотой флуоресцентного пика, индуцирующего приблизительно ЕС₇₀ (например, 5 нМ) орексина-А с носителем вместо антагониста. 1С₅₀значение (концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% агонистического ответа) определяли и можно нормализовать, используя полученное 1С₅₀ значение сравнительного соединения для планшета. Оптимизированные условия достигали путем доведения скорости пипетирования и схемы секционирования клеток. Рассчитанные 1С₅₀ значения могут колебаться в зависимости от суточного выполнения клеточного анализа. Колебания такого типа известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Усредненные 1С₅₀ значения с нескольких измерений представляли в виде средних значений.

Антагонические активности из соединений из примеров по отношению к рецепторам Ох< и Ох₂представлены в табл. 2.

Таблица 2

Номер примера	1С₅₁₎ 0x1 [нМ]	1С5« 0x2 [нМ]	Номер примера	1С₅₀ 0x1 [нМ]	1С₅„ 0x2 [нМ]	Номер примера	1С50 0x1 [нМ]	1С50 0x2 [нМ]
Пр. 1	8	81	Пр. 2	9	20	Пр. 3	19	161
Пр. 4	22	18	Пр. 5	15	80	Пр. 6	2	9
Пр. 7	2	3	Пр. 8	27	23	Пр. 9	27	15
Пр. 10	2	4	Пр. 11	6	21

Влияние соединений из примеров на возбуждение, индуцированное кофеином у крыс и собак Нейробиологические и нейрофармакологические логические обоснования

Кофеин использовали в качестве средства для стимуляции недостаточного ингибирования УЬРО8ί'.'Ν входного сигнала на гипоталамические орексиновые нейроны. Аденозиновые рецепторы (главным образом рецепторы аденозин А1 и А2А) отрицательно регулируют возбуждение орексиновых нейронов, которые опосредуют бодрствование путем подкрепления восходящей пробуждающей моноаминергической медио-кортикальной системы. В течение дня, эндогенный аденозин накапливается из метаболизма АТФ и постепенно способствует, с Г АМК и мелатонином, повышению давления сна посредством УЪРОопосредованного ингибирования орексина в среднем мозге и моноаминовых нейронов. Кофеин, антагонист рецептор аденозин А1 и А2А, блокирует аденозинергическое ингибирование на орексиновых нейронах, таким образом усиливая орексинергическую активацию и повышая бдительность. Это по существу представляет собой один из нейробиологических механизмов свойств кофеина предупреждать от опасности и пробуждать.

Острое остальное введение кофеина в конце дня (у дневных видов) использовали для экспериментальной симуляции УЬРО и 8СN деафферентации, что приводит к вечернему возбуждению; это имеет установленную орексинергическую активацию и повышенную активность. Высокая доза кофеина типично необходима для индуцирования возбуждения и гиперактивности у здоровых животных с нормальным аденозиновым тоном и рецепторами.

Потребление кофеина противопоказано у пожилых пациентов, страдающих от вечерней спутанности. Полагают, что кофеинсодержащие напитки обостряют возбуждающие симптомы у пациентов с вечерней спутанностью. УЬРО и 8СN деафферентация, а также низкий эндогенный аденозиновый тон (вследствие ослабленного метаболизма АТФ) может приводить к нерегулируемым (гиперчувствительным) аденозиновым рецепторам.

Протоколы возбуждения, индуцированного кофеином у крыс и собак

Сигналы электроэнцефалографии (ЭЭГ) и электромиографии (ЭМГ) измеряли путем телеметрии, используя радиотелеметрические имплантаты (Эа1а 8с1еиее Ιηί.).

(1) У крыс (ночные виды): Соединение из Пр. 7, соединение из Пр. 11 и кофеин дозировали п.о. путем принудительного кормления через зонд в указанной дозе и момент времени.

Условия были следующими: Освещение выключали в 11 ч, лекарственное средство или носитель 16:30, кофеин или носитель в 17.00, освещение включали в 23 ч, онлайн непрерывные радиотелеметри- 13 029725

ческие записи ЭЭГ, ЭМГ, терморегуляции и локомоторной активности в течение нескольких суточных циклов. Ослабляющие эффекты антагонистов орексинового рецептора определяли количественно для силы, эффективности, начала эффектов на электрофизиологических маркерах.

На фиг. 1 показана активность (импульсы в минуту, п=8 животных) в зависимости от времени (серая зона представляет ночной активный период).

Дозирование лекарственного средства или носителя указано в (1), 30 мин перед дозированием кофеина или носителя, указанных в (2). Кривые показывают: (А): носитель в (1) и носитель в (2); (В): соединение из Пр. 7 - НС1 соль (108 мг/кг п.о.) в (1) и носитель в (2); (С): носитель в (1) и кофеин в (2); и (И): соединение из Пр. 7 - НС1 соль (108 мг/кг п.о.) в (1) и кофеин в (2).

На фиг. 2 показана активность (импульсы в минуту, п=8 животных) в зависимости от времени (серая зона представляет ночной активный период). Дозирование лекарственного средства или носителя указано в (1), 30 минут перед дозированием кофеина или носителя, указанных в (2). Кривые показывают: (А): носитель в (1) и носитель в (2); (В): соединение из Пр. 11 (100 мг/кг п.о.) в (1) и носитель в (2); (С): носитель в (1) и кофеин в (2); и (И): соединение из Пр. 11 (100 мг/кг п.о.) в (1) и кофеин в (2).

(2) У собак (дневные виды): Соединение из Пр. 7 и кофеин дозировали п.о. путем принудительного кормления через зонд в указанной дозе и момент времени.

Условия были следующими: Освещение выключали в 7 ч утра, лекарственное средство или носитель в 13:30, кофеин или носитель в 14 ч, освещение включали в 19 ч вечера, онлайн 24 ч радиотелеметрические записи (10 ч утра - 10 ч утра) ЭЭГ, ЭМГ, терморегуляции и локомоторной активности. Эффекты тестируемого соединения определяли количественно относительно силы, эффективности, начала и продолжительность эффектов на электрофизиологические и клинические маркеры возбуждения кофеином и гиперактивности у собак.

На фиг. 3 представлено время, проведенное в активном бодрствовании (% общего времени, п=8 животных) в зависимости от времени (с 13.00 до 7 ч утра, серая зона представляет ночной неактивный период с 19.00 до 7 ч утра). Дозирование лекарственного средства или носителя указано в (1), 30 мин перед дозированием кофеина или носителя, указанных в (2). Кривые показывают: (А): носитель в (1) и носитель в (2); (В): соединение из Пр. 7 (90 мг/собаку) в (1) и носитель в (2); (С): носитель в (1) и кофеин в (2); и (И): соединение из Пр. 7 (90 мг/собаку) в (1) и кофеин в (2).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение соединения формулы (I)

Формула (I)

или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения вечерней спутанности;

где соединение формулы (I) находится в абсолютной конфигурации (§);

Аг¹ представляет собой

и Аг² представляет собой
2. Применение в соответствии с п.1, где соединение представляет собой

[(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиримидин2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5-бром-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5-бром-7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-пиримидин2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(6-бром-5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

- 14 029725

[(8)-2-(5,6-диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(5,6-диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1 -ил] -(5-метил-2-пиразол-1 -илфенил)метанон;

[(8)-2-(5,6-диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

[(8)-2-(6-хлор-5 -трифторметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1 -ил] -(5 -метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон;

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(8)-2-метил-2-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон или

(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-[(8)-2-метил-2-(5-трифторметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон;

или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Применение в соответствии с п.1, где соединение представляет собой

[(8)-2-(5-бром-7 -метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1 -ил] -(5-метил-2-пиримидин2-ил-фенил)метанон

или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Применение в соответствии с п.1, где соединение представляет собой

[(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон

или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Применение в соответствии с любым из пп.1-4, для предотвращения или лечения вечерней спутанности у пациента, который имеет деменцию типа Альцгеймера.
6. Применение в соответствии с п.5, где указанный пациент имеет умеренную стадию деменции типа Альцгеймера.
7. Применение в соответствии с любым из пп.1-6, где указанная вечерняя спутанность представляет собой послеобеденную вечернюю спутанность.
8. Применение в соответствии с любым из пп.1-7, где вечерняя спутанность включает повышенное возбуждение.

- 15 029725