JP6788114B2 - ７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン化合物の結晶形、塩型並びにその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン化合物の結晶形、塩型並びにその製造方法に関し、また、当該結晶形と塩型の、関節炎治療薬の製造における応用にも関する。
ＪＡＫは、炎症、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒否反応、軟骨代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）障害に関する疾患、先天性軟骨奇形及び／又はＩＬ６の過剰分泌に関する疾患に関与するチロシンキナーゼファミリーに属している。本発明はさらに前記の化合物、前記の化合物を含む医薬組成物の製造方法、並びに本発明化合物を投与することで、炎症、自身免疫疾患、増殖性疾患、移植拒否反応、軟骨代謝回転障害に関する疾患、先天性軟骨奇形及び／又はＩＬ６過剰分泌に関する疾患を予防及び／又は治療する方法も提供する。
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子までサイトカインシグナルを伝達する細胞質チロシンキナーゼである。先行技術では４種類のＪＡＫファミリーメンバーを既に説明した：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３とＴＹＫ２。サイトカインとその受容体と結合する時、ＪＡＫファミリーメンバーが自己リン酸化及び／又はトランスリン酸化され、その後ＳＴＡＴｓリン酸化を行い、転写を調節するために細胞核内に移動する。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ細胞内シグナル伝達がインターフェロン、多数のインターロイキン及び多種のサイトカインと内分泌因子に適応する、例えばＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦとＰＲＬ（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ Ｗ．等（２００８））。
遺伝モデル及び小分子ＪＡＫ阻害剤の総合研究では、数種類のＪＡＫｓの治療の可能性を明らかにした。マウス及びヒト遺伝学を通じて、ＪＡＫ３は免疫阻害ターゲットであることを確認した（Ｏ’Ｓｈｅａ Ｊ．等（２００４））。ＪＡＫ３阻害剤が臨床開発に成功に使用され、最初は器官移植拒否反応に用いられた。その後他の免疫炎症性適応症にも用いられた、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬及びクローン病（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／）。ＴＹＫ２は免疫炎症性疾患の潜在的ターゲットであることを、ヒト遺伝学及びマウスノックアウト研究で既に確認した（Ｌｅｖｙ Ｄ．とＬｏｏｍｉｓ Ｃ．（２００７））。ＪＡＫ１は免疫炎症性疾患分野での新しいターゲットである。サイトカインによる炎症誘発性シグナル伝達を引き起こすために、ＪＡＫ１と他のＪＡＫｓをヘテロ二量体化する。従って、ＪＡＫ１及び／又は他のＪＡＫを抑制することが、一連の炎症性疾患及びＪＡＫを介したシグナル伝達によって引き起こされる他の疾患にとって治療の利点を有すると予想する。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θ＝１２．３８±０．２°、１３．３４±０．２°、２２．０９±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＡ結晶形を提供する。
本発明の実施形態において、前記の化合物１のＡ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．３８±０．２°、１３．３４±０．２°、１５．８５±０．２°、２２．０９±０．２°、２３．７１±０．２°、２５．３８±０．２°、２６．２１±０．２°、２６．８１±０．２°において特性ピークを有する。
本発明の実施形態において、前記の化合物１のＡ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す。
本発明の実施形態において、前記の化合物１のＡ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＡ結晶形の示差走査熱量曲線は３１４．８９±２℃において吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＡ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＡ結晶形の熱重量分析曲線は、温度１２０．００±２℃においての重量損失は０．２５１６±０．２％。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＡ結晶形のＴＧＡスペクトルは図３に示す。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．２５±０．２°、２１．９７±０．２°、２３．６２±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＢ結晶形も提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＢ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．２５±０．２°、１３．２４±０．２°、１５．７７±０．２°、２１．９７±０．２°、２３．６２±０．２°、２５．２４±０．２°、２６．７０±０．２°、３７．５１±０．２°において特性ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＢ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図４に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＢ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＢ結晶形の示差走査熱量曲線は３２２．３３±２℃において吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＢ結晶形のＤＳＣスペクトルは図５に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＢ結晶形の熱重量分析曲線は、温度１２０±２℃においての重量損失は０．６９３９±０．２％。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＢ結晶形のＴＧＡスペクトルは図６に示す。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θ＝１２．４０±０．２°、３７．６５±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＣ結晶形も提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＣ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．４０±０．２°、１３．３７±０．２°、２１．５１±０．２°、２２．１４±０．２°、２４．８７±０．２°、２５．４０±０．２°、３７．６５±０．２°において特性ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＣ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図７に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＣ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＣ結晶形の示差走査熱量曲線は３２６．６２±２℃において吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＣ結晶形のＤＳＣスペクトルは図８に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＣ結晶形の熱重量分析曲線は温度１２０±２℃においての重量損失は０．５５６４±０．２％。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＣ結晶形のＴＧＡスペクトルは図９に示す。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．３６±０．２°、３７．６２±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＤ結晶形も提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＤ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．３６±０．２°、２４．８４±０．２°、３７．６２±０．２°において特性ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＤ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１０に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＤ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＤ結晶形の示差走査熱量曲線は３２６．１３±２℃において吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＤ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１１に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＤ結晶形の熱重量分析曲線は温度１８５．１３±２℃においての重量損失は０．３０７６±０．３％。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物１のＤ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１２に示す。
本発明は化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩も提供し、化合物２に示す。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝６．２１±０．２°、 １０．９２±０．２°、１２．７８±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物２のＥ結晶形も提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＥ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝６．２１±０．２°、１０．９２±０．２°、１２．３４±０．２°、１２．７８±０．２°、１５．１６±０．２°、２０．２３±０．２°、２２．７７±０．２°、２３．０３±０．２°において特性ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＥ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１３に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＥ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＥ結晶形の示差走査熱量曲線は９０．８７±２℃、１４９．１８±２℃、２０７．９１±２℃において吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＥ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１４に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物２のＥ結晶形の熱重量分析曲線は温度６４．３７±２℃においての重量損失は３．７２３±０．５％。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＥ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１５に示す。
本発明は化合物１のｐ−トリフルオロ酢酸塩も提供し、化合物３に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＦ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．８９±０．２°、１８．７９±０．２°、２４．７０±０．２°において特性ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＦ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．８９±０．２°、１５．７８±０．２°、１７．６７±０．２°、１８．７９±０．２°、１９．３８±０．２°、２０．４７±０．２°、２４．７０±０．２°、２５．６６±０．２°において特性ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＦ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１６に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＦ結晶形の示差走査熱量曲線は２０３．７３±２℃において吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＦ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１７に示す。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＦ結晶形の熱重量分析曲線は温度１３８．７１±２℃においての重量損失は０．９０８６±０．２％。
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物３のＦ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１８に示す。
化合物１のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形、Ｄ結晶形、化合物２のＥ結晶形及び化合物３のＦ結晶形が安定な性質、低い吸湿性、優れた水溶性を持ち、創薬に有望である。
定義と説明
特に明記のない限り、本文に使われる以下の用語とフリーズが以下の意味を含む。一つ特定のフリーズ又は用語が特別に定義されない場合、未確定又は不明だと思われるべきではなく、普通の意味として理解すべきである。本文中に商品名が出る場合、対応する商品又はその活性成分を示す。
本発明の中間体化合物が当業者に周知される多種の合成方法より精製でき、以下に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせを形成した実施形態、及び当業者に周知される同等の置き換え形態、好ましい実施形態としては、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応が、適切な溶媒中で行われた、前記の溶媒が本発明の化学変化及び必要とされる試薬と材料に適応すべきである。本発明の化合物を得るために、時には、当業者が既存の実施形態に基づいて、合成ステップ又は反応の流れを修正又は選択する必要がある。
本発明を以下の実施例を通じて具体的に説明する、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
本発明で使用する全ての溶媒は市販品であり、さらに精製さず、直接に使用できる。
本発明は以下の略語を採用する：ＤＭＦがジメチルホルムアミドを示す；ＭｓＯＨがメタンスルホン酸を示す；ＥｔＯＨがエタノールを示す；ＮａＯＨが水酸化ナトリウムを示す。
化合物が手動的又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェーアにより命名され、市販化合物が供給業者カタログの名称を採用する。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
器械モデル：ブルクＤ８アドバイスＸ−線回折機
測定方法：約１０〜２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ検測に用いる。
詳細なＸＲＰＤのパラメータは以下に示す：
ライトパイプ：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
ライトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４−４０ｄｅｇ
ステップ径：０．０２ｄｅｇ
スデップサイズ：０．１２ｓ
サンプルディスクの回転速度：１５ｒｐｍ
測定方法：約１０〜２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ検測に用いる。
詳細なＸＲＰＤのパラメータは以下に示す：
ライトパイプ：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
ライトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４−４０ｄｅｇ
ステップ径：０．０２ｄｅｇ
スデップサイズ：０．１２ｓ
サンプルディスクの回転速度：１５ｒｐｍ
本発明の示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
器械モデル：ＴＡＱ２０００示差走査熱量測定機
測定方法：サンプル（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミポット内に置いて測定し、５０ｍＬ／ｍｉｎのＮ２条件下において、１０℃／ｍｉｎの速度で加熱し、サンプルを２５℃から３５０℃まで加熱する。
測定方法：サンプル（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミポット内に置いて測定し、５０ｍＬ／ｍｉｎのＮ２条件下において、１０℃／ｍｉｎの速度で加熱し、サンプルを２５℃から３５０℃まで加熱する。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
器械モデル：ＴＡＱ５０００ＩＲ熱重量分析機
測定方法：サンプル（２〜５ｍｇ）をＴＧＡプラチナポット内に置いて測定し、２５ｍＬ／ｍｉｎのＮ２条件下において、１０℃／ｍｉｎの速度で加熱し、サンプルを室温から３５０℃（又は重量損失が２０％になる）まで加熱する。
測定方法：サンプル（２〜５ｍｇ）をＴＧＡプラチナポット内に置いて測定し、２５ｍＬ／ｍｉｎのＮ２条件下において、１０℃／ｍｉｎの速度で加熱し、サンプルを室温から３５０℃（又は重量損失が２０％になる）まで加熱する。
本発明の内容をよりよく理解するため、以下に本発明を具体な実施例を用いてさらに説明するが、これらの具体な実施形態は本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞化合物１の製造
ステップ１： ２−クロロ−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−１−イウム（４０．０ｇ、２２９．２ｍｍｏｌ）と（４−メトキシフェニル）メチルアミン（６３ｇ、４５８．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解して、得られた溶液を５時間の攪拌還流反応を行った。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）から完全反応と示した。ＥｔＯＨの体積を半分に濃縮し、氷浴に２〜３時間冷却させて、得られた冷たい混合物を濾過、分離して得られた固体をＰＥ（６０ｍＬ＊３）と氷水（６０ｍＬ＊３）で洗浄した。真空乾燥により、オレンジ色の固体としてＮ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−１−イウム−２−アミン（２）（３８．６ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ、収率６１．２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ４２７５、測定値２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２： ０℃の条件下において、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−１−イウム−２−アミン（５．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）にＰＣｌ３（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加し終わった後に、反応混合物を２５℃まで加熱し、１６時間激しく撹拌反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）から完全反応と示した。反応混合物を濾過、分離して得られた固体をＰＥ（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、黄色の固体として得られたＮ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−２−アミン（３）（４．２ｇ、粗製品）をさらなる純化さず、直接次の反応に用いられた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６２５９、測定値２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３： 常温の条件下において、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−２−アミン（４．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を滴加した。その後、混合物を８０℃の条件下において２時間撹拌反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）から完全反応と示した。混合物を減圧条件下において濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを中性に調整して、水層をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、及び減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１：１）法で純化し、オレンジ色の固体化合物として４−ニトロピリジン−２−アミン（４）（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率３１．１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５Ｈ５Ｎ３Ｏ２１３９、測定値１４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４： 常温の条件下において、４−ニトロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）に３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチル（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃の条件下において１時間撹拌反応させた後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶解して、３時間還流反応させた。ＴＬＣから完全反応と示した。反応液を常温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を用いて、残留物をアルキル化して、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、及び減圧濃縮して、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０−６０％）で純化し、淡黄色の固体化合物として７−ニトロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５）（３０２ｍｇ、収率８８．９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ４２３５、測定値２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５： 常温の条件下において、７−ニトロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、６３７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液中に、それぞれＨＣｌ（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＰｔＯ２（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を真空させＮ２で充填することを三回繰り返した後、Ｈ２（５０ｐｓｉ）で充填し、５０℃の条件下において１６時間撹拌反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）から完全反応と示した。反応混合物の体積を半分に濃縮し、濾過、白色の固体化合物として７−アミノ−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（６）（１２０ｍｇ、粗製品）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２２０９、測定値２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６： ７−アミノ−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン（１３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を１６時間撹拌回流反応させた。ＬＣ−ＭＳから完全反応と示した。反応混合液を減圧濃縮して、得られた残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で純化して淡黄色の固体化合物として７−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（７）（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２８．１％）が得られた。 ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ４８０、測定値４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７： ０℃の条件下において、Ｎ２の環境中に、７−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ −５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４９９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を部分的に加えた。該当温度下で本混合物を１時間の撹拌を続き、ＭｅＩ（７．１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加し終わった後、常温に移して、１時間の攪拌を続いた。ＴＬＣから完全反応と示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて急冷させ、後ほど氷水（５０ｍＬ）で希釈して、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５０ｍＬ＊３）の混合溶媒で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、得られた粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で純化し、淡黄色の固体化合物として７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（８）（１．５ｇ、収率４５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ４９４、測定値４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８： エチル７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（５０９ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃の条件下において１０時間攪拌した。ＴＬＣから反応物を完全に消耗されたことを示した。減圧条件下において反応混合物中のＴＨＦを除去し、残留物を２ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を用いてｐＨ＝２−３に調整して、白色固体を生成した。その固体を濾過して減圧条件下において濃縮し、得られた７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（９）（３．６ｇ、収率９５．４％）が白色の固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ４６６、測定値４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９： ０℃の条件下において、７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７５１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液の温度を２５℃まで上昇し、２時間攪拌した後、固体塩化アンモニウム（２．１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えて、一晩常温反応させた。ＬＣ−ＭＳから反応物を完全に消耗されたことを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、白色固体が析出し、固体を濾過して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧回転乾燥して７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１０）（２．５ｇ、粗製品）の白色固体として得られ、産物をそのまま次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ４６５、測定値４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０： ７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４２９．６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応物を完全に消耗されたことを示した。反応混合物を減圧条件下において濃縮し、７−［メチル−［７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾール［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１１）（２．０ｇ、粗製品）の白色固体として得られ、産物をそのまま次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１７Ｎ７Ｏ３１１、測定値３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１： ０℃の条件下において、７−［メチル−[７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中にＴＦＡＡ（４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を滴加して、滴加し終わった後、反応液を常温下で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質を完全に消耗されたことを示した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に入れ込み、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、１００ｍＬ＊２）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に、減圧の条件下において濃縮し、残留物として得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１ ｔｏ ２０：１）で純化して、７−［メチル−［７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−ニトリル（１２、３７８ｍｇ、 収率１９．８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７ ２９３、測定値２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４４−１１．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．７６、３．２６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２１−４．３１ （ｍ、１Ｈ）、４、１３（ｄｔ、Ｊ＝４．１４、１２．４９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）．
ステップ１２： キラルカラムを用いて、ラセミ化した７−［メチル−［７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−ニトリル（３０ｍｇ、１０２．３ｕｍｏｌ）を分離して、化合物１として得られた、１０ｍｇ、収率３２．８％。
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）キラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：Ｂ：エタノール（０．１％イソプロパノールを含む）、Ａ：Ｂ＝５５：４５
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
注入圧：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
再調整温度：２５℃
化合物１：保持時間６．４０７ｍｉｎ； ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７２９３、測定値２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。純度９８．８％、ｅ．ｅ．９８．９％；［α］Ｄ ２０＝＋７８．４°（ｃ＝０．６、ＤＭＳＯ）。
ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９４、 ｆｏｕｎｄ ２９４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、 ２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１２．４２、５．９０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．３６（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．４５（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．３９、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．２６、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、１１．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ステップ２： ０℃の条件下において、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−１−イウム−２−アミン（５．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）にＰＣｌ３（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加し終わった後に、反応混合物を２５℃まで加熱し、１６時間激しく撹拌反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）から完全反応と示した。反応混合物を濾過、分離して得られた固体をＰＥ（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、黄色の固体として得られたＮ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−２−アミン（３）（４．２ｇ、粗製品）をさらなる純化さず、直接次の反応に用いられた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６２５９、測定値２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３： 常温の条件下において、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−ピリジン−２−アミン（４．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を滴加した。その後、混合物を８０℃の条件下において２時間撹拌反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）から完全反応と示した。混合物を減圧条件下において濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを中性に調整して、水層をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、及び減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１：１）法で純化し、オレンジ色の固体化合物として４−ニトロピリジン−２−アミン（４）（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率３１．１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５Ｈ５Ｎ３Ｏ２１３９、測定値１４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４： 常温の条件下において、４−ニトロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）に３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチル（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃の条件下において１時間撹拌反応させた後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶解して、３時間還流反応させた。ＴＬＣから完全反応と示した。反応液を常温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を用いて、残留物をアルキル化して、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、及び減圧濃縮して、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０−６０％）で純化し、淡黄色の固体化合物として７−ニトロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５）（３０２ｍｇ、収率８８．９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ４２３５、測定値２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５： 常温の条件下において、７−ニトロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、６３７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液中に、それぞれＨＣｌ（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＰｔＯ２（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を真空させＮ２で充填することを三回繰り返した後、Ｈ２（５０ｐｓｉ）で充填し、５０℃の条件下において１６時間撹拌反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）から完全反応と示した。反応混合物の体積を半分に濃縮し、濾過、白色の固体化合物として７−アミノ−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（６）（１２０ｍｇ、粗製品）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２２０９、測定値２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６： ７−アミノ−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン（１３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を１６時間撹拌回流反応させた。ＬＣ−ＭＳから完全反応と示した。反応混合液を減圧濃縮して、得られた残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で純化して淡黄色の固体化合物として７−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（７）（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２８．１％）が得られた。 ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ４８０、測定値４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７： ０℃の条件下において、Ｎ２の環境中に、７−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ −５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４９９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を部分的に加えた。該当温度下で本混合物を１時間の撹拌を続き、ＭｅＩ（７．１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加し終わった後、常温に移して、１時間の攪拌を続いた。ＴＬＣから完全反応と示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて急冷させ、後ほど氷水（５０ｍＬ）で希釈して、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５０ｍＬ＊３）の混合溶媒で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、得られた粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で純化し、淡黄色の固体化合物として７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（８）（１．５ｇ、収率４５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ４９４、測定値４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８： エチル７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（５０９ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃の条件下において１０時間攪拌した。ＴＬＣから反応物を完全に消耗されたことを示した。減圧条件下において反応混合物中のＴＨＦを除去し、残留物を２ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を用いてｐＨ＝２−３に調整して、白色固体を生成した。その固体を濾過して減圧条件下において濃縮し、得られた７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（９）（３．６ｇ、収率９５．４％）が白色の固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ４６６、測定値４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９： ０℃の条件下において、７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７５１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液の温度を２５℃まで上昇し、２時間攪拌した後、固体塩化アンモニウム（２．１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えて、一晩常温反応させた。ＬＣ−ＭＳから反応物を完全に消耗されたことを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、白色固体が析出し、固体を濾過して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧回転乾燥して７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１０）（２．５ｇ、粗製品）の白色固体として得られ、産物をそのまま次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ４６５、測定値４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０： ７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４２９．６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応物を完全に消耗されたことを示した。反応混合物を減圧条件下において濃縮し、７−［メチル−［７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾール［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１１）（２．０ｇ、粗製品）の白色固体として得られ、産物をそのまま次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１７Ｎ７Ｏ３１１、測定値３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１： ０℃の条件下において、７−［メチル−[７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中にＴＦＡＡ（４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を滴加して、滴加し終わった後、反応液を常温下で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質を完全に消耗されたことを示した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に入れ込み、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、１００ｍＬ＊２）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に、減圧の条件下において濃縮し、残留物として得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１ ｔｏ ２０：１）で純化して、７−［メチル−［７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−ニトリル（１２、３７８ｍｇ、 収率１９．８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７ ２９３、測定値２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４４−１１．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．７６、３．２６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２１−４．３１ （ｍ、１Ｈ）、４、１３（ｄｔ、Ｊ＝４．１４、１２．４９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）．
ステップ１２： キラルカラムを用いて、ラセミ化した７−［メチル−［７−ヒドロピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−ニトリル（３０ｍｇ、１０２．３ｕｍｏｌ）を分離して、化合物１として得られた、１０ｍｇ、収率３２．８％。
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）キラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：Ｂ：エタノール（０．１％イソプロパノールを含む）、Ａ：Ｂ＝５５：４５
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
注入圧：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
再調整温度：２５℃
化合物１：保持時間６．４０７ｍｉｎ； ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７２９３、測定値２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。純度９８．８％、ｅ．ｅ．９８．９％；［α］Ｄ ２０＝＋７８．４°（ｃ＝０．６、ＤＭＳＯ）。
ＭＳ ＥＳＩ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９４、 ｆｏｕｎｄ ２９４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、 ２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１２．４２、５．９０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．３６（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．４５（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．３９、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．２６、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、１１．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
＜実施例２＞化合物３のＦ結晶形及び化合物１のＡ結晶形の製造
１ｇの化合物１を５ｍＬのアセトン及び０．５ｍＬのＴＦＡに加え、加熱還流して、さらに１０ｍＬのＭＴＢＥを加えた。不溶物を濾過、除去して、得られた溶液を１２時間静置た。固体を析出し、濾過して、フィルターケーキをＭＴＢＥで洗浄して、乾燥した後、化合物１のトリフルオロ酢酸塩として得られた、即ち、化合物３のＦ結晶形である。各グラムの化合物３に１０ｍＬの水と０．１ｍＬのＴＦＡ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて体系をアルカリ性に調整し、この時に析出した白色固体を濾過して、フィルターケーキをＨ２Ｏ（５ｍＬ＊３）で洗浄して無機塩を除去した。真空乾燥して遊離の白色固体が得られた、即ち、化合物１のＡ結晶形である。
１ｇの化合物１を５ｍＬのアセトン及び０．５ｍＬのＴＦＡに加え、加熱還流して、さらに１０ｍＬのＭＴＢＥを加えた。不溶物を濾過、除去して、得られた溶液を１２時間静置た。固体を析出し、濾過して、フィルターケーキをＭＴＢＥで洗浄して、乾燥した後、化合物１のトリフルオロ酢酸塩として得られた、即ち、化合物３のＦ結晶形である。各グラムの化合物３に１０ｍＬの水と０．１ｍＬのＴＦＡ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて体系をアルカリ性に調整し、この時に析出した白色固体を濾過して、フィルターケーキをＨ２Ｏ（５ｍＬ＊３）で洗浄して無機塩を除去した。真空乾燥して遊離の白色固体が得られた、即ち、化合物１のＡ結晶形である。
＜実施例３＞化合物１のＢ結晶形の製造
約２０ｍｇの化合物１のＡ結晶形に２０ｍＬのエタノールを加え、超音波可溶化して、遠心した後に、上清をヒュームフードに置いて自然に揮発させた。残留の固体サンプルを真空乾燥オーブン中（３０℃）に一晩乾燥させ、化合物１のＢ結晶形として得られた。
約２０ｍｇの化合物１のＡ結晶形に２０ｍＬのエタノールを加え、超音波可溶化して、遠心した後に、上清をヒュームフードに置いて自然に揮発させた。残留の固体サンプルを真空乾燥オーブン中（３０℃）に一晩乾燥させ、化合物１のＢ結晶形として得られた。
＜実施例４＞化合物１のＣ結晶形の製造
約２０ｍｇの化合物１のＡ結晶形に２０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、超音波可溶化して、遠心した後に、上清をヒュームフードに置いて自然に揮発させた。残留の固体サンプルを真空乾燥オーブン中（３０℃）に一晩乾燥させ、化合物１のＣ結晶形として得られた。
約２０ｍｇの化合物１のＡ結晶形に２０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、超音波可溶化して、遠心した後に、上清をヒュームフードに置いて自然に揮発させた。残留の固体サンプルを真空乾燥オーブン中（３０℃）に一晩乾燥させ、化合物１のＣ結晶形として得られた。
＜実施例５＞化合物１のＤ結晶形の製造
約２５ｍｇの化合物１のＡ結晶形に１０ｍＬのエタノール−水（３：１）混合物を徐々に加え、マグネチックスターラーにおいて（５０℃）加熱溶解し、熱いうちに高速濾過して、濾液を５℃の冷蔵庫に置いて冷却させた。析出した固体サンプルを真空乾燥オーブン中（３０℃）に一晩乾燥させ、化合物１のＤ結晶形として得られた。
約２５ｍｇの化合物１のＡ結晶形に１０ｍＬのエタノール−水（３：１）混合物を徐々に加え、マグネチックスターラーにおいて（５０℃）加熱溶解し、熱いうちに高速濾過して、濾液を５℃の冷蔵庫に置いて冷却させた。析出した固体サンプルを真空乾燥オーブン中（３０℃）に一晩乾燥させ、化合物１のＤ結晶形として得られた。
＜実施例６＞化合物２の製造
６０ｍｇの化合物１をガラスバイアルに加え、２ｍＬのＤＭＳＯを添加し、マグネチックスターラーにおいて加熱して溶解させた（５０℃）；Ｐ−トルエンスルホン酸（化合物１：Ｐ−トルエンスルホン酸のモル比が１：１）を徐々に加えながら、現象を観察し、サンプルは溶液状態になり、沈殿が生成しなかった。加熱撹拌１時間後、加熱を終了して、サンプル溶液を自然に冷却させるうちに撹拌を続いた。３時間後、サンプルはまだ溶液の状態であり、酢酸エチルを加え、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した後に凍結乾燥し、化合物２として得られた。
６０ｍｇの化合物１をガラスバイアルに加え、２ｍＬのＤＭＳＯを添加し、マグネチックスターラーにおいて加熱して溶解させた（５０℃）；Ｐ−トルエンスルホン酸（化合物１：Ｐ−トルエンスルホン酸のモル比が１：１）を徐々に加えながら、現象を観察し、サンプルは溶液状態になり、沈殿が生成しなかった。加熱撹拌１時間後、加熱を終了して、サンプル溶液を自然に冷却させるうちに撹拌を続いた。３時間後、サンプルはまだ溶液の状態であり、酢酸エチルを加え、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した後に凍結乾燥し、化合物２として得られた。
＜実施例７＞化合物２のＥ結晶形の製造
約４０ｍｇの元化合物２に０．４ｍＬのメタノールを加え、懸濁液になった。懸濁液サンプルを恒温イーブンメーター（４０℃）に二日間振盪した（遮光）。残留した固体物を遠心分離して、２５℃の真空乾燥オーブン中に一晩乾燥して、化合物２のＥ結晶形として得られた。
約４０ｍｇの元化合物２に０．４ｍＬのメタノールを加え、懸濁液になった。懸濁液サンプルを恒温イーブンメーター（４０℃）に二日間振盪した（遮光）。残留した固体物を遠心分離して、２５℃の真空乾燥オーブン中に一晩乾燥して、化合物２のＥ結晶形として得られた。
＜試験例１＞化合物１のＡ結晶形が異なる溶媒中の溶解度試験
本溶解度試験は常温の条件下において、手動で段階希釈の方法を採用し、溶解状況を同時に観察して測定した。約２ｍｇの化合物１のＡ結晶形を異なる液相バイアルに加え、少量の有機溶媒又は溶媒混合物を数回加え（表７）、化合物１のＡ結晶形の溶解状況を観察した。試験結果は表７に示した。
本溶解度試験は常温の条件下において、手動で段階希釈の方法を採用し、溶解状況を同時に観察して測定した。約２ｍｇの化合物１のＡ結晶形を異なる液相バイアルに加え、少量の有機溶媒又は溶媒混合物を数回加え（表７）、化合物１のＡ結晶形の溶解状況を観察した。試験結果は表７に示した。
＜試験例２＞化合物１のＡ結晶形が異なる溶媒中の安定性試験
３０ｍｇの化合物１のＡ結晶形を、それぞれ０．２ｍＬの下表に記載した単一又は混合溶媒に加え、４０℃の条件下において撹拌して、二日間後に遠心した。全てのサンプル中の固体を回収し、２５℃の真空乾燥オーブン中に一晩乾燥して、ＸＲＰＤを用いてその結晶状態を検測した。結果は表８に示した。
３０ｍｇの化合物１のＡ結晶形を、それぞれ０．２ｍＬの下表に記載した単一又は混合溶媒に加え、４０℃の条件下において撹拌して、二日間後に遠心した。全てのサンプル中の固体を回収し、２５℃の真空乾燥オーブン中に一晩乾燥して、ＸＲＰＤを用いてその結晶状態を検測した。結果は表８に示した。
＜試験例３＞化合物２のＥ結晶形が高温、高湿及び強光条件下の固体安定性試験
「APIｓ及び調製物の安定性試験のガイドライン」（中国薬局方２０１５年版四つの部分の一般原則９００１）に基づいて、化合物２のＥ結晶形が高温（６０℃、オープン）、高湿（室温／相対湿度９２．５％、オープン）及び強光（５０００ｌｘ、クローズ）の条件下において固体安定性を考察した。
「APIｓ及び調製物の安定性試験のガイドライン」（中国薬局方２０１５年版四つの部分の一般原則９００１）に基づいて、化合物２のＥ結晶形が高温（６０℃、オープン）、高湿（室温／相対湿度９２．５％、オープン）及び強光（５０００ｌｘ、クローズ）の条件下において固体安定性を考察した。
適量の化合物２のＥ結晶形をガラスサンプルバイアルの底に置き、薄く広げた。高温及び高湿の条件下に放置したサンプルをアルミホイルで封じて、アルミホイルに小さい穴を開けて、サンプルが環境内の空気と十分に接触できることを保障した；強光条件下に放置したサンプルをスレッドキャップで密封した。異なる条件下において放置したサンプルをサンプリングして、５日目、１０日目にＸＲＰＤ検測を行った。検測結果を０日目の初期検測結果と比較して、試験結果は表９に示した：
Ｊａｋ１、２、Ｊａｋ３キナーゼ体外活性試験
試験材料
リコンビナントヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３プロテアーゼがＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入された。ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔＴＭ−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅとＬＡＮＣＥ Ｅｕ−Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）がＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された。多重酵素リーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてプレートを読み取った。
試験方法
試験化合物を３倍濃度勾配で希釈して、終濃度が１０ｕＭから０．１７ｎＭまでの１１個の濃度になり、各濃度サンプルが二つのウェルを有する。検測反応中のＤＭＳＯ含有量が１％であった。
ＪＡＫ１酵素反応
２ｎＭのＪＡＫ１プロテアーゼ、５０ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔＴＭ−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅ、３８ｕＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＲＩＪ−３５。検測用プレートがＷｈｉｔｅ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、室温反応９０分、反応体系が１０ｕＬ。
ＪＡＫ２酵素反応
０．０２ｎＭのＪＡＫ２プロテアーゼ、５０ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔＴＭ−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅ、１２ｕＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＲＩＪ−３５。検測用プレートがＷｈｉｔｅ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、室温反応６０分、反応体系が１０ｕＬ。
ＪＡＫ３酵素反応
０．０５ｎＭのＪＡＫ２プロテアーゼ、５０ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔＴＭ−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅ、４ｕＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＲＩＪ−３５。検測用プレートがＷｈｉｔｅ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、室温反応９０分、反応体系が１０ｕＬ。
反応検測
１０ｕＬ検測試薬を反応プレートに加え、ＬＡＮＣＥ Ｅｕ−Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）の終濃度が２ｎＭ、ＥＤＴＡの終濃度が１０ｍＭ、６０分室温インキュベートして、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。
データ分析
以下の公式を用いて、読み取り値を阻害率（％）＝（Ｍｉｎ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００％に計算した。四つのパラメータ曲線フィティングによって（Ｍｏｄｅｌ ２０５ ｉｎ ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）ＩＣ５０データを測定し、詳細は表９に示した。
化合物１は、ＪＡＫ１に対して強い阻害活性及びＪＡＫ２に対して比較的に弱い阻害活性を有し、これは、化合物１がＪＡＫに対してより良好な選択的阻害を有することを示した。
Claims (20)
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．３８±０．２°、１３．３４±０．２°、２２．０９±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＡ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．３８±０．２°、１３．３４±０．２°、１５．８５±０．２°、２２．０９±０．２°、２３．７１±０．２°、２５．３８±０．２°、２６．２１±０．２°、２６．８１±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の化合物１のＡ結晶形の結晶。
- 図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする請求項２に記載の化合物１のＡ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．２５±０．２°、２１．９７±０．２°、２３．６２±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＢ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．２５±０．２°、１３．２４±０．２°、１５．７７±０．２°、２１．９７±０．２°、２３．６２±０．２°、２５．２４±０．２°、 ２６．７０±０．２°、３７．５１±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする請求項４に記載の化合物１のＢ結晶形の結晶。
- 図４に示されるＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする請求項５に記載の化合物１のＢ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．４０±０．２°、３７．６５±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＣ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．４０±０．２°、１３．３７±０．２°、２１．５１±０．２°、２２．１４±０．２°、２４．８７±０．２°、２５．４０±０．２°、３７．６５±０．２°においてにおける特性ピークを有することを特徴とする請求項７に記載の化合物１のＣ結晶形の結晶。
- 図７に示されるＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする請求項８に記載の化合物１のＣ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．３６±０．２°、３７．６２±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物１のＤ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．３６±０．２°、２４．８４±０．２°、３７．６２±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする請求項１０に記載の化合物１のＤ結晶形の結晶。
- 図１０に示されるＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする請求項１１に記載の化合物１のＤ結晶形の結晶。
- 以下の化合物２に示される、化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝６．２１±０．２°、１０．９２±０．２°、１２．７８±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物２のＥ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝６．２１±０．２°、１０．９２±０．２°、１２．３４±０．２°、１２．７８±０．２°、１５．１６±０．２°、２０．２°３±０．２°、２２．７７±０．２°、２３．０３±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする請求項１４に記載の化合物２のＥ結晶形の結晶。
- 図１３に示されるＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする請求項１５に記載の化合物２のＥ結晶形の結晶。
- 以下の化合物３に示される、化合物１のトリフルオロ酢酸塩。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．８９±０．２°、１８．７９±０．２°、２４．７０±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする化合物３のＦ結晶形の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルは、回折角２θ＝１２．８９±０．２°、１５．２８°±０．２°、１７．６７±０．２°、１８．７９±０．２°、１９．３８±０．２°、２０．４７±０．２°、２４．７０±０．２°、２５．６６±０．２°において特性ピークを有することを特徴とする請求項１８に記載の化合物３のＦ結晶形の結晶。
- 図１６に示されるＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする請求項１９に記載の化合物３のＦ結晶形の結晶。
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