SA515361031B1 - المعالجة المناعية للبروتين البشري tau - Google Patents
المعالجة المناعية للبروتين البشري tau Download PDFInfo
- Publication number
- SA515361031B1 SA515361031B1 SA515361031A SA515361031A SA515361031B1 SA 515361031 B1 SA515361031 B1 SA 515361031B1 SA 515361031 A SA515361031 A SA 515361031A SA 515361031 A SA515361031 A SA 515361031A SA 515361031 B1 SA515361031 B1 SA 515361031B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ser
- antibody
- gly
- lys
- thr
- Prior art date
Links
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title abstract description 26
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 100
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 43
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 19
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 19
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 12
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 claims description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 3
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 3
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 1
- 101100038180 Caenorhabditis briggsae rpb-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100063069 Caenorhabditis elegans deg-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100201890 Caenorhabditis elegans rad-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100355609 Caenorhabditis elegans rae-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100310930 Caenorhabditis elegans sra-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000070928 Calligonum comosum Species 0.000 claims 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241001658031 Eris Species 0.000 claims 1
- 241001539176 Hime Species 0.000 claims 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100390562 Mus musculus Fen1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001282736 Oriens Species 0.000 claims 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 claims 1
- 208000009989 Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 241000275475 Praia Species 0.000 claims 1
- 101100119953 Pyrococcus furiosus (strain ATCC 43587 / DSM 3638 / JCM 8422 / Vc1) fen gene Proteins 0.000 claims 1
- JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N Siduron Chemical compound CC1CCCCC1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims 1
- 101150080038 Sur-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- NRUQNUIWEUZVLI-UHFFFAOYSA-O diethanolammonium nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.OCC[NH2+]CCO NRUQNUIWEUZVLI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 claims 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 claims 1
- 238000012053 enzymatic serum creatinine assay Methods 0.000 claims 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 101150114085 soc-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 174
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 171
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 61
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 60
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 57
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 54
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 46
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 44
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 41
- 102000057063 human MAPT Human genes 0.000 description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 39
- 102200082919 rs35857380 Human genes 0.000 description 33
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 21
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 20
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 20
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 15
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 14
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 14
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 102220122178 rs749876906 Human genes 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 11
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 11
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 11
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 10
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 10
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 10
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 9
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 9
- 102200009633 rs12263012 Human genes 0.000 description 9
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 8
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 8
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 7
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 7
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 7
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 7
- 102220152708 rs566914013 Human genes 0.000 description 7
- 229940016590 sarkosyl Drugs 0.000 description 7
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 6
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 6
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N Asp-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N Gln-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 6
- MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 6
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 6
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N Leu-Pro-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- ZVXSESPJMKNIQA-YXMSTPNBSA-N Lys-Thr-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZVXSESPJMKNIQA-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 6
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 6
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 6
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N Val-Met-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 6
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 101150089730 gly-10 gene Proteins 0.000 description 6
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 6
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 6
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 6
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010003885 valyl-prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 5
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 5
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 5
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 108010018691 arginyl-threonyl-arginine Proteins 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- -1 spacer amino acid Chemical class 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 4
- ZEBDYGZVMMKZNB-SRVKXCTJSA-N Arg-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N ZEBDYGZVMMKZNB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 4
- 102220549033 B-cell linker protein_Y91F_mutation Human genes 0.000 description 4
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 101000854943 Enterobacteria phage T4 Valyl-tRNA ligase modifier Proteins 0.000 description 4
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 4
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 4
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N His-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 4
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N Ile-Val-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- LZWNAOIMTLNMDW-NHCYSSNCSA-N Lys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LZWNAOIMTLNMDW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- GTAXSKOXPIISBW-AVGNSLFASA-N Lys-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GTAXSKOXPIISBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- WYDFQSJOARJAMM-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WYDFQSJOARJAMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 4
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 4
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NVCIXQYNWYTLDO-IHRRRGAJSA-N Arg-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NVCIXQYNWYTLDO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N Arg-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N 0.000 description 3
- LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 3
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- ILQCHXURSRRIRY-YUMQZZPRSA-N Asp-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ILQCHXURSRRIRY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 3
- 101000746263 Conus leopardus Conotoxin Lp5.1 Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N Gln-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 3
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N Glu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 3
- 102100032611 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short Human genes 0.000 description 3
- YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N His-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- CCHSQWLCOOZREA-GMOBBJLQSA-N Ile-Asp-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N CCHSQWLCOOZREA-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 3
- PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N Ile-Glu-Thr Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 3
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- RLZDUFRBMQNYIJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Cys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N RLZDUFRBMQNYIJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N Lys-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N Met-Val-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- OLZVAVSJEUAOHI-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O OLZVAVSJEUAOHI-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N Ser-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 3
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000004281 subthalamic nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 2
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497079 5-hydroxytryptamine receptor 3B_Q33A_mutation Human genes 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N Ala-Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N Ala-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N Asn-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 2
- SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N Asn-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N Asp-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N Asp-Phe-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N Asp-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101100289888 Caenorhabditis elegans lys-5 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N Gln-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HMHRTKOWRUPPNU-RCOVLWMOSA-N Gly-Ile-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O HMHRTKOWRUPPNU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKAPKBNIVNPIPO-KKUMJFAQSA-N His-His-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CN=CN1 AKAPKBNIVNPIPO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102220470881 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1_D34A_mutation Human genes 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 2
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220465492 Lymphocyte activation gene 3 protein_Q35A_mutation Human genes 0.000 description 2
- DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- SPCHLZUWJTYZFC-IHRRRGAJSA-N Lys-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SPCHLZUWJTYZFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 101100205189 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-5 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 102220625641 Phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase type-2 alpha_D38A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 2
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N Pro-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102220633327 Protein PALS2_H32A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 description 2
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYTNZCBFDXGQGE-XQXXSGGOSA-N Thr-Gln-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O OYTNZCBFDXGQGE-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- KGSDLCMCDFETHU-YESZJQIVSA-N Tyr-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O KGSDLCMCDFETHU-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N Val-Gln-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003591 cerebellar nuclei Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000025563 intercellular transport Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 102220218873 rs1060503403 Human genes 0.000 description 2
- 102200092908 rs34313675 Human genes 0.000 description 2
- 102220160729 rs745863047 Human genes 0.000 description 2
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 101150096316 5 gene Proteins 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N Ala-Gln-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N Ala-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 1
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RKRSYHCNPFGMTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RKRSYHCNPFGMTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N Asn-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 101100291031 Caenorhabditis elegans gly-13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 241000134884 Ericales Species 0.000 description 1
- 241001522296 Erithacus rubecula Species 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 241001416183 Ginglymostomatidae Species 0.000 description 1
- WUAYFMZULZDSLB-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O WUAYFMZULZDSLB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N Gln-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N Glu-Trp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QAMFAYSMNZBNCA-UWVGGRQHSA-N His-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QAMFAYSMNZBNCA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000869050 Homo sapiens Caveolae-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- ZDNORQNHCJUVOV-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZDNORQNHCJUVOV-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- AMSYMDIIIRJRKZ-HJPIBITLSA-N Ile-His-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N AMSYMDIIIRJRKZ-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N Ile-Tyr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MNNKPHGAPRUKMW-BPUTZDHNSA-N Met-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MNNKPHGAPRUKMW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 101100480715 Mus musculus Mapt gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710132602 Peroxidase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N Phe-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241001637516 Polygonia c-album Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 102100040160 Rabankyrin-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710086049 Rabankyrin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N Ser-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N Thr-Tyr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- OSYOKZZRVGUDMO-HSCHXYMDSA-N Trp-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OSYOKZZRVGUDMO-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N Trp-Phe-Gln Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N Tyr-His-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)NCC(=O)O)N)O MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N Val-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N Val-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- LNWSJGJCLFUNTN-ZOBUZTSGSA-N Val-Trp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LNWSJGJCLFUNTN-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 101710123661 Venom allergen 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 101150031224 app gene Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- JBIWCJUYHHGXTC-AKNGSSGZSA-N doxycycline Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O JBIWCJUYHHGXTC-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000003619 fibrillary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012145 high-salt buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 102000046783 human APP Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 101150068863 ispE gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000074 matrix-assisted laser desorption--ionisation tandem time-of-flight detection Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150080402 pet gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102200036620 rs104893878 Human genes 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000008184 synaptic development Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000211 third ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011820 transgenic animal model Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0007—Nervous system antigens; Prions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6843—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
- G01N2800/2821—Alzheimer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
المعالجة المناعية للبروتين البشري TAU TAU IMMUNOTHERAPY الملخـــص يوفر الاختراع أجسام مضادة للبروتين البشري tau. تعمل الأجسام المضادة على تثبيط أو تأخير الأمراض المرتبطة بالبروتين البشري tau وانحسار الأعراض المرضية المصاحبة. الشكل 5.
Description
المعالجة المناعية للبروتين البشري TAU TAU IMMUNOTHERAPY الوصف الكامل خلفية الاختراع البروتين البشري human protein تاو معروف جيداً Cus قد يوجد في أشكال مفسفرة Oh) على سبيل المقال Goedert, ¢(1988)4055-4051:85 Goedert, Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U.S.A. Goedert, £(1989)1624-1615:2 Lee, Neuron ¢(1989)399-393:8 EMBO J. Andreadis, Biochemistry ¢(1989)526-519:3 Neuron 5 1992)10633-10626:31(. تم تقرير أن للبروتين البشري تاو دور في تثبيت الأنابيب الدقيقة؛ وبالأخص في الجهاز العصبي المركزي. يتم إطلاق البروتين البشري تاو الكلي cttan) أي؛ الأشكال المفسفرة وغير المفسفرة) وفوسفو- تاو phospho-tau (-م؛ أي؛ تاو مفسفر) بواسطة المخ استجابة للإصابة العصبية والتنكس العصبي وقد تم تقرير وجوده بمستويات زائدة في CSF مرضى الزهايمر بالنسبة لعامة 0 السكان Jack) وآخرون؛ Lancet Neurol 2010(28-119:9)). تاو هو المكون الرئيسي للتشابكات الليفية العصبية؛ والذي مع اللوبحات يمثلوا سمة مميزة لمرض الزهايمر. تشكل التشابكات لييفات غير طبيعية بقياس قطر 10 نانومتر توجد في أزواج ملفوفة بطريقة حلزونية على فترات منتظمة من 80 نانومتر. التاو داخل التشابكات الليفية العصبية تكون مفسفرة بشكل غير طبيعي (مفرطة الفسفرة) بمجموعات فوسفات ترتبط بمواقع معينة على الجزئ. يُعتبر التورط الشديد للتشابكات الليفية العصبية فى أعصاب الطبقة || للقشرة المخية الأنفية الداخلية؛ ال CAT ومناطق التلفيف المعقفى للحصين؛ اللوزة والطبقات العميقة (الطبقات 0111 V والسطحية (VI للقشرة المخية الحديثة فى مرض الزهايمر. تم Lad تقرير أن التاو مفرط الفسفرة يتدخل مع تجمع الأنيبيب؛ مما قد يعزز انهيار الشبكة العصبية. تضمينات التاو هي gia من العلاج العصبي المحدد للعديد من أمراض التنكس العصبي بما في 0 ذلك مرض الزهايمر؛ التتكس الفصي الجبهي الصدغيء الشلل فوق النووي المتقدم وداء Pick الوصف العام للاختراع
يوفر الاختراع أجسام مضادة أحادية النسية والتي تتنافس للارتباط بالبروتين البشري تاو مع الجسم المضاد أحادي النسيلة 1685. بعض الأجسام المضادة مؤنسنة؛ مخلطة؛ مكسوة أو بشرية. بعض الأجسام المضادة تكون من نمط إسوي IgG بشري (على سبيل المثال» 1801 1802؛ أو 4. تحتوي بعض هذه الأجسام المضادة على منطقة ثابتة 1801 بشرية لها التتابع SEQ ID رقم: 29. تحتوي بعض الأجسام المضادة على منطقة ثابتة كابا بشرية بالتتابع SEQ ID رقم: 32. تحتوي بعض الأجسام المضادة على طفرة واحدة على الأقل في المنطقة الثابتة. بعض الأجسام المضادة تكون بشكل مؤنسن؛ مخلط أو مكسو من الجسم المضاد al النسيلة 1685. تحتوي بعض الأجسام المضادة على ثلاث مناطق تحديد تكامل complementarity determining regions CDRs للسلسلة الخفيفة كما هو معرف بواسطة Kabat 0 وثلاث مناطق تحديد تكامل CDRs للسلسلة الثقيلة كما هو معرف بواسطة Kabat للجسم المضاد أحادي النسيلة 1685. ترتبط بعض الأجسام المضادة بالبروتين البشري تاو في أشكال مفسفرة وغير مفسفرة. يوفر الاختراع كذلك أجسام مضادة أحادية النسيلة والتي ترتبط على وجه التحديد بحاتمة في الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1 .(Swiss-Prot No.
P10636-8) بعض هذه الأجسام 5 المضادة تكون أجسام مضادة بشرية؛ مؤنسنة؛ مخلطة؛ أو مكسوة. ترتبط بعض الأجسام المضادة على وجه التحديد بحاتمة في الرواسب 44-25 من 10 580 رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة على وجه التحديد بحاتمة في الرواسب 39-30 من SEQ ID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة بالبروتين البشري تاو في أشكال مفسفرة وغير مسفرة. يوفر الاختراع كذلك أجسام مضادة أحادية النسيلة تشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة 0 ناضجة لها تتابع حمض أميني مطابق 9690 على الأقل (على سبيل المثال» 9695 على الأقل؛ 8 على الأقل» 9699 على الأقل) ل SEQ ID رقم: 15 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة بتطابق 9690 على الأقل (على سبيل (Jha 9695 على (NI 9698 على الأقل» 9699 على الأقل) ل SEQ ID رقم: 22. في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد gala) النسيلة على ثلاث م0018 Kabat من SEQ ID رقم: 15 وثلاث Kabat CDRs من SEQ ID رقم: 22. في 5 بعض التجسيمات؛ يكون للمنطقة المتغيرة للسلسلة AL الناضجة تتابع حمض أميني يسمى SEQ
ID رقم: 15 وللمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة الناضجة تتابع حمض أميني يسمى SEQ ID رقم: 42221 23. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم Jad واحد على الأقل من المواضع 1113 1148 و1191 بواسطة (Fs MK على التوالي؛ ويتم شغل واحد على الأقل من المواضع Ld (Ll 136 و143 بواسطة «Ss F (L «N على التوالي. في a الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع H48 ¢H13 و1191 بواسطة «Fy MK على التوالي؛ ويتم شغل اثنين على الأقل من المواضع «LA (Ll 136 L435 بواسطة اكت نكل ¢Ss F على التوالي. في بعض الأجسام «Bala! يتم شغل المواضع 3 8 1191 بواسطة كاء 11 و9 على التوالي؛ ودتم شغل ثلاثة على الأقل من المواضع L1 هل L435 L36 بواسطة 8 FL و5؛ على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم Jad المواضع (H13 0 1148 و1191 بواسطة 1 14 (Fy على التوالي» ويتم شغل المواضع 1,آ» L4 136 و143 بواسطة <N ل 1 «Ss على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم دمج المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة الناضجة بمنطقة ثابتة للسلسلة الثقيلة ويتم دمج المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة الناضجة بمنطقة ثابتة للسلسلة الخفيفة. في بعض الأجسام المضادة؛ تكون المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة شكل طافر من منطقة 5 ثابتة بشرية طبيعية والتي يكون لها ارتباط منخفض بالمستقبل Foy بالنسبة للمنطقة الثابتة البشرية الطبيعية. فى بعض الأجسام المضادة؛ تكون المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة من النمط الإسوي 001]. في بعض الأجسام المضادة؛ تكمن الاختلافات في ثلاث مناطق تحديد تكامل . CDRs للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة الناضجة والمنطقة المتغيرة الخفيفة الناضجة من 10 580 أرقام: 0 22515 على التوالي؛ في المواضع 1160-1165 قد تكون الأجسام المضادة أجسام مضادة سليمة أو أجزاء» Jie الجزء Fab قد يقترن أي من الأجسام المضادة أحادية النسيلة بعامل سام خلوي أو تثبيط خلوي. يوفر الاختراع كذلك طرق لأنسنة جسم مضاد. تشتمل بعض الطرق على تحديد تتابعات المناطق المتغيرة للسلسلة الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد الفأري؛ تخليق حمض نووي يقوم بترميز 5 سلسلة ثقيلة مؤنسنة تشتمل على ثلاث مناطق تحديد تكامل CDRs السلسلة الثقيلة للجسم المضاد
الفأري وحمض نووي ash بترميز سلسلة خفيفة مؤنسنة تشتمل على CDRs للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد الفأري؛ وبقوم بالتعبير الجيني للأحماض النووية في الخلية المضيفة لإنتاج جسم مضاد مؤنسن؛ حيث يكون الجسم المضاد الفأري هو 1635. يوفر الاختراع كذلك طرق لإنتاج جسم مضاد مؤنسن؛ مخلط أو مكسو. تشتمل بعض الطرق على زراعة WA متحولة بواسطة الأحماض النووية التي تقوم بترميز السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد؛ لكي تفرز الخلية الجسم المضاد؛ وتنقية الجسم المضاد من أوساط مزرعة خلية؛ حيث يكون الجسم المضاد شكل مؤنسن؛ مخلط أو مكسو من 1685. يوفر f لاختراع كذلك طرق لإنتاج خط خلية ينتج جسم مضاد مؤنسن » مخلط أو مكسو. تشتمل بعض الطرق على إدخال ناقل يقوم بترميز السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد 0 وواصمة قابلة للانتقاء فى خلايا؛ نشر الخلايا فى ظروف لاختيار الخلايا التى تحتوي على عدد النسخ الزائد (Jol عزل WIA مفردة من الخلايا المختارة؛ ووضع الخلايا المستنسخة في بنك من خلية مفردة مختارة على أساس إنتاج الجسم المضاد؛ حيث يكون الجسم المضاد شكل مؤنسن؛ مخلط أو مكسو من 1635. 5 مقبول صيدلياً. يوفر الاختراع كذلك أحماض نووية تشتمل على ask oa بترميز منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة لها التتابع SEQ ID رقم: 10. يوفر الاختراع كذلك أحماض نووية تشتمل على ask oa بترميز منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بالتتابع SEQ ID رقم: 15. في بعض الأحماض النووية؛ يكون للجزءٍ تتابع نيوكليوتيد SEQ 0 17 رقم: 25. تشتمل بعض الأحماض النووية كذلك على gia يقوم بترميز منطقة ثابتة 61وا؛ اختيارياً منطقة ثابتة 1801 بشرية؛ على سبيل المثال» بتتابع SEQ ID رقم: 29 شريطة أنه يمكن إهمال لايسين الطرف-0. في بعض الأحماض النووية؛ يكون gall الذي يقوم بترميز المنطقة الثابتة 1801 تتابع نيوكليوتيد SEQ ID رقم: 30. تشتمل بعض هذه الأحماض النووية كذلك على إنترون يرتبط بالأجزاء التي تقوم بترميز المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمنطقة الثابتة 1801. 5 على سبيل المثال؛ قد يكون للإنترون تتابع الإنترون الموجود في 58010 رقم: 31. وبالتالي؛ قد يكون للإنترون والجزء الذي يقوم بترميز المنطقة الثابتة 1861 تتابع نيوكليوتيد 585010 رقم: 31.
يوفر الاختراع كذلك حمض نووي يشتمل على sia يقوم بترميز منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بالتتابع SEQ ID رقم: 16. يوفر الاختراع كذلك حمض نووي يشتمل على ia يقوم بترميز منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة بالتتابع SEQ ID رقم: 21( 22 أو 23. في بعض الأحماض النووية؛ يكون gall الذي يقوم بترميز منطقة متغيرة للسلسلة الثقيلة التتابع SEQ ID رقم: 26؛ 27 أو 28. تشتمل بعض هذه الأحماض النووية كذلك على ash gia بترميز منطقة ثابتة كابا. قد تكون المنطقة الثابتة LS منطقة ثابتة LIS بشرية وقد يكون لها التتابع SEQ ID رقم: 32. اختيارياً» يكون للحمض النووي الذي يقوم بترميز المنطقة الثابتة LIS التتابع SEQ ID رقم: 33. تشتمل بعض هذه الأحماض النووية كذلك على إنترون يريط الجزء الذي يقوم بترميز المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة بالجزء 0 الذي يقوم بترميز المنطقة الثابتة كابا. على سبيل المثال؛ قد يكون للإنترون تتابع الإنترون الموجود في 58010 رقم: 34. وبالتالي؛ قد يكون للإنترون والجزء الذي يقوم بترميز المنطقة الثابتة LIS تتابع نيوكليوتيد 58010 رقم: 34. قد يتضمن أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً سلسلة ثقيلة تشتمل على منطقة ثابتة 1 بشرية بالتتابع 10 580 رقم: 29 و/أو منطقة خفيفة تشتمل على منطقة ثابتة كابا بشرية 5 بالتتابع SEQID رقم: 32. يوفر الاختراع كذلك جزءِ معزول من البروتين البشري تاو يتضمن 10-3 رواسب متجاورة من البروتين البشري تاو داخل الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السويسرية رقم 8- (P10636 تتضمن بعض الأجزاء 10-3 رواسب متجاورة من البروتين البشري تاو Jala الرواسب 39-30 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السوسرية رقم 010636-8). تتضمن بعض 0 الأجزاء الرواسب 37-33 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السوسرية رقم 010636-8). ترتبط بعض الأجزاء بجزئ (dels اختيارياً عبر مفساح والذي يساعد على إثارة الأجسام المضادة ضد الجزه. بعض الأجزاء تكون جزءِ من تركيبة صيدلية تشتمل على مادة مساعدة مقبولة للتعاطي يوفر الاختراع كذلك طرق لعلاج أو الوقاية من مرض الزهايمر. تشتمل بعض الطرق على 5 تعاطي نظام فعال من الجسم المضاد والذي يرتبط على وجه التحديد بحاتمة في الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السويسرية رقم 010636-8)؛ أو عامل يحث هذا الجسم المضاد؛
لمريض مصاب ب أو عرضة لخطر الإصابة بمرض الزهايمر وبالتالي علاج أو الوقاية من المرض. وعلى نحو مفضل؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد موصوف هنا. في بعض الطرق؛ يكون العامل الذي يحث الجسم المضاد gia من البروتين البشري تاو والذي يتضمن 10-3 رواسب متجاورة من البروتين البشري تاو dada الرواسب 46-24 من SEQID رقم: 1. في بعض الطرق؛ يكون المريض حامل ApoE4
يوفر الاختراع كذلك طرق لعلاج أو الوقاية من مرض مرتبط بالبروتين البشري تاو. تشتمل بعض الطرق على تعاطي نظام فعال من جسم مضاد والذي يرتبط على وجه التحديد بحاتمة في الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السوسرية رقم 010636-8)؛ أو عامل يحث هذا الجسم المضاد؛ لمربيض مصاب ب أو عرضة لخطر الإصابة بالمرض وبالتالي علاج أو 0 الوقاية من المرض. ey نحو مفضل؛ يكون الجسم المضاد جسم مضاد موصوف هنا (على سبيل Jal) جسم مضاد 1685 مؤنسن). في بعض الطرق؛ يكون العامل الذي يحث الجسم المضاد جزء من البروتين البشري تاو والذي يتضمن 10-3 رواسب متجاورة من البروتين البشري تاو داخل الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1. في بعض الطرق؛ يكون المرض مرض يوفر الاختراع كذلك طرق لتقليل النقل الشاذ للبروتين البشري تاو. تشتمل بعض الطرق على تعاطي نظام فعال من جسم مضاد والذي يرتبط على وجه التحديد بحاتمة في الرواسب 24- 46 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السويسرية رقم 010636-8)؛ أو عامل يحث هذا الجسم colina) لمريض مصاب ب أو عرضة لخطر الإصابة بمرض يرتبط بالنقل الشاذ للبروتين البشر تاو وبالتالي علاج أو الوقاية من المرض. وعلى نحو مفضل يكون الجسم المضاد جسم مضاد 0 موصوف هنا Jo) سبيل المثال» جسم مضاد 1685 مؤنسن). في بعض الطرق؛ يكون العامل الذي يحث الجسم المضاد جزء من البروتين البشري تاو والذي يتضمن 10-3 رواسب متجاورة من
البروتين البشري تاو داخل الرواسب 46-24 من SEQID رقم: 1. يوفر الاختراع كذلك طرق لحث بلعمة البروتين البشري تاو. تشتمل بعض الطرق على تعاطي نظام فعال من جسم مضاد والذي يرتبط على وجه التحديد بحاتمة في الرواسب 46-24 5 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السويسرية رقم 010636-8)؛ أو عامل يحث هذا الجسم المضاد؛ لمريض مصاب ب أو عرضة لخطر الإصابة بمرض يرتبط بتراكم البروتين البشري تاو. على نحو
مفضل يكون الجسم المضاد جسم مضاد موصوف هنا (على سبيل المثال؛ جسم مضاد 1685 مؤنسن). في بعض الطرق؛ يكون العامل الذي يحث الجسم المضاد eda من البروتين البشري تاو والذي يتضمن 10-3 رواسب متجاورة من البروتين البشري تاو داخل الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1. في بعض الطرق؛ يكون المرض مرض عصبي.
يوفر الاختراع كذلك طرق لتثبيط تجميع أو ترسيب البروتين البشري تاو. في تجسيمات معينة؛ تشتمل الطرق على تعاطي نظام فعال من جسم مضاد والذي يرتبط على وجه التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السوسربة رقم 010636-8)؛ أو عامل يحث هذا الجسم المضاد؛ء لمريض مصاب ب أو عرضة لخطر الإصابة بمرض يرتبط بتجميع أو ترسيب البروتين البشري تاو. على نحو مفضل يكون الجسم المضاد جسم مضاد
0 موصوف هنا Jo) سبيل المثال» جسم مضاد 1685 مؤنسن). في بعض الطرق؛ يكون العامل الذي يحث الجسم المضاد جزء من البروتين البشري تاو والذي يتضمن 10-3 رواسب متجاورة من البروتين البشري تاو داخل الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1. في بعض الطرق؛ يكون المرض مرض عصبي.
يوفر الاختراع كذلك طرق لتثبيط تكوين تشابكات البروتين البشري تاو. تشتمل بعض
5 الطرق على تعاطي نظام فعال من جسم مضاد والذي يرتبط على وجه التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السويسرية رقم ((P10636-8 أو عامل يحث هذا الجسم clad) لمريض مصاب ب أو عرضة لخطر الإصابة بمرض يرتبط بتكوين تشابكات البروتين البشري تاو. على نحو مفضل يكون الجسم المضاد جسم مضاد موصوف هنا (على سبيل (Jal جسم مضاد 1685 مؤنسن). في بعض الطرق؛ يكون العامل الذي يحث الجسم المضاد
جزء من البروتين البشري تاو والذي يتضمن 10-3 رواسب متجاورة من البروتين البشري تاو داخل الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1. في بعض الطرق؛ يكون المرض مرض عصبي. يوفر الاختراع كذلك طرق لفحص عامل للنشاط ضد مرض الزهايمر. تشتمل بعض الطرق على تعاطي العامل لحيوان معدل وراثياً يقوم بالتعبير الجيني لترانسجين التاو؛ وتحديد ما إذا كان Jalal يثبط أو يؤخر واحد على الأقل من Ade أو عرض لمرض Gala حيث يكون العامل جسم
5 مضاد والذي يرتبط على dag التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 46-24 من SEQ ID رقم: 1 (البراءة السويسرية رقم 010636-8)؛ أو عامل والذي يحث هذا الجسم المضاد.
شرح مختصر للرسومات شكل 1 يصور نتائج تجارب مصممة لرسم خريطة للحاتمة (الحواتم) المرتبطة بواسطة الجسم المضاد أحادي النسيلة 1685. تم تلطيخ بقع وبسترن تحتوي على كامل طول البروتين البشري تاو أو حذف طافرات البروتين البشري تاو (05-24 أو 025-44) بالأجسام المضادة 1685 (للوحة اليسرى) أو الأجسام المضادة 72046 (اللوحة اليمنى). يرتبط الجسم المضاد 78046 بحاتمة الطرف-6 من البروتين البشري تاو. شكل 2 يصور نتائج تجارب مصممة لرسم خريطة للحاتمة (الحواتم) المرتبطة بالجسم المضاد أحادي النسيلة 1685. تم تلطيخ بقع ويسترن تحتوي على كامل الطول من البروتين البشري تاو أو حذف طافرات البروتين البشري تاو بالأجسام المضادة 1685 (اللوحة اليسرى 0 العلوية) أو الأجسام المضادة 78046 (اللوحة اليمنى). يتم عرض التعرض الطويل للبقعة الملطخة بالأجسام المضادة 1685 في اللوحة اليسرى السفلية. يتضمن حذف طافرات البروتين البشري تاو المحلل في هذه التجرية 025-44» 123-32¢[15-24[ .030-39 « و037-46. شكل 3 يصور تتائج pd فحص الالانين مصممة لرسم خريطة للحاتمة (الحواتم) المرتبطة بالجسم المضاد أحادي النسيلة 1685. تم تلطيخ بقع ويسترن المحتوية على النوع البري 5 .من البروتين البشري تاو wild-type Tau (WT) أو طافرات نقطة الالانين من البروتين البشري تاو بالأجسام المضادة 1685 (اللوحة اليسرى) أو الأجسام المضادة 72046 (اللوحة اليمنى). تتضمن طافرات الالانين للبروتين البشري تاو المحلل في هذه التجربة «Q33A (H32A (M31A (T30A .G42A 5 <A41L «D40A (T39A «D38A « G37AE36A «Q35A D34A شكل 4 يبين الكميات النسبية للبروتين تاو الذي تم الكشف عنه في الجزءٍ الغير قابل 0 لذوبان في الساركوسيل من الجذع الدماغي لفتران معدلة Lp والتي تقوم بالتعبير الجيني للبروتين 1 البشري. تم تحصين al بشكل سلبي إما بالجسم المضاد 1685 أو الجسم المضاد 0 ضابط النمط الإسوي 1801 غير المناعي. تم تحليل العينات بلطخة ويسترن؛ تلطيخ الجسم المضاد؛ وتعيين كمية الإشارة الناتجة. تضمنت الأجسام المضادة المستخدمة للكشف عن البروتين البشري تاو الأجسام المضادة الخاصة بمضاد- فوسفو- تاو AT) اللوحة اليسرى العلوية؛ 5 1100م؛ اللوحة اليسرى السفلية؛ أو 175 اللوحة اليمنى العلوية) وجسم مضاد تاو الشامل (HT7) اللوحة اليمنى السفلية).
شكل 5 يبين نسبة فوسفو- تاو إلى إجمالي البروتين تاو (اللوحة اليسرى) وكمية معايرة من التاو الكلي (اللوحة اليمنى) تم الكشف عنه في إجمالي جناسات الجذع الدماغي idl معدلة وراثياً والتي تقوم بالتعبير الجيني لبروتين ,80.03011) البشري. تم تحصين الفئران بشكل سلبي إما بالجسم المضاد 1635 أو الجسم المضاد 6110 ضابط نمط إسوي 1801 غير مناعي. تم تحليل العينات بواسطة لطخة ويسترن؛ تلطيخ الجسم المضاد؛ وتحديد كمية الإشارة الناتجة. تم استخدام الجسم المضاد ATS للكشف عن الفوسفو- تاو وتم استخدام الجسم المضاد HTT للكشف عن البروتين البشري تاو الكلي. تم استخدام الجسم المضاد مضاد-687111 لمعايرة كمية البروتين البشري تاو الذي تم الكشف die في Glial المعالجة بالجسم المضاد 1685 مقابل الجسم المضاد
0 الضابط.
شكل 6 يصور أقسام نوى_فتران معدلة Why والتي تقوم بالتعبير الجيني لبروتين 2.3011 البشري؛ ملطخ بكيمياء الأنسجة المناعية باستخدام الجسم المضاد مضاد- فوسفو- تاو ATS تم تحصين lll) بشكل سلبي إما بالجسم المضاد 1685 (اللوحة اليسرى العلوية) أو الجسم المضاد 6710 (اللوحة اليسرى السفلية)»؛ ضابط نمط إسوي 1801 غير مناعي. تحديد كمية تلطيخ تاو الذي تم الكشف عنه بواسطة الجسم المضاد ATS في نواة تتوسط المخيخ؛ الجزء
5 الأمامي والجزء الخلفي؛ نواة مخيخ جانبية مرفقة (1018/0/1.87) ويتم عرض المنطقة الوالجة المرفقة للنواة تحت المهادية subthalamic nucleus annex zona incerta (STH/ZI) من Ob محصنة بشكل سلبي بالأجسام المضادة 1685 أو 6F10 في لوحات الرسم البياني hall العلوية. يتم عرض تحديد كمية تلطيخ فوسفو- تاو الذي تم الكشف عنه باستخدام الجسم المضاد مضاد- فوسفو- تاو ATI00 على الأقسام ItA/P/LAT و المنطقة الوالجة المرفقة للنواة تحت
0 المهادية 5711/21 من Gl محصنة بشكل سلبي بواسطة الأجسام المضادة 1685 أو 6310 في لوحات الرسم البياني andl) السفلية. تم تقييم الاهمية الاحصائية باستخدام اختبار Student م<0.05.
شكل 7 يصور تتائج الترسيب المناعي الناتجة بالأجسام المضادة 1685 المخلطة والأجسام المضادة 1685 المؤنسنة (النسخ 11112 و11113). تم ترسيب البروتين البشري تاو
5 مناعياً من كل من الأجزاء الذائبة وغير الذائبة من عينات القشرة المخية الأمامية بعد الوفاة التي تم الحصول عليها من مريض مصاب بمرض الزهايمر. تم الكشف عن التاو الموجود في الرواسب
المناعية الملطخة باستخدام جسم مضاد مضاد- تاو متعدد التسائل polyclonal anti-tau .antibody (tau pAb) تعريفات يتم توفير الأجسام المضادة متعددة النسائل وعوامل علاجية أخرى عادة في شكل معزول. وهذا يعني أن العامل يكون عادة نقي 9650 وزن/حجم على الأقل من البروتينات المتداخلة وملوثات أخرى Lim من إنتاجه أو تنقيته ولكن لا يستبعد إمكانية أن يكون العامل متحد مع زيادة من حامل مقبول (حوامل مقبولة) صيدلياً أو سواغ آخر مقصود لتسهيل استخدامه. أحياناً تكون الأجسام المضادة متعددة النسائل (أو عوامل علاجية أخرى) نقية 9660 9670 9680 %90 5 أو 9699 وزن/حجم على الأقل من البروتينات المتداخلة والملوثات من الإنتاج أو التنقية. ترتبط الأجسام المضادة وفقاً للاختراع عادة بالهدف المخصص لها بثابت ارتباط 10"؛ 0 #10 10 أو 110 مولار ! على الأقل. هذا الارتباط يكون ارتباط خاص والذي به تكون قابلية الكشف أعلى في المقدار وقابلية التمييز من الارتباط غير الخاص الموجود بهدف ليس له صلة واحد على الأقل. قد يكون الارتباط الخاص نتيجة لتكوين روابط بين مجموعات وظيفية معينة أو ملائمة مكانية معينة lo) سبيل (JB من نوع القفل والمفتاح) بينما يكون الارتباط غير 5 الخاص عادة نتيجة لقوى فان دير فالز. لا ينطوي الارتباط الخاص مع ذلك بالضرورة على أن يرتبط الجسم المضاد أحادي النسيلة بهدف واحد وواحد فقط. الوحدة الهيكلية للجسم المضاد الأساسي هو تيترامر من وحدات فرعية. يتضمن كل تيترامر Gang) متطابقين من سلاسل عديد atm يحتوي كل زوج على سلسلة "Aged واحدة (حوالي 25 كيلودالتون) وسلسلة "Ald واحدة (حوالي 70-50 كيلودالتون). يتضمن الجزء بطرف 0 الأمينو لكل سلسلة منطقة متغيرة من حوالي 100 إلى 110 أو أكثر أحماض Lind مسئولة في المقام الأول للتعرف على الأنتيجين. ترتبط هذه المنطقة المتغيرة التي تم تعبيرها الجيني مبدئياً بببتيد إشارة قابل للانشطار. يشار إلى المنطقة المتغيرة بدون ببتيد الإشارة أحياناً بمنطقة متغيرة ناضجة. وبالتالي؛ على سبيل (Jal) تعني؛ المنطقة المتغيرة الناضجة للسلسلة الخفيفة؛ منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة بدون ببتيد الإشارة للسلسلة الخفيفة. يحدد الجزء بطرف الكريوكسي لكل سلسلة 5 منطقة ثابتة مسئولة في المقام الأول عن وظيفة مستفعلة. قد تتضمن المنطقة الثابتة أي أو كل من منطقة «CHI منطقة مفصلية» منطقة 0112 ومنطقة .CH3
يتم تصنيف السلاسل الخفيفة إلى أما LIS أو لامدا. يتم تصنيف السلاسل الثقيلة إلى جاماء ميوء (lll دلتاء أو إبسيلون؛ وتحدد النمط الإسوي للجسم المضاد ب IgD (IgA IgM IgG IgE على التوالي. داخل السلاسل الخفيفة والثقيلة» يتم ربط السلاسل المتغيرة والثابتة بالمنطقة "ل" من حوالي 12 أو أكثر حمض أميني؛ مع السلسلة الثقيلة التي تتضمن أيضاً منطقة "0" من حوالي 10 أو أكثر حمض أميني. hii) بصفة ple dole المناعة الأساسي ) Paul, W., ed., ed.
Raven Press, N.Y. 200» 1989)؛ فصل 7) (يدخل بالكامل على سبيل المرجعية لجميع الأغراض).
تشكل المناطق المتغيرة الناضجة لكل زوج سلسلة خفيفة/ثقيلة موقع ارتباط الجسم المضاد. وبالتالي» يحتوي الجسم المضاد السليم على موقعي ارتباط. باستثناء في الأجسام المضادة ثنائية 0 الوظيفة أو ثنائية التخصص» موقعي الارتباط متماثلين. تظهر كل السلاسل نفس الهيكل العام من مناطق إطار العمل المحفوظة نسبياً framework regions (FR) المرتبطة بثلاث مناطق مفرطة التغير» تسمى Load مناطق تحديد تكامل أو CDRs تتحانى مناطق تحديد تكامل CDRs من السلسلتين من كل زوج بمناطق إطار العمل؛ مما يتيح الارتباط بحاتمة خاصة. من الطرف- 11 إلى الطرف-©؛ تشتمل كل من السلاسل الخفيفة والثقيلة على النطاقات «CDR1 «FRI 2.2 «CDR2 5 قعص .FR4 5 CDR3 تعيين الأحماض الأمينية لكل نطاق يكون وفقاً لتعريفات (Kabat تتابعات البروتينات المعنية مناعباً (المعاهد الوطنية للصحة؛ «MD «Bethesda 1987 5 1991(« Chothia & Lesk, J.
Mol.
Biol. sl 917-901:196 (1987)؛ Chothia وآخرون» الطبيعة 883-878:342 )1989( يوفر Kabat أيضاً اتفاقية ترقيم مستخدمة على نطاق واسع (ترقيم (Kabat والتي بها يتم تعيين الرواسب المقابلة بين السلاسل الثقيلة المختلفة أو بين السلاسل
0 الخفيفة المختلفة بنفس الرقم. يتضمن المصطلح "جسم مضاد" أجسام مضادة سليمة وأجزاء ارتباط منها. عادة؛ تتنافس الأجزاء مع الجسم المضاد السليم والذي منه يتم اشتقاقها لارتباط خاص بالهدف. تتضمن الأجزاء سلاسل ثقيلة منفصلة»؛ سلاسل خفيفة Fab, Fab, F(ab')s, F(ab)c, Fv وأجسام مضادة أحادية النطاق. تتضمن الأجسام المضادة أحادية (متغيرة) النطاق مناطق VH مفصولة عن شركاؤها VL 5 (و بالعكس) في أجسام مضادة تقليدية Ward) وآخرون» 1989,؛ الطبيعة 546-544:341) بالإضافة إلى المناطق VH (تعرف أحياناً ب (VHH من أنواع مثل الإبل والأسماك الغضروفية (على سبيل المثال؛ قرش ممرضة) lls بها لا ترتبط المناطق 711 بالمناطق .71 إنظرء على
سبيل المثالء البراءة الدولية 2404678). الأجسام المضادة أحادية النطاق Aly بها يتم فصل سلسلة واحدة عن شركاءها الطبيعيين تعرف أحياناً ب Dabs وتعرف الأجسام المضادة أحادية النطاق من الإبل والأسماك الغضروفية أحياناً بالأجسام المضادة. قد توجد أو قد لا توجد المناطق الثابتة أو أجزاء من المناطق الثابتة في الأجسام المضادة أحادية النطاق. على سبيل المثال؛ تتضمن الأجسام المضادة للمنطقة المتغيرة الأحادية الطبيعية من الإبل منطقة متغيرة (VHH والمناطق الثابتة CH2 و0113. قد يتم glad) الأجسام المضادة أحادية النطاق للأنسنة بواسطة طرق مماثلة للأجسام المضادة التقليدية. يتم الحصول على النوع Dabs من الأجسام المضادة sale من أجسام مضادة من أصل بشري. قد يتم إخضاع أنواع الجسم المضاد من نوع الجسم Goll) من أصل الإبل أو القرش وقد يتم إخضاعها للأنسنة. يمكن إنتاج الأجزاء بواسطة تقنيات DNA معادة 0 الاتحادء أو عن طريق الفصل الإنزيمي أو الكيميائي للجلوبيولينات المناعية السليمة. يتضمن أيضاً المصطلح "جسم مضاد" جسم مضاد ثنائي التخصص. الجسم المضاد ثنائي التخصص أو ثنائي الوظيفة هو جسم مضاد هجين اصطناعي به اثنين من أزواج سلسلة ثقيلة/خفيفة مختلفة واثنين من مواقع ارتباط مختلفة (انظرء؛ على سبيل Songsivilai and Lachmann, Clin.
Exp. «Jal dmmunol 321-315:79 (1990)؛ Kostelny وآخرون» «J.
Immunol. 53-1547:148
5 )1992( المصطلح "حاتمة" يشير إلى موقع على أنتيجين والذي يرتبط به الجسم المضاد. قد تتكون الحاتمة من أحماض أمينية متجاورة أو أحماض أمينية غير متجاورة متحاذية بواسطة الطي الثلاثي لبروتين واحد أو أكثر. يتم الاحتفاظ بالحواتم المتكونة من أحماض أمينية متجاورة عادة عند التعرض لتمسخ المذيبات بينما يتم فقد الحواتم المتكونة بواسطة all الثلاثي sale عند المعالجة 0 بمذيبات التمسخ. تتضمن الحاتمة عادة 3 أحماض أمينية على الأقل؛ وعادة jl « 5 أو 10-8 أحماض أمينية على الأقل في تكوين مكاني فريد. عندما يتم ذكر الحاتمة ضمن مدى رواسب حمض أميني في بروتين (على سبيل (JB ضمن الرواسب 25 إلى 44 من البروتين البشري تاو)؛ المدى شامل للرواسب التي تحدد حدودها. تسهم رواسب معينة ضمن المدى في الحاتمة؛ بينما قد لا تسهم حواتم أخرى. قد تكون الرواسب التي تكون الحاتمة أو قد لا تكون مجاورة لبعضها 5 البعض. وبالمثل؛ عندما يرتبط الجسم المضاد بحاتمة موجودة في مدى معين من الأحماض الأمينية؛ لا يحتاج الجسم المضاد لاتصال كل رواسب الأحماض الأمينية داخل المدى؛ قد تكون رواسب الحاتمة التي يتم وصلها بواسطة الجسم المضاد أو قد لا تكون مجاورة لبعضها البعض.
تتضمن طرق تعيين التكوين المكاني للحواتم» على سبيل (Jal التحليل البلوري بالأشعة السينية والرنين النووي المغناطيسي ثنائي الأبعاد. انظرء على سبيل (Jal) بروتوكولات موضعة الحاتمة؛ في طرق في البيولوجيا الجزيئية؛ مجلد 60« Glenn E.
Morris, Ed. (1996). يمكن تعريف الأجسام المضادة التي تتعرف على نفس الحواتم أو الحواتم المتداخلة بمقايسة مناعية بسيطة تظهر قدرة جسم مضاد واحد على المنافسة مع ارتباط جسم مضاد آخر بالأنتيجين المستهدف. يمكن أيضاً تحديد حاتمة الجسم المضاد بواسطة التحليل البلوري بالأشعة السينية للجسم المضاد المرتبط بالأنتيجين الخاص به لتحديد رواسب الاتصال. وعلى نحو بديل؛ يكون للجسمين المضادين نفس الحاتمة إذا كانت كل طفرات الحمض الأميني في الأنتيجين التي تقلل أو تقضي على ارتباط جسم مضاد واحد تقلل أو تقضي على ارتباط الآخر. يحتوي الجسمين 0 المضادين على حواتم متداخلة إذا كانت طفرات الحمض الأميني التي تقلل أو تقضي على ارتباط جسم مضاد واحد تقلل أو تقضي على ارتباط الآخر. يتضمن الاختراع أجسام مضادة والتي تتنافس مع 1685 و/أو التي ترتبط بنفس الحاتمة على البروتين البشري تاو die 1685. يتم تحديد التنافس بين الأجسام المضادة بواسطة مقايسة والتي بها الجسم المضاد تحت الاختبار يثبط الارتباط الخاص للجسم المضاد المرجعي le) سبيل المثال 1685) بأنتيجين 5 مشترك lil) على سبيل المثال» Junghans وآخرون»؛ أبحاث السرطان ¢1495:50 1990). يتنافس الجسم المضاد للاختبار مع الجسم المضاد المرجعي إذا كانت الزيادة من الجسم المضاد الخاص بالاختبار (على سبيل المثال». x20 x10 »*5 x2 أو x100 على الأقل) تثبط ارتباط الجسم المضاد المرجعي بنسبة 9650 على الأقل ولكن المفضل 9675 9690 أو 1699 كما هو مقاس في مقايسة الارتباط التنافسية. تتضمن الأجسام المضادة المحددة بواسطة مقايسة التنافس 0 (الأجسام المضادة التنافسية) أجسام مضادة ترتبط بنفس الحاتمة حيث يكون الجسم المضاد المرجعي والأجسام المضادة التي ترتبط بحاتمة مجاورة قريبة بما فيه الكفاية بالحاتمة بالحاتمة المرتبطة بالجسم المضاد المرجعي لحدوث المعاوقة الفراغية. يتضمن المصطلح "مريض" إنسان أو كائنات dud أخرى ally تتلقى إما علاج وقائي أو علاجي. لأغراض تصنيف استبدالات الأحماض الأمينية amino acids كمحافظة أو غير محافظة؛ يتم تقسيم الأحماض الأمينية إلى مجموعات كما يلي: مجموعة | (سلاسل جانبية كارهة للماء
cala «met :(neutral hydrophilic side chains لد tile <leu مجموعة 1 (سلاسل جانبية محبة للماء محايدة): thr eser cys مجموعة ]11 (سلاسل جانبية حمضية): tglu casp مجموعة IV Jud) جانبية قاعدية): casn صلع» قثن #نياء عته؛ مجموعة 7 (الرواسب المؤثرة على اتجاه السلسلة): cgly 0«م؛ والمجموعة VI (سلاسل جانبية أروماتية): erp “روا عام. تتضمن الاستبدالات المحافظة استبدالات بين الأحماض الأمينية في نفس الفئة. تشكل الاستبدالات غير المحافظة استبدال عضو من أحد هذه الفئات بعضو فئة أخرى. يتم تحديد النسبة المئوية لتطابقات التتابع بتتابعات جسم مضاد محاذية بأقصى حد بواسطة اتفاقية ترقيم Kabat بعد المحاذاة؛ إذا تم مقارنة منطقة جسم المضاد للكائن (على سبيل المثال؛ المنطقة المتغيرة الناضجة الكاملة للسلسلة الثقيلة أو الخفيفة) بنفس المنطقة من الجسم 0 المضاد المرجعيء النسبة المئوية لتطابق التتابع بين الكائن ومناطق الجسم المضاد المرجعي تمثل عدد المواضع التي يتم شغلها بواسطة نفس الحمض الأميني في كل من الكائن ومنطقة الجسم المضاد المرجعي مقسومة على إجمالي عدد المواضع المتحاذية للمنطقتين» مع عدم احتساب الفجوات» Lig puma في 100 للتحويل إلى نسبة مئوية. يشير المصطلح 'مادة مساعدة" إلى مركب والذي عند تعاطيه بالاشتراك مع الأنتيجين 5 يقوي و/أو يعيد توجيه الاستجابة المناعية للأنتيجين» ولكن عن تعاطيه بمفرده لا يولد استجابة مناعية للأنتيجين. تستطيع المواد المساعدة تقوية الاستجابة المناعية بآليتات مختلفة تتضمن توظيف الخلايا اللمفاوية؛ تحفيز الخلايا 13 و/أو 7؛ وتحفيز البلاعم. يرتبط المرض بالبروتين البشري تاو إذا كان السكان المرضى المصابين بالمرض بهم مستويات زائدة من البروتين البشري تاو في المخ؛ أو ترسيب أو تضمينات زائدة من البروتين 0 البشري تاوء أو وجود تشابكات التاو في المخ؛ أو فسفرة زائدة للتاو في المخ (متوسط عدد مجموعات الفوسفات لكل تاو جزئ)؛ أو نقل بينخلوي أو داخل الخلايا شاذ للبروتين البشري تاو مقارنة بالسكان من الأشخاص غير المعروفين بأنهم مصابين بمرض عصبي. . يرتبط المرض أيضاً بالتاو إذا كان المرضى بهم شكل مختلف من الجين تاو بخطر زائد للإصابة بالمرض بالنسبة للمرضى الذين بهم جين تاو من النوع البري (في معظم الأحيان يوجد شكل مختلف في 5 السكان البشربين).
— 6 1 — الفرد يكون في خطر متزايد للإصابة بالمرض إذا كان بالكائن عامل خطر معروف واحد على J لأقل (على سبيل JE جيني كيميائي حيوي؛ تاريخ العائلة؛ التعرض الظرفي) يضع الأفراد المصابين بعامل الخطر هذا عند خطر أكبر هام احصائياً لتطوير المرض من الأفرد بدون عامل الخطر. المصطلح "عرض" يشير إلى دليل شخصي للمرض » مثل تغير المشية؛ كما تدرك من قبل المريض. تشير "العلامة' إلى دليل موضوعي للمرض كما هو ملاحظ من قبل الطبيب. الدلالة الاحصائية تعنى 0.05>p الوصف التفصيلى: يوفر الاختراع أجسام مضادة والتي ترتبط بالبروتين البشري تاو. ترتبط بعض الأجسام 0 المضادة على وجه التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 46-23 من SEQ ID رقم 1. ترتبط بعض الأجسام salad) بتاو بصرف النظر عن dls الفسفرة. تعمل بعض الأجسام المضادة وفقاً للاختراع على تثبيط أو تأخير الأمراض المرتبطة بتاو والتدهور العرضي المرتبط. وعلى الرغم من فهم الآلية ليس من المطلوب ممارسة الاختراع» قد يحدث خفض السمية كنتيجة للجسم المضاد المحفز لبلعمة التاو؛ مما يثبط دخول التاو أو التجميع البينخلوي؛ أو الارتباط بالجزيئات الأخرى؛ 5 عن طريق تثبيت التكوين غير السام؛ أو بتثبيط النقل البينخلوي أو داخل الخلايا لأشكال تاو المرضية؛ من بين آليات أخرى. الأجسام المضادة وفقاً للاختراع أو العوامل التي تحث هذه الأجسام المضادة يمكن استخدامها في طرق علاج أو الوقاية من مرض الزهايمر وأمراض أخرى مرتبطة بالبروتين البشري تاو. 2 البروتين البشري تاو ما لم يتضح غير ذلك من السياق؛ تعني الإشارة إلى البروتين البشري تاو شكل بشري طبيعي للتاو بما في ذلك كل الأشكال الإسوية بغض النظر عن وجود تعديل ما بعد الترجمة (على سبيل (Ji فسفرة؛ ارتباط بجزئ سكر؛ أو أستلة). هناك ست أشكال إسوية أساسية (أشكال مختلفة للجديلة) من التاو الموجود في المخ البشري. أطول هذه الأشكال المختلفة يحتوي على 1 حمض أميني؛ والذي له يتم شطر راسب ميت الأولي. يتم ترقيم الرواسب وفقاً للشكل الإسوي 441 وبالتالي؛ على سبيل JEL الإشارة إلى الفسفرة عند الموضع 404 يعني الموضع 404
من الشكل الإسوي 441؛ أو موضع مقابل لأي شكل إسوي آخر عند محاذاته بحد أقصى مع
Swiss-Prot الشكل الإسوي 441. يشار إلى تتابعات الحمض الأميني للأشكال الإسوية وأرقام أدناه. (1 رقم: SEQ ID) P10636-8 © 5
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT
PTEDGSEEPG
70 80 90 10 110 0
SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD
TPSLEDEAAG 10 30 140 150 16 170 0
HVTQARMVSK SKDGTGSDDK KAKGADGKTK IATPRGAAPP GQKGQANATR
IPAKTPPAPK
190 200 210 220 230 0
TPPSSGEPPK SGDRSGYSSP GSPGTPGSRS RTPSLPTPPT REPKKVAVVR 15
TPPKSPSSAK
250 2© 270 280 290 0
SRLQTAPVPM PDLKNVKSKI GSTENLKHQP GGGKVQIINK KLDLSNVQSK
CGSKDNIKHV ~~ 310 320 330 340 350 360
PGGGSVQIVY KPVDLSKVTS KCGSLGNIHH KPGGGQVEVK SEKLDFKDRV 20
QSKIGSLDNI
370 380 390 400 410 0
THVPGGGNKK IETHKLTFRE NAKAKTDHGA EIVYKSPVVS GDTSPRHLSN
VSSTGSIDMV
430 0 25
DSPQLATLAD EVSASLAKQG L
(2 رقم: SEQ ID) P10363-7
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT
PTEDGSEEPG
70 80 90 100 110 0
SETSDAKSTP TAEAEEAGIG DTPSLEDEAA GHVTQARMVS KSKDGTGSDD 5
KKAKGADGKT
130 140 150 160 170 0
KIATPRGAAP PGQKGQANAT RIPAKTPPAP KTPPSSGEPP KSGDRSGYSS
PGSPGTPGSR
190 200 210 220 230 0 10
SRTPSLPTPP TREPKKVAVV RTPPKSPSSA KSRLQTAPVP MPDLKNVKSK
IGSTENLKHQ
250 260 270 280 290 300
PGGGKVQIIN KKLDLSNVQS KCGSKDNIKH VPGGGSVQIV YKPVDLSKVT
SKCGSLGNIH 15 310 320 330 340 350 60
HKPGGGQVEV KSEKLDFKDR VQSKIGSLDN ITHVPGGGNK KIETHKLTFR
ENAKAKTDHG
370 380 390 400 | 0
AEIVYKSPVV SGDTSPRHLS NVSSTGSIDM VDSPQLATLA DEVSASLAKQGL 0
P10636-6) SEQ ID(3 رقم: 10 20 30 40 50 60
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD
AGLKAEEAGI GDTPSLEDEA
70 80 90 100 110 0 25
AGHVTQARMYV SKSKDGTGSD DKKAKGADGK TKIATPRGAA PPGQKGQANA
TRIPAKTPPA
130 140 150 160 170 0
PKTPPSSGEP PKSGDRSGYS SPGSPGTPGS RSRTPSLPTP PTREPKKVAV
VRTPPKSPSS
190 20 210 220 230 0
AKSRLQTAPV PMPDLKNVKS KIGSTENLKH QPGGGKVQII NKKLDLSNVQ
SKCGSKDNIK 5 250 260 270 280 290 0
HVPGGGSVQI VYKPVDLSKV TSKCGSLGNI HHKPGGGQVE VKSEKLDFKD
RVQSKIGSLD
310 320 330 340 350 60
NITHVPGGGN KKIETHKLTF RENAKAKTDH GAEIVYKSPV VSGDTSPRHL 10
SNVSSTGSID
370 380
MVDSPQLATL ADEVSASLAK QGL
P10636-5) SEQ ID(4 رقم: 60 15
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT
PTEDGSEEPG
70 80 90 100 110 0
SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD
TPSLEDEAAG 20 130 140 150 160 170 0
HVTQARMVSK SKDGTGSDDK KAKGADGKTK IATPRGAAPP GQKGQANATR
IPAKTPPAPK
190 20 210 220 230 0
TPPSSGEPPK SGDRSGYSSP GSPGTPGSRS RTPSLPTPPT REPKKVAVVR 25
TPPKSPSSAK
250 260 270 280 290 0
SRLQTAPVPM PDLKNVKSKI GSTENLKHQP GGGKVQIVYK PVDLSKVTSK
CGSLGNIHHK
210 320 330 340 350 60
PGGGQVEVKS EKLDFKDRVQ SKIGSLDNIT HVPGGGNKKI ETHKLTFREN
AKAKTDHGAE 5 370 380 390 400 | 0
IVYKSPVVSG DTSPRHLSNV SSTGSIDMVD SPQLATLADE VSASLAKQGL
)5 رقم: SEQ ID) P10636-4 60
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT 10
PTEDGSEEPG
70 80 90 100 110 0
SETSDAKSTP TAEAEEAGIG DTPSLEDEAA GHVTQARMVS KSKDGTGSDD
KKAKGADGKT
30 140 150 160 170 0 15
KIATPRGAAP PGQKGQANAT RIPAKTPPAP KTPPSSGEPP KSGDRSGYSS
PGSPGTPGSR
190 200 210 220 230 0
SRTPSLPTPP TREPKKVAVV RTPPKSPSSA KSRLQTAPVP MPDLKNVKSK
IGSTENLKHQ 20 250 260 270 280 290 300
PGGGKVQIVY KPVDLSKVTS KCGSLGNIHH KPGGGQVEVK SEKLDFKDRV
QSKIGSLDNI
210 320 330 340 350 60
THVPGGGNKK IETHKLTFRE NAKAKTDHGA EIVYKSPVVS GDTSPRHLSN 25
VSSTGSIDMV
370 380
DSPQLATLAD EVSASLAKQG L
P10636-2) SEQ ID(6 رقم: 10 20 30 40 50 60
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD
AGLKAEEAGI GDTPSLEDEA
70 80 90 100 110 120
AGHVTQARMYV SKSKDGTGSD DKKAKGADGK TKIATPRGAA PPGQKGQANA
TRIPAKTPPA
130 140 150 160 170 180 10
PKTPPSSGEP PKSGDRSGYS SPGSPGTPGS RSRTPSLPTP PTREPKKVAV
VRTPPKSPSS
190 200 210 220 230 240
AKSRLQTAPV PMPDLKNVKS KIGSTENLKH QPGGGKVQIV YKPVDLSKVT 15
SKCGSLGNIH
250 260 270 280 290 300
HKPGGGQVEV KSEKLDFKDR VQSKIGSLDN ITHVPGGGNK KIETHKLTFR
ENAKAKTDHG
350 340 330 320 310 AEIVYKSPVV SGDTSPRHLS NVSSTGSIDM VDSPQLATLA DEVSASLAKQ GL تتضمن الإشارة إلى تاو متغيرات طبيعية معروفة حوالي 30 والتي منها يتم إدراج في قاعدة البيانات Swiss-Pro وتباديل منهاء بالإضافة إلى طفرات ترتبط بأمراض البروتين البشري تاو fie الخرف؛ مرض (Pick الشلل الدماغي فوق النووي supranuclear palsy » الخ. (انظرء 5 على سبيل المثال؛ قاعدة بيانات Swiss-Pro و <Poorkaj وآخرون. Ann Neurol. 815:43- 5 (1998)). بعض أمثلة طفرات تاو المرقمة بواسطة الشكل الإسوي 441 هي طفرة اللايسين lysine إلى ثريونين threonine عند راسب الحمض ١ لأميني amino acid 257 (122571)؛ طفرة أيزوليوسين isoleucine إلى فالين valine عند موضع الحمض الأميني 260 ¢(1260V) طفرة
جلايسين glycine إلى فالين valine عند موضع الحمض الأميني 2 (62727)؛ sla أسباراجين asparagine إلى لايسين lysine عند موضع الحمض الأميني 279 ¢(N279K) طفرة أسباراجين asparagine إلى هيستيدين histidine عند موضع الحمض الأميني 296 ¢(N296H) طفرة برولين proline إلى سيرين serine عند موضع الحمض الأميني 301 sl ¢(P301S) جلايسين glycine إلى فالين valine عند موضع الحمض الأميني 303 (63037)؛ طفرة سيرين serine إلى أسباراجين asparagine عند الموضع 305 ¢(S305N) طفرة جلايسين glycine إلى سيرين serine عند موضع الحمض الأميني 335 ¢(G335S) طفرة فالين valine إلى ميثيونين methionine عند الموضع 337 ¢(V337M) طفرة حمض جلوتاميك glutamic acid إلى فالين valine عند الموضع 342 ¢(E342V) طفرة لايسين lysine إلى أيزوليوسين isoleucine عند 00 موضع الحمض الأميني 9 ¢(K3691) طفرة جلايسين glycine إلى أرجينين arginine عند موضع الحمض ١ لأميني 9 (63898)؛ وطفرة أرجينين arginine إلى تريبتوفان tryptophan عند موضع الحمض الأميني 406 (840617). يمكن فسفرة البروتين البشري تاو عند راسب حمض أميني واحد أو أكثر يتضمن التيروزين عند مواضع الحمض الأميني 18( 29؛ OT 310؛ و394 سيرين عند مواضع الحمض الأميني 5 184« 185« 198« و0199 02ك 208 214 235 237 238 262 293 324 356 396 400 404 409 412« 413« و422؛ وثريونين threonine عند مواضع الأحماض الأمينية 175« 181 205« 212 217« 4035231 3 الأجسام المضادة أ نوعية الارتباط والخواص الوظيفية يوفر الاختراع أجسام مضادة ترتبط بتاو. ترتبط بعض الأجسام المضادة على وجه التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 46-23 من SEQ ID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة على dag التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 44-25 من SEQ ID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة على وجه التحديد بحاتمة ضمن 41-28 من SEQ ID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة على وجه التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 39-30 من SEQ ID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام 5 المضادة على dag التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 36-30 من SEQID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة على dag التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 39-33 من SEQ ID رقم: 1. ترتبط
بعض الأجسام المضادة على وجه التحديد بحاتمة ضمن الرواسب 36-33 من SEQID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة على وجه التحديد بحاتمة تتضمن الرواسب 30-28, 31-28, 32-8, 33-28, 34-28, 35-28, 36-28, 37-28, 38-28, 39-28, 40-28, 28- 41 31-29, 32-29, 33-29, 34-29, 35-29, 36-29, 37-29, 38-29, 39-29, 40-29, 41-29, 32-30, 33-30, 34-30, 35-30, 36-30, 37-30, 38-30, 30- 9 40-30, 41-30, 33-31, 34-31, 35-31, 36-31, 37-31, 38-31, 39-31, 40-31, 41-31, 34-32, 35-32, 36-32, 37-32, 38-32, 39-32, 40-32, 32- 1 35-33, 36-33, 37-33, 38-33, 39-33, 40-33, 41-33, 36-34, 37-34 38-34, 39-34, 40-34, 41-34, 37-35, 38-35, 39-35, 40-35, 41-35, 36- 0 38, 39-36, 40-36, 41-36 من SEQ ID رقم: 1. ترتبط بعض الأجسام المضادة بتاو بصرف النظر عن Alla الفسفرة. ترتبط بعض الأجسام المضادة بحاتمة لا تتضمن راسب يخضع للفسفرة. يمكن الحصول على هذه الأجسام المضادة عن طريق التمنيع ببولي ببتيد تاو تم تنقيته من مصدر طبيعي أو تم التعبير الجيني له بشكل معاد الاتحاد. يمكن فحص الأجسام المضادة لارتباط تاو في شكل غير مفسفر بالإضافة إلى شكل يتم فيه فسفرة واحد أو أكثر من الرواسب المعرضة 5 للفسفرة. ترتبط هذه الأجسام المضادة على نحو مفضل بقيم ألفة غير قابلة للتمييز أو على الأقل ضمن عامل 1.5( 2 أو 3- أضعاف بتاو المفسفر مقارنةٌ بتاو غير المفسفر (أي؛ تكون شاملة التخصص). 1685 هو مثال على جسم مضاد أحادي النسيلة شامل التخصص. يوفر الاختراع أيضاً أجسام مضادة ترتبط بنفس الحاتمة Jie أي من الأجسام المضادة السابقة؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ الحاتمة 1635. يتم أيضاً تضمين الأجسام المضادة المنافسة للارتباط بتاو مع أي من
الأجسام المضادة السابقة؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ المنافسة مع 1685. يمكن توليد الأجسام المضادة سابقة الذكر مرة أخرى من خلال التمنيع بواسطة ببتيد يتضمن الرواسب 46-23, 44-25, 30-28, 31-28, 32-28, 33-28, 34-28, 28- 5. 36-28, 37-28, 38-28, 39-28, 40-28, 41-28, 31-29, 32-29, 33-29, 34-9, 35-29, 36-29, 37-29, 38-29, 39-29, 40-29, 41-29, 32-30, 30- 5 33, 34-30, 35-30, 36-30, 37-30, 38-30, 39-30, 40-30, 41-30, 33-31, 34-1, 35-31, 36-31, 37-31, 38-31, 39-31, 40-31, 41-31, 34-32, 32- 35, 36-32, 37-32, 38-32, 39-32, 40-32, 41-32, 35-33, 36-33, 37-33,
3 36, 39-33, 40-33, 41-33, 36-34, 37-34, 38-34, 39-34, 40-34, 34- 1 37-35, 38-35, 39-35, 40-35, 41-35, 38-36, 39-36, 40-36, 41-36 من SEQ ID رقم: 1 أو عن طريق التمنيع بواسطة بولي ببتيد تاو كامل الطول أو gia منه يشتمل على هذه الرواسب والكشف عن ارتباط معين بببتيد يتضمن هذه الرواسب. يتم إلصاق هذه الببتيدات على نحو مفضل بجزئ متقارن مغاير والذي يساعد في إظهار استجابة جسم مضاد للبيتيد. قد يكون الإلصاق مباشر أو عبر ببتيد مفساح أو حمض أميني. يتم استخدام السيستاين كحمض أميني مفساح لأن مجموعة 511 الحرة الخاصة به تسهل إلصاق جزئ حامل. يمكن أيضاً استخدام رابط بولي جلايسين (على سبيل المثال؛ 6-2 جلايسينات)؛ مع أو بدون راسب سيستاين بين الجلايسينات والببتيد. يعمل الجزئ الحامل على توفير dala خلية-1 والتي تساعد في إظهار 0 استجابة جسم مضاد مقابل الببتيد. هناك العديد من الحوامل شائعة الاستخدام على dag الخصوص هيموسيانين اللزيق ckeyhole limpet hemocyanin (KLH) ألبومين البيض وألبومين المصل البقري bovine serum albumin (BSA) يمكن إضافة مفساحات الببتيد إلى مستمنع ببتيد aS من تركيب ببتيد صلب الطبقة. عادة ما يتم إضافة الحوامل عن طريق التشابك الكيميائي. تتضمن بعض الأمثلة على عوامل التشابك الكيميائي الممكن استخدامها المركب المتصالب 17- 5 ماليميدو-6- أمينو كابرويل إيستر أو «- ماليميدو بنتزويل-؟1- هيدروكسي ساكسينيميد إيستر m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester (MBS) (انظر على سبيل المقال؛ Harlow, E. et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Nature, 336:778-780 (1988); .لق Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 1988; Sinigaglia et Chicz et al., J.
Exp.
Med., 178:27-47 (1993); Hammer et al., Cell 74:197-203 (1993); Falk K. et al., Immunogenetics, 39:230-242 (1994); WO 98/23635; and, Southwood et ~~ 20 J.
Immunology, 160:3363-3373 (1998) .1ه). يمكن إلصاق الحامل والمفساح إن وجد بأي
طرف للمستمنع. يمكن استخدام ببتيد مع مفساح وحامل اختيارياً لتمنيع الحيوانات المختبرية أو خلايا- كما هو موصوف بمزيد من التفصيل أدناه. يمكن اختبار قدرة المواد الطافية لورم هجين على ربط 5 واحد أو أكثر من الببتيدات التي تتضمن الرواسب 46-24, 44-25, 30-28, 31-28, 28- 32, 33-28, 34-28, 35-28, 26 30, 37-28, 38-28, 39-26, 40-28, 41-28, 31-29, 32-29, 33-29, 34-29, 35-29, 36-29, 37-29, 38-29, 39-29, 29-
40, 41-29, 32-30, 33-30, 34-30, 35-30, 36-30, 37-30, 38-30, 39-30, 40-0, 41-30, 33-31, 34-31, 35-31, 36-31, 37-31, 38-31, 39-31, 31- 0 41-31, 34-32, 35-32, 36-32, 37-32, 38-32, 39-32, 40-32, 41-32, 35-3, 36-33, 37-33, 38-33, 39-33, 40-33, 41-33, 36-34, 37-34, 34- 38, 39-34, 40-34, 41-34, 37-35, 38-35, 39-35, 40-35, 41-35, 38-36, 39-6, 40-36, 41-36 من SEQ ID رقم: 1 و/أو الأشكال المفسفرة وغير المفسفرة من تاو مثل؛ على سبيل المثال؛ شكل إسوي كامل الطول من تاو بالموضع 404 في شكل مفسفر. يمكن إلصاق الببتيد بحامل أو طفرة أخرى لتسهيل مقايسة الفحص. في هذه الحالة؛ يختلف الحامل أو الطفرة بشكل تفضيلي عن التوليفة من المفساح والجزئ الحامل المستخدم للتمنيع لإزالة الأجسام 0 المضادة المخصصة للمفساح أو الحامل بدلاً من ببتيد تاو. يمكن استخدام أي من الأشكال الإسوية لتاو.
يمكن أيضاً انتاج الأجسام المضادة التي لها نوعية ارتباط جسم مضاد فأري مختار (على سبيل المثال (16B5 باستخدام hay لطربقة عرض العاثية. انظر البراءة الدولية 92/20791 Winter, هذه الطريقة مناسبة بشكل خاص لإنتاج الأجسام المضادة البشرية. في هذه الطريقة؛ يتم 5 استخدام أي من المناطق المتغيرة الثقيلة أو الخفيفة السلسلة للجسم المضاد الفأري المختار كمادة بداية. في حالة اختيار» على سبيل المثال» منطقة متغيرة خفيفة السلسلة كمادة بداية؛ يتم إنشاء مكتبة عاثية حيث يعرض الأعضاء نفس المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة (أي؛ مادة البداية الفأرية) ومنطقة متغيرة مختلفة ثقيلة السلسلة. يمكن الحصول على المناطق المتغيرة ثقيلة السلسلة على سبيل المثال من مكتبة للمناطق المتغيرة ثقيلة السلسلة البشرية المعادة ترتيبها. يتم اختيار عاثية 0 تظهر ارتباط محدد قوي للهدف المنشود (على سبيل المثال؛ ببتيد تاو) (على سبيل (Jia) 10" على الأقل وعلى نحو مفضل 210 TM على الأقل). تكون المنطقة المتغيرة ثقيلة السلسلة من هذه العاثية بعد ذلك بمثابة sale بداية لإنشاء مكتبة عاثية أخرى. في هذه المكتبة؛ تعرض كل عاثية نفس المنطقة المتغيرة ثقيلة السلسلة (أي؛ المنطقة المحددة من مكتبة العرض الأولى) ومنطقة متغيرة مختلفة خفيفة السلسلة. يمكن الحصول على المناطق المتغيرة خفيفة السلسلة على سبيل 5 المثال من مكتبة لمناطق خفيفة السلسلة متغيرة بشرية معاد ترتيبها. مرة أخرى؛ يتم اختيار عاثية تظهر ارتباط محدد قوي للهدفق المنشود. Bale ما يكون للأجسام المضادة الناتجة نفس نوعية
الحاتمة أو نوعية مماثلة salad البداية الفأرية.
— 6 2 — يمكن الحصول على الأجسام المضادة الأخرى من خلال تطفير cDNA المرمزة للسلاسل الثقيلة والخفيفة لجسم مضاد تمثيلي؛ مثل 1685. الأجسام المضادة أحادية النسيلة التى تكون مطابقة بنسبة 9690 9695 أو 9699 على الأقل ل 1685 في تتابع الحمض الأميني للمناطق المتغيرة الثقيلة و/أو الخفيفة السلسلة الناضجة وتحتفظ بخواصها الوظيفية؛ و/أو التى تختلف عن الجسم المضاد Jad) بعدد صغير من استبدالات الحمض الأميني الغير هامة وظيفياً (على سبيل (JU) استبدالات تحفظية)؛ عمليات الحذف؛ أو الإدخال ترد أيضاً في الاختراع. يتم أيضاً تضمين الأجسام المضادة أحادية النسيلة التى تحتوي على واحد على الأقل وعلى نحو مفضل جميع CDR(s) الستة كما تحدده Kabat والتي تكون مطايقة بنسبة 97690 5 9699 أو 00 ل CDRs المقابلة ل 1685. 0 0 الأجسام المضادة غير البشرية يمكن القيام بإنتاج أجسام مضادة أخرى أحادية النسيلة غير بشرية؛ على سبيل المثال» فأرية؛ خنازير غينيا؛ الرئيسات؛ الأرانب أو الجرذان» مضادة لمستمنع؛ على سبيل المثال؛ تقوم بتمنيع الحيوان بواسطة مستمنع كما هو موصوف سابقاً. انظر Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (CSHP NY, 1988) (يدخل على سبيل المرجعية لجميع الأغرارض) ٠ يمكن 5 1 الحصول على هذا المستمنع من مصدر طبيعي عن طريق تركيب ببتيد أو عن طريق التعبير الجينى معاد الاتحاد. اختيارياً» يمكن تعاطي المستمنع مع ale مساعدة. يمكن استخدام العديد من أنواع المواد المساعدة كما هو موصوف أدناه. يتم تفضيل المادة المساعدة فرويند الكاملة متبوعة بمادة مساعدة غير كاملة لتمنيع الحيوانات المختبرية. Bale ما تستخدم الأرانب أو خنازير غينيا لعمل الأجسام 0 المضادة متعددة النسائل. Sale ما تستخدم الفئران لعمل الأجسام المضادة أحادية النسيلة. يتم فحص الارتباط الخاص للأجسام المضادة واختيارياً» يتم فحص ارتباط الأجسام المضادة أيضاً بمنطقة معينة من تاو. يمكن تحقيق هذا الفحص من خلال تحديد ارتباط جسم مضاد بمجموعة من طافرات الحذف لتاو وتحديد أي من طافرات الحذف ترتبط بالجسم المضاد. يمكن تقييم الارتباط على سبيل المثال؛ بواسطة لطخة وبسترن» FACS™ أو 51158. ج. الأجسام المضادة المؤنسنة
جسم مضاد مؤنسن هو جسم مضاد تم هندسته جينياً حيث يتم تطعيم CDRs من جسم مضاد "mild غير بشري (Ae) سبيل المثال» 1685) في تتابعات جسم مضاد بشري 'مستقبلة" (انظرء على سبيل المثال» Queen, US 5,530,101 and 5,585,089; Winter, US 5,225,539, Carter, (US 6,407,213, Adair, US 5,859,205 6,881,557, Foote, US 6,881,557 قد تكون تتابعات الجسم المضاد المستقبلة؛ على سبيل المثال؛ تتابع جسم مضاد بشري ناضج؛ مركب من هذه التتابعات؛ تتابع توافق من تتابعات جسم مضاد بشري؛ أو تتابع منطقة سلالة جرثومية. وبالتالي؛ جسم مضاد مؤنسن هو جسم مضاد يحتوي على بعض أو كل CDRs بالكامل أو إلى حد كبير من جسم مضاد مانح وتتابعات إطار عمل منطقة متغيرة ومناطق ثابتة؛ إن وجدت؛ بالكامل أو إلى حد كبير من تتابعات جسم مضاد بشري. على نحو مماثل تحتوي سلسلة ثقيلة مؤنسنة على الأقل على 0 واحده اثنين وعادةً كل CDRs الثلاثة بالكامل أو إلى حد كبير من سلسلة ثقيلة لجسم مضاد (mile وتتابع إطار عمل منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ومنطقة ثابتة ثقيلة السلسلة؛ إن وجدت؛ إلى حد كبير من إطار عمل منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة بشرية وتتابعات منطقة تابتة. على نحو مماثل تحتوي سلسلة خفيفة مؤنسنة على الأقل على واحد؛ اثنين وعادةً كل CDRs الثلاثة بالكامل أو إلى حد كبير من سلسلة خفيفة لجسم مضاد مانح؛ وتتابع إطار عمل منطقة متغيرة خفيفة السلسلة 5 ومنطقة ثابتة خفيفة السلسلة؛ إن وجدت؛ إلى حد كبير من إطار عمل منطقة متغيرة خفيفة السلسلة بشرية وتتابعات منطقة تابتة. بخلاف الأجسام النانوية و0805؛ يشتمل جسم مضاد مؤنسن على سلسلة ثقيلة مؤنسنة وسلسلة خفيفة مؤنسنة. يكون CDR في جسم مضاد مؤنسن إلى حد كبير من CDR مقابل في جسم مضاد غير بشري عندما تكون %85 9690 1695 أو 96100 على الأقل من الرواسب المقابلة (كما تحدده (Kabat متطابقة بين CDRs المعنية. وتكون تتابعات 0 إطار عمل المنطقة المتغيرة لسلسلة جسم مضاد أو منطقة ثابتة لسلسلة جسم مضاد إلى حد كبير من تتابع إطار عمل منطقة متغيرة بشرية أو منطقة ثابتة بشرية على التوالي عندما تكون 85؛
0.؛ 95 أو 96100 على الأقل من الرواسب المقابلة المحددة من قبل Kabat متطابقة. رغم أن الأجسام المضادة المؤنسنة غالباً ما تتضمن كل CDRs الستة le) نحو مفضل كما تحدده (Kabat من جسم مضاد فأري ؛ فإنه يمكن تصنيعها أيضاً Jab من جميع CDRs (على سببيل (JU على الأقل 3؛ 4؛ أو 5) CDRs من جسم مضاد فأري (على سبيل المثال؛ Pascalis et al., J.
Immunol. 169:3076, 2002; Vajdos et al., Journal of Molecular Biology,
320: 415-428, 2002; Iwahashi et al., Mol.
Immunol. 36:1079-1091, 1999; Tamura et al,
(Journal of Immunology, 164:1432-1441, 2000 . في بعض الأجسام المضادة يكون هناك حاجة إلى gia فقط من «CDRs أي مجموعة فرعية من رواسب CDR المطلوية للارتباط تسمى (SDRs للاحتفاظ بالارتباط في جسم مضاد مؤنسن. يمكن تحديد رواسب CDR الغير متصلة بالانتيجين وليست في SDRs بالاعتماد على الدراسات السابقة (على سبيل المثال رواسب 1160-1165 في H2 008 غالباً ما تكون غير مطلوية)» من مناطق Kabat CDRs التي تقع خارج حلقات Chothia مفرطة التغير Chothia, J.) Biol. 196:901, 7 .1401)؛ من خلال النمذجة الجزيئية و/أو بالتجرية؛ أو كما هو موصوف في Mol.
Immunol. 41: 863, 2004 لة .Gonzales et في هذه الأجسام المضادة المؤنسنة في 0 المواضع التي لا يوجد فيها واحد أو أكثر من رواسب CDR المائحة أو التي يتم فيها حذف CR mile بالكامل؛ قد يكون الحمض الأميني الذي يشغل الموضع هو حمض أميني يشغل الموضع المقابل (بواسطة ترقيم (Kabat في تتابع الجسم المضاد المستقبل. عدد استبدالات المستقبل للأحماض الأمينية المائحة في CDRs تعكس التوازن بين الاعتبارات المنافسة. هذه الاستبدالات يحتمل أن تكون مفيدة في تقليل عدد الأحماض الأمينية الفأرية في جسم مضاد مؤنسن وبالتالي 5 تقليل الاستمناع المحتمل. ومع ذلك؛ قد تسبب الاستبدالات Lad تغيرات في الألفة؛ ويتم على نحو مفضل تجنب الانخفاضات الكبيرة في الألفة. يمكن Load اختيار مواضع الاستبدال داخل CDRs
والأحماض الأمينية المستبدلة تجريبياً. يمكن اختيار تتابعات الجسم المضاد المستقبل البشري اختيارياً من بين العديد من تتابعات الجسم المضاد البشري المعروفة لتوفير درجة عالية من تطابق التتابع (على سبيل المثال» 65- 0 9685 تطابق) بين إطارات عمل منطقة متغيرة لتتابع مستقبل بشري وإطارات عمل منطقة متغيرة مقابلة لسلسلة جسم alias مانح. يمكن اختيار بعض الأحماض الأمينية من رواسب إطار عمل منطقة متغيرة بشرية للاستبدال على أساس التأثير المحتمل لها على تشكيل CDR و/أو الارتباط بالانتيجين. تحقيق هذه التأثيرات المحتملة يكون عن طريق النمذجة؛ فحص خصائص الأحماض الأمينية في مواقع معينة؛ 5 أو الملاحظة التجريبية HEY استبدال أو تطفير أحماض أمينية معينة.
— 9 2 — على سبيل المثال» عندما يختلف حمض أمينى بين al) إطار عمل منطقة متغيرة فأرية وراسب إطار عمل منطقة متغيرة بشرية مختارة؛ فإنه يمكن استبدال الحمض الأمينى لإطار العمل البشري بحمض أميني لإطار عمل مكافئ من الجسم المضاد الفأري عندما يكون المتوقع بشكل معقول أن الحمض الأميني: يرتبط بالانتيجين Bale بشكل غير تساهمي؛ يكون مجاور لمنطقة (CDR يتفاعل بخلاف ذلك مع منطقة CDR (على سبيل JE يكون على بعد حوالي 6 A من منطقة (CDR (على سبيل المثال» يتم تحديده علن طريق نمذجة سلسلة خفيفة أو ثقيلة على الهيكل المنحل لسلسلة جلوبيولين مناعي معروفة متماثلة)؛ و aly 10 يترسب في السطح البيني .VL-VH رواسب إطار العمل من الفئات )1( )3( كما هو محدد من قبل البراءة الأمريكية 5,530,101 Queen, يشار إليها أحياناً بالتتاوب برواسب معيارية وفيرنييه. رواسب إطار العمل التي تحدد الفئة المعيارية لحلقات CDR المانحة التى تحدد شكل حلقة CDR يشار إليها أحياناً برواسب معيارية Chothia and Lesk, J.
Mol.
Biol. 196, 901-917 (1987), Thornton & Martin J.
Mol.
Biol., ) 1996 ,800-815 ,263( هناك طبقة من رواسب إطار العمل التي تدعم تشكيلات الحلقة الرابطة للانتيجين تلعب دور في التوليف الدقيق لملائمة جسم مضاد بالانتيجين ويشار إليها أحياناً برواسب فيرنييه )487-499 ,224 (Foote & Winter, 1992, J Mol Bio. المرشحين الآخرين للاستبدال هي الأحماض الأمينية لإطار العمل البشري المستقبل التي تكون غير معتادة لجلوبيولين مناعي بشري 0 في ذلك الموضع. يمكن استبدال هذه الأحماض الأمينية بأحماض أمينية من الموضع المكافئ للجسم المضاد المانح الفأري أو من المواضع المكافئة للجلوبيولينات المناعية البشرية الأكثر نموذجية. المرشحين الآخرين للاستبدال هي الأحماض الأمينية لإطار عمل بشري مستقبل والتي تكون غير معتادة لجلوييولين مناعي بشري في ذلك الموضع. يوفر الاختراع أشكال مؤنسنة من الجسم المضاد 1685 الفأري. يشتمل الجسم المضاد 5 الفأري على مناطقة متغيرة ناضجة ثقيلة وخفيفة السلسلة لها تتابعات حمض أمينى تشتمل على
SEQ ID الأرقام 10 و16 على التوالي. يوفر الاختراع أحد المناطق المتغيرة التمثيلية الناضجة المؤنسنة ثقيلة السلسلة (HT) وثلاثة مناطق متغيرة تمثيلية ناضجة مؤنسنة خفيفة السلسلة (L1) 2 و3)). بديل 11112 له نفس الألفة أو ألفة أفضل من 1685 مخلط وسبعة طفرات رجعية. تملك 1111.1 و 11113 نفس الألفة من 1685 مخلط وستة طفرات جينية.
يوفر الاختراع بدائل لجسم مضاد 1635 مؤنسن 11112 والتي فيها تظهر المنطقة المتغيرة الناضجة المؤنسنة ALE السلسلة تطابق بنسبة 9690 9695 9696 9697 9698 أو 9699 على الأقل ل SEQ ID رقم: 15 وتظهر المنطقة المتغيرة الناضجة المؤنسنة خفيفة السلسلة تطابق تتابع بنسبة 9690 9695 9696 9697 9698 أو 9699 على الأقل ل SEQ ID رقم: 22. على نحو Junie في هذه الأجسام المضادة يتم الاحتفاظ ببعض أو كل الطفرات الرجعية في
0 11112. وبعبارة «opal يشغل K على الأقل 1؛ 2؛ أو 3 من مواضع (HI3 يشغل 14 الموضع 8 ويشغل F الموضع 1191. على نحو مفضل يشغل N على الأقل» 1 2؛ 3 أو كل الأربع مواضع ل 1ا؛ يشغل L الموضع 4ا؛ يشغل F الموضع Jang L36 5 الموضع 43ا. تكون المناطق CDR لهذه الأجسام المضادة المؤنسنة على نحو مفضل مطابقة أو مطابقة إلى حد كبير لمناطق CDR ل 11112 والتي تكون نفس تلك التي لجسم مضاد مانح فأري. يمكن تحديد مناطق
CDR 5 بواسطة (of تحديد تقليدي Ae) سبيل المثال» (Chothia ولكن على نحو مفضل كما هو محدد من قبل Kabat
هناك احتمال واحد لاختلاف إضافي في بدائل 1685 وهو طفرات رجعية إضافية في إطارات عمل المنطقة المتغيرة. العديد من رواسب إطار العمل الغير متصلة ب CDRs في mAb المؤنسنة يمكنها استيعاب استبدالات الأحماض الأمينية من المواضع المقابلة ل mAb فأري مانح
0 أو أجسام مضادة أخرى فأرية أو بشرية؛ وحتى العديد من الرواسب المحتملة المتصلة ب CDR تكون أيضاً قابلة للاستبدال أو حتى قد يتم تغيير الأحماض الأمينية داخل (CDRs على سبيل المثال» بالرواسب الموجودة في الموضع المقابل للتتابع المستقبل البشري المستخدم لإمداد إطارات عمل المنطقة المتغيرة. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام تتابعات مستقبلة بشرية بديلة؛ على سبيل (Jal للسلة الثقيلة و/أو الخفيفة. في حالة استخدام تتابعات مستقبلة مختلفة؛ قد لا يتم إجراء
5 واحدة أو أكثر من الطفرات الرجعية المقترحة سابقاً لأن الرواسب المائحة والمستقبلة المقابلة تكون بالفعل هى نفسها بدون طفرة رجعية. على سبيل (JB) عند استخدام تتابع مستقبل ثقيل السلسلة حيث يشغل K موضع 1113 بالفعل لا يكون هناك ضرورة لأي طفرة رجعية.
— 1 3 — يتضمن الاختراع Load أجسام مضادة مؤنسنة حيث تظهر المناطق المتغيرة الناضجة الخفيفة والثقيلة السلسلة تطابق تتابع بنسبة 90( 95 96 97 98 أو 9699 على الأقل مع المناطق المتغيرة الناضجة الخفيفة والثقيلة السلسلة للجسم المضاد HILT 1685 المؤنسن SEQ) ID أرقام: 21 و15؛ على التوالي) أو الجسم المضاد 11113 1635 المؤنسن SEQ ID) أرقام: 23 155 على التوالي). La الأجسام المضادة المخلطة والمكسوة يوفر الاختراع أيضاً أشكال مخلطة ومكسوة من الأجسام المضادة غير البشرية؛ على وجه الخصوص الجسم المضاد .16B5 الجسم المضاد المخلط هو جسم مضاد يتم فيه اتحاد المناطق المتغيرة الناضجة لسلاسل 0 خفيفة وثقيلة لجسم مضاد غير بشري (على سبيل (Jha) فأر) مع مناطق ثابتة بشرية خفيفة وثقيلة السلسلة. تحتفظ هذه الأجسام المضادة إلى حد كبير أو تماماً بنوعية الارتباط للجسم المضاد الفأري؛ وتكون حوالي ثلثي تتابع بشري. الجسم المضاد المكسو هو نوع من الأجسام المضادة المؤنسنة التي تحتفظ ببعض Boley كل CDRs وبعض رواسب إطار العمل منطقة متغيرة غير بشرية لجسم مضاد غير بشري لكنها 5 تستبدل رواسب إطار عمل المنطقة المتغيرة الأخرى التي قد تساهم في حواتم الخلية-8 أو -7؛ على سبيل المثال الرواسب المكشوفة )1991 ,28:489 (Padlan, Mol.
Immunol. بالرواسب من المواضع المقابلة لتتابع جسم مضاد بشري. النتيجة هي جسم مضاد تكون فيه CDRs بالكامل أو إلى حد كبير من جسم مضاد غير بشري ودتم جعل إطارات عمل المنطقة المتغيرة للجسم المضاد غير البشري شبه بشرية أكثر عن طريق الاستبدالات. يرد في الاختراع الأشكال المكسوة من أي 0 جسم مضاد 1685. a الأجسام المضادة البشرية يتم توفير الأجسام المضادة البشرية المضادة لتاو بواسطة العديد من التقنيات الموصوفة NERY . تتضمن طرق إنتاج ١ لأجسام المضادة البشرية طريقة trioma من Oestberg et al., Hybridoma 2:361-367 (1983); Oestberg, U.S.
Patent No. 4,634,664; and Engleman et cal, US Patent 4,634,666 5 استخدام الفئران المعدلة وراثياً متضمنة جينات الجلوبيولين المناعي
— 2 3 — البشرية (انظرء على سبيل المثال» 115 ,5,877,397 Lonberg et al., W093/12227 (1993); US US 5,814,318, US 5,789,650, US 5,770,429, US 5,661,016, US 5,633,425, ,5,874,299 US 5,625,126, US 5,569,825, US 5,545,806, Nature 148, 1547-1553 (1994), Nature Biotechnology 14, 826 (1996), Kucherlapati, WO 91/10741 (1991) وطرق عرض العاثية (انظرء على سبيل المثال» Dower et al, WO 91/17271 and McCafferty et al, WO US 5,877,218, US 5,871,907, US 5,858,657, US 5,837,242, US 5,733,743 ,$92/01047 .US 5,565,332 و. اختيار المنطقة الثابتة يمكن ربط المناطقة المتغيرة الثقيلة والخفيفة السلسلة لأجسام مضادة مخلطة؛ مؤنسنة 0 (متضمنة المكسوة)؛ أو بشرية olan على الأقل من منطقة ثابتة بشرية. يعتمد اختيار منطقة ثابتة؛ (Lisa على أي من متمم يعتمد على الجسم المضاد و/أو سمية للخلايا بوساطة خلوية. على سبيل المثال؛ يكون للنظائر البشرية 1801 و1803 سمية للخلايا بوساطة متمم بينما يكون للنظائر البشرية 1802 و1504 سمية للخلايا بوساطة متمم قليلة جداً أو منعدمة. قد تكون المناطق الثابتة خفيفة السلسلة لمدا أو كابا. يمكن إجراء التعبير الجيني للأجسام المضادة كتيتراميرات تحتوي على 5 اثنين من السلاسل الخفيفة واثنين من السلاسل الثقيلة؛. كسلاسل ثقيلة؛ سلاسل خفيفة منفصلة؛ فى شكل (Fv (Fab, Fab), F(ab')2 أو في شكل أجسام مضادة أحادية السلسلة يتم فيها ربط المناطق المتغيرة الثقيلة والخفيفة السلسلة خلال مفساح. تظهر المناطق الثابتة البشرية اختلاف أنماط خيفية واختلاف أنماط خيفية آيزو بين 0 المواضع متعددة الأشكال. تختلف الأنماط الخيفية آيزو عن الأنماط الخيفية في أن الأمصال التي تدرك نمط خيفى آيزو ترتبط بمنطقة غير متعددة الأشكال لواحد أو أكثر من الأنماط الإسوية الأخرى. تتضمن الإشارة إلى منطقة ثابتة بشرية منطقة ثابتة بأي نمط خيفي طبيعي أو أي تبديل للرواسب التي تشغل المواضع متعددة الأشكال في الأنماط الخيفية الطبيعية أو ما يصل إلى 53 أو 0 1 استبدا لات لتقليل أو زيادة الوظيفة المستفعلة كما هو موصوف أدناه . قد يكون واحد أو العديد من الأحماض الأمينية في طرف الأمينو أو الكريوكسي لسلسلة خفيفة و/أو ثقيلة 3 Jia لايسين الطرف C- للسلسلة الثقيلة مفقود أو مشتق في نسبة من أو كل
الجزيئات. يمكن إجراء الاستبدالات في المناطق الثابتة لتقليل أو زيادة الوظيفة المستفعلة مثل السمية للخلايا بوساطة متمم أو ADCC (انظرء على سبيل المثال؛ Winter et al., US Patent US Patent No. 5,834,597; and Lazar et al., Proc.
Natl.
Acad. لق No. 5,624,821; Tso et (Sei.
USA 103:4005, 2006 أو لإطالة نصف العمر في الإنسان (انظرء على سبيل المثال؛ J.
Biol.
Chem. 279:6213, 2004 5 ..له (Hinton et تتضمن الاستبدالات التمثيلية Gln في موضع 0 و/أو Leu في موضع 428 (يتم استخدام ترقيم EU في هذه الفقرة للمنطقة الثابتة) لزيادة نصف عمر جسم مضاد. الاستبدال في أي من أو كل المواضع 234 235 236 و/أو 237 يقلل الألفة لمستقبلات Foy على dag الخصوص مستقبل 170/81 (انظر؛ على سبيل (Jud) البراءة الأمريكية 6,624,821( يتم تفضيل استبدال آلانين في المواضع 234 235 و237 ل 0 1801 بشري لتقليل الوظائف المستفعلة. (Las) يتم استبدال المواضع 234 236 و/أو 237 في 1802 بشري بآلانين والموضع 235 بجلوتامين. dail) على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية 6,624,821( ز٠ التعبير الجيني للأجسام المضادة معادة الاتحاد_ Expression of Recombinant Antibodies 15 يتم Bale إنتاج الأجسام المضادة المخلطة؛ المؤنسنة (متضمنة المكسوة) والبشرية عن طريق التعبير الجيني معاد الاتحاد. قد تكون الأحماض النووية المرمزة للأجسام المضادة محسنة الكودون للتعبير الجيني في نمط الخلية المرغوب فيه (على سبيل المثال» CHO أو 2/0م5). الأحماض النووية المرمزة للمناطق المتغيرة المؤنسنة ذات السلسلة الثقيلة والخفيفة 1685 المبينة هنا لها تتابعات تشتمل على أو تتألف من؛ على سبيل المثال» SEQ ID رقم: 25 (مرمزة ل SEQ ID «(Hul6B5 HI 0 رقم: 26 (مرمزة ل 11 SEQ ID ¢(Hul6B5 رقم: 27 (مرمزة ل ¢(Hul6B5 L2 أو SEQ ID رقم: 28 (مرمزة ل L3 101685). بالنسبة للمناطق المتغيرة التي تتضمن ببتيدات إشارة مثل SEQ ID أرقام 10 و16؛ يمكن للحمض النووي ترميز المنطقة المتغيرة مع أو بدون ببتيد الإشارة. قد توجد أجزاء الحمض النووي المرمزة للسلاسل الثقيلة والخفيفة على نفس جزئ الحمض النووي المجاور أو على جزيئات منفصلة. يمكن التعبير الجيني للسلاسل الثقيلة والخفيفة من نفس الناقل أو من ناقلات مختلفة. Bale ما يتم توفير الأحماض النووية في شكل معزول.
قد يتم ربط الأحماض النووية المرمزة لمنطقة متغيرة مؤنسنة ثقيلة السلسلة 1685 بجزءٍ حمض نووي مرمز لمنطقة ثابتة بشرية 1861؛ على سبيل المثال؛ له التتابع SEQ ID رقم: 30. قد تتضمن هذه الأحماض النووية أيضاً إنترون يقع بين الأجزاء المرمزة للمنطقة المتغيرة ثقيلة السلسلة والمنطقة الثابتة 1801, أي» 5“ إلى gall المرمز للمنطقة الثابتة. يتم توضيح تتابع حمض نووي تمثيلي مرمز لمنطقة ثابتة 1801 بشرية ويحتوي على إنترون فأري في الطرف 5“ له في SEQID
رقم: 31. يمكن ريط الأحماض النووية المرمزة للمناطق المتغيرة المؤنسنة خفيفة السلسلة gyn 16B5 حمض نووي مرمز لمنطقة ثابتة LIS بشرية؛ على سبيل المثال؛ لها تتابع SEQ ID رقم: 33. قد تتضمن هذه الأحماض النووية أيضاً إنترون بين الأجزاء المرمزة للمنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة 0 والمنطقة الثابتة LIS (أي؛ 5“ إلى المنطقة الثابتة كابا). يتم توضيح تتابع حمض نووي تمثيلي مرمز لمنطقة ثابتة LIS بشرية ويحتوي على إنترون بشري في الطرف 5" له في SEQ ID رقم:
34 Bale ما تتضمن تركيبات البولي نيوكليوتيد معادة الاتحاد تتابع تحكم في التعبير الجيني مرتبط بشكل قابل للتشغيل بتتابعات الترميز لسلاسل الجسم المضاد؛ متضمنة مناطق المعزز 5 المرتبطة بطبيعة الحال أو المغايرة. على نحو مفضل؛ تتابعات التحكم في التعبير الجيني هي أنظمة معزز حقيقي النواة في ناقلات قادرة على تحويل أو نقل العدوى للخلايا المضيفة حقيقية النواة. بمجرد إدخال الناقل في المضيف المناسب؛ يتم الاحتفاظ بالمضيف في ظل ظروف مناسبة للتعبير الجيني عالي المستوى لتتابعات النيوكليوتيد؛ وتجميع وتنقية الأجسام المضادة متصالبة التفاعل. قد يحتوي أيضاً الناقل أو الناقلات المرمزة لسلاسل الجسم المضاد على جين قابل 0 لللاختيار؛ مثل JU هيدروفولات ريدكتاز أو جلوتامين Glia للسماح بتضخيم عدد نسخ
الأحماض النووية المرمزة لسلاسل الجسم المضاد. E. coli هو مضيف بدائي النواة مفيد بشكل خاص للتعبير الجيني للأجسام المضادة؛ على وجه الخصوص أجزاء الجسم المضاد. الميكروبات؛ مثل الخميرة مفيدة أيضاً للتعبير الجيني. السكيراء يمثل مضيف خميرة مفضل؛ مع ناقلات مناسبة تحتوي على تتابعات تحكم في التعبير 5 الجيني؛ أصل التنسخ؛ تتابعات الإنهاء وما شابه ذلك كما هو مطلوب. تتضمن المعززات النموذجية 3- فوسفوجليسيرات كيناز والإنزيمات الأخرى الحالة للسكر. تتضمن معززات الخميرة
المحرضة؛ من بين أمور أخرى؛ المعززات من نازعات هيدروجين الكحول؛ آيزوسيتوكروم isocytochrome © ؛ والإنزيمات المسئولة عن استخدامات المالتوز maltose والجالاكتوز .galactose الخلايا الثديية تمثل مضيف مفضل للتعبير الجيني لأجزاء النيوكليوتيد المرمزة للجلوبيولينات المناعية أو أجزاء منهاء انظر VCH ( <Winnacker, From Genes to Clones (Publishers, NY, 1987 هناك عدد من خطوط الخلية المضيفة المناسبة القادرة على إفراز بروتينات مغايرة سليمة قد تم تطويرها في المجال؛ وتتضمن خطوط خلية «CHO خطوط خلية 5 المختلفة؛ خلايا (HeLa خلايا (L LDA (HEK293 والمايلومات غير المنتجة للأجسام المضادة متضمنة 502/0 NSO على نحو مفضلء الخلايا تكون غير بشرية. قد تتضمن ناقلات 0 التعبير الجيني لهذه الخلايا تتابعات التحكم في التعبير الجيني؛ مثل أصل تنسخ؛ معزز؛ محسن «(Queen et al., Immunol.
Rev. 89:49 (1986)) ومواقع معلومات المعالجة الضرورية؛ مثل مواقع ارتباط الريبوسوم» مواقع تراكب (RNA مواقع تذييل بعديد الأدينيلات؛ وتتابعات منهية نسخية. تتابعات التحكم في التعبير الجيني المفضلة هي المعززات المشتفة من جينات داخلية المنشاًء فيروس مضخم (LIAN 517740؛ فيروسة غدانية؛ فيروس الورم الحليمي البقري؛ وما شابه 5 ذلك. انظر )1992( 148:1149 .Co etal, J.
Immunol. بعد إدخال الناقل (الناقلات) المرمزة للسلاسل الثقيلة والخفيفة لجسم مضاد في مزرعة خلية؛ يمكن فحص نمو الإنتاجية لتجمعات الخلايا وجودة المنتج في أوساط خالية من المصل. يمكن بعد ذلك إخضاع تجمعات الخلايا الأكثر إنتاجاً لاستنساخ الخلايا الأحادي المعتمد على FACS وذلك لتوليد خطوط أحادية النسيلة. يتم تفضيل إنتاجيات محددة أعلى من 50 بيكوجرام أو 0 100 بيكوجرام لكل خلية يومياً؛ والتي تتوافق مع معايير المنتج لمزرعة أكبر من 7.5 جم/لتر. يمكن أيضاً اختبار الأجسام المضادة المنتجة عن طريق استنساخات الخلية الفردية فيما يتعلق بالتعكرء. خواص الترشيح» (EF PAGE فحص الأآشعة فوق البنفسجية؛ (HP—SEC موضعة الكربوهيدرات- قليل السكاريد؛ تحليل الطيف الكتلي؛ ومقايسة الارتباطء مثل ELISA أو ‘Biacore يمكن بعد ذلك تكديس نسيلة مختارة في قوارير متعددة وتخزينها مجمدة لاستخدام لاحق. بمجرد إجراء التعبير الجيني؛ يمكن تنقية الأجسام المضادة وفقاً للإجراءات المعيارية بالمجال؛ متضمنة التقاط بروتين م كروماتوجرافيا العمود (على سبيل المثال؛ التفاعل الطارد
للماء أو التبادل الآيوني)؛ انخفاض الأس الهيدروجيني لتعطيل الفيروس وما شابه ذلك (انظر بشكل علي )1982 (Scopes, Protein Purification (Springer-Verlag, NY, يمكن استخدام منهجية الإنتاج التجاري للأجسام المضادة؛ متضمنة تحسين الكودون» اختيار المعززات؛ عناصر all والمواد المنهية؛ استنساخ الخلية الفردي الخالي من المصل؛ تكديس الخلاياء استخدام واسمات الاختيار لتضخيم عدد النسخ؛ منهي «CHO استنساخ الخلية الفردي الخالي من المصل؛ تحسين عيارات البروتين (انظرء على سبيل المثال؛ البراءات الأمريكية 4 6.114.148» 6» 063,598» 7,569,339 والبرارزرءات Leal 2004/050884« 2008/012142« 2005/019442« 2008/107388« 1 ولأمركية 5,888,809( 4 المستمنعات النشطة يعمل عامل يستخدم في التمنيع النشط في مريض على حث نفس أنواع الجسم المضاد الموصوفة Lad يتعلق بالتمنيع اللافاعل السابق. قد تكون العوامل المستخدمة للتمنيع النشط من نفس أنواع المستمنعات المستخدمة لتوليد الأجسام المضادة أحادية النسيلة في الحيوانات المختبرية؛ على سبيل المثال؛ ببتيد من 15-3 أو 12-3 أو 12-5( أو 8-5 أحماض أمينية متجاورة من 5 منطقة تاو المقابلة للرواسب 46-23, 44-25, 41-28 أو 39-30 من 588010 رقم 1؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ ببتيد يتضمن الرواسب 30-28, 31-28, 32-28, 33-28, 34-28, 35-8, 36-28, 37-28, 38-28, 39-28, 40-28, 41-28, 31-29, 32-29, 29- 33, 34-29, 35-29, 36-29, 37-29, 38-29, 39-29, 40-29, 41-29, 32-30, 33-30, 34-30, 35-30, 36-30, 37-30, 38-30, 39-30, 40-30, 41-30, 31- 0 33, 34-31, 35-31, 36-31, 37-31, 38-31, 39-31, 40-31, 41-31, 34-32, 35-32, 36-32, 37-32, 38-32, 39-32, 40-32, 41-32, 35-33, 36-33, 33- 17 38-33, 39-33, 40-33, 41-33, 36-34, 37-34, 38-34, 39-34, 40-34, 41-4, 37-35, 38-35, 39-35, 40-35, 41-35, 38-36, 39-36, 40-36, 36- 1 من SEQ ID رقم: 1. لحث الأجسام المضادة على الارتباط بنفس الحاتمة أو dala متراكبة die 5 1685 يمكن تعيين نوعية الحاتمة لهذه الأجسام المضادة (على سبيل المثال» من خلال اختبار الارتباط بسلسلة من الببتيدات المتراكبة الممتدة عبر تاو). يمكن بعد ذلك استخدام جزءِ من
تاو الذي يتألف من أو يتضمن أو يتراكب مع الحاتمة كمستمنع. Bale ما تستخدم هذه الأجزاء في الحامل المغاير والمادة المساعدة؛ عند استخدامهما قد يكونا نفس المستخدمين لتوليد جسم
مضاد أحادي النسيلة؛ ولكن قد يتم اختيارهما أيضاً من أجل ملائمة دوائية أفضل للاستخدام في
الإنسان. تتضمن الحوامل المناسبة ألبومينات المصل؛ هيموسيانين اللزيق؛ جزيئات الجلوبيولين المناعي؛ الجلوبيولين الدرقي» ألبومين البيض» ذوفان «BSI أو ذوفان من بكتيريا إمراضية أخرى؛
مثل الخناق (Ao) سبيل المثال؛ ((CRMI9T الإشريكية القولونية؛ الكوليراء أو الملوية البوابية؛ أو
مشتق سم موهن. حواتم الخلية T هي أيضاً جزيئات حامل مناسبة. يمكن تشكيل بعض المتقارنات بواسطة عوامل الريط بالاختراع إلى جزئ بوليمر تحفيزي مناعي (على سبيل المثال؛ ثالث
0 بالميتول-5- جليسرين سيستاين ((PamaCys) مانان (بوليمر مانوز)؛ أو جلوكان PB) 8 1->2 بوليمر))؛ مركبات سيتوكين Ae) سبيل المثال» 1-اء ألفا 1-اا وببتيدات قي 2ل 7-1117 (GM-CSF 11-0 وكيموكينات Ao) سبيل «Jud 0-1101 و8 ؛ 5 RANTES ). قد يتم
ربط المستمنعات بحوامل مع أو بدون مفساحات أحماض أمينية Ae) سبيل «Jal راع-زاع). تتضمن الحوامل الإضافية جسيمات شبيهة بالفيروسات. الجسيمات الشبيهة بالفيروسات Virus-
dike particles (VLPs) 5 تسمى أيضاً فيربونات زائفة أو جسيمات مشتقة من فيروسات؛ تمثل تركيبات وحدة فرعية تتألف من عدة نسخ من قفيصة فيروسية و/أو بروتين غلافي قادر على التجميع الذاتي في الجسيمات الشبيهة بالفيروسات VLPs لتماثل كروي محدد في جسم الكائن الحي. (.415ه:(25 PLoS ONE )2007( .له (Powilleit, et على نحو بديل» يمكن ربط مستمنعات الببتيد بحاتمة خلية-آ1 اصطناعية واحدة على الأقل قادرة على ريط نسبة كبيرة من
0 جزيئات MHC من الفئة الثانية؛ Jie حاتمة DR الشاملة ("PADRE") يتم وصف PADRE في البراءة الدولية 95/07707< البراءة الأمريكية 142°5,736 « 5 Alexander J et al, Immunity,
)1994( 1:751-761. قد توجد المستمنعات النشطة في شكل متعدد القسيمات والذي فيه توجد نسخ
متعددة من مستمنع و/أو حامل منه في شكل جزئ تساهمي واحد.
غالباً ما يتم تعاطي الأجزاء مع مواد مساعدة مقبولة صيدلياً. تعمل المادة المساعدة على
5 زبادة عيار الأجسام المضادة المستحثة و/أو ألفة ارتباط الأجسام المضادة المستحثة بالنسبة لحالة استخدام الببتيد بمفرده. قد يتم استخدام مجموعة متنوعة من المواد المساعدة في توليفة مع جزءٍ مستمنع من تاو لإحداث استجابة مناعية. تزيد المواد المساعدة المفضلة من الاستجابة الداخلية
لمستمنع بدون التسبب في تغييرات تكييفية في المستمنع مما يؤثر على الشكل الكيفي للاستجابة. تتضمن المواد المساعدة المفضلة أملاح ألومنيوم»؛ Jie هيدروكسيد الألومنيوم وفوسفات الألومنيوم؛ 0-3- دهن أحادي فسفوريل مرتبط بأسيل (MPL™) A (انظر البراءة البربطانية (RIBI InmunoChem Research Inc., Hamilton, Montana) 2220211 وهو OY) جزءِ من Stimulon' QS-21 +(Corixa 5 يمثل ثالث تيريين جليكوسيد أو صابونين معزول عن لحاء شجرة Quillaja Saponaria Molina الموجودة في أمريكا الجنوبية (انظر Kensil et al., in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach (eds.
Powell & Newman, Plenum Press, NY, 1995); US 5,057,540), (Aquila BioPharmaceuticals, Framingham, MA; now (Antigenics, Inc., New York, NY . المواد المساعدة الأخرى هي الزيت في مستحلبات الماء Jie) 10 السكوالين أو زيت الفول السوداني)؛ اختيارياً في توليفة مع المنشطات المناعية؛ مثل دهن أحادي الفسفوريل A (انظر )1997( 86-91 ,336 et al., N.
Engl.
J.
Med. 50016)؛ بوليمرات بلورونيك» ومتفطرات مقتولة. المواد المساعدة Ribi هي مستحلبات زيت في الماء. تحتوي Ribi على زيت قابل للاستقلاب (سكوالين) مستحلب مع محلول ملحي يحتوي على 80 18660. يحتوي Load Ribi على منتجات متفطرات مكررة التي تعمل كحافزات مناعية ودهن أحادي فسفوريل بكتيري LA هناك مادة مساعدة أخرى وهي البراءة الدولية 98/40100 0م0. يمكن alas المواد المساعدة كمكون من تركيبة علاجية مع عامل نشط أو يمكن تعاطيها بشكل منفصل؛ قبل؛
بالتزامن مع؛ أو بعد تعاطي العامل العلاجي. يمكن أيضاً استخدام نظائر الأجزاء الطبيعية من تاو التي تحث الأجسام المضادة ضد تاو. على سبيل (JU يمكن استبدال واحد أو أكثر أو كل الأحماض الأمينية-ا بالأحماض الأمينية 0 في هذه الببتيدات. يمكن أيضاً عكس ترتيب الأحماض الأمينية (ببتيد رجعي). اختيارياً ببتيد يتضمن كل الأحماض الأمينية-7 بترتيب عكسي (ببتيد رجعي- معكوس). الببتيدات والمركبات الأخرى التي لا تحتوي بالضرورة على تتابع حمض أميني كبير مشابه لببتيدات تاو لكنها مع ذلك تكون بمثابة محاكيات لببتيدات تاو وتحث على استجابة مناعية مماثلة. يمكن أيضاً استخدام الأجسام المضادة للأنماط الذاتية ضد الأجسام المضادة أحادية النسيلة lal كما هو 5 موصوف سابقاً. هذه الأجسام المضادة ل ١0 تحاكي الانتيجين وتولد استجابة مناعية له (انظر Essential Immunology, Roit ed., Blackwell Scientific Publications, Palo Alto, CA 6th
.(ed., p. 181
يمكن أيضاً تعاطي الببتيدات (واختيارياً حامل مندمج مع الببتيد) في شكل حمض نووي مرمز للببتيد والتعبير الجيني لها في موضعها في مريض. عادةً ما يتم ريط جزءِ حمض نووي مرمز لمستمنع بعناصر تنظيمية؛ مثل معزز ومحسن يسمح بالتعبير الجيني gral 0178 في الخلايا المستهدفة المقصودة لمريض. بالنسبة للتعبير الجيني في خلايا coal) حيث يكون مطلوياً لإحداث استجابة مناعية؛ العناصر المعززة والمحسنة من جينات الجلوبيولين المناعي الخفيفة والثقيلة السلسلة أو المعزز والمحسن المبكر للمتوسط الرئيسي CMV تكون مناسبة للتعبير الجيني المباشر. غالباً ما يتم استنساخ العناصر التنظيمية المربوطة وتتابعات الترميز في ناقل. يمكن أيضاً تعاطي الأجسام المضادة في شكل أحماض نووية مرمزة لسلاسل الجسم المضاد الثقيلة و/أو الخفيفة. في حالة وجود كل من السلاسل الثقيلة والخفيفة؛ يتم ربط السلاسل على نحو مفضل 0 كجسم مضاد أحادي السلسلة. يمكن أيضاً تحضير الأجسام المضادة للتعاطي الخامل على سبيل المثال» بواسطة كروماتوجرافيا الألفة من أمصال المرضى المعالجين بمستمنعات الببتيد.
يمكن نقل ال 0178 فى شكل عاري (أى, بدون مواد غروية أو مغلفة). يمكن استخدام عدد من أنظمة ناقل فيروسى Ya من ذلك تتضمن أنظمة قهقرية (انظر , Lawrie and Tumin, , Xie (Cur.
Opin.
Genet.
Develop. 3, 102-109 (1993) نواقل فيروسية غددية [انظر, Bett et , Nie 5(al, J.
Virol. 67, 591 1 (1993) 5 نواقل فيروسية مرتبطة بالغدد (اتظر, مثلاً, Zhou ct al., J. (Exp.
Med. 179, 1867 (1994) نواقل فيروسية من عائلة الفيروسات الجدرية تتضمن فيروس الوقس وفيروسات جدرى الطيور, نواقل فيروسية من جنس فيروس ألفا مثل تلك المشتقة من فيروسات غابة ستدبيس وسيميليكى (اتظر, مثلاً, 508-519 ,70 Dubensky et al., J.
Virol. (1996)), فيروس التهاب الدماغ المتعلق بالفرس الفنزويلى (انظر البراءة الأمريكية 5,643,576), 0 وفيروسات ريدية, مثل فيروس التهاب الفم الحويصلى (انظر البراءة الدولية 96/34625) وفيروسات الورم الحليمى ) Ohe et al., Human Gene Therapy 6, 325-333 (1995); Woo et al,
(Xiao & Brandsma, Nucleic Acids.
Res. 24, 2630-2622 (1996) 5s WO 94/12629 . يمكن تعبئة DNA الذى يقوم بترميز مستمنع, أو ناقل يحتوى على نفس المستمنع, إلى ليبوسومات. يتم وصف لبيدات مناسبة ونظائر متعلقة بها بواسطة البراءات الأمريكية 5 5,208,036 264,618:5» 5,279,833 و 5,283,185. يمكن Lead امتزاز نواقل و DNA يقوم بترميز مستمنع أو مرتبطة بحوامل جسيمية, تتضمن أمثلة هذه الحوامل بوليمرات بولى ميثيل
— 0 4 — ميثاكريلات ويولى لاكتيدات ويولى (لاكتيد.- جليكوليدات مساعدة) ,poly(lactide-co-glycolides) (انظر , مثلاً, 1996 -(McGee et al., J.
Micro Encap. 5. طرق الفحص يمكن فحص الأجسام المضادة dually Liaw لتخصصية الارتباط المراد كما هو موصوف أعلاه. يمكن فحص المستمنعات النشطة أيضاً بالنسبة للسعة لتحفيز أجسام مضادة بتخصصية الارتباط هذه. فى هذه الحالة, يتم استخدام مستمنع نشط لتطعيم حيوان مختبرى واختبار الأمصال الناتجة لتخصصية ا لارتباط المناسبة. يمكن اختبار أجسام مضادة لها تخصصية الارتباط المرغوية حينئذ فى نماذج خلوية وحيوانية. الخلايا المستخدمة لهذا الفحص هى WIS عصبية على نحو مفضل. تم تقرير نموذج 0 خلوى لباثولوجيا البروتين البشري تاو التى يتم فيها إصابة ورم الخلايا البدائية العصبية بعدوى مع نطاق مكرر اربع مرات من تاو, اختيارياً مع طفرة مرتبطة بباثولوجيا تاو (مثل, delta K280 (Khlistunova, Current Alzheimer Research 4, 544-546 (2007) kil 4 نموذج أخر , يتم تحفيز تاو فى خط LIA ورم الخلايا البدائية العصبية 1128 neuroblastoma بواسطة إضافة الدوكسى سيكلين .doxycyclin تمكن نماذج الخلايا الشخص من دراسة سمية البروتين البشري تاو 5 فى الحالة القابلة للذويان أو المتجمعة, ظهور مجموعات تاو بعد تشغيل التعبير الجينى لجين تاو, تذويب مجموعات تاو بعد إطفاء التعبير الجينى مرة أخرى, وكفاءة الأجسام المضادة فى تثبيط تكوين مجموعات تاو أو تفكيكها. يمكن Lad فحص أجسام مضادة أو مستمنعات فى نماذج حيوانات معدلة وراثياً فى أمراض مرتبطة بتاو. يمكن أن تتضمن هذه الحيوانات المعدلة وراثياً جين معدل Wis تاو (مثل, 0 أى من الأنماط الإسوية البشرية) وجيم معدل APP Lily بشرى من بين جينات أخرى, مثل كيناز يقوم بفسفرة التاى ApoE phosphorylates tau , بربسينيلين presenilin أو ألفا سينيوكليين alpha «نعاء«سره. يتم تنظيم هذه الحيوانات المعدلة وراثياً لتطوير علامة واحدة أو عرض واحد على الأقل لمرض مرتبط بالتاو. حيوان معدل وراثياً مثالى هو خط ال 163 من الفئران ) Itner et al., Proc.
Natl.
Acad. (Sci.
USA 105(41):15997-6002 (2008) 5 هذه الفئران لها جين معدل Wily تاو بشرى بطفرة K 1 369 (الطفرة مرتبطة بمرض بيكس) ومعزز Thy 2 . 1 . يبين هذه النموذ z دورة سريعة لتنكس
الأعصاب, عجز الحركة وتنكس الألياف الواردة وخلايا حبيبية مخيخية. حيوان مثالى آخر هو خط ال pRS فى الفئران. هذه الفئران لها جين معدّل وراثياً تاو بشرى بطفرة ,73011 (ترتبط الطفرة بخبل > صدغى) ومعزز Taconic, Germantown, N.Y., Lewis, et al., Nat Genet. ) 1.2 Thy )2000( 25:402-405( هذه الفئران لها دورة أكثر تدريجية من تنكس الأعصاب. تطور الفئران التشابكات العصبية الليفية فى مناطق مخية عديدة والحبل الشوكى, والذى يتم دمجه هنا على سبيل المرجعية فى مجمله). هذا نموذج ممتاز لدراسة نتائج التطور التشابكى ولعلاج الفحص الذى قد يقوم بتثبيط توليد هذه المجموعات. ميزة أخرى لهذه الحيوانات هى البداية المبكرة نسبياً للمريض. فى الخط متماثل اللاقحة, يمكن ملاحظة اضطرابات سلوكية مرتبطة بباثولوجيا تاو كل 3 شهور مبكراً على الأقل, ولكن تبقى الحيوانات صحيحة نسبياً حتى سن 8 شهور على الأقل. بعبارة أخرى, 0 عند 8 شهور, تتحرك الحيوانات, تطعم نفسها, ويمكن أن تؤدى المهام السلوكية بدرجة كافية جيداً لتسمح بمتابعة تأثير العلاج. التطعيم النشط لهذه الفئران من سن 13-6 شهر بعيارات مولدة Al KLH-PHF-1 1» لحوالى 1000 وبينت تشابكات عصبية ليفية أقل, أقل 056:422, وانخفاض فقدان الوزن بالنسبة لفئران التحكم غير المعالجة.
يمكن تقييم نشاط الأجسام المضادة أو العوامل النشطة بواسطة معايير متنوعة تتضمن 5 انخفاض كمية التاو الكلية أو التاو المفسفر, انخفاض فى خصائص باثولوجية أخرى, مثل ترسبات نشوية من AB وتثبيط أو تأخير تأخرات سلوكية. يمكن أيضاً اختبار مستمنعات نشطة لتحفيز أجسام مضادة فى الأمصال. يمكن اختبار كل من المستمنعات الغير فعالة والنشطة لمرور أجسام مضادة عبر حاجز الدم فى الدماغ إلى مخ حيوان معدل وراثياً. يمكن أيضاً اختبار أجسام مضادة أو أجزاء تقوم بتحفيز جسم مضاد فى رئيسيات غير بشرية تطور أعراض أمراض تتميز بالتاو 0 بصورة طبيعية أو من خلال التحفيز. يتم fale تنفيذ اختبارات على جسم مضاد أو عامل نشط بالتزامن مع تحكم يتم فيه توصيل تجرية موازية ماعدا الجسم المضاد أو العامل النشط غائب (مثل, يتم استبداله بمادة تخفيف). يمكن حينئذ تقدير انخفاض, تأخير أو تثبيط علامات أو أعراض
مرض قابل للوص ف إلى جسم مضاد أو عامل نشط تحت الاختبار بالنسبة للتحكم.
6.». مرضى قابلين للعلاج اكتشف وجود تشابكات عصبية ليفية فى أمراض عديدة تتضمن مرض الزهايمر, متلازمة داون, خلل إدراكى طفيف, شلل رعاش تال لالتهاب الدماغ, خرف ما بعد الصدمة أو خرف
الملاكمين, مرض نيمان بيك النوع ©, شلل فوق النواة, خرف جبهى صدغى, التنكس الفصى الجبهى الصدغى, التصلب الجانبى الضمورى/مركب خرف الشلل الرعاش المعقد جوام, وشلل فوق النواة المتقدم PSP يمكن أيضاً استخدام الأنظمة الحالية فى علاج أو الوقاية من أى من هذه الأمراض.
بسبب الارتباط واسع الانتشار بين الأمراض العصبية وحالات التاو, يمكن استخدام الأنظمة الحالية فى علاج أو الوقاية لأى شخص يظهر لديه مسويات مرتفعة من التاو والتاو مفسفر (مثلاً, فى (CSP مقارنةٌ بقيمة متوسطة فى أفراد بدون مرض عصبى. يمكن Lad استخدام الأنظمة الحالية فى علاج أو الوقاية من مرض عصبى فى أفراد لديهم طفرة فى التاو مرتبطة بمرض عصبى. الطرق الحالية مناسبة خصيصاً لعلاج أو الوقاية من مرض الزهايمر,
0 وخصوصاً فى المرضى. يتضمن المرضى القابلين للعلاج أفراد عند خطر مرض ولكن بدون أعراض, وكذلك مرضى تظهر عليهم أعراض حالياً. يتضمن المرضى على خطر مرض أولئك الذين يعانون من خطر مرض وراثى. يتضمن هؤلاء المرضى أولئك الذين لديهم أقارب اكتسبوا هذا المرض, وأولئك الذين يتم تحديد الخطر بواسطة تحليل دلالات وراثية أو بيوكيميائية. تتضمن الدلالات الوراثية 5 للخطر طفرات فى التاو, مثل تلك التى تمت مناقشتها أعلاه, وكذلك طفرات طفرات فى Glia أخرى مرتبطة بمرض عصبى. على سبيل المثال, اليل 800124 فى شكل متخالف اللاقحة وحتى أكثر فى شكل متماثل اللاقحة مرتبط بخطر مرض الزهايمر. تتضمن دلالات حيوية خطر مرض الزهايمر طفرات فى جين ال APP خصوصاً فى الموضع 717 والمواضع 6715670 المشار إليها كطفرات قوية وسويدية بالتبادل, طفرات فى جينات البريزينيلين, 751 و ,PS2 تاريخ عائلة 0 0م, فرط الكوليسترول فى الدم أو تصلب الشرايين. المرضى الذين يعانون حالياً من مرض الزهايمر يمكن التعرف agile بواسطة التصوير المقطعى بالإصدرار البوزيترونى, من خرف متميز, وكذلك وجود عوامل خطر موصوفة أعلاه. بالإضافة إلى ذلك, عدد من اختبارات تشخيصية متاحة للتعرف على أفراد لديهم LAD تتضمن هذه قياس مستويات CSF tau أو فوسفو تاو و 8042. تدل مستويات التاو أو فوسفو تاو و 8842 منخفضة على وجود ال JAD بعض الطفرات مرتبطة 5 بمرض باركنسون. Ala30Pro أو 1053, أو طفرات فى جينات أخرى مرتبطة بمرض باركنسون مثل كيناز متكرر غنى بالليوسين, PARKS يمكن تشخيص الأفراد بأى من الأمراض العصبية المذكورة أعلاه بواسطة معايير ال DSM IV TR
— 3 4 — فى المرضى الذين لا يعانون من أعراض, يمكن أن يبداً العلاج فى أى سن (مثل, 10 Bale (30,20 ومع ذلك, من غير الضرورى بدء العلاج حتى يصل مربض سن 40, 50, 60 أو 70 سنة من العمر . يستلزم العلاج Bale جرعات متعددة خلال فترة زمنية . يمكن متابعة العلاج بواسطة مقايسة مستويات جسم مضاد عبر الزمن. إذا لم تتم الاستجابة, يتم الإشارة إلى جرعة منشطة. فى Ala مرضى متلازمة داون المحتملة, يمكن أن يبدا العلاج قبل الولادة بواسطة إعطاء عامل علاجى للام أو بعد الولادة بفترة قصيرة. 7. تركيبات صيدلية وطرق العلاج فى تطبيقات وقائية, يتم إعطاء جسم مضاد أو عامل لتحفيز جسم مضاد أو نفس التركيبة الصيدلية إلى مريض عرضة ل , أو وإلا بخطر مرض (مثل, مرض الزهايمر) فى نظام (الجرعة disks 0 الإعطاء) الفعالة لخفض الخطر, تقليل الشدة, أو تأخير بداية علامة واحدة أو عرض واحد على الأقل فى المرض. بالأخص, النظام فعال على نحو مفضل فى تثبيط أو تأخير التاو أو فوسفو- تاو وخيوط مزدوجة مكونة منها فى المخ, و/أو تثبيط أو تأخير آثارها السامة و/أو تثبيط /أو تأخير تطور تأخرات سلوكية. فى تطبيقات علاجية, يتم إعطاء جسم مضاد أو عامل لتحفيز جسم مضاد إلى مريض يتم الاشتباه فيه, أو يعانى بالفعل من مرض (مثل, مرض الزهايمر) فى 5 نظام (جرعة, تكرار وطريقة الإعطاء) فعالة لتخفيف أو على الأقل تثبيط تدهور إضافى لعلامة واحدة أو عرض واحد فى المرض. بالأخص, النظام فعال على نحو مفضل لتخفيض أو تثبيط sal) إضافية على الأقل لمستويات التاو, فوسفور- تاو, أو خيوط مزدوجة منها, سميات مرتبطة و/أو تأخرات سلوكية. يتم اعتبار نظام فعال علاجياً أو وقائياً إذا حقق مريض معالج فردياً نتيجة أكثر مواتاة من 0 النتيجة المتوسطة فى تعداد ضابط لمرضى قابلين للمقارنة لم يتم علاجهم بطرق الاختراع, أو إذا تم توضيح نتيجة أكثر مواتاة فى مرضى معالجين مقابل مرضى ضابط فى تجرية إكلينيكية مضبطة (مثلاً, مرحلة 2, مرحلة 3/2 أو تجرية مرحلة 3) فى ال م < 0.05 أو 0.01 أو حتى مستوى 0.001. تتفاوت الجرعات الفعالة اعتماداً على عوامل كثيرة مختلفة, مثل وسيلة إعطاء, موقع 5 الهدف, dlls المريض الفسيولوجية, سواء كان المريض حامل ل 8001, سواء كان المريض إنسان أو حيوان, أدوية كثيرة تم إعطاؤها, وسواء كان العلاج وقائياً أو علاجياً.
— 4 4 — يكون مدى الجرعة المثالى للأجسام المضادة من حوالى 0.01 إلى 5 مجم/كجم, وأكثر Bile من 0.1 إلى 3 مجم/كجم أو 2-0.15 مجم/كجم أو من 1.5-0.15 مجم/كجم, من وزن جسم المريض. (Sa إعطاء جسم مضاد بهذه الجرعات يومياً, على أيام متبادلة, أسبوعيا, مرة كل أسبوعين, شهرياً, فصلياً, أو وفقاً لأى جدول آخر بواسطة تحليل تجريبى. يستلزم العلاج التجريبى إعطاء جرعات متعددة خلال فترة مطولة, على سبيل المثال, ستة أشهر على الأقل. تستلزم أنظمة العلاج المثالى الإضافى الإعطاء مرة/كل أسبوعين أو مرة كل شهر أو مرة كل من 3 إلى 6 أشهر. تتفاوت كمية عامل للإعطاء النشط من 1 500-0 ميك روجم /مريض وأكثر Bale من 1- 0 أو 10-1 ميكروجم/حقنة للإعطاء البشرى. يمكن أن يتفاوت توقيت الحقنات بصورة كبيرة 0 من مرة/اليوم, إلى مرة/السنة, إلى مرة/عقد. يتكون النظام النموذجى من تطعيم متبوع بحقنات تنشيطية على فترات زمنية, مثل فترات 6 أسابيع أو شهرين. يتكون نظام آخر من تطعيم متبوع بحقنات تنشيطية 1,2 و 12 شهر لاحقاً. يستلزم نظام آخر حقنة/شهرين طول العمر. بدلاً من ذلك, قد تكون الحقنات على أساس غير منتظم كما هو مشار إليه بواسطة متابعة استجابة مناعية. يتم إعطاء أجسام مضادة أو عوامل لتحفيز أجسام مضادة على نحو مفضل عبر منفذ 5 طرفى (أى, واحد يعبر فيه جسم مضاد تم إعطاؤه أو تم تحفيزه Jala الدم فى الدماغ ليصل المكان المرغوب فى المخ. تتضمن طرق الإعطاء lease فى الوريد, عبر الفم, تحت الجلد, داخل الشريان, داخل القحف, داخل القراب, داخل الغشاء البريتونى, داخل الأنف أو فى العضل. الطرق المفضلة لإعطاء الأجسام المضادة فى الوريد وتحت الجلد. الطرق المفضلة للتطعيم النشط تحت الجلد وفى العضل. يتم تنفيذ هذا النوع من الحقن Bale على الأغلب فى الذراع أو عضلات الأرجل. فى بعض الطرق, يتم حقن عوامل مباشرةً إلى نسيج مخصص حيث تتراكم الرواسب, على سبيل المثال الحقن داخل القحف. التركيبات الصيدلية للإعطاء عن طريق الحقن معقمة ومتساوبة التوتر على نحو مفضل ومصنعة تحت ظروف (GMP يمكن توفير تركيبات صيدلية فى شكل جرعة sang (أى, الجرعة 5 للإعطاء المنفرد).
— 5 4 — يمكن تحضير تركيبات صيدلية باستخدام واحد أو HAST من الحوامل, مواد التخفيف, سواغات أو مواد مساعدة مقبولة فسيولوجياً. يعتمد المستحضر على طريقة الإعطاء المختارة. بالنسبة للحقن, يمكن تحضير أجسام مضادة فى محاليل مائية, على نحو مفضل فى دارئات das iia فسيولوجياً مقل محلول هانكز , محلول Joa) , أو د ارىء محلول ملحى أو أسيتات فسيولوجى (لتقليل الألم فى مكان الحقن). يمكن أن يحتوى المحلول على عوامل تحضيرية مثل عوامل تعليق, تثبيت و/أو عوامل تشتت. قد تكون الأجسام المضادة البديلة فى شكل مجفد للتكوين بحمّال مناسب, مثل, ماء معقم خالى من مولد الحمى, قبل الاستخدام. يمكن إعطاء الأنظمة الحالية بالاقتران مع عامل آخر فعال فى علاج أو الوقاية من 0 المرض الجارى علاجه. على سبلي المثال, فى حالة مرض الزهايمر, يمكن توليف الأنظمة الحالية مع علاج مناعى ضد Ap (البراءة الدولية 2000/072880(, مثبطات الكولين إيستريز cholinesterase inhibitors أو الميمانتين memantine أو فى حالة العلاج المناعى لمرض باركتنسون ضد all سينيوكلين alpha synuclein البراءة الدولية 2008/103472, ليفودويا, معززات الدويامين, مثبطات ,COMT مثبطات 8180-3, أمانتادين أو عوامل مضادة للكولين .anticholinergic 5 التصوير داخل الجسم , طرق تشخيصية, وتفضيل العلاج المناعى يوفر الاختراع طرق لتصوير رواسب البروتين تاو داخل الجسم (مثل, تشابكات عصبية ليفية وشوائب (ul فى ٠. Uae تعمل الطرق بواسطة إعطاء كاشف, مثل جسم مضاد يرتبط بالتاو (مثل , جسم مضاد فأر , مؤنسن , خيالى أو 1685 مكسو) , إلى a ll وحينئذ يقوم lakh 0 العامل بعد أن ارتبط به. يتم تفضيل ارتباط أجسام مضادة بحاتمة تاو داخل أحماض أمينية 24 إلى 46. فى بعض الطرق, يرتبط الجسم المضاد بحاتمة داخل أحماض أمينية 25 إلى 44, أو داخل أحماض أمينية 30 إلى 39. يمكن تجنب أو خفض استجابة إزالة إلى الأجسام المضادة التى تم إعطاؤها بواسطة استخدام أجزاء جسم مضاد تفتقر إلى منطقة ثابتة كاملة الطول, مثل 55. فى بعض الطرق, يمكن أن يعمل نفس الجسم المضاد كعلاج وكاشف تشخيصى. يمكن إعطاء كواشف تشخيصية بواسطة الحقن فى الوريد إلى جسم المريض, أو مباشرة إلى المخ بواسطة الحقن داخل القحف أو بواسطة حفر ثقب من خلال الجمجمة.
يجب أن تكون deja الكاشف خلال نفس النظاقات مثل طرق العلاج. aby Bale عنونة الكاشف, على الرغم من أنه فى بعض الطرق, يكون الكاشف EY) بانجذاب للتاو غير معنون ويتم استخدام عامل عنونة ثانوى للارتباط بالكاشف الأوّلى. يعتمد اختيار العنوان على وسيلة Cai على سبيل المثال, عنوان استشعاع مناسب للكشف البصرى. استخدام عناوين بارامغناطيسية للكشف الشعاعى الطبقى بدون تدخل جراحى. يمكن أيضاً كشف عناوين مشعة باستخدام PET أو .SPECT طرق التصوير داخل الجسم لرواسب البروتين تاو مفيدة فى تشخيص أو تأكيد تشخيص تجمع بروتين تاو بصورة مرضية, مثل مرض الزهايمر, التنكس الفصى الجبهى الصدغى, شلل فوق النواة متقدم ومرض بيك, أو قابلية التعرض لهذا المرض. على سبيل المثال, يمكن استخدام 0 الطرق على تقديم مريض بأعراض الخرف. إذا كان المريض يعانى من تشابكات عصبية ليفية, حينئذ يكون المريض يعانى على الأرجح من مرض الزهايمر. بدلاً من ذلك, إذا كان المريض يعانى من شوائب التاو غير طبيعية, حينئذ اعتماداً على موقع الشوائب, قد يعانى المريض من تنكس فصى جبهى صدغى. يمكن استخدام الطرق على مرضى بدون أعراض. يشير وجود رواسب البروتين تاو غير طبيعية إلى قابلية التعرض إلى مرض ذو أعراض فى المستقبل. الطرق 5 مفيدة أيضاً لمتابعة تقدم المرض و/أو الاستجابة للعلاج فى مرضى تم تشخيصهم سابقاً بمريض متعلق بالبروتين البشري تاو. يمكن تنفيذ التشخيص بواسطة مقارنة عدد, حجم, و/أو شدة المواضع المعنونة, إلى قيم قيمة قاعدية مقابلة. يمكن أن Jia قيم القيمة القاعدية المستويات المتوسطة فى تعداد أفراد لم تتم إصابتهم بالمرض. يمكن أن تمثل قيم القيمة القاعدية مستويات سابقة محددة فى نفس المربض. 0 على سبيل المثال, يمكن تحديد قيم قيمة قاعدية فى مريض قبل بداية علاج العلاج المناعى تاو, وقيم مقاسة بعد ذلك مقارنة مع قيم القيمة القاعدية. انخفاض فى القيم بالنسبة إلى إشارات قيمة قاعدية استجابة إيجابية للعلاج. فى بعض المرضى, قد تتم مساعدة وجود تجمع مرضى لبروتين تاو بواسطة تنفيذ مسح 7. يمكن تنفيذ مسح PET بواسطة تنفيذ , على سبيل المثال, مصور PET تقليد وجهاز مساعد. 5 يتضمن المسح عادقص منطقة واحدة أو أكثر فى المخ معروفة فى الغالب بأنها مرتبطة برواسب
— 7 4 — بروتين تاو ومنطقة واحدة أو أكثر فيها رواسب قليلة )13 وجدت أى رواسب بشكل ام لتعمل كمواد تحكم . يمكن تمثيل الإشارة التى تم اكتشافها فى مسح PET كصورة متعددة الأبعاد. قد تكون الصورة متعددة الأبعاد فى بعدين يمثلان مقطع عرضى من خلال المخ, قى ثلاثة أبعاد, تمثل المخ ثلاثة الأبعاد, أو فى أربعة أبعاد تمثل تغيرات فى المخ ثلاثى الأبعاد عبر الوقت. يمكن استخدام تدريج ألوان مع ألوان مختلفة تشير إلى كميات مختلفة من العنوان و, استنتاجياً, راسب بروتين تاو الذى تم الكشف عنه. يمكن أيضاً تقديم نتائج المسح عددياً, مع أرقام تتعلق بكمية العنوان الذى تم الكشف عنه وبالتالى كمية رواسب بروتين تاو. يمكن مقارنة العنوان الموجود فى منطقة المخ المعروفة بارتباطها برواسب بالنسبة لتجمع مرضى لبروتين تاو asada 0 (ثل, مرض الزهايمر) بالعنوان الموجود فى منطقة معروفة لا ليتم ارتباطها برواسب لتوفير نسبة تشير إلى مدى الرواسب داخل منطقة المكوّن. بالنسبة لنفس اللجين المعنون إشعاعياً, توفر هذه النسب مقياس قابل للمقارنة لرواسب بروتين تاو وتغيرات منها بين مرضى مختلفين. فى بعض الطرق, يتم تنفيذ مسح PET بالتزامن مع أو فى نفس زيارة المريض كما فى مسح MRI أو (CAT يوفر مسح MRI أو CAT تفصيل تشريحى أكثر فى المخ عن مسح PET 5 ومع ذلك, يمكن فرض مسح PET على صورة مسح MRI أو CAT تشير بشكل أكثر دقة إلى موقع لجين PET ورواسب تاو بشكل استنتاجى نسبة إلى تراكيب تشريحية فى المخ. يمكن أن تنفذ ar الآلات كل من مسح PET والمسح MRI أو CAT بدون مواضع تغيير a yall بين مرات المسح التى تسهل فرض الصور . تتضمن لجينات PET مناسبة أجسام مضادة معنونة إشعاعياً فى الاختراع (مثل, فأر, جسم 0 مضاد مؤنسن, خيالى أو 1685 مكسو). يمكن أن يكون النظير المشع, على سبيل CJR قاب 01° F'® أو *!1. يمكن أن يعتمد الفاصل بين إعطاء لجين ال PET وتنفيذ المسح على لجين ال PET وخصوصاً معدل امتصاصه وإزالته إلى المخ, وفترة حياة النصف لعنوانه المشع. يمكن أيضاً تنفيذ دورات مسح ال PET كمقياس وقائى فى مرضى بدون أعراض أو فى مرضى لديهم أعراض خلل طفيف فى وظيفة الإدراك ولكن لم يتم تشخيصهم بمرض تجمع وحدات بروتين تاو ولكن لديهم خطر مرتفع لتطور مرض تجمع وحدات بروتين تاو. بالنسبة لمرضى بدون أعراض, تكون دورات المسح مفيدة خصيصاً بالنسبة للمرضى الذين تم اعتبارهم لديهم خطر متزايد
من تجمع وحدات بروتين تاو بسبب تاريخ العائلة, عوامل خطر وراثية أو بيوكيميائية, أوو سن ناضج. يمكن أن تبدأ دورات المسح الوقائية على سبيل المثال, عند سن مريض ما بين 75 و 75
سنة. فى بعض المرضى, يتم تنفيذ دورة مسح أولى فى سن 50 سنة. يمكن تنفيذ دورات مسح وقائية على فترات على سبيل المثال, ما بين ستة أشهر وعشر سنوات, على نحو مفضل ما بين 5-1 سنوات. فى بعض المرضى, يتم تنفيذ دورات مسح وقائية سنوياً. إذا تم تنفيذ دورة مسح PET كمقياس وقائى إلى مستويات مرتفعة بصورة غير طبيعية من رواسب بروتين تاو, يمكن بدء العلاج المناعى وتنفيذ دورات مسح PET كما فى المرضى الذين تم تشخيصهم بتجمع مرضى لبروتين تاو. إذا تم تنفيذ PET الذى تم مسحه كمقياس وقائى فإن هذا يشير إلى مستويات رواسب بروتين تاو داخل المستويات الطبيعية, يمكن تنفيذ دورات مسح PET 0 إضافية على فترات ما بين ستة أشهر و 10 سنوات, وعلى نحو مفضل 5-1 سنوات, كما ذكر من قبل, أو فى استجابة إلى ظهور علامات وأعراض تجمع مرضى لبروتين تاو أو خلل طفيف فى ظيفة الإدراك. بواسطة توليف دورات مسح وقائية مع إعطاء علاج مناعى موجه تاو إذا وعندما يتم الكضشف عن مستوى فوق الطبيعى من رواسب بروتين تاو, يمكن خفض مستويات رواسب بروتين تاو إلى, أو بالقرب من, مستويات طبيعية, أو على الأقل تثبيطها من زيادة أيضاً, ويمكن 5 أن يبقى المريض خالياً من تجمع البروتين تاو المرضى لفترة أطول من إذا لم يتلق دورات مسح تلقائية وعلاج مناعى موجه للتاو Sie) على الأقل 5, 10, 15 أو 20 سنة, أو فى باقى sla
المريض). يمكن تحديد مستويات طبيعية من رواسب البروتين تاو بواسطة كمية تشابكات عصبية ليفية أو رواسب التاو فى أمخاخ العينة الممثلة للأفراد فى التعداد العام الذين لم يتم تشخيصهم 0 بتجمع مرضى لبروتين تاو (مثل, مرض الزهايمر) ولا بعتبروا عند خطر مرتفع لتطور هذا المريض (مثل, عينة ممثلة لأفراد خاليين من المرض تحت سن ال 50). بدلاً من ذلك, يمكن التعرف على مستوى طبيعى فى مريض فرد إذا كانت إشارة ال PET وفقاً للطرق الحالية فى منطقة فى المخ تعرف فيها رواسب بروتين تاو لتتطور ليست مختلفة (داخل دقة القياس) من الإشارة من منطقة فى المخ تعرف فيها أن هذه الرواسب لا تتطور بصورة طبيعية. يمكن التعرف على مستوى مرتفع فى 5 مربض بواسطة المقارنة بالمستويات الطبيعية (مثلاً خارج المتوسط وتفاوت الانحراف المعيارى) أو ببساطة من إشارة مرتفعة تجاه Und تجرببى فى منطقة المخ المرتبطة برواسب بروتين تاو مقارنة بمنطقة ليست معروفة بارتباطها بالرواسب. لأغراض مقارنة مستويات رواسب بروتين تاو فى
— 9 4 — مريض وتعداد, يجب تحديد رواسب البروتين تاو على نحو مفضل فى نفس المنطقة (المناطق) فى المخ, تتضمن هذه المناطق منطقة واحدة على الأقل تعرف فيها رواسب بروتين تاو المرتبطة بتجمع مرضى لبروتين تاو مخصص Jie) مرض الزهايمر) لتتكون. المريض الى لديه مستوى مرتفع من رواسب بروتين تاو مرشح لبدء العلاج المناعى. بعد بدء العلاج المناعى, يمكن أولاً رؤية انخفاض فى مستوى رواسب بروتين تاو كإشارة إلى أن العلاج يؤتى تأثيره المرغوب. يمكن أن يكون الانخفاض الملحوظ, على سبيل المثال, فى المدى من 96100-1, 4650-1, أ, 9625-1 من dad القيمة القاعدية. يمكن قياس هذه التأثيرات فى منطقة واحدة أو أكثر فى المخ تعرف فيه الرواسب لتكوين أو يمكن قياسها من متوسط هذه المناطق. يمكن تقريب التأثير الكلى للعلاج بواسطة إضافة النسبة 0 المئوية للانخفاض بالنسبة للقيمة القيمة القاعدية إلى زيادة فى رواسب بروتين تاو All تحدث بصورة أخرى فى مريض غير معالج متوسط. الحفاظ على رواسب بروتين تاو عند مستوى ثابت تقريباً أو حتى زيادة صغيرة فى رواسب بروتين تاو يمكن أن يكون أيضا مؤشر على الاستجابة للعلاج ولو كانت استجابة أقل من الأفضل. يمكن مقارنة هذه الاستجابات بدورة زمنية لمستويات رواسب بروتين تاو فى مرضى 5 بتجمع مرضى لبروتين تاو مخصص (مثل, مرض الزهايمر) الذين لم يتلقوا العلاج, لتحديد ما إذا كان العلاج المناعى له تأثير فى تثبيط زيادات إضافية فى رواسب بروتين تاو. تسمح متابعة تغيرات رواسب بروتين تاو بضبط العلاج المناعى أو نظام علاج آخر استجابة للعلاج. توفر متابعة PET مؤشر لطبيعة ومدى الاستجابة للعلاج. يمكن عمل تحديد سواء لضبط العلاج وإذا كان يمكن ضبط العلاج إذا رغب فى ذلك استجابة لمتابعة ال PET 20 تسمح متابعة PET بالتالى للعلاج المناعى gall da gall أو نظام علاج AT ليتم ضبطه قبل دلالات حيوية أخرى, تم استجابة قياسات MRI أو إدراكية بطريقة قابلة للكشف. يعنى التغير المؤثر أن مقارنة قيمة متغير بعد العلاج بالنسبة للقاعدة دليل كاف على أن العلاج نتج أو لم ينتج عنه تأثير مفيد. فى بعض الحالات, يوفر تغير قيم متغير فى مربض بذاته دليل أن العلاج نتج عنه أو لم ينتج تأثير مفيد. فى حالات أخرى, تتم مقارنة تغير قيم, إن وجدت , بتغير قيم, إن 5 وجدت, فى تعداد تحكم ممثل من مرضى لم يخضعوا لعلاج مناعى. يمكن أيضاً أن يوفر الاختلاف فى الاستجابة فى مريض مخصص من الاستجابة الطبيعية فى مريض التحكم (مثلاً,
المتوسط + التفاوت للانحراف المعيارى) أيضاً دليل على أن نظام العلاج المناعى يحقق أو لم يحقق التأثير المفيد فى المريض. في بعض المرضى؛ تشير المراقبة إلى انخفاض قابل للكشف في رواسب بروتين تاو ولكن يتبقى مستوى رواسب بروتين تاو فوق العادي. في هؤلاء المرضىء إذا لم يكن هناك آثار جانبية غير قابلة للكشف؛ يمكن استمرار نظام العلاج كما هو أو حتى يزداد عدد مرات التعاطي و/أو الجرعة إن لم تكن بالفعل عند الجرعة القصوى الموصى بها. إذا أشارت المراقبة إلى مستويات رواسب البروتين تاو في مريض تم خفضها إلى المستويات العادية؛ أو بالقرب من المستويات العادية من رواسب البروتين تاو؛ يمكن ضبط نظام العلاج المناعي من واحد للحث (أي؛ الذي يقلل مستوى رواسب البروتين تاو) إلى واحد للصيانة 0 (أي؛ الذي يحفظ رواسب البروتين تاو عند مستوى ثابت تقريباً). يمكن اجراء هذا النظام عن طريق تقليل الجرعة و/أو مرات تعاطي العلاج المناعي. في مرضى (AT قد تشير المراقبة إلى أن العلاج المناعي يكون له بعض التأثير المفيد ولكن تأثير دون المستوى الأمثل. يمكن تعريف التأثير الأمثل بالنسبة المئوية للانخفاض في مستوى رواسب البروتين تاو ضمن النصف أو الريع العلوي من التغير في رواسب البروتين تاو 5 (بقاس أو محسوب على مدى الدماغ كله أو منطقة (مناطق) تمثيلية منها والتي بها تكون رواسب البروتين تاو معروفة للتكوين) مواجهة من قبل عينة تمثيلية لمرضى أمراض تتعلق بالبروتين تاو يخضعون للعلاج المناعي عند نقطة زمنية معينة بعد بدء العلاج. المريض الذي يواجه انخفاض أصغر أو المربض الذي تبقى به رواسب البروتين تاو ثابتة أو حتى تزداد؛ ولكن إلى حد أقل من المتوقع في غياب العلاج المناعي (على سبيل المثال؛ كما يستدل عليه من مجموعة المرضى 0 الضابطة التي لم تتعاطى علاج مناعي) يمكن تصنيفه على أنه يعاني من استجابة إيجابية ولكن دون الحد الأمثل. يمكن تعريض هؤلاء المرضى اختيارياً لضبط نظام والذي به يتم زيادة الجرعة وعدد مرات تعاطي العامل. في بعض المرضىء قد تزداد رواسب البروتين تاو بطريقة مماثلة أو أكبر إلى رواسب تاو في مرضى لا يتلقون العلاج المناعي. إذا استمرت هذه الزيادة خلال فترة زمنية؛ Jie 18 شهر أو 5 سنتتين؛ حتى بعد أي زيادة في تكرار أو جرعة العوامل؛ يمكن وقف العلاج المناعي إذا كان ذلك مطلوب لصالح لعلاجات أخرى.
— 1 5 — الوصف السابق (ad El المراقبة؛ وضبط العلاج للعلاجات التى تم التركيز بها على استخدام عمليات مسح ٠ PET ومع ذلك أي تقنية أخرى لتصور و/أو قياس رواسب البروتين تاو والتي تكون قابلة لاستخدام الأجسام المضادة وفقاً للإختراع (على سبيل المثال؛ جسم مضاد 185 فأري ‘ مؤنسن » مخلط أو مكسو) يمكن استخدامه مكان عمليات المسح PET لأداء هذه الطرق . الأمثلة مثال 1. توليد الجسم المضاد 16135 تم ترقية الجسم المضاد الشامل 1685؛ والذي يتعرف على إذا ما كان أو لم يكن تاو مفسفرء إلى تاو منقى ومختار على أساس خواصه للالتقاط مرتفع الألفة في فحص ‘ELISA مثال 2. استنساخ وتتابعات الجسم المضاد 1685 تم استخلاص RNA من WIA محببة معبرة عن الجسم المضاد 1685 باستخدام Trizol (Invitrogen) LS تم قياس تركيزات RNA باستخدام مجموعة -(Invitrogen) Quant=IT تم استخدام 5°-RACE لتكبير طرف ال 5 ل IgG MRNA باستخدام مجموعة Smart a3. (Clontech) RACE استخدام حوالي 1 ميكروجرام من RNA لتفاعل ال RT وتم aul تكبير برك ال cDNA باستخدام البريمر الشامل المزود مع مجموعة ال Smart RACE وبريمرات نوعية 5 جحينية (GSPs) مصممة في 2:00310. البريمر الشامل: SEQ ID) CTAATACGACTCACTATAGGGC رقم: 7( :GSPs SEQ ID) CTC AAT TTT CTT GTC CAC CTT GGT GC : IgG2as IgGl رقم: 8( SEQ ID) CTC AAG TTT TTT GTC CAC CGT GGT GC : IgG2b 20 رقم: 0 كانت منتجات PCR جل منقى ومستنسخ إلى الناقل Adexon, ) pSUPER-blunt (Www.adexonbiotech.com بخصوص السلسلة الثقيلة؛ تم تحضير أدني وتتابع ل 15 مستعمرة. a gad السلسلة الخفيفة؛ تم تنفيذ PRC مستعمرة لتمبيز سلسلة خفيفة شاذة باطنية النموء وتم
فقط تتابع المستعمرات التي لم يتم تكبيرها من ال PCR المستعمرة. تم تحليل نتائج التتابع على ناقل 1. تم عمل علامات تتابعات موائم ويبريمر GSP على خريطة. المناطق بين تتابعات الموائم وال 0 تتابعات سلسلة ALES 186 التي تتضمن مرشد؛ ببتيد إشارة ومنطقة gag V من المنطقة الثابتة. تم عمل علامات ORFs على الخربطة. مثال 3. رسم خرائط حاتمة لجسم مضاد 16835 تحديد حاتمة بواسطة تحليل قطعة ببتيد. تم التعبير عن تتابع تاو البشري مع 4 تكرارات ترابط أنبوب صغير دقيق وبدون مدخلات طرف-لاء والمحتوية على طفرة ¢(1Tau) P30IL في E. coli وتنقيته. لهذا الشكل لتاو التتابع SEQ ID رقم: 3؛ مع استبدال بليوسين لبرولين في موضع 3 (الذي يناظر .23011 باستخدام تحويل الترقيم على أساس أطول شكل متماثل لتاو) تم تنفيذ 0 مضامات إنزيمية ل 200 ميكروجرام من تاو مع واحد من أربعة إنزيمات بروتياز مختلفة: تريبسين (الذي ينشق عند طرف الكريوكسيل للتيروزين» تريبوتوفان» فينيل آلانين وليوسين)؛ كيموتريبسين (الذي ينشق Wl عند طرف الكريوكسيل للتيروزين» تريبتوفان» فينيل آلانين وليوسين)؛ 56لا (الذي ينشق أولياً عند طرف الكريوكسيل لليسين)؛ أو 61:0 (الذي ينشق بعد رواسب جلوتامات ونادراً ما يحدث بعد رواسب أسبارتات). تم الحصول على جميع إنزيمات بروتياز من Thermo Sientific 5 ¢ وتم تنفيذ الهؤضامات لمدة 16 ساعة في 37 درجة مئوية. تم تحضين قطع الببتيد الناتجة مع 10 ميكروجرام من 1635؛ وترسيبها باستخدام حبيبات مغناطيسة 6 بروتين (NEB) تم غسيل الرواسب تماماً في PBS المحتوي على 300 مل مولار كلوريد صوديوم و960.5 NP= 0. ثم استخلاصها ب 1 مولار كلوريد صوديوم في 100 مل مولار uals أس هيدروجيني 8.. تم تجفيف المستخلصات تحت ضغط خلخلة وإعادة تعليقها في 960.1 حمض ثالث فلورو 0 خليك (TFA) تم تحميل المستخلصات المعاد تعليقها على عمود cae 50*4.6 C18 ثم تجزئتها بواسطة Infinity system) HPLC 1260 ا«عانعم)_باستخدام mux خطي لأسيتونيتريل مع (TFA %0.075 تم تجميع ذروة الأجزاء؛ تجفيفها وإعادة تعليقها في ماء مقطر. تم تحديد كتل وهويات الببتيد بواسطة .\MALDI-TOF/TOF تم تحديد ذروة مناظرة للرواسب 44-25 ل SEQ ID رقم: 1 في ال .LysC MS Spectrum تم تحديد ذروات مناظرة للرواسب 44-25 لذ SEQ ID 5 رقم: 1 و44-24 في آل MS Spectrum دنوم(1. لم يتم الحصول على إشارة من كيموتريبسين وهُضامات ©010؛ مما يشير إلى أن بعض الحواتم قد تشتمل على راسب 29 ل 58010 رقم: 1 و/أو راسب 137 58010 رقم: 1.
تحديد حاتمة عن طريق تحليل طفرة. باستخدام النتائج المحددة عن طريق تحليل قطعة
ببتيد (موصوفة أعلاه)؛ تم تنفيذ إلغاء تطفير 17180 بواسطة تكبير بلازميد الكامل باستخدام طرق البيولوجيا الجزيئية المعيارية. تم التعبير عن البروتين في سعات صغيرة لمزرعة جرثومية؛ وتم القيام برحلان كهربائى لسعات متساوية لحلالة جرثومية مُصفاة؛ تنشيفها؛ وتلطيخها بالجسم المضاد
1685. للقيام بالضبط لتحميل عينة؛ تم استخدام (Taud6 جسم مضاد بنوعية لمنطقة الطرف-) لتاو (حاتمة طرف-6)؛ لتلطيخ بقع مزدوجة. تم استخدام كلا الجسمين المضادين بتركيز 0.2 ميكروجرام/مل. تم التقاط صور باستخدام ماسح متألق Odyssey 1160. تم عمل الشطب الآتي لطافرات تاو وتحليلها بهذه الطريقة: Ay 39-30 A 32-23 A 24-5 A 46-37؛ كما هو مبين في الشكلين 1 و2؛ لم يتم شطب طافرات الشطب A 44-25؛ وه 39-30 لتاو بالجسم
0 المضاد 1685 مما يقدم دليل على أن حاتمة تم إدراكها بواسطة 1685 تقع ضمن تلك الرواسب. كانت طافرة الشطب A 46-37 فقطء لتاو يمكن اكتشافها ب 1685؛ مما يقدم الدليل على أن بعض الرواسب بداخل 46-37 Ae) سبيل المثال» andy 37) قد تلعب دوراً في ترابط ال 16B5 بالتاو. الجسم 1685 المبقع لطافرة الحذف له 32-23 لتاو أقل مدى من A 24-5 وأكبر مدى من طافرتي الحذف Ay 44-25 A 39-30؛ مما يقدم دليلاً على أن 1685 قد يرتبط أيضاً
amy 5 مشتمل على رواسب 36-33 36-30» 36-30 37-33 37-30 أو 39-33. بصفة عامة؛ تشير البيانات التي تم الحصول عليها من طافرات الحذف تاو إلى أن الحاتمة المدركة بواسطة 1685 قد تشتمل على بعض أو كل رواسب 32-23 ل 88010 رقم: 1 وبعض أو كل رواسب 46-37 ل SEQ ID رقم: 1. على سبيل المثال؛ قد Capi 1635 على dala ضمن الرواسب 38-32 أو 41-28 ل 58010 رقم: 1.
20 تحديد حاتمة عن طريق مسح آلانين. تم بالتالي تطفير رواسب فردية بداخل منطقة رواسب اتساع تاو 42-30 بآلانين باستخدام تطفير PCR تم التعبير عن البروتينات المطفرة؛ وتم تحليل الحلالات بواسطة الرحلان الكهربائى وتلطيخها إما بجسم مضاد 1685 أو الجسم المضاد 6. كما هو موصوف أعلاه. النتائج لهذه التحاليل مبينة في شكل 3. تم إدراج طافرات النقطة المحددة المحللة؛ التي تتضمن Q35A « D34A « Q33A« H32A « M3IA (T30A ¢
G42A 5 A41L « D40A ¢ T39A « D38A « G3TAE36A 5 ؛ فوق البقع. تم إدخال رواسب محددة في صناديق على كل بقعة. تم بالكامل حذف ترابط يمكن اكتشافه ل 1685 عن طريق الطافرة تاو 0338 وبالتالي تم تخفيضه بواسطة الطافرة تاو 0378؛ مما يقدم دليلاً على أن
— 4 5 — الراسب 33« والراسب الأقل مدى 37 قد تكون مكونات ذات أهمية لحاتمة مدركة بواسطة 1685. قد تكون رواسب أخري هى مكونات ذات أهمية لحاتمة مدركة بواسطة تحليل 8:260:8. مثال 4. تحصين منفعل في نموذج فأري معدل جينياً 1:780.03011 لمرض تاو التحصين. تم استخدام oh أنثى ع1780.030117-1 بعمر 3 Lily Heed جينية FVB/N 5 لهذه الدراسة. تم shal إعطاء جرعة 10 مجم/كجم من أجسام مضادة اختبار وضابط بالحقن تحت الصفاق»؛ مرة في الأسبوع. كان استمرار العلاج حوالي 5 شهور. بعد 23 حقنة؛ انتهت الدراسة بالتضحية بالفئران. يصف جدول 1 الأجسام المضادة اختبار وضابط المعطاة في هذه الدراسة. جدول 1 مخطط الجرعات ME] Kee نوعية الترايط بداخل 46-23 (انظر مثال 3) ضابط متماثل 1801 غير مناعي 4 ملإكجم RES لوحظ أن الموت المبكر نمط ظاهري في نماذج مرض تاو فأري معدل lim يعمل 0 التنموذج الخاص المستخدم في هذه الدراسة على تطوير تاو المفسفر بإفراط في عمر 6 شهورء رغم التغيرات الشديدة في البداية. تعانى الفئران أيضاً من تأثيرات قوة محركة Jie تشابك الأطراف الخلفية وحركية dole منخفضة؛ وتموت مبكراً في jae 11-8 شهراً ) reMYND unpublished Terwelidata وأخرون»؛ 2005( ٠. اتصفت الفئران المطورة لأعراض مرض المرحلة النهائية بعدد مرتفع من الفئران الميتة مبكراً بدون وجود هذه الأعراض. يتم الأخذ في الاعتبار أن سبب الموت
— 5 5 —
في هذه الحالات بأنه غير ذي صلة بمرض تاو مرحلة متأخرة أو جسم مضاد ial وبدلاً من
ذلك يُعتقد أن تكون ذات صلة بخلفية FVB/N الفطرية.
يبين جدول 2 نظرة عامة للبقاء الشامل لجميع الفئران أثناء مسار الدراسة. جدول 2 العلاج أثناء البقاء (جميع حالات الوفاة) N عند بداية الدرإسة | N على قيد الحياة عند | نسبة البقاء التضحية المئوبة J واحد في مجموعة ا استوجب استبداله في بدء الدراسة. يمكن تحليل البيانات مع أو بدون هذا الاستبدال لفأر. بعد التضحية؛ تم تشريح الفئران ومجانسة جذع الدماغ والدماغ المتوسط باستخدام مجانس ميكانيكي من نوع بوتر (540 14 <VOS معدل 750 دورة في الدقيقة؛ (VWR في 10 وزن - حجم منظم تريس- بروتيناز؛ فوسفاتاز - متبط مبرد بثلج (منظم 1701 ( Tris-proteinase- phosphatase-inhibitor buffer يحتوي على: 20 مل مولار تريس- حمض هيدروكلوريك (أس 0 مهيدروجيني 8.1)؛ 150 مل مولار كلوريد صوديوم؛ 1 مل مولار إيثيلين ثاني أمين حمض رابع خليك ¢(EDTA, Merck) 1 مل مولار إيثيلين جليكول حمض رابع خليك EGTA, Sigma~) ¢(Aldrich 5 مل مولار بيروفوسفات صوديوم ¢sodium pyrophosphate (Sigma) 30 مل مولار فلوريد صوديوم ¢(Sigma—Aldrich) 1 مل موؤولار ¢(Sigma) PMSF 2 مل مولار فانادات صوديوم (Sigma) ¢ 10 مل Ysa 1- أورقو- فينانثرولين أحادي هيدرات Sigma~—) (Aldrich 5 5 ميكروجرام/مل مثبط تربسين فول الصويا؛ 5 ميكروجرام/مل بيبستاتين؛ ومزيج من مقبطات بروتيناز (CPL, Roche Diagnostics GmbH, Germany) تم الطرد المركزي للأحجام الثابتة 140 ميكرولتر و100 ميكرولتر من خليط من جذع الدماغ والدماغ الأوسط (Tot) على التوالي؛ (تقريباً نصف الأحجام الكلية) بمعدل 136000 xg لمدة 60 دقيقة عند 4 درجة مئوية (دوار Ultracentrifuge, Beckman Coulter «TLA-55 1111176 مصنام0) لتوليد جزءٍ قابل
للذويان في - fraction (SF) 1118-5010016» مع تخزين باقي الخليط الكلي عند -580 درجة مئوية. بسبب وجود عدد محدود من حوامل Seal الطرد المركزي ¢(12=N) تم اختيار العينات عشوائياً لموازنة الطرد المركزي وتقسيم مجموعات المعالجة المختلفة على دورات الطرد المركزي المختلفة. تم فصل المادة الطافية (51؛ يشار إليها أيضاً ب "جزء قابل للذوبان" أو (SF عن الكرية (01)؛ تم تحويلها إلى قسامة وتخزينها عند -80 درجة مئوية. تم إذابة الكرية 01 في 10 أحجام وزن من محلول غني بالملح (0.85 مولار كلوريد صوديوم يحتوي على منظم-1001) وتم طردها مركزياً بمعدل 20000ع»؛ لمدة 30 دقيقة عند 4 درجة مئوية. تم تخزين الكرية الناتجة الغنية بالملح (P2) عند -80 درجة مئوية. تم جلب المادة الطافية (52) إلى %1 Sarkosyl مع dc 97610 1 وتم تحضينها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 60 دقيقة في قدح دوار قمة- فوق- قمة؛ ثم 0 تم طردها مركزياً بمعدل Xg136000 لمدة 60 دقيقة عند 4 درجة مئوية. تم تخزين المادة الطافية القابلة للذويان في Sarkosyl (53) عند -80 درجة مئوية وتم Bale] تعليق الكرية غير القابلة للذويان في Sarkosyl (3©؛ يشار إليها أيضاً ب "جزء غير قابل للذوبان" أو (TF في 30 ميكرولتر منظم 1001 وتم تحويلها إلى قسامة. تم استخدام الخليط AS (10011)؛ أجزاء جذع الدماغ القابلة للذويان في- Tris (57)؛ والغير قابلة للذويان في (IF) Sarkosyl المولدة بواسطة 5 بروتوكول التجزئة الموصوف سابقاً في تحاليل رحلان كهربي هلامي بولي- أكربلاميد ولطخة ويسترن اللاحقة. الرحلان الكهربي الهلامي بولي- أكريلاميد ولطخة ويسترن. لتطبيق SDS-PAGE التقليدية ولطخة ويسترن؛ تم تغيير خواص واختزال العينات عن طريق التحضين عند 95 درجة مثوية لمدة دقائق؛ ثم تم فصلها على هلام تريس- حمض هيدروكلوريك 707.5 ( Criterion XT Precast Gel 0 كومب 26- فتحة؛ 15 ميكرولترء 1.0 مم؛ (Biorad بعد التحويل الكهريائي الجاف (iBlot™ Invitrogen) إلى أغشية-1701م ) iBlot™ Gel Transfer Stacks, PVDF, Regular, «(Invitrogen تم غسل الأغشية في 960.4 PFA لمدة 30 دقيقة ثم تم غسلها في محلول ملحي منظم بتريس. تم بعد ذلك تحضين الأغشية في محلول ملحي منظم بتريس (TBS) أس هيدروجيني 6.») يحتوي على 965 (وزن/حجم) حليب Chine منزوع الدسم و 960.1 (حجم/حجم) 1660-7 5 20 لمدة ساعة. تم تحضين اللطخات مع أجسام مضادة أولية مختلفة مضادة لتاو طوال الليل؛ بتركيزات العمل المبينة في جدول 3. بعد الغسل والتحضين مع جسم مضاد ثانوي مقترن ب HRP مضاد للفئران أو alias للأرانب (ماعز- مضاد للفئران أو ماعز مضاد DAKO «il ,0ع1)؛
— 7 5 — تم وضع اللطخات بواسطة نظام الكشف SuperSignal West Femto Maximum ) ECL «(Sensitivity Substrate, product 34096, Thermo Scientific تم تسجيل الصور رقمياً (VisionWorks Acquisition, UVP) بأوقات تعرض مختلفة؛ وتم استخدام برامج مخصصة (VisionWorks Analysis, UVP) لتحليل اللطخات. للمقارنة؛ تم تشغيل هلام مرجعي بين الهلام مع قسامات من aff أجزاء يتم تشغيلها على كل هلام يتم مقارنته. تضمنت الأجسام المضادة أحادية النسيلة الأولية المضادة لتاو المستخدمة للكشف 7100م (فوسفو- تاو 1100 ¢Scientific تخفيف 250:1(¢ 18م (فوسفر- تأئىء ¢Thermo Scientific تخفيف 500:1)؛ 7 (تاو شامل» ¢Pierce تخفيف 1000:1(¢ و1175 (حاتمة غير معروفة ل «Testing Facility <Neotope تخفيف 500:3(. تم إعادة سبر اللطخات بواسطة مضاد - ¢Abcam 9485) GAPDH 0 تخفيف 2500:1) كتحكم في التحميل. الأجسام المضادة تاو الشاملة ليست مخصصة لفوسفو- تاو. جدول 3 ملخص الأجسام المضادة المستخدمة لتحليل الكيمياء الحيوبة فوسفو-117- تاو Thermo 0م 0 ميكروجرام/مل | 0.8 ميكروجرام/مل pSer212/Thr214 Scientific فوسفو —PHF— تا Ss Thermo و 8 لم 200 ميكروجرام/مل | 0.4 ميكروجرام/مل pS er202/Thr205 Scientific بين الراسب 159 Pierce HT7 200 ميكروجرام/مل 0.2 ميكروجرام/مل 163 * النمط الإسوي JH131-1F5.4.1 <IgG2b ورم هجين» lot # NB-0081
كما هو مبين في شكل 4؛ تم ملاحظة انخفاض كبير احصائياً في كمية تاو في أجزاء جذع الدماغ الغير قابلة للذويان في الساركوسيل من حيوانات تم معالجتها بواسطة الجسم المضاد 1685؛ مقارنة بالحيوانات المعالجة بجسم alias التحكم في 6010. تم تقييم الدلالة الإحصائية باستخدام اختبار أ للطالب؛ م<0.05. تم ملاحظة هذا الانخفاض مع كل من الأجسام المضادة المعينة فوسفو- تاو (ATS) 5 اللوحة اليسرى العلوية؛ 1100م اللوحة اليسرى السفلية؛ (IFS اللوحة اليمنى العلوية) والأجسام المضادة تاو الشاملة (HT7) اللوحة اليمنى السفلية). أشارت لطخات ويسترن للخليط الكلي أيضاً إلى انخفاض كبير في نسبة فوسفور - تاو إلى تاو الكلية في الحيوانات المعالجة ب بالنسبة لحيوانات التحكم المعالجة بالجسم المضاد (6F10 عند الكشف بواسطة جسم مضاد معين- فوسفو. انظر شكل 5 اللوحة اليسرى (تظهر الإشارة المكتشفة بواسطة الجسم المضاد 0 28م المضاد- فوسفو- تاو المقسم بواسطة الإشارة المكتشفة بواسطة الجسم المضاد تاو الشامل (HTT في المقابل؛ لم يكن هناك أي تغيير كبير في نسبة تاو الكلية إلى مستويات GAPDH في المخاليط الكلية للحيوانات المعالجة ب 1685 مقارنةٌ بحيوانات التحكم المعالجة بالجسم المضاد 0. انظر شكل 5 اللوحة اليمنى (تظهر الإشارة المكتشفة بواسطة جسم مضاد تاو الشاملة 7 المقسم بواسطة الإشارة المكتشفة بواسطة الجسم المضاد (GAPDH توفر هذه البيانات دليل 5 على أن مستوى الفوسفو- تاو ولكن ليس تاو الكلية قد تم تخفيضه في الجناسات. التحليل الهيستولوجي. تم اجراء تحليل كيميائي نسيجي مناعي باستخدام أجسام مضادة مضاد- فوسفو- تاو في المنطقة الوالجة المرفقة للنواة تحت المهادية (STH/ZI) ونواة دماغية جانبية مرفقة (IntA/P/LAT) تم تخزين أقسام أداة تشبه المشراح السهمي (40 ميكرومتر) في PBS مع 1 أآزيد صوديوم عند 4 درجة مئوية حتى الاستخدام. تم تلطيخ ثماني أقسام لكل فأر؛ عند 0 البريجما المشار إليها بالتعويم الحر مع AT100 «mAbs ATS أو 1F5 تم اختيار الأقسام للتلطيخ بالأجسام المضادة المشار إليها كما هو مدرج في جدول 4 أدناه. تم توزيع أقسام كل الحيوانات المختارة لتلطيخ معين عشوائياً للتلطيخ وتحديد الكمية الأعمى. تم تحضين أقسام التعويم الحر في Netwells™ ثم تم غسل الأقسام مرتين في PBS وتحضينها لمدة 20 دقيقة في بيروكسيد هيدروجين 961.5 في PBS وميثانول )1:1( لإزالة نشاط 5 البيروكسيداز داخلي المنشاً. بعد غسل الأقسام ثلاث مرات في PBS يحتوي على 9160.1 تربتون 0 (0357)؛ تم إعاقة الأقسام لمدة 30 دقيقة في 9610 مصل dae جنيني (FCS) في 7 متبوعاً بتحضين طوال الليل مع أجسام مضادة أولية ¢AT8 7100م )~~ Thermo
— 9 5 — (scientific ¢ باستخدام تركيزات من 0.4 ميكروجم/مل ;05 .0 ميكروجم/مل ¢ على التوالي في JFCS 9610 a PBST بعد الشطف؛ تم تحضين الأقسام مع جسم مضاد ثانوي معنون بيروكسيداز ماعز مضاد للفأر <DAKO) (GAMPO) 500/1 في (FCS %10 PBST وتم تطوير الإشارة بواسطة 3,3”- ثاني أمينوبنزيدين رابع هيدروكلوريد DAB) 1 قرص لكل 10 مل Tris—HCI 5 مع 3 ميكرو 11.0 لكل 10 مل). تم تلطيخ الأقسام بعداد بواسطة هيماتوكسيلين Mayer تجفيفها في خمس خطوات )50 70 95 x25 %100( في إيثانول وزايلين ( Merck (Eurolab وتركيبها في Depex (وسط تركيب (Depex مختبر 311). جدول 4 are | | مسي | ob | 55 )20 ميكروجمامل .0.4 ميكروجم/مل ميكروجمإط ملخص الأجسام المضادة المستخدمة للتحليل النسيجي الكيميائي المناعي
0 تم الحصول على صور بواسطة مجهر 587641 Olympus مزود بكاميرا Olympus 1 لرؤية اللون وتحليلها بكمبيوتر باستخدام برنامج 1190© a3 AnalySIS Five- حفظ إعدادات شدة الضوء والمكثف للمجهر ثابتة على مدى عملية الحصول على الصورة . تم تعريض كل الصور المكتسبة لنفس الوظائف الفرعية للكمبيوتر للحد من تحيز المحقق. تم تطبيق الحد الأدنى من شريحة الكثافة بشكل موحد على مدى التحليل.
5 تتم اختيار المنطقة المهمة كما هو معرف أدناه للتحديد الكمي التلقائي لإشارة (إشارات) التلطيخ. تم تحديد المنطقة الوالجة والنواة تحت المهادية بواسطة السويقة المخيخية الدماغية بطنياً والأم البيضاء (Lgl على التوالي؛ بالإضافة إلى أنه على أساس الاختلافات في كثالة الخلية (بريجما الأقسام الدماغية السهمية 1 1-32( 92). تم تحديد النواة المتوسطة للمخيخ؛ gall الأمامي والخلفي؛ ونواة المخيخ الجانبية بواسطة المادة البيضاء والتغيرات في كثافة الخلية والبطين الثالث (أقسام
المخيخ السهمية؛ بريجما 1( 2-92 164 LAT وصفرء 1-84« 18 ٠ (IntA/P لكل تلطيخ؛ تم تضمين 6 أقسام مخ تحتوي على 5711/21 و16 قسم تحتوي على INA/PILAT لكل فأر في التحليل.
— 0 6 — وكما هو مبين في شكل 6؛ تم خفض كمية الفوسفو- تاو التي تم الكشف عنها في الأنوية المخيخية والمنطقة تحت المهادية للحيوانات المعالجة بواسطة الجسم المضاد 1685 بشكل ملحوظ بالمقارنة بكمية الفوسفو- تاو التى تم الكشف عنها فى نفس التركيبات فى الحيوانات الضابطة المعالجة بالجسم المضاد .6F10 تم تقييم الدلالة الاحصائية باستخدام اختبار «Student م<0.05. مثال 5. أنسنة 1685 يبين تحليل التتابع أن الجسم المضاد 1685 له نطاق LIS متغير variable kappa (Vk) بتتابع SEQ ID رقم:16 والذي ينتمي إلى المجموعة الفرعية Kabat فأري 1؛ وبناظر المجموعة الفرعية Kabat بشري 4. يتم التأكيد على .Kabat CDRs للنطاق الثقيل المتغير variable heavy (Vh) للجسم المضاد 1685 تتابع SEQ ID رقم:10؛ والذي ينتمي إلى مجموعة فرعية Kabat 10 فأري 2ب» وبناظر المجموعة الفرعية Kabat بشري 1 Kabat) وآخرون )1991(¢ Sequences cof Proteins of Immunological Interest الطبعة الخامسة؛ NIH برقم نشر 3242-91). يتم التأكيد على .Kabat CDRs يتضمن نطاق ال Vk 1685 تتابع 0018-12 راسب 7 SEQ ID <WASTRES) رقم:18؛ CDR-L35 راسب 8 SEQ ID (KQSYTLRT) رقم:19). ينتمي تتابع ال 0018-11 إلى رتبة 5 مقبولة 3؛ وتنتمي تتابعات ال CDR-L2 و0012-13 إلى رتبة 1 ) ,)1996( Martin & Thornton (J.
Mol.
Biol. 263:800-5 يتضمن نطاق ال Vh 1685 تتابع CDR-HI راسب 5 SEQ ID «<YHGMD) رقم: 11( على أساس kabat ads أو تتابع 008-111 راسب 10 SEQ ID «GYPFTYHGMD) رقم: 24( على أساس ترقيم <asgall Chothias Kabat تتابع CDR-H2 راسب 17 SEQ ID «WINTYSGVPTYADDFKG) 0 رقم: 12(« وتتابع CDR-H3 راسب 8 SEQ ID (RRDFTMDF) رقم: 13(. ينتمي تتابع ال 004-131 إلى ,45 مقبولة 1 وينتمي تتابع ال 008-102 إلى رتبة 2 (263:800-15 «(Martin & Thornton (1996), J.
Mol.
Biol. تتابع ال CDR-H3 ليس له فئة معيارية؛ إلا أنه من المحتمل أن يكون له قاعدة متشابكة وفقاً لقواعد Shiria وآخرون (1999) 455:188-97 -FEBS Lett. الرواسب في السطح البيني بين النطاقات Vk رطالا هي رواسب dale لهذه المواضع في فأر.
— 1 6 — تم إجراء بحث عبر تتابعات البروتين في قاعدة بيانات ال Deshpande) PDB وآخرون (J.
Virol. 85:1820-33 »)2011( لإيجاد البنايات التي ستوفر نموذج بنائي تقريبي للجسم المضاد 5. تم استخدام بنية Fab gia جسم مضاد لمضاد ذيفان الكوليرا pdb) Te33 رمز 1758-11) لا VL بدقة قدرها 1.78 أنجستروم. لقد احتفظت بنفس البنية المعيارية للحلقات Jie 1685. تم استخدام البنية البلورية Fab في معقد ال pdb) Dsbb—Fab رمز (2ZUQ_B ل<تخطيط نطاق ال VH لل 1685. لقد تم حلها بدقة 3.3 أنجستروم واحتوت نفس البنايات المعيارية لا CDR-HI و «CDR-H2 وأيضاً نفس الطول 08-113© بقاعدته المتشابكة. تم استخدام البرنامج BioLuminate لتخطيط بنية تقريبية لل Fv 1685. لقد أتاح بحث قاعدة بيانات تتابع بروتين غير مطول من NCBI مع تتابع CDR“X’ed Fv 0 1685 اختيار هياكل بشرية مناسبة التي يتم لداخلها تطعيم CDRs الفأري. بخصوص Vk تم اختيار سلسلة خفيفة LIS بشرية برمز دخول SEQ ID) ACI71718.pro رقم: 20). هذا التتابع لسلسلة خفيفة LIS بشري له نفس الرتب المعيارية لذ 001-12 و13. بخصوص (Vh تم اختيار سلسلة ثقيلة وا بشري SEQ ID) BAC02002.1 رقم: 14)؛ إنها تتشارك مع الشكل المعياري ل 010161 1685و 112 » و113 وهي طول رواسب 8 بقاعدة متشابكة متوقعة. تصميمات السلسلة الثقيلة والخفيفة المؤنسنة والطفرات الرجعية على أساس هذه الهياكل البشرية مبينة في جدولي 5 و6؛ على الترتيب. تم تصميم سلسلة ثقيلة متغيرة 1685 مؤنسنة (111) لها تتابع SEQ ID رقم: 15. يتضمن التصميم ثلاث طفرات رجعية: V48M ¢R13K و7981 . تم اختيار KM في موضع 13 بسبب أنه أكثر تكرارية عن AV البشر. تم اختيار ال SF موضع 98 لأنه يتم وضعه في سطح بيني؛ 0 مما يجعله مرغوياً للحفاظ على الراسب الفأري. تم تصميم ثلاث تتابعات سلسلة خفيفة متغيرة 1685 المؤنسنة: الإصدار 1 (L1) له التتابع SEQ ID رقم: 21 ويتضمن ثلاث طفرات رجعية: (DIN Y36F ¢‘M4L . تم اختيار N في موضع 1 يسبب أنه يقوم بتكوين Lal, هيدروجيني مرجح مع N61 في 2 . تم اختيار L في موضع 4 يسبب اتصاله ب 10296 097 و598 في ¢LCDR3 25 إنه يتصل أيضاً ب F104 وراسب السطح البيني. تم اختيار 1 في الموضع 36 بسبب أن Y يمكن الترابط هيدروجينياً مع 0106 في 10083؛ Lin لا يستطيع F فعل ذلك. سيُشكل الرابط
٠ 6 2 ٠ الهيدروجيني تفاعل إضافي والذي قد يؤثر على وظيفة ال 100183 وبالتالي يتم على نحو مفضل تجنب ذلك. ؛ MALSDIN طفرات رجعية: aol رقو: 22 ويتضمن SEQ ID للإصدار 2 (12) التتابع و7361 هو نفسه كما للإصدار 1. تم « 104116 «DIN و0435 . عرض الأسباب ل ¢Y36F اختيار 5 في موضع 43 لأن 5 يعمل على تكوين رابط هيدروجيني مع 0110 في 1711 والذي 5 .110013 يكون على مقربة من رقم: 23 ويتضمن ثلاث طفرات رجعية: 1/141؟؛ SEQ 1D التتابع (L3) 3 للإصدار ؛ و0435 . عرض أسباب لكل من هذه الطفرات هو نفسه كما للإصدارين 1 و2. 7 جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 ا تصميم مؤنسن ) ) قفاري | 1711 نز متقبل 2) 2) «V48M «R13K) ١ : : - i
SEQ FRB? SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID (Y91F 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى 1 5 : رقم " vy me
EE vy ym sss تسا 7 اق سل قا قا اق
— 6 3 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 تصميم مؤنسن 0 ) ) متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم (V48M (R13K) } }
SEQ FRB2 | SEQ ابي | CDR أو FR | «uly | راسب SEQ ID (Y91F 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى 1 5 : رقم > قا قا 3ق ©" 3 5 1 1
E E E Frl 0 0 1 1
L L L Frl 1 1 1 1
K K K Frl 2 2 1 1
K K Fri 3 3 1 1
Fri 4 4 1 1
G G G Frl 5 5 1 1
A A E Frl 6 6 5 5 1 1 اراي "| 7 3ق 3ق
— 6 4 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 تصميم مؤنسن 0 ) ) متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم (V48M (R13K) } }
SEQ FRB2 | SEQ ابي | CDR أو FR | «uly | راسب SEQ ID (Y91F 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى 1 5 : رقم >
EEE EEE
1 1 ل ل ل 1 8 8 1 1
K K K Frl 9 9 2
V V Fri 0 2 5 5 5 1 1 1 2 0 0 0 1 2 2 2
K K K Frl 3 3 2
A A A Frl 4 4
I EE انا 2
— 6 5 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 ل ل 3 تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | فاري mAb رقم رقم 74811 130 ٍِ ٍِ
SEQ 2 SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID (Y9IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID BEEN كابات 1 5 H رقم . 2
G G G Frl 6 2
Y Y Y Fri 7 7 2
T S Frl 8 2
F F F Frl 9 3 3
T T T Frl 0
CDR- 3 3
Y S Y H1 1 1
CDR- 3 3
H Y H H1 2 2
G A G
— 6 6 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 ل ل 3 تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم 374814 (R13K) ٍِ ٍِ
SEQ 2 SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID (Y91IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID BEEN كابات 1 5 رقم: .
CDR- 3 3
M 7 M Hl 4 4
CDR- 3 3
N Hl 5 5
CDR- 3
Hi i5
CDR- 3 111 <5 3 3 17 17 17 Fr2 6 3 3 \% 7 7 Fr2 7 7 3 3
K Fr2 8
Fr2 3 3
جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
VI تصميم مؤنسن 0 ) )
SEQ FRB2 | SEQ (sl | CDR SI FR | راسب | راسب
SEQ ID (Y9IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى رقم: =
I EE
4
Le fe [ef 4 le [LO] 4 4 0 lo fw [a] 4 4 4
Lee سا ef.
EEE EEE ا ما
— 6 8 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 ل ل 3 تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | فاري mAb رقم رقم 74811 1310 ٍِ ٍِ
SEQ 2 SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID )917 14 رقم: ID | 10 رقم: ID BEEN كابات 1 5 H رقم . 4 1
M 7 M Fr2 8 4 %
G G G Fr2 9
CDR- 5 17 17 17 H2 0
CDR- 5
I I I H2 1 1
CDR- 5
N N N H2 2 2
CDR- 5
T T T H2 3 2
CDR- 5
Y N Y H2 4 2ب 5 T 5
— 6 9 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 ل ل ل تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم 74811 «R13K) ٍِ ٍِ
SEQ 2 SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID (Y91F 14 رقم: ID | 10 رقم: ID BEEN كابات 1 5 H رقم .
CDR- 5
G G G H2 6 2
CDR- 5 7 7 H2 7 22
CDR- 5
H2 8 92
CDR- 5
T T H2 9 3
CDR-
Y Y H2 4
CDR- 6
A A H2 1 5
CDR- 6
H2 2
— 7 0 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 ل ل ل تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم 74811 1310 ٍِ ٍِ
SEQ 2 SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID (Y9IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID BEEN كابات 1 5 H رقم .
CDR- 6
F F H2 4
CDR- 6
K K H2 5
CDR- 0 0 0 H2 6 6
Fr3 7 0 5 F Fr3 7 0 7 A Fr3 7 6 5 F Fr3 0
EE
جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
VI تصميم مؤنسن 0 ) )
SEQ FRB2 | SEQ (sl | CDR SI FR | راسب | راسب
SEQ ID (Y9IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى رقم: =
HIE ENE
7
L L Fr3 2 1 7 8 Fr3 3 2 7
T T Fr3 4 3 7 5 5 Fr3 5 4 7 7 7 Fr3 6 5 7
S G Fr3 7 7
T T Fr3 8 7
EIEN CE
جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
VI تصميم مؤنسن 0 ) )
SEQ FRB2 | SEQ ابي | CDR أو FR | «uly | راسب SEQ ID (Y91IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى رقم: =
HIE ERE
8 7 7 Fr3 3 8
L L Fr3 4 8 8
Fr3 5 1 8
I 1 Fr3 2 8 8 5 N Fr3 7 2 8 8 5 Fr3 8 <2 8
L L Fr3 z2 ا
جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
VI تصميم مؤنسن 0 ) )
SEQ FRB2 | SEQ (sl | CDR SI FR | راسب | راسب
SEQ ID (Y91IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى رقم: =
HIE EEE
9 8
A N Fr3 1 4 9 8
E E Fr3 2 5 9
Fr3 3 9 8
T T Fr3 4 7 9 8
A A Fr3 5 8 le [ele 9 9
Y 7 Fr3 7
EEC
— 7 4 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 ل ل ل تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم 74811 1310 ِ ٍِ
SEQ 2 SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID (Y9IF 14 رقم: ID | 10 رقم: ID BEEN كابات 1 5 : رقم > 9 0 0 Fr3 2 1 0
A A Fr3 00 3 1 0
Fr3 01 4
CDR- 1 9 83 02 5
CDR- 1 9
H3 03
CDR- 1 9
H3 04 7
CDR- 1 9
F F H3 05
EIEN
— 7 5 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
VI آٍّ ل تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم (V48M (R13K) } }
SEQ FRB2 | SEQ ابي | CDR أو FR | «uly | راسب SEQ ID (Y91F 14 رقم: ID | 10 رقم: ID BEEN كابات 1 5 : رقم >
CDR- 1 1
M M H3 07 00
CDR- 1 13 00 1 و0زاب 1 00 1 0د 1 200 1 0و
٠ 7 6 ٠ جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
VI ل :ّ 1 تصميم مؤنسن متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم (V48M (R13K) } }
SEQ sl | CDR أو FR اسب اسب
SEQ ID (YOIF SEQ FRB2 E ر و J) 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى 1 5 : رقم .
I EE
1 00ح 1 00ط 1 «00 1 00 CDR- 1 1
H3 08 01
CDR- 1 1
F F H3 09 02 1 1
Ww 717 Frd 10 03 lo Jf oe fm hh
— 7 7 — جدول 16B5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة
V1 تصميم مؤنسن 0 ) ) متقبل Hu VH | “mAb رقم رقم (V48M (R13K) } }
SEQ FRB2 | SEQ ابي | CDR أو FR | «uly | راسب SEQ ID (Y91F 14 رقم: ID | 10 رقم: ID كابات خطى 1 5 : رقم . fee 1 1
Fed 12 05 1 1
G G Frd 13 06 1 1
T T Frd 14 07 1 1
T S Frd 15 08 1 1 7 7 Frd 16 09 1 1
T T Frd 17 10 1 1 ل ل Fr4 18 11 5 5 Fr4
IE || 3000) A
— 8 7 — جدول 5 تتابعات لأنسنة السلسلة الثقيلة 16B5 ) ) 0 تصميم مؤنسن V1 رقم رقم Hu VH | “mAb متقبل ٍِ ٍِ 1310 74811
SEQ 2 SEQ us! | CDR أو FR راسب راسب
SEQ ID (Y9IF كابات خطى ID رقم: 10 | ID ,14:03 . رقم : 5 1 1 1 Frd 20 13 5 5 جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] <D IN) Hu VH متقبل <Y36F | <Y36F | <M4L mAb (P43S | (Y36F 11+ gol fs | وميس رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 لل« عا px wo
— 9 7 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل <Y36F | <Y36F | M4L mAb ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23
— 0 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل mAb بتكا | <Y36F | <Y36F ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 قا ems ا اط
— 1 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصمد تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل mAb بتكا | <Y36F | <Y36F ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23
— 2 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل mAb نتفلا | <Y36F | «Y36F ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب | رقم راسب | FR أر | صروعو 88010 نكما SEQID | SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23
— 3 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل <Y36F | MAL mAb | 7368 ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 re [sm] we ق | اق
— 4 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] <D IN) Hu VH متقبل <Y36F | MAL mAb | 7368 ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 اا »لس« ءا ا ا اق sss ls [rm] ® |e
— 5 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] <D IN) Hu VH متقبل <Y36F | MAL mAb | 7368 ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 oso | [om] ew ooo | 6 om | Hs اس الس« تا ا تا قا اق EE تا ا تا ا اق
— 6 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل <Y36F | MAL mAb | 7368 ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 ل« ا قال قا قا | اق ل" # vv vy [em a aaa [am] 0s
— 7 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل <Y36F | MAL mAb | 7368 ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 »ا 2 vv yy [ym مم »| kx ke اا #* x vy yy Jems] ls few] 8 تا قا اق
— 8 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل <Y36F | <Y36F | M4L mAb ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 اس سا ع ا ا اق oso | [om | «|
— 9 8 — جدول 6 تتابعات مناطق متغيرة سلسلة خفيفة 1685 مؤنسنة تصميم تصميم امؤنسن ١72 تصميم مؤنسن 71 | DIN) |مؤنسن V3 <M4L) 141] 0 IN) Hu VH متقبل <Y36F | <Y36F | «MAL mAb ols أبوي (P43S | (Y36F FRO | ومين رقم راسب ١ رقم راسب | SFR | مروعو ا 5880 رقم SEQID |SEQID | SEQID كابات خطي جوم ١رقم: 16 20 رقم: 21 | رقم: 22 | رقم: 23 R R R R R Frd 113 107 مثال 6 ألفة تاو لأجسام مضادة 1685 مؤنسنة بيانات الترابط لأجسام مضادة مؤنسنة التي لها تصميم 1111.1 أو 11112 Lane في جدول 7 أدناه. بخصوص المقارنة؛ بيانات الترابط ل 1685 الخيالية مبينة أيضاً. تم إيجاد البيانات باستخدام جهاز ©:31060. لقد تم التوصل إلى أن الإصدار 11112 له أقوى ألفة - هو نفسة Jie 5 ذلك لذ 1685 التخيلي علي نحو أساسي. كان للإصدارات 1685 المؤنسنة HILL و11113 ألفة
— 9 0 —
تم chal قياسات رنين بلازمون سطح باستخدام جهاز GE ( Biacore T200 (Lifesciences تم إجراء جميع التجارب باستخدام طور متقلب ب 10 مل مولار HEPES أس هيدروجيني 4 150 مل Wee كلوريد صوديوم؛ %0.05 توين -(20 Jara 30 ميكرولتر/دقيقة». عبر شريحة حساس 0145 محضرة بجسم مضاد التقاط مضاد فأري مقترن بأمين
أو مضاد بشري . تم ربط 1685 (شكل تخيلي أو مؤنسن) بجسم مضاد ١ لالتقاط غير المتقلب ¢ وتم تطبيق تركيزات متغيرة من مأشوب منقى hTau-P30IL على معقد الجسم المضاد بتكرار متتالي. تم فصل بين خطوات التكرار بخطوات تجديد بملح مرتفع أو أس هيدروجيني منخفض. تم تكرار التجارب بتحضيرات مختلفة لجسم مضاد ومولد مضاد ٠ ثم إجراء تحليل ببرنامج Biacore على المتن.
7 جدول Biacore بيانات Koff Ws | خط عمج Kon KD (لكل ثانية) f | Kon i (مولار) (لكل مولار (ast 3. 3.3 1. 1.43 232 Chil x5 | *10x3 | °10 x5 10 x بيكومولار 05 8. 2.1 1. x3.5 617 Hul6 10 x2 | Y10x5 | “10 x5 °10 بيكومولار 851111 1. 3.4 4. x1.2 286 Hul6 10 x1 | 710 x2 ١ x6 10 تك بيكومولار 1. 3.9 6. 1.25 320 Hul6 10 x8 | 710 x8 ا x2 "10 x 3ك بيكومولار مثال 7. اكتشاف ترسيب مناعي ل تاو مع أجسام مضادة 1685 مؤنسنة 0
— 9 1 —
عينة فحص جثة بعد الوفاة لقشرة مخ أمامية من مريض بمرض الزهيمر بدرجة Braak 6 تم الاستخلاص بالتعاقب في محاليل مُنظمة بقوة ذويانية متزايدة؛ بالنظام الآتي: )1( منظم ملح مرتفع (20 مل مولار من (Tris 5 مل مولار من (EDTA 1 مل مولار من DTT %10 Sus 35 ¢« 7500 مل مولار كلوريد صوديوم أس هيدروجيني 4 7( ‘ )2( منظم Triton )20 مل
«Tris Nea 5 5 مل مولار (EDTA 1 مل مولار (DTT %10 سكروزنء %1 «Triton X100 500 مل Wee كلوريد صوديوم أس هيدروجيني 4 7( ¢ و(3) منظم Sarkosyl )0 1 مل مولار (Tris 5 مل مولار (EDTA 1 مل مولار (DTT 9010 سكروز» 500 مل مولار كلوريد صوديوم؛
Sarkosyl 1 أس هيدروجيني 7-4( لكل cde 200 ميكروجرام من ذواب الملح المرتفع» أو 20 ميكروجرام من غير الذواب ال ¢sarkosyl 10 تم تخفيف أجزاء إلى 400 ميكرولتر من منظم الترسيب المناعي )0 1 مل مولار Tris 0 مل مولار كلوريد صوديوم؛ ¢ 900.5 Triton X100 1 مل مولار EGTA 1 مل مولار (EDTA أس هيدروجيني 7.4). تم تصفية العينات مسبقاً بحبوب مغناطيسية © بروتين ( New ¢(England Biolabs وتم إضافة 5 ميكروجرام من جسم مضاد إلى كل أنبوب. تتضمنت الأجسام المضادة المستخدمة: 1) جسم مضاد لجسم غير مناعي فأري ¢(mIgG) IgG بمثابة ضابط؛ 2) جسم مضاد لجسم غير مناعي بشري ¢(hIgG) IgG بمثابة ضابط؛ 3( جسم مضاد 1685 تخيلي ¢(Chil6BS5) 4) 1685 مؤنسن» إصدار ¢HIL2 (h16B6-HIL2) و1685 مؤنسن» إصدار 33 (01686-11113). تم تحضين الحلالات المصفاة مسبقاً والأجسام المضادة لمدة ساعتين في 4 درجة مئوية. تم ترسيب معقدات الجسم المضاد/مولد المضاد باستخدام حبوب مغناطيسية 6 بروتين 3 تم غسيل المترسبات تماماً = 350/PBS مل مولار كلوريد صوديوم ٠ بعد IA 0 باستخدام منظم claemmli يتم حل الشطافات بواسطة SDS-PAGE وتنشيفها باستخدام جسم
(DAKO) تاو متعدد النسائل alias
كما هو مبين في شكل 7« 1685 التخيلي و1685 المؤنسن 11112 و11113 قد تعرفت على تاو في كلا الجزئين الذواب وغير الذواب من مخ مصاب بالزهيمر. مثال 8. تحديد صفات كيميائية هيستولوجية مناعية لأجسام مضادة تاو 1685 مؤنسنة على مخ
25 مصاب بمرض الزهايمر .
— 2 9 — تم أيضاً بطريقة كيميائية هيستولوجية مناعية اختبار جسم مضاد مضاد تاو أحادي النسيلة فأري ومتغيراته الاثنين المؤنسنة 11685-11112 و11685-1010 ؛ على أقسام مجمدة حديثة من قشرة مخ بشري من متبرعين مصابين بمرض الزهيمر وغير مرضى؛ ضوابط مسنين. الطرق: نسيج مخ بشري تم الحصول على قشور مخ أمامية من Health Research Institute 800. تضمنت الحالات ستة مرضى ( بمتوسط عمرى 86.8 + 0.40 (SEM مشخصة بمرض الزهيمر ومؤكدة بتقييم عصبي مرضي عند الوفاة وثلاث ضوابط مسنة غير مريضة (بمتوسط عمرى 7 9.7T+ (SEM تم إدراج ديموجرافيات الحالات في جدول 8؛ أدناه. تم تنفيذ كيمياء هيستولوجية مناعية 0 علىء 10 ميكرومتر أقسام مبردة محمولة على شريحة خفيفة ثابتة الأسيتون. جدول 8 ديموجرافيات لحالات مفحوصة بطريقة كيميائية هيستولوجية مناعية sal) العمر الفترة بعد الحالة الجنس ص المنتهي (سنين) الموت (ساعة) 1- ٍِ AD 88 أنتى 2.8 21 03- wf 43 AD 88 أنتى 3.3 08- AD ذكر 2.66 06 03- AD ذكر 2.2 52
— 3 9 — جدول 8 ديموجرافيات لحالات مفحوصة بطريقة كيميائية هيستولوجية مناعية 1- AD 87 ذكر 3 16 01- AD ذكر 3 18 10- ضابط 79 ذكر 3 63 0- ضابط 93 ذكر 3 39 nN -10 5 ٍِ pi 9 ala 3.2 22 الكيمياء الهيستولوجية المناعية كانت طريقة إنزيم بيروكسيداز مناعة نظام الاكتشاف الأساسي؛ التي تكونت إما من بيروكسيداز مصنف بوليمر مقترن بجلويولينات مناعية ) EnVision+System HRP labeled (Polymer; Dako K4001 أو نظام تكبير Vector ABC لأجسام مضادة مؤنسنة معالجة بالبيوتين «ud (ABC Elite Standard; PK-6100; Vector Laboratories) 5 رؤية التلطيخ بكروموجين «(Liquid DAB + Substrate Chromogen System; Dako K3468) DAB والتي أنتجت راسب بني اللون. تكون الضابط السلبي بتنفيذ الإجراء الكيميائي الهيستولوجي المناعي بالكامل على أقسام متجاورة مع جسم مضاد ضابط متماثل 150 أو إهمال الجسم المضاد الأولي. 0 تصنيف المناعى المتألق
— 4 9 — تم القيام بتلطيخ مناعي متألق مزدوج لتحديد العلاقة بين المتغيرين الفأري والبشري للجسم المضاد؛ أجسام مضادة أخرى تاو التي تدرك حواتم متعددة معالجة بالفسفرة؛ وأميلويد بيتا. تم تلطيخ أقسام الأنسجة بالتوازي بتوليفة أجسام مضادة محتوية على جسم مضاد معالج بالبيوتين أو متغيرات 1685 مؤنسنة مصنفة FITC )1 ميكروجرام/مل) وفأري Wl) 1685 أحادي النسيلة (1 ميكروجرام/مك)» AT100 ¢«(1000:1) ATS (1000:1)؛ أو 3D6 (1 ميكروجرام/مل). تم اكتشاف ١ لأجسام المضادة الفأرية مع فأري مضاد ماعز مقترن ثانوياً بفلوروفور (Invitrogen) تم اكتشاف الأجسام المضادة المؤنسنة المعالجة بالبيوتين مع استريتافيدين 635. الامتصاصات المسبقة لتقدير نوعية الأجسام المضادة بمولداتها المضاد المستهدفه؛ تم عمل امتصاص مسبق ل 0 1 ميكروجرام/مل من الأجسام المضادة 1635 مع 50 ميكروجرام/مل من تاو ,03011 بشري منقى أو سينوكلين نمط بري (بروتين غير ذي صلة بالموضوع) طوال الليل في 4 درجات مئوية. ثم تم تطبيق الأجسام المضادة على أنسجة وتم تنفيذ إجراء كيمياء هيستولوجيا مناعية كما هو مبين أعلاه. تحليل الصورة تم تصوير الشرائح إما بمجهر «Olympus Nanozoome 2.0111 «Olympus BX61 أو نظام متحد sll طيفي a Leica SPE . تم جمع الصور في شكل ملفات TIFF النتائج كما هو مبين في جدول 9؛ أدناه؛ أظهر الجسم المضاد أحادي النسيلة فأري 1685 وكلا المتغيرين المؤنسنين تفاعلية على نسيج مرض الزهيمر؛ تلطيخ خيوط اللبد العصبي بوضوح؛ 0 تشابك ليفي عصبي (كروي الشكل في الغالب)؛ وبعض لويحات التهاب عصبي إيجابي ل تاو. تم حجز lel مرض aud AD 1685 إلى شىء cooley إلا أنه قد تم أيضاً اكتشاف تفاعلية في الأبيض. أظهر نسيج الضابط غير المريض؛ على (add تفاعلية خلفية منتشرة لكنها كانت سلبية لأي أمراض موجودة في نسيج ال AD
— 5 9 — تم إجراء تجارب تصنيف مزدوجة مع إصدار وحيدة النسيلة الفأري ل 165 مع ) 1 ( كلا المتغيرين المونسنين» (2) أجسام مضادة متعرفة على تاو في حواتم مفسفرة متعددة»؛ و(3) نشوى بيتا لتوصيف ثاني للأمراض المتعرف عليها عن طريق متغيرات الأجسام المضادة. اتحدت موضعياً كلا 11685-11112 و11685-1710 مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة 1685 مع التطابق الكبير على الهياكل المرضية AD لييفي. أيضاً اكتشف 111685-11112 الأمراض التي تم إظهارها بغية التفاعلية المناعية لمختلف الحواتم تاو المفسفرة؛ بما في ذلك سيرين 2 « ثيريونين 205 (ATS) وسيرين 212 وثريونين 214 (27100)؛ وسيرين 396 (داخل الأجسام المضادة الملكية؛ 20111). (daly أظهر التصنيف المزدوج مع جسم مضاد بيتا نشوي الذي تعرف على تتابع الحمض الأميني طرف-11 (306؛ 1-5 (an و1685 تموضع مشترك 0 ضثئيل fas بين هياكل AB وهياكل تفاعلية مناعية ل 1685 على لويحات نشوية. عندما تم مقارنة التفاعلية المناعية 1685 بالجسم المضاد مضاد تاو أحادي النسيلة متاح تجارياً موصف جيداً (Dako) كلاهما مبقع بمرض AD لفيفي التي تضمنت لويحات عصبية إيجابية ل تاو خيوط لبد عصبي؛ والتشابكات الليفية العصبية. تم تقييم نوعية الجسم المضاد بامتصاصات مسبقة بمأشوب منقى تاو ,53011 ولوحظ 5 وجود تناقص في التلطيخ عندما تم امتصاص مسبق ل 1685 مع تاو ,03011 ؛ لكن لم يتأثر التلطيخ عندما تم امتصاص مسبق للأجسام المضادة مع بروتين غير ذي صلة (سينوكلين نوع بري) بنفس التركيزات المولارية. كان 3S من قسمي الجسم المضاد الضابط 150 متماثل وإهمال الجسم المضاد الأولي سلبية للتلطيخ عبر جميع الأنسجة المختبرة. جدول 9 الأجسام المضادة 1635 المتصفة كيميائياً هيستولوجياً Lelie الجسم نسيج AD رقم الدفعة التركيز المضاد مبقع 5 فأري NB-0174A 1[ميكروجرام/م
— 6 9 — جدول 9 الأجسام المضادة 1635 المتصفة كيميائياً هيستولوجياً مناعياً 1 تخيلي 061512 نعم ميك ef plas h16BS5- : 1 NB-0248 نعم 11112 ميك روجرام/مل H16B5- 1 011113 نعم NID ميك روجرام/مل جميع المنشورات La) في ذلك أرقام انضمام بنك الجينات؛ أرقام انضمام UniProtKB/Swiss-Prot وما شابه ذلك)؛ تدخل براءات الاختراع وطلبات براءات الاختراع المذكورة في هذا الوصف هنا على سبيل المرجعية في مجملها لجميع الأغراض بالقدر نفسه كما لو تم على وجه التحديد وبشكل فردي الإشارة إلى كل منشور ajar وبراءة اختراع وطلب براءة اختراع مُراد دخولها على سبيل المرجعية 5 في مجملها لجميع الأغراض. في حال وجود أي تباين في تتابعات مرتبطة بأرقام انضمام UniProtKB/Swiss-Prot sGenbank وما شابه ذلك؛ يشير الطلب إلى تتابعات مرتبطة بأرقام الانضمام المذكورة اعتباراً من تاريخ نفاذ إيداع الطلب وهذا يعني أن تاريخ الإيداع الفعلي أو تاريخ سابق لحق أولوية طلب الذي يكشف عن رقم الانضمام ذات الصلة. يمكن استخدام أي ميزة؛ shi عنصر؛ تجسيم؛ أو جانب من جوانب الاختراع في توليفة مع أي من غيرها ما لم يذكر عن طريق التوضيح والمثال لأغراض الوضوح والفهم» وسوف يكون واضحاً أنه قد يتم مزاولة تغييرات وتعديلات معينة تقع في نطاق عناصر الحماية الملحقة. قائمة تتبعات 5 <110> سيبيرت (in
دولان ؛ فيليب جيمس 111 ؛ ليو يوي؛ باربر؛ روبن <120>_المعالجة المناعية للبروتين البشري TAU 5 >130< 442367/057450 >140< بي سي تي/البراءة الامريكية 025044/2014 <141> 12-03-2014 US 61/780,624 <150> >151< 13-03-2013 US 61/800,382 <150> 10 >151< 15-03-2013 >160< 34 >170< إصدار البراءة 3.5 >210< 1 >211< 441 PRT <212> >213< الانسان العاقل <400> 1
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 10 5 1
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 25 20
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 5 40 35
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 60 55 50
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 80 75 70 65 10
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 95 90 85
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 110 105 100
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 15 125 120 115
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 140 135 130
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro 160 155 150 145 20
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro 175 170 165
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly 190 185 180
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser 205 200 195
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys 5 220 215 210
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys 240 235 230 225
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val 255 250 245 10
Lys Ser Lys lle Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly 270 265 260
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln 285 280 275
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly 15 300 295 290
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser 320 315 310 305
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln 335 330 325 20
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser 350 345 340
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn 365 360 355
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala 380 375 370
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser 5 400 395 390 385
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser 415 410 405
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val 430 425 420 10
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 440 435 2 <210> 412 <211> 15
PRT <212> الانسان العاقل <213> 2 >400<
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 10 5 1 20
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
25 20
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 40 35
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 60 55 50 5
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly 80 75 70 65
Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala 95 90 85
Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys 10 110 105 100
Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala 125 120 115
Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala 140 135 130 15
Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro 160 155 150 145
Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr 175 170 165
Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg 20 190 185 180
Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser
205 200 195
Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu 220 215 210
Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln 240 235 230 225 5
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser 255 250 245
Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro 270 265 260
Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys 10 285 280 275
Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly 300 295 290
Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg 320 315 310 305 15
Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly 335 330 325
Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn 350 345 340
Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro 20 365 360 355
Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser
380 375 370
Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala 400 395 390 385
Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 410 405 5 3 <210> 383 <211>
PRT <212> الانسان العاقل <213> 0 3 >400<
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 10 5 1
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 15 25 20
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala 40 35
Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val 60 55 50 20
Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp
80 75 70 65
Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro 95 90 85
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly على Ala Asn Ala Thr Arg 110 105 100 5
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly 125 120 115
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser 140 135 130
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro 10 160 155 150 145
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys 175 170 165
Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met 190 185 180 15
Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu 205 200 195
Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu 220 215 210
Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys 20 240 235 230 225
His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
255 250 245
Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His 270 265 260
Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe 285 280 275 5
Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His 300 295 290
Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe 320 315 310 305
Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr 10 335 330 325
Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn 350 345 340
Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala 365 360 355 15
Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 380 375 370 4 <210> 410 <211> 20
PRT <212>
>213< الانسان العاقل <400> 4
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 10 5 1 5
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 25 20
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 40 35
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 10 60 55 50
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 80 75 70 65
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 95 90 85 15
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 110 105 100
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 125 120 115
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 20 140 135 130
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
160 155 150 145
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro 175 170 165
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly 190 185 180 5
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser 205 200 195
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys 220 215 210
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys 10 240 235 230 225
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val 255 250 245
Lys Ser Lys lle Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly 270 265 260 15
Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr 285 280 275
Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly 300 295 290
Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln 20 320 315 310 305
Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly
335 330 325
Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys 350 345 340
Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val 365 360 355 5
Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly 380 375 370
Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu 400 395 390 385
Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 10 410 405 <210> 381 <211>
PRT <212> 15 الانسان العاقل <213> 5 >400<
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 10 5 1 20
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
25 20
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 40 35
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 60 55 50 5
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly 80 75 70 65
Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala 95 90 85
Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys 10 110 105 100
Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala 125 120 115
Ala Pro Pro Gly مان Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala 140 135 130 15
Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro 160 155 150 145
Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr 175 170 165
Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg 20 190 185 180
Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser
205 200 195
Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu 220 215 210
Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln 240 235 230 225 5
Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser 255 250 245
Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro 270 265 260
Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp 10 285 280 275
Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro 300 295 290
Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu 320 315 310 305 15
Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser 335 330 325
Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser 350 345 340
Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu 20 365 360 355
Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
380 375 370 6 <210> 352 <211>
PRT <212> 5 الانسان العاقل <213> 6 >400<
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 10 5 1
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 10 25 20
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala 40 35
Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val 60 55 50 15
Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp 80 75 70 65
Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro 95 90 85
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg 20 110 105 100
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly 125 120 115
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser 140 135 130
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro 5 160 155 150 145
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys 175 170 165
Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met 190 185 180 10
Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu 205 200 195
Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val GIn Ile Val Tyr Lys Pro Val 220 215 210
Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His 15 240 235 230 225
His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp 255 250 245
Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr 270 265 260 20
His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr 285 280 275
Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val 300 295 290
Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser 320 315 310 305
Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu 5 335 330 325
Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 350 345 340 7 <210> 22 <211> 10 الحمض النووي <212> تسلسل أصطناعي >213< <220> توليفه <223> 7 <400> 15 ctaatacgac tcactatagg gc 22 8 <210> 26 <211> الحمض النووي <212> | 0
<213> تسلسل أصطناعي >220< >223< توليفه >400< 8 ctcaattttc ttgtccacct tggtge 26 >210< 9 >211< 26 >212< الحمض النووي 0 <213> تسلسل أصطناعي >220< >223< توليفه >400< 9 ctcaagtttt ttgtccaccg tggtge 26 15 >~210< 10 >211< 225 PRT <212> <213> تسلسل أصطناعي
<220> توليفه >223< >400<
Met Asp Trp Val Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 10 5 1 5
Ile Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys 25 20
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe 40 35
Thr Tyr His Gly Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Trp Gly Gly Leu 10 60 55 50
Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala 80 75 70 65
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Val Gly 95 90 85 15
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr 110 105 100
Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Arg Asp Phe Thr Met Asp Phe Trp Gly Gln 125 120 115
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val 20 140 135 130
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
160 155 150 145
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr 175 170 165
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 190 185 180 5
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser 205 200 195
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 220 215 210
Ser 10 225 11 <210> 5<211>
PRT <212> 15 تسلسل أصطناعي >213< <220> توليفه <223> 11 <400>
Tyr His Gly Met Asp 20 1
12 <210> 17 <211>
PRT <212> تسلسل أصطناعي >213< 5 <220> توليفه >223< 12 <400>
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 10 5 1 10
Gly 13 <210> 8 <211>
PRT <212> 15 تسلسل أصطناعي >213< >220< توليفه >223< 13 <400>
Arg Arg Asp Phe Thr Met Asp Phe 20
14 <210> 118 >211<
PRT <212> تسلسل أصطناعي >213< 5 <220> توليفه <223> 14 <400>
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Arg Pro Gly Ala 10 5 1 10
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 25 20
Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 40 35
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe 15 60 55 50
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 80 75 70 65
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85 20
Ala Arg Ala Arg Gly Gln Asn Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
110 105 100
Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 117 <211> 5
PRT <212> تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه >223< 15 <400> 0
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 5 1
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr His 25 20
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 15 40 35
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 80 75 70 65 20
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
95 90 85
Ala Arg Arg Arg Asp Phe Thr Met Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 110 105 100
Val Thr Val Ser Ser 115 5 16 <210> 230 <211>
PRT <212> تسلسل أصطناعي <213> <220> 0 توليفه >223< 16 <400>
Met Asp Ser Gln Ala Gln Val Leu Ile Leu Leu Leu Leu Trp Val Ser 10 5 1 15
Gly Thr Cys Gly Asn Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala 25 20
Val Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser 40 35
Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln 20 60 55 50
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 80 75 70 65
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 95 90 85
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr 5 110 105 100
Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn 125 120 115
Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro 140 135 130 10
Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe 160 155 150 145
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp 175 170 165
Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp 15 190 185 180
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys 205 200 195
Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys 220 215 210 20
Thr Ser Thr Ser Pro Ile 230 225
17 <210> 17 <211>
PRT <212> تسلسل أصطناعي >213< 5 <220> توليفه >223< 17 <400>
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 10 10 5 1
Ala 18 <210> 7 <211>
PRT <212> 15 تسلسل أصطناعي >213< <220> توليفه >223< 18 <400>
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 20
19 <210> 8 >211<
PRT <212> 5 تسلسل أصطناعي >213< <220> توليفه >223< 19 <400>
Lys Gln Ser Tyr Thr Leu Arg Thr 10 5 1 20 <210> 114 <211>
PRT <212> تسلسل أصطناعي <213> 5 <220> توليفه >223< 20 <400>
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 5 1 20
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 25 20
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 40 35
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 5 60 55 50
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 80 75 70 65
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 95 90 85 10
Tyr Tyr Ser Thr Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 110 105 100
Lys Arg 21 <210> 5 113 <211>
PRT <212> تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه <223> 0 21 >400<
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 5 1
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 25 20
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 5 40 35
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 60 55 50
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 80 75 70 65 10
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 95 90 85
Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 110 105 100
Arg 15 22 <210> 113 <211>
PRT <212> تسلسل أصطناعي >213< | 0 <220>
توليفه >223< 22 >400<
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 5 1
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 5 25 20
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 40 35
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 60 55 50 10
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 80 75 70 65
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 95 90 85
Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 15 110 105 100
Arg 23 <210> 113 <211>
PRT <212> 20 تسلسل أصطناعي <213>
<220> توليفه >223< 23 <400>
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 5 1 5
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 30 25 20
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 45 40 35
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 10 60 55 50
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 80 75 70 65
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 95 90 85 15
Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 110 105 100
Arg 24 <210> <211> 0
PRT <212>
تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه <223> 24 <400>
Gly Tyr Pro Phe Thr Tyr His Gly Met Asp 5 5 1 <210> 351 <211> الحمض النووي <212> 0 تسلسل أصطناعي <213> >220< توليفه >223< 25 >400< caggtccagt tggtgcagtc tggatctgag ctgaagaage ctggagectc cgtcaaggtg 60 15 tcctgcaagg cttctgggta tcccttcaca taccatggaa tggactgggt gegtcaggct 120 cctggtcagg gtttagagtg gatggectgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg atttgtgttc tctttggaca cctetgtete tactgectat 240 ttgcagatct cttctctcaa agccgaggac acggecgtgt atttttgtge aagacggegt 300 gattttacaa tggacttctg gggtcaagga accaccgtga ccgtetecte a 351 20
26 <210> 339 <211> الحمض النووي <212> تسلسل أصطناعي <213> <220> 5 توليفه <223> 26 <400> aacatcgtgce tgacccagag ccecgatage ctggeegtga gectgggcga gagagecace 60 atcaactgca agagcagcca gagectgetg aacagcagga ccaggaagaa ctacctggec 120 tggttccage agaagecegg cecagececee aagetgetga tetactggge cageaccagg 180 10 gagagcggceg tgecegatag gttcagegge ageggeageg geacegattt caccetgace 240 atcagcagcc tgcaggecga ggatgtggcc gtgtactact gcaagcagag ctacaccctg 300 agaaccticg gcggcggeac caaggtggaa attaaacgt 339 27 <210> 15 339 <211> الحمض النووي <212> تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه <223> 0 27 <400> aacatcgtgce tgacccagag ccecgatage ctggeegtga gectgggcga gagagecace 60 atcaactgca agagcagcca gagectgetg aacagcagga ccaggaagaa ctacctggec 120 tggttccage agaageccgg ccagageccce aagetgetga tetactggge cageaccagg 180 gagagcggceg tgecegatag gttcagegge ageggeageg geacegattt caccetgace 240 atcagcagcc tgcaggecga ggatgtggcc gtgtactact gcaagcagag ctacaccctg 300 5 agaaccticg gcggcggeac caaggtggaa attaaacgt 339 28 <210> 339 <211> الحمض النووي <212> 0 تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه <223> 28 <400> gacatcgtgce tgacccagag ccccgatage ctggeegtga gectgggega gagagecace 60 15 atcaactgca agagcagcca gagectgetg aacagcagga ccaggaagaa ctacctggec 120 tggttccage agaageccgg ccagageccce aagetgetga tetactggge cageaccagg 180 gagagcggceg tgecegatag gttcagegge ageggeageg geacegattt caccetgace 240 atcagcagcc tgcaggecga ggatgtggcc gtgtactact gcaagcagag ctacaccctg 300 agaaccttcg gecggeggeac caaggtggaa attaaacgt 339 20 29 <210> 330 <211>
PRT <212>
تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه >223< 29 >400<
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 5 10 5 1
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 25 20
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 40 35 10
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60 55 50
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 80 75 70 65
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 15 95 90 85
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 110 105 100
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 125 120 115 20
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 140 135 130
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 160 155 150 145
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Val Lys Thr Lys Pro Arg Glu 25 175 170 165
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 190 185 180
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 205 200 195
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 5 220 215 210
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 240 235 230 225
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 255 250 245 10
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 270 265 260
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 285 280 275
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 15 300 295 290
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 320 315 310 305
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 330 325 20 <210> 990 <211> الحمض النووي <212> تسلسل أصطناعي >213< 5
<220> توليفه <223> <400> gctagcacca agggcccate ggtcttecec ctggeaccct cctccaagag cacctetggg 60 ggcacagegg ccctgggetg cctggtcaag gactacttce ccgaaccggt gacggtgtcg 120 5 tggaactcag gcgecctgac cageggegtg cacaccttec cggetgtect acagtectca 180 ggactctact ccctcageag cgtggtgace gtgecctcea geagettggg cacccagace 240 tacatctgca acgtgaatca caageccage aacaccaagg tggacaagaa agttgagecc 300 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgeccag cacctgaact cctgggggga 360 cegteagtet tectetteee cccaaaacee aaggacacce teatgatete ceggacecct 420 10 gaggtcacat gcgtggtget ggacgtgage cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480 tacgtggacg gegtggaget gcataatgee aagacaaage cgegggagga geagtacaac 540 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgeace aggactggcet gaatggcaag 600 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagecc ccatcgagaa aaccatctec 660 aaagccaaag ggeageeceg agaaccacag gtgtacacce tgeeeccate ccgggaggag 720 15 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagegacate 780 geegtggagt gggagageaa tgggcagecg gagaacaact acaagaccac gectcecgtg 840 ctggactceg acggctectt cttectctac agcaagetca ccgtggacaa gagecaggtgg 900 cagcagggga acgtcttctc atgctcegtg atgecatgagg ctctgecacaa ccactacacg 960 cagaagagcc teteectgte tecgggtaaa 990 20 31 <210> 1343 <211> الحمض النووي <212>
تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه <223> 31 <400> ggtgagtgga tecgeggecg ctaaactetg agggggtegg atgacgtggc cattetttge 60 5 ctaaagcatt gagtttactg caaggtcaga aaagcatgca aagccctcag aatggetgea 120 aagagctcca acaaaacaat ttagaacttt attaaggaat agggggaagc taggaagaaa 180 ctcaaaacat caagatttta aatacgcttc ttggtctcet tgctataatt atctgggata 240 agcatgctgt tttctgtctg tccctaacat gecetgtgat tatccgcaaa caacacacce 300 aagggcagaa ctttgttact taaacaccat cetgtttget tetttcetca gectecacca 360 10 agggcccatc ggtcttecece ctggeaccct cctccaagag cacctetggg ggcacagegg 420 ccetgggcetg cctggtcaag gactacttce ccgaaccggt gacggtgteg tggaactcag 480 gegecectgac cageggegtg cacaccttce cggetgtect acagtectca ggactctact 540 ccetcageag cgtggtgacce gtgeecteca geagettggg cacccagacc tacatetgea 600 acgtgaatca caagcccage aacaccaagg tggacaagag agttgagecc aaatcttgtg 660 15 acaaaactca cacatgccca ccgtgeecag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct 720 tcetcttcee cccaaaaccce aaggacacce teatgatcte ccggaccect gaggtcacat 780 gegtggtggt ggacgtgage cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg 840 gegtggaget gecataatgec aagacaaage cgegggagga geagtacaac ageacgtace 900 gtgtggteag cgtecteace gteetgeace aggactgget gaatggcaag gagtacaagt 960 20 gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagecc ccatcgagaa aaccatctcc aaagecaaag 1020 ggcageccecg agaaccacag gtgtacacgc tgeececate ccgggaggag atgaccaaga 1080 accaggteag cctgacctge ctggtcaaag gettctatee cagegacate geegtggagt 1140 gggagagcaa tgggcagceg gagaacaact acaagaccac gectcecgtg ctggactecg 1200 acggcleett cttectetat agcaagetea cegtggacaa gageaggtgg cageagggga 1260 25 acgtcttete atgeteegtg atgeatgagg ctetgeacaa ccactacacg cagaagagec 1320 tctcectgtc cecgggtaaa tga 1343 32 <210> 106 <211>
PRT <212> 5 تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه <223> 32 <400>
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 10 10 5 1
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 25 20
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 40 35 15
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 60 55 50
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 80 75 70 65
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His GIn Gly Leu Ser Ser Pro 20 95 90 85
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 105 100
33 <210> 318 <211> الحمض النووي <212> تسلسل أصطناعي <213> >220< 5 توليفه >223< 33 <400> acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60 actgcctctg ttgtgtgect gectgaataac ttctatccca gagaggecaa agtacagtgg 120 aaggtggata acgcecteca atcgggtaac teccaggaga gtgtcacaga geaggacage 180 10 aaggacagca cctacagect cagcagcacc ctgacgetga gcaaagcaga ctacgagaaa 240 cacaaagtct acgectgega agtcacccat cagggectga getcgecegt cacaaagage 300 ttcaacaggg gagagtgt 318 34 <210> 671 <211> 15 الحمض النووي <212> تسلسل أصطناعي <213> <220> توليفه <223> 34 <400> 0 cgtgagtgga tccgeggecg ctaaactetg agggggatcgge atgacgtggce cattetttge 60 ctaaagcatt gagtttactg caaggtcaga aaagcatgca aagccctcag aatggetgea 120 aagagctcca acaaaacaat ttagaacttt attaaggaat agggggaagc taggaagaaa 180 ctcaaaacat caagatttta aatacgcttc ttggtctcet tgctataatt atctgggata 240 agcatgctgt tttctgtctg tccctaacat gecetgtgat tatccgcaaa caacacacce 300 aagggcagaa ctttgttact taaacaccat cctgtttgct tctttcctca ggaactgtgg 360 5 ctgcaccatc tgtcttcate ttcccgecat ctgatgagea gttgaaatcet ggaactgect 420 ctgttgtgtg cctgetgaat aacttctatc ccagagaggce caaagtacag tggaaggtgg 480 ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca 540 gcacctacag cctcagcage accctgacge tgagcaaage agactacgag aaacacaaag 600 tctacgeetg cgaagtcace catcagggece tgagetegee cgtcacaaag agettcaaca 660 10 geggagagtg t 671
Claims (4)
1. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region تشتمل على ثلاثة من السلاسل التثقيلة CDRs لتسلسل الحمض ١ لأميني the amino acid sequence المشفر بواسطة سلسلة التتابع رقم: 25 وتكون المنطقة المتغيرة الناضجة للسلسلة الثقيلة the mature heavy chain variable region 9690 على الأقل تتطابق للتسلسل المشفر بواسطة سلسلة التتابع رقم: 25 ومنطقة متغيرة للسلسلة الخفيفة الناضجة mature light chain variable region تشتمل على ثلاثة من السلاسل الخفيفة CDRs لسلسلة التتابع رقم: 22 يمكن Jad المواضع 136 و 143 بواسطة 7 و 5 على التوالي؛ وتكون المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة الناضجة the mature light chain variable region 9690 على الأقل مطابقة لسلسلة التتابع رقم: 22.
2. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر 1 والذي يكون نمط إسوي IgG isotype بشري.
3. جسم مضاد أحادي monoclonal antibody Alu) وفقاً لعنصر 2 حيث يكون النمط الإسوي isotype 5 هو JgG1
4. جسم مضاد أحادي التسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر 2؛ يحتوي على طفرة واحدة على الأقل فى المنطقة الثابتة.
0 5. جسم مضاد أحادي النتسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر 2 والذي يكون نمط إسوي isotype 1862 أو 4 بشري.
6. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ والذي يشتمل على 01 من سلسلة التتابع رقم: 11 أو سلسلة التتابع رقم: 24؛ CDRH-2 من سلسلة التتابع رقم: 12و CDRH-3 من سلسلة التتابع رقم: 3 و CDR-L1 من سلسلة التتابع رقم: 7 CDR-L2 من سلسلة التتابع رقم: 18 و CDR-L3 من سلسلة التتابع رقم: 19.
7. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 6< حيث يكون للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة الناضجة تسلسل الحمض الأمينى بنسبة 9699 على الأقل مطابق للتسلسل المشفر بواسطة سلسلة التتابع رقم: 25 والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة الناضجة the mature light chain variable region 5 لها تسلسل حمض أميني amino acid sequence محددة لسلسلة التتابع رقم : 2221 أو 23
8. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 6 حيث تنصهر المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة الناضجة في منطقة ثابتة للسلسلة الثقيلة heavy chain constant region 0 وتنصهر المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة الناضجة the mature light chain variable 0 في منطقة ثابتة للسلسلة الخفيفة.
9. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 8؛ حيث تكون المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة عبارة عن شكل متحور من المنطقة الثابتة للإنسان الطبيعى والتى قلت من ارتباطها ب Fe gamma بالنسبة للمنطقة الثابتة البشرية الطبيعية.
0. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 8؛ حيث تكون المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة من النمط الإسوي isotype 1801. 0 11. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً للعنصر 6؛ days أن يتم شغل واحد على الأقل من المواضع H91 3 H48 <H13 بواسطة كاء Fg M على التوالي؛ ودتم شغل واحد على الأقل من المواضع Ld (Ll 136 و143 بواسطة LN 17 و5؛ على التوالي.
2. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر 11؛ شربطة أن يتم شغل 5 المواضع 1113 1148 و1191 بواسطة Fy MK على التوالي؛ aug شغل اثنين على الأقل من المواضع 1.آ» 14؛ 136 و143 بواسطة «Ss FL «N على التوالي.
3. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر 12؛ شربطة أن يتم شغل المواضع 1113 1148 و1191 بواسطة Fy MK على التوالي؛ aug شغل ثلاثة على الأقل من المواضع 1.آ» 14» 1.36 و143 بواسطة (LN 1 و5؛ على التوالي.
14. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر 13؛ شربطة أن يتم شغل المواضع 1113 1148 و1191 بواسطة (Fy MK على التوالي؛ ويتم dad المواضع (L4 (LI 6 1435 بواسطة (LN "1 و5؛ على التوالي.
5. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 14؛ يشتمل على 0 منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region بها تطابق حمض أميني 5 على الأقل لتسلسل حمض أميني amino acid sequence مشفر بواسطة SEQ ID رقم: 25 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة mature light chain variable region بتطابق 5 على الأقل سلسلة التتابع رقم: 22. 5 16. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 14؛ والذي يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region لها على الأقل تسلسل حمض أميني amino acid sequence %96 تطابق لتسلسل الحمض الأميني المشفر بواسطة سلسلة التتابع رقم: 25 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة mature light chain variable region على الأقل 9696 تطابق لسلسلة التتابع رقم: 22.
7. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 14؛ والذي يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region لها على الأقل تسلسل حمض أميني amino acid sequence %97 تطابق لتسلسل الحمض الأميني المشفر بواسطة سلسلة التتابع رقم: 25 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة mature light chain variable region 5 على الأقل 9697 تطابق لسلسلة التتابع رقم: 22.
8. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 14؛ والذي يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region لها على الأقل
تسلسل حمض أميني amino acid sequence %98 تطابق لتسلسل الحمض الأميني المشفر بواسطة سلسلة التتابع رقم: 25 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة mature light chain variable region 9698 على الأقل تطابق لسلسلة التتابع رقم: 22.
19. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 14؛ يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region لها تسلسل حمض أميني amino acid sequence %99 على الأقل تطابق لتسلسل الحمض ١ لأميني rill لسلسلة التتابع رقم: 25 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة mature light chain variable region 7699 على الأقل مطابقة لسلسلة التتابع رقم: 22.
0. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقاً لعنصر الحماية 19 Cua يكون للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة الناضجة على الأقل تسلسل حمض أميني amino acid sequence 9 مطابق للتسلسل المشفر بواسطة سلسلة التتابع رقم: 25 والمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة الناضجة the mature light chain variable region لها تسلسل حمض أميني amino acid sequence 15 مشفر بسلسلة التتابع رقم: 22
1. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقا لأي من عناصر الحماية 6 و 15؛ حيث يكون الجسم المضاد جزءِ من Fab 20 22. جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody وفقا لأي من عناصر الحماية 15-6 وفيه المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة الناضجة لها تسلسل الحمض الأمينى المشفر بواسطة تسلسل الحمض النووي لسلسلة التتابع رقم: 25.
3. بولي نيوكليوتيد polynucleotide يشتمل على حمض نووي nucleic acid يشفر السلاسل 5 الثقيلة و/ أو الخفيفة لجسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody كما هو موصوف في أي من عناصر الحماية 15-6 7 20و 19-16.
4. طريقة لأنسنة جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody + تشتمل على: تحديد التتابعات للمناطق المتغيرة للسلسلة الخفيفة والثقيلة لجسم مضاد فأري؛ تخليق حمض نووي nucleic acid يقوم بترميز سلسلة ثقيلة مؤنسنة تشتمل على CDRs للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد الفأري وحمض نووي nucleic acid يقوم بترميز سلسلة خفيفة مؤنسنة تشتمل على CDRs للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد الفأري؛ و للتعبير عن الأحماض النووية nucleic acids في خلية مضيفة host cell لإنتاج جسم مضاد مؤنسن chumanized antibody حيث يتميز الجسم المضاد للفأر بمنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region من سلسلة التتابع رقم: 10 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة mature light chain variable region من سلسلة التتابع رقم: 16.
5. طريقة zy جسم مضاد مؤنسن humanized antibody مخلط أو أحادي النسيلة monoclonal antibody مكسو ¢ تشتمل على: زراعة WIA متحولة بواسطة الأحماض النووية nucleic acids التي تقوم بترميز السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد؛ لكي تفرز الخلية الجسم المضاد؛ وتثقية الجسم المضاد من أوساط استنبات الخلية؛ حيث يكون الجسم المضاد عبارة عن 5 شكل مؤنسن؛ مخلط أو مكسو من جسم مضاد lll وفيها الجسم المضاد الفأري يتميز بمنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة من سلسلة التتابع رقم: 10 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة من سلسلة التتابع رقم: 16.
6. طريقة لإنتاج خط خلية cell line ينتج جسم مضاد مؤنسن chumanized antibody مخلط أو 0 أحادي النسيلة monoclonal antibody مكسو؛ تشتمل على؛ إدخال Jib يقوم بترميز السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد وواصمة قابلة للانتقاء في خلايا؛ نشر الخلايا في ظروف لاختيار الخلايا التي تحتوي على عدد النسخ الزائد للناقل؛ WIA Je مفردة من الخلايا المختارة؛ ووضع الخلايا المستنسخة في بنك من خلية مفردة مختارة على أساس إنتاج الجسم المضاد؛ حيث يكون الجسم المضاد Ble عن شكل مؤنسن؛ مخلط أو مكسو من جسم مضاد للفأرء والذي يتميز 5 بمنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة ناضجة mature heavy chain variable region من سلسلة التتابع رقم: 0 ومنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ناضجة mature light chain variable region من سلسلة التتابع رقم: 16.
% ل 5 » i ; ov : ا Ne Ty WE 07 0 ل ّ ع اله ا ب بم + ا . ص Pe 0 a 8 Lon ox, 8 ا > Fe 0" wt : i مي : E SRR RR sy RAEN AAA AY, ) : : RARER: 8 8 i 5 الح i | Eo Co 3 f 2 5 3 : 3 & ¢ 3 3 + i ا ا ٍ ا 0 التي حا 5 x FOR Gd ox Gd 3 3 4 ARR Ce ب ل 1 ا N tT EEE... fc 8 1 ا اللا 77 ال ااا أ اا ا 1 3 ا ل لوس : bh PIU hoes 3 8 i ااا aan 0 1 ب : TENOR Sees 3 F 8 : : 2 ERA [Ww R 3 x i ل اللا أ + i : 190s Te ْم i dE NA aa 2 f BEE { ْ I SE ل ب ا 1 د الج 0 ا 0: i 3 SET a 2 F ا ٍ La . 1 : 1 8 2 مستا . i 3 : ٍ 3 ٍ 1 a لات ا ان aT 2 : ا لل ا ا ا يا ل ةا 5 So ce Lok EE 1 3 8 3 ا Re wees نمس Aa : 3 a : Xo 0 0 Ee : 5 2 3 8 ES ES ET. 0 5 0 3 x ¥ 3 : 5 3 1 3 8 3 1 ا : 3 3 E 3 8 : ES 3 . 3 $ 3 2 Cu 3 3 5 3 3 » 2 8 8 0 i Fe 1: 8 ER - . FE SERIES PO, Bomoseen 5 7 Eg 0 % 0 لي i { 0 : 3 تاق 5ج ض ؛ (تعبير سي Cole fal dg 8 : وا COIR مل fal fy ميكر LY ا مهاترو غرام) هل :
Rad 8 Nr = pr “x Srey Res : ع i Te hi ٍ الي cn : Ea Es ات : SC : as TN 3 at + ا : FEO 2 8 اس R 3 we Ee wn ¥ Wa د Gomis B $F i AN Sma ¢ EI Eni 8 i E SEE § WL, i EE { Faw i 2 ااا SE 7 لب ER NR Hoe A fees SR ا & 1 RR ER EE 3 Wy ل 3 ال 1 ل م x Sh امد SI ا : vz a Ee : & # ER 8 BE = by اح لا 1 ¥ : hE i EE i : & ب : Ss 2 العا eh 2 م الوا LE ا ا 0 : 3 EE : de EEN 3 : TER TEE Y Ena H : ا ا EE i : EEE Ten : sn ERE ل : wg 2 ل ne ا ْ 4 : Ee : : hoi 9 i 3 1 wad arta A Eh RE EE SE AR NAN eh nS EE : Fe CAAA mn NNN I العتو اا ملوت ل لمتول وله لملو2 لفل لول له لول متا ءئاله لاهزوا & ! 1 لمات \ SRR 8 : ٍ ل ا د ل ل ل ا ل ل ا ل الا : ال بن بجي pe ا + ال 8 Ee ب Ea Same I RENE i BN ل ا a EE £0 i vd as a wh | uot Saw EE لا § I : 0 ا م ا ل ا 3 م DE aR 3 a : م ا a Te aH Te Te TTR TT a ال TR El 8 } } i ln wee EEE OE fk Lo = BE EE Na a Vd Ye boo ANNAN ا ¥ : Sel ذال ا be 1 ل ا > ب ال لت > x i : A we NARs aa ال amg Bye 8 ال اد 0 ل 0 ل ا ل ل 2 ال bya 0 ل ل الم BN AEA NNR Se
CEE. ل as... هي Tl i TERE Ga EI EY REE by TR wh F EEN rE or i] Fg 3 1 RRR a aaa A A RR A 1: & ب iS 8 0 I ا ee BN i 8# ل Shay aE i A ا و و ل ع ات i ss 6X NNN aE EE d SEVERE EE EE Wa . 885 Pron ال ا ا 8 و ااا الى FUL andi IEE a De ae. RRR NL RROD aE TE ا اي RAB ا 8 8 ل 8 : اتام ا pi SEE EE ETE 8 ا ا : EE a ا Fe ا الها انها لبخ ميد لحن اح ا EY يد
ا ا ا ا ل ا 0 ا 1 Te 1 an مو i POE REA TE Re SEE ERR ia اي 0 ب Spd See Sm RIES Re fe EEE 2 Ea a Co 0 . EE EE Ri sedi : a To ] ل سس 1 ا اش Se aR ii EE sa ge : 1 ال ال 8 : ب fi fan We i ny go a ٍ د BE 1 1 HE wi Fr Eig a Fonte : R= aa ne Ne Lo ga EE ER SEE WH Tea Sars i 0 ا ّي" SEE SAR ; 2 ا 5 an oo Ea Sh Co 0 ل 0 8 fod ED Henan Sd SE SE LEE ME Le 2 so L Bi be CERRY . ; > د 4 ا ا اتا ا واس لل EET # a: SE a Ha a 3 ا Po Tg Hoy $ 34 8 0 Ro BE 5 ib ee fis Tan 0 | Na DS a id i = wb i ae = aE : a 0 | x i a oe r | ا اا 8 Sod A Fed fie a 0" Piper mnie oo Se oo 0 ْ,/ Ei Se Cod Bhs Fy 5 0 Ln hi Lo _ Sg 1 FE ERE ERR SR En Ra Bags Bs Re. a = : Bg | an a Re Bs SFE i LE hime i Le 8 1 SLE : wigan HERS EE San Lo 5 3 كيدي ew 8 الل ot de LEE SE Sn CEN net Co 5 i Ei a EEN 8 Ee 5 : ge 0 in : : 5 8 8 ah 5 - SH 5 0 1 0 a 3 ِ | ٍ = | | م : : i د Tard pa LENE Soo طقل pansy EET : ٍ ب 0 ا الا : Wee - TR 091 saa BR: RR wi FREES : aS SE ys Ha aa Shaan apa Ea 8 7 CTE Tom Ee Tas i FEE an EE EER : NO PR CEES hs 1 BES RE aN : . : Tig Fe Come ca cq Ch ane sn Ha 8 : es te = 7 0 4 - Ca a %= : $F SE fan SEE Some - رع #* : RENE SERA EN ra SE SE SRNR Sa : ls Ee : اعت : Ni i ل TERT RE REP Baty Ee 3 وح 2 1 TAY EL me 3 ama 1 rE Nas 0 ذ حدس fi Coa TEED :
ض . is EE : a ” — = ض اا ايا ايخ : fot 4 Wao Sila NL aaa a A ay : 0 0 ل SR BCS SEEN NE Naa La ] ا X DN NE SEEN Na Na S$ N : : Sa ™ ا WN Gana NZ Na 3 : fo 0 8 ND Sa) NE |] 23 : NN a ا ا 0" 2 6 on Lo = Ny : 2 ض i SRR AEE 1 RR SG: 1 Na 3% : ٍ ا 8 ا حيط 1 8 ا ا ا" وخ ض iF HOR Lien aa XB SN \ . و : ME Noa Le So - : RRA SS I NA NN RR a 3 ا 1 a Uae Man . ‘ : Co ame 4 8 : CRE Lo LE 4 : Pie. La SEER Naan NS EN COR ض ss ele : يم 8 يي : UX aaa NT Na TER RE a 8 0 : he ا ال : CHL . Lo . 3 : 8 ا ا ب" EEE NER SSE Ne Ly ا EE aa Na DEAN .. RS R® :5 4 » ب h Daan * 8 2 ا الع NAR ENR La RE BOR اخ ا 8 اا RL NAN Nan Sn ER EE Se Sa fe EN 5 ٍ ا اا 8 مج 1* ا ا ! ل TRE Lee NN a es | : wo aa Nae Su Lo 0 ام ا ee To RE No Lee Ma 0 3 RR ER Na Sala ل 1 a. Wa we Ne SHOE NE NE NY SN 0 SRA 8 {nS Ea NRE Naa a 0 اخ . : اا 5 Uae SN ER ين اك RS RR NAAN aN RR Na Nine an XX ا Ls 3 EEE x Naa HERE LL
y . Yaa SEE a Na Sa Che Ca : 8 ا 8 Eis Shia Sa اد ا : oa Na EN ERE a NE 8 اا 0 Yona NR Va ا ل 1 بايا ih Dae SRR OE Naan RR Na : 0 NS a NE SE RR 0 7 Daas a Na . . hid a NE ERR EEA XE ض fa Ll aa a DEER fe 09 : : LL Yaa 3 Sa AN TBR
الستتا اح ال الت ا لت ا ال ل اتح ا م ا ا ا ل ا ا ا pd 13 : : : BE 5 0 : 3 ل ما ou 00 : = الي EY NI id i 1 EE NEE: 3 YET 8 +3 pS Be § 7 الا الى ام 0 RK ER RB : 3 1 ا TE 8 4 3 ا iN ما الا Bie . SEAR IX TLE 8 ا ال ال اال ET wow eo ERLE S SER 8 مك الا ا لان 1 طخ ا ا ل .-* الا اللي ا ان 8 الخ اا TREE TE RSIS A ل > Re ااا اا الال 0 8 YE الا اا 5 اح N CER NE N 5 تا لذ ا TORN RE ا INR. SEY 3 جد k3 1 FRR co REN La HIE sR Shs»
3 .م fs aR RE N Fo LN Shou NS : : RR SEY 5 : 3 ا RRS TET 8 3 : اج 20 Tag 1 TE WH 3 R AN : RY 23 Ss RE ge :0 ل لج 2 Ty : 3H 3 3 : y 25 #8 : § : N : ل 5 2 : i 3 i يل 1 BE : ny x J 3 > 3 ا ا : Eo so ES £0 = 2 : 2 اا ا م ال لا 88 : FE : FR 3 ا #8 FEY REE SRE Re 8) Fo : 3 مي VLR Re 8 الي 1“ 3 Hy 3 Bn 8# : حي 27 : £m, ; : ER are $8 FEI EEE Nb A TE CE : اله م 8 ا FR & ذا 0 ددن لماخ a الما لي Lg B® foe : ال 0050000007 : : aL 2 8 > CE TR AR : 8 اا ا ا ل RRR SERRE 1 لح nnd on : ال ا ااا ا fe I Ca eo ERE 8 2 : ااا 3 FEN 1 م $y 0 : H 8 818 EE : Fo ب ا i Wn SE FR An Ny 3 ا ap | 5 0 RITES Ro. 3 3 3 : 3X LE 5 ES 3 3 5 : RR xX RI + : : WR 3 3 = ا : ب SI 3 Xe 1 3 1 با IX & 3 : : ل 33 Tad oF : : 33 + ا : 8 : ل لع . i i للحي مسحي a امم الم Ge : d 3 8 5 : 5 5 5 : x CE HS ل« 13 4 5 > 5 : Bs 8 : م 3 33 1 58 : bs 3 x 2 > : » 33 ov 0 3 bs 3 i a « He 3 + TE w JX a : لد M > 3% BX Ta + نَْ 58 8 Ts Bs المي : 3 > 2 7 x & : 2 9 ب 8 * > : . :
EE. SSE 01 2 1 #* اانا LEY = 9 R ps : Ra 3 : : N rr 5 BS pA ا 3 ]2 ¥ : 5 الاي 8 a By BE | By 8 ِ = الح 5 1 3 تي EET R 7 : 2 ال Rn AA A ااا ااا ااا nn ااا ا لا ااه ااا اي ل لت ا = ل ل ل ا ل لا ا ا ا ا ا ا ل ل ل بي bs :[ 1 + حب By : i 5 Ho 3 5 81 ب N Eh 3 5 J 8 Sd 3 3 FEI 3 3 Bs CE ER ; HOW E> al 2 vow 85 8 3 3 k 3 K 5 N et : 3 NRE ] 0-0 FE FEN : Eg Es Se. 3 1 ب XL : WE 8 2 RE FE as x SRI 1 من 8 i 4 : 02 ER EOE BS $ Ee 3 RENT bs 1 : يح د 222 أ JER ا RE EN الا 3 0 aE ا BEER 0 & § ان ال REE ا ا * Tay AAR RE RR EE RE SN 1 fae ا EER ER FREE 3 الح ok 3 RRR TR 3 pS 4 04 FE RS H om Ba REV RRR § ERR 6 3 BB g 1 & ا ل by ER Fg 3 ا : 2 1 TEES 3 BY ¥ + © 1 3 2 ا La ge I, 8 FREI . RY NERC 1 1 5 ٍ 3 : و ا Foi RE ay fa 3 اذ ال RE Toa ¥ RET 1 3 5 Bh: Tay 3 1 8 > bs TEN § ; By ل 3 3 5 0 3 SS iy ات 3 اج ع ¥ RENE i : NI 3 fo 3 03 EE SR ا 0 0 1 . 3 ad 8 § 3 : ااال أ اناا 00 الح 3 ET 3 ٍِ 0 8 i Bi RES BOI PEER 3 3 Ae 8 uo الج لا اح الو ne. با ال الي ) ]8 TA YI BR ORE 8 BRS 8 يا CRE 3 ل ا ا يي 4 3 ©“ للخ للك 8a 2X x. a2 ¥ Bi Ne 5 FER k BROS EP Dey + ال أ go 8 2 ERE Ee EY IE BAER JR LE TRAN AR ® NE BR 3 ا الجا مجاا8 bo EE مي ا : 8 : 3 A RE PR 2 RE by 3 ا RX 3 Sod 52 | 0 ا Ey Fash مد ااي :1 اك ا 5 = A 0 By 3 : اي 9 ّ 8 3 3 يي 3 Voge HT Ry 3 8 ل 8 3 3 ل د 80 by ل 8 He i ما pa: 5 1 . اج جنر RR RR ميت ا 1 . : oN § Daa 2 RRR oR X Ea Sx Ne RE i BS % ¥ Pin = 3 A = AW We > > ay 8 E 1: BE: 5 - afd EN : oo RE io pe xX > we N TE T ® i 8 N + AF aay » & a AN 3 5 الب 8 ok 3 HENS. 3 © PE: iE IR 0 pr: 3 FREE . N 8 BS = = نا 5 i i oe 3 > = تح broad * Ye + pas 3d 8 اقل ا 7 a اي حا as ao 3 : Ede io 0 ioe N 3 3 3 3 TR : 3 3 Re Se 3 3 8 RY الجا يي k DR K 0 - 5 shoe ¥ 3 He 8 1 83 0 0 By 85 ل ج IO - 1 8 : ب le . : + الات Fr Rn a حت اا كا اا تي الال ا اتا ات ا ا ا
ا RR nr A ل ل ل Ba : Et SEAR : 5 = : تج ا ب : E: + : § ا E 8 . 5 48 - 0 بها i Hy . 3 i : = 8 $n : : : 8 Ma 3 ¥ 3 7 اليج ا BY : SN : : 8 : ل 2 x : } : X 5 0 3 2 ل ل Tog RE E28 8 3 + ل Uh ial . 81 Lg Fo A CF 8 د اليد ال 5 Sa ya 5 ا جر : لف ا Fla § ل ل ال 1 NEN TORUS FE REE EY 3 X 0 1 ٍ 3 3 PRES : 3. : 3 3 $i 3 3 ¥ : IR : | 3 : : 3 : الخ : E bY 0 ¥ : Seo Cy 0 0 : & 3 PE 0 x :ل الا ب N gos i 0 : Tn 7 ’ 8 . SER & : I : pe 5 0 : BER SEC FE x: BS = 0 + ا : Fu LL . LL IRE 3 SE : wid 8 3 . : 8 5 : a) 80 : ا SPR: 1 3 : To Sea : 3 : ل N a oy Le : & on a صغم dag 0 BX : OR RR oF ل ا ل 3 : hd 5 = x ل 3 RE : 3 83 ا i ame : BRIT NEI 2 8 £3 8خ FER i : ل iw sae i oe LE 3 0 § تي ia : BR 3 . 4 7 : eee, { 1 . © 3 : EE 1 oF : $5 S03 3 . 3 i oo]
N .. 8 EB 5 : FR 3 ا ل إْ السب العا fos ad = a = 3 i ¥ 2 : 3 + ل 5 ال ا 0 3 3 ES 1 يخ di 8 0 J 3 a 8 امح يدت RAN لاوما مت ا bool A OE 8 1 : 8 & ا Re oR ل اا ال ا ل ات ل ل 8 0 pe Ee ’ . 5 rl 5 “8 : : Rs 3 3 os : : 1 £5 Ls 1 1 3 3 = 8 ES § ال Re x: + Ea : % re i 0# be 7 3 3 3 اد fF DR vod ial : Fv BE 13 WR 8 : 4 3 : ا ا ال ا : 3 1 A B® REE | ا i > ET ار ا ا ا 5 3 fe 3 RRR 2 H Sa : 0 ال الا SHEE NE: CI i : 85 i 0 5 3 1 ا i SE الوح 3 o HE . : 8 3 اجر 8 0 ل : 5 1 3 ay: k : N % IO 2 : : 3 58 8 ل DEX R bs 3 3 H 5 BE 3 1 8 0 SE . 8 ¥ . 5 ب gi a 5 ا ا 7 ke 0 ل ca DART ا » 4 SE 0 ST 3 : ا 2 ال NER كا #8 الم 2 i 4 ال الح ا #8 3 3 oR 3 الح ااا هد 4920 ب 8 x ERS 3 i 0 ب" 12 OR 0 0 : ل : be
. 8 & : 3 Ho 3 1 ro 3 i 1 3 BS ® 3 88 3 ا : lt 3 7 ا اا ب د a ie i سس fi ا ا > ER ع ا ا اا 8 ٍ 5 3 لاا الا الى ححا ال J CEL sey 3# : 7 x. : 3 a Hos EE = .= الاي د ليذ ITE: 3 : » اها ااا لالع Te «LL 33 00 > ا العلا لد اثلث اكيت 8 : ا 3 ¥ "م 0 Pow Eh . . Lo % : 8 E B Lo 7 k 6 - 8 YT gw or . 5 ا 8# ل :8 a 5 ا ا : 3 8 0 ا Spey wi ا ترا لوت ل ده اا ليت ال لا الت ال تلن ل ل 2 ge . { ا ee] 3 لماه لالجو جم . ; i EI i Co of 5 5" ممح ا SN TF dad 1 ل سدع 3 Ea ER SANSA : 3 ا م ا Get E i Ae SR CEN . E I: 2 ا x 0 نا REECE N 1 EE a0 SST 18 ا 2 : يم ا 5 & ا 8 i He LE pe SE 3 RAE SS pe: SE اب ا TE NTR SE RE 3 6 : Ng a 5 Se iE TR : CREE Nd Yoyo CURE HR Sa 1 & N FE YAR 0 SN +X ¥ 3 ThE AN 00 3 ". Si SE IRE 5 ا 3 aE whoa, م 0 ل د 5 SA 7 ا M00: ا hs 5 1 1 a] Y ) oo $ م ا EEA Wh As 3 = : SS ae SLE TA b ™ : Ta H 3 I. . . ا AD a RS Ny 5 الى 1 : ا 3 N : 1 ل 0 اذا ye Sanh rE معان Loe SNE ال 7 15 Hd $n 2 1 x Mae TR % 5 E TFA nT BEE NRE SNE SER an RR BE JR Rs 1 2 So SEE bY ا الاق 3 Ne a a 3500 a Naa ل 0 اا ل Sp gle ET Ca ae Cd Eos J Soon EE ا ام وعم 3 Ee 4 اا مم 8 ل ا ا 8 3 3 : ا 007 اا اي انك 4 80 Eo 5 i
3 . . Ll Sa ie deg 1 Fe الا ا iE الا (EER ااا ; r og i TREY NNN ey ok Sa Ry 3 3 [RE i aaa SH تق Je 0 ki NE La gi Sn SE Ba REE SF a ite 3 $s Fe طيا 000 انلخ a ا لجن 3 BR “aaa Eo 3 07 اللي ا Tg tT لاف 0 8 1 i : Fats : Tn er LAE EE ow Ee الت Hae TUR Rie al 4خ د ا الت MERE STR BRE Si 205 لض طح 3 4 ا NE Fi Gee oY ox EE ا : 8 ل ا REECE CER ad J ا ا ti Tine Ee pri مسي ss اا ست TELE A HE de ا ag fi dhe وا ال : 3 ei CSR EE EI RN ENE EERE AA CES الاححا Ce > NS SRE NORE RRR: rps شيية ne 1 اا لوا الداع عر SE re الي Sms Eh is a > م ل ضور EE SE : ERLE aR Sa Ln الع 7 يات تم iw : EE ed cris aE a اا ا ل ا 1 ا ا SLAY TI ERE et مت مدا : AUER gui 28 JTree SRA RE EE EAE NE AE Cena اوس ا 8 Fs NAAR YER BRE 3-8 Ea . REE Sadan = RA “3 I د #* ا NAA 8 ا : TI a 4 =f ENE DS NR YE EY - NAGE ا وا cs : 0 ا 8 33 & - Rae: SO ON § » io 3 FANT EI CC % i HSE ai 3 Pov aaa Ye 3 a A DE EERE . ) EY SN WOR Cw 8 ا ب ا 8 oF ERIS ERY roe gn بيبا © RE NEE 1 8 ١ FO a Bg 3 LE Sa REE 8 للج سم 0 © EE ED oa 1 Tm : ا اا ال BE Ng DF BR BR TRAE, a Se Bs 8 ا = FR Ta TT و + : oe Ne 8 oS Ch be LE ل Co NERY i $a 5 م Fhe HE Wo : Ee § ا ا ا ؟ ks ; i 2 £ J So : iy a IE CF Poy fs Ula 5 ل i NL i 1 اله FT Jo oy i EG BT 3 2 22 law ; hee اكات ل © اخ ا ال 75 N & + 1: No ANY ل : NE 0 x 3 3 aaa SNORE RR ١ ااا اق FE 7 3 > RE NE 8 كا الوا ا i Na cE ّ + AEE ELENA 8 ب الخ ال 1 x Fay 207 8 8 3 + aaa 200 LEE ay Ri Oa 1 ا
8 . Eo AAR 04 H 85 : % © ان Wg * i 0 Ce 3 : "91 ا Re ل ا ERE ا RISA 3 ELD + Se ا الال 3 1 > ا A سه ل EE i to 0 "م ل ال ص ا 1 TL OE 1 FEE i ae thw od ¥ - wn 4 1 ال لج £8 To Fee ات اك اا صا ب i ——— 5 1 مم ما Eo > ٌ يت مادا oa, 8 7 ل 2 FORE RES ا 3 ECE ER متم ال ةا سور 8 : شاع 5 8 Ss & : ea Ee ا د مي يي ةمعن ESS a Gee = oe اللي ANN 8 ZRH a ab AR 8 ل Kr يجح وجا ل | 58 ار بان لريب in: ال ا po 3 SRE EAN كاي pd an no 1 رطب عايج لاي ا hs Ra = nin PASI g HE SH errand 8 ا ا ل a aay NA RNa SR AN PRAIA 1 DN Ae Bot RR CE Ea 1 ب . Sloan ا ا AN 8 ا ال ال اا 8 a SRE iin Cs Naa Sain SANE a NR EE We AEN HH Cae SA Sua oo Ne a : aan SEO SIR ZEN AR .. ESE SSE . NNN SE RY ae a ل 0 ل ا اا ااا اا SRR Eas OU 8 Sa AN Sama aS Aaa Snes RAE ER SAS ANS RE Ee SEAS EAN 5 Ne ESS REY . i Sea Sa ER Naan Soh aR SE Rs SE SRS FREY Seay NE Saas اا NES 1 A RN a a SE PN Sa ا Ra RR 1 ERA Se NEAR RE 0 EES SRN No a ANE RN SR 2D Ne ON 3% ERAN SRR NASER 3 RETR 2) Na aay SN HENS Na SN 7 BORNE Sa AR ZN Sa ا Saas a SA aaa aay 3 AN RO ZONE Hoa RAR Soa SARE DE Ho a RAEN S DRE ORIEN TR Rae A 0 ا TEN ER ER : OR EER SN SNR ARR ا RAR RAR SE ARR SSAA NSS Sas WA 8 NE NA SRS NRE SNE YE Ne EY an SAS 8 SEEN TN Ca A) oa Naa A aa tal . 0 oo 5S Sane RY Si SES 0 CEN SR RI اد aa : SR SER a 8 ل 1 Sh) SA 3 SI HIRT ANE SE Le RUA اا ا + ا يحض AEE Sa 5 RAE 1 ا LE WR ERNE NEAR HAUS ET EAA ORR AR 88 a 1 Tw - ENE Ri a DE ZAR: NV 3 wr ea TENE 7 id - ERNE REE YEA EE SERRE . SF NE EAS SANA Raa 8 TREES Waa a NE D SE Saad Sa iad ا ل Poa 8 NAS RE SR #8 8 RR AER 1 امد SENN NR SAN RE x . 3 ا ا Sri ...
4 E Duy Waa SNR aa 0 3 . ERR a Salvo hE Zi ERASER Fase ZANE La : nn RAE RS RA Sau oa NAN SRE hi Svar 0 ل 1 ogy AR RD ww 3 الا " “fe ا ne 3 7 0 (0% Sg HR SX وما لا ااا كر rr A با AAS AAR EA Te Sd بس لمج rd تاي ما با eV ey 1 3 : ا 3 8 RY TER : 1 Ta & : 3 my v 3 اا 84 8 ابح اا > 3 La لا اتات 3 Tw TH Ny die Reel ! UE + ~ الاي SESS ا الت ل - H Fo) 2 Cp Ce Le 3 Be FR 5 v : PERE Ny د ¢ : 1 ا R ST 4 i ad 3S 2 3 : 5 TE “ % # رد i : ا i 5 ا a i 3 ا ا be TE اي OAR SR NE 3 ا ل ا كل ني EA RR 3 b 5 fos ل ل لت 0 الا RE Te 3 : + HER HS ER ER ARR ال SRE 3 0 مح 1 5 SRE Tn SR A 5 > ا الات 3 & يي RR RN : be: SEE EN TE ايت ا لو ا لاما i Gy neo الام :8 ل ا ال ا الما الا الاي . ضفي xR ES Fd RIT CRIN REN Re 5 & Ra كاي ال nn IR nT es i > 5 Fs FR تتا سا aE BR 83 3 ال : > 1 3 ا مما 8 x ER od ا يه اي TE RR 8 + ال I) En IT I RAR RE a الج لم 3 3 اللا Ra TEER) ERE CE aR a : TEN ادي سي ل ا : خا 7 الي 2 VRE 8 م 3 5 ل ل ل ا ا EC RRS PAR RN RAR RS 3 7 he Hy ا FREES EE ات 0 1 8 0 3 Yay 2 : 0 i wy A Sr 7 8 ل AR ل HN : ST [3 ERO] FY RE ب 3 A 1 : لي TTR TNE + ااا ا ا ا ا اا بم by 0 8 ا 7 Sa ا RT ¥ Fo} = LE : 0 ANE eT AN jl SE RR ا Ee EAR RR SS § po Sa i 7 د ااا اا ا ا لا x « 8 Tae 4 Bh i 3 ASE) 3 R 1 Ne H i 3 Ba 3 3 en at ES 8 اد 8 Eo i * 3 ol i EN . 3 Ape 0 ie ب 8 ٍْ 2 RRS EN x Th no hhh ل ل ا ا Se ad AAS SRD A ARS AR PAS ALS TASTE ASB EC) مين Bb . . cs x ST SS en اجو لا SEE : 3 3 no dy i ا : 3 i 25 : ا ل ا 3 RN FI ا الخ BER ل nih $ حو § LE RR Ra a ال ا H FA he ERR RR RS a 8 3 tS ’ 7 م ال الوك i i EN Ee SEA 8 H 2) ER : Sh 8 i aay 5 oe hey i ل FE 3 R 8 ا الس ل ل ل ei i ot Fay RN & by ER RR Le i : a 5 pk ل ل ل او ا EY ِ حي دكا ا #3 3 ER 2 PS Ay i a A ال 3 oy Sa ay Tae i Be on na ل : ¥ RET ES SE RN Ti 8 Te 8 ال ا اا ا ال by gl v Bie WE ET NE I ARR hn NR x " Rs ® ¥ 5 1 RR A RRR SE A 2 RB يج 08 الح fs 1 ب ل . By i ل ا 0 3 7 حك RR RRL = : Cie oo BY BT ETE RR م ES حا 8 RE ERR F 5 Soe 7 انا ل الا ا 3 لي saps ال 2 eis طخ حمسي J N 7 RE SR & ERS 3 bs 8 a i 3 1 ب 1 ¥ La HE 3 8 0 : gi HS 3 1 الي ا + Es i + 5 حون Noy د 2 i 1 ب . by 0 hd As بر 3 3 LE : ا ¢ الا oh Ch ات داه SE ee 3 >< ا ل ان اح i a Tan 7 x LG ERR PRE pS : الخ ا + pa TH WIL Sn i 3 Se RR د CENT ا 3 5 ا 3 SRE ER he 4 Pap 1 برد a 3 £3 8 : 3 1 Woy i WR Xd 3 3 bs 3 5 7 ّ 3 3 Cn 3 8 7 cu veer 3 3 er : EI PEE ean en fi RE ا VE دي ا SN لما RS راس د جف ie pe ERR a AN لم 2 cba] ns Sg bs 2 د لد ل ا ا : 8 “ الفا الي BS es oe جل qe SEY “
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية [email protected]
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361780624P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US201361800382P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
PCT/US2014/025044 WO2014165271A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-03-12 | Tau immunotherapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA515361031B1 true SA515361031B1 (ar) | 2020-04-30 |
Family
ID=51659327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA515361031A SA515361031B1 (ar) | 2013-03-13 | 2015-09-10 | المعالجة المناعية للبروتين البشري tau |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10501531B2 (ar) |
EP (2) | EP3689904A1 (ar) |
JP (2) | JP6674888B2 (ar) |
KR (1) | KR102313513B1 (ar) |
CN (1) | CN105121465B (ar) |
AU (2) | AU2014248515B2 (ar) |
BR (1) | BR112015022260B1 (ar) |
CA (1) | CA2902026C (ar) |
CU (1) | CU24446B1 (ar) |
EA (1) | EA035943B1 (ar) |
ES (1) | ES2766762T3 (ar) |
HK (1) | HK1217337A1 (ar) |
IL (1) | IL241124B (ar) |
MX (2) | MX2015012225A (ar) |
PE (1) | PE20152004A1 (ar) |
PH (1) | PH12015501926A1 (ar) |
SA (1) | SA515361031B1 (ar) |
SG (2) | SG11201506244VA (ar) |
WO (1) | WO2014165271A2 (ar) |
ZA (1) | ZA201507464B (ar) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6345655B2 (ja) | 2012-07-03 | 2018-06-20 | ワシントン・ユニバーシティWashington University | タウに対する抗体 |
EP3689904A1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | Prothena Biosciences Limited | Tau immunotherapy |
KR101791296B1 (ko) * | 2014-04-17 | 2017-10-27 | 제주대학교 산학협력단 | 알츠하이머병 관련 돌연변이 유전자를 포함하는 발현 카세트, 벡터, 및 이를 이용하여 형질전환된 세포주 |
TWI664190B (zh) | 2014-06-27 | 2019-07-01 | 美商C2N醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗-tau抗體 |
WO2016137950A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Rpeptide, Llc | Anti-tau antibodies |
AR103713A1 (es) | 2015-02-26 | 2017-05-31 | Lilly Co Eli | Anticuerpos contra tau y sus usos |
MA41842A (fr) | 2015-03-31 | 2018-02-06 | Oblique Therapeutics Ab | Nouveaux procédés de sélection d'épitope |
MA44955A (fr) | 2015-06-05 | 2019-03-20 | Ac Immune Sa | Anticorps anti-tau et leurs méthodes d'utilisation |
TN2017000543A1 (en) | 2015-07-06 | 2019-04-12 | Ucb Biopharma Sprl | Tau-binding antibodies |
JO3711B1 (ar) | 2015-07-13 | 2021-01-31 | H Lundbeck As | أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها |
EP3452509A1 (en) * | 2016-05-02 | 2019-03-13 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies recognizing tau |
AU2017259038B2 (en) * | 2016-05-02 | 2024-05-23 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies recognizing Tau |
JP7170316B2 (ja) * | 2016-05-02 | 2022-11-14 | プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド | タウ免疫療法 |
IL264186B1 (en) | 2016-07-12 | 2024-04-01 | Revolution Medicines Inc | 2,5-dimutomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimutomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors |
ES2862427T3 (es) | 2016-07-12 | 2021-10-07 | H Lundbeck As | Anticuerpos específicos para tau hiperfosforilada y métodos de uso de los mismos |
JOP20170154B1 (ar) * | 2016-08-01 | 2023-03-28 | Omeros Corp | تركيبات وطرق لتثبيط masp-3 لعلاج أمراض واضطرابات مختلفة |
EP3496750A2 (en) | 2016-08-09 | 2019-06-19 | Eli Lilly and Company | Combination therapy |
AU2017373889A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-06-06 | Ac Immune Sa | Anti-Tau antibodies and methods of use |
KR102645073B1 (ko) | 2016-12-07 | 2024-03-11 | 제넨테크, 인크. | 항-타우 항체 및 이의 이용 방법 |
JP7217710B2 (ja) | 2017-01-04 | 2023-02-03 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 眼疾患の治療のための過リン酸化タウに特異的な抗体 |
SG11201906412SA (en) | 2017-01-23 | 2019-08-27 | Revolution Medicines Inc | Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors |
JP7240319B2 (ja) | 2017-01-23 | 2023-03-15 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | アロステリックshp2阻害剤としての二環式化合物 |
EP3583123A1 (en) | 2017-02-17 | 2019-12-25 | Denali Therapeutics Inc. | Anti-tau antibodies and methods of use thereof |
CN110494446A (zh) | 2017-03-28 | 2019-11-22 | 基因泰克公司 | 治疗神经退行性疾病的方法 |
CN110881274A (zh) * | 2017-05-02 | 2020-03-13 | 普罗塞纳生物科学有限公司 | 识别tau的抗体 |
KR20200051684A (ko) | 2017-09-07 | 2020-05-13 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암 치료를 위한 shp2 억제제 조성물 및 방법 |
TW201930292A (zh) | 2017-10-12 | 2019-08-01 | 美商銳新醫藥公司 | 作為變構shp2抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物 |
CA3077247A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tau antibodies and uses thereof |
AR113792A1 (es) | 2017-10-25 | 2020-06-10 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Composiciones de péptidos tau fosforilados y sus usos |
MX2020006273A (es) | 2017-12-15 | 2020-09-14 | Revolution Medicines Inc | Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2. |
WO2019207159A1 (en) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
EP3829634A1 (en) | 2018-07-31 | 2021-06-09 | Eli Lilly and Company | Combination therapy |
SG11202106717PA (en) * | 2019-02-08 | 2021-07-29 | Prothena Biosciences Ltd | Antibodies recognizing tau |
SG11202108414UA (en) | 2019-03-03 | 2021-08-30 | Prothena Biosciences Ltd | Antibodies recognizing tau |
TWI780464B (zh) | 2019-08-06 | 2022-10-11 | 香港商新旭生技股份有限公司 | 結合至病理性tau種類之抗體及其用途 |
CN115867304A (zh) | 2020-05-19 | 2023-03-28 | 欧萨尔普罗席纳有限公司 | 用于治疗阿兹海默症的多抗原决定基疫苗 |
CN113254929B (zh) * | 2021-05-21 | 2023-11-07 | 昆山翦统智能科技有限公司 | 一种企业远程智能服务的免疫计算与决策方法及*** |
IL310382A (en) | 2021-08-27 | 2024-03-01 | Genentech Inc | Methods for treating tau pathologies |
WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
WO2023178049A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Genentech, Inc. | Predicting neurodegenerative diseases based on speech analyses |
WO2023250326A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Genentech, Inc. | Detecting longitudinal progression of alzheimer's disease (ad) based on speech analyses |
Family Cites Families (159)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH652145A5 (de) | 1982-01-22 | 1985-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen. |
US4634666A (en) | 1984-01-06 | 1987-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Human-murine hybridoma fusion partner |
US5208036A (en) | 1985-01-07 | 1993-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
EP0463151B1 (en) | 1990-01-12 | 1996-06-12 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5279833A (en) | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
AU665190B2 (en) | 1990-07-10 | 1995-12-21 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DE69127627T2 (de) | 1990-08-29 | 1998-02-19 | Genpharm Int | Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DE69230142T2 (de) | 1991-05-15 | 2000-03-09 | Cambridge Antibody Technology Ltd. | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
US5858657A (en) | 1992-05-15 | 1999-01-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
US5283185A (en) | 1991-08-28 | 1994-02-01 | University Of Tennessee Research Corporation | Method for delivering nucleic acids into cells |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
ATE427968T1 (de) | 1992-08-21 | 2009-04-15 | Univ Bruxelles | Immunoglobuline ohne leichtkette |
US5674703A (en) | 1992-12-02 | 1997-10-07 | Woo; Savio L. C. | Episomal vector systems and related methods |
EP0672142B1 (en) | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
AU690092B2 (en) | 1992-12-14 | 1998-04-23 | N.V. Innogenetics S.A. | Monoclonal antibodies directed against the microtubule-associated protein tau, hybridomas secreting these antibodies, antigen recognition by these monoclonal antibodies and their applications |
AU698962B2 (en) | 1993-09-14 | 1998-11-12 | Epimmune, Inc. | Alteration of immune response using pan DR-binding peptides |
US5914349A (en) | 1994-01-10 | 1999-06-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5505947A (en) | 1994-05-27 | 1996-04-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Attenuating mutations in Venezuelan Equine Encephalitis virus |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
US7427392B1 (en) * | 1994-11-14 | 2008-09-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for aiding in the diagnosis of alzheimer's disease by measuring amyloid-β peptide (x-≧41) and tau |
US7153510B1 (en) | 1995-05-04 | 2006-12-26 | Yale University | Recombinant vesiculoviruses and their uses |
DE19539493A1 (de) | 1995-10-24 | 1997-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Starker homologer Promotor aus Hamster |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
AUPO390396A0 (en) | 1996-11-29 | 1996-12-19 | Csl Limited | Novel promiscuous T helper cell epitopes |
EP1005368B1 (en) | 1997-03-10 | 2009-09-02 | Ottawa Hospital Research Institute | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide in combination with alum as adjuvants |
US5888809A (en) | 1997-05-01 | 1999-03-30 | Icos Corporation | Hamster EF-1α transcriptional regulatory DNA |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
EP1453000B1 (en) | 1999-02-05 | 2010-12-01 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Image texture retrieving method and apparatus thereof |
AT500379B8 (de) | 2001-02-02 | 2009-08-15 | Axon Neuroscience | Tau-proteine |
MXPA05000511A (es) | 2001-07-12 | 2005-09-30 | Jefferson Foote | Anticuepros super humanizados. |
WO2004016655A1 (ja) | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Mitsubishi Chemical Corporation | 中枢性タウ蛋白質特異的抗体 |
MXPA05005481A (es) | 2002-11-29 | 2005-07-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevos genes de la fosfotransferasa de neomicina y procedimiento para la seleccion de celulas recombinantes de produccion elevada. |
US7847146B2 (en) * | 2003-03-28 | 2010-12-07 | Baylor College Of Medicine | Model for neurodegenerative disorders |
DE10338531A1 (de) | 2003-08-19 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Reklonierung von Produktionszellen |
US20050132424A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-06-16 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Transgenic flies expressing Abeta42-Dutch |
US7910100B2 (en) * | 2004-10-01 | 2011-03-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Forderung der Wissen | Antibodies directed to the mammalian EAG1 ion channel protein |
DE602005014805D1 (de) | 2004-11-10 | 2009-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von durchflusszytometrischer analyse zur optimierung von zellbankingstrategien für cho-zellen |
WO2006067122A2 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Crucell Holland B.V. | Binding molecules capable of neutralizing west nile virus and uses thereof |
AU2005322869B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-05-12 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Framework residue substituted humanized COL-1 antibodies and their use |
JP2009506790A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-02-19 | メディミューン,エルエルシー | 毒素とコンジュゲートしたeph受容体抗体 |
US8012936B2 (en) * | 2006-03-29 | 2011-09-06 | New York University | Tau fragments for immunotherapy |
US20080076145A1 (en) * | 2006-06-16 | 2008-03-27 | En Vivo Pharmaceuticals, Inc. | Transgenic flies expressing tau and amyloid precursor fragment |
WO2007147213A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Structure of the insulin receptor ectodomain |
US20080124760A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-05-29 | Barbara Enenkel | Regulatory Nucleic Acid Elements |
US20100216703A1 (en) * | 2006-08-14 | 2010-08-26 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of PDE4 and Methods of Use |
NZ578064A (en) * | 2006-12-01 | 2012-01-12 | Medarex Inc | Human antibodies that bind cd22 and uses thereof |
DK3067066T3 (da) | 2007-02-23 | 2019-05-20 | Prothena Biosciences Ltd | Forebyggelse og behandling af synukleinopatisk og amyloidogenisk sygdom |
TWI419902B (zh) | 2007-03-02 | 2013-12-21 | 百靈佳殷格翰製藥公司 | 蛋白質產製之改良 |
EP2031064A1 (de) | 2007-08-29 | 2009-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Steigerung von Proteintitern |
JP2009056790A (ja) | 2007-09-03 | 2009-03-19 | Takao Otogawa | ファイル用ポケット |
EP2207809B1 (en) | 2007-09-26 | 2013-07-03 | U3 Pharma GmbH | Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins |
WO2011133919A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Use of tau to monitor immunotherapy |
JP5745854B2 (ja) | 2007-11-13 | 2015-07-08 | テバ バイオファーマシューティカルズ ユーエスエー インコーポレーティッド | Tl1aに対するヒト化抗体 |
CR20170001A (es) | 2008-04-28 | 2017-08-10 | Genentech Inc | Anticuerpos anti factor d humanizados |
JP2010014691A (ja) | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk | 腹水中のメソテリン及び/又は巨核球増強因子を検出するための方法、キット、試薬及び装置 |
NO2321351T3 (ar) | 2008-08-18 | 2018-03-31 | ||
US9605054B2 (en) * | 2009-02-23 | 2017-03-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Composition and method for treating a tauopathy |
CN102459628A (zh) | 2009-05-13 | 2012-05-16 | 基酶有限公司 | 抗人cd52 免疫球蛋白 |
CA2765099A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | New York University | Phosphorylated tau peptide for use in the treatment of tauopathy |
US20110045534A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Cell Signaling Technology, Inc. | Nucleic Acid Cassette For Producing Recombinant Antibodies |
CA2772379C (en) | 2009-08-28 | 2019-09-24 | Rakez Kayed | Antibodies that bind tau oligomers |
WO2011053565A2 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Biomedical Sciences Research Centre "Alexander Fleming" | Compositions and methods for detecting a tauopathy |
MX2012007055A (es) * | 2009-12-18 | 2012-10-15 | Amgen Inc | Agentes epitopes de enlace wise. |
CN102711812B (zh) | 2010-01-08 | 2014-07-16 | 国立大学法人京都大学 | Tau蛋白病治疗用疫苗 |
AR080243A1 (es) | 2010-02-23 | 2012-03-21 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores |
EP2558494B1 (en) | 2010-04-15 | 2018-05-23 | AbbVie Inc. | Amyloid-beta binding proteins |
ITRM20100320A1 (it) * | 2010-06-11 | 2011-12-11 | Consiglio Nazionale Ricerche | Metodo per la diagnostica e il trattamento delle taupatie |
US20120023911A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Gm Global Technology Operations, Inc. | Detection of exhaust particulate filter substrate failure |
JP2014503178A (ja) | 2010-10-11 | 2014-02-13 | バイオジェン アイデック インターナショナル ニューロサイエンス ゲーエムベーハー | ヒト抗タウ抗体 |
AR084210A1 (es) * | 2010-12-08 | 2013-05-02 | Abbott Lab | PROTEINAS DE UNION AL TNF-a |
CA2825791A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Neotope Biosciences Limited | Apoe immunotherapy |
US8697076B2 (en) | 2011-04-27 | 2014-04-15 | Northwestern University | Antibodies selective for pathological tau dimers and prefibrillar pathological tau oligomers and their uses in treatment, diagnosis and monitoring of tauopathies |
GB201109238D0 (en) | 2011-06-01 | 2011-07-13 | Antitope Ltd | Antibodies |
GB201111361D0 (en) * | 2011-07-04 | 2011-08-17 | Nordic Bioscience As | Biochemical markers for neurodegenerative conditions |
GB201112056D0 (en) * | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Univ Leuven Kath | Antibodies |
WO2013028810A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Cangene Corporation | Clostridium difficile antibodies |
CN109265543B (zh) | 2011-09-19 | 2022-04-26 | 阿克松神经***科学公司 | 阿尔茨海默病中的tau蛋白介导病变的基于蛋白质的疗法和诊断 |
TW201817744A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
EP3135689B1 (en) | 2011-10-07 | 2018-12-19 | AC Immune S.A. | Phosphospecific antibodies recognising tau |
EP2831113B1 (en) | 2012-03-28 | 2018-03-14 | Sanofi | Antibodies to bradykinin b1 receptor ligands |
BR112014024769A2 (pt) | 2012-04-05 | 2017-12-12 | Ac Immune Sa | anticorpo humanizado tau |
BR112014025974A2 (pt) | 2012-04-18 | 2017-06-27 | Du Pont | folha em camadas. |
DE102012211455A1 (de) | 2012-07-02 | 2014-01-02 | Wobben Properties Gmbh | Handhabungsvorrichtung zum Handhaben einer Rotorblattform zum Fertigen eines Rotorblattes einer Windenergieanlage |
JP6345655B2 (ja) | 2012-07-03 | 2018-06-20 | ワシントン・ユニバーシティWashington University | タウに対する抗体 |
CA2882034C (en) | 2012-08-16 | 2019-10-29 | Ipierian, Inc. | Methods of treating a tauopathy |
US20140056901A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | The Institute For Molecular Medicine | Anti-tau antibodies and compositions for and methods of making and using in treatment, diagnosis and monitoring of tauopathies |
JP6324974B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-05-23 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ | タウの毒性オリゴマー形態を特異的に認識する抗体ベースの試薬 |
US9200068B2 (en) | 2012-12-18 | 2015-12-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods related to tauopathy |
SG10201705104UA (en) | 2012-12-21 | 2017-07-28 | Biogen Int Neuroscience Gmbh | Human anti-tau antibodies |
US8980270B2 (en) | 2013-01-18 | 2015-03-17 | Ipierian, Inc. | Methods of treating a tauopathy |
US9364191B2 (en) | 2013-02-11 | 2016-06-14 | University Of Rochester | Method and apparatus of spectral differential phase-contrast cone-beam CT and hybrid cone-beam CT |
EP3689904A1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | Prothena Biosciences Limited | Tau immunotherapy |
CA2903091C (en) | 2013-03-15 | 2022-09-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
EP3418430B1 (en) | 2013-03-15 | 2023-03-29 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Blood biomarkers that predict persistent cognitive dysfunction after concussion |
CN105658672A (zh) | 2013-08-22 | 2016-06-08 | 阿塞勒隆制药公司 | TGF-β受体II型变体及其用途 |
WO2015081085A2 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Ipierian, Inc. | Methods of treating a tauopathy |
WO2015089375A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | The General Hospital Corporation | Soluble high molecular weight (hmw) tau species and applications thereof |
LT3736292T (lt) * | 2013-12-17 | 2024-07-25 | Genentech, Inc. | Antikūnai prieš cd3 ir jų naudojimo būdai |
US9629801B2 (en) | 2014-01-10 | 2017-04-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Blood-brain barrier targeting antibodies |
US20150253341A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-09-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quantification of tau in biological samples by immunoaffinity enrichment and mass spectrometry |
CN107074965B (zh) | 2014-06-26 | 2021-08-03 | 扬森疫苗与预防公司 | 特异性结合微管相关蛋白tau的抗体和抗原结合片段 |
TWI664190B (zh) | 2014-06-27 | 2019-07-01 | 美商C2N醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗-tau抗體 |
RU2020126237A (ru) | 2014-11-19 | 2020-12-01 | Аксон Ньюросайенс Се | Гуманизированные тау-антитела при болезни альцгеймера |
CA2874083C (en) | 2014-12-05 | 2024-01-02 | Universite Laval | Tdp-43-binding polypeptides useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2016137950A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Rpeptide, Llc | Anti-tau antibodies |
MA44955A (fr) | 2015-06-05 | 2019-03-20 | Ac Immune Sa | Anticorps anti-tau et leurs méthodes d'utilisation |
EP3307320A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-03-06 | C2N Diagnostics LLC | Stable formulations of humanized anti-tau antibodies |
TN2017000543A1 (en) | 2015-07-06 | 2019-04-12 | Ucb Biopharma Sprl | Tau-binding antibodies |
JO3711B1 (ar) | 2015-07-13 | 2021-01-31 | H Lundbeck As | أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها |
JP2018522891A (ja) | 2015-07-21 | 2018-08-16 | バイオアークティック アーベー | 凝集ペプチドを標的とする外傷性脳損傷の治療方法 |
KR20180068999A (ko) | 2015-10-06 | 2018-06-22 | 알렉터 엘엘씨 | 항-trem2 항체 및 그의 사용방법 |
JP7170316B2 (ja) | 2016-05-02 | 2022-11-14 | プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド | タウ免疫療法 |
EP3452509A1 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-13 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies recognizing tau |
AU2017259038B2 (en) | 2016-05-02 | 2024-05-23 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies recognizing Tau |
WO2018085653A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | The Regents Of The University Of California | Compositions targeting 3-repeat tau for the treatment of neurodegenerative disorders, and methods for making and using them |
AU2017373889A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-06-06 | Ac Immune Sa | Anti-Tau antibodies and methods of use |
KR102645073B1 (ko) | 2016-12-07 | 2024-03-11 | 제넨테크, 인크. | 항-타우 항체 및 이의 이용 방법 |
EP3583123A1 (en) | 2017-02-17 | 2019-12-25 | Denali Therapeutics Inc. | Anti-tau antibodies and methods of use thereof |
JP7165995B2 (ja) | 2017-02-21 | 2022-11-07 | アールイーエムディー バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 細胞傷害性tリンパ球抗原-4(ctla-4)に結合する抗体を使用した癌治療 |
JOP20180021A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-01-30 | Janssen Biotech Inc | الأجسام المضادة لتكتلات خيوط بروتين تاو (tau) الحلزونية المزدوجة واستخداماتها |
US11028157B2 (en) | 2017-03-28 | 2021-06-08 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Binding molecules that specifically bind to tau |
CN110494446A (zh) | 2017-03-28 | 2019-11-22 | 基因泰克公司 | 治疗神经退行性疾病的方法 |
CN110881274A (zh) | 2017-05-02 | 2020-03-13 | 普罗塞纳生物科学有限公司 | 识别tau的抗体 |
MX2019015071A (es) | 2017-06-16 | 2020-02-13 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones y metodos para tratar tauopatias. |
CA3077247A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tau antibodies and uses thereof |
EP3706795A4 (en) | 2017-11-09 | 2021-10-13 | Pinteon Therapeutics Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR GENERATING AND USING HUMANIZED CONFORMATION SPECIFIC PHOSPHORYLATED TAU ANTIBODIES |
AU2018380765A1 (en) | 2017-12-04 | 2020-06-11 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Binding molecules that specifically bind to tau |
WO2019180261A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Stable aqueous anti-tau antibody formulations |
MX2020009991A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-14 | Axon Neuroscience Se | Metodos basados en anticuerpos para detectar y tratar la enfermedad de alzheimer. |
WO2019207159A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
AU2018448903A1 (en) | 2018-11-08 | 2021-05-20 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies recognizing tau |
BR112021008624A2 (pt) | 2018-11-08 | 2021-09-28 | Prothena Biosciences Limited | Anticorpos que reconhecem tau |
JP2022513075A (ja) | 2018-11-19 | 2022-02-07 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | タウオパチーの処置のための、タウペプチド抗原およびそれに結合する抗体 |
SG11202106717PA (en) | 2019-02-08 | 2021-07-29 | Prothena Biosciences Ltd | Antibodies recognizing tau |
SG11202108414UA (en) | 2019-03-03 | 2021-08-30 | Prothena Biosciences Ltd | Antibodies recognizing tau |
WO2020193520A1 (en) | 2019-03-25 | 2020-10-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
EP4001305A4 (en) | 2019-07-15 | 2022-10-12 | Adel Inc. | ANTI-TAU ANTIBODIES AND ITS USE |
-
2014
- 2014-03-12 EP EP19213368.4A patent/EP3689904A1/en active Pending
- 2014-03-12 SG SG11201506244VA patent/SG11201506244VA/en unknown
- 2014-03-12 US US14/776,724 patent/US10501531B2/en active Active
- 2014-03-12 EP EP14778358.3A patent/EP2970453B1/en active Active
- 2014-03-12 EA EA201591285A patent/EA035943B1/ru unknown
- 2014-03-12 KR KR1020157025094A patent/KR102313513B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-12 PE PE2015001938A patent/PE20152004A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 CA CA2902026A patent/CA2902026C/en active Active
- 2014-03-12 SG SG10201707855YA patent/SG10201707855YA/en unknown
- 2014-03-12 ES ES14778358T patent/ES2766762T3/es active Active
- 2014-03-12 CN CN201480014601.6A patent/CN105121465B/zh active Active
- 2014-03-12 MX MX2015012225A patent/MX2015012225A/es active IP Right Grant
- 2014-03-12 JP JP2016501731A patent/JP6674888B2/ja active Active
- 2014-03-12 BR BR112015022260-9A patent/BR112015022260B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-12 AU AU2014248515A patent/AU2014248515B2/en active Active
- 2014-03-12 CU CU2015000117A patent/CU24446B1/es unknown
- 2014-03-12 WO PCT/US2014/025044 patent/WO2014165271A2/en active Application Filing
-
2015
- 2015-09-01 PH PH12015501926A patent/PH12015501926A1/en unknown
- 2015-09-03 IL IL241124A patent/IL241124B/en active IP Right Grant
- 2015-09-10 MX MX2020010040A patent/MX2020010040A/es unknown
- 2015-09-10 SA SA515361031A patent/SA515361031B1/ar unknown
- 2015-10-08 ZA ZA2015/07464A patent/ZA201507464B/en unknown
-
2016
- 2016-05-09 HK HK16105255.1A patent/HK1217337A1/zh unknown
-
2019
- 2019-06-06 AU AU2019203976A patent/AU2019203976B2/en active Active
- 2019-10-29 US US16/667,647 patent/US11643457B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-09 JP JP2020039557A patent/JP7044399B2/ja active Active
-
2023
- 2023-04-21 US US18/305,109 patent/US20230340094A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019203976B2 (en) | TAU Immunotherapy | |
JP7405459B2 (ja) | タウ免疫療法 | |
JP2019525724A (ja) | タウ認識抗体 | |
JP2022520672A (ja) | タウを認識する抗体 | |
JP2022524588A (ja) | タウ認識抗体 | |
JP2019525728A (ja) | タウ認識抗体 | |
JP2020536532A (ja) | 抗トランスサイレチン抗体 | |
TW202216773A (zh) | 識別分選蛋白(sortilin)的抗體 | |
TW202342516A (zh) | 識別分選蛋白的抗體 | |
EA047155B1 (ru) | Антитела, распознающие тау |