EA030109B1

EA030109B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-2-МЕТИЛПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ИЛ)ФЕНИЛ)МЕТАНОНА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА

Info

Publication number: EA030109B1
Application number: EA201600436A
Authority: EA
Inventors: Кристоф Босс; Кристине Брочи; Маркус Гуде; Бибиа Хайдманн; Тьерри Зифферлен; Маркус Фон-Раумер; Джоди Т. Уилльямс
Original assignee: Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2018-06-29
Also published as: MX2016007216A; US10023560B2; US9790208B2; PH12016500989A1; WO2015083071A1; CL2016001348A1; EA201600436A1; KR20160093683A; IL245922A0; PH12016500989B1; ES2651508T3; EP3077390B1; EP3077390A1; AU2014358743B2; BR112016012625A2; CY1119687T1; PL3077390T3; CA2929720C; MA39164A1; UA119151C2

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме гидрохлорида (S)-(2-(6-хлор-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона, способам ее получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанную кристаллическую форму, и ее применению в качестве лекарственного средства, в особенности в качестве антагониста орексинового рецептора.

Description

Изобретение относится к кристаллической форме гидрохлорида (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Нбензо [й]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) метанона, способам ее получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанную кристаллическую форму, и ее применению в качестве лекарственного средства, в особенности в качестве антагониста орексинового рецептора.

030109 Β1

030109

Изобретение относится к новой кристаллической солевой форме (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона (далее в настоящей заявке обозначается как "соединение"), способам ее получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанную кристаллическую форму, и их применению в качестве антагонистов орексинового рецептора для лечения или предотвращения нарушений сна, тревожных расстройств, аддиктивных расстройств, когнитивных дисфункций, расстройств настроения или нарушений аппетита.

Орексины (орексин А или ОХ-А и орексин В или ОХ-В) представляют собой нейропептиды, обнаруженные в 1998 г. двумя исследовательскими группами, орексин А представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот, и орексин В представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислот (§акита1 Т. и др., Се11, 1998, 92, 573-585). Орексины продуцируются в дискретных нейронах латерального гипоталамуса и связываются с рецепторами, связанными с О-белком (ΘΧι и ОХ₂ рецепторы). Рецептор орексин-1 (ΟΧι) является селективным для ОХ-А, и рецептор орексин-2 (ОХ₂) способен связываться с ОХ-А, а также с ОХ-В. Антагонисты орексинового рецептора представляют собой лекарственные средства нового типа для нервной системы или психотропные лекарственные средства. Их способ действия у животных и людей вовлекает либо блокирование обоих рецепторов орексин-1 и орексин-2 (двойственные антагонисты) или индивидуальное и селективное блокирование либо рецептора орексин-1 или орексин-2 (селективные антагонисты) в головном мозге. Изначально было обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, предполагая физиологическую роль этих пептидов в качестве медиаторов в центральном механизме обратной связи, который регулирует пищевое поведение (8акита1 Т. и др., Се11, 1998, 92, 573-585).

С другой стороны, орексиновые нейропептиды и орексиновые рецепторы играют существенную и центральную роль в регуляции суточных состояний бодрствования. В головном мозге орексиновые нейроны собирают афферентные импульсы во внутренних и наружных состояниях и отправляют короткие интрагипоталамические аксональные отростки, а также длинные отростки во многие другие участки головного мозга. Конкретное распределение орексиновых волокон и рецепторов в базальных отделах переднего мозга, лимбических структурах и участках ствола головного мозга - областях, которые связаны с регуляцией бодрствования, сна и эмоциональной реактивности, - свидетельствует о том, что орексины проявляют чрезвычайно важные функции в качестве регуляторов поведенческой активации; путем активации возбуждения клеток, стимулирующих пробуждение, орексины участвуют в организации работы пробуждающей системы во всем головном мозге, которая регулирует суточную активность, энергетический баланс и эмоциональную реактивность. Эта роль открывает большие терапевтические возможности для медицинского пути решения различных нарушений психического здоровья, возможно связанными с орексинергическими дисфункциями [см., например: Τδπρηο N. апй Закшш Т., "Огех1п/Нуростейп: а пеиторерййе а! !Не НИегГасе οί 81еер, епетду 1ютео$1а$1$. апй ге\\агй 8у8!ет8", РНагтасо1 Кеу., 2009, 61:162-176 и Сайег М.Е. и др., "ТНе Ьгат Нуростейпз апй (Ней гесерЮгз: теШаЮге оГ а11о8(айс агашаТ', Сигг Ор РНагтасо1., 2009, 9: 39-45], которые описаны в следующих разделах. Также наблюдали, что орексины регулируют стадии сна и бодрствования, открывая потенциально новые терапевтические подходы к инсомнии и другим нарушениям сна (СНетеШ К.М. и др., Се11, 1999, 98, 437-451).

Память человека состоит из многоступенчатых систем, которые имеют различные принципы действия и различные основополагающие нейронные субстраты. Основное отличие состоит в способностях между сознательной, декларативной памятью и началом подсознательной, не-декларативной памяти. Декларативную память дополнительно подразделяют на семантическую и эпизодическую память. Недекларативную память дополнительно подразделяют на первичное и перцептивное обучение, процедурную память для навыков и привычек, ассоциативное и не-ассоциативное обучение и некоторые другие. В то время как семантическая память относится к общим знаниям о мире, эпизодическая память представляет собой автобиографическую память событий. Процедурные памяти относятся к способности осуществлять операции на основании навыков, как, например, двигательные навыки. Долгосрочная память устанавливается при многостадийном процессе посредством постепенных изменений, вовлекая разные структуры головного мозга, начиная с обучения, или запоминания, или образования. В дальнейшем, консолидация того, что следует изучить, может стабилизировать памяти. Если долгосрочные памяти восстанавливаются, то они могут возвращаться в лабильное состояние, в котором исходное содержание может быть обновлено, модулировано или разрушено. В дальнейшем, реконсолидация может снова стабилизировать памяти. На более поздней стадии долгосрочная память может быть устойчива к разрушению. Долгосрочная память является концептуальной и анатомически отличается от рабочей памяти, последняя из которых предоставляет собой возможность поддерживать временно ограниченное количество информации в памяти. Поведенческие исследования свидетельствуют о том, что головной мозг человека консолидирует долгосрочную память в определенные ключевые временные интервалы. Начальная фаза консолидации памяти может происходить в течение первых нескольких минут после того, как нас посетила новая идея или опыт обучения. Следующая, возможно, наиболее важная фаза может происходить в течение более длительного периода времени, например во время сна; действительно, полагают, что определенные процессы консолидации зависят от сна [К. §йскдо1й и др., §1еер-йерепйеп1 тетогу сошоНйаНоп; №1иге, 2005, 437, 1272-1278]. Полагают, что процессы обучения и памяти фундаментально поражаются

- 1 030109

при различных неврологических и психических нарушениях, таких как, например, умственная отсталость, болезнь Альцгеймера или депрессия. Действительно, потеря памяти или нарушение запоминания является характерным существенным признаком таких заболеваний, и до настоящего времени не было предложено эффективной терапии для предотвращения этого пагубного процесса.

Дополнительно, как анатомические, так и функциональные данные с ίη νίίτο и ίη νίνο исследования свидетельствуют о важном положительном взаимодействии эндогенной орексиновой системы по отношению к проводящим путям в головном мозге [Αδίοη-ΐοηβδ С. и др., Вгаш Ке8 2010, 1314, 74-90; 8йагГ К. и др., Вгаш Кс5. 2010, 1314, 130-138]. Селективная фармакологическая ОХК-1 блокада уменьшает ключевое- и стресс-индуцированное возобновление поисков кокаина |ΒουΐΓθ1 В., и др., "Κοίο ίοτ ΙινροαίΌΐίη ίη теШай^ 8йе88-тбисеб ^е^η8ίаίетеηί οί οοοαίηο-δοοίίηβ ΟοΠανίοΓ", Ргос ΝαίΙ Асаб δοί, 2005, 102(52), 1916819173; διηίίΐι ΚΕ и др., "Кик ίοτ ΙινροοίΌίίη ίη тебкЛищ 8йе88-тбисеб геш81актей οί ^саше^екш^ Ьейаегог" Ргос ЫаИ Асаб 8сГ', Еиг 1 №иго8ск 2009, 30(3), 493-503; διηίίΐι К.1. и др., "О^еx^η/йурοс^еί^η 18 пссе88агу ίοτ сοηίеxί-б^^νеη сοса^ηе-8еек^ηд". Nеи^οрйа^тасο1ο§у, 2010, 58(1), 179-184], индуцированное стимулом возобновление поисков алкоголя [катетере А.1. и др., Вг 1 РИатта^, 2006, 148(6), 752-759] и самостоятельное введение никотина |Ηο11;·ιι^Γ ЕА. и др., Ргос Ν;·ιί1 Асаб δαί, 2008, 105(49), 19480-19485; Ье8аде М.С. и др., Р8усйοрйа^тасο1ο§у, 2010, 209(2), 203-212]. Антагонизм рецептора орексин-1 также ослабляет выражение амфетамин- и кокаин-индуцированного СРР ^οζζί А. и др., ΡΕοδ Опс, 2011, 6(1), е16406; Ηυί€^8οη Ό.Μ. и др., Вейау РИатато^ 2011, 22(2), 173-181] и уменьшает выражение или развитие локомоторной сенсибилизации к амфетамину и кокаину |Вο^д1аηб δ.Ε и др., №игои, 2006, 49(4), 589601; Сна Па Ό. и др., "Тйе οΐΌ\ίη-1 гесерГОг аηίадοη^8ί 8В-334867 гебисе8 атρйеίат^ηе-еνοкеб бοрат^ηе ουίίΐογ ίη Ше 8йе11 οί Ше пис1си8 асситЬещ аиб бесгеа8е8 Ше с\ргс88юп οί атрйеίат^ηе 8еη8^ί^ζаί^οη". №игосйет Ιηί, 2010, 56(1), 11-15].

Влияние лекарственного средства на уменьшение зависимостей можно моделировать на нормальных или предпочтительно чувствительных млекопитающих, используя в качестве животных моделей [см., например, δреа1таη и др., РИататок Вюсйет. Вейау., 1999, 64, 327-336 или Τ.δ. 8ЫррспЬсг§, С.Р. ΚοοΕ "Кесей абуа11сс8 ίη атта1 тοбе18 οί бгид аббтюг!" в Nеигор8усйοрйа^тасο1ο§у: Тйе ΓίΓίΗ ^ικηιίίοη οί ргодге88; К.Ь. Оау18, Ό. Сйатеу, ЕТ. ^οу1е, С. №тегоГГ (ред.) 2002; раздел 97, с. 1381-1397].

Кроме того, некоторые конвергентные линии событий демонстрируют непосредственную роль орексиновой системы в качестве модулятора острой стрессовой ответной реакции. Например, стресс (то есть психологический стресс или физический стресс) связан с повышением активизации и бодрствования, которое, в свою очередь, контролируется орексинами [8йс1йГе, ЕС. и др., Ν·ιί Кеу №иго8сц 2002, 3(5), 339-349]. Орексиновые нейроны, вероятно, вовлечены в координированную регуляцию поведенческих и физиологических ответных реакций в стрессовой окружающей среде [Υ. КауаЬа и др., Ат. 1. Рйу8ю1. Кеди1. 1йедг. Сотр. Рйу8ю1., 2003, 285:К581-593]. Гипокретин/орексин способствует выражению некоторых, но не всех форм стресса и возбуждения |Ριιι1οη§ Т.М. и др., Еиг 1 №иго8ск 2009, 30(8), 16031614]. Стрессовая ответная реакция может приводить к драматическим, обычно ограниченным по времени физиологическим, психологическим и поведенческим изменениям, которые могут поражать аппетит, метаболизм и пищевое поведение ^Ητου8ο8, С.Р. и др., 1АМА, 1992, 267(9), 1244-1252]. Острая стрессовая ответная реакция может включать поведенческие, автономные и эндокринологические изменения, такие как способствование обостренного бодрствования, снижение либидо, повышенные частота сердечных сокращений и кровяное давление или перенаправление притока крови для питания мышц, сердца и головного мозга [Μа^ζοиЬ, ЕА. и др., Енге^а!! Шш^ οί Еηбοс^^ηο1ο§у, 2006, 155 (8ирр1. 1) δ71-δ76].

Как указано выше, орексиновая система регулирует гомеостатические функции, такие как цикл сонбодрствование, энергетический баланс, эмоции и подкрепление. Орексины также вовлечены в опосредование острого поведенческого и с автономной нервной системой ответа на стресс Цйагщ и др., "Ми1йр1е сοтрοηеηί8 οί Ше беίеη8е ΐΌ8ροι^ беремб οη οινχίη: су|6спсс Ртот οΐΌ\ίη кηοскοиί тке амб οΐΌ\ίη псиΓοη-аЫакб тке", АцШп №иго8ск 2006, 126-127, 139-145]. Расстройства настроения, включая все типы депрессии и биполярного нарушения, характеризуются нарушенным "настроением" и ощущениями, а также проблемами со сном (инсомния, а также гиперсомния), снижением аппетита или веса и снижением удовольствия и потерей интереса к ежедневной активности или активности, от которой однократно получили наслаждение [Ьш X. и др., 81еер, 2007, 30(1): 83-90]. Таким образом, существует сильное логическое обоснование, что нарушения в орексиновой системе могут способствовать симптомам расстройств настроения. Существуют доказательства, например, у людей о том, что у пациентов с депрессией наблюдаются притупленные суточные колебания уровней С8Р орексина [δа1οтοη К.М. и др., Вю1 Р8усйайу, 2003, 54(2), 96-104]. На моделях депрессии у грызунов, также было показано задействование орексинов. Фармакологическая индукция депрессивного поведенческого состояния у крыс, например, показала ассоциацию с повышенными уровнями орексина в гипоталамусе [Есп§ Р. и др., 1 Р8усйοрйа^тасο1, 2008, 22(7): 784-791]. Хроническая стрессовая модель депрессии у мышей также показала ассоциацию молекулярных нарушений орексиновой системы с депрессивными поведенческими состояниями и обратное развитие этих молекулярных изменений с помощью терапии антидепрессантами [Νο1^ί и др., №игоРйагт, 2011, 61(1-2):336-46].

Орексиновая система также задействована в связанное со стрессом кормовое поведение/поисковое

- 2 030109

поведение вознаграждения (Ветйде С.№. и др., Вгат Кез, 2009, 1314, 91-102). В определенных случаях, модулирующий эффект на стресс может быть комплементарный эффекту на кормовое поведение/поисковое поведение вознаграждения как таковое. Например, ΘΧι селективный антагонист орексинового рецептора способен предотвращать стресс-пробу с провокацией конфликтного поведения ударами электрическим током по лапам при содержании животных парами, индуцированную возобновлением поведения поисков кокаина [Вои1ге1, В. и др., Ргос №ιθ Асай δοΐ, 2005, 102(52), 19168-19173]. Дополнительно, также известно, что стресс играет интегральную часть при отмене, которая происходит при прекращении приема лекарственного средства (КооЬ, С.Р. и др., Сигг Θρίη 1иуезйд Огидз, 2010, 11(1), 63-71).

Было обнаружено, что орексины повышают потребление пищи и аппетит [Тзирио, Ν., Бакигац Т., РЬагтасо1 Кеу, 2009, 61(2) 162-176]. В качестве дополнительного фактора окружающей среды, стресс может способствовать поведению компульсивного переедания, и приводить к ожирению [Айат, Т.С. и др. РНузю1 ВеНау, 2007, 91(4) 449-458]. Животные модели, которые представляют собой клинические релевантные модели компульсивного переедания у людей, были описаны, например, в №. Рои1йз МаШез и др.; АрреШе, 2009, 52, 545-553.

Большое количество недавних исследований свидетельствует о том, что орексины могут принимать участие в некоторых других важных функциях, имеющих отношение к активации, в особенности, когда организм должен отвечать на непредвиденные стрессовые факторы и сложные проблемы в окружающей среде [Тзирио Ν. аий Бакшш Т. РНагтасо1 Кеу., 2009, 61:162-176; СаПег М.Е., Вогд Ρδ. и йеЬесеа Ь., Сигг Ор РНагтасо1., 2009, 9: 39-45; С. Возз, С. ВРзЬаге-КосН, Р. 1еиск, 1оигиа1 о£ Мейюта1, Химия, 2009, 52: 891-903]. Орексиновая система взаимодействует с нейронными сетями, которые регулируют эмоции, вознаграждение и энергетический гомеостаз для поддержания надлежащих состояний бодрствования. Следовательно, нарушение этих функций может приводить ко многим расстройствам психического здоровья, при которых нарушены бдительность, активация, бодрствование или внимание.

Соединение (2К)-2-{ (1 δ)-6,7-диметокси- 1-[2-(4-трифторметилфенил)этил] -3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}-^метил-2-фенилацетамид (№02005/118548), двойственный антагонист орексинового рецептора, проявляет клиническую эффективность у людей, при тестировании для показания первичная инсомния. У крыс было показано, что соединение снижает бдительность, что характеризуется снижением как активного бодрствования, так и двигательной активности; и дозозависимым образом повышает время, проведенное как в КЕМ, так и ΝΚΕΜ сне [ВРзЬаге и др., №Щ.1ге Мейюше, 2007, 13, 150-155]. Соединение в дальнейшем ослабляет сердечно-сосудистые ответы на условно рефлекторный страх и новое воздействие у крыс [Риг1оид Т.М. и др., Еиг 1 №игозсц 2009, 30(8), 1603-1614]. Оно также активно на животных моделях условно рефлекторного страха: потенцированная страхом парадигма испуга у крыс (№02009/047723), которая относится к эмоциональным состояниям страха и тревожным заболеваниям, таким как тревоги, включая фобии и посттравматические стрессовые нарушения (РТδ^з). Дополнительно, интактное декларативное и недекларативное обучение и память было показано у крыс, леченных с помощью этого соединения [№02007/105177, Н. 01е1г1сН, Р. 1еиск, РзусНорНагтасо1оду, 2010, 212, 145154]. Кроме того, указанное соединение снижает уровни бета-амилоида в головном мозге (Αβ), а также отложения Αβ бляшек после острого ограничения сна у трансгенных мышей с белкомпредшественником амилоида [РЕ. Каид и др., "Ату1о1й-Ье1а йуиатюз аге геди1а!ей Ьу огехт аий 1Не з1еер\уаке сус1е", δ^ι^, 2009, 326(5955): 1005-1007]. Накопление Αβ во внеклеточном пространстве в головном мозге предположительно является решающим событием в патогенезе болезни Альцгеймера. Так называемая и в целом известная "гипотеза каскада амилоида" связывает Αβ с болезнью Альцгеймера и, таким образом, с когнитивной дисфункцией, выражаемой в виде ухудшения обучения и памяти. Также было показано, что соединение индуцирует антидепрессант-подобную активность на мышиной модели депрессии, при введении хронически [№11е1 и др., №игоРНагт, 2011, 61(1-2):336-46]. Кроме того, было показано, что соединение ослабляет природную активацию, индуцированную орексином А у воздерживающихся от приема пищи голодных крыс, подверженных действию пищевых запахов [М.1. Ргий'Нотте и др., №игозс1еисе, 2009, 162(4), 1287-1298]. Соединение также проявляет фармакологическую активность на крысиной модели самостоятельного введения никотина [^еδаде М.С. и др., РзусНорНагтасо1оду 2010, 209(2), 203-212]. Другой двойственный антагонист орексинового рецептора, Убифенил-2-ил-1{[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)сульфанил]ацетил}-Ь-пролинамид ингибирует возобновление никотина для кондиционированного подкрепления и ослабленных поведенческих (локомоторная сенсибилизация) и молекулярных (транскрипционные ответы) изменений, индуцированных повторяемым введением амфетамина у крыс ЦУшгслу и др., №игорНагтасо1оду 2009, 58(1), 185-94].

Антагонисты орексинового рецептора, содержащие 2-замещенные насыщенные циклические амидные производные (такие как 2-замещенные пирролидин-1-карбоксамиды), известны, например, из №02008/020405, №02008/038251, №02008/081399, №02008/087611, №02008/117241, №02008/139416, №02009/004584, №02009/016560, №02009/016564, №02009/040730, №02009/104155, №02010/004507, №02010/038200, №02001/096302, №02002/044172, №02002/089800, №02002/090355, №02003/002559, №02003/032991, №02003/041711, №02003/051368, №02003/051873, №02004/026866, №02004/041791, №02004/041807, №02004/041816, №02009/003993, №02009/003997, №02009/124956, №02010/060470,

- 3 030109

ΑΘ2010/060471, ΑΘ2010/060472, ΑΘ2010/063662, ΑΘ2010/063663, ΑΘ2010/072722, ΑΘ2010/122151, и ΑΘ2008/150364. Предпочтительное пирролидиновое производное соединение раскрыто в Ьапдтеаб и др., Βτίΐ. 1. РНагтасок. 2004, 141, 340-346 как высоко селективное к орексин-1. В ΑΘ2003/002561 описаны определенные производные Ν-ароил циклического амина, охватывающие производные бензимидазол-2-ил-метил замещенного пирролидина, в качестве антагонистов орексинового рецептора. Несмотря на большое количество соединений из известного уровня техники и их высокое структурное разнообразие, все соединения имеют общую общепринятую характерную структурную особенность, то есть в положении 2 насыщенного циклического амида линкерная группа, такая как, по меньшей мере, метиленовая группа (или более длинные группы, такие как -ΟΗ₂-ΝΗ-ΟΘ-, -ΟΗ₂-ΝΗ-, -СН₂-О-, -СН₂-§-, и т.д.), связывают циклический амид с соответствующим заместителем ароматической кольцевой системы. Несмотря на значительные конформационные изменения, которые можно ожидать от удаления линкера между двумя ригидными структурными элементами, соединение согласно настоящей кристаллической солевой формы, которое имеет бензимидазольное кольцо, непосредственно связанное с пирролидиновым амидом в положении 2, представляет собой двойственный антагонист рецептора орексин 1 и рецептора орексин 2 и, следовательно, потенциально может применяться для лечения нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями, включая в особенности нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункций, расстройства настроения или нарушения аппетита; и в особенности для лечения нарушений сна, тревожных расстройств и аддиктивных расстройств.

Сейчас было обнаружено, что кристаллическая гидрохлоридная солевая форма соединения может быть обнаружена в определенных условиях. Указанная кристаллическая солевая форма соединения является новой и может иметь благоприятные свойства, принимая во внимания потенциальное применение соединения в качестве фармацевтически активного компонента. Такие свойства могут включать лучшие фильтрационные свойства; меньшую гигроскопичность; лучшую воспроизводимость при приготовлении (например, лучшие параметры фильтрации, лучшая воспроизводимость образования, и/или лучшая седиментация); и/или определенная морфология. Кроме того, такие свойства могут включать улучшенные фармакологические и / или фармакокинетические свойства (например, увеличенная биодоступность) по сравнению с соединением в форме свободного основания.

Описание фигур

На фиг. 1 показана диаграмма порошковой рентгеновской дифракции соединения в форме аморфного свободного основания, как получено из сравнительного примера 1. Диаграмма рентгеновской дифракции, измеренная с помощью метода 1, показывает аморфный материал.

На фиг. 2 показана диаграмма порошковой рентгеновской дифракции гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1, как получено из примера 2. Диаграмма рентгеновской дифракции, измеренная с помощью метода 2, показывает пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, в следующих процентных отношениях (относительные интенсивности пиков приведены в скобках) в указанных углах преломления 2тета (описаны пики из диапазона 340° 2тета с относительной интенсивностью, большей чем 10%): 9,2° (28%), 11,0° (100%), 12,1° (17%), 13,8° (20%), 14,2° (12%), 15,1° (28%), 15,8° (14%), 16,3° (36%), 16,8° (28%), 17,5° (18%), 18,6° (21%), 19,8° (34%), 21,2° (16%), 22,8° (16%), 23,4° (13%), 24,1° (55%), 24,5° (44%), 26,5° (14%), 26,8° (18%), 27,3° (21%), 28,5° (15%) и 32,4° (11%). Для избежания какой-либо неопределенности, вышеперечисленные пики описывают экспериментальные результаты порошковой рентгеновской дифракции, представленные на фиг. 2. Подразумевается, что в отличие от пика, представленного выше, только выбор характерных пиков требуется для полной и однозначной характеристики соединения в кристаллической гидрохлоридной солевой форме согласно настоящему изобретению.

На диаграммах рентгеновской дифракции фиг. 1 и 2 угол преломления 2тета (2θ) представлен на горизонтальной оси и импульсы на вертикальной оси.

На фиг. 3 показана гравиметрическая диаграмма сорбции пара соединения в аморфной форме свободного основания, как получено из сравнительного примера 1.

На фиг. 4 показана гравиметрическая диаграмма сорбции пара гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1, как получено из примера 2.

На гравиметрических диаграммах сорбции пара фиг. 3 и 4 относительная влажность (% ОВ) представлена на горизонтальной оси и изменение массы (% им) на вертикальной оси.

Подробное описание изобретения

1) Изобретение относится к кристаллической форме соединения (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон; где указанное соединение представлено в форме соли соляной кислоты (гидрохлорид); где указанная кристаллическая солевая форма характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 11,0, 24,1 и 24,5°.

Подразумевается, что кристаллическая солевая форма в соответствии с вариантом осуществления 1) может содержать некоординированный и/или координированный растворитель. Координированный растворитель используется в настоящей заявке как термин для кристаллического сольвата. Подобным обра- 4 030109

зом, некоординированный растворитель используется в настоящей заявке как термин для физиосорбированного или физически захваченного растворителя (определения в соответствии с Ро1утогрЫ8т ίη 1кс РЬагтассийса1 1пйи8Оу (Ей. К. НПйкег, УСН, 2006), раздел 8: И.Е Спс^сг: Ткс 1тройапсе οί δοϊναίοκ). В особенности такая кристаллическая солевая форма в соответствии с вариантом осуществления 1) представляет собой ангидрат, то есть не содержит координированной воды, но может содержать некоординированный растворитель, такой как изопропанол, этанол и / или вода; в особенности от 0 до приблизительно 2 экв. любого такого некоординированного растворителя.

2) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме гидрохлорида соединения в соответствии с вариантом осуществления 1), которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 9,2, 11,0, 13,8, 15,1, 16,3, 16,8, 19,8, 24,1, 24,5 и 27,3°.

3) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме гидрохлорида соединения в соответствии с вариантами осуществления 1) или 2), которые, по существу, показывают порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как представлено на фиг. 2.

4) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме гидрохлорида соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-3), который показывает широкое эндотермическое событие с пиком температуры в диапазоне от приблизительно 260 до приблизительно 290°С, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (например, используя способ, как описано в данной заявке).

5) Вариант осуществления дополнительно относится к указанной кристаллической гидрохлоридной солевой форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), которую получают путем:

а) растворения соединения в приблизительно 7 об. изопропанола;

6) нагревания до приблизительно 55°С;

в) добавления приблизительно 4,5% затравки кристаллов гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1 (получаемых, например, путем использования процедуры из примера 1 ниже);

г) добавления приблизительно 3,5 об. изопропанола;

д) добавления приблизительно 0,6 об. 5-6 нормальной НС1 в изопропаноле;

е) охлаждения суспензии до приблизительно 20°С и фильтрации;

ж) промывания осадка на фильтре с помощью приблизительно 3,6 об. изопропанола и высушивание продукта приблизительно при 60°С и сниженном давлении приблизительно 10 мбар.

Вариант осуществления дополнительно относится к вышеописанному способу получения кристаллической гидрохлоридной солевой формы в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4).

Для избежания какой-либо неопределенности, всякий раз, когда один из вариантов осуществления относится к "пикам на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2Θ", указанную диаграмму порошковой рентгеновской дифракции получают путем использования комбинированной Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и следует учитывать, что точность 2Θ значений, как обеспечивается в настоящей заявке, находится в диапазоне +/- 0,1-0,2°. В частности, если точно указывается угол преломления 2тета (2θ) для пика в вариантах осуществления изобретения и пунктах формулы, то приведенное значение 2θ понимается как интервал от указанного значения минус 0,2° до указанного значения плюс 0,2° (2θ +/-0,2°) и предпочтительно от указанного значения минус 0,1° до указанного значения плюс 0,1° (2θ +/-0,1°).

Если используется форма множественного числа для соединений, твердых веществ, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п., то это также предназначено для обозначения единичного соединения, твердого вещества, или т.п.

Термин "энантиомерно обогащенный" понимается в контексте согласно настоящему изобретению как обозначение, в частности, что по меньшей мере 90, предпочтительно по меньшей мере 95 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 вес.% соединения представлено в форме одного энантиомера соединения. Подразумевается, что соединение присутствует в энантиомерно обогащенной абсолютной (δ)конфигурации.

Термин "по существу чистый" понимается в контексте согласно настоящему изобретению как обозначение, в частности, что по меньшей мере 90, предпочтительно по меньшей мере 95 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 вес.% кристаллов соединения присутствует в кристаллической форме в соответствии с настоящим изобретением, в особенности в индивидуальной кристаллической форме согласно настоящему изобретению.

При определении наличия пика в примере диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, общепринятый подход состоит в осуществлении этого в виде δ/Ν соотношения (δ = сигнал, N = шум). В соответствии с этим определением, когда указывают, что пик не представлен на Диаграмме порошковой рентгеновской дифракции, подразумевается, что пик на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции определяется как имеющий δ/Ν соотношение (δ = сигнал, N = шум) больше, чем х (х представляет собой числовое значение больше чем 1), обычно больше чем 2, в особенности больше чем 3.

В контексте при указании, что кристаллическая форма, по существу, проявляет порошковую рент- 5 030109

геновскую дифрактограмму, как представлено на фиг. 2, термин "по существу" обозначает, что, по меньшей мере, главные пики диаграммы, представленные на указанных чертежах, то есть те, которые имеют относительную интенсивность более чем 10%, в особенности более чем 20% по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, должны присутствовать. Тем не менее, для квалифицированного специалиста в области порошковой рентгеновской дифракции будет очевидным, что относительные интенсивности на диаграммах порошковой рентгеновской дифракции могут подвергаться сильным изменениям интенсивностей вследствие предпочтительных ориентационных эффектов.

Если не используется относительно температур, термин "приблизительно", указанный перед числовым значением "X", относится в настоящей заявке к интервалу, включающему в себя от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, включающему в себя от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Υ", относится в настоящей заявке к интервалу, включающему в себя от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, предпочтительно к интервалу, включающему в себя от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С, в особенности к интервалу, включающему в себя от Υ минус 3°С до Υ плюс 3°С. Комнатная температура обозначает температуру приблизительно 25°С. Если в данной заявке используется термин η эквивалент(ы), где η представляет собой число, то это обозначает и охватывается объемом настоящей заявки, что η относится приблизительно к числу η, предпочтительно η относится к точному числу η.

Всякий раз, когда слово "в диапазоне" или "до" используется для описания области числовых значений, то подразумевается, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный интервал описан как в диапазоне 40 и 80°С (или от 40 до 80°С), то это обозначает, что конечные точки 40 и 80°С включены в интервал; или если переменная величина определена как целое число в диапазоне 1 и 4 (или от 1 до 4), то это обозначает, что переменная величина представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4.

Выражение мас.% относится к проценту по весу по сравнению с общим весом рассматриваемой композиции. Подобным образом, выражение об./об. относится к соотношению по объему двух рассматриваемых компонентов. Выражение "об." обозначает объемы (в л, например, растворителя) по весу (в кг, например, реагирующего вещества). Например, 7 об. обозначает 7 л (растворителя) на 1 кг (реагирующего вещества).

Кристаллические формы, в особенности по существу чистые кристаллические формы, гидрохлорида соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.

6) Следовательно, другой вариант осуществления относится к кристаллической форме гидрохлорида соединения (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) для применения в качестве лекарственного средства.

Кристаллическое твердое вещество, в особенности по существу чистое кристаллическое твердое вещество, гидрохлорида соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) можно использовать в качестве единственного компонента или в виде смесей с другими кристаллическими формами или аморфной формой соединения.

Получение фармацевтических композиций можно осуществлять таким образом, который будет известен любому квалифицированному специалисту в данной области техники (см., например, ВспипдЮп. ТЬе 8е1спес апб Ргасбсе о£ РЬагшасу, 21-е изд. (2005), ч. 5, "РЬагтасеибса1 Мапи£ас1игшд" [опубликованное Ырршсой АбЬатк & АбЫпз]) путем превращения кристаллических форм согласно настоящему изобретению, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую форму для введения совместно с подходящими, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, если это является желательным, обычными фармацевтическими адъювантами.

7) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую форму гидрохлорида соединения (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) и фармацевтически приемлемый материалноситель. Типичные материалы-носители представляют собой, например, моногидрат альфа лактозы, бета лактозу, маннит, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрий крахмал гликолят, натрий кросскармеллозу, стеарат магния, компритол, аэросил, тальк, натрий додецилсульфат, аскорбиновую кислоту, бакарбонат натрия, или кальций гидрофосфат.

Такие фармацевтические композиции в соответствии с вариантом осуществления 7) в особенности пригодны для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, таких как в особенности нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункции, расстройства настроения, или нарушения аппетита.

8) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в

- 6 030109

соответствии с вариантом осуществления 7), где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки.

9) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 7), где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме капсулы.

10) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме гидрохлорида соединения (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), для применения для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, в особенности психических заболеваний или нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями.

11) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме гидрохлорида соединения (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 5), для применения для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, в особенности психических заболеваний или нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями.

12) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям в соответствии с любым из вариантов осуществления 7)-9), для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, в особенности психических заболеваний или нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями.

13) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к любому из вариантов осуществления 7)-9), где указанные заболевания или нарушения, относящиеся к орексиновой системе, представляют собой психические заболевания или нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями, выбранные из группы, включающей нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункции, расстройства настроения и нарушения аппетита (в особенности нарушения сна, тревожные расстройства и аддиктивные расстройства).

14) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к любому из вариантов осуществления 7)-9), где указанные заболевания или нарушения, относящиеся к орексиновой системе, представляют собой психические заболевания или нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями, выбранные из группы, включающей нарушений сна, выбранные из группы, включающей диссомнии, парасомнии, нарушения сна, связанные с соматическим заболеванием, и нарушения сна, вызванные химические веществами; тревожных расстройств и аддиктивных расстройств.

Такие нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями, представляют собой заболевания или нарушения, где необходим антагонист орексинового рецептора человека, в особенности психические нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями. Вышеуказанные нарушения могут, в частности, определяться как включающие нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункции, расстройства настроения или нарушения аппетита. В одном подварианте осуществления вышеуказанные нарушения включают в особенности тревожные расстройства, аддиктивные расстройства и расстройства настроения, в особенности тревожные расстройства и аддиктивные расстройства. В другом подварианте осуществления вышеуказанные нарушения включают в особенности нарушения сна.

Дополнительно, другие нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями, выбирают из лечения, контролирования, ослабления или уменьшения риска эпилепсии, включая абсансную эпилепсию; лечения или контролирования боли, включая невропатическую боль; лечения или контролирования болезни Паркинсона; лечения или контролирования психоза, включая острое маниакальное и биполярное нарушение; лечения или контролирования удара, в особенности ишемического или геморрагического удара; блокирования рвотной ответной реакции, то есть тошноты и рвоты; и лечения или контролирования возбуждения, отдельно или с сопутствующим другим медицинским состоянием.

Тревожные расстройства могут отличаться по первичным объектам или специфичности угроз, находящихся в диапазоне от скорее рассеянности, как при генерализованном тревожном расстройстве, до ограниченных, как встречается при болезненных тревожностях (ΡΗΘΒδ) или посттравматических стрессовых расстройствах (ΡΤδΌδ). Следовательно, тревожные расстройства могут определяться как включающие генерализированные тревожные расстройства (ΟΆΌ), обсессивно-компульсивные расстройства (ϋί,Όδ). острые стрессовые расстройства, посттравматические стрессовые расстройства (ΡΤδΌδ), панические тревожные расстройства (ΡΆΌδ), включая приступы паники, болезненные тревожности (ΡΗΘΒδ), специфическую фобию, социальную фобию (социальное тревожное расстройство), избегание, соматоформные нарушения, включая ипохондрический синдром, тревожное расстройство, вызванное разлукой, тревожные расстройства, вызванные общим медицинским состоянием, и тревожные расстройства, вызванные химическими веществами. В подварианте осуществления конкретные примеры ограниченных угроз, включающие тревожные расстройства, представляют собой болезненные тревожности или посттравматические стрессовые расстройства. Тревожные расстройства в особенности включают посттравматические стрессовые расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, приступы паники,

- 7 030109

матические стрессовые расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, приступы паники, болезненные тревожности и избегание.

Аддиктивные расстройства могут быть определены в качестве зависимостей от одного или нескольких вознаграждающих стимулов, в особенности от одного вознаграждающего стимула. Такие вознаграждающие стимулы могут быть либо природного или синтетического происхождения. Примерами таких вознаграждающих стимулов являются вещества/лекарственные средства {природного или синтетического происхождения; такие как кокаин, амфетамины, опиаты [природного или (полу-)синтетического происхождения, такие как морфин или героин], каннабис, этанол, мескалин, никотин и т.п.}, эти вещества/лекарственные средства могут потребляться отдельно в комбинации; или другие вознаграждающие стимулы {либо природного происхождения (такие как пища, сладости, жиры или секс, и т.п.), или синтетического происхождения [такие как игра в азартные игры, или интернет/ΙΤ (такие как чрезмерная игра в азартные игры или неадекватное задействование в социальные сети онлайн или блоги), и т.п.]}. В подварианте осуществления аддиктивные расстройства, относящиеся к использованию психоактивного вещества, злоупотребление, влечение и возобновление определяются как все типы психологических или физических зависимостей и их связанных компонентов толерантности и зависимости. Связанные с веществом аддиктивные расстройства в особенности включают нарушения использования вещества, такие как зависимость от вещества, пристрастие к веществу и злоупотребление веществом; нарушения, индуцированные веществом, такие как интоксикация веществом, отмена вещества и делирий, индуцированный веществом. Выражение "предотвращение или лечение зависимостей" (то есть предотвращение или радикальное лечение пациентов, у которых было диагностировано наличие зависимости, или есть риск развития зависимости) относится к ослаблению зависимостей, в особенности ослаблению начала зависимостей, к ослаблению их поддержания, к облегчению отмены, к облегчению абстиненции, или к ослаблению, снижению или предотвращению случаев возобновления зависимости (в особенности к ослаблению начала зависимостей, к облегчению отмены, или к ослаблению, снижению или предотвращению случаев возобновления зависимости).

Расстройства настроения включают большой депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включая большое депрессивное расстройство, дистимические расстройства; биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (периодические повторяющиеся большие депрессивные эпизоды с гипоманиакальными эпизодами), циклотимическое расстройство; расстройства настроения, включая расстройство настроения вследствие общего медицинского состояния (включая подтипы с депрессивными особенностями, с главным депрессивно-подобным эпизодом, с маниакальными особенностями, и со смешанными особенностями), индуцированное веществом расстройство настроения (включая подтипы с депрессивными особенностями, с маниакальными особенностями, и со смешанными особенностями). Такие расстройства настроения представляют собой в особенности большой депрессивный эпизод, большое депрессивное расстройство, расстройство настроения вследствие общего медицинского состояния и индуцированное веществом расстройство настроения.

Нарушения аппетита включают расстройства приема пищи и расстройства потребления жидкости. Расстройства приема пищи могут быть определены как включающие расстройства приема пищи, связанные с чрезмерным потреблением пищи и осложнения, ассоциированные с этим; анорексии; компульсивные расстройства приема пищи; ожирение (вследствие любой причины, либо генетической или окружающей среды); нарушения, связанные с ожирением, включая переедание и ожирение, наблюдаемое у пациентов с диабетом 2 типа (инсулин-независимый диабет); булимии, включая нейрогенную булимию; кахексию и компульсивное переедание. Предпочтительные расстройства приема пищи включают метаболическую дисфункцию; разрегулированный контроль аппетита; компульсивное ожирение; булимию или нервную анорексию. В подварианте осуществления, расстройства приема пищи могут быть определены как в особенности включающие нервную анорексию, булимию, кахексию, компульсивное переедание или компульсивное ожирение. Расстройства потребления жидкости включают полидипсии при психиатрических нарушениях и все другие типы чрезмерного потребления жидкости. Патологически модифицированное потребление пищи может развиваться вследствие нарушенного аппетита (привлечение или отвращение к еде); измененный энергетический баланс (потребление отн. расходования); нарушенное восприятие качества пищи (большое содержание жиров или углеводородов, хорошие вкусовые качества); нарушенную доступность пищи (неограниченную диету или лишение) или нарушенный водный баланс.

Когнитивные дисфункции включают дефицит внимания, обучения и в особенности функции памяти, встречающиеся временно или хронически при психиатрических, неврологических, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и иммунных нарушениях и также встречающиеся временно или хронически у нормальной, здоровой, молодой, взрослой или в особенности стареющей популяции. Когнитивные дисфункции в особенности относятся к усилению и поддержанию памяти у пациентов, у которых было диагностировано наличие, или имеют риск развития, заболевания или нарушения, в которых ослабленная память (в особенности описательная или методическая) является симптомом [в частности, деменции, такие как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альц- 8 030109

геймера]. В особенности термин "предотвращение или лечение когнитивных дисфункций" относится к усилению и поддержанию памяти у пациентов, которые имеют клиническое проявление когнитивной дисфункции, в особенности выраженное в виде дефицита декларативной памяти, связанной с деменциями, такими как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера. Кроме того, термин "предотвращение или лечение когнитивных дисфункций" также относится к улучшенной консолидации памяти в любой из вышеуказанных популяциях пациентов.

Нарушения сна содержат диссомнии, парасомнии, нарушения сна, связанные с соматическим заболеванием и нарушения сна, вызванные химические веществами. В частности, диссомнии включают внутренние нарушения сна (в особенности бессонницы, связанные с дыханием нарушения сна, синдром периодических движений конечностей, и синдром усталых ног), внешние нарушения сна, и нарушения сна, связанные с циркадным ритмом. Диссомнии в особенности включают инсомнию, первичную инсомнию, идиопатическую инсомнию, инсомнии, связанные с депрессией, расстройства эмоций/настроения, старение, болезнь Альцгеймера или когнитивное нарушение; прерывание парадоксального сна; связанные с дыханием нарушения сна; приступ апноэ во сне; синдром периодических движений конечностей (ночной миоклонус), синдром усталых ног, расстройство циркадианного ритма сна; нарушения сна при посменной работе; и синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов. Парасомнии включают нарушения пробуждения и расстройства перехода сон-бодрствование; в особенности парасомнии включают расстройство в виде кошмарных сновидений, нарушение сна, связанное со страхом, и сомнамбулическое расстройство. Нарушения сна, связанные с соматическим заболеванием представляют собой, в частности, нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как психические нарушения, неврологические нарушения, невропатическую боль, и заболевания сердца и легких. Нарушения сна, вызванные химические веществами, включают в особенности подтипы типа инсомнии, типа парасомнии и смешанного типа, и в особенности включают условия благодаря лекарственным средствам, которые вызывают уменьшение пароксизмального сна в качестве побочного эффекта. Нарушения сна в особенности включают все типы бессонницы, дистонии, связанные со сном; синдром усталых ног; приступы апноэ во сне; синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов; нарушения сна при посменной работе, синдром отсроченного наступления фаз сна или синдром фазового опережения сна, или бессонницы, связанные с психиатрическими нарушениями. Дополнительно, нарушения сна в дальнейшем включают нарушения сна, связанные со старением; интермиттирующую терапию хронической инсомнии; ситуационной переходящей инсомнии (новая окружающая среда, шум) или краткосрочной инсомнии вследствие стресса; печали; боли или заболевания.

В контексте настоящего изобретения подразумевается, что в случае определенных условий окружающей среды, таких как стресс или страх (где стресс может быть социального происхождения (например, социальный стресс) или физического происхождения (например, физический стресс), включая стресс, вызванный страхом), облегчая или ускоряя любое из нарушений или заболеваний, как определено ранее, соединения согласно настоящему изобретению могут быть чрезвычайно пригодными для лечения такого нарушения или заболевания, обусловленного окружающей средой.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения заболевания или нарушения, указанного в данной заявке, который включает введение субъекту фармацевтически активного количества кристаллической формы гидрохлорида соединения (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения в энантиомерно обогащенной форме, и к способам получения и характеристики кристаллической формы гидрохлорида соединения (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5). Указанные способы описаны в варианте осуществления 5), а также в процедурах экспериментальной части ниже.

- 9 030109

Экспериментальные процедуры.

Сокращения (как используется ранее в настоящей заявке или в дальнейшем):

Ас	Ацетил (такой как в ОАс = ацетат, АсОН = уксусная кислота)
АсОН	Уксусная кислота
безв.	Безводный
водн.	водный
водн	атмосфера
ТВМЕ	дареда-Бутилметиловый эфир
Вос	«/речи-Бутокси карбон ил
Вос₂О	ди-да/?еда-Бутил дикарбонат
ΒδΑ	Бычий сывороточный альбумин
Ви	Бутил такой как в 1Ви = да/?еда-бутил = третичный бутил
СС	Колоночная хроматография на силикагеле
СНО	Яичники китайского хомячка
КОНЦ.	Концентрированный
ОСЕ	1,2-Дихлорэтан
ДХМ	Дихлорметан
ϋΕΑ	Диэтиламин
ШРЕА	Диизопропилэтиламин
ДМФА	Ν,Ν- Диметилформамид
ДМСО	Диметилсульфоксид
ЕЭС
ЕБЗО	Обнаружение по светорассеянию испарённого образца
экв	Эквивалент(ы)
ЕЗ	Электрораспыление
Е1	Этил
Е1₂О	Диэтиловый эфир
ЕЮАс	Этил ацетат
ЕЮН	Этанол
Пр.	Пример
ЕС	Флэш-хроматография на силикагеле
ЕС 8	Фетальная телячья сыворотка
Фиг	Фигура

- 10 030109

РЫРК Спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации

флуоресценции

ч	Час(ы)
нлти	1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
НВ88	Сбалансированный солевой раствор Хенкса
нвти	У,У,У',У'-Тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат
НЕРЕЗ	4-(2-Гидроксиэтил)-пиперазин-1-этансульфоновая кислота
^ХН-ЯМР	Ядерный магнитный резонанс протона
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ-МС	Жидкостная хроматография - Масс-спектроскопия
Лит.	Литература
М	Точная масса (как используется для ЖХ-МС)
Ме	Метил
МеСИ	Ацетонитрил
МеОН	Метанол
Ме1	Метил йодид
МГц	Мегагерц
мкл	микролитр
мин	Минута (ы)
МС	Масс-спектроскопия
и.	Нормальность
РсЦОАсГ	Диацетат палладия
Р4(РРЬз)4	Тетракис(трифеиилфосфин)палладий(0)
РЬ-НСОз	Гидрокарбонат на полимерной подложке
РЬ	Фенил
РРЬз	Трифенилфосфин
преп.	Препаративный
КТ	Комнатная температура
нас.	Насыщенный
твти	О-(Бензотриазол-1-ил)-Х,Е[,1У,1У-тетраметилуроний тетрафторборат
ТЕА	Триэтиламин
ТРА	трифторуксусная кислота
Т£	Трифторметансульфонил
ТГФ	Тетрагидрофуран
1к	Время удерживания
УФ	Ультрафиолет

1-Химия.

Все температуры указаны в °С. Коммерчески доступные исходные вещества использовали в полученном виде без дополнительной очистки. Соединения очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (РС), колоночной хроматографии через силикагель (СС) или путем препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в изобретении, характеризовали с помощью ЖХ-МС (время удерживания ί_κ представлено в мин.; молекулярный вес, полученный из масс-спектра, представлен в г/моль, используя условия, перечисленные ниже). Если массу нельзя определить, то соединения также характеризовали с помощью ¹Н-ЯМР (400 МГц: Вгикег; химические сдвиги представлены в част./млн относительно используемого растворителя; мультиплетность: § = синглет, ά = дублет, ί = триплет; р = пентуплет, Гех = гексет, 1тер1 = гептет, т = мультиплет, Ьг = широкий, константы связи представлены в Гц).

- 11 030109

Препаративная ВЭЖХ для очистки соединений (условия С).

Колонка: ^а1ег8 ХВпбде (10 мкм, 75x30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,5% ΝΗ₄ΟΗ (25% водн.) [элюент В]; градиент: 90% В 5% В в течение 6,5 мин. (поток: 75 мл/мин.). Обнаружение: УФ + ЕЬЗЭ.

Препаративная ВЭЖХ для очистки соединений (условия Ό).

Колонка: ^а!егз АЙапЮ Т3 ΟΒΌ (10 мкм, 75x30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,5% НСООН [элюент В]; градиент: 90% В 5% В в течение 6,4 мин (поток: 75 мл/мин.). Обнаружение: УФ + ЕЬЗЭ.

ЖХ-МС с кислотными условиями.

Прибор: Ащ1еШ 1100 серии с масс-спектроскопическим обнаружением (МС: Ртпщап единичный квадруполь). Колонка: Ащ1еШ /огЬах δΒ-Ας, (3,5 мкм, 4,6x50 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,04% ТРА [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1,5 мин. (поток: 4,5 мл/мин.). Обнаружение: УФ + МС.

Порошковый рентгеновский дифракционный анализ.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы собирали на Вгикег Ό8 Абуапсе рентгеновский дифрактометр, оборудованный Ьупхеуе детектором, связанным с Си Κα-излучением в режиме отражения (связанные два тета/тета). Типично, рентгеновскую трубку прогоняли при 40 кВ/40 мА. Применяли размер шага 0,02° (2Θ) и время шага 76,8 с в интервале сканирования 3-50° в 2θ. Щель расходимости устанавливали на фиксированное значение 0,3. Порошки незначительно спрессовывали на образец кремниевый монокристалл, удерживаемый на глубине 0,5 мм и образцы вращали в их собственной плоскости в течение измерения. Данные дифракции записывали, используя комбинированные Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления. Точность 2Θ значений, как обеспечивается в настоящей заявке, находится в диапазоне +/- 0,1-0,2° так как в целом это является ключевым для обычно записываемых порошковых рентгеновских дифрактограмм.

Анализ гравиметрической сорбции пара (ОУ δ).

Измерения осуществляли одновременно для аморфного соединения и гидрохлорида соединения кристаллической формы 1 на многообразцовом приборе δΡδ-100η (Рто)ек1 Ме551есйшк, И1ш, Оегтапу), работающем в пошаговом режиме при 25°С. Образцу предоставляли возможность уравновеситься при 40% ОВ перед началом заранее определенной программы влажности (40-0-95-0-95-40% ОВ, применяли стадии 5% АОВ и с максимальным временем уравновешивания 24 ч на стадию. Использовали приблизительно от 20 до 30 мг каждого образца. Гигроскопическую квалификацию осуществляли с соответствии с Еигореап Рйагтасоре1а Тесйтса1 Ошбе (1999, с. 86), например незначительная гигроскопичность: повышение массы менее чем на 2% и равное или больше чем 0,2% мас./мас.; гигроскопичность: повышение массы менее чем на 15% и равное или больше чем 2% мас./мас. Изменение массы в диапазоне 40% относительной влажности и 80% относительной влажности принимали во внимание при сканировании линии первой абсорбции.

Дифференциальная сканирующая калориметрия.

Данные ^δС собирали на Мей1ег То1ебо δТΑΚе δуδΐет (^δС822е модуль, измерительная ячейка с керамическим с сенсором и δТΑΚ версии программного обеспечения 9.20), оборудованной автодозатором с 34 положением. Прибор калибровали относительно энергии и температуры, используя сертифицированный индий. Типично 1-5 мг каждого образца, в автоматизированной продырявленной алюминиевой емкости, нагревали при 10°С мин^-1, если специально не указано иначе, от -20 до 280°С. Азот, продуваемый при 20 мл мин^-1, поддерживали над образцом.

Сравнительный пример 1.

1) Синтез 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты

2-Йод-5-метоксибензойную кислоту (15,0 г; 53,9 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (45 мл) с последующим добавлением 1Н-1,2,3-триазола (7,452 г; 108 ммоль) и карбоната цезия (35,155 г; 108 ммоль). Путем добавления карбоната цезия температуру реакционной смеси повышали до 40°С и газ выделялся из реакционной смеси. Добавляли йодид меди (I) (514 мг; 2,7 ммоль). Это запускало сильную экзотермическую реакцию и температура реакционной смеси достигала 70°С в течение нескольких секунд. Продолжали перемешивать в течение 30 мин. После этого ДМФА упаривали при пониженном давлении с последующим добавлением воды (170 мл) и ЕЮАс (90 мл). Смесь интенсивно перемешивали и путем добавления моногидрата лимонной кислоты рН доводили до 3-4. Осадок отфильтровывали и промывали водой и ЕЮАс и отбрасывали. Фильтрат выливали на разделительную воронку и фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои снова высушивали над М^О₄, фильтровали и растворитель упаривали, получая 7,1 г 5-метокси-2-(2Н-1,2,3- 12 030109

триазол-2-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка с чистотой 94% (6% примеси представляло собою региоизометрически Ы1-связанное триазоло-производное); 1_Е [мин] = 0,60; [М+Н]+ = 220,21.

2) Синтез (5)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

2-Метил-Ь-пролин гидрохлорид (99,7 г; 602 ммоль) растворяли в 1/1-смеси МеСЫ и воды (800 мл) и добавляли триэтиламин (254 мл; 1810 ммоль). Температуру реакционной смеси незначительно повышали. Реакционную смесь охлаждали до 10 до 15°С с последующим осторожным добавлением раствора Вос₂О (145 г; 662 ммоль) в МеСЫ (200 мл) в течение 10 мин. Перемешивание при кт продолжали в течение 2 ч. МеСЫ упаривали при пониженном давлении и водн. ЫаОН раствор (2 М; 250 мл) добавляли к остаточной водн. части реакционной смеси. Водный слой промывали с помощью Е1₂О (2х 300 мл) затем охлаждали до 0°С с последующим медленным и осторожным добавлением водн. НС1 (25%) для доведения рН до 2. При этой процедуре образовывалась суспензия. Осадок отфильтровывали и высушивали при ВВ, получая 110,9 г указанного в заглавии соединения в виде бежевого порошка; 1_Е [мин] = 0,68; [М+Н]+ = 230,14.

3) Синтез (З)-трет-бутил 2-((2-амино-4-хлор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата

(5)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (60 г; 262 ммоль) и НАТИ (100 г; 264 ммоль) суспендировали в ДХМ (600 мл) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (84,6 г; 654 ммоль) и 6-хлор-2,3-диаминотолуола (41 г; 262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 14 ч, после этого концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией продукта с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над М§5О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 185 г указанного в заглавии соединения в виде темно-коричневатого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1_Е [мин] = 0,89; [М+Н]+ = 368,01.

4) Синтез (З)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата

(З)-трет-Бутил 2-((2-амино-4-хлор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (185 г; 427 ммоль) растворяли в АсОН (100%; 611 мл), нагревали до 100°С и продолжали перемешивать в течение 90 мин. АсОН упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ с последующим осторожным добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли, водн. фазу экстрагировали еще один раз с помощью ДХМ, объединенные водн. фазы снова высушивали над М§5О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 142,92 г указанного в заглавии соединения в виде темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1_Е [мин] = 0,69; [М+Н]+ = 350,04.

5) Синтез (5)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол гидрохлорида

(З)-трет-Бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат

- 13 030109

(355,53 г; 1,02 моль) растворяли в диоксане (750 мл) с последующим осторожным добавлением раствора НС1 в диоксане (4 М; 750 мл; 3,05 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением Е1₂О (800 мл), который запускал осаждение продукта. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при высоком вакууме, получая 298,84 г указанного в заглавии соединения в виде рыжеватого порошка; 1_И [мин] = 0,59; [М+Н]+ = 250,23.

6) Синтез [(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метил-пирролидин-1-ил]-(5-метокси-2[ 1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанона

(8)-5-Хлор-4-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол гидрохлорид (62,8 г; 121 ммоль) растворяли в ДХМ (750 мл) с последующим добавлением 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)бензойной кислоты (62,8 г; 121 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (103 мл; 603 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 10 мин с последующим добавлением НЛТИ (47 г; 124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Растворители упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАе (1000 мл) и промывали водой (3x750 мл). Органическую фазу высушивали над Мд8О₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем КК с помощью ЕЮАе/гексан = 2/1, получая 36,68 г указанного в заглавии соединения в виде аморфного белого порошка. 1_к [мин] = 0,73; [М+Н]+ = 450,96.

Таблица 1

Характерные данные для соединения в виде свободного основания в аморфной форме

Техника	Сводные данные	Примечания
ΧΚΡϋ	Аморфный	см. Фиг. 1
Элементный анализ	Согласованный.
Г игроскопичность	Незначительная гигроскопичность (изменение массы приблизительно 0,7%), Гистерезис и сорбция вплоть до 2,7% влажности мае./мае. Вариабельность в сорбционном поведении первый - второй цикл	см. Фиг. 3

ΙΙ. Приготовление кристаллических форм соединения.

Пример 1. Приготовление затравочного материала гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1.

10 мг соединения смешивали с 0,2 мл 0,1 М водн. НС1 и 0,8 мл ЕЮН. Растворитель полностью упаривали и добавляли 0,05 мл изопропанола. Альтернативно можно добавить 0,05 мл метилизобутилкетона. Образец хранили закрытым при комнатной температуре в течение 4 дней и получали кристаллический материал гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1. Этот материал можно использовать в качестве затравочного материала для дальнейшей кристаллизации гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1.

Пример 2. Приготовления и характеристика гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1.

5 г соединения смешивали с 0,9 мл 1 М водн. НС1 и 20 мл ЕЮН. Растворитель упаривали и добавляли 25 мл изопропанола. Добавляли затравку гидрохлорида соединения и образцу предоставляли возможность отстаиваться при комнатной температуре. Приблизительно через 2 дня суспензию фильтровали и твердый остаток высушивали при сниженном давлении (2 мбар в течение 1 ч) и предоставляли возможность уравновешиваться открытым в течение 2 ч при 24°С/46% относительной влажности. Полученное твердое вещество представляло собой соединение гидрохлорид в кристаллической форме 1.

- 14 030109

Таблица 2

Характерные данные для гидрохлорида соединения в кристаллической форме 1

Техника	Сводные данные	Примечания
ΧΚΡϋ	Кристаллический	см. Фиг. 2
Э8С	Широкое эндотермическое событие с пиком температуры в диапазоне от приблизительно 260°С до приблизительно 290°С
Элементный анализ	Согласованный
Г игроскопичность	Негигроскопичность (изменение массы меньше, чем 0,1%). Воспроизводимое, цикл-независимое поведение сорбции/десорбции.	См. Фиг. 4

III. Биологические исследования.

Для дальнейшей характеристики биологической активности соединения, антагонические активности на обоих орексиновых рецепторах измеряли с помощью следующей процедуры.

Ιη νίίτο анализ. Измерения внутриклеточного кальция.

Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие орексин-1 рецептор человека и орексин-2 рецептор человека, соответственно выращивали в культуральной среде (Нат Р-12 с Ьглутамином), содержащей 300 мкг/мл С418, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (РС8). Клетки высевали при плотности 20 тыс. клеток/лунку в черные стерильные планшеты на 384 лунки с прозрачным дном (Стешет). Высеянные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО₂.

Орексин-А человека в качестве агониста приготавливали в виде 1 мМ маточного раствора в МеОН: воде (1:1), разведенного в ΗΒδδ, содержащем 0,1% бычий сывороточный альбумин (ΒδΆ), ЫаНСО₃: 0,375 г/л и 20 мМ ΗΕΡΕδ для применения в исследовании при конечной концентрации 3 нМ.

Антагонисты приготавливали в виде 10 мМ маточного раствора в ДМСО, затем разводили в планшетах на 384 лунки, используя ДМСО, с последующим переносом разведений в ΗΒδδ, содержащий 0,1% бычий сывороточный альбумин (ΒδΑ), ЫаНСО₃: 0,375 г/л и 20 мМ ΗΕΡΕδ. В день исследования 50 мкл окрашивающего буфера (ΗΒδδ, содержащий 1% РСδ, 20 мМ ΗΕΡΕδ, ЫаНСО₃: 0,375 г/л, 5 мМ пробенецида ф1§та) и 3 мкМ флуоресцентного индикатора кальция Иио-4 ΑΜ (1 мМ маточного раствора в ДМСО, содержащем 10% плюроника) добавляли в каждую лунку. Клеточные планшеты на 384 лунки инкубировали в течение 50 мин при 37°С в 5% СО2, затем уравновешивали при кт в течение 30 мин перед измерением.

В спектрофотометре для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (ΕΕΙΡΚ Те1га, Мо1еси1аг ^еν^сеδ), Антагонисты добавляли в планшет в объеме 10 мкл/лунку, инкубировали в течение 120 мин и в завершение добавляли 10 мкл/лунку агониста. Флуоресценцию измеряли для каждой лунки с интервалами 1 с и высоту каждого флуоресцентного пика сравнивали с высотой флуоресцентного пика, индуцирующего приблизительно ЕС₇₀ (например, 5 нМ) орексина-А с носителем вместо антагониста. Определяли 1С₅₀ значение (концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% агонистического ответа) и можно нормализовать, используя полученное 1С₅₀ значение сравнительного соединения для планшета. Оптимизированные условия достигали путем доведения скорости пипетирования и схемы секционирования клеток. Рассчитанные 1С₅₀ значения могут колебаться в зависимости от суточного выполнения клеточного анализа. Колебания такого типа известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Усредненные 1С₅₀ значения с нескольких измерений представляли в виде средних значений.

Соединение было измерено на рецепторе орексин-1 с 1С₅₀ значением 2 нМ.

Соединение было измерено на рецепторе орексин-2 с 1С₅₀ значением 3 нМ.

Измерение концентрации в головном мозге и системной концентрации после перорального введения:

Для оценки проникновения в головной мозг концентрацию соединения измеряли в плазме ([Р]) и головном мозге ([В]) отобранных проб через 3 ч (или в другие временные точки) после перорального введения (например, 100 мг/кг) самцам крыс ννίδΡίΓ. Соединение приготавливали в виде препарата, например, в 100% ΡΕΘ 400. Образцы собирали у одного и того же животного в одну и ту же временную точку (+/-5 мин). Кровь отбирали из хвостовой полой вены в контейнеры с ΕΏΤΑ в качестве антикоагулянта и центрифугировали для получения плазмы. Образцы головного мозга отбирали после сердечной перфузии 10 мл ЫаС1 0,9% и гомогенизировали в одном объеме холодного фосфатного буфера (рН 7,4). Все образцы экстрагировали с помощью МеОН и анализировали путем ЖХ-МС/МС. Концентрации определяли с помощью калибрационных кривых.

Результаты, полученные для соединения: через 3 ч после перорального введения ((100 мг/кг), η = 3): [Р] = 1280 нг / мл; [В] = 1808 нг/г.

Седативные эффекты: ЭЭГ, ЭМГ и поведенческие индексы активности записывали путем радиоте- 15 030109

леметрии ίη νίνο у крыс \νί5ΐ;·ΐΓ.

Сигналы электроэнцефалографии (ЭЭГ) и электромиографии (ЭМГ) измеряли путем телеметрии, используя ТЫ1М2-Р20-ЕЕТ миниатюрные радиотелеметрические импланты (Эа1а 8с1епсе Ιηΐ.) с двумя парами различных проводов.

Хирургическую имплантацию осуществляли под общим наркозом с помощью кетамина/ксилазина, для размещения в черепе одной дифференциальной пары ЭЭГ электродов и одной пары ЭМГ проводов, вставленных с любой стороны мышц шеи. После хирургического вмешательства, крысы восстанавливались в терморегулируемой камере и получали обезболивающее лечение путем подкожного введения бупренорфина два раза в день в течение 2 дней. После этого их размещали индивидуально и предоставляли возможность восстановиться минимально в течение 2 недель. После этого, крыс-в их домашней клеткепомещали в вентилируемую звукоизолированную коробку, с циклом 12-ч света/12-ч темноты, для акклиматизации перед началом непрерывного мониторинга ЭЭГ/ЭМГ. Телеметрическая технология, которую мы использовали в этом исследовании, предоставляет возможность получения точных и без приобретения стрессов биосигналов у крыс, помещенных в их знакомую окружающую среду домашнюю клетку, при отсутствии записывающих проводов, ограничивающих их движения. Анализируемые переменные включали четыре различные стадии бдительности и сна, самопроизвольную активность в домашней клетке и температуру тела. Стадии сна и бодрствования анализировали, используя программное обеспечение для оценки грызунов (8ошпо1одюа 8с1епсе), непосредственно обрабатывающее электрические биосигналы с 10 с непрерывными периодами дискретизации. Оценку проводили на основании частотного анализа для ЭЭГ и амплитудной дискриминации для ЭМГ и локомоторной активности. Используя эти измерения, программное обеспечение определяет вероятность того, что все компоненты в пределах каждого периода дискретизации наилучшим образом представляют активное бодрствование (Αν), тихое бодрствование (Ο\ν)„ глубокий сон (ΝΚΕΜ) или парадоксальный сон (КЕМ). Процентное соотношение общего времени, проведенного в Α\ν, Ο\ν, ΝΚΕΜ- и КЕМ-сне, рассчитывали для периода 12 ч света или темноты. Также рассчитывали латентный период до начала первых достоверных эпизодов ΝΚΞΜ- и КЕМ-сна и частоту и продолжительность этих эпизодов. Αν, Ц^, ΝΚΞΜ- и КЕМ-сон, активность в домашней клетке и температуру тела измеряли на исходном уровне в течение по меньшей мере одного целого суточного цикла (12 ч-ночь, 12 ч-день) перед введением тестируемого соединения. Если измерения базового уровня указывали на то, что животные были стабильными, то вводили тестируемое соединение или носитель вечером путем перорального принудительного питания в конце исходного 12-ч дневного периода, сразу после ночного повышения орексина и активности у крыс. После этого записывали все переменные величины в течение 12 ч после введения антагониста орексинового рецептора.

Соединение тестировали в этом анализе (пероральная дозировка: 30 мг/кг по; эффекты анализировали через 6 ч). Результаты составляли: -24% для активного бодрствования, -31% для активности в домашней клетке, +27% для NКЕΜ сна, +53% для КЕМ сна; при сравнении с контрольными носителями.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение гидрохлорид (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в кристаллической форме; где указанная кристаллическая солевая форма характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 11,0, 24,1 и 24,5°, где указанная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции получена с помощью комбинированного Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и точность 2Θ значений находится в диапазоне 2θ+/-0,2°.
2. Гидрохлорид (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в кристаллической форме в соответствии с п.1, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2Θ: 9,2, 11,0, 13,8, 15,1, 16,3, 16,8, 19,8, 24,1, 24,5 и 27,3°, где указанная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции получена с помощью комбинированного Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и точность 2Θ значений находится в диапазоне 2Θ+/-0,2°.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагонистов орексинового рецептора, содержащая гидрохлорид (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в кристаллической форме, определенный в п.1 или 2, и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Применение гидрохлорида (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в кристаллической форме, определенного в п.1 или 2, в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагонистов орексинового рецептора.
5. Применение гидрохлорида (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона в кристаллической форме, определенного в п.1 или 2, для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения нарушений сна.

- 16 030109