JP6892444B2 - Ｍｎｋ１およびｍｎｋ２のイソインドリン、アザイソインドリン、ジヒドロインデノンならびにジヒドロアザインデノン阻害薬 - Google Patents

Ｍｎｋ１およびｍｎｋ２のイソインドリン、アザイソインドリン、ジヒドロインデノンならびにジヒドロアザインデノン阻害薬 Download PDF

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Description

本発明は、概して、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ(Ｍｎｋ)、例えば、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２の阻害薬として活性を有する化合物、ならびにがんの処置を含めたＭｎｋ依存性疾患処置用の治療剤として本発明の化合物を利用するための関連する組成物および方法に関する。
真核生物翻訳開始因子４Ｅ(ｅＩＦ４Ｅ)は一般的な翻訳因子であるが、悪性腫瘍関連タンパク質の産生に導くメッセンジャーＲＮＡ(ｍＲＮＡ)の翻訳を優先的に高める可能性を有する。この選択性は、ｅＩＦ４Ｅ、およびそれらの５’−非翻訳領域(５’−ＵＴＲ)における広範囲の二次構造を含むｍＲＮＡの翻訳についてのその結合パートナーへの増加した要求に関係し得る。これらのｍＲＮＡは、細胞周期進行および腫瘍形成を制御するある種のタンパク質をコードするものを含む。正常細胞条件下では、活性ｅＩＦ４Ｅの利用が制限されるので、これらの悪性腫瘍関連ｍＲＮＡの翻訳は抑制され；しかしながら、ｅＩＦ４Ｅが過剰発現または超活性化される場合、それらのレベルは増加しかねない。ｅＩＦ４Ｅｎのレベル上昇は、結腸、***、膀胱、肺、前立腺、胃腸管、頭頸部のがん、ホジキンリンパ腫および神経芽細胞腫を含めた多数のタイプの腫瘍およびがん細胞株で判明している。
キャップ依存性翻訳の開始は、ｅＩＦ４Ｆ、ｅＩＦ４Ｅを含む開始因子複合体、骨格タンパク質ｅＩＦ４ＧおよびＲＮＡヘリカーゼｅＩＦ４Ａのアセンブリに依存すると考えられる。ｅＩＦ４ＥがｍＲＮＡキャップ構造に直接的に結合するこれらのタンパク質の唯一のものであるため、ｅＩＦ４Ｅは、５’キャップでのｅＩＦ４Ｆのアセンブリについての鍵となる因子である。また、骨格タンパク質ｅＩＦ４Ｇは、ｅＩＦ３とのその相互作用を介してｍＲＮＡに４０Ｓリボソームサブユニットを補充し、ｅＩＦ４ＡのＲＮＡヘリカーゼ機能を助けるタンパク質であるｅＩＦ４Ｂを結合させ、かくして、構造化５’−ＵＴＲを含むｍＲＮＡの翻訳を促進する。ｅＩＦ４Ｆ複合体の一部としてのｅＩＦ４Ｅの有効性は、翻訳率の制御における制限因子であり、したがって、ｅＩＦ４ＥはｍＲＮＡ翻訳の重要な制御因子である。
ｅＩＦ４Ｅ活性の調節は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲおよびＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の収束ノードを形成する。ＰＩ３Ｋ(ホスホイノシチド３−キナーゼ)／ＰＴＥＮ(第１０染色体上で欠失したホスファターゼおよびテンシン同族体)／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ(ラパマイシンの哺乳動物標的)経路は、しばしば腫瘍形成および、がん治療に対する感受性および耐性に関係する。ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナリングの調節緩和は、しばしばこの経路の非常に重要な成分における遺伝子改変および／または上流の成長因子受容体もしくはシグナル伝達成分の変異の結果である。例えば、細胞外増殖因子、***促進因子、サイトカインおよび／または受容体によって活性化された場合にＰＩ３Ｋは、事象のカスケードを開始し、ＰＤＫ１はＡｋｔを活性化し、今度は、ＴＳＣ１およびＴＳＣ２（結節性硬化症１／２）を含む腫瘍抑制複合体をリン酸化または活性化し、その結果、Ｒｈｅｂ−ＧＴＰによってｍＴＯＲＣ１(ラパマイシン複合体１の標的)を活性化する。ＰＩ３ＫによるＰＤＫ１およびＡｋｔの活性化は、ＰＴＥＮによってネガティブに調節される。
ＰＴＥＮは、非常に重要な腫瘍抑制遺伝子であり、しばしばヒトがんでそれを変異または発現抑制させる。その損失の結果、Ａｋｔを活性化し、下流のｍＴＯＲＣ１シグナリングを増加させる。腫瘍化におけるｍＴＯＲ複合体１(ｍＴＯＲＣ１)の関与は、ｅＩＦ４Ｆ複合体へのその調節的役割に依存するようであり；ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、ラパマイシンに対する耐性を与えかねない。ｍＴＯＲＣ１は、細胞増殖に関連したｍＲＮＡの翻訳、細胞死の予防および形質転換に非常に重要なｅＩＦ４Ｆ複合体アセンブリを調節する。ｍＴＯＲＣ１は、４Ｅ−ＢＰのリン酸化および不活性化、ならびにｅＩＦ４Ｅからの４Ｅ−ＢＰの引き続いての解離によってこれを達成する。次いで、これは、ｅＩＦ４Ｅが骨格タンパク質ｅＩＦ４Ｇと相互作用することを可能にし、構造化したｍＲＮＡの翻訳のためのｅＩＦ４Ｆ複合体のアセンブリを可能にする。また、ｍＴＯＲＣ１は、ｅＩＦ４Ｂを含むリボソームタンパク質Ｓ６および他の基質をリン酸化する、翻訳活性化因子Ｓ６Ｋの活性化を促進する。ラパマイシンおよびそのアナログ(ラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）)が、ｍＴＯＲキナーゼ活性を直接的に抑制するよりもむしろ、アロステリック的に作用するが、ｍＴＯＲＣ１シグナリングはこれらの化合物によって抑制される。
高割合のがんにおける前発がん性タンパク質をコードする遺伝子のｍＲＮＡ翻訳を調節することおよび活性化ｍＴＯＲＣ１シグナリングにおけるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の重要性を与えられると、これらのキナーゼは腫瘍学薬物標的として積極的に追求されてきた。多数の薬理学的阻害薬が同定され、それらのうちのいくらかは、進行臨床ステージに達した。しかしながら、ｍＴＯＲ経路がＡｋｔの活性化を損ないかねない複雑なフィードバックループに加わることが最近明らかになっている。ｍＴＯＲ阻害薬でのがん細胞またはがん患者の処置の延長がＡｋｔおよびｅＩＦ４Ｅのリン酸化に導くき、がん細胞生存を促進するＰＩ３Ｋ活性の上昇を引き起こすことが示された。ＡｋｔおよびｍＴＯＲを下流に作用するｅＩＦ４Ｅは、腫瘍形成および薬物耐性におけるＡｋｔの作用を再現し、また、ｅＩＦ４Ｅを介するＡｋｔシグナリングは、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍形成および薬物耐性の重要なメカニズムである。
また、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路に加えて、ｅＩＦ４Ｅは、増殖因子によって、およびストレスで活性化されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路のために活性化されるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰシグナリング・カスケードの標的である。次いで、Ｅｒｋ１／２およびｐ３８はＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ１(Ｍｎｋ１)およびＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ２(Ｍｎｋ２)をリン酸化する。また、Ｅｒｋ経路は多数のがんにおいて活性化され、例えば、Ｒａｓにおける変異の活性化(腫瘍の約２０％で判明している)、またはＲａｓＧＴＰアーゼ・アクティベータプロテインＮＦ１の機能の損失を反映している。ＭＮＫ１およびＭＮＫ２はトレオニン／セリン・プロテインキナーゼであり、ｅＩＦ４ＥおよびＭｎｋｓ間の相互作用によって、ｅＩＦ４Ｆ複合体内のｅＩＦ４Ｅのセリン２０９(Ｓｅｒ２０９)を特異的にリン酸化し、それは、ｅＩＦ４Ｅに作用するＭｎｋを補充する役目をする。Ｓｅｒ２０９がアラニンと置換された変異ｅＩＦ４Ｅを持つマウスは、ｅＩＦ４Ｅリン酸化およびかなり減じられた腫瘍成長を示さない。Ｍｎｋ活性が著しくはｅＩＦ４Ｅ媒介腫瘍化転換に必要であるが、それは正常な発生には必要ではない。かくして、Ｍｎｋの薬理学的抑制は、がんのための魅力的な治療戦略を示す。
Ｍｎｋ構造および機能についての理解の増加にもかかわらず、進歩は、薬理学的Ｍｎｋ阻害薬の発見に関してほとんど得られず、比較的少数のＭｎｋ阻害薬が報告されている：CGP052088 (Tschoppら, Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205-211, 2000); CGP57380 (Rowlettら, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452-459, 2008);およびセルコスポラミド (Konicekら, Cancer Res. 71(5):1849-1857, 2011)。しかしながら、これらの化合物は、Ｍｎｋターゲット・バリデーションの目的で主として用いられてきた。より最近では、研究者らは、例えば、ＷＯ２０１４／０４４６９１に開示された化合物、およびその中に引用された種々の特許文献、およびYuら, European Journal of Med. Chem., 95: 116-126, 2015)に開示された４−(ジヒドロピリジノン−３−イル)アミノ−５−メチルチエノ［２,３,−ｄ］ピリミジンを含めて、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２のキナーゼ活性の阻害によって影響される疾患を処置するためのさらなる化合物を提案している。
従って、進歩がこの分野において成されてきたが、特に、がん経路の調節におけるＭｎｋの役割に関してＭｎｋキナーゼ活性を特異的に抑制する化合物、ならびに関連する組成物および方法について当該技術分野におけるかなりの必要性が存在する。本発明はこの必要性を満たし、さらに関連する有利さを提供する。
本発明が解決しようとする課題
本発明は、Ｍｎｋの活性を抑制または変調する化合物、ならびにかかる化合物の立体異性体、互変異性体および医薬上許容される塩に指向される。また、本発明は、かかる化合物を含有する医薬上許容される組成物、ならびにがんのごときＭｎｋ抑制から利益を得る疾患を処置するための関連方法に指向される。
１つの具体例において、本発明は、式Ｉにより表される化合物、ならびにかかる化合物の立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩に指向され、
Figure 0006892444
 Ｉ
（式中、Ａ１およびＡ２は独立して−Ｎ−または−ＣＲ６ａであり；
Ａ３は−Ｎ−または−ＣＲ７であり；
Ａ４は−Ｎ−または−ＣＲ６ｂであり；
Ａ５は−ＮＲ８または−ＣＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｗ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＯ(Ｒ９)またはＣＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１０、−Ｓ＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＯＨ)であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨＲ１０、ＮＨＲ１０−アルキレン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、またはヘテロアリールアルキレンであり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は−Ｈではない；または、
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＲ１０−アルキレン、ＮＲ１０Ｒ１０−アルキレン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＨＲ１０、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＲ１０Ｒ１０、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニルまたはヘテロシクリルアミニルであり；または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６ａは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＲ１０−アルキレン、ＮＲ１０Ｒ１０−アルキレンまたは−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＨＲ１０、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＲ１０Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＨＲ１０、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＲ１０Ｒ１０、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ８は、−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ９、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立して、−Ｈ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンであり；または
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、ＮＨ２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
ここに、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、またはヘテロシクリルアミニルも、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ２、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ［(Ｃ１−Ｃ４)アルキル］２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、ＮＨ２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＮＨ(Ｍｅ)−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルおよびヘテロシクリルから選択された１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい。）
また、本発明は、(ｉ)治療上有効量の式Ｉで表される少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩を；(ｉｉ)医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
また、本発明によって、Ｍｎｋを過剰発現する少なくとも１つの細胞においてＭｎｋの活性を減弱または抑制する方法であって、少なくとも１つの該細胞を請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩と接触させることを含む前記方法が提供される。
本発明方法によれば、少なくとも１つの細胞は、結腸がん細胞、胃がん細胞、甲状腺がん細胞、肺がん細胞、白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞、膵がん細胞、黒色腫細胞、多発性黒色腫細胞、脳がん細胞、ＣＮＳがん細胞、腎臓がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞または乳がん細胞である。
さらにもう一つの具体例によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるＭｎｋ依存性疾患を処置する方法であって、前記哺乳動物に(ｉ)治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩、または(ｉｉ)本発明による医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明による化合物および医薬上許容される製剤は、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんまたは乳がんのごときＭｎｋ依存性疾患を処置するのに有用である。
本発明の前記具体例および他の態様は、以下の詳細な記載において容易に明らかである。この目的のために、ある種の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載する種々の参考文献を記載し、これらをここに出典明示してその全てを本明細書の一部とみなす。
詳細な記載
以下の記載において、本発明の種々の具体例についての完全な理解を提供するために、ある種の具体的な詳細を記載する。しかしながら、当業者ならば、本発明をこれらの詳細なくして実施し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈が必要としない限りは、「含む（comprise）」なる語彙およびその変形、例えば、「含む（comprises）」および「含む（comprising）」は、オープンでの包括的意味で（すなわち、「限定されるものではないが、．．．含む」として）解釈されるべきである。
「１つの具体例」または「ある具体例」に対する本明細書の全体にわたる参照は、その具体例と組み合わせて記載された特別な特徴、構造または特性が本発明の少なくとも１つの具体例に含まれることを意味する。かくして、本明細書の全体にわたる種々の箇所における「１つの具体例において」または「ある具体例において」なる語句の出現は、すべてが必ずしも同一の具体例を参照しない。さらに、特別な特徴、構造または特性は、１以上の具体例においていずれかの適切な方法で組み合わせ得る。
定義
本明細書に用い、かつ反対に記載されない限りは、以下の用語および語句は、後記の意味を有する。
「アミノ」とは−ＮＨ２置換基をいう。
「アミノカルボニル」とは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２置換基をいう。
「カルボキシル」とは−ＣＯ２Ｈ置換基をいう。
「カルボニル」とは−Ｃ(Ｏ) −または−Ｃ(＝Ｏ)−基をいう。双方の記載は、本明細書内で互換的に用いられる。
「シアノ」とは−Ｃ≡Ｎ置換基をいう。
「シアノアルキレン」とは−(アルキレン)Ｃ≡Ｎ置換基をいう。
「アセチル」とは−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３置換基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは−ＯＨ置換基をいう。
「ヒドロキシアルキレン」とは−(アルキレン)ＯＨ置換基をいう。
「オキソ」とは＝Ｏ置換基をいう。
「チオ」または「チオール」とは−ＳＨ置換基をいう。
「アルキル」とは、単に炭素および水素原子からなり、１〜１２個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、１〜８個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ８アルキル)または１〜６個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ６アルキル)を有し、かつ単結合によって分子の残りに結合している飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基をいう。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソ−プロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を含む。
「低級アルキル」は、前記に定義されたアルキルと同じ意味を有するが、１〜４個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ４アルキル)を有する。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合および、２〜１２個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１２アルケニル)、２〜８個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)または２〜６個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)を有し、かつ単結合により分子の残りに結合している不飽和アルキル基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等をいう。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合および、２〜１２個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１２アルキニル)、２〜１０個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ１０アルキニル)、２〜８個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ８アルキニル)または２〜６個の炭素原子(Ｃ２−Ｃ６アルキニル)を有し、かつ単結合により分子の残りに結合している不飽和アルキル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等をいう。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、単に炭素および水素よりなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素（アルキル）鎖をいう。アルキレンは、１〜１２個の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を有することもできる。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りに結合している。分子の残りに対するアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素またはいずれかの２個の炭素を介してもよい。「所望により置換されていてもよいアルキレン」とは、アルキレンまたは置換アルキレンをいう。
「アルケニレン」とは二価アルケンをいう。アルケニレンとして、限定されることなく、エテニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−)、ならびにそのすべての立体異性および構造的な異性体形態が挙げられる。「置換アルケニレン」とは二価置換アルケンをいう。「所望により置換されていてもよいアルケニレン」とはアルケニレンまたは置換アルケニレンをいう。
「アルキニレン」とは二価アルキンをいう。アルキニレンとして、限定なくして、エチニレン、プロピニレンが挙げられる。「置換アルキニレン」とは二価置換アルキンをいう。
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａ基（式中、Ｒａは、前記に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキルである）をいう。アルコキシ基として、限定されることなく、−Ｏ−メチル(メトキシ)、−Ｏ−エチル(エトキシ)、−Ｏ−プロピル(プロポキシ)、−Ｏ−イソプロピル(イソプロポキシ) 等が挙げられる。
「アルキルアミニル」とは、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａの基（式中、Ｒａはそれぞれ独立して、前記に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。
「シクロアルキルアミニル」とは、式−ＮＨＲａの基（式中、Ｒａは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。
「アルキルカルボニルアミニル」とは、式−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａの基（式中、Ｒａは本明細書に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。
「シクロアルキルカルボニルアミニル」とは、式−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａの基（式中、Ｒａは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。
「アルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａの基（式中、各Ｒａはそれぞれ独立して、本明細書に定義された指示された数の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。
「シクロアルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａの基（式中、Ｒａは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。
「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基をいう。典型的なアリールは、水素および６〜９個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基；水素および９〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基；水素および１２〜１５個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基；または、水素、１５〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環系炭化水素基である。本発明の目的のために、アリール基は、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環系または四環系であり得る。アリール基は、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリール基を含む。「所望により置換されていてもよいアリール基」とは、アリール基または置換アリール基をいう。
「アリーレン」とは、二価アリールを示し、「置換アリーレン」とは二価の置換アリール基をいう。
「アラルキル」または「アラアルキレン」とは、互換的に用いることもでき、式−Ｒｂ−Ｒｃの基（式中、Ｒｂは本明細書に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書に定義された１以上のアリール、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である）をいう。
「シクロアルキル」とは、単に炭素および水素原子からなる安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素基をいい、それらは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは、３〜１０個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、４個の炭素原子を含む環、または３個の炭素原子を含む環を有する環縮合または架橋環系を含み得る。シクロアルキル環は、飽和もしくは不飽和であり得、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環基は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７,７−ジメチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル等を含む。
「シクロアルキルアルキレン」または「シクロアルキルアルキル」は互換的に用いることができ、式−ＲｂＲｅの基（式中、Ｒｂは本明細書に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｅは本明細書に定義されたシクロアルキル基である）をいう。ある具体例において、Ｒｂは、シクロアルキルアルキレンが２個のシクロアルキル基を含むようなシクロアルキル基でさらに置換されている。シクロプロピルアルキレンおよびシクロブチルアルキレンは、典型的には、それぞれ、少なくとも１つのシクロプロピルまたは少なくとも１つのシクロブチル基を含むシクロアルキルアルキレン基である。
「縮合」とは、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合された本明細書に記載されたいずれかの環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合されたヘテロシクリル環または縮合されたヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上のいずれの炭素原子も、窒素原子で置換し得る。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ(臭素)、クロロ(塩素)、フルオロ(フッ素)またはヨード(ヨウ素)をいう。
本明細書に定義された、「ハロアルキル」とは、指示された数の炭素原子を有するアルキル基をいい、ここに、前記に定義されるごとく、アルキル基の１以上の水素原子がハロゲン(ハロ基)で置換される。ハロゲン原子は、同一または異ってもよい。典型的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２、２−トリフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１,２−ジブロモエチル等である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、２〜１２個の炭素原子ならびに、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子よりなる安定な３〜１８員の飽和もしくは不飽和基をいう。典型的な複素環は、限定なくして、安定な３〜１５員の飽和もしくは不飽和の基、安定な３〜１２員の飽和もしくは不飽和の基、安定な３〜９員の飽和もしくは不飽和の基、安定な８員の飽和もしくは不飽和の基、安定な７員の飽和もしくは不飽和の基、安定な６員の飽和もしくは不飽和の基、安定な５員の飽和もしくは不飽和の基を含む。
本明細書に特記されない限りは、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系を含み得る単環系、二環系、三環系または四環系であり得；ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化し得；窒素原子は所望により四級化し得；また、ヘテロシクリル基は、部分的または全体的に飽和し得る。非芳香族ヘテロシクリル基として、限定されるものではないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１,３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１,１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリルは本明細書に定義されたヘテロアリールを含み、また、芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロアリールの定義に後記にリストされている。
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキレン」とは、式−ＲｂＲｆの基（式中、Ｒｂは本明細書に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｆは前記に定義されるごとく、ヘテロシクリル基である）をいい、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリルは窒素原子にてアルキル基に結合し得る。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」とは、水素、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む５〜１４員の環系基をいう。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、少なくとも１つのヘテロ原子、少なくとも２個のヘテロ原子、少なくとも３個のヘテロ原子、少なくとも４個のヘテロ原子、少なくとも５個のヘテロ原子または少なくとも６個のヘテロ原子を含む安定な５〜１２員環、安定な５〜１０員環、安定な５〜９員環、安定な５〜８員環、安定な５〜７員環もしくは安定な６員環であり得る。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含み得る単環系、二環系、三環系または四環系であり得；ヘテロアリール基中の窒素、２個の炭素または硫黄原子は、所望により酸化でき；窒素原子は所望により四級化し得る。ヘテロ原子は芳香族または非芳香環のメンバーで有り得、但し、ヘテロアリール中の少なくとも１つの環は芳香族である。例には、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピニル、１,４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４,６］イミダゾ［１,２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル(すなわち、チエニル)を含む。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキレン」とは、式−ＲｂＲｇの基（式中、Ｒｂは前記に定義されるごとく、アルキレン鎖であり、Ｒｇは前記に定義されるごとく、ヘテロアリール基である）をいう。
「チオアルキル」とは、式−ＳＲａの基（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子、少なくとも１〜１０個の炭素原子、少なくとも１〜８個の炭素原子、少なくとも１〜６個の炭素原子または少なくとも１〜４個の炭素原子を含む前記に定義されるごときアルキル基である）をいう。
「ヘテロシクリルアミニル」とは、式−ＮＨＲｆの基（式中、Ｒｆは、前記に定義されるごときヘテロシクリル基である）をいう。
「チオン」とは、飽和もしくは不飽和(Ｃ３−Ｃ８)環状、または(Ｃ１−Ｃ８)非環状の基の炭素原子に結合した＝Ｓ基をいう。
「スルホキシド」とは、硫黄原子が２個の炭素原子に共有結合している−Ｓ(Ｏ) 基をいう。
「スルホン」とは、−Ｓ(Ｏ)２−基をいい、ここに、６価の硫黄は二重結合を介して２個の各酸素原子に結合し、さらに、単一の共有結合によって２個の炭素原子に結合している。
「オキシム」なる用語とは、Ｒａが水素、前記に定義されるごとき低級アルキル、アルキレンまたは、アリーレン基である−Ｃ(Ｒａ)＝Ｎ−ＯＲａ基をいう。
本発明の化合物は、種々の異性体形態でならびに、単一の互変異性体および互変異性体の混合物の双方を含めた１以上の互変異性体形態で存在することができる。「異性体」なる用語は、化合物の互変異性体を含めた本発明の化合物のすべての異性体の形態を包含することが意図される。
本明細書に記載されたいくつかの化合物は、不斉中心を有することができ、したがって、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在できる。本発明の化合物は、光学異性体またはジアステレオマー形態であることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、および本明細書に記載されたそれらの光学異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含めた混合物の形態で本明細書に記載される、本発明の化合物ならびにそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、または光学活性分割剤の使用による立体異性体の化学的分離を介してのごとき公知の技術によって得ることができる。
特記しない限りは、「立体異性体」とは、その化合物の他の立体異性体が実質的にない化合物のある立体異性体を意味する。かくして、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の反対のエナンチオマーが実質的にないであろう。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーが実質的にないであろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、例えば、約８０重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９５重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％以上のその化合物の一つの立体異性体および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
示した構造およびその構造に与えられた名称との間の矛盾が存在するならば、その示した構造が支配する。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されないならば、その構造または構造の一部はその立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。しかしながら、１を超えるキラル中心が存在するいくつかの場合には、構造および名称は、相対的な立体化学を記載するのを助けるために単一のエナンチオマーとして表し得る。有機合成の当業者ならば、それらを調製するために用いられる方法から単一のエナンチオマーとして化合物が調製されるかが分かっているであろう。
本明細書において、「医薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の医薬上許容される有機もしくは無機酸または塩基塩である。代表的な医薬上許容される塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および不水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート(４,４−ジアミノスチルベン−２,２−ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(１,１−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩を含む。医薬上許容される塩は、その構造において１を超える荷電原子を有することができる。この例において、医薬上許容される塩には、複数の対イオンを有することができる。かくして、医薬上許容される塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。
「処置する」、「処置用」および「処置」なる用語とは、疾患または疾患に関連した症状の寛解または根絶をいう。ある種の具体例において、かかる用語は、かかかる疾患を持った患者への１以上の予防剤または治療剤の投与から生じる、疾患を伝播または悪化を最小化することをいう。また、本発明の文脈において、「処置する」、「処置用」および「処置」なる用語とは：
(ｉ) 特に、かかる哺乳動物がその疾患に罹り易いが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または病態が哺乳動物に生じることを予防する；
(ｉｉ) 疾患または病態を抑制する、すなわち、その発生を妨げる；
(ｉｉｉ) 疾患または病態を緩和する、すなわち、疾患または病態の後退を生じさせる；または
(ｉｖ) 疾患または病態に起因する症状を緩和する、すなわち、基礎の疾患または病態に対処することなく、痛みを緩和する、
ことをいう。本明細書に用いた「疾患」および「病態」なる用語は、互換的に用いることもでき、特別な疾患または病態が公知の病原体を有しなくてもよい点で異なってもよい(したがって、病因学がまだ解明されていない)、したがって、それは疾患として認められないが、単に望ましくない疾患または症候群、ここに、多かれ少なかれ特定のセットの症状が臨床医によって認識されているものとして認められる。
「調節する」、「調節」等なる用語は、例えば、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ(Ｍｎｋ)の機能または活性を増加または減少させる化合物の能力をいう。種々の形態での「調節」とは、Ｍｎｋに関連した活性の阻害、拮抗、部分的拮抗、活性化、アゴニズムおよび／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。Ｍｎｋ阻害薬は、結合して、部分的にまたは全体的に刺激をブロックする、活性化を減少、予防、遅延させる、シグナル伝達を不活性化、脱感作または下方調節する化合物をいう。Ｍｎｋ活性を調節する化合物の能力は、酵素アッセイまたは細胞ベースのアッセイにおいて示すことができる。
「患者」または「対象」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、トリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットのごとき動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類(例えば、サルおよびヒト)のごとき哺乳動物であることができる。一つの具体例において、患者はヒト幼児、子供、青年または成人のごときヒトである。
「プロドラッグ」なる用語とは、薬物の前駆体をいい、患者への投与に際して、活性な薬理学剤になる前に代謝プロセスにより化学的変換を受けなければならない化合物をいう。式Ｉによる化合物の典型的なプロドラッグは、エステル、アセトアミドおよびアミドである。
本発明の化合物
本発明は、概して、式Ｉで表される属により包含される化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩に指向される。
Figure 0006892444
 Ｉ
式Ｉで表される化合物については、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｗ１、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ１０ならびに添字「ｎ」は、本明細書に定義された通りである。また、式Ｉで表される化合物の特定の具体例は下記に記載される。
一つの具体例において、Ａ１およびＡ２は−ＣＲ６ａである。
もう一つの具体例において、Ａ１は−Ｎであって、Ａ２は−ＣＨまたは−Ｃ(Ｍｅ)である。さらにもう一つの具体例において、Ａ１は−ＣＨであって、Ａ２は−Ｎである。
一つの具体例において、Ａ３は−ＣＲ７である。
一つの具体例において、Ａ４は−ＣＲ６ｂである。
一つの具体例において、Ａ５は−ＮＲ８である。もう一つの具体例において、Ａ５は−ＮＨまたは−Ｎ(アルキル)である。
一つの具体例において、Ａ５は−ＣＲ８ａＲ８ｂである。もう一つの具体例において、Ａ５は−ＣＨ２である。
一つの具体例において、Ｙは−ＮＨまたは−Ｎ(Ｍｅ)である。もう一つの具体例において、Ｙは−ＮＨである。
一つの具体例において、Ｗ１はＯである。
一つの具体例において、添字「ｎ」は１または２である。もう一つの具体例において、添字「ｎ」は１である。
一つの具体例において、少なくとも１つのＲ１およびＲ２は独立して、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＮＨＲ１０または−ＮＨＲ１０−アルキレンである。
一つの具体例において、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。もう一つの具体例において、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
一つの具体例において、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、ハロゲンで置換された(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンである。
一つの具体例において、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、ＮＨ２または−ＮＨ２−アルキレンである。もう一つの具体例において、少なくとも１つのＲ１またはＲ２はアミノメチレンがある。
一つの具体例において、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。もう一つのある具体例において、ヘテロアリールはチオフェンである。
一つの具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合されたシクロアルキル環を形成する。もう一つの具体例において、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,２−ジメチルシクロブチル、４−アミノシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、２,２−ジフルオロエチル−４−シクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシ、４−シアノシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−アミノシクロペンチルまたは３−メチルシクロペンチル環系である。さらにもう一つの具体例において、シクロアルキルはシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一つの具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合されたヘテロシクリルを形成する。もう一つの具体例において、ヘテロシクリルは、ピペリジン、１−(２,２−ジフルオレエチルピペリジン)、Ｎ−メチルピペリジン、テトラヒドロピランまたはピロリジンである。
一つの具体例において、Ｒ３は、−Ｈ、アルキル、ハロゲンまたは−ＮＨＲ１０である。もう一つの具体例において、Ｒ３は、メチル、エチル、−ＮＨ２、ＣｌまたはＦである。さらにもう一つの具体例において、Ｒ３は−Ｈである。
一つの具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨＲ１０、−ＳＭｅまたはアルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ４は、メチル、エチルまたはプロピルである。もう一つの具体例において、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)シクロプロピル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ(Ｍｅ)３、−ＮＨ(Ｍｅ)または−ＮＨ(１−メチルピラゾール)である。さらにもう一つの具体例において、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＮＨ２である。
一つの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
一つの具体例において、Ｒ５は、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＨＲ１０または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。もう一つの具体例において、Ｒ５は、−Ｏ(ＣＨ２)２ＮＨ２または−Ｏ(ＣＨ２)３ＮＨ２である。
一つの具体例において、Ｒ５は−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ５は−Ｏ(Ｍｅ)または−Ｏ(Ｅｔ)である。
一つの具体例において、Ｒ５は−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ５は−Ｏ(ＣＨＦ２)または−Ｏ(ＣＦ３)である。
一つの具体例において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｈである。もう一つの具体例において、Ｒ３は−Ｈであって、Ｒ４およびＲ５は独立して、−ＣＮ、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＮＨＲ１０または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルＮＨＲ１０である。
一つの具体例において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。もう一つの具体例において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、チアゾール、チオフェン、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、ピロール、ピロール−２−オンまたはイミダゾールを形成する。さらにもう一つの具体例において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、モルホリン、ピロリジンまたはピロリジン−２−オンを形成する。
一つの具体例において、Ｒ６ａは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アセチルまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ６ａは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。さらにもう一つの具体例において、Ｒ６ａは−Ｈである。
一つの具体例において、Ｒ６ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ６ｂは、メチル、エチルまたはプロピルである。さらにもう一つの具体例において、Ｒ６ｂは−Ｈである。
一つの具体例において、Ｒ６ｂはＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである。もう一つの具体例において、Ｒ６ｂは、−ＮＨ２−メチレンまたは−ＮＨ２−エチレンである。
一つの具体例において、Ｒ６ｂは−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ６ｂは、−ＯＭｅおよび−ＯＥｔである。さらにもう一つの具体例において、Ｒ６ｂは、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
一つの具体例において、Ｒ６ｂは−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ６ｂは、−Ｃ(Ｏ)メチルまたは−Ｃ(Ｏ)エチルである。
一つの具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ハロゲンまたは−ＮＨＲ１０である。
一つの具体例において、Ｒ７はメチルまたはエチルである。
一つの具体例において、Ｒ７は−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキルである。一つの具体例において、Ｒ７は−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。
一つの具体例において、Ｒ７は−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。もう一つの具体例において、Ｒ７は−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである。
一つの具体例において、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素である。
一つの具体例において、Ｒ９、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立して、−Ｈまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。
一つの具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、アセチル、−ＣＯＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｍｅ)または−Ｎ(Ｍｅ)２である。もう一つの具体例において、Ｒ１０は−Ｈまたはメチルである。
一つの具体例において、Ａ１は−Ｎであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４は−ＣＨであり、Ａ５は−ＮＨであり、Ｗ１はＯであって、添字「ｎ」は１である。
一つの具体例において、Ａ１は−Ｎであり、Ａ２およびＡ４は−ＣＨであり、Ａ３は、−Ｃ(ＯＨ)、−Ｃ(ＣＮ)、−Ｃ(Ｆ)、−Ｃ(Ｃｌ)、−Ｃ(ＯＭｅ)、−Ｃ(Ｍｅ)、−Ｃ(Ｅｔ)、−Ｃ(ＣＨＦ２)または−Ｃ(ＣＦ３)であり、Ａ５は−ＮＨであり、Ｗ１はＯであって、添字「ｎ」は１である。
一つの具体例において、Ａ１は−Ｎであり、Ａ２およびＡ３は−ＣＨであり、Ａ４は−ＣＲ６ｂであり、Ａ５は−ＮＨであり、Ｗ１はＯであって、添字「ｎ」は１である。
一つの具体例において、Ａ２は−Ｎであり、Ａ１、Ａ３、Ａ４は−ＣＨであり、Ａ５は−ＮＨであり、Ｗ１はＯであって、添字「ｎ」は１である。
一つの具体例において、Ａ１は−Ｎ−であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立して−ＣＨであり、Ｗ１はＯであって、添字「ｎ」は２である。
一つの具体例において、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、−ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−Ｈ、−ＯＨまたはメチルであって、添字「ｎ」は２である。
式Ｉによる本発明の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子により置換された１以上の原子を有することにより同位体的に標識し得る。式Ｉに記載の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素またはヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体の例示は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉである。これらの放射標識された化合物を用いて、かかる標識化合物が投与される対象を含めた、体内分布、組織中濃度、および生物学的組織からの輸送および排出の動力学を測定することができる。また、標識化合物を用いて、薬理学的に重要な標的に対する治療有効性、作用の部位または様式、および候補治療剤の結合親和性を決定する。したがって、式Ｉに記載のある種の放射性標識化合物は、薬物および／または生体内分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素１４、すなわち、１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび迅速な手段に徴してこの目的に特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈのごときより重い同位体での置換は、より大きな代謝的な安定性に起因するある種の治療上の有利さ、例えば、重水素を含有する化合物のｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加を与える。重水素での水素の置換は、治療効果に必要な用量を低減でき、したがって、発見または臨床条件において好ましいかもしれない。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのごとき同位体を放射する陽電子での置換は、例えば、基質受容体占有の検討のために、陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)研究に有用である、本発明の化合物の標識されたアナログを提供する。式Ｉに記載の同位体標識された化合物は、適切な同位体標識試薬を用いる以下に記載される一般的に当業者に知られた従来技術、または調製および実施例セクションに記載されたものと類似するプロセスによって調製することができる。
また、本明細書に開示された本発明の具体例は、式Ｉにより表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏの代謝産物を包含することを意味する。かかる産物は、例えば、主として本発明の化合物の投与に際しての酵素活性により、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等のプロセスに起因し得る。したがって、本発明は、代謝産物を与えるのに十分な期間の哺乳動物にかかる化合物の投与後のある発明化合物に対する酵素的または非酵素的な活性の副産物として生成される化合物を含む。代謝産物、特に、医薬上活性な代謝物は、代謝が生じる十分な期間に、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトのごとき対象に検出可能な用量の本発明の放射標識された化合物を投与し、次いで、その放射標識された化合物を受けた対象から得られる尿、血液または他の生物学的試料から代謝産物を分離するすることにより、典型的に同定できる。
また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩形態を提供する。医薬上適当な酸または医薬上適当な塩基と本発明の化合物とを接触させることにより形成された酸および塩基付加塩の双方が、本発明の範囲内に包含される。
「医薬上許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するそれらの塩をいい、その酸付加塩は、生物学的等で不適当でなく、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のごとき無機酸で、および限定されるものではないが、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセタミド安息香酸、樟脳酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等のごとき有機酸で形成される。
「医薬上許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩をいい、塩基付加塩は生物学的等で不適当でなく、これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加によって調製される。無機塩基に由来する塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第１級、第２級および第３級アミン、自然発生の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
しばしば、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書に用いた「溶媒和物」なる用語は、溶媒の１以上の分子を持つ本発明の化合物の１以上の分子を含む集合体をいう。溶媒は水であり得、その場合には、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。かくして、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水化物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物、ならびに対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合には、本発明の化合物は、単に付随的な水を保持するか、または水＋いくらかの付随的な水の混合物であり得る。
「立体異性体」とは、同一結合によって結合した同一原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を考え、その分子が互いに重ね合せることができない鏡像である２つの立体異性体をいう「エナンチオマー」を含む。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、１以上の不斉中心を含むこともでき、かくして、アミノ酸について(Ｒ)−または(Ｓ)−または(Ｄ)−または(Ｌ)−として、絶対的な立体化学に関して定義し得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、かかる可能な異性体のすべて、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて、調製し得るか、または従来技術、例えば、クロマトグラフィー、分別結晶を用いて分割することもできる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いる適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割を含む。本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含み、特記しない限りは、化合物がＥおよびＺ幾何異性体の双方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体形態が含まれることを意図する。
「互変異性体」なる用語は、分子のある原子から同一分子のもう一つの原子へのプロトン移動をいう。例えば、Ｗ１がオキソであって、Ａ５が−ＮＨである場合、本発明は以下に示されるごとく、式Ｉの化合物の互変異性体を提供する：
Figure 0006892444
本発明の化合物は、従来の合成法を用いて、より詳細には、後記の一般的方法を用いて合成される。本発明による化合物のための特定の合成プロトコールは、実施例に記載されている。
医薬製剤
一つの具体例において、式Ｉの化合物は、哺乳動物への医薬組成物の投与に際して、注目する特定の疾患または病態を処置するのに有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬上許容される組成物として処方される。本発明による医薬組成物は、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Ｉを含むことができる。
この点に関して、「医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、限定なくして、ヒトまたは飼育動物における使用に許容できると米国食品医薬品局によって承認されたいずれの補助剤、担体、賦形剤、滑剤(glidant)、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、調味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤も含む。
さらに、「哺乳動物」は、ヒト、実験動物および家庭用ペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)のごとき飼育動物、ならびに野生生物のごとき非飼育動物の双方等を含む。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて調製でき、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアおよびエアロゾル剤のごとき、固体、半固体、液体またはガスの形態の製剤に処方し得る。かかる医薬組成物を投与する典型的経路は、限定なくして、経口、局所的、経皮的、吸入、非経口、舌下、バッカル、直腸、膣および経鼻を含む。本明細書に用いた非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、患者への組成物の投与に際してその中に含有された有効成分を生物学的利用可能にさせるように処方される。例えば、錠剤が単一の投与単位であり得る、およびエアロゾル形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を保持し得る場合、対象または患者に投与される組成物は１以上の投与単位の形態をとる。かかる投与形態を調製する実際的な方法は知られているか、または当業者に明確であろう；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたし。投与される組成物は、いずれかの事象において、本発明の教示による注目する疾患または病態の処置のために、治療上有効量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含むであろう。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であり得る。１つの態様において、担体は粒状であり、その結果、組成物は、例えば、錠剤または散剤形態である。担体は液体であり得、組成物は、例えば、経口シロップ、注射用液剤、または吸入投与に有用なエアゾールである。経口投与を意図する場合、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態が固体または液体のいずれかとして考えられる場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体形態である。
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、ピル、カプセル剤、チューインガム、ウエハー等の形態に製剤化し得る。かかる固体組成物は典型的には１以上の不活性賦形剤または食用担体を含むであろう。加えて、１以上の下記のもの：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのごとき結合剤；デンプン、ラクトースまたはデキストリンのごとき賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチ等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexのごとき滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のごとき滑剤；スクロースまたはサッカリンのごとき甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のごとき調味剤；および着色剤が存在し得る。
医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル) の形態である場合、それは、前記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油のごとき液体担体を含有し得る。
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤の形態であり得る。液体は、２つの例として、経口投与、または注射による送達のためのものであり得る。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本願の化合物に加えて、１以上の甘味剤、保存剤、色素／着色剤および調味剤を含む。注射により投与されることを意図する組成物において、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１以上を含み得る。
本発明の液体医薬組成物は、それらが、液剤、懸濁液等の形態であろうとも、１以上の以下の補助剤：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張食塩水のごとき滅菌希釈剤、溶媒または懸濁化媒体として機能し得る合成モノもしくはジグリセリドジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒のごとき不揮発性油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのごとき抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのごとき酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のごときキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のごとき緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのごとき張度の調整のための剤を含み得る。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル剤、ディスポーザブル注射器または複数投与用バイアル（multiple dose vial）に封入できる。生理的食塩水は好ましい補助剤である。注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。
非経口または経口投与のいずれかを意図した本発明の液体医薬組成物は、適切な用量が得られるような本発明の化合物の量を含むであろう。
本発明の医薬組成物は局所投与を意図でき、その場合には、担体は、適切に液剤、乳剤、軟膏またはゲル基剤を含み得る。基剤は、１以上の以下のもの：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールのごとき希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤を含み得る。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物に存在し得る。経皮的投与を意図するならば、組成物は経皮貼布剤またはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸で溶けて薬物を放出する坐剤の形態で、直腸内投与を意図し得る。直腸内投与用の組成物は、適切な非刺激賦形剤として脂肪性基材を含み得る。かかる基材は、限定なくして、ラノリン、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。
本発明の医薬組成物は、固体または液体投与単位の物理的形態を改変する種々の材料を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の周囲のコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティング・シェルを形成する材料は、典型的に不活性であり、例えば、砂糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択し得る。別法として、有効成分はゼラチンカプセルに封入し得る。
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本願の化合物に結合する剤を含むことができ、それにより、化合物の送達を助ける。この能力において作用し得る適切な剤は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
本発明の医薬組成物は、エアロゾル剤として投与することができる投与単位よりなり得る。エアロゾル剤なる用語を用いて、コロイド状の天然のものから加圧包装に及ぶ種々の系を示す。送達は、液化もしくは圧縮ガスまたは有効成分を分配する適切なポンプ系によるものであり得る。本発明の化合物のエアロゾル剤は、有効成分を送達するため、単一相、二相または三相系で送達し得る。エアロゾル剤の送達は必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器等を含み、一緒にキットを形成し得る。当業者は、過剰な実験なくして、好ましいエアロゾル剤を決定し得る。
本発明の医薬組成物は、製薬技術分野においてよく知られたいずれの方法によっても調製し得る。例えば、注射により投与されることを意図した医薬組成物は、液剤を形成するように、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせることにより調製することができる。界面活性剤を添加して、均一溶液または懸濁液の形成を促進し得る。界面活性剤は、水性送達系で化合物の溶解または均一な懸濁液を促進するように、本発明の化合物と非共有的に相互作用する化合物である。
ある具体例において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、Ｍｎｋ活性を抑制するのに十分な量で、好ましくは、哺乳動物に対して許容できる毒性で哺乳動物に投与される。式Ｉで表される化合物のＭｎｋ活性は、例えば、後記の実施例に記載されるごとく、当業者により決定できる。適切な濃度および用量は、容易に当業者によって決定することができる。
治療的使用
本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩は、使用される特定の化合物の活性：化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、健康全般、性別および食事；投与の様式および時間；***率；薬物組合せ；特定の疾患もしくは病態の重症度；ならびに治療を受ける対象を含めた種々の因子に依存して変化する治療上有効量において投与される。
「有効量」または「治療上有効な量」とは、本発明の化合物の量が、哺乳動物、好ましくはヒトに投与される場合に、哺乳動物、好ましくはヒトおけるＭｎｋ関連の病態または疾患の以下に定義される処置を達成するのに十分であることをいう。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病態およびその重篤度、投与方法および処置される哺乳動物の年齢に依存して変化するが、彼自身の知識、および本開示を考慮する当業者よってルーチン的に決定することができる。
また、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、１以上の他の治療剤の投与と同時に、投与前または投与後に投与し得る。かかる組合せ治療は、本発明の化合物および１以上のさらなる活性剤を含有する単一の医薬投与製剤の投与、ならびにそれ自体の個別の医薬投与製剤における本発明の化合物および各活性剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物およびその他の活性剤は、錠剤またはカプセル剤のごとき単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与できるか、または各剤を個別の経口投与製剤において投与できる。個別の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１以上のさらなる活性剤は、本質的に同時点、すなわち、同時に、または別々にずらした時点、すなわち、順次に投与でき；組合せ治療は、これらの養生法のすべてを含むと理解される。
ある具体例において、開示された化合物は、Ｍｎｋの活性を抑制するのに有用であり、および／またはモデル系におけるＭｎｋシグナリング活性を分析することにおいて、および／またはＭｎｋに関与する疾患、障害または病理学的条件、好ましくはヒトを苦しめるものと関係する症状を予防、処置または改善するために有用である。Ｍｎｋの活性を抑制する化合物は、制御できない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞炎症反応の疾患、あるいは制御できない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞炎症反応に伴う疾患、特に、制御できない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞炎症反応がＭｎｋに媒介されるもの、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および悪性リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腺腫瘍、***および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含めた泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫および／またはその転移を含めた血液学的腫瘍、固形腫瘍および／もしくはその転移の疾患の症状または進行を予防、処置、緩和または軽減するのに有用であろう。
さらに、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギーまたは炎症誘発性サイトカインに関連した他の病態のごときサイトカイン関連疾患の予防および／または治療用の候補治療剤である。典型的な炎症性疾患は、限定なくして、慢性もしくは急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎のごとき関節の炎症；日焼け、乾癬、乾癬性紅皮、膿胞性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性もしくは慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹および強皮症のごとき炎症性皮膚疾患；炎症性腸疾患、クローン病および関連病態、潰瘍性大腸炎、大腸炎および憩室炎のごとき胃腸管の炎症；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮筋層内膜炎、脊椎炎、全身性エリトマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、脳膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、炎症性肺疾患および成人型呼吸窮迫症候群、およびアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症強直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発生筋痛、ショルダー腱炎または滑液包炎、痛風、偽痛風、脈管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃腺炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺臓炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、半月体性糸球体腎炎、膵臓炎、子宮筋層内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頚管炎、子宮頚内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺症、発熱、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患関節症を含む。
炎症はこれらの疾患の統合的発症プロセスであるが、現在の治療は単に炎症の基礎原因ではなく疾患の症状を処置する。本発明の組成物は、炎症性疾患ならびに関連する合併症および疾患の処置および／または予防に有用である。
したがって、ある具体例は、それを必要とする哺乳動物におけるＭｎｋ依存性疾患を処置する方法に指向され、その方法は、有効量の前記の医薬組成物(すなわち、式Ｉのいずれかの１以上の化合物を含む医薬組成物)を哺乳動物に投与することを含む。
前記に記載のごとく、タンパク質合成の調節緩和はヒトがんにおける共通の事象である。翻訳調節の鍵となる制御因子はその活性が腫瘍形成性の鍵となる重要な決定因子であるｅＩＦ４Ｅである。ｅＩＦ４Ｅの活性化が特にＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ(Ｍｎｋ)によって鍵となるセリン(Ｓｅｒ２０９)のリン酸化を含むため、Ｍｎｋの阻害薬は、がんのごとき細胞増殖疾患を処置するための適当な候補治療剤である。固形腫瘍、リンパ腫および白血病を含めた広範囲の種々のがんが、本明細書に開示された組成物および方法に適している。処置し得るがんのタイプは、限定されるものではないが、乳腺がん、前立腺がんおよび結腸腺がん；肺の気管支原生がんのすべての形態；骨髄性；黒色腫；肝臓がん；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；およびがん腫(例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平上皮、ブラウン−ピアース、腺管、エールリヒ腫瘍、クレブス２、メルケル細胞、ムチン性、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭、硬腺、細気管支、気管支原性、扁平細胞および移行細胞)を含む。処置し得るさらなるタイプのがんは、組織球性疾患；毛様細胞白血病を含む急性および慢性白血病、骨髄性およびリンパ／リンパ芽球性；組織球増加悪性腫瘍；ホジキン病；免疫増殖性小症；ホジキンリンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞およびバーキットリンパ腫を含めたＢ細胞およびＴ細胞非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；多発性骨髄腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；骨髄線維症；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎種；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍を含む。
本発明の化合物を用いて処置できる他のがんは、限定なくして、腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫；嚢胞腺がん；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；ギナンドロブラストーマ；肝臓がん；汗腺腫；島細胞腫；ライジッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；卵胞膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋原細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；脳室上衣腫；節神経腫；神経膠腫；髄芽細胞腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経症上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クローム親和性傍神経節腫を含む。
一つの具体例において、本発明の化合物は、角化血管腫；好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；がん肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣がん；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；および子宮頸部異形成のごときがんの処置用の候補治療剤である。
特定の具体例において、本開示は、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫および膠芽腫を含めた原発性および二次性ＣＮＳがん、腎臓がん、去勢抵抗性前立腺がんを含めた前立腺がん、卵巣がん、または三種陰性、ＨＥＲ２陽性、およびホルモン受容体陽性乳がんを含めた乳がんを処置するための方法を提供する。かかる方法によれば、治療上有効量の少なくとも１つの式Ｉで記載される化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩をがんのごとき細胞増殖性疾患と診断された対象に投与することができる。別法として、少なくとも１つの式Ｉで記載される化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物をがんと診断された対象に投与することができる。
ある具体例において、本発明による化合物は、放射線治療または手術のごとき他の従来のがん治療と共にがんを持つ対象に投与される。放射線治療は当該技術分野においてよく知られており、γ線照射のごときＸ線治療および放射性医薬品治療を含む。
ある具体例において、本発明のＭｎｋ阻害化合物は、少なくとも１つの抗がん剤と用いられる。抗がん剤は化学療法薬を含む。化学療法剤は、限定されるものではないが、染色質機能阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管阻害薬、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗物質(例えば、葉酸拮抗薬、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよび糖修飾アナログ)、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡ相互作用剤(例えば、挿入剤)およびＤＮＡ修複阻害薬を含む。
例示的な化学療法剤は、限定なくして、以下の群：ピリミジンアナログ(５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン)およびプリンアナログ、葉酸拮抗薬および関連阻害薬(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン))のごとき抗代謝剤／抗がん剤；ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)のごとき天然物、タキサン(パクリタキセル、ドセタセル) 、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンのごとき微小管ディスラプターを含めた抗増殖性／抗有糸***剤、エピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾロミド、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシド(ＶＰ １６))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシンのごとき抗生物質；酵素(Ｌ型アスパラギンを全身的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ)；抗血小板剤；
ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン類およびメチルメラミン類(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、スルホン酸アルキル−ブスルファン、ニトロソ尿素類(カルマスティン(ＢＣＮＵ)およびアナログ、ストレプトゾシン)、トラゼン類−ダカルバジニン(ＤＴＩＣ)；葉酸アナログ(メトトレキセート)のごとき抗増殖性／抗有糸***代謝拮抗物質；白金配位化合物(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害薬(レトロゾール、アナストロゾール)；抗凝血薬(ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害薬)；線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌薬(ブレベルジン)；免疫抑制薬(シクロスポリン、タクロリムス(ＦＫ−５０６)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)；抗血管新生化合物(ＴＮＰ４７０、ゲニステイン)および増殖因子阻害薬(血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)阻害薬、線維芽細胞成長因子(ＦＧＦ)阻害薬)；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与剤；抗センスオリゴヌクレオチド；
抗体(トラスツズマブ、リツキシマブ)；キメラ抗原受容体；細胞周期阻害剤および分化誘導剤(トレチノイン)；ｍＴＯＲ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(ＣＰＴ−１１)およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン；増殖因子情報伝達キナーゼ阻害薬；ミトコンドリア機能不全誘導薬、コレラ毒素、リシン、シュードモナス菌体外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素またはジフテリア毒素のごとき毒素およびカスパーゼ活性化薬；および染色質撹乱物質を含む。
ある具体例において、本発明によるＭｎｋ阻害薬は、組合せ治療養生法の一部としてさらなる剤と同時に、同一製剤、または別々の製剤、または連続して用いられる。
また、対応する塩を含めた式ＩによるＭｎｋ阻害薬および式Ｉの化合物の医薬組成物は、患者、好ましくはヒトにおける炎症のごときサイトカイン媒介疾患を治療または予防するための治療剤として有効である。一つの具体例において、本発明による化合物または組成物は、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息から選択された疾患を治療または予防するのに特に有用である。
本発明の化合物、それらの対応する塩および医薬上許容される組成物は、限定なくして、自閉症、脆弱X症候群、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含めた脳関連障害を処置するための候補治療剤である。処置は、処置を必要とする対象に、式Ｉの化合物、その医薬上許容される塩形態または式Ｉの化合物またはその塩の医薬上許容される組成物を投与することにより達成される。
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬上許容される処方は、Ｍｎｋ活性阻害薬として提供される。かかる阻害は、それを必要とする哺乳動物において、Ｍｎｋを発現する細胞と化合物または医薬上許容される処方とを接触させ、Ｍｎｋ活性を低下もしくは抑制し、Ｍｎｋ依存性疾患のための治療効果を提供することにより達成される。
式Ｉにより表される化合物または式Ｉの組成物の治療上有効な用量は、一般的に約１〜２０００ｍｇ／日、約１０〜約１０００ｍｇ／日、約１０〜約５００ｍｇ／日、約１０〜約２５０ｍｇ／日、約１０〜約１００ｍｇ／日、または約１０〜約５０ｍｇ／日の範囲である。治療上有効用量は、１または複数回投与で投与し得る。しかしながら、いずれかの特定の患者についての本発明の化合物の特定の用量は、治療される患者の年齢、性別、体重、健康全般の状態、食事、個別応答、投与時間、治療される疾患の重篤度、適用された特定の化合物の活性、投与形態、適用様式および併用薬のごとき種々の因子に依存するであろうと認められる。所与の条件についての治療上有効量は、ルーチン的な実験作業により容易に決定され、通常の臨床医または医師の技量および判断内にある。いずれの場合においても、化合物または組成物は、治療上有効量が患者のユニークな病態に基づいて送達されることを可能にする用量および方法で投与されるであろう。
一般的な合成方法
方法１：
Figure 0006892444
Ｉ(Ｙは−ＮＲ１０である)の形成は、バックウォルド−ハートウィグ条件(例えば、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および加熱)下、化合物ＩＩ(Ｐ１は所望の保護基である)および化合物ＩＩＩ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ２は所望の保護基である)を反応させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
別法として、Ｉ(Ｙは−ＮＲ１０、−Ｏ−)の形成は、銅媒介ウルマンタイプ条件(例えば、ヨウ化銅(Ｉ)、塩基、溶媒および加熱)下、化合物ＩＩ(Ｐ１は所望の保護基である)および化合物ＩＩＩ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ２は所望の保護基である)を反応させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
別法として、Ｉ(Ｙは−ＮＲ１０、−Ｏ−、−Ｓ−)の形成は、芳香族求核置換条件(例えば、塩基または酸、溶媒および加熱)下、化合物ＩＩ(Ｐ１は所望の保護基である)および化合物ＩＩＩ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ２は所望の保護基である)を反応させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
Ｉ(Ｙは−Ｓ＝Ｏ、−Ｓ(Ｏ)２−)の形成は、ｍ−クロロ過安息香酸のごとき酸化剤を用いてＩ(Ｙは−Ｓである)を酸化することにより達成される。
方法２：
Figure 0006892444
Ｉ(Ｙは−ＮＲ１０である)の形成は、バックウォルド-ハートウィグ条件(例えば、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および加熱)下、化合物ＩＶ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ１は所望の保護基である)と化合物Ｖ(Ｐ２は所望の保護基である)とを接触させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
別法として、Ｉ(Ｙは−ＮＲ１０、−Ｏ−である)の形成は、銅媒介ウルマンタイプ条件(例えば、ヨウ化銅(Ｉ)、塩基、溶媒および加熱)下、化合物ＩＶ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ１は所望の保護基である)と化合物Ｖ(Ｐ２は所望の保護基である)とを接触させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
別法として、Ｉ(Ｙは−ＮＲ１０、−Ｏ−、−Ｓ−である)の形成は、芳香族求核置換条件(例えば、塩基または酸、溶媒および加熱)下、化合物ＩＶ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ１は所望の保護基である)と化合物Ｖ(Ｐ２は所望の保護基である)とを接触させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
方法３：
Figure 0006892444
Ｉ(Ｙは−Ｃ(Ｏ)−である)の形成は、ｎ−ブチルリチウムのごとき塩基の存在下、化合物ＶＩ(Ｐ１は所望の保護基である)と、化合物ＩＩＩ(Ｘは、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴまたは−ＯＭのごとき脱離基であって、Ｐ２は所望の保護基である)とを接触させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
Ｉ(Ｙは−ＣＨ(ＯＨ)である)の形成は、水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤の存在下、Ｉ(Ｙは−Ｃ(Ｏ)−である)を還元させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
Ｉ(Ｙは−ＣＨ２−である)の形成は、Ｉ(Ｙは−Ｃ(Ｏ)−である)をクレメンセン還元(例えば、亜鉛水銀アマルガム、酸、加熱)またはウォルフ−キッシュナー還元(例えば、ヒドラジン、塩基、加熱)の条件に曝露させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
方法４：
Figure 0006892444
中間体ＶＩＩＩ(Ｚが−ＮＲ１０Ｈ、ＯＨ、ＳＨまたはハロゲンである場合)の形成は、塩基条件(例えば、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム)下、化合物ＶＩＩ(ＮＨ、ＯＨまたはＳＨプロトンが適切に保護される場合)をハロゲン化アルキルに曝露させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
方法５：
Figure 0006892444
Ｘ(Ｚが−ＮＲ１０Ｈ、ＯＨ、ＳＨまたはハロゲンである場合)の形成は、ＩＸ(ＮＨ、ＯＨまたはＳＨプロトンが適切に保護される場合)をウィッティヒオレフィン化条件(例えば、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＲ９ａＲ９ｂ、溶媒および加熱)に曝露させ、続いて、必要ならば脱保護および／またはさらなる官能基操作により達成される。
式Ｉで表される化合物の合成
以下の実施例は例示のみの目的で提供される。
実施例１
５−((９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１Ｆ)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−((９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１Ｆ)の合成
イソプロパノール(１０ｍＬ)中の６−クロロ−９Ｈ−プリン(１、０.１５ｇ、０.９７ミリモル)、５−アミノイソインドリン−１−オン(２、０.１４ｇ、０.９７ミリモル)および(１Ｓ)−(＋)−ショウノウ−１０−スルホン酸(０.２７ｇ、１.１６ミリモル) の混合物を１００℃にて４時間封管中で加熱した。反応完了後、混合物を濃縮した。得られた固体をろ過し、エタノールおよびイソプロパノールから再結晶して、オフホワイト固体として５−((９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１Ｆ)を得た。収量：０.１５ｇ、５８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.０１(ｓ,１Ｈ)、８.６６(ｓ,２Ｈ)、８.４４(ｓ,１Ｈ)、８.３１(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.９９(ｄｄ,Ｊ＝８.３,１.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.６７(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、４.４０(ｓ,２Ｈ)。
実施例２
５−((９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)−２−メチルイソインドリン−１−オン(化合物番号２Ｆ)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)安息香酸メチル(１、１ｇ、３.２６ミリモル)、テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン(１.９５ｍＬ、３.９ミリモル)、およびトリエチルアミン(０.９ｍＬ、６.５２ミリモル)の混合物を封管中で１００℃にて１２時間加熱した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.５ｇ、６８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２２６,２２８［Ｍ＋１］＋。
２−メチル−５−((９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(４)の合成
手順Ａ：トルエン(１０ｍＬ)中の９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−９Ｈ−プリン−６−アミン(３、０.１０ｇ、０.３７ミリモル)、５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン(２、０.１０ｇ、０.４５ミリモル)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５４ｍｇ、０.５６ミリモル)およびＸＰｈｏｓ(５ｍｇ、０.０１ミリモル)の混合物をアルゴンで３０分間脱気した。トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２０ｍｇ、０.０２２ミリモル)をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、ろ液を濃縮した。粗残渣を溶離剤としてヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−５−((９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(４)を得た。収量：０.１１ｇ、７１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋１］＋。
５−((９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)−２−メチルイソインドリン−１−オン(化合物番号２Ｆ)の合成
エタノール(２ｍＬ)中の２−メチル−５−((９−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(４、０.１１ｇ、０.２６ミリモル)の溶液に、３Ｍ塩酸(３ｍＬ)を加え、反応混合物を７０℃にて３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。残渣をメタノール／アセトニトリル／水(２：２：１)でろ過しトリチュレートして、白色固体として５−((９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)−２−メチルイソインドリン−１−オン(化合物番号２Ｆ)を得た。収量：０.０４ｇ、５４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１３.１９(ｓ,１Ｈ)、１０.１０(ｓ,１Ｈ)、８.４６(ｓ,１Ｈ)、８.３５(ｄ,Ｊ＝１０.６Ｈｚ,２Ｈ)、８.００(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.６０(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、４.４６(ｓ,２Ｈ)、３.０５(ｓ,３Ｈ)。
実施例３
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３Ｆ)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(４−メトキシベンジル)−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。収量：０.０５ｇ、３２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋１］＋。
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３Ｆ)の合成
手順Ｂ：トリフルオロ酢酸(０.５ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(３、０.０４８ｇ、０.１４ミリモル)の混合物を２４時間加熱還流した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化した。残渣をろ過し、水に続いてヘキサンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト固体として５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３Ｆ)を得た。収量：０.０３ｇ、９６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.９４(ｓ,１Ｈ)、８.７０(ｓ,１Ｈ)、８.３８−８.３０(ｍ,２Ｈ)、８.１２(ｓ,１Ｈ)、７.６８−７.５７(ｍ,２Ｈ)、６.９５(ｓ,１Ｈ)、４.３６(ｓ,２Ｈ)。
実施例４
５−((６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号４Ｆ)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(４−メトキシベンジル)−５−ニトロイソインドリン−１−オン(２)の合成
ジクロロメタン(３０ｍＬ)中の２−(ブロモメチル)−４−ニトロ安息香酸エチル(１、１.５ｇ、４.８５ミリモル)の撹拌溶液にトリエチルアミン(０.７４ｇ、７.２７ミリモル)およびｐ−メトキシベンジルアミン(０.５９ｇ、４.３６ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温にて１５時間撹拌した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物は水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−(４−メトキシベンジル) −５−ニトロイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：１.１ｇ、７６％。
５−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
メタノール(２５ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−ニトロイソインドリン−１−オン(２、１.１ｇ、３.６９ミリモル)の溶液に、１０％炭素上パラジウム(１.１ｇ)を加え、反応混合物を室温にて１０時間バルーン圧力下、水素化した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.８ｇ、８１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋１］＋。
５−((６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(５)の合成
イソプロピルアルコール(１５ｍＬ)中の５−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３、０.３ｇ、１.１１ミリモル)および４,６−ジクロロピリミジン(４、０.３３ｇ、２.２３ミリモル)の撹拌溶液に、(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸(０.２８ｇ、１.２２ミリモル)を加え、反応混合物を９０℃にて４時間加熱した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールおよびアセトニトリル(１：４)でトリチュレートして、５−((６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(５)を得た。収量：０.１９ｇ、４５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋１］＋。
５−((６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号４Ｆ)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物４Ｆの合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０３ｇ、３１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.５４(ｓ,１Ｈ)、８.３８(ｓ,１Ｈ)、８.０２(ｓ,１Ｈ)、７.６２(ｔ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,２Ｈ)、６.９０(ｓ,１Ｈ)、４.３６(ｓ,２Ｈ)、３.６８(ｓ,１Ｈ)。
実施例５
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(化合物番号５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(化合物番号(５)の合成
ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中の５−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(１、０.１ｇ、０.６８ミリモル)、４−クロロピリミジン(２、０.２０ｇ、１.３６ミリモル)および炭酸カリウム(０.２３ｇ、１.７ミリモル)の混合物を１１０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(化合物番号５)を得た。収量：０.０８ｇ、５２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０９(ｓ,１Ｈ)、８.７６(ｓ,１Ｈ)、８.３９(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.１２(ｓ,１Ｈ)、７.６６−７.５３(ｍ,２Ｈ)、６.９３(ｄｄ,Ｊ＝６.０,１.３Ｈｚ,１Ｈ)、３.１２−３.０４(ｍ,２Ｈ)、２.６３−２.５１(ｍ,２Ｈ)。
実施例６
５−((６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号６Ｆ)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(６−クロロピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
テトラヒドロフラン(１２ｍＬ)中の６−クロロピリミジン−４−アミン(１、０.５４ｇ、４.１８ミリモル)の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(１.９２ｇ、８.８ミリモル)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(０.０２６ｇ、０.２１ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートして、(６−クロロピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：０.６４ｇ、６６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋１］＋。
(６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。収量：０.３９ｇ、５８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(５)の合成
手順Ｃ：ジオキサン(４ｍＬ)中の４Ｍ塩化水素中の(６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４、０.３８ｇ、１.３１ミリモル)の混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(５)を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収量：０.３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋１］＋。
２−(４−メトキシベンジル)−５−((６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。白色固体。収量：０.１２ｇ、３０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋１］＋。
５−((６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号６Ｆ)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６Ｆの合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.０２５ｇ、３１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４１(ｓ,１Ｈ)、８.９１(ｓ,１Ｈ)、８.２７(ｄ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ,２Ｈ)、８.０１(ｓ,１Ｈ)、７.８５(ｓ,１Ｈ)、７.５３(ｓ,２Ｈ)、７.４１(ｓ,１Ｈ)、６.０３(ｓ,１Ｈ)、４.３２(ｓ,２Ｈ)、３.８１(ｓ,３Ｈ)。
実施例７
５−(メチル(ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(４−メトキシベンジル)−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。収量：０.２５ｇ、８０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋１］＋。
２−(４−メトキシベンジル)−５−(メチル(ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(４)の合成
ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(３、０.３ｇ、０.８６ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(０.５６ｇ、１.７３ミリモル)を加えた。その混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン(０.１２ｇ、０.８６ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(４−メトキシベンジル)−５−(メチル(ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(４)を得た。収量：０.１４ｇ、３８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋１］＋。
５−(メチル(ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号７)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物７の合成を行った。淡黄色固体。収量：０.０４５ｇ、４８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.６０(ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ,２Ｈ)、８.１６(ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.７５(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.５７(ｄｄ,Ｊ＝１.８,０.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.４４(ｄｄ,Ｊ＝８.１,１.９Ｈｚ,１Ｈ)、６.５２(ｄｄ,Ｊ＝６.２,１.３Ｈｚ,１Ｈ)、４.３９(ｓ,２Ｈ)、３.４５(ｓ,３Ｈ)。
実施例８
３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号８)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
乾燥したテトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の水素化ナトリウム(０.０７２ｇ、鉱油、１.８ミリモル中の６０％分散)の氷冷懸濁液に、５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、０.５ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬ中の１.５ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、ヨードメタン(０.１４ｍＬ、２.２ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の０〜８％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.２９ｇ、５７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４６,２４８［Ｍ＋１］＋。
２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。収量：０.１２ｇ、５８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋１］＋。
３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号８)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物８の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.０１５ｇ、１９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,メタノール−ｄ４)δ８.６７(ｓ,１Ｈ)、８.２７(ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,１Ｈ)、８.１３(ｓ,１Ｈ)、７.７４−７.６１(ｍ,２Ｈ)、６.８６(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.６９(ｑ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)、１.４８（ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)、１.１５(ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例９
５−((５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号９)の合成
Figure 0006892444
５−((５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号９)の合成
メタノール(１ｍＬ)中のピロリジン−２,４−ジオン(１、１８ｍｇ、０.１８ミリモル)および５−アミノイソインドリン−１−オン(２、２７ｍｇ、０.１８ミリモル)の混合物を６０℃にて１時間撹拌した。冷却に際して、混合物をろ過し、続いてメタノールで濯いだ。固体は真空下で乾燥して、オフホワイト固体として５−((５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号９)を得た。収量：２３ｍｇ、５５％；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４４(ｓ,１Ｈ)、８.２８(ｓ,１Ｈ)、７.５７(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.３２(ｓ,１Ｈ)、７.１９(ｓ,１Ｈ)、７.１５(ｄｄ,Ｊ＝１.２,５.１Ｈｚ,１Ｈ)、５.４０(ｓ,１Ｈ)、４.３２(ｓ,２Ｈ)、４.０１(ｓ,２Ｈ)。
実施例１０
６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン)(化合物番号１０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。収量：０.４８ｇ、４４.９８％。
６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号１０)の合成
ジクロロメタン(５ｍｌ)中の５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(３、０.４８ｇ、２.１ミリモル)の撹拌溶液に、メタンスルホン酸(１.０１ｍｌ、１５.５ミリモル)を−１５℃にて１０分間の期間で加えた。１５分間の撹拌後、アジ化ナトリウム(０.４２ｇ、６.３９ミリモル)を−１５℃にて３時間の期間にわたり少しずつ滴下し、反応混合物を−１５℃にてさらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃に暖め、０〜５℃にて２時間撹拌した。その反応混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号１０)を得た。収量：０.０７５ｇ、１５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,メタノール−ｄ４)δ８.６６(ｄ,Ｊ＝１.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.２６(ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.８９(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ)、７.７９(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.６１(ｄｄ,Ｊ＝８.５,２.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.８６(ｄｄ,Ｊ＝６.１,１.３Ｈｚ, １Ｈ)、３.５１(ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,２Ｈ)、３.３５(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)、３.２８(ｓ,１Ｈ)、２.９９(ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１１
Ｎ−(６−((１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アセトアミド(化合物番号１１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(６−クロロピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中の６−クロロピリミジン−４−アミン(１、２ｇ、１５.５ミリモル) の撹拌溶液に、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(０.０３５ｇ、０.７８ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(７.１ｇ、３２.５５ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、(６−クロロピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収量：２.４ｇ、６８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋１］＋。
(６−アセタミドピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.８１ｇ、６１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−アミノピリミジン−４−イル)アセトアミド塩酸塩(４)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。収量：０.４２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １５３［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((２−(４−メトキシベンジル)−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アセトアミド(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.３８ｇ、４４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アセトアミド(化合物番号１１)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.０８６ｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.５８(ｓ,１Ｈ)、９.９４(ｓ,１Ｈ)、８.４６(ｓ,１Ｈ)、８.３２(ｓ,１Ｈ)、８.１０(ｓ,１Ｈ)、７.７０−７.５３(ｍ,３Ｈ)、４.３４(ｓ,２Ｈ)、２.１１(ｓ,３Ｈ)。
実施例１２
Ｎ−(６−((１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号１２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(６−クロロピリミジン−４−イル)カルバメート(２)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の６−クロロピリミジン−４−アミン(１、１ｇ、７.７５ミリモル)の撹拌溶液に、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(０.０４７ｇ、０.３８７ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(３.５５ｇ、１６.２７ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応完了後(ＴＬＣによりモニターした)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(６−クロロピリミジン−４−イル)カルバメート(２)を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収量：１.３ｇ、５１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(６−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−４−イル)カルバメート(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。黄色固体。収量：０.５５ｇ、９６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−アミノピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(５)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。収量：０.３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １７９［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((２−(４−メトキシベンジル)−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。収量：０.３ｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号１２)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１２の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０６６ｇ、４６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.８８(ｓ,１Ｈ)、９.９１(ｓ,１Ｈ)、８.４７(ｄ,Ｊ＝１.１Ｈｚ,１Ｈ)、８.３２(ｓ,１Ｈ)、８.１０−８.０５(ｍ,１Ｈ)、７.６９−７.５３(ｍ,３Ｈ)、４.３４(ｓ,２Ｈ)、２.０３(ｐ、Ｊ＝６.２Ｈｚ,１Ｈ)、１.２３(ｓ,１Ｈ)、０.８４(ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ,４Ｈ)。
実施例１３
３−イソプロピル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−３−イソプロピル−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、２ｇ、６ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.２９ｇ、７.２ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて３０分間撹拌させた。２−ヨードプロパン(２、０.９ｍＬ、９ミリモル)を加え、反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−３−イソプロピル−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.５６ｇ、２５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋１］＋。
３−イソプロピル−２−(４−メトキシベンジル)−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。収量：０.１８ｇ、３０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋１］＋。
３−イソプロピル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１３)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１３の合成を行った。収量：０.１１ｇ、９６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.０６(ｓ,１Ｈ)、８.９４(ｓ,１Ｈ)、８.６３(ｓ,１Ｈ)、８.４１(ｄｄ,Ｊ＝６.８,１.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.９６−７.９１(ｍ,１Ｈ)、７.７５−７.６４(ｍ,２Ｈ)、７.０４(ｄｄ,Ｊ＝６.９,１.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.５５(ｄ,Ｊ＝３.３Ｈｚ,１Ｈ)、２.２−２.１８(ｍ,１Ｈ)、１.００(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)、０.６２(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例１４
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン １,１−ジオキシド(化合物番号１４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１,１−ジオキシド(化合物番号１４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１４の合成を行った。収量：０.０４４ｇ、１２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０４(ｓ,１Ｈ)、８.７３(ｄ,Ｊ＝１.１Ｈｚ,１Ｈ)、８.３８(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.００(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)、７.７９−７.６２(ｍ,２Ｈ)、６.９０(ｄｄ,Ｊ＝５.９,１.３Ｈｚ,１Ｈ)、３.５５(ｄｄ,Ｊ＝７.５,６.２Ｈｚ,２Ｈ)、３.４０−３.２７(ｍ,２Ｈ)。
実施例１５
３,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、１ｇ、３ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.３ｇ、７.５ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて３０分間撹拌させた。ヨウ化メチル(０.５７ｍＬ、９ミリモル)を加え、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン（２）を得た。収量：０.４ｇ、３７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋１］＋。
２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。収量：０.２ｇ、６５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋１］＋。
３,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１５)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１５の合成を行った。収量：０.０３８ｇ、２２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８９(ｓ,１Ｈ)、８.６６(ｓ,１Ｈ)、８.４２(ｓ,１Ｈ)、８.３０(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.８７(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.６９(ｄｄ,Ｊ＝８.３,１.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.５２(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、６.８３(ｄｄ,Ｊ＝５.９,１.３Ｈｚ,１Ｈ)、１.４０(ｓ,６Ｈ)。
実施例１６
３−メチル−５−((６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(３,４−ジメチルベンジル)−３−メチル−５−((６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(３) の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った、淡黄色泡状固体。収量：６６ｍｇ、２１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋１］＋。
３−メチル−５−((６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１６)の合成
アニソール(３ｍＬ)中の２−(３,４−ジメチルベンジル)−３−メチル−５−((６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(３、４７ｍｇ、０.１１ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２.０ｍＬ、２６.１ミリモル)を加えた。その反応物を９５℃にて１６.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、クリ色の残渣を生成した。残渣をエーテル(５×２ｍＬ)でトリチュレートして、ベージュ色の非晶性固体を得、これを高真空下で乾燥して、明るいベージュ色固体として３−メチル−５−((６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号１６)を得た。収量：２３ｍｇ、７５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８７(ｂｓ,１Ｈ)、８.５２(ｓ,１Ｈ)、８.４３(ｓ,１Ｈ)、７.９６(ｓ,１Ｈ)、７.６３(ｄｄ,Ｊ＝８.５,２.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.５７(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、６.７０(ｄ,Ｊ＝１Ｈｚ,１Ｈ)、４.６０(ｑ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,１Ｈ)、１.３５(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例１７
Ｎ−(６−((３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号１７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。収量：０.１７ｇ、６８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号１７)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１７の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０４ｇ、３２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.８７(ｓ,１Ｈ)、９.９１(ｓ,１Ｈ)、８.４９−８.３９(ｍ,２Ｈ)、８.００−７.９４(ｍ,１Ｈ)、７.７２−７.５９(ｍ,２Ｈ)、７.５４(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、４.５９(ｑ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)、２.０３（ｍ,１Ｈ)、１.３５(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)、０.８４(ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,４Ｈ)。
実施例１８
Ｎ−(６−((３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピバルアミド(化合物番号１８)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(６−ピバルアミドピリミジン−４−イル)カルバメート(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。収量：０.５ｇ、８４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−アミノピリミジン−４−イル)ピバルアミド(４)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。収量：０.３ｇ、粗製：ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピバルアミド(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。収量：０.１８ｇ、５４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピバルアミド(化合物番号１８)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１８の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０５５ｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.９２(ｄ,Ｊ＝３.１Ｈｚ,２Ｈ)、８.４８(ｓ,１Ｈ)、８.４１(ｓ,１Ｈ)、７.９９(ｓ,１Ｈ)、７.７２−７.６４(ｍ,２Ｈ)、７.５５(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、４.５９(ｑ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)３.１７(ｓ,１Ｈ)１.３５(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,３Ｈ)、１.２４(ｓ,９Ｈ)。
実施例１９
Ｎ−(６−((３−メチル−１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号１９)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((３−メチル−１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号１９)の合成
１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)中のＮ−(６−アミノピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、０.６４ｇ、３.５ミリモル)の撹拌溶液に、５−ブロモ−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(２、０.８ｇ、３.５ミリモル)およびリン酸カリウム(２.２８ｇ、１０.７ミリモル)を加えた。反応混合物をアルゴンバルーンを用いて１５分間脱気した。次いで、トランス−１,２−シクロヘキサンジアミン(０.３４ｇ、１.７９ミリモル)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.２０ｇ、１.７９ミリモル)を反応混合物に加え、反応物をさらに１５分間脱気した。その反応物を１１０℃にて１６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中の２〜５％メタノールを用いるシリカゲル(１００〜２００メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の画分を濃縮して、褐色固体としてＮ−(６−((３−メチル−１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号１９)を得た。収量：０.０５７ｇ、４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２３.０９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.９３１(ｓ,１Ｈ)、１０.０６６(ｓ,１Ｈ)、８.５１８(ｓ,１Ｈ)、８.０４２(ｓ,１Ｈ)、７.６９−７.６６(ｍ,２Ｈ)、７.５４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、３.３２(ｍ,１Ｈ)、２.８７(ｍ,１Ｈ)、２.２０−２.１４(ｍ,１Ｈ)、２.０６−２.００(ｍ,１Ｈ)、１.３２９−１.３１２(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)、０.８５(ｓ,４Ｈ)。
実施例２０
２,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号２０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−２,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン(１、１ｇ、４.４２ミリモル)の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(４.４ｍＬ、４.８６ミリモル テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液)を加え、反応混合物を同じ温度にて１５分間撹拌させた。ヨウ化メチル(０.５５ｍＬ、８.８５ミリモル)を加え、反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.１ｇ、９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋１］＋。
２,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号２０)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物２０の合成を行った。収量：０.０７ｇ、２２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.９３(ｓ,１Ｈ)、８.７０(ｓ,１Ｈ)、８.３４(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.０２(ｓ,１Ｈ)、７.７０(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、７.６０(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、４.５４(ｑ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)、２.９８(ｓ,３Ｈ)、１.４１(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例２１
３−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号２１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６−ブロモ−３−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン(２)の合成
６５℃のトルエン(５０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(１、５.０ｇ、２２.２ミリモル)の溶液に、濃硫酸(２１.７ｇ、２２２.０ミリモル)を加え、続いて、アジ化ナトリウム(１.８ｇｍ、２８.８ミリモル)を何回かに分けて滴下した。加熱は６５℃にて３時間継続した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を冷水でクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の１８％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として６−ブロモ−３−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン(２)を得た。収量：１.６ｇ、３０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４０.９５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７.７２(ｂｓ,１Ｈ)、７.２９(ｓ,１Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ)、６.６２(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)、２.９７(ｄｄ,Ｊ＝５.２,１５.６Ｈｚ,１Ｈ)、２.７３(ｔ,Ｊ＝１３.０Ｈｚ,１Ｈ)、２.６３(ｍ,１Ｈ)、１.２８(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)。
３−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号２１)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物２１の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０３５ｇ、１３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５.０９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０１(ｓ,１Ｈ)、９.４２(ｓ,１Ｈ)、８.５４(ｓ,１Ｈ)、８.１９(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.４５(ｓ,１Ｈ)、７.３４(ｄ,Ｊ＝８.４ ８Ｈｚ,１Ｈ)、６.８０(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、６.６９(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ, １Ｈ)、２.９１(ｄｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ,１Ｈ)、２.６４(ｍ,１Ｈ)、２.４６(ｂｓ,溶媒ピークと併合,１Ｈ)、１.１２(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例２２
４−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号２２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１(２)の合成
塩化ナトリウム(２２.３３ｇ、３８２.３５ミリモル)および塩化アルミニウム(１０１.９３ｇ、７６４.７ミリモル)を室温にて混合し、１３０℃にて１時間加熱した。１−(４−ブロモフェニル)−４−クロロ−ブタノ−１−オン(１、２０.０ｇ、７６.４７ミリモル)を加え、反応混合物を１８０℃にて３０分間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄褐色固体として５−ブロモ−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(２)を得た。収量：１４.０２ｇ、８３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２２４.８２［Ｍ＋１］＋。
６−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン)(３) の合成
６５℃のトルエン中の５−ブロモ−３−メチル−インダン−１−オン(２、４.０ｇ、１７.７７ミリモル)の撹拌溶液に、硫酸(１７.４２ｇ、１７７.７１ミリモル)はゆっくり加えた。次いで、アジ化ナトリウム(１.５ｇ、２３.１ミリモル)を少しずつ滴下した。その反応を６５℃にて２時間行った。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として６−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３)を得た。収量：０.５ｇ、１２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４０.０２［Ｍ＋１］＋。
４−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号２２)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物２２の合成を行った。白色固体。収量：０.０４５ｇ、１３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５.０９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８７(ｓ,１Ｈ)、８.６９(ｓ,１Ｈ)、８.３３(ｓ,１Ｈ)、７.７２(ｍ,４Ｈ)、６.８７(ｓ,１Ｈ)、３.４４(ｓ,１Ｈ)、３.０７(ｍ,２Ｈ)、１.２５(ｓ,３Ｈ)。
実施例２３
３−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号２３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(３)の合成
室温のｎ−ブタノール中の４−クロロピリミジン(１、０.８３ｇ、７.３１ミリモル)および５−アミノ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(２、０.９８ｇ、６.０９ミリモル)の溶液に、６Ｍ塩酸(０.１ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温にて０.５時間撹拌し、次いで、マイクロ波中の１２０℃にて０．５時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色固体として２−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(３)を得た。得られた残渣をいずれの精製もなくして次の工程に用いた。収量：０.６ｇ、４１％；質量ｍ／ｚ ２４０.３［Ｍ＋１］＋。
３−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号２３)の合成
６５℃のトルエン中の２−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(３、０.５ｇ、２.０９ミリモル)の溶液に、濃硫酸(２.０５ｇ、２０.９ミリモル)を加え、続いて、アジ化ナトリウム(０.１８ｇ、２.７２ミリモル)を何回かに分けて滴下した。加熱は６５℃にて３時間継続した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を冷水でクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の１８％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、３−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号２３)を得た。収量：０.０１８ｇ、４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５.０９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８９(ｓ,１Ｈ)、８.７０(ｓ,１Ｈ)、８.３３(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.７９(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.７３(ｓ,１Ｈ)、７.６６(ｓ,１Ｈ)、７.６３(ｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ,１Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.６８(ｂｓ,１Ｈ)、２.９２(ｄ,Ｊ＝１２.４Ｈｚ,１Ｈ)、２.６９(ｔ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ)、１.１９(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例２４
Ｎ−(４−((３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号２４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
トルエン(１２ｍｌ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(１、０.６ｇ、１.７４ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.３０ｇ、２.６１ミリモル)および炭酸セシウム(１.６ｇ、５.２２ミリモル)の溶液をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム(０.０３９ｇ、０.１７ミリモル)およびＸａｎｔＰｈｏｓ(０.１ｇ、０.１７ミリモル)を窒素雰囲気下で加え、パージングをさらに１０分間継続した。その反応物を１１０℃にて１６時間還流した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊は水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。さらに、有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル(１００〜２００メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色固体として(２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：０.３６ｇ、５４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８３.０８［Ｍ＋１］＋。
５−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
(２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、０.３１ｇ、０.８１ミリモル)をジクロロメタン(１０ｍｌ)に溶解し、ジオキサン(３.１ｍｌ)中の４Ｍ塩化水素を加えた。反応混合物を３時間４０℃にて３時間還流した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、溶媒を除去し、反応塊を水で希釈した。得られた水層を水性の飽和重炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色固体として５−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.２２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８３.１３［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(４−((２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(５) の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。黄色固体；収量：０.１８ｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４３.１４［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(４−((３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号２４)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物２４の合成を行った。白色固体。収量：０.０３ｇ、２４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２３.１０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.５５(ｓ,１Ｈ)、９.１９(ｓ,１Ｈ)、８.４１(ｓ,１Ｈ)、８.００(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.８９(ｓ,１Ｈ)、７.５４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.３２(ｓ,１Ｈ)、７.２０(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)、６.７５(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)、４.５６(ｍ,１Ｈ)、１.９８(ｂｓ,１Ｈ)、１.３５(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ)、０.７８(ｂｓ,４Ｈ)。
実施例２５
３−メチル−５−((２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル)アミノイソインドリン−１−オン(化合物番号２５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−((２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体；収量：０.２２グラム、２５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８９.３０［Ｍ＋１］＋。
３−メチル−５−((２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号２５)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物２５の合成を行った。白色固体。収量：０.０４２ｇ、２７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６９.１３［Ｍ＋１］＋；ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８６(ｓ,１Ｈ)、８.３７(ｓ,１Ｈ)、７.７５(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.５２(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.２６(ｓ,１Ｈ)、７.１６(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.３４(ｓ,１Ｈ)、６.２７(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)、６.１４(ｓ,１Ｈ)、４.５５(ｍ,１Ｈ)、２.７３(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,３Ｈ)、１.３５(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例２６
３−メチル−５−((６−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号２６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(２−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
５−ブロモ−２−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(１、６４３ｍｇ、１.７１ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２００ｍｇ、１.７１ミリモル)および炭酸セシウム(１.１１ｇ、３.４１ミリモル)の懸濁液に室温にてアルゴンを３０分間注入した。酢酸パラジウム(２６ｍｇ、０.１１ミリモル)およびＸａｎｔＰｈｏｓ(６６ｍｇ、０.１１ミリモル)を加え、反応混合物にさらにアルゴンをさらに１０分間注入した。その反応物を１００℃にて１６時間撹拌した。雰囲気温度に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でデカントし濃縮した。次いで、後の黄色−オレンジ色の粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、勾配（ＩＳＣＯゴールドシリーズ−２４ｇのシリカ；２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)を利用し、所望の生成物を溶出して、薄オレンジ色固体として(２−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：１１２ｍｇ、２４％。
５−アミノ−２−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
メタノール(１.４ｍＬ)中の(２−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、１１２ｍｇ、０.２７ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(０.１ｍＬ、１.３６ミリモル)を加えた。出発物質がＴＬＣによって消費された後、反応混合物を濃縮して、きれいな残渣を得た。残渣を減圧下でさらに乾燥し、さらなる精製なくして用いた。
２−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−メチル−５−((６−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。収量：１５ｍｇ、４８％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋１］＋。
３−メチル−５−((６−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号２６)の合成
アニソール(１ｍＬ)中の２−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−メチル−５−((６−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(５、１５ｍｇ、０.０４ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(０.７ｍＬ、９.１４ミリモル)を加えた。その反応物を９５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、このように得られた赤褐色残渣をエーテル(５×３ｍＬ)でトリチュレートして、ベージュ−褐色固体として３−メチル−５−((６−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号２６)を得た。収量：６.３ｍｇ、６６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ)δ８.７４(ｓ,１Ｈ)、７.９２(ｓ,１Ｈ)、７.７５(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.６４(ｄｄ,Ｊ＝８.１,１.５Ｈｚ,１Ｈ)、６.８６(ｓ,１Ｈ)、４.６８(ｑ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,１Ｈ)、２.４９(ｓ,３Ｈ)、１.４３(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例２７
６−(ピリミジン−４−イルアミノ)ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３(２Ｈ)−オン(化合物番号２７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３(２Ｈ)−オン(３)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(２６ｍＬ)中のフェニルメタンチオール(２、１.２９ｇ、１０.０ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.４８ｇ、１２.０ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド(１、２.３８ｇ、１０.０ミリモル) の溶液を加え、反応混合物を７０℃にて４時間加熱した。その反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(８５ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化スルフリル(１ｍＬ)を加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物をペンタン(６４ｍＬ)で希釈し、ろ過し、乾燥して、６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３(２Ｈ)−オン(３)を得た。粗製化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量：１.２ｇ、４７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３１［Ｍ＋１］＋。
６−(ピリミジン−４−イルアミノ)ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３(２Ｈ)−オン(化合物番号２７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物２７の合成を行った。収量：０.０４２ｇ、６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４５.１０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.０(ｂｒｓ,１Ｈ)、１０.０６(ｓ,１Ｈ)、８.７２(ｓ,１Ｈ)、８.５１(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)、８.３６(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.７９(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.５５(ｄｄ,Ｊ＝８.７,１.９Ｈｚ,１Ｈ)、６.９２(ｄｄ,Ｊ＝６.０,１.２Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例２８
３−アミノ−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(化合物番号２８)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。収量：０.２７ｇ、６４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋１］＋。
３−アミノ−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(化合物番号２８)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物２８の合成を行った。収量：０.０９３ｇ、５１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０９(ｓ,１Ｈ)、８.７４(ｄ,Ｊ＝１.２Ｈｚ,１Ｈ)、８.３９(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.２０−８.１４(ｍ,１Ｈ)、７.７２(ｄｄ,Ｊ＝８.４,１.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.５６(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、６.９４(ｄｄ,Ｊ＝５.９,１.３Ｈｚ,１Ｈ)、４.４１(ｄｄ,Ｊ＝７.１,３.５Ｈｚ,１Ｈ)、２.９３(ｄｄ,Ｊ＝１８.４,７.１Ｈｚ,１Ｈ)、２.５８−２.５１(ｍ,１Ｈ)、２.４６−２.４０(ｍ,１Ｈ)、２.２８(ｄｄ,Ｊ＝１８.４,３.６Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例２９
６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(化合物番号２９)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−４−ニトロベンズアミド(３)の合成
９−９１：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中のＮ−［(４−メトキシフェニル)メチル］シクロプロパンアミン(１、０.７２ｇ、４.０６ミリモル)、２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸(２、１ｇ、４.０６ミリモル)およびＨＡＴＵ(１.７ｇ、４.４７ミリモル) の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７１ｍＬ、４.０６ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸およびブラインで引き続いて洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝５〜５０％)によって精製して、２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−４−ニトロベンズアミド(３)を得た。収量：１.３０ｇ、７９％。
２−(４−メトキシベンジル)−６−ニトロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(４)の合成
トルエン中の２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［(４−メトキシフェニル)メチル］−４−ニトロ−ベンズアミド(３、１ｇ、２.４７ミリモル)の溶液に、酢酸パラジウム(ＩＩ)(２８ｍｇ、０.１２ミリモル)、(メチル)ホスホニウムテトラフルオロホウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(６１ｍｇ、０.２５ミリモル)、三塩基性リン酸カリウム(７８６ｍｇ、３.７ミリモル)およびピバル酸セシウム(１７３ｍｇ、０.７４ミリモル)を加えた。その反応物を窒素で５分間パージし、１６時間還流撹拌した。冷却に際して、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝０〜４０％)によって精製して、オフホワイト粉末として２−(４−メトキシベンジル)−６−ニトロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(４)を得た。収量：１１０ｍｇ、１４％。
６−ニトロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(５)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。収量：１８９ｍｇ、１００％。
６−ニトロ−３−オキソ−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６)の合成
テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−６−ニトロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(５、２５０ｍｇ、１.２２ミリモル)の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(２６７ｍｇ、１.２２ミリモル)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１５０ｍｇ、１.２２ミリモル)を加えた。固体がすべて溶解するまで、その反応物を室温にて撹拌した。粗製物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝０〜１００％)によって精製し、６−ニトロ−３−オキソ−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収量：２４２ｍｇ、６５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０５.２［Ｍ＋１］＋。
６−アミノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(７)の合成
エタノール(１０ｍＬ)中の６−ニトロ−３−オキソ−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６、１２４ｍｇ、０.４１ミリモル)の懸濁液に、鉄(７５０ｍｇ、０.４１ミリモル)および濃塩酸(０.５ｍＬ)を加えた。その反応物を５５℃にて２０分間撹拌した。冷却に際して、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン(２５ｍＬ)で洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール／ジクロロメタン＝０〜５％)によって精製して、６−アミノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(７)を得た。収量：６８ｍｇ、９６％。
６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(化合物番号２９)の合成
２−プロパノール(２.５ｍＬ)中の６−アミノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(７、３５ｍｇ、０.２０ミリモル)の溶液に、４−クロロピリミジン塩酸塩(３０ｍｇ、０.２０ミリモル)を加えた。その反応物を７０℃にて１時間撹拌した。冷却に際して、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール／ジクロロメタン＝０〜８％)によって精製した。得られた固体をさらにジクロロメタンでトリチュレートして、６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］イソキノリン−３−オン(化合物番号２９)を得た。収量：２０ｍｇ、３９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５３.１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８８(ｓ,１Ｈ)、８.７２(ｓ,１Ｈ)、８.３４(ｄｄ,Ｊ＝０.６,６.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.３１(ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.９７(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.８５(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.５４(ｄｄ,Ｊ＝２.４,８.４Ｈｚ,１Ｈ)、６.８８(ｄｄ,Ｊ＝１.２,６.０Ｈｚ,１Ｈ)、３.１９−３.１２(ｍ,１Ｈ)、２.３４−２.２７(ｍ,１Ｈ)、１.３６−１.２９(ｍ,１Ｈ)、０.１３−０.０９(ｍ,１Ｈ)。
実施例３０
３−アミノ−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(化合物番号３０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
３−(３−ブロモフェニル)−３−(１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸エチル(３)の合成
テトラヒドロフラン(２８ｍＬ)中の亜鉛(４.９５ｇ、７６.１５ミリモル)および塩化第一銅(０.８９ｇ、９.１３ミリモル)の溶液を３０分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、臭化酢酸エチル(２、２.１ｍＬ、１９.０３ミリモル)を滴下し、反応混合物を５０℃にて４５分間撹拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン(２８ｍＬ)中の(Ｅ)−Ｎ−(１−(３−ブロモフェニル)エチリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１、２.３ｇ、７.６１ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、セライトベッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−(３−ブロモフェニル)−３−(１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド) ブタン酸エチル(３)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量：２.７ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋１］＋。
３−(３−ブロモフェニル)−３−(１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸(４)の合成
メタノールおよび水(２０ｍＬ、４：１)中の３−(３−ブロモフェニル)−３−(１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸エチル(３、２ｇ、５.１２ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.７１ｇ、１６.９２ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、３−(３−ブロモフェニル)−３−(１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸(４)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量：１.６ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋１］＋。
３−アミノ−３−(３−ブロモフェニル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(５)の合成
トリフルオロ酢酸(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモフェニル)−３−(１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸(４、１ｇ、２.７６ミリモル)の溶液を室温にて１６時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘性油として３−アミノ−３−(３−ブロモフェニル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(５)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量：１.１ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋１］＋。
３−(３−ブロモフェニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ブタン酸(６)の合成
トリフルオロ酢酸無水物(２０ｍＬ)中の３−アミノ−３−(３−ブロモフェニル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(５、１.１ｇ、２.９５ミリモル)の溶液を室温にて１時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を溶離剤としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル(１００：２００メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、３−(３−ブロモフェニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ブタン酸(６)を得た。収量：０.８５ｇ、８１％。
Ｎ−(６−ブロモ−１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(７)の合成
塩化チオニル(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモフェニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ブタン酸(６、０.８５ｇ、２.４ミリモル)の溶液を３時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、０℃〜５℃に冷却した。アルミニウムトリクロリド(０.６４ｇ、４.８ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を氷でクエンチし、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、Ｎ−(６−ブロモ−１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(７)を得た。収量：０.３５ｇ、４３％。
３−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩(８)の合成
６Ｍ塩酸水溶液(２０ｍＬ)中のＮ−(６−ブロモ−１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(７、０.３５ｇ、１.０４ミリモル)の溶液を１２時間還流した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。残渣をろ過し、乾燥して、白色固体として３−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩(８)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量：０.２８ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋１］＋。
(６−ブロモ−１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９)の合成
テトラヒドロフランおよび水(５ｍＬ、４：１)中の３−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩(８、０.２８ｇ、１.０１ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(０.３４ｇ、４.０５ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(０.３５ｍＬ、１.５２ミリモル))を０℃にて加え、反応混合物を室温にて８時間撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(６−ブロモ−１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９)を得た。収量：０.２６ｇ、７６％。
(１−メチル−３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１１の合成を行った。収量：０.１９ｇ、９２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋１］＋。
３−アミノ−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(化合物番号３０)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３０の合成を行った。収量：０.０８ｇ、５６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０８(ｓ,１Ｈ)、８.７４(ｓ,１Ｈ)、８.３８(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.０４(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.７８(ｄｄ,Ｊ＝８.４,１.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、６.９３(ｄｄ,Ｊ＝５.９,１.３Ｈｚ,１Ｈ)、２.７１−２.５１(ｍ,２Ｈ)、２.４８(ｓ,１Ｈ)、１.４３(ｓ,３Ｈ)。
実施例３１
５−(ピロロ［１,２−ｂ］ピリダジン−５−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
アセトニトリル(２０ｍＬ)中の５−ニトロイソインドリン−１−オン(１、０.４ｇ、２.２４ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.４１ｇ、３.３７ミリモル)に続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(０.７５ｍＬ、３.３７ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：０.３６ｇ、５７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７９［Ｍ＋１］＋。
５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)の合成
エタノール(３０ｍＬ)中の５−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、０.３６ｇ、１.２９ミリモル)の撹拌溶液に、１０％炭素上パラジウム(０.０７ｇ)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)を得た。収量：０.３ｇ、９３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋。
１−オキソ−５−(ピロロ［１,２−ｂ］ピリダジン−５−イルアミノ)イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。収量：０.２４ｇ、５４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋１］＋。
５−(ピロロ［１,２−ｂ］ピリダジン−５−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３１)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３１の合成を行った。収量：０.０３２ｇ、２９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.１７(ｓ,１Ｈ)、８.０９(ｄｄ,Ｊ＝４.４,１.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.９５(ｓ,１Ｈ)、７.８６−７.７４(ｍ,２Ｈ)、７.３９(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)、６.８８−６.７４(ｍ,３Ｈ)、６.５５(ｄｄ,Ｊ＝９.１,４.４Ｈｚ,１Ｈ)、４.１８(ｓ,２Ｈ)。
実施例３２
４−アミノ−４−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号３２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−ブロモ−４−メチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(２)の合成
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中のＮ−(６−ブロモ−１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(１、０.８ｇ、２.３８ミリモル)の溶液に、メタンスルホン酸(１.５４ｍＬ、２３.８０ミリモル)を加え、反応物を０℃に冷却し、続いて、アジ化ナトリウム(０.４６ｇ、７.１４ミリモル)を少しずつ滴下した。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。その反応物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム中の２％メタノールを用いるコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−(６−ブロモ−４−メチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(２)を得た。収量：０.７ｇ、８４％。
４−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３)の合成
メタノール(１０ｍＬ)中のＮ−(６−ブロモ−４−メチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(２、０.３ｇ、０.８５ミリモル)の溶液に、水酸化バリウム(４.３９ｇ、２５.６４ミリモル)を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム中の５％メタノールを用いるコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３)を得た。収量：０.１６ｇ、７４％。
(６−ブロモ−４−メチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)の合成
テトラヒドロフランおよび水(６ｍＬ、２：１)中の４−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３、０.１６ｇ、０.６３ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(０.２６ｇ、３.１３ミリモル)を加え、続いて、０℃のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(０.２７ｇ、１.２５ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム中の３％メタノールを用いるコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(６−ブロモ−４−メチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)を得た。収量：０.１４ｇ、６３％。
(４−メチル−１−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソ−キノリン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。収量：０.１２ｇ、８３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋１］＋。
４−アミノ−４−メチル−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号３２)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３２の合成を行った。収量：０.０４３ｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８９(ｓ,１Ｈ)、８.６８(ｓ,１Ｈ)、８.３２(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.８６(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ)、７.７７(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ)、６.８８(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)、３.２８(ｄｄ,Ｊ＝１２.１,４.３Ｈｚ,１Ｈ)、３.１１(ｄｄ,Ｊ＝１２.１,４.３Ｈｚ,１Ｈ)、２.１４(ｓ,２Ｈ)、１.２９(ｓ,３Ｈ)。
実施例３３
３,７−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のメチル ５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(１、２.２ｇ、６.３０ミリモル)の撹拌溶液に、０℃のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１.３９ｇ、７.６０ミリモル)およびヨードメタン(１.１７ｇ、８.２０ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルを用いるコンビフラシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の画分を濃縮して、白色固体として５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：１.０ｇ、４４％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６０.１６［Ｍ＋１］＋。
２−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。白色固体；収量：０.２７ｇ、５８％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７５.１６［Ｍ＋１］＋。
３,７−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３３)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３３の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０５ｇ、３０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５３［Ｍ−１］−；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８２(ｓ,１Ｈ)、８.６８(ｓ,１Ｈ)、８.３３−８.２３(ｍ,２Ｈ)、７.８０(ｓ,１Ｈ)、７.３９(ｓ,１Ｈ)、６.８５(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)、４.５２(ｍ,１Ｈ)、２.５６(ｓ,３Ｈ)、１.３２(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例３４
３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルオキシ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−メトキシ−３−メチル−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中の５−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１、１.７ｇ、６.４５ミリモル)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(７.１ｍＬ、１２.９１ミリモル)を滴下した。その反応物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル(１.８３ｇ、１２.９１ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の８％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−３−メチル−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：１.６ｇ、８９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋１］＋。
５−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
０℃のジクロロメタン(５０ｍＬ)中の５−メトキシ−３−メチル−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、１ｇ、３.６０ミリモル)の溶液に、塩化アルミニウム(３.８ｇ、２８.８ミリモル)を加え、反応物を１５分間撹拌した。エタンチオール(１.７９ｇ、２８.８ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水に続いて重炭酸ナトリウムでクエンチし、化合物をｎ−ブタノールで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １６４［Ｍ＋１］＋。
３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルオキシ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３４)の合成
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.５ｍＬ)中の５−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン(３、０.１２ｇ、０.７３ミリモル)の溶液に、４−クロロピリミジン(０.１３ｇ、０.８８ミリモル)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.１７７ｇ、１.８３ミリモル)およびトランス−Ｎ,Ｎ ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０５２ｇ、０.３６ミリモル)を加え、反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅(Ｉ)(０.０２８ｇ、０.１５ミリモル)を加え、反応混合物を１２０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をセライトのベッドを介してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルオキシ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３４)を得た。収量：０.０７２ｇ、２９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７９(ｄ,Ｊ＝１.１Ｈｚ,１Ｈ)、８.７５−８.６６(ｍ,２Ｈ)、７.７０(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.５０(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.３１(ｄｄ,Ｊ＝８.２,２.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.２３(ｄｄ,Ｊ＝５.９,１.２Ｈｚ,１Ｈ)、４.６４(ｑ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)、１.３７(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例３５
７−クロロ−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(４４ｍＬ)中の５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、１.６ｇ、４.３８ミリモル)の撹拌溶液に、０℃のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(０.９５ｇ、５.１９ミリモル)およびヨードメタン(２.７ｍＬ、４３.８０ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃にて３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルを用いるコンビフラシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の画分を濃縮して、黄色固体として５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.７２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋１］＋。
７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.３２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９５.１［Ｍ＋１］＋。
７−クロロ−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３５)の合成
［０２８５］ 手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３５の合成を行った。収量：０.０２８ｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７５.０３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０８(ｓ,１Ｈ)、８.７５(ｓ,１Ｈ)、８.５６(ｓ,１Ｈ)、８.３８(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.８８(ｓ,１Ｈ)、７.８３(ｓ,１Ｈ)、６.８８(ｄ,１Ｈ)、４.５７(ｑ,１Ｈ)、１.３４(ｄ,３Ｈ)。
実施例３６
７−クロロ−３,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)の合成
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(４４ｍＬ)中の５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(１、１.６ｇ、４.３８ミリモル)の撹拌溶液に、０℃のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(０.９５ｇ、５.１９ミリモル)およびヨードメタン(２.７ｍＬ、４３.８０ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃にて３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルを用いるコンビフラシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の画分を濃縮して、黄色固体として５−ブロモ−７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.７２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋１］＋。
７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.１６ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０９.１［Ｍ＋１］＋。
７−クロロ−３,３−ジメチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン(化合物番号３５)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３５の合成を行った。収量：０.０１５ｇ、３５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８９.０３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ１０.８３(ｓ,１Ｈ)、８.７５(ｓ,１Ｈ)、８.５８(ｓ,１Ｈ)、８.３８(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.９２(ｄ,１Ｈ)、７.７２(ｄ,１Ｈ)、６.８８(ｄ,１Ｈ)、１.４２(ｓ,６Ｈ)。
実施例３７
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３−(チオフェン−３−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号３７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−(チオフェン−３−イル)イソインドリン−１−オン(３)の合成
エーテル／ベンゼン(２７０ｍｌ／１００ｍｌ)中の１,２−ジブロモエタン(２０ｍｌ、２３０.３５ミリモル)の溶液をエーテル(１００ｍｌ)中の削り状マグネシウム(８.６４ｇ、３５５.６ミリモル)の撹拌懸濁液に加えた。その反応物を室温にて２時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン(２００ｍｌ)中のｎ−ブチルリチウム(１１０ｍｌ、１７７.６ミリモル)および３−ブロモチオフェン(２、２９ｇ、１７７.６ミリモル)の溶液(−７８℃にて調製した)を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の４−ブロモフタルイミド(１、４ｇ、１７.７ミリモル)の溶液を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いるコンビフラシュで精製して、黄色固体として５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−(チオフェン−３−イル) イソインドリン−１−オン(３)の混合物を得た。収量：０.９７ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０７.９５［Ｍ−１］−。
５−ブロモ−３−(チオフェン−３−イル)イソインドリン−１−オン(４)の合成
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−(チオフェン−３−イル)イソインドリン−１−オン(３、０.９７ｇ、３.１３ミリモル)の撹拌溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(０.４３ｇ、６.８９ミリモル)をゆっくり加えた。次いで、トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を加え、反応を室温にて４８時間行った。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。完了後、反応塊を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるコンビフラシュで精製して、オフホワイト固体として５−ブロモ−３−(チオフェン−３−イル)イソインドリン−１−オン(４)を得た。収量：３６８ｍｇ、４０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９４.０２［Ｍ＋１］＋。
５−(ピリミジン−４−イルアミノ)−３−(チオフェン−３−イル)イソインドリン−１−オン(化合物番号３７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３７の合成を行った。収量：０.１６ｇ、３１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０９.２３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.９１(ｓ,１Ｈ)、８.８６(ｓ,１Ｈ)、８.６５(ｓ,１Ｈ)、８.３１(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.８４(ｓ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)、７.７３(ｓ,１Ｈ)、７.６４(ｓ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)、７.５３(ｍ,Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ)、６.９０(ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)、６.８１(ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)、５.８０(ｓ,１Ｈ)。
実施例３８
５−(７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−４−イルアミノ)−３−メチル−イソインドリン−１−オン(化合物番号３８)の合成
Figure 0006892444
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４−クロロ−６,７−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(４ｍＬ)中の４−クロロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン(１、５６０ｍｇ、３.２６ミリモル)およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート(１.０７ｇ、４.９ミリモル)を含む混合物に、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１９９ｍｇ、１.６３ミリモル)およびトリエチルアミン(１.０ｍＬ、７.１８ミリモル)を加えた。ガスを反応物から発生させ、反応物を室温にて一晩撹拌した。次いで、その反応物を真空下濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−６,７−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：６３２ｍｇ、７１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋１］＋。
４−［［２−［(２,４−ジメトキシフェニル)メチル］−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］アミノ］−６,７−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。収量：１５ｍｇ、３５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋１］＋。
５−(７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−４−イルアミノ)−３−メチル−イソインドリン−１−オン(化合物番号３８)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、そのトリフルオロ酢酸塩としての化合物３８の合成を行った。収量：９ｍｇ、６２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ−ｄ４)δ８.０４(ｂｓ,１Ｈ)、７.８３(ｍ,１Ｈ)、７.７４−７.６３(ｍ,２Ｈ)、４.６９(ｑ,１Ｈ)、４.３７(ｔ,２Ｈ)、３.６９(ｔ,２Ｈ)、１.４７(ｄ,３Ｈ)。
実施例３９
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ)−３−メチル−イソインドリン−１−オン(化合物番号３９)の合成
Figure 0006892444
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２−(２,４−ジメトキシベンジル)−５−((７−(２,４−ジメトキシベンジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル)アミノ)−３−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。収量：２５ｍｇ、５２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５８２［Ｍ＋１］＋。
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ)−３−メチル−イソインドリン−１−オン(化合物番号３９)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物３９の合成を行った。収量：１３ｍｇ、１００％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ−ｄ４)δ８.１６(ｓ,１Ｈ)、７.７５−７.７０(ｍ,２Ｈ)、７.４５(ｄｄ,１Ｈ)、４.７０(ｑ,１Ｈ)、３.９０(ｔ,２Ｈ)、３.０８(ｔ,２Ｈ)、１.４７(ｄ,３Ｈ)。
実施例４０
３−(アミノメチル)−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン塩酸塩(化合物番号４０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(３)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(４２ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイソインドリン−１−オン(１、１ｇ、２.８９ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(５３０ｍｇ、２.８９ミリモル)の溶液を滴下した。その反応物を１５分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の２−ブロモ酢酸エチル(２、５５５ｍｇ、３.３２ミリモル)を滴下した。その反応物を−７８℃にて２０分間撹拌した後、室温にゆっくり暖めた。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝０〜１０％)によって精製して、２−(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(３)を得た。収量：０.５２ｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３２.０［Ｍ＋１］＋。
２−(６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。オフホワイトの脆いフォーム。収量：３２９ｍｇ、９５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６９.３［Ｍ＋１］＋。
２−(６−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(６)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。ベージュ色固体；収量：３０８ｍｇ、９５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６９.２［Ｍ＋１］＋。
２−(２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−イル)酢酸エチル(８)の合成
２−プロパノール(１０ｍＬ)中の２−(６−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソイソインドリン−１−イル)酢酸エチル(６、３００ｍｇ、０.８１ミリモル)および４−クロロピリミジン塩酸塩(７、１２３ｍｇ、０.８１ミリモル)の混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン＝０〜４０％)によって精製して、２−(２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−イル)酢酸エチル(８)を得た。収量：１５６ｍｇ、４３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４７.２［Ｍ＋１］＋。
２−(２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−イル)酢酸(９)の合成
メタノール(４ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(４ｍＬ)中の２−(２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−イル)酢酸エチル(８、１５０ｍｇ、０.３４ミリモル)の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液(４ｍＬ、１.３６ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて４時間撹拌した後、ｐＨ約６.８までの１Ｍ塩化水素の添加によって中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色粉末として２−(２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−イル)酢酸(９)を得た。収量：９０ｍｇ、６４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１９.３［Ｍ＋１］＋。
３−(アミノメチル)−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン塩酸塩(１０)の合成
トルエン(１８ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(４ｍＬ)中の２−(２−(４−メトキシベンジル)−１−メチル−３−オキソ−６−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−イル)酢酸(９、８２ｍｇ、０.２０ミリモル)の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブタノール(２９０ｍｇ、３.９２ミリモル)、トリエチルアミン(５１ｍｇ、０.３９ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(５４ｍｇ、０.２０ミリモル)を加えた。その反応物を８５℃にて１６時間撹拌した。４Ｍ塩酸(８ｍＬ)を加え、反応物を２時間激しく撹拌した。得られた混合物をメタノールで希釈し濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、アセトニトリル／水＝５〜６０％)によって精製して、油として３−(アミノメチル)−２−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン塩酸塩(１０)を得た。収量：４０ｍｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９０.２［Ｍ＋１］＋。
３−(アミノメチル)−３−メチル−５−(ピリミジン−４−イルアミノ)イソインドリン−１−オン塩酸塩(化合物番号４０)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物４０の合成を行った。オフホワイト固体；収量：９ｍｇ、２９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７０.１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ)δ８.９４(ｓ,１Ｈ)、８.４０(ｓ,１Ｈ)、８.１８(ｓ,１Ｈ)、７.８９−７.８３(ｍ,２Ｈ)、７.２０(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)、３.６６(ｄ,Ｊ＝１３.８Ｈｚ,１Ｈ)、３.３７(ｄ,Ｊ＝１３.５Ｈｚ,１Ｈ)、１.６５(ｓ,３Ｈ)。
実施例４１
４−［(３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル)アミノ］−５,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−オン(化合物番号４１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
７−［(２,４−ジメトキシフェニル)メチル］−４−［［２−［(２,４−ジメトキシフェニル)メチル］−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］アミノ］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−オン(３)の合成
１−メチル−２−ピロリジノン(０.１ｍＬ)および１,２−ジメトキシエタン(０.３ｍＬ)中の５−アミノ−２−［(２,４−ジメトキシフェニル)メチル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン(２、５０ｍｇ、０.１６ミリモル)、４−クロロ−７−［(２,４−ジメトキシフェニル)メチル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−オン(１、５１ｍｇ、０.１６ミリモル)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１５ｍｇ、０.０８ミリモル)の溶液をマイクロ波反応バイアルに入れた。その反応物を２００℃にて２時間照射した。その反応物をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、７−［(２,４−ジメトキシフェニル)メチル］−４−［［２−［(２,４−ジメトキシフェニル)メチル］−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］アミノ］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−オン(３)を得た。収量：１５ｍｇ、９５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５９６［Ｍ＋１］＋。
４−［(３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル)アミノ］−５,７−ジヒドロピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−オン(化合物番号４１)の合成
手順Ｂの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物４１の合成を行った。収量：３ｍｇ、４０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ−ｄ４)δ８.３７(ｓ,１Ｈ)、８.０４(ｄ,１Ｈ)、７.６８(ｄ,１Ｈ)、４.６９(ｑ,１Ｈ)、３.５６(ｓ,２Ｈ)、１.４８(ｄ,３Ｈ)。
実施例４２
Ｎ−(４−((１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−６−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号４２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−アセチル−６−クロロニコチン酸メチル(２)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(６０ｍＬ)中の４−アセチル−６−クロロニコチン酸(１、６.０ｇ、３０１.０１ミリモル)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(６ｍＬ)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて２時間撹拌させた。完了後、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体として４−アセチル−６−クロロニコチン酸メチル(２)を得た。収量：４.３ｇ、６８％；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：８.８７(ｓ,１Ｈ)、７.８３(ｓ,１Ｈ)、３.８５(ｓ,３Ｈ)、２.５２(ｓ,３Ｈ)。
４−アセチル−６−((２−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−４−イル)アミノ)ニコチン酸メチル(４)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。白色固体。収量：０.３２ｇ、２５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５５.０１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(４−((１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−６−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号４２)の合成
４−アセチル−６−((２−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−４−イル)アミノ)ニコチン酸メチル(４、０.２０ｇ、０.５６ミリモル)を１０ｍＬマイクロ波バイアル中のメタノール(４ｍＬ)に溶解した。酢酸アンモニウム(０.６６ｇ、８.４０ミリモル)に続けてナトリウムシアノボロヒドリド(０.３５ｇ、５.６０ミリモル)を加えた。バイアルを１３０℃にて３０分間マイクロ波下で照射した。完了後、溶媒を真空下で除去し、水(５ｍＬ)を加え、混合物をジクロロメタン中の１０％メタノール(２×１０ｍＬ)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体としてＮ−(４−((１−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−６−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号４２)を得た。収量：０.０３０ｇ、１６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２４.３２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.６０(ｓ,１Ｈ)、９.９８(ｓ,１Ｈ)、８.４９(ｍ,２Ｈ)、８.１６(ｍ,１Ｈ)、８.０９(ｍ,１Ｈ)、７.７９(ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.０２(ｓ,１Ｈ)、４.６４(ｍ,１Ｈ)、２.００(ｍ,１Ｈ)、１.３４(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ)、１.０５(ｍ,４Ｈ)。
実施例４３
５−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−７−クロロ−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(化合物番号４３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］イソインドリン−１−オン(２)の合成
テトラヒドロフラン(３５ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−クロロ−安息香酸メチル(１、５ｇ、１４.６ミリモル)をフラスコに充填し、続いて、窒素下、室温にて４−メトキシベンジルアミン(４.０ｇ、２９.２ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(３.８ｇ、２９.２ミリモル)を加えた。反応塊を室温にて１２時間撹拌した。完了後、沈殿した固体をろ過し、冷ｎ−ペンタンで洗浄した。固体を乾燥して、黄色固体として５−ブロモ−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］イソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：３.３ｇ、６２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.８８−７.８０(ｍ,２Ｈ)、７.２３(ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈｚ,２Ｈ)、６.８９(ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈｚ,２Ｈ)、４.６３(ｓ,２Ｈ)、４.３６(ｓ,２Ｈ)、３.７９(ｓ,３Ｈ)。
５−ブロモ−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(３)の合成
窒素下、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］イソインドリン−１−オン(２、２.５ｇ、６.８２ミリモル)をフラスコに充填し、水素化ナトリウム(８１８ｍｇ、３４.０９ミリモル)を室温にて加えた。その懸濁液は室温にて３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(４８３９ｍｇ、３４.０９ミリモル)を加えた。さらに、その反応物を室温にて５時間撹拌した。完了後、反応塊を０℃の飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、有機層を水(２×１０ｍＬ)、次いでブライン(１０ｍＬ)で洗浄した。有機物を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として５−ブロモ−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：１.８ｇ、６６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９４.２８［Ｍ−１］−；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.０１(ｓ,１Ｈ)、７.７６(ｓ,１Ｈ)、７.３１(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ)、４.５８(ｓ,２Ｈ)、３.７２(ｓ,３Ｈ)、１.３６(ｓ,６Ｈ)。
Ｎ−［６−［［７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。褐色固体；収量：０.５ｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋１］＋。
５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(６)の合成
手順Ｄ：テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)およびエタノール(１０ｍＬ)中のＮ−［６−［［７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド(５、０.４９ｇ、１ミリモル)の溶液に、３Ｍ水酸化カリウム水溶液(８ｍＬ)を加えた。その反応物を４０℃にて１８時間撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物をジクロロメタン中の１〜２％メタノールでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。所望の画分を濃縮して、薄褐色固体として５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(６)を得た。収量：４００ｍｇ、９５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２４.２６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.１４(ｓ,１Ｈ)、７.８６(ｓ,１Ｈ)、７.６５(ｓ,１Ｈ)、７.３０(ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈｚ,２Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈｚ,２Ｈ)、６.５７(ｂｒｓ,１Ｈ)、５.８３(ｓ,１Ｈ)、４.５６(ｓ,２Ｈ)、３.７１(ｓ,３Ｈ)、１.３１(ｓ,６Ｈ)。
５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−７−クロロ−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(化合物番号４３)の合成
手順Ｅ：ジクロロメタン(２ｍＬ)中の５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(６、０.０８ｇ、０.１９ミリモル)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(２１５ｍｇ、１.８９ミリモル)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、１１０℃にて２８時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し濃縮した。粗製物をジクロロメタンで共蒸発させ、次いで、液体アンモニアを加えて、反応塊を中和した。沈殿した固体をろ過し乾燥して、褐色固体として５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−７−クロロ−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(化合物番号４３)を得た。収量：０.０４０ｇ、６９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０４.３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０３(ｓ,１Ｈ)、８.６０(ｓ,１Ｈ)、８.３４(ｓ,１Ｈ)、７.７１(ｓ,１Ｈ)、７.６４(ｓ,１Ｈ)、７.３６(ｂｒｓ,２Ｈ)、５.９０(ｓ,１Ｈ)、１.４１(ｓ,６Ｈ)。
実施例４４
５−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−３,３,７−トリメチルイソインドリン−１−オン(化合物番号４４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３,７−トリメチル−イソインドリン−１−オン(２)の合成
手順Ｆ：５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−７−クロロ−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３−ジメチル−イソインドリン−１−オン(１、０.２６ｇ、０.６１ミリモル)、トリメチルボロキシン(３８０ｍｇ、３.０４ミリモル)およびリン酸カリウム(０.５ｇ、１.５２ミリモル)を１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)を含むバイアルに充填した。その反応物をアルゴンで１０分間パージし、次いで、トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(０）(５５.７ｍｇ、０.０６ミリモル)およびトリシクロヘキシルホスフィン(１７.０５ｍｇ、０.０６ミリモル)を加えた。パージをさらに５分間継続した。バイアルを密閉し、反応混合物を１３０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン中の１０％メタノール(１５０ｍＬ)で希釈し、セライトベッドを介してろ過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタンとメタノールでトリチュレートし、高真空下で乾燥して、黄色固体として５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−２−［(４−メトキシフェニル)メチル］−３,３,７−トリメチル−イソインドリン−１−オン(２)を得た。収量：０.２１ｇ、８８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０４.３［Ｍ＋１］＋。
５−［(６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ］−３,３,７−トリメチル−イソインドリン−１−オン(化合物番号４４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物４４の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０４０ｇ、２８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８４.０３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.２４(ｓ,１Ｈ)、８.０９(ｓ,１Ｈ)、７.５５(ｓ,１Ｈ)、７.３１(ｓ,１Ｈ)、６.４２(ｂｒｓ,２Ｈ)、５.８３(ｓ,１Ｈ)、１.３３(ｓ,６Ｈ)。
実施例４５
５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−２−ナフトアミド(化合物番号４５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−２−ナフトエ酸エチル(２)の合成
０℃のエタノール(５０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−ナフトエ酸(１、２.０ｇ、８.０ミリモル)の溶液に、塩化チオニル(５ｍＬ)を加えた。反応混合物を８０℃にて５時間還流した。完了後、反応物を０℃にて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色固体として５−ブロモ−２−ナフトエ酸エチル(２)を得た。収量：２.２ｇ、９８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７９［Ｍ＋１］＋。
５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトエ酸エチル(４)の合成
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−ナフトエ酸エチル(２、２.０ｇ、７.１９ミリモル)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３、２.３ｇ、９.３ミリモル)および酢酸カリウム(１.７ｇ、１７.９ミリモル)の混合物をアルゴンで５分間パージした。ジクロロメタンとの［１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)錯体(２９３ｍｇ、０.３６ミリモル)を加え、パージをさらに５分間継続した。バイアルを密閉し、１１０℃にて３時間加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、水を加えた。沈殿した固体をろ過し、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。化合物を真空下で乾燥して、白色固体として５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトエ酸エチル(４)を得た。収量：１.２ｇ、５２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２７.２［Ｍ＋１］＋。
５−(６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−２−ナフトエ酸エチル(６)の合成
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)中の５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトエ酸エチル(４、１.０ｇ、３.０６ミリモル)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(６−クロロピリミジン−４−イル)カルバメート(５、１.５ｇ、４.６ミリモル)および炭酸ナトリウム(０.８１ｇ、７.６０ミリモル)の混合物をアルゴンで５分間パージした。ジクロロメタンとの［１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)錯体(１２４ｍｇ、０.１５ミリモル)を加え、パージをさらに５分間継続した。バイアルを密閉し、１１０℃にて３時間加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、水を加えた。沈殿した固体をろ過し、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。化合物を真空下で乾燥して、褐色固体として５−(６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−２−ナフトエ酸エチル(６)を得た。収量：１.０ｇ、８３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９４.１［Ｍ＋１］＋。
５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−２−ナフトエ酸(７)の合成
０℃の５−(６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−２−ナフトエ酸エチル(６、１.０ｇ、２.５３ミリモル)および水酸化アンモニウム(２０ｍＬ)をエタノール(５０ｍＬ)を含む封管に充填した。反応混合物を１００℃にて８時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体として５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−２−ナフトエ酸(７)を得た。収量：０.５ｇ、７４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６６.６［Ｍ＋１］＋。
５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−２−ナフトアミド(化合物番号４５)の合成
０℃の５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−２−ナフトエ酸(７、０.５ｇ、１.８８ミリモル)および塩化チオニル(１０ｍＬ)をフラスコに充填した。反応混合物を１００℃にて３時間還流した。完了後、塩化チオニルを減圧下で除去した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、液体アンモニアを０℃にて加えた。その反応物を室温にて１８時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得た。粗製物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−２−ナフトアミド(化合物番号４５)を得た。収量：０.１５ｇ、３０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６５.３０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.５５(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ)、８.５２(ｓ,１Ｈ)、８.１９(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.１６(ｂｒｓ,１Ｈ)、８.１０(ｄｄ,Ｊ＝７.２,２.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.９６(ｄｄ,Ｊ＝９.２,１.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.６８−７.６３(ｍ,２Ｈ)、７.５０(ｂｒｓ,１Ｈ)、７.０２(ｓ,２Ｈ)、６.６５(ｓ,１Ｈ)。
実施例４６
４’−クロロ−６’−(ピリミジン−４−イルアミノ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号４６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
７’−クロロ−２’−［(４−メトキシフェニル)メチル］−５’−(ピリミジン−４−イルアミノスピロ［シクロヘキサン−１,３’−イソインドリン］−１’−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０５ｇ、１９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４７.４３［Ｍ＋１］＋。
４’−クロロ−６’−(ピリミジン−４−イルアミノ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号４６)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物４６の合成を行った。オフホワイト固体；収量：０.０２５ｇ、４３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２９.１９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０７(ｓ,１Ｈ)、９.０９(ｓ,１Ｈ)、８.７５(ｓ,１Ｈ)、８.３９(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ)、７.８９(ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ)、７.７６(ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ)、６.８８(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)、１.８３−１.７６(ｍ,２Ｈ)、１.６８(ｍ,４Ｈ)、１.４３−１.３５(ｍ,２Ｈ)。
実施例４７
６’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号４７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロペンタン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号４７)の合成
手順Ｆの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物４７の合成を行った。白色固体。収量：０.０１５ｇ、４６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１０.３４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１３(ｓ,１Ｈ)、８.４９(ｓ,１Ｈ)、８.０８(ｓ,１Ｈ)、７.５６(ｓ,１Ｈ)、７.３０(ｓ,１Ｈ)、６.４２(ｓ,２Ｈ)、５.８２(ｓ,１Ｈ)、２.５５(ｓ,３Ｈ)、１.９１−１.８７(ｍ,８Ｈ)。
実施例４８
６’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号４８)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体；収量：０.５３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５３２.４［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((４’−クロロ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体；収量：８５ｍｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１２.３４［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号４８)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物４８の合成を行った。オフホワイト固体；収量：１７ｍｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４４.０４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４４(ｓ,１Ｈ)、８.９８(ｓ,１Ｈ)、８.１４(ｓ,１Ｈ)、７.８１(ｓ,１Ｈ)、７.６３(ｓ,１Ｈ)、６.５４(ｓ,２Ｈ)、５.８３(ｓ,１Ｈ)、１.７５−１.６８(ｍ,８Ｈ)、１.４２(ｍ,２Ｈ)。
実施例４９
１−(６−アミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド(化合物番号４９)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロベンズアミド(２)の合成
塩化チオニル(１５.９ｇ、１３５.１ミリモル)を窒素下０℃のトルエン(１００ｍＬ)中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸(１、５ｇ、２７.０ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を５時間還流し、次いで、揮発物を減圧下で除去した。粗製物をテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン(８.１ｇ、８０.１ミリモル)に続けてｐ−メトキシベンジルアミン(５.５ｇ、４０.１ミリモル)を加えた。撹拌を１６時間継続した。反応完了後、水(５０ｍＬ)を加え、混合物を酢酸エチル(２５０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥まで濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロベンズアミド（２）を得た。収量：６.５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０４.２８［Ｍ＋１］＋。
４−アミノ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロベンズアミド(３)の合成
テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中の４−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロベンズアミド(２、６.５ｇ、２１.３８ミリモル)の溶液を雰囲気温度にてアンモニア水で処理した。反応混合物を６０℃にて１６時間加熱した。反応完了後、溶媒の半分を蒸発させ、粗製混合物を氷水でトリチュレートした。固体を水(５０ｍＬ)で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として４−アミノ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロベンズアミド(３)を得た。収量：３.０ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０２.２１［Ｍ＋１］＋。
(６−((４−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)−２−ニトロフェニル)アミノピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。黄色固体；収量：２.１ｇ、６４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９５.３７［Ｍ＋１］＋。
(６−((２−アミノ−４−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６)の合成
室温のエタノールおよびテトラヒドロフラン(２：１、６０ｍＬ)中の(６−((４−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)−２−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５、１.３８ｇ、２.８０ミリモル)の溶液に、１０％炭素上パラジウム(１３８ｍｇ)を加えた。その反応物をパージし、水素で満たし、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトのベッドを介してろ過した。セライトベッドをジクロロメタン中の１０％メタノール(１００ｍＬ)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し乾燥して、(６−((２−アミノ−４−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６)を得、これをさらなる精製なくして次の工程へ送った。収量：１.３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６５.１２［Ｍ＋１］＋。
(６−(５−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)の合成
オルトギ酸トリエチル(４.３ｍＬ、２５.８ミリモル)中の(６−((２−アミノ−４−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６、１.２ｇ、２.５８ミリモル)の溶液を１００℃にて２時間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタン中の１０％メタノール(２００ｍＬ)で希釈し、冷水(５０ｍＬ)およびブライン(５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をメタノールおよびペンタンでトリチュレートして、褐色固体として(６−(５−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)を得た。収量：０.８１ｇ、６６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７５.３９［Ｍ＋１］＋。
１−(６−アミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド(化合物番号４９)の合成
０℃のジクロロメタン(５ｍＬ)中の(６−(５−((４−メトキシベンジル)カルバモイル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７、０.６０ｇ、１.２６ミリモル)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)に続いて、トリフル酸(３ｍＬ)を加えた。その反応物を室温にし、７０℃にて２時間加熱した。完了後、反応混合物を撹拌下、氷冷アンモニア水に注いだ。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し乾燥して、粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって最後に精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテルおよびペンタンでトリチュレートして、オフホワイト固体として１−(６−アミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを得た。収量：０.２２ｇ、７０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５５.０３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.９６(ｓ,１Ｈ)、８.４５(ｓ,１Ｈ)、８.３３(ｓ,１Ｈ)、８.２２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.０８(ｂｒｓ,１Ｈ)、７.９５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.３９(ｂｒｓ,１Ｈ)、７.２６(ｂｒｓ,２Ｈ)、６.８２(ｓ,１Ｈ)。
実施例５０
５−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−７−クロロ−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(化合物番号５０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(５−クロロ−６−((７−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体；収量：０.１９ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(５−クロロ−６−((７−クロロ−３,３−ジメチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体；収量：８０ｍｇ、５８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋１］＋。
５−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−７−クロロ−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(化合物番号５０)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５０の合成を行った。オフホワイト固体；収量：２３ｍｇ、４０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３８.０４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８２(ｓ,１Ｈ)、８.５５(ｓ,１Ｈ)、８.０６(ｓ,１Ｈ)、７.９１(ｓ,１Ｈ)、７.７９(ｓ,１Ｈ)、６.９８(ｓ,２Ｈ)、１.４(ｓ,６Ｈ)。
実施例５１
６’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−安息香酸メチル(２)の合成
室温の四塩化炭素中の４−ブロモ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(１、５.５ｇ、２２.６３ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド(４.４ｇ、２４.８９ミリモル)および過酸化ベンゾイル(０.５ｇ、２.２３ミリモル)を加えた。その反応物を１６時間還流した。ＴＬＣによってモニターされた反応完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、四塩化炭素(３０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を乾燥まで減圧下で濃縮して、褐色液体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−安息香酸メチル(２)を得た。収量：７.５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２２.１２［Ｍ＋１］＋。
５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
０℃のジメチルホルムアミド(７０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−安息香酸メチル(２、７.５ｇ、２３.２９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(９.０ｇ、６９.８７ミリモル)およびｐ−メトキシベンジルアミン(４.７ｇ、３４.９３ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣによってモニターされた反応完了後、水(１５０ｍＬ)を加え、混合物を酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下で濃縮し乾燥した、薄黄色固体として５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：３.５ｇ、３８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４６.１９［Ｍ＋１］＋。
６’−ブロモ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
０℃のジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３、１.５ｇ、４.３４ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.５ｇ、１０.８６ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて３０分間撹拌した。１,５−ジブロモペンタン(４、１.２９ｇ、５.６５ミリモル)を加え、反応物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣによってモニターされた反応完了後、水を加え、反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、薄黄色固体として６’−ブロモ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)を得た。収量：０.４５ｇ、２５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１４.０４［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。薄黄色固体。収量：０.２ｇ、２６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ６４４.４３［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５１)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５１の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.０５ｇ、２６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２４.３６［Ｍ＋１］＋；
ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１６(ｓ,１Ｈ)、８.７４(ｓ,１Ｈ)、８.０９(ｓ,１Ｈ)、７.５７(ｓ,１Ｈ)、７.３０(ｓ,１Ｈ)、６.４２(ｓ,２Ｈ)、５.８３(ｓ,１Ｈ)、２.４８(ｓ,３Ｈ)、１.６７(ｍ,７Ｈ)、１.３５(ｍ,３Ｈ)。
実施例５２
５−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４−クロロ−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(化合物番号５２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル(２)の合成
ジメチルスルホキシド(１００ｍＬ)中のシアン化銅(Ｉ)(５.２８ｇ、５９.０ミリモル)および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(１４ｇ、１３６.１ミリモル)の溶液を６０℃にて３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ中の４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルアニリン(１、１０.０ｇ、４５.４ミリモル)の溶液をこの混合物に３０分間の期間滴下した。その反応物を６０℃にて１時間撹拌した。完了後、反応物を６Ｍ塩酸でクエンチし、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル(２)を得た。収量：４.５ｇ、４３％；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.８４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.７２(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,１Ｈ)、２.６２(ｓ,３Ｈ)。
４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンズアミド(３)の合成
４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル(２、４.４ｇ、１９.０８ミリモル)を水(２５ｍＬ)中の５Ｍ水酸化ナトリウムと混合した。その混合物を１００℃にて１６時間加熱した。完了後、反応物をクエン酸の水溶液でｐＨ８までクエンチした。オフホワイト固体が沈殿した。それをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト固体として４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンズアミド(３)を得た。収量：３.５ｇ、７４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５０.１６［Ｍ＋１］＋。
４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル安息香酸(４)の合成
０℃の５０％硫酸(５０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンズアミド(３、２.５ｇ、１０.０ミリモル)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(２.０ｇ、２７.０ミリモル)の飽和水溶液を加えた。その反応物を１００℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を冷却し、氷冷水を加えた。沈殿した白色固体をろ過し、冷ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル安息香酸(４)を得た。収量：２.０ｇ、６１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４８.８８［Ｍ−１］−。
４−ブロモ−３−クロロ−２−安息香酸メチル(５)の合成
室温のジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル安息香酸(４、４.５ｇ、１８.０３ミリモル)および炭酸カリウム(４.９７ｇ、３６.０７ミリモル)の混合物に、ヨードメタン(３.８３ｇ、２７.０ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌し、氷冷水でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の２〜５％酢酸エチルでを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色液体として４−ブロモ−３−クロロ−２−安息香酸メチル(５)を得た。収量：２.２ｇ、３８％。
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−クロロ安息香酸メチル(６)の合成
四塩化炭素(５０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−２−安息香酸メチル(５、２.０ｇ、７.５９ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.３５ｇ、７.５９ミリモル)およびアゾビスイソブチロニトリル(１２５ｍｇ、０.７５ミリモル)を加えた。その反応物を１００℃にて２４時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥して、無色液体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−クロロ安息香酸メチル(６)を得た。収量：２.２ｇ、８４％。
５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(７)の合成
テトラヒドロフラン(３５ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−クロロ安息香酸メチル(６、２.２ｇ、６.４２ミリモル)の溶液に、４−メトキシベンジルアミン(１.０５ｇ、７.７１ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(２.４９ｇ、１９.２７ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、沈殿した固体をろ過し、冷ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥して、黄色固体として５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(７)を得た。収量：１.４５ｇ、６１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６６.２［Ｍ＋１］＋。
５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(８)の合成
ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中の５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(７、１.４ｇ、３.８１ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.４５ｇ、１９.０９ミリモル)を加えた。その懸濁液を室温にて３０分間撹拌した後、ヨードメタン(５.９５ｇ、３８.１８ミリモル)を加えた。その反応物をさらに２時間撹拌した。完了後、反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×５０ｍＬ)およびブライン(５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の５〜５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(８)を得た。収量：０.５ｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９４.２８［Ｍ＋１］＋。
(６−((４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１０の合成を行った。褐色固体；収量：０.２ｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋１］＋。
５−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４−クロロ−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(化合物番号５２)の合成
ジクロロメタン(２ｍＬ)中の(６−((４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−３,３−ジメチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０、０.３ｇ、０.５７ミリモル)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)およびトリフル酸(２ｍＬ)を加えた。バイアルを密閉し、７０℃に４８時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をジクロロメタンで共蒸発し、液体アンモニアを加えて、反応塊を中和した。固体の沈殿をろ過し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として５−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４−クロロ−３,３−ジメチルイソインドリン−１−オン(化合物番号５２)を得た。収量：０.０１８ｇ、１０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０４.０９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７２(ｓ,１Ｈ)、８.６０(ｓ,１Ｈ)、８.０１(ｓ,１Ｈ)、７.９０−７.８９(ｍ,１Ｈ)、７.５２(ｍ,１Ｈ)、６.４６(ｂｒｓ,２Ｈ)、５.８７(ｓ,１Ｈ)、１.５８(ｓ,６Ｈ)。
実施例５３
６’−((６−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(５−エチル−６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.２５ｇ、３８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４０.５［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(５−エチル−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.１６ｇ、８４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１８.１７［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５３)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５３の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.０３ｇ、２５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５２.２８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７３(ｓ,１Ｈ)、８.１０(ｓ,１Ｈ)、７.９５(ｓ,１Ｈ)、７.５８(ｓ,１Ｈ)、７.４３(ｓ,１Ｈ)、６.２６(ｓ,２Ｈ)、２.５０(ｍ,５Ｈ)、１.８０−１.６２(ｍ,６Ｈ)、１.４０−１.３０(ｍ,４Ｈ)、１.０１(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例５４
６’−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−６’−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体；収量：０.４７ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７９.４［Ｍ＋１］＋。
２’−(４−メトキシベンジル)−６’−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)の合成
手順Ｆの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。黄色固体；収量：０.４２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５９.３［Ｍ＋１］＋。
６’−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５４の合成を行った。褐色固体；収量：０.１３ｇ、２８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３７.０１［Ｍ−１］−；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.０４(ｓ,１Ｈ)、８.８３(ｓ,１Ｈ)、８.３５(ｓ,１Ｈ)、８.１２(ｓ,１Ｈ)、７.８７(ｓ,１Ｈ)、７.７０(ｓ,１Ｈ)、３.９５(ｓ,３Ｈ)、２.５５(ｓ,３Ｈ)、１.７６−１.６９(ｍ,７Ｈ)、１.４０−１.３４(ｍ,３Ｈ)。
実施例５５
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.５ｇ、７９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２６.６２［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(５−メチル−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.１５ｇ、３９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０６.４３［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５５)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５５の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.０３ｇ、１４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３８.４０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７２(ｓ,１Ｈ)、８.１４(ｓ,１Ｈ)、７.９８(ｓ,１Ｈ)、７.５４(ｓ,１Ｈ)、７.３９(ｓ,１Ｈ)、６.２５(ｓ,２Ｈ)、５.８３(ｓ,１Ｈ)、２.４８(ｓ,３Ｈ)、１.９６(ｓ,３Ｈ)、１.６８(ｍ,７Ｈ)、１.３６(ｍ,３Ｈ)。
実施例５６
６’−((５−エチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４’−クロロ−６’−((５−エチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体；収量：０.４５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７７.１２［Ｍ＋１］＋。
４’−クロロ−６’−((５−エチルピリミジン−４−イル)アミノ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。黄色固体；収量：０.３５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５７.２３［Ｍ＋１］＋。
６’−((５−エチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５６)の合成
手順Ｆの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５６の合成を行った。黄色固体；収量：０.０５０ｇ、１８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３７.０１［Ｍ−１］−；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８６(ｓ,１Ｈ)、８.６１(ｓ,１Ｈ)、８.５２(ｓ,１Ｈ)、８.２０(ｓ,１Ｈ)、７.７１(ｓ,１Ｈ)、７.５５(ｓ,１Ｈ)、２.６６(ｑ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ)、１.８２−１.６９(ｍ,７Ｈ)、１.４０−１.３４(ｍ,３Ｈ)、１.２０(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例５７
６’−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５７)の合成
Figure 0006892444
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Ｎ−(５−メトキシ−６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体；収量：０.３５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４２.４６［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(５−メトキシ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体；収量：１９５ｍｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２２.４６［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン（化合物番号５７)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５７の合成を行った。オフホワイト固体；収量：５０ｍｇ、３１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５４.２１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７４(ｓ,１Ｈ)、８.５６(ｓ,１Ｈ)、７.８９(ｓ,１Ｈ)、７.７６(ｓ,１Ｈ)、７.６０(ｓ,１Ｈ)、６.４４(ｓ,２Ｈ)、３.６２(ｓ,３Ｈ)、２.５５(ｓ,１Ｈ)、１.７５−１.６８(ｍ,７Ｈ)、１.３４(ｍ,３Ｈ)。
実施例５８
６’−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５８)の合成
Figure 0006892444
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Ｎ−(５−クロロ−６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。薄黄色固体；収量：０.１５ｇ、２３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４６.４１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(５−クロロ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。薄黄色固体。収量：０.０９ｇ、８１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２６.１４［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５８)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５８の合成を行った。白色固体。収量：２５ｍｇ、３２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５８.１３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８２(ｓ,１Ｈ)、８.５５(ｓ,１Ｈ)、８.００(ｓ,１Ｈ)、７.６３(ｓ,１Ｈ)、７.４９(ｓ,１Ｈ)、６.８７(ｂｒｓ,２Ｈ)、２.５３(ｓ,３Ｈ)、１.８２−１.６４(ｍ,７Ｈ)、１.４２−１.３０(ｍ,３Ｈ)。
実施例５９
６’−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号５９)の合成
Figure 0006892444
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Ｎ−(５−クロロ−６−((４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体；収量：０.２１ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５６６.４［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(５−クロロ−６−((４’−クロロ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体；収量：１５０ｍｇ、粗製。
６’−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン（化合物番号５９)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物５９の合成を行った。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１０.３４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.０６(ｓ,１Ｈ)、８.８５(ｓ,１Ｈ)、８.０７(ｓ,１Ｈ)、７.９０(ｓ,１Ｈ)、７.８１(ｓ,１Ｈ)、７.０２(ｂｒｓ,２Ｈ)、１.８３−１.６３(ｍ,７Ｈ)、１.４５−１.３０(ｍ,３Ｈ)。
実施例６０
６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
５−ブロモ−３,３−ビス(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(１、３.０ｇ、８.６６ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(６９４ｍｇ、１７.３２ミリモル)を加えた。その反応物を４０℃にて３０分間撹拌し、次いで、(２−ブロモエトキシ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(２、６.２ｇ、２５.９２ミリモル)を加えた。その反応物を８０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×２０ｍＬ)およびブライン(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して。オフホワイト固体として５−ブロモ−３,３−ビス(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：２.８ｇ、２４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５８４.５［Ｍ＋１］＋。
５−ブロモ−３,３−ビス(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(４)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中の５−ブロモ−３,３−ビス(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３、２.８ｇ、４.２２ミリモル)の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液(テトラヒドロフラン中の１Ｍ、２１.０ｍＬ、２１.０ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体として５−ブロモ−３,３−ビス(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(４)を得た。収量：１.７ｇ、９３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３４.０［Ｍ＋１］＋。
(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−３−オキソイソインドリン−１,１−ジイル)ビス(エタン−２,１−ジイルジメタンスルフォナート(５)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中の５−ブロモ−３,３−ビス(２−ヒドロキシ−エチル)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(４、１.７ｇ、３.９１ミリモル)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(０.７ｇ、８.６１ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタンを含む氷水でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体として(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−３−オキソイソインドリン−１,１−ジイル)ビス(エタン−２,１−ジイル)ジメタンスルフォナート(５)を得た。収量：２.１ｇ、９１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５９２.０［Ｍ＋１］＋。
６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(６)の合成
室温の６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−３−オキソイソインドリン−１,１−ジイル)ビス(エタン−２,１−ジイル)ジメタンスルフォナート(５、１.０ｇ、１.６９ミリモル)およびメタノール(１０ｍＬ)中のメチルアミンを封管に充填した。バイアルを密封し、８０℃に１６時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、白色固体として(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(６)を得た。収量：２.１ｇ、９１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５９２.０［Ｍ＋１］＋。
２−(４−メトキシベンジル)−６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(８)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。黄色固体；収量：０.２ｇ、９０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５４.２［Ｍ＋１］＋。
６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６０)の合成
手順Ｇ：１,２−ジクロルエタン(５ｍＬ)中の２−(４−メトキシベンジル)−６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(８、０.２ｇ、０.４２ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)を加えた。バイアルを密封し、１００℃にて１.５時間マイクロ波中で加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し濃縮した。粗製物をアンモニア水で中和し濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の５〜６％メタノールを溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、褐色固体として６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６０)を得た。収量：１００ｍｇ、６７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５４.１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.０３(ｓ,１Ｈ)、８.８７(ｓ,１Ｈ)、８.３５(ｓ,１Ｈ)、８.１３(ｓ,１Ｈ)、７.９６(ｓ,１Ｈ)、７.６９(ｓ,１Ｈ)、３.９５(ｓ,３Ｈ)、２.７８(ｍ,２Ｈ)、２.５５(ｓ,３Ｈ)、２.３０(ｓ,３Ｈ)、２.０５−２.０３(ｍ,２Ｈ)、１.４２−１.３９(ｍ,２Ｈ)。
実施例６１
４−((１’,４−ジメチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(化合物番号６１)の合成
Figure 0006892444
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４−((２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体；収量：０.１４ｇ、６６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６９.４５［Ｍ＋１］＋。
４−((１’,４−ジメチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)ピリミジン−５のカルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩(化合物番号６１)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６１の合成を行った。褐色固体；収量：４ｍｇ、３８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４９.１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.１４(ｓ,１Ｈ)、９.６８(ｓ,１Ｈ)、９.１９(ｓ,１Ｈ)、８.８９(ｓ,１Ｈ)、８.７９(ｓ,１Ｈ)、７.５７(ｓ,１Ｈ)、７.５１(ｓ,１Ｈ)、３.４８−３.６１(ｍ,２Ｈ)、３.２０(ｍ,２Ｈ)、２.８２(ｓ,３Ｈ)、２.５８(ｓ,３Ｈ)、２.３６−２.２２(ｍ,２Ｈ)、１.７１−１.６２(ｍ,２Ｈ)。
実施例６２
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体。収量：０.６０ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４１.２［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体。収量：０.３１ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７３.２９［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６２)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６２の合成を行った。褐色固体。収量：７５ｍｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５３.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７６(ｓ,１Ｈ)、８.１９(ｓ,１Ｈ)、７.９９(ｓ,１Ｈ)、７.６４(ｓ,１Ｈ)、７.３７(ｓ,１Ｈ)、６.２８(ｓ,２Ｈ)、２.７５−２.６５(ｍ,２Ｈ)、２.５２(ｓ,３Ｈ)、２.４(ｍ,２Ｈ)、２.２５(ｓ,３Ｈ)、２.０１(ｍ,２Ｈ)、１.９７(ｓ,３Ｈ)、１.４１−１.３５(ｍ,２Ｈ)。
実施例６３
４−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(化合物番号６３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体。収量：０.４５ｇ、４１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５４.２４［Ｍ＋１］＋。
４−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(化合物番号６３)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６３の合成を行った。薄黄色固体。収量：３０ｍｇ、２１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３２.０７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０３(ｓ,１Ｈ)、９.１０(ｓ,１Ｈ)、８.９２(ｓ,１Ｈ)、８.７８(ｓ,１Ｈ)、７.５５(ｓ,１Ｈ)、７.４２(ｓ,１Ｈ)、２.５６(ｓ,３Ｈ)、１.８３−１.６８(ｍ,７Ｈ)、１.３９−１.３３(ｍ,３Ｈ)。
実施例６４
４−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号６４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号６４)の合成
窒素下、トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)中の４−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(１、０.１ｇ、０.２２ミリモル)をバイアルに充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波下１００℃にて１時間照射した。完了後、反応混合物を室温に冷却し濃縮した。粗製物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、再濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の５〜６％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、薄黄色固体として４−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号６４)を得た。収量：３０ｍｇ、３８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５２.１９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０３(ｓ,１Ｈ)、８.９７(ｓ,１Ｈ)、８.８５(ｓ,１Ｈ)、８.７８(ｓ,１Ｈ)、７.５８(ｓ,１Ｈ)、７.４２(ｓ,１Ｈ)、２.６６(ｓ,３Ｈ)、１.７８−１.６８(ｍ,７Ｈ)、１.３９−１.３６(ｍ,３Ｈ)。
実施例６５
１’−(２,２−ジフルオロエチル)−６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(２)の合成
室温のメタノール(１０ｍＬ)中の(６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−３−オキソイソインドリン−１,１−ジイル)ビス(エタン−２,１−ジイル)ジメタンスルフォナート(１、１.０ｇ、１.６９ミリモル)およびアンモニアを封管に充填した。バイアルを密閉し、８０℃にて１６時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し濃縮した。次いで、粗製物をジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、白色固体として６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(２)を得た。収量：０.５ｇ、６８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋１］＋。
６−ブロモ−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(４)の合成
室温のジメチルホルムアミド中の６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(２、０.５０ｇ、１.２ミリモル)、炭酸カリウム(０.５０ｇ、３.６ミリモル)および１,１−ジフルオロ−２−ヨードエタン(３、０.６９ｇ、３.６ミリモルを封管に充填した。バイアルを密閉し、１００℃にて１６時間加熱した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×２０ｍＬ)およびブライン(１０ｍＬ)で洗浄した。次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、白色固体として６−ブロモ−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(４)を得た。収量：０.４ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４８１.０［Ｍ＋１］＋。
１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。黄色固体。収量：０.２ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２４.２［Ｍ＋１］＋。
１’−(２,２−ジフルオロエチル)−６−((５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６５)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６５の合成を行った。オフホワイト固体。収量：５０ｍｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０４.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.００(ｓ,１Ｈ)、８.９２(ｓ,１Ｈ)、８.３７(ｓ,１Ｈ)、８.１４(ｂｒｓ,１Ｈ)、７.９９(ｓ,１Ｈ)、７.６９(ｓ,１Ｈ)、６.３４−６.０４(ｔｔ,Ｊ＝５５.６,４.１６Ｈｚ,１Ｈ)、３.９６(ｓ,１Ｈ)、２.９５−２.７６(ｍ,４Ｈ)、２.７−２.６４(ｍ,２Ｈ)、２.５６(ｓ,３Ｈ)、２.０１(ｍ,２Ｈ)、１.４３−１.３６(ｍ,２Ｈ)。
実施例６６
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体。収量：０.３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５９１.２［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体。収量：０.２１ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２３.３［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６６)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６６の合成を行った。オフホワイト固体。収量：５０ｍｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０３.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７９(ｓ,１Ｈ)、８.１５(ｓ,１Ｈ)、８.０１(ｓ,１Ｈ)、７.６８(ｓ,１Ｈ)、７.３７(ｓ,１Ｈ)、６.２６(ｓ,２Ｈ)、６.３３−６.０２(ｔｔ,Ｊ＝５５.７２,４.１６Ｈｚ,１Ｈ)、２.１９−２.７９(ｍ,４Ｈ)、２.６８−２.６０(ｍ,３Ｈ)、２.５３(ｓ,３Ｈ)、２.０１(ｍ,２Ｈ)、１.９７(ｓ,３Ｈ)、１.４０−１.３２(ｍ,２Ｈ)。
実施例６７
４−((１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(化合物番号６７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６−ブロモ−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(２)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体２の合成を行った。褐色固体。収量：０.２ｇ、８９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５９.０［Ｍ＋１］＋。
４−((１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(化合物番号６７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６７の合成を行った。黄色固体。収量：０.０８ｇ、３６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９９.１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.０３(ｓ,１Ｈ)、９.０５(ｓ,１Ｈ)、８.８５(ｓ,１Ｈ)、８.８０(ｓ,１Ｈ)、７.６８(ｓ,１Ｈ)、７.４１(ｓ,１Ｈ)、６.３２−６.０２(ｍ,１Ｈ)、２.８９−２.８６(ｍ,２Ｈ)、２.８５−２.８４(ｍ,２Ｈ)、２.６７−２.６４(ｍ,２Ｈ)、２.５７(ｓ, ３Ｈ)、２.０７−２.０２(ｍ,２Ｈ)、１.３９−１.３６(ｍ,２Ｈ)。
実施例６８
６−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６８)の合成
Figure 0006892444
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Ｎ−(５−メトキシ−６−((２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。褐色固体。収量：０.６０ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５５７.２［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。黄色固体。収量：０.３１ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４８９.１［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’,４−ジメチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６８)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６８の合成を行った。黄色固体。収量：７５ｍｇ、５０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６９.１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７８(ｓ,１Ｈ)、８.６１(ｓ,１Ｈ)、７.９０(ｓ,１Ｈ)、７.８８(ｓ,１Ｈ)、７.５６(ｓ,１Ｈ)、６.４５(ｓ,２Ｈ)、３.６３(ｓ,３Ｈ)、２.８−２.６９(ｍ,２Ｈ)、２.５２(ｓ,３Ｈ)、２.４９−２.３５(ｍ,２Ｈ)、２.２７(ｓ,３Ｈ)、２.０５−１.９５(ｍ,２Ｈ)、１.４２−１.３５(ｍ,２Ｈ)。
実施例６９
６−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６９)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−６−イル)アミノ)−５−メトキシピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体。収量：０.４ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ６０７.３［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体。収量：０.３ｇ、８４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５３９.３［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−１’−(２,２−ジフルオロエチル)−４−メチルスピロ［イソインドリン−１,４’−ピペリジン］−３−オン(化合物番号６９)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物６９の合成を行った。オフホワイト固体。収量：５０ｍｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１８.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８２(ｓ,１Ｈ)、８.５７(ｓ,１Ｈ)、７.９２(ｓ,１Ｈ)、７.９０(ｓ,１Ｈ)、７.５６(ｓ,１Ｈ)、６.４５(ｓ,２Ｈ)、６.３１−６.０４(ｔｔ,Ｊ＝５５.６,５.２Ｈｚ,１Ｈ)、３.６３(ｓ,３Ｈ)、２.８９−２.７９(ｍ,４Ｈ)、２.６６−２.６０(ｍ, ２Ｈ)、２.５２(ｓ,３Ｈ)、１.９９−１.９０(ｍ,２Ｈ)、１.３９−１.３６(ｍ,２Ｈ)。
実施例７０
２’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((４’−メチル−５’−オキソ−５’,６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−２’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体。収量：０.３ｇ、７６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９２.２［Ｍ＋１］＋。
２’−((６−アミノピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７０)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物７０の合成を行った。ピンク色固体。収量：０.２４ｇ、９７％、ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４５.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８４(ｓ,１Ｈ)、８.８８(ｓ,１Ｈ)、８.１０(ｓ,１Ｈ)、７.２８(ｓ,１Ｈ)、６.９９(ｓ,２Ｈ)、６.６３(Ｓ,２Ｈ)、２.５０(ｓ,３Ｈ)、２.０２−１.９６(ｍ,２Ｈ)、１.７０−１.６２(ｍ,５Ｈ)、１.４４−１.４２(ｍ,１Ｈ)、１.３４−１.３１(ｍ,２Ｈ)。
実施例７１
２’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(クロロメチル)−４−メチルニコチン酸エチル(３)の合成
ジクロロメタン(２００ｍＬ)中の２,４−ジメチルニコチン酸エチル(１、１０ｇ、０.０５５モル)の撹拌溶液に、１,３,５−トリクロロ−１,３,５−トリアジナン−２,４,６−トリオン(２、１９.３５ｇ、０.０８３モル)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ｐＨ８まで炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。その混合物をジクロロメタン(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油として２−(クロロメチル)−４−メチルニコチン酸エチル(２)を得た。収量：１０.０ｇ、８４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２１４.２［Ｍ＋１］＋。
２−(クロロメチル)−４−メチル−１−(１１−オキシダニル)−１ｌ４−ピリジン−３−カルボン酸エチル(４)の合成
０℃のジクロロメタン(２５０ｍＬ)中の２−(クロロメチル)−４−メチルニコチン酸エチル(３、１５ｇ、０.０７０モル)の溶液に、３−クロロ過安息香酸(３０.２８ｇ、０.１８モル)を少しずつ滴下した。添加完了後、反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応塊を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(２×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物をブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色液体として２−(クロロメチル)−４−メチルニコチン酸エチルｎ−酸化物(４)を得た。収量：１５ｇ、８５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３０.１［Ｍ＋１］＋。
６−クロロ−２−(クロロメチル)−４−メチルニコチン酸エチル(５)の合成
２−(クロロメチル)−４−メチル−１−(ｌ１−オキシダニル)−１ｌ４−ピリジン−３−カルボン酸エチル(４、１５ｇ、０.０６５モル)をフラスコに充填し、塩化ホスホリル(６０ｍＬ)を０℃にて滴下した。添加完了後、反応物を９０℃にて１６時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、水(２００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(２×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色液体として６−クロロ−２−(クロロメチル)−４−メチルニコチン酸エチル(５)を得た。収量：６ｇ、３８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４８.２［Ｍ＋１］＋。
２−クロロ−６−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(６)の合成
６−クロロ−２−(クロロメチル)−４−メチルニコチン酸エチル(５、５.０ｇ、２０.１５ミリモル)、４−メトキシベンジルアミン(４.１５ｇ、３０.２５ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(７.８６ｇ、６０.４６ミリモル)をアセトニトリル(５０ｍＬ)を含むフラスコに充填した。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をジクロロメタン中の２.５％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として２−クロロ−６−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(６)を得た。収量：６.１ｇ、６５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０２.２［Ｍ＋１］＋。
２’−クロロ−６’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(７)の合成
テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の２−クロロ−６−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン(６、１.０ｇ、３ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(２４０ｍｇ、６ミリモル、６０％)および１,５−ジヨードペンタン(１.１８ｇ、３.４ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて３時間撹拌した。完了後、反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×２０ｍＬ)およびブライン(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として２’−クロロ−６’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(７)を得た。収量：０.４ｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７０.２［Ｍ−１］−。
２’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(８)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。黄色固体。収量：４０ｍｇ、３０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５０.７［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(５−メチル−６−((４’−メチル−５’−オキソ−５’,６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−２’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１０)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１０の合成を行った。黄色固体。収量：０.３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０７.２［Ｍ＋１］＋。
２’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７１)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物７１の合成を行った。ピンク色固体。収量：０.０５ｇ、２４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３９.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.０２(ｂｒｓ,１Ｈ)、８.９８(ｓ,１Ｈ)、８.１７(ｓ,１Ｈ)、７.４６(ｓ,１Ｈ)、６.８０(ｂｒｓ,２Ｈ)、２.４９(ｓ,３Ｈ)、１.９８(ｓ,３Ｈ)、１.９４−１.９１(ｍ,２Ｈ)、１.７０−１.６４(ｍ,５Ｈ)、１.４４−１.４２(ｍ,１Ｈ)、１.３６−１.３３(ｍ,２Ｈ)。
実施例７２
２’−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(５−メトキシ−６−((４’−メチル−５’−オキソ−５’,６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−２’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体。収量：０.３ｇ、７５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２３.２［Ｍ＋１］＋。
２’−((６−アミノ−５−メトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７２)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物７２の合成を行った。ピンク色固体。収量：０.２４ｇ、９７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５５.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.９２(ｓ,１Ｈ)、８.３０(ｓ,１Ｈ)、８.０８(ｓ,１Ｈ)、７.９７(ｓ,２Ｈ)、６.６７(ｓ,１Ｈ)、３.７３(ｓ,３Ｈ)、２.５５(ｓ,３Ｈ)、１.９３−１.９２(ｍ,２Ｈ)、１.７２−１.６０(ｍ,５Ｈ)、１.３７−１.３０(ｍ,２Ｈ)。
実施例７３
２’−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(５−クロロ−６−((４’−メチル−５’−オキソ−５’,６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−２’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色固体。収量：０.２ｇ、４７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２５.８［Ｍ＋１］＋。
２’−((６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号７３)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物７３の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.２４ｇ、９７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５９.１２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.９８(ｓ,１Ｈ)、８.４０(ｓ,１Ｈ)、８.１３(ｓ,１Ｈ)、７.９５(ｓ,１Ｈ)、７.１０(ｂｒｓ,２Ｈ)、２.５６(ｓ,３Ｈ)、１.９４−１.９１(ｍ,２Ｈ)、１.７２−１.６６(ｍ,５Ｈ)、１.３７−１.３０(ｍ,３Ｈ)。
実施例７４
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メチル−２’,３’,５’,６’−テトラヒドロスピロ［イソインドリン−１,４’−ピラン］−３−オン(化合物番号７４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−２’,３’,５’,６’−テトラヒドロスピロ［イソインドリン−１,４’−ピラン］−３−オン(３)の合成
ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(１、１.０ｇ、２.８９ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.３５ｇ、８.６６ミリモル)を加えた。反応物を室温にて１５分間撹拌した。１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(２、０.８７１ｍｇ、３.７５ミリモル)を加え、反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×２０ｍＬ)およびブライン(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として、６−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−２’,３’,５’,６’−テトラヒドロスピロ［イソインドリン−１,４’−ピラン］−３−オン)(３)を得た。収量：０.６５ｇ、５４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１８.０［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−３−オキソ−２’,３’,５’,６’−テトラヒドロスピロ［イソインドリン−１,４’−ピラン］−６−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。黄色固体。収量：０.５１ｇ；粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２８.０［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−２’,３’,５’,６’−テトラヒドロスピロ［イソインドリン−１,４’−ピラン］−３−オン(６)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。黄色固体。収量：０.３０ｇ、７０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５８.２［Ｍ＋１］＋。
６−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メチル−２’,３’,５’,６’−テトラヒドロスピロ［イソインドリン−１,４’−ピラン］−３−オン(化合物番号７４)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物７４の合成を行った。褐色固体。収量：４３ｍｇ、１９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４４.０４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.２２(ｓ,１Ｈ)、９.１２(ｓ,１Ｈ)、８.２６(ｓ,１Ｈ)、７.５２(ｓ,１Ｈ)、７.４５(ｂｒｓ,２Ｈ)、７.２９(ｓ,１Ｈ)、３.９０−３.８０(ｍ,２Ｈ)、３.８０−３.７０(ｍ,２Ｈ)、２.５７(ｓ,３Ｈ)、２.１５−２.０７(ｍ,２Ｈ)、２.０４(ｓ,３Ｈ)、１.３７−１.２９(ｍ,２Ｈ)。
実施例７５
６’−((７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
ジオキサン(１５ｍＬ)中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン(１、０.５ｇ、３.２６ミリモル)、トリエチルアミン(０.９９ｇ、９.８０ミリモル)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(０.７１ｇ、３.２６ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０８ｇ、０.６５ミリモル)の混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：０.６ｇ、７３％；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８０(ｓ,１Ｈ)、７.９６−７.９５(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)、６.８３−６.８２(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)、１.６２(ｓ,９Ｈ)。
６’−((７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７５)の合成
１,４−ジオキサン(１２ｍＬ)中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、０.０９ｇ、０.３６ミリモル)および６’−アミノ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３、０.０９５ｇ、０.３６ミリモル)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(７ｍｇ、０.０３５ミリモル)を加え、得られた混合物を１２０℃にて２日間撹拌した。完了後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、ｐＨ８まで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の１０％メタノール(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の０〜５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として６’−((７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７５)を得た。収量：０.０７ｇ、７３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４８.１９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.８１(ｓ,１Ｈ)、９.４６(ｓ,１Ｈ)、８.８１(ｓ,１Ｈ)、８.３４(ｓ,１Ｈ)、７.９２(ｓ,１Ｈ)、７.７３(ｓ,１Ｈ)、７.２７(ｓ,１Ｈ)、６.８２(ｓ,１Ｈ)、２.５８(ｓ,３Ｈ)、１.８６−１.７４(ｍ,２Ｈ)、１.７３−１.６５(ｍ,５Ｈ)、１.４６−１.３２(ｍ,３Ｈ)。
実施例７６
６’−((６−アミノ−５−エトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７６)の合成
Figure 0006892444
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６−クロロ−５−エトキシピリミジン−４−アミン(２)の合成
アセトン(２０ｍＬ)中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール(１、０.５ｇ、３.４３ミリモル)およびヨードエタン(０.８０ｇ、５.１５ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(３.３５ｇ、１０.２ミリモル)を加えた。その反応物を５０℃にて１６時間加熱した。ＴＬＣが完了を示した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を得た。それをヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として６−クロロ−５−エトキシピリミジン−４−アミン(２)を得た。収量：０.２５ｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １７３.８８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.９５(ｓ,１Ｈ)、７.２０(ｂｒｓ,２Ｈ)、３.９６−３.９０(ｑ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,２Ｈ)、１.３４−１.３０(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ)。
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−(６−クロロ−５−エトキシピリミジン−４−イルカルバメート(３)の合成
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の６−クロロ−５−エトキシピリミジン−４−アミン(２、０.２５ｇ、１.４４ミリモル)の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(０.７８ｇ、３.６０ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０８７ｇ、０.７２ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応塊を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−(６−クロロ−５−エトキシピリミジン−４−イル)カルバメート(３)を得た。収量：０.２０ｇ、３７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７４.２３［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−(５−エトキシ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。黄色固体。収量：０.０８０ｇ、１７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５６８.３９［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−エトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７６)の合成
０℃のジクロロメタン(１０ｍＬ)およびメタノール(２ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(５−エトキシ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(５、８０ｍｇ、０.１４ミリモル)の溶液に、ジオキサン(５ｍＬ)中の４Ｍ塩化水素を加えた。その反応物を１６時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄して、オフホワイト固体として６’−((６−アミノ−５−エトキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７６)を得た。収量：０.０２５ｇ、４８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６８.１７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.３６(ｓ,１Ｈ)、８.９２(ｓ,１Ｈ)、８.１７(ｓ,１Ｈ)、７.６０(ｂｒｓ,２Ｈ)、７.５３(ｓ,１Ｈ)、７.３６(ｓ,１Ｈ)、３.９１−３.８６(ｑ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ)、２.５５(ｓ,３Ｈ)、１.７９(ｍ,２Ｈ)、１.６７(ｍ,５Ｈ)、１.３９−１３.２(ｍ,６Ｈ)。
実施例７７
４−アミノ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(化合物番号７７)の合成
Figure 0006892444
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(４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。オフホワイト固体。収量：２.０ｇ、８９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３１.１８［Ｍ＋１］＋。
６’−アミノ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。褐色固体。収量：１.５ｇ、９４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３１.０［Ｍ＋１］＋。
４−アミノ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(化合物番号７７)の合成
６’−アミノ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(４、１５０ｍｇ、０.５７ミリモル)、(６−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５、１４０ｍｇ、０.５７ミリモル)および２−プロパノール(８ｍＬ)をバイアルに充填した。前記の撹拌した混合物にジイソプロピルエチルアミン(０.２ｍＬ、１.１３ミリモル)を加え、反応混合物を１００℃にて２４時間加熱した。ＴＬＣはより多くの出発物質を示し、反応物を再度１２０℃にて４８時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。粗製物をジクロロメタン中の４.５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。減圧下の適切な画分の濃縮により、オフホワイト固体として４−アミノ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(化合物番号７７)を得た。収量：０.０５ｇ、１９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４９.２０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.３４(ｓ,１Ｈ)、８.８７(ｓ,１Ｈ)、８.１５(ｓ,１Ｈ)、７.５４(ｓ,１Ｈ)、７.４５−７.５６(ｂｒｓ,２Ｈ)、７.３９(ｓ,１Ｈ)、２.５４(ｓ,３Ｈ)、１.８０−１.６２(ｍ,７Ｈ)、１.４１−１.３０(ｓ,３Ｈ)。
実施例７８
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７８)の合成
Figure 0006892444
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４−ブロモ−２−メトキシ−６−安息香酸エチル(２)の合成
アセトニトリル(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル安息香酸(１、５.０ｇ、２０.５ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(７.８ｇ、５６.５ミリモル)に続いてヨウ化エチル(３.２ｇ、２０.５ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。その反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体としての４−ブロモ−２−メトキシ−６−安息香酸エチル(２)を得た。収量：３.３ｇ、６０％。
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−メトキシ安息香酸エチル(３)の合成
四塩化炭素(５０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メトキシ−６−安息香酸エチル(２、２.５ｇ、９.１９ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.９６ｇ、１１.９ミリモル)および過酸化ベンゾイル(２２０ｍｇ、０.９２ミリモル)を加えた。その反応物を９０℃にて１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−メトキシ安息香酸エチル(３)を得た。収量：２.８ｇ、粗製。
５−ブロモ−７−メトキシ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４)の合成
トルエン(３０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−メトキシ安息香酸エチル(３、２.５ｇ、７.１４ミリモル)の溶液に、４−メトキシベンジルアミン(１.４ｇ、１０.７ミリモル)に続いて、炭酸カリウム(３.０５ｇ、２２.１ミリモル)を加えた。次いで、その混合物を１２０℃にて２時間加熱した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物をヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、黄色粘性固体として５−ブロモ−７−メトキシ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４)を得た。収量：２.０ｇ、７８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６２.１３［Ｍ＋１］＋。
６’−ブロモ−４’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
ジメチルホルムアミド(１８ｍＬ)中の５−ブロモ−７−メトキシ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４、１.３ｇ、３.６ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.５５ｇ、１４.４ミリモル)を加えた。懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の１,５−ジブロモペンタン(１.６５ｇ、７.２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にてさらに１２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗製物をヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として６’−ブロモ−４’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)を得た。収量：１.１５ｇ、７３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３０.０３［Ｍ−１］−。
Ｎ−(６−((４’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。褐色固体。収量：３７０ｍｇ、２８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４２.１９［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(８)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。褐色固体。収量：２５０ｍｇ；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７４.３８［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７８)の合成
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(８、１５０ｍｇ、０.３２ミリモル)およびジオキサン(５ｍＬ)中の４Ｍ塩化水素をバイアルに充填した。次いで、その反応物を６０℃にて１６時間加熱した。その混合物を濃縮し、アンモニア水で塩基化し、ジクロロメタン中の１０％２−プロパノールで抽出した。有機層を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７８)を得た。収量：２９ｍｇ、２６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５４.２１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１９(ｓ,１Ｈ)、８.７２(ｓ,１Ｈ)、８.２７(ｓ,１Ｈ)、７.６２(ｓ,２Ｈ)、７.２１(ｓ,１Ｈ)、７.１０(ｓ,１Ｈ)、３.８０(ｓ,３Ｈ)、２.０５(ｓ,３Ｈ)１.７６−１.７３(ｍ,２Ｈ)、１.６８−１.６４(ｍ,５Ｈ)、１.３７−１.２９(ｍ,３Ｈ)。
実施例７９
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７９)の合成
Figure 0006892444
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４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(２)の合成
ジメチルスルホキシド(２００ｍＬ)中のシアン化銅(Ｉ)(１１.１ｇ、１２３.９ミリモル)および亜硝酸ｔ−ブチル(４２.５８ｇ、４１３ミリモル)の混合物を６０℃にて３０分間撹拌した。ジメチルスルホキシド(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)アニリン(１、２１ｇ、８２.６ミリモル)の溶液を前記混合物に３０分間の期間にわたりる滴下した。その反応物を６０℃にて３０分間撹拌した。完了後、反応物を６Ｍ塩酸でクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(２)を得た。収量：１２ｇ、５５％；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.７６(ｓ,１Ｈ)、７.７２(ｓ,１Ｈ)、２.６２(ｓ,３Ｈ)。
４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(３)の合成
水中の５Ｍ水酸化ナトリウム(４６ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル(２、１２ｇ、４５.４ミリモル)の混合物を１２０℃にて４８時間撹拌した。その反応物を室温に冷却した。沈殿をろ過し、水およびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、薄褐色固体として４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(３)を得た。収量：１２.０５ｇ、９４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７９.９１［Ｍ−１］−。
４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)安息香酸(４)の合成
０℃の５０％硫酸(５０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(３、２.５ｇ、１０.０ミリモル)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(１１.７４ｇ、１７０.１８ミリモル)の水溶液を加えた。その反応物を１３０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷却し、氷冷水を加えた。沈殿した白色固体をろ過し、水およびｎ−ペンタンで洗浄した。化合物を真空下で乾燥して、オフホワイト固体として４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)安息香酸(４)を得た。収量：８.０ｇ、６６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８０.８２［Ｍ−１］−。
４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(５)の合成
ジメチルホルムアミド(５００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)安息香酸(４、８.０ｇ、２８.２ミリモル)および炭酸カリウム(７.８ｇ、５６.５ミリモル)の混合物に、ヨードメタン(６.０ｇ、４２.３ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、濃褐色液体として４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(５)を得た。収量：８.５ｇ、粗製；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.６５(ｓ,１Ｈ)、７.５８(ｓ,１Ｈ)、３.９２(ｓ,２Ｈ)、２.３４(ｓ,３Ｈ)。
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(６)の合成
四塩化炭素(２００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(５、８.５ｇ、２８.６ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(６.１１ｇ、３４.３ミリモル)および過酸化ベンゾイル(６９２ｍｇ、２.８６ミリモル)を加えた。次いで、その反応物を９０℃にて１６時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(６)を得た。収量：１０.５ｇ、粗製。
５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−(トリフルオロメチル)イソインドリン−１−オン(７)の合成
テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(６、５.０ｇ、１３.２ミリモル)の溶液に、４−メトキシベンジルアミン(２.１８ｇ、１５.９ミリモル)に続いて、ジイソプロピルエチルアミン(４.３２ｇ、３３.１ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物をヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−(トリフルオロメチル)イソインドリン−１−オン(７)を得た。収量：２.５ｇ、４７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０１.１１［Ｍ＋１］＋。
６’−ブロモ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(８)の合成
ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−７−(トリフルオロメチル)イソインドリン−１−オン(７、２.０ｇ、３.８１ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.３６ｇ、１５.０ミリモル)を加えた。懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中のジブロモペンタン(２.３ｇ、１０ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にてさらに３時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として６’−ブロモ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(８)を得た。収量：０.６５ｇ、２８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６７.１６［Ｍ−１］−。
Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソ−４’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１０)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１０の合成を行った。黄色固体。収量：４５０ｍｇ、粗製。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１１)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１１の合成を行った。黄色固体。収量：３００ｍｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９８.１６［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号７９)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物７９の合成を行った。白色固体。収量：５ｍｇ、３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７８.１５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.０９(ｓ,１Ｈ)、８.５９(ｓ,１Ｈ)、８.０８(ｓ,２Ｈ)、８.０３(ｓ,１Ｈ)、６.３９(ｓ,２Ｈ)、１.９９(ｓ,３Ｈ)、１.９０(ｓ,１Ｈ)１.８０−１.７７(ｍ,２Ｈ)、１.７２−１.６８(ｍ,５Ｈ)、１.４２−１.３５(ｍ,２Ｈ)。
実施例８０
６’−((６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−((６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８０)の合成
１,４−ジオキサン(３.５ｍＬ)中の６−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(１、０.１０ｇ、０.５０ミリモル)および６’−アミノ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(２、０.１３ｇ、０.５０ミリモル)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(２０ｍｇ、０.１０ミリモル)を加え、得られた混合物を１００℃にて３０時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、ｐＨ８まで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の１０％メタノール(２×１０ｍＬ)で抽出した。次いで、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の０〜５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として６’−((６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８０)を得た。収量：０.０５ｇ、２６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９２.１５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８５(ｓ,１Ｈ)、８.４１(ｓ,１Ｈ)、８.０６(ｓ,１Ｈ)、７.４３(ｓ,１Ｈ)、７.２６(ｓ,１Ｈ)、６.９−７.１(ｂｒｓ,２Ｈ)、２.５３(ｓ,３Ｈ)、１.８２−１.７５(ｍ,２Ｈ)、１.７２−１.６０(ｍ,５Ｈ)、１.３７−１.３４(ｍ,３Ｈ)。
実施例８１
６’−((６−アミノ−５−(２−アミノエトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(化合物番号８１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(２−((４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)の合成
ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール(１、１.０ｇ、６.８７ミリモル)および(２−ブロモエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、１.８５ｇ、８.２４ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(４.４８ｇ、１３.７ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、溶媒を蒸発させ、粗製物をヘキサン中の３０〜３５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色粘性固体として(２−((４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)を得た。収量：２１０ｍｇ、１１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８９.０９［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ ブトキシカルボニル−Ｎ−(２−((４−((ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)カルバメート(４)の合成
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の(２−((４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３、０.２１ｇ、０.７３ミリモル)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(０.４０ｇ、０.１８ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０４４ｇ、０.３６ミリモル)の溶液を室温にて２４時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応物を酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ ブトキシカルボニル−Ｎ−(２−((４−((ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)カルバメート(４)を得た。収量：０.４９ｇ、５９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４８７.２４［Ｍ−１］−。
(２−((４−((ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.２０ｇ、２８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ７８３.４８［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−(２−アミノエトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(化合物番号８１)の合成
エタノール(３ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(５−(２−((ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)−６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(６、２００ｍｇ、０.２２ミリモル)の溶液に、濃塩酸(８ｍＬ)を加えた。その反応物を１００℃にて１８時間加熱した。完了後、反応物をジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄した。水層を濃縮した。得られた固体をメタノール(１ｍＬ)に続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、結晶性白色固体として６’−((６−アミノ−５−(２−アミノエトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(化合物番号８１)を得た。収量：４１ｍｇ、４８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８３.１９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８４(ｓ,１Ｈ)、８.９２(ｓ,１Ｈ)、８.２６(ｂｒｓ,３Ｈ)、８.１４(ｓ,１Ｈ)、７.６１(ｓ,１Ｈ)、７.５２(ｓ,１Ｈ)、７.４０(ｓ,１Ｈ)、３.９９−３.９７(ｍ,２Ｈ)、３.３０−３.２９(ｍ,２Ｈ)、２.５６(ｓ,３Ｈ)、１.７８−１.７５(ｍ,２Ｈ)、１.６８(ｍ,５Ｈ)、１.３９−１.３６(ｍ,２Ｈ)、１.３１−１.２９(ｍ,１Ｈ)。
実施例８２
６’−((６−アミノ−５−(ジフルオロメチル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８２)の合成
Figure 0006892444
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４−アミノ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルバルデヒド(３)の合成
室温の２−プロパノール中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド(１、０.１６ｇ、１ミリモル)および６’−アミノ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(２、０.２３ｇ、１ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｍＬ、３ミリモル)を加えた。その反応物を１００℃にて４８時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−アミノ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルバルデヒド(３)を得た。
６’−((６−アミノ−５−(ジフルオロメチル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８２)の合成
０℃のジクロロメタン(４ｍＬ)中の４−アミノ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−５−カルバルデヒド(３、０.３５ｇ、１ミリモル)の溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(１.３２ｍＬ、１０ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を４０℃にて１６時間撹拌した。反応完了後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−((６−アミノ−５−(ジフルオロメチル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８２)を得た。
実施例８３
６’−((６−アミノ−５−(トリフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(５−メトキシ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。オフホワイト固体。収量：１.４ｇ、５８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５５４.５７［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)の合成
０℃のジクロロメタン(３０ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(５−メトキシ−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(３、１.０ｇ、１.８１ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(１.３６ｇ、５.４２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応物を−４０℃に冷却し、メタノール(２ｍＬ)でクエンチした。反応のｐＨを水酸化アンモニウムを用いて、７に調節した。得られた混合物をジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出して、薄褐色固体として６’−((６−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)を得た。収量：０.２０ｇ、２０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４０.１２［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−(トリフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８３)の合成
ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の６’−((６−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４、２００ｍｇ、０.５８９ミリモル)の溶液に、１−(トリフルオロメチル)−１ｌ３−ベンゾ［ｄ］［１,２］ヨーダオキソール−３(１Ｈ)−オン(２２３ｍｇ、０.７１ミリモル)および炭酸セシウム(４８０ｍｇ、１.４７ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の５０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、黄色固体を得、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色固体として６’−((６−アミノ−５−(トリフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８３)を得た。収量：７.５ｍｇ、３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０８.２１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.０１(ｓ,１Ｈ)、８.８１(ｓ,１Ｈ)、７.９７(ｓ,１Ｈ)、７.６２(ｓ,１Ｈ)、７.４６(ｓ,１Ｈ)、６.９６(ｓ,２Ｈ)、２.４９(ｓ,３Ｈ)、１.８０−１.６７(ｍ,７Ｈ)、１.３９−１.３３(ｓ,３Ｈ)。
実施例８４
６’−((６−アミノ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６−クロロ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−アミン(３)の合成
ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール(１、１.０ｇ、６.８７ミリモル)および２−ブロモ−２,２−ジフルオロ酢酸エチル(２、２.０９ｇ、１０.３ミリモル)溶液に、炭酸セシウム(４.４８ｇ、１３.７ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色粘性塊として６−クロロ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−アミン(３)を得た。収量：１.２ｇ、粗製。
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−(６−クロロ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(４)の合成
テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の６−クロロ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−アミン(３、１.２ｇ粗製、６.１５ミリモル)の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(３.３５ｇ、１５.３ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０７５ｇ、０.６１５ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、混合物を酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、濃い淡黄色液体としてｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(６−クロロ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)カルバメートを得た。収量：０.５２ｇ、２１％；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８０、６.７０−６.３４(ｔ,Ｊ＝７２Ｈｚ,１Ｈ)、１.４２(ｓ,１８Ｈ)(ｓ,１Ｈ)。
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(５−(ジフルオロメトキシ)−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。オフホワイト固体。収量：７８ｇ、２６％。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５９０.４３［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８４)の合成
メタノール(３ｍＬ)およびジクロロメタン(９ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(５−(ジフルオロメトキシ)−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(６、７５ｍｇ、０.１３ミリモル)の溶液に、ジオキサン(３ｍＬ)中の４Ｍ塩化水素を加えた。その反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応完了後、溶媒を留去した。得られた固体をメタノール(２ｍＬ)に続いて、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、白色固体として６’−((６−アミノ−５−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８４)を得た。収量：３２ｍｇ、６５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９０.１７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.３９(ｓ,１Ｈ)、８.８９(ｓ,１Ｈ)、８.１６(ｓ,１Ｈ)、７.５６(ｓ,１Ｈ)、７.４６(ｓ,１Ｈ)、７.３８(ｓ,１Ｈ)、７.１３−６.７６(ｔ,Ｊ＝７２Ｈｚ,１Ｈ)、２.５５(ｓ,３Ｈ)、１.７７−１.７４(ｍ,２Ｈ)、１.６８−１.６４(ｍ,５Ｈ)、１.３９−１.３６(ｍ,２Ｈ)。
実施例８５
６’−((６−アミノ−５−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オントリフルオロ酢酸塩(化合物番号８５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−アミノ−３−(４−メトキシベンジル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキサミド(３)の合成
ジメチルスルホキシド(３０ｍＬ)中の１−(イソチオシアナトメチル)−４−メトキシベンゼン(１、６.０ｇ、３３ミリモル)の溶液に、硫黄(１.０７ｇ、３３ミリモル)、トリエチルアミン(３.３９ｇ、３３ミリモル)および２−シアノアセトアミド(２、３.８１ｇ、３３ミリモル)を充填した。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣによってモニターした完了後、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈した。黄色固体沈殿をろ過し、メタノール(２０ｍＬ)およびジエチルエーテル(５０ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色固体として４−アミノ−３−(４−メトキシベンジル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキサミド(３)を得た。収量：６.０ｇ、６０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９６.２９［Ｍ＋１］＋。
３−(４−メトキシベンジル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロチアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７(６Ｈ)−オン(４)の合成
オルトギ酸トリエチルおよび無水酢酸(１：１)の混合物(３０ｍＬ)に、室温にて４−アミノ−３−(４−メトキシベンジル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキサミド(３、５.０ｇ、１６.９ミリモル)を加えた。その反応物を１３０℃にて５時間撹拌した。完了後、混合物を冷却した。固体をろ過し、エタノール(３０ｍＬ)およびジエチルエーテル(３０ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト固体として３−(４−メトキシベンジル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロチアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７(６Ｈ)−オン(４)を得た。収量：４.５ｇ、８６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０５.９４［Ｍ＋１］＋。
６−((４−メトキシベンジル)アミノ)−５−(メチルチオ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５)の合成
４Ｍ水酸化ナトリウム(２５ｍＬ)中の３−(４−メトキシベンジル)−２−チオキソ−２,３−ジヒドロチアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７(６Ｈ)−オン(４、４.０ｇ、１３.１ミリモル)の混合物を１１０℃にて４時間撹拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、１,４−ジオキサン(４ｍＬ)中のヨードメタン(２.７ｇ、１９.１ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、混合物を０℃に再び冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌ(３ｍＬ)を用いて４に調節した。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、氷冷水(３０ｍＬ)、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)およびペンタン(２０ｍＬ)で洗浄した。それを最後に減圧下乾燥して、オフホワイト固体として６−((４−メトキシベンジル)アミノ)−５−(メチルチオ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５)を得た。収量：３.２ｇ、８８％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７８.０１［Ｍ＋１］＋。
６−クロロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−５−(メチルチオピリミジン−４−アミン(６)の合成
０℃の封管中の６−((４−メトキシベンジル・アミノ)−５−(メチルチオ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５、１.０ｇ、３.６ミリモル)に、塩化ホスホリル(１０ｍＬ)を加えた。その反応物を１１０℃にて２時間加熱した。完了後、塩化ホスホリルを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(１０ｍＬ)で希釈し、冷却水(１０ｍＬ)で洗浄した。水層を酢酸エチル(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を溶離剤として３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル(１００〜２００メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を集め、減圧下濃縮して、オフホワイト固体としての６−クロロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−５−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミン(６)を得た。収量：０.６１ｇ、５７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９６.２０［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−((４−メトキシベンジル)アミノ)−５−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(８)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.２９ｇ、２９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オントリフルオロ酢酸塩(化合物番号８５)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物８５の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.１７ｇ、８０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７０.１９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１９(ｂ、１Ｈ)、８.９１(ｓ,１Ｈ)、８.１８(ｓ,１Ｈ)、７.６１(ｓ,１Ｈ)、７.４９(ｂｒｓ,２Ｈ)、７.４３(ｓ,１Ｈ)、２.５６(ｓ,３Ｈ)、２.２２(ｓ,３Ｈ)、１.８４−１.８０(ｍ,２Ｈ)、１.７７−１.６８(ｓ,５Ｈ)、１.３９−１.３２(ｓ,３Ｈ)。
実施例８６
６’−((６−アミノ−５−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８６)の合成
Figure 0006892444
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Ｎ−(６−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド（２)の合成
０℃のジオキサン(４０ｍＬ)中のＮ−(６−アミノピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、５.０ｇ、２８ミリモル)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(７.５８ｇ、３３ミリモル)に続いて、トリフル酸(４.２ｇ、２８ミリモル)を少しずつ滴下した。反応混合物を室温にて２６時間撹拌した。ＴＬＣによってモニターさた反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物を溶離剤として２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を集め、減圧下濃縮して、オフホワイト固体としてＮ−(６−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２)を得た。収量：３.７ｇ、４３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０４.９１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−アミノ−５−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
ジメチルスルホキシド中のＮ−(６−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２、２.０ｇ、６.５ミリモル)、ナトリウムメタンスルフィナート(１.６ｇ、１６ミリモル)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよびトリフル酸銅(ＩＩ)(０.２３ｇ、０.６５ミリモル)の混合物を１１５℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、セライトベッドを介してろ過した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、ブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を溶離剤として１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体としてＮ−(６−アミノ−５−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)を得た。収量：０.７７ｇ、粗製。
Ｎ−(６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。オフホワイト固体。収量：１.１８ｇ。
６’−((６−アミノ−５−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８６)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物８６の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.１１ｇ、１１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０２.２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４９(ｓ,１Ｈ)、８.９２(ｓ,１Ｈ)、８.１７(ｓ,１Ｈ)、７.６１(ｓ,１Ｈ)、７.４６(ｂｒｓ,１Ｈ)、３.４６(ｓ,３Ｈ)、２.５５(ｓ,３Ｈ)、１.８７−１.８３(ｍ,２Ｈ)、１.６５−１.５８(ｍ,５Ｈ)、１.３４−１.１９(ｓ,３Ｈ)。
実施例８７
６’−((６−アミノ−５−(３−アミノプロポキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(化合物番号８７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(３−((４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)の合成
アセトン(５０ｍＬ)中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール(１、５００ｍｇ、３.４４ミリモル)および(３−ブロモプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、１.２３ｇ、５.１７ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(２.２５ｇ、６.８９ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、溶媒を蒸発させた。粗製物をヘキサン中の３０〜３５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として(３−((４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)を得た。収量：３００ｍｇ、２９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０３.３５［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル (ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(５−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)−６−クロロピリミジン−４−イル)カルバメート(４)の合成
テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の(３−((４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３、０.３０ｇ粗製、０.９９ミリモル)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(０.６４ｍＬ、２.９８ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０２５ｇ、０.２０ミリモル)の混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応物を酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル (ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(５−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)−６−クロロピリミジン−４−イル)カルバメート(４)を得た。収量：０.４８ｇ、９６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０３.２２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル (ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(５−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)−６−((４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。オフホワイト固体。収量：０.４４ｇ、６０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ８１７.７３［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−(３−アミノプロポキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(化合物番号８７)の合成
エタノール(５ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル (ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(５−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)−６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)カルバメート(６、４００ｍｇ、０.４９ミリモル)の溶液に、濃塩酸(８ｍＬ)を加えた。その反応物を１００℃にて３６時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄した。水層を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ精製によって精製して、白色固体として６’−((６−アミノ−５−(２−アミノエトキシ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(化合物番号８７)を得た。収量：５０ｍｇ、２３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９７.２３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８４(ｓ,１Ｈ)、８.６８(ｓ,１Ｈ)、８.０１(ｓ,１Ｈ)、７.６８(ｂｒｓ,２Ｈ)、７.６３(ｓ,１Ｈ)、７.４０(ｓ,１Ｈ)、６.８７(ｂｒｓ,２Ｈ)、３.８７−３.８４(ｔ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,２Ｈ)、３.００−２.９６(ｑ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,２Ｈ)、２.５４(ｓ,３Ｈ)、２.０９.２.０２(ｍ,２Ｈ)、１.８２−１.６８(ｍ,７Ｈ)、１.３９−１.３２(ｍ,３Ｈ)。
実施例８８
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−(ジフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８８)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(４’−(１,１−ジフルオロ−２−オキソ−２−フェニルエチル)−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)の合成
トルエン(１２ｍＬ)中の触媒(０.０９６ｇ、０.１７ミリモル)、(４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１、０.８ｇ、１.７ミリモル)、炭酸セシウム(１.１ｇ、３.４ミリモル)および２,２−ジフルオロ−１−フェニルエタン−１−オン(２、０.５３ｇ、３.４ミリモル)の混合物をアルゴンで５分間パージした。その反応物を１２０℃にて７２時間加熱した。完了後、反応物をジクロロメタン(１５０ｍＬ)中の５％メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体として(４’−(１,１−ジフルオロ−２−オキソ−２−フェニルエチル)−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３)を得た。収量：０.１５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５９１.７６［Ｍ＋１］＋。
６’−アミノ−４’−(１,１−ジフルオロ−２−オキソ−２−フェニルエチル)−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。黄色固体。収量：０.１２ｇ、９６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−(ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−(１,１−ジフルオロ−２−オキソ−２−フェニルエチル)−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。黄色固体。収量：０.０５ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ７９８［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−(１,１−ジフルオロ−２−オキソ−２−フェニルエチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(７)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。黄色固体。収量：４０ｍｇ、粗製。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−(ジフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８８)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物８８の合成を行った。褐色固体。収量：１.８ｍｇ、６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１７(ｓ,１Ｈ)、８.４９(ｓ,１Ｈ)、８.０２(ｓ,１Ｈ)、７.９７(ｓ,２Ｈ)、７.７３(ｔ,Ｊ＝５５.６Ｈｚ,１Ｈ)、６.３５(ｓ,２Ｈ)、１.９９(ｓ,３Ｈ)、１.８３−１.７９(ｍ,２Ｈ)、１.７７−１.６７(ｍ,５Ｈ)、１.４４−１.４１(ｍ,２Ｈ)、１.３０−１.４０(ｍ,１Ｈ)。
実施例８９
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８９)の合成
Figure 0006892444
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４−ブロモ−２−フルオロ−６−安息香酸メチル(２)の合成
ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸(１、１０.０ｇ、４３.２ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(１１.９ｇ、８６.５ミリモル)およびヨードメタン(１２.０ｇ、８６.５ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液に続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、濃い褐色液体として４−ブロモ−２−フルオロ−６−安息香酸メチル(２)を得た。収量：７.５ｇ、７０％；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.５５−７.５２(ｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.４５(ｓ,１Ｈ)、３.８６(ｓ,３Ｈ)、２.３２(ｓ,３Ｈ)。
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−フルオロ安息香酸メチル(３)の合成
四塩化炭素(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−安息香酸メチル(２、８.０ｇ、３２.３ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(７.４９ｇ、４２.１ミリモル)および過酸化ベンゾイル(７８４ｍｇ、３.２３ミリモル)を加えた。その反応物を９０℃にて１６時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−フルオロベンゾアート(３)を得た。収量：１２ｇ、粗製。
５−ブロモ−７−フルオロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４)の合成
テトラヒドロフラン(１５０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−６−フルオロベンゾアート(３、１２.０ｇ、３６.８ミリモル)の溶液に、４−メトキシベンジルアミン(７.５ｇ、５５.２ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(１９ｍＬ、１１０ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(３×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水に続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として５−ブロモ−７−フルオロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４)を得た。収量：５.５ｇ、４３％；ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ ３４７.９３［Ｍ−１］−。
６’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
−４０℃のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中の５−ブロモ−７−フルオロ−２−(４−メトキシベンジル)イソインドリン−１−オン(４、４.３ｇ、１２.２ミリモル)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液)(３６.８ｍＬ、３６.８ミリモル)を加えた。懸濁液を同じ温度にて３０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の１,５−ジヨードペンタン(４.８３ｇ、１４.７ミリモル)の溶液を２０分間の期間にわたり撹拌した。その反応物を−４０〜−２０℃にてさらに１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(３×７５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として６’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)を得た。収量：０.８５ｇ、１６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１８.１０［Ｍ＋１］＋。
(４’−フルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。淡褐色固体。収量：８００ｍｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５５.１３［Ｍ＋１］＋。
６’−アミノ−４’−フルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(７)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。黄色固体。収量：３５０ｍｇ、４１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５５.４０［Ｍ−１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−(６−((４’−フルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)カルバメート(９)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体９の合成を行った。褐色固体。収量：２００ｍｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６２.３６［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−フルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン塩酸塩(１０)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１０の合成を行った。黄色固体。収量：２７５ｍｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６２.２４［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号８９)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物８９の合成を行った。白色固体。収量：３０ｍｇ、１１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４２.２２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８６(ｓ,１Ｈ)、８.５２(ｓ,１Ｈ)、８.０５(ｓ,１Ｈ)、７.６２(ｄ,Ｊ＝１２.８Ｈｚ,１Ｈ)、７.５１(ｓ,１Ｈ)、６.４９(ｂｒｓ,２Ｈ)、１.９９(ｓ,３Ｈ)、１.８２−１.６９(ｍ,７Ｈ)、１.４５−１.４１(ｍ,２Ｈ)、１.３５−１.３３(ｍ,１Ｈ)。
実施例９０
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−エチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９０)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(４’−エチル−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)中のエチルボロン酸(０.２４ｇ、３.１９ミリモル)、(４’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１、０.３０ｇ、０.６３ミリモル)およびリン酸カリウム(０.４０ｇ、１.８９ミリモル)の混合物を５分間アルゴンでパージした。トリシクロヘキシルホスフィン(１８ｍｇ、０.０６３ミリモル)、トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５８ｍｇ、０.０６３ミリモル)を加え、パージをさらに５分間継続した。その反応物を密閉し、マイクロ波照射下１２０℃にて２時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン(１５０ｍＬ)中の５％メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールでトリチュレートして、褐色固体として(４’−エチル−２’−(４−メトキシベンジル)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)を得た。収量：０.３０ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６５.２［Ｍ＋１］＋。
６’−アミノ−４’−エチル−２’−(４−メトキシベンジル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。黄色液体。収量：０.１０ｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６５.１４［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−(ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。褐色固体。収量：０.１３ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ６７２.４［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−エチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９０)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物９０の合成を行った。黄色固体。収量：１０ｍｇ、３３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５２.１５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.７１(ｓ,１Ｈ)、８.１６(ｓ,１Ｈ)、７.９８(ｓ,１Ｈ)、７.５９(ｓ,１Ｈ)、７.４０(ｓ,１Ｈ)、６.２５(ｓ,２Ｈ)、２.９７(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ)、１.９６(ｓ,３Ｈ)、１.７４−１.６８(ｍ,３Ｈ)１.３８−１.２３(ｍ,７Ｈ)、１.１７(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例９１
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−４’−カルボニトリル(化合物番号９１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−４’−カルボニトリル(化合物番号９１)の合成
アセトニトリルおよび水中の６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１、０.０８ｇ、０.２２ミリモル)、酢酸パラジウム(１００ｍｇ、０.４４ミリモル)、ＳＰｈｏｓ(０.２１ｇ、０.４４ミリモル)、トリエチルアミン(０.５ｍｌ)、炭酸ナトリウム(０.０２３ｇ、０.２２ミリモル)およびフェロシアン化カリウム(０.４６ｇ、１.１ミリモル)をバイアルに充填した。バイアルを密閉し、反応物を１１０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン(５０ｍＬ)中の５％メタノールで希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−４’−カルボニトリル(化合物番号９１)を得た。収量：０.０１０ｇ、１３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４９.１７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.２６(ｓ,１Ｈ)、８.５８(ｓ,１Ｈ)、８.１９(ｓ,１Ｈ)、８.０４(ｓ,２Ｈ)、６.４２(ｓ,２Ｈ)、１.９９(ｓ,３Ｈ)、１.７８−１.６９(ｍ,８Ｈ)、１.４４−１.４１(ｍ,２Ｈ)。
実施例９２
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９２)の合成
Figure 0006892444
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６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９２)の合成
−７８℃のジクロロメタン(１０ｍＬ)中の６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１、１５０ｍｇ、０.４２ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(３１８ｍｇ、１.２７ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌させた。その反応物をメタノールでクエンチし、アンモニア水で塩基化した。その混合物をジクロロメタン中の１０％イソプロパノール(５×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取用ＨＰＣＬによって精製して、オフホワイト固体として６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９２)を得た。収量：４０ｍｇ、２８％；ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ ３４０.２０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１１(ｓ,１Ｈ)、８.６８(ｓ,１Ｈ)、８.１４(ｓ,１Ｈ)、７.９９(ｓ,１Ｈ)、７.１８(ｓ,１Ｈ)、７.１０(ｓ,１Ｈ)、６.２８(ｓ,２Ｈ)、１.９６(ｓ,３Ｈ)、２.０５(ｓ,３Ｈ)１.６８−１.６０(ｍ,７Ｈ)、１.４４−１.４１(ｍ,２Ｈ)、１.３７−１.３０(ｍ,１Ｈ)。
実施例９３
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−ヒドロキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９３)の合成
Figure 0006892444
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６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−ヒドロキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９３)の合成
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１、０.３７ｇ、１ミリモル)の溶液に、０℃にて三臭化ホウ素(０.２８ｍＬ、３ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１８時間撹拌した。完了後、反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチした。混合物をアンモニア水を用いてｐＨ７まで中和した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄して、６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−ヒドロキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９３)を得た。
実施例９４
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９４)の合成
Figure 0006892444
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４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチルアニリン(２)の合成
０℃のジメチルホルムアミド(２５０ｍＬ)中の３−メトキシ−２,６−ジメチルアニリン(１、３１.２ｇ、２０６.６ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４４.１６ｇ、２４７.９ミリモル)を何回かに分けて滴下した。その反応物を室温にて４時間撹拌した。完了後、反応物を冷却塩化アンモニウム溶液(２００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(３００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗褐色液体として４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチルアニリン(２)を得た。収量：２８.３ｇ、６０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３０.２９［Ｍ＋１］＋。
１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−３,５−ジメチルベンゼン(３)の合成
−５℃〜０℃の塩酸(２５ｍＬ)およびアセトン(２４６ｍＬ)中の４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチルアニリン(２、２８.３ｇ、１２２.９ミリモル)の溶液に、水(４１０ｍＬ)中の亜硝酸ナトリウム(１０.１８ｇ、１４７.５ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。その反応物を３０分間撹拌した後、水(４１ｍＬ)中のヨウ化ナトリウム(３６.８ｇ、２４５.１８ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(２×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(３００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色液体として１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−３,５−ジメチルベンゼン(３)を得た。収量：４１ｇ、９８％。
４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチル安息香酸(４)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(３５０ｍＬ)中の１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−３,５−ジメチルベンゼン(３、３０.８ｇ、９０.５８ミリモル)の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム(１８１.２ｍＬ、３６２.３ミリモル、テトラヒドロフラン中の２Ｍ)をゆっくり加えた。その反応物を−２０℃にて３０分間撹拌し、次いで、過剰のドライアイスを１時間にわたりゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。完了後、反応物を２Ｍ塩酸(１００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×５００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をペンタンでトリチュレートして、白色固体として４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチル安息香酸(４)を得た。収量：１８ｇ、７７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５６.９２［Ｍ−１］−。
４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(５)の合成
ジメチルホルムアミド(１６０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチル安息香酸(４、１８.０ｇ、６９.５ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(１９.２ｇ、１３８.９９ミリモル)に続いて、ヨードメタン(５.２ｍＬ、８３.３９ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(１００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×２００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色液体として４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(５)を得た。収量：１８.８ｇ、９９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７４.４４［Ｍ＋１］＋。
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−メトキシ−６−安息香酸メチル(６)の合成
四塩化炭素(２００ｍＬ)中の４−ブロモ−３−メトキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(５、１８.８ｇ、６９.１１ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１３.５３ｇ、７６.０２ミリモル)に続いて、過酸化ベンゾイル(１.６８ｇ、６.９１ミリモル)を加えた。その反応物を１６時間還流した。完了後、反応物を冷却水(１００ｍＬ)でクエンチし、ジクロロメタン(２×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体としての４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−メトキシ−６−安息香酸メチル(６)を得た。収量：２４ｇ、粗製。
５−ブロモ−４−メトキシ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(７)の合成
テトラヒドロフラン(２００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−メトキシ−６−安息香酸メチル(２４.０ｇ、６８.１７ミリモル)の溶液に、ｐ−メトキシベンジルアミン(１０.７ｍＬ、８１.８１ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(３５.６ｍＬ、２０４.５３ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を水(１００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×２００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を集め、減圧下濃縮して、白色固体として５−ブロモ−４−メトキシ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(７)を得た。収量：１５.２ｇ、５９％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７７.８［Ｍ＋１］＋。
６’−ブロモ−７’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(８)の合成
０℃のジメチルホルムアミド(７０ｍＬ)中の５−ブロモ−４−メトキシ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(６.３ｇ、１６.７５ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(１.６７ｇ、４１.８６ミリモル)を加えた。反応物を２０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の１,５−ジブロモペンタン(２.５ｍＬ、１８.４１ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×１５０ｍＬ)およびブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘキサン中の８〜１０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色粘性固体として６’−ブロモ−７’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(８)を得た。収量：１.１ｇ、１５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４４.０１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((７’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１０)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１０の合成を行った。淡褐色固体。収量：０.１２ｇ、２１％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５５６.２７［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−メトキシ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１１)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１１の合成を行った。オフホワイト固体。収量：６０ｍｇ、５３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４８８.２５［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９４)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物９４の合成を行った。白色固体。収量：１８ｍｇ、４０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６８.２５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.９２(ｓ,１Ｈ)、７.８９(ｓ,１Ｈ)、７.５５(ｓ,１Ｈ)、７.４３(ｓ,１Ｈ)、６.２２(ｓ,２Ｈ)、３.６８(ｓ,３Ｈ)、２.４８(ｓ,３Ｈ)、２.２２−２.１０(ｍ,２Ｈ)、１.９７(ｓ,３Ｈ)、１.７６−１.６２(ｍ,５Ｈ)、１.３８−１.２５(ｍ,３Ｈ)。
実施例９５
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−フルオロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−フルオロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９５)の合成
０℃のジクロロメタン(３ｍＬ)中の６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−ヒドロキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１、０.３５ｇ、１ミリモル)の溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(０.２６ｍＬ、２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて６時間撹拌した。完了後、反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチした。混合物をジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−フルオロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９５)を得た。
実施例９６
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
３−アミノ−４−ブロモ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(２)の合成
０℃のジクロロメタン(２００ｍＬ)中の３−アミノ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(１、１７.５ｇ、９７.６４ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１９.１１ｇ、１０７.４０ミリモル)を加えた。その混合物を３０分間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(２５０ｍＬ)でクエンチし、ジクロロメタン(２×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×３００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗褐色液体として３−アミノ−４−ブロモ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(２)を得た。収量：２２.１０ｇ、８７％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋１］＋。
４−ブロモ−３−クロロ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(３)の合成
０℃のアセトニトリル(２００ｍＬ)中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(８７.９ｇ、８５２.３０ミリモル)の溶液に、塩化銅(ＩＩ)(１３.７４ｇ、１０２.２７ミリモル)を加えた。アセトニトリル(１５０ｍＬ)中の３−アミノ−４−ブロモ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(２、２２.０ｇ、８５.２３ミリモル)の溶液を前記の懸濁液にゆっくり加え、反応物を１６時間撹拌した。反応完了後、それを冷却水(２５０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×２５０ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×２５０ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の３〜５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色液体として４−ブロモ−３−クロロ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(３)を得た。収量：１８.０ｇ、７６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋１］＋。
４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−クロロ−６−安息香酸メチル(４)の合成
四塩化炭素(２５０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−２,６−ジメチル安息香酸メチル(３、１８.０ｇ、６４.８５ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２.７ｇ、７１.３４ミリモル)に続いて過酸化ベンゾイル(３.１ｇ、１２.９７ミリモル)を加えた。その反応物を２４時間還流した。完了後、反応物を綿栓を介してろ過した。ろ液を乾燥まで濃縮して、薄褐色液体として４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−クロロ−６−安息香酸メチル(４)を得た。収量：２５.１ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋１］＋。
５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(５)の合成
０℃のジメチルホルムアミド(２００ｍＬ)中の４−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−クロロ−６−安息香酸メチル(４、２５.０ｇ、７０.１３ミリモル)の溶液に、ｐ−メトキシベンジルアミン(９.６ｇ、７０.１３ミリモル)に続いて、ジイソプロピルエチルアミン(３６.７ｍＬ、２１０.４１ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(５００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×５００ｍＬ)およびブライン(２００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の３〜５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(５)を得た。収量：６.０ｇ、２２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋１］＋。
６’−ブロモ−７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(６)の合成
０℃のジメチルホルムアミド(３５ｍＬ)中の５−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(５、２.０ｇ、５.２３ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.６３ｇ、１５.７６ミリモル)を加えた。反応物を１０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド(３５ｍＬ)中の１,５−ジブロモペンタン(１.４５ｇ、６.３０ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。その混合物を室温にて２時間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(１００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２×１５０ｍＬ)およびブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として６’−ブロモ−７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(６)を得た。収量：０.８０ｇ、３４％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−(６−((７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(８)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。淡褐色固体。収量：０.２５ｇ、８０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５６０.０［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(９)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体９の合成を行った。黄色固体。収量：０.２１ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９６)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物９６の合成を行った。白色固体。収量：１１ｍｇ、１０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.０５(ｓ,１Ｈ)、７.９４(ｓ,１Ｈ)、７.８９(ｓ,１Ｈ)、７.６９(ｓ,１Ｈ)、６.３５(ｓ,２Ｈ)、２.６８(ｓ,３Ｈ)、１.９９(ｓ,３Ｈ)、１.８３−１.７３(ｍ,２Ｈ)、１.７２−１.６２(ｍ,５Ｈ)、１.３９−１.３３(ｍ,２Ｈ)。
実施例９７
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ−４’,７’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’,７’−ジメチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２)の合成
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)中のＮ−(６−((７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、０.５６ｇ、１ミリモル)、トリメチルボロキシン(０.２１ｍＬ、１.５ミリモル))および炭酸ナトリウム(０.３２ｇ、３ミリモル)の混合物を１０分間アルゴンでパージした。ジクロロメタンとの［１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)錯体(８２ｍｇ、０.１ミリモル)を加え、さらに５分間パージし続けた。その反応物を１２０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通過させた。ろ液を濃縮して、溶離剤として２０〜４０％酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’,７’−ジメチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２)を得た。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’,７’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ−４’,７’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９７)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物９７の合成を行った。
実施例９８
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−エチル−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９８)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((７’−エチル−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)中のＮ−(６−((７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、０.５６ｇ、１ミリモル)、エチルボロン酸(１.５ミリモル)および炭酸ナトリウム(０.３２ｇ、３ミリモル)の混合物を１０分間アルゴンでパージした。ジクロロメタンとの［１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)錯体(８２ｍｇ、０.１ミリモル)を加え、さらに５分間パージし続けた。その反応物を１２０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、溶離剤として２０〜４０％酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(６−((７’−エチル−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)を得た。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−エチル−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−エチル−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９８)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物９８の合成を行った。
実施例９９
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−７’−(メチルチオ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９９)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−７’−(メチルチオ)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２)の合成
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中のＮ−(６−((７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、０.５６ｇ、１ミリモル)およびナトリウムメタンチオラート(０.３５ｇ、５ミリモル)の混合物をアルゴンで１０分間パージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(０)(１１６ｍｇ、０.１０ミリモル)を加え、パージをさらに５分間継続した。その反応物を７５℃にて２４時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン(１５０ｍＬ)中の５％メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−７’−(メチルチオ)−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２)を得た。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−７’−(メチルチオ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−７’−(メチルチオ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号９９)の合成
手順Ｅの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物９９の合成を行った。
実施例１００
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−７’−カルボニトリル(化合物番号１００)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(２)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体２の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−７’−カルボニトリル(化合物番号１００)の合成
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび水(４：１)中の６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３、０.３７ｇ、１ミリモル)、フェロシアン化カリウム(１.８４ｇ、５ミリモル)、トリエチルアミン(０.４２ｍＬ、３ミリモル)および炭酸ナトリウム(０.２１ｇ、２ミリモル)の混合物をアルゴンで１０分間パージした。ＳＰｈｏｓ(０.８２ｇ、２ミリモル)および酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.４５ｇ、２ミリモル)を加え、パージをさらに５分間継続した。その反応物をマイクロ波下１２０℃にて１時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン中の５％メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−７’−カルボニトリル(化合物番号１００)を得た。
実施例１０１
７’−アセチル−６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((７’−アセチル−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
トルエン(８ｍＬ)中のＮ−(６−((７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、０.５６ｇ、１ミリモル)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２、０.３６ｇ、１.２ミリモル)の混合物をアルゴンで１０分間パージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(０)(０.１２ｇ、０.１ミリモル)を加え、パージをさらに５分間継続した。その反応物を１１０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液をフッ化カリウムの飽和水溶液で洗浄し、濃縮した。粗製物を溶離剤として２０〜４０％酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−(６−((７’−アセチル−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)を得た。
７’−アセチル−６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。
７’−アセチル−６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０１))の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１０１の合成を行った。
実施例１０２
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−(２−アミノエチル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−(２−アミノエチル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０２)の合成
室温のエタノール(２０ｍＬ)中の２−(６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−７’−イル)アセトニトリル(１、０.７６ｇ、１ミリモル)の溶液に、１０％炭素上パラジウム(７６ｍｇ)を加えた。その反応物を水素下室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応物をセライトベッドを介してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７’−(２−アミノエチル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０２)を得た。
実施例１０３
２−(６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−７’−イル)アセトニトリル(化合物番号１０３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((７’−(シアノメチル)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
室温のメシチレン(１０ｍＬ)中のＮ−(６−((７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、０.５６ｇ、１ミリモル)の混合物に、シアノ酢酸ナトリウム(２、８０ｍｇ、０.７５ミリモル)を加えた。その混合物をアルゴンで５分間脱気した。アリルパラジウム(ＩＩ)クロリド二量体(３６ｍｇ、０.０１ミリモル)、ＳＰｈｏｓ(１２ｍｇ、０.０３ミリモル)を加え、混合物をさらに５分間脱気した。その反応物を１４０℃にて６時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し濃縮した。粗製物を水で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−(６−((７’−(シアノメチル)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)を得た。
２−(６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−７’−イル)アセトニトリル(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。
２−(６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−７’−イル)アセトニトリル(化合物番号１０３)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１０３の合成を行った。
実施例１０４
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−７’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソ−７’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２)の合成
ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中のＮ−(６−((７’−クロロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１、０.５６ｇ、１ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム(０.２７ｇ、２ミリモル)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.３８ｇ、２ミリモル)を加えた。その反応物を１４０℃にて１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−(６−((２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−３’−オキソ−７’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２)を得た。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチル−７’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(３)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチル−７’−(トリフルオロメチル)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０４)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１０４の合成を行った。
実施例１０５
５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−４−カルボニトリル(化合物番号１０５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−(６−((４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。
５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体４の合成を行った。
５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４−クロロ−７−メチルイソインドリン−１−オン(５)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。
５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−４−カルボニトリル(化合物番号１０５)の合成
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび水(１０ｍＬ、４：１)中の５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４−クロロ−７−メチルイソインドリン−１−オン(５、０.３０ｇ、１ミリモル)、フェロシアン化カリウム(１.８４ｇ、５ミリモル)、トリエチルアミン(０.４２ｍＬ、３ミリモル)および炭酸ナトリウム(０.２１ｇ、２ミリモル)の混合物をアルゴンで１０分間パージした。ＳＰｈｏｓ(０.８２ｇ、２ミリモル)および酢酸パラジウム(０.４５ｇ、２ミリモル)を加え、パージをさらに５分間継続した。その反応物をマイクロ波下１２０℃にて１時間である。完了後、反応物をジクロロメタン中の５％メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−４−カルボニトリル(化合物番号１０５)を得た。
実施例１０６
５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７−メチルイソインドリン−１−オン(化合物番号１０６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
(２−(４−メトキシベンジル)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体２の合成を行った；黄色固体。収量：０.８ｇ、８３％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋１］＋。
５−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３)の合成
０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)およびメタノール(５ｍＬ)中の(２−(４−メトキシベンジル)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２、２００ｍｇ、０.５２ミリモル)の溶液に、ジオキサン(５ｍＬ)中の４Ｍ塩化水素を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をジクロロメタン中の２.５％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として５−アミノ−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(３)を得た。収量：０.１４ｇ、９５％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８３.２［Ｍ＋１］＋。
(６−((２−(４−メトキシベンジル)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体５の合成を行った。黄色固体。収量：０.３９ｇ、６２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５９０.３［Ｍ＋１］＋。
５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(６)の合成
０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)およびメタノール(５ｍＬ)中の(６−((２−(４−メトキシベンジル)−７−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５、０.３８ｇ、０.６４ミリモル)の溶液に、ジオキサン(１０ｍＬ)中の４Ｍ塩化水素を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２−(４−メトキシベンジル)−７−メチルイソインドリン−１−オン(６)を得た。収量：０.２ｇ、８０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９０.２［Ｍ＋１］＋。
５−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−７−メチルイソインドリン−１−オン(化合物番号１０６)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１０６の合成を行った。黄色固体。収量：３０ｍｇ、１６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７０.１１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１１(ｓ,１Ｈ)、８.３２(ｓ,１Ｈ)、８.２５(ｓ,１Ｈ)、７.５０(ｓ,１Ｈ)、７.２５(ｓ,１Ｈ)、４.２７(ｓ,２Ｈ)、２.４９(ｓ,３Ｈ)、２.０４(ｓ,２Ｈ)。
実施例１０７
６’−((２−アミノ−３−メチルピリジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン］−３’(２’Ｈ)−オン(化合物番号１０７)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−((２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン］−３’(２’Ｈ)−オン(３)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体３の合成を行った。
６’−((２−アミノ−３−メチルピリジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン］−３’(２’Ｈ)−オン(４)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の６’−((２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン］−３’(２’Ｈ)−オン(３、０.４８ｇ、１ミリモル)の溶液に、メタノール性アンモニア(５ｍＬ)を加えた。その反応物を９０℃にて１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水に続いて、ジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、６’−((２−アミノ−３−メチルピリジン−４−イル)アミノ)−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン］−３’(２’Ｈ)−オン(４)を得た。
６’−((２−アミノ−３−メチルピリジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン］−３’(２’Ｈ)−オン(化合物番号１０７)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１０７の合成を行った。
実施例１０８
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２,２,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０８)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジメチルシクロヘキシル)−２−ヨード−６−メチルベンズアミド(３)の合成
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−ヨード−６−メチル安息香酸(２、０.３４ｇ、１ミリモル)の溶液に、２,２−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン(１、０.１３ｇ、１ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｍＬ、３ミリモル)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.３８ｇ、２ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２７ｇ、２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジメチルシクロヘキシル)−２−ヨード−６−メチルベンズアミド(３)を得た。
４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジメチルシクロヘキシル)−２−ヨード−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−メチルベンズアミド(４)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジメチルシクロヘキシル)−２−ヨード−６−メチルベンズアミド(３、０.４５ｇ、１ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(４８ｍｇ、２ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて１０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルクロリド(０.１６ｍＬ、１.２ミリモル))を加えた。その反応物を室温にて４時間撹拌した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジメチルシクロヘキシル)−２−ヨード−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−メチルベンズアミド(４)を得た。
６’−ブロモ−２’−(４−メトキシベンジル)−２,２,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
ジメチルスルホキシド(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジメチルシクロヘキシル)−２−ヨード−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−メチルベンズアミド(４、０.５７ｇ、１ミリモル)およびビタミンＥ(２２ｍｇ、０.０５ミリモル)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３４ｇ、３ミリモル)を加えた。その反応物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−ブロモ−２’−(４−メトキシベンジル)−２,２,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)を得た。
６’−ブロモ−２,２,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(６)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。
Ｎ−(５−メチル−６−((２,２,４’−トリメチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(８)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２,２,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０９)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１０９の合成を行った。
実施例１０９
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２,２−ジフルオロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０９)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヨード−６−メチルベンズアミド(３)の合成
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−ヨード−６−メチル安息香酸(２、０.３４ｇ、１ミリモル)の溶液に、２,２−ジフルオロシクロヘキサン−１−アミン(１、０.１４ｇ、１ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｍＬ、３ミリモル)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.３８ｇ、２ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２７ｇ、２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヨード−６−メチルベンズアミド(３)を得た。
４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヨード−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−メチルベンズアミド(４)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヨード−６−メチルベンズアミド(３、０.４６ｇ、１ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(４８ｍｇ、２ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて１０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルクロリド(０.１６ｍＬ、１.２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて４時間撹拌した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヨード−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−メチルベンズアミド(４)を得た。
６’−ブロモ−２,２−ジフルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)の合成
ジメチルスルホキシド(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヨード−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−メチルベンズアミド(４、０.５８ｇ、１ミリモル)およびビタミンＥ(２２ｍｇ、０.０５ミリモル)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３４ｇ、３ミリモル)を加えた。その反応物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−ブロモ−２,２−ジフルオロ−２’−(４−メトキシベンジル)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(５)を得た。
６’−ブロモ−２,２−ジフルオロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(６)の合成
手順Ｇの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。
Ｎ−(６−((２,２−ジフルオロ−４’−メチル−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(８)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−２,２−ジフルオロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(化合物番号１０９)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１０９の合成を行った。
実施例１１０
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(化合物番号１１０)の合成
Figure 0006892444
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５−(１−(３−メトキシ−５−メチルフェニル)シクロヘキシル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(３)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の１−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルベンゼン(２、８.０ｇ、３９.８０ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中の削り状Ｍｇ(１.３６ｇ、５５.７２ミリモル)を含むフラスコに滴下した。触媒性ヨウ素を混合物に加え、反応物を２時間還流した。
０℃のテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中の５−シクロヘキシリデン−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(１、８.０ｇ、３５.７１ミリモル)の溶液に、新たに調製した(３−メトキシ−５−メチルフェニル)マグネシウムブロミドをゆっくり加えた。その反応物を室温にて１２時間撹拌した。完了に際して、反応混合物を１Ｍ塩酸でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色液体として５−(１−(３−メトキシ−５−メチルフェニル)シクロヘキシル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンを得た。収量：８.０ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４７.１２［Ｍ＋１］＋。
６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(４)の合成
２５０ｍＬフラスコ中のメタンスルホン酸(５０ｍＬ)中の５−(１−(３−メトキシ−５−メチルフェニル)シクロヘキシル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(８.０ｇ、２３.１８ミリモル)の溶液を１００℃にて８時間加熱した。完了後、反応物をｐＨ８まで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色液体として６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(４)を得た。収量：２.４ｇ、４２％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４５.１５［Ｍ＋１］＋。
６’−ヒドロキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(５)の合成
−７８℃のジクロロメタン(３０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(４、２.４ｇ、９.８ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(４.９１ｇ、１９.６７ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色液体として６’−ヒドロキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(５)を得た。収量：１.５０ｇ、６６％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３１.０７［Ｍ＋１］＋。
４’−メチル−３’−オキソ−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(６)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の６’−ヒドロキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(５、１.５０ｇ、６.５５ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.４４ｇ、１１.１３ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(２.０３ｇ、７.２０ミリモル)をゆっくり添加した。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色液体として４’−メチル−３’−オキソ−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(６)を得た。収量：１.１０ｇ、４７％；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７.１９(ｓ,１Ｈ)、７.００(ｓ,１Ｈ)、２.６６(ｓ,３Ｈ)、２.６１(ｓ,２Ｈ)、１.８２(ｍ,２Ｈ)、１.６８(ｍ,２Ｈ)、１.５６(ｍ,３Ｈ)、１.４２(ｍ,３Ｈ)。
Ｎ−(５−メチル−６−((４’−メチル−３’−オキソ−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(８)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。オフホワイト固体。収量：１.１０ｇ、粗製；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０５.１４［Ｍ＋１］＋。
６’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(化合物番号１１０)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１０の合成を行った。白色固体。収量：０.０９０ｇ、１０％；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３７.２５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.１０(ｓ,１Ｈ)、８.２８(ｓ,１Ｈ)、７.５１(ｓ,１Ｈ)、７.４７(ｓ,２Ｈ)、７.３１(ｓ,１Ｈ)、２.４６(ｓ,３Ｈ)、２.４４(ｓ,２Ｈ)、２.０３(ｓ,３Ｈ)、１.６３(ｍ,５Ｈ)、１.３８(ｍ,４Ｈ)、１.２０(ｍ,１Ｈ)。
実施例１１１
２’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号１１１)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６−クロロ−２−(３−エトキシ−３−オキソプロピル)−４−メチルニコチン酸メチル(３)の合成
ベンゼン(１０ｍＬ)中の２−ブロモ−６−クロロ−４−メチルニコチン酸メチル(１、０.２６ｇ、１ミリモル)、(１−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(２、０.２６ｇ、１.５ミリモル)、トリフェニルフォスフィン(５２ｍｇ、０.２ミリモル)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(２２ｍｇ、０.１０ミリモル)の混合物をアルゴンで５分間パージした。反応物を１００℃にて５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトの薄層を介してろ過した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２−(３−エトキシ−３−オキソプロピル)−４−メチルニコチン酸メチル(３)を得た。
２−クロロ−４−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オン(４)の合成
０℃のメタノール(１０ｍＬ)中の６−クロロ−２−(３−メトキシ−３−オキソプロピル)−４−メチルニコチン酸メチル(３、０.２７ｇ、１ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシド(０.１１ｇ、２ミリモル)を加えた。その反応物を３時間還流撹拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣を氷浴中の濃塩酸(２０ｍＬ)に溶解した。得られた混合物を１００℃にて２時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オン(４)を得た。
５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−クロロ−４−メチル−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン(５)の合成
ベンゼン(１５ｍＬ)中の２−クロロ−４−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オン(４、０.１８ｇ、１ミリモル)の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(０.２３ｇ、１.５ミリモル)および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン(０.３０ｍＬ、２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(２５ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(２×５０ｍＬ)で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−クロロ−４−メチル−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン(５)を得た。
５’−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］(６)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中のヘキサメチルジシラザン(０.３２ｇ、２ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ)(１.２ｍＬ、３ミリモル)を加えた。その反応物を０℃にて１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−クロロ−４−メチル−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン(０.３０ｇ、１ミリモル)を加えた。その反応物を０℃にて１時間撹拌した。テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の１,５−ジブロモペンタン(０.１４ｍＬ、１ミリモル)の溶液を加えた。室温にて一晩撹拌後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５’−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］(６)を得た。
２’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(７)の合成
テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の５’−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］(０.３６ｇ、１ミリモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中の１Ｍ)(２ｍＬ、２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(２×１５ｍＬ)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’−クロロ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(７)を得た。
Ｎ−(５−メチル−６−((４’−メチル−５’−オキソ−５’,６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−２’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(９)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体９の合成を行った。
２’−((６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,７’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−５’(６’Ｈ)−オン(化合物番号１１１)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１１の合成を行った。
実施例１１２
Ｎ４−(３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)−５−メチルピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１２)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(２)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１.７５ｇ、１５.６０ミリモル)の懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(５.４６ｇ、１５.２８ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−３’(２’Ｈ)−オン(１、３.１５ｇ、１２.８９ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(２)を得た。
６’−メトキシ−３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(３)の合成
エタノール(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(２、１.００ｇ、４.１３ミリモル)の溶液に、１０％炭素上パラジウム(１００ｍｇ)を加えた。その反応物を水素でパージし、室温にて一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−メトキシ−３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(３)を得た。
３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(４)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(３、１.００ｇ、４.０９ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.７９ｍＬ、８.１８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(４)を得た。
３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(５)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(４、１.００ｇ、４.３４ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.２８ｍＬ、７.３８ミリモル)を加え、続けて、トリフリン酸無水物(０.８０ｍＬ、４.７７ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(５)を得た。
Ｎ−(６−((３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。
Ｎ４−(３’,４’−ジメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)−５−メチルピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１２)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１２の合成を行った。
実施例１１３
５−メチル−Ｎ４−(３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１３)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル(２)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)酢酸メチル(１、１.００ｇ、５.１５ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.３１ｇ、１２.８８ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温にて３０分間撹拌させた。ヨードメタン(０.９６ｍＬ、５.４５ミリモル)を加え、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル(２)を得た。
２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸(３)の合成
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)およびエタノール(１０ｍＬ)中の２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル(２、１.００ｇ、４.５０ミリモル)の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液(１０ｍＬ)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。さらに、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸(３)を得た。
１−ジアゾ−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−３−メチルブタン−２−オン(４)の合成
０℃のジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−２−メチルプロパン酸(３、１.００ｇ、４.８０ミリモル)の溶液に、塩化オキサリル(ジクロロメタン中の１Ｍ、５.２８ｍＬ、５.２８ミリモル)に続けて、２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、乾燥した。残渣をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶解した。０℃のこの溶液をジアゾメタンでパージした。反応は塩化カルシウム乾燥管を備え、室温にて１６時間静置させた。混合物を窒素でパージし、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、１−ジアゾ−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−３−メチルブタン−２−オン(４)を得た。
５−メトキシ−１,１,７−トリメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン(５)の合成
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の１−ジアゾ−３−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)−３−メチルブタン−２−オン(４、１.００ｇ、４.３０ミリモル)の溶液に、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体二水和物(１０５ｍｇ、０.２２ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−１,１,７−トリメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン(５)を得た。
６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−２’(３’Ｈ)−オン(７)の合成
０℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の５−メトキシ−１,１,７−トリメチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン(５、１.００ｇ、４.９０ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(０.２９ｇ、１２.２５ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて３０分間撹拌させた。１,５−ジブロモペンタン(６、１.１３ｇ、４.９ミリモル)を加え、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−２’(３’Ｈ)−オン(７)を得た。
６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(８)の合成
エチレングリコール(４０ｍＬ)中の６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−２’(３’Ｈ)−オン(７、１.００ｇ、３.６７ミリモル)の溶液に、ヒドラジン水化物溶液(７８〜８２％、０.２５ｇ、４.０４ミリモル)に続いて、水酸化カリウム(０.６２ｇ、１１.０１ミリモル)を加えた。その反応はディーン＝シュタルクトラップ（Dean-Stark trap）を備え、１２０℃にて３時間撹拌して、水および過剰のヒドラジンを留去した。次いで、その反応物を一晩還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(８)を得た。
３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(９)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(８、１.００ｇ、３.８７ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.７４ｍＬ、７.７４ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(９)を得た。
３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(１０)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−オール(９、１.００ｇ、４.０９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.２１ｍＬ、６.９５ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.７６ｍＬ、４.５０ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル トリフルオロメタンスルフォナート(１０)を得た。
Ｎ−(５−メチル−６−((３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１２)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１２の合成を行った。
５−メチル−Ｎ４−(３’,３’,４’−トリメチル−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］−６’−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１３)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１３の合成を行った。
実施例１１４
Ｎ４−(３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)−５−メチルピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１４)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］(２)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−３’−オン(１、１.００ｇ、４.０８ミリモル)の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体(１２.２４ｍＬ、２４.４８ミリモル、テトラヒドロフラン中の２Ｍ)を滴下した。その反応物を６５℃にて７時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌した。０.５Ｍ塩酸(８ｍＬ)を滴下し、混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、メチル ６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］(２)を得た。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(４)の合成
トルエン(２０ｍＬ)中のメチル ６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］(２、１.００ｇ、４.３２ミリモル)の溶液に、硫酸アンモニウム(１.１４ｇ、８.６４ミリモル)に続いて、Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド(３、０.８３ｇ、６.４８ミリモル)を加えた。その反応物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(４)を得た。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(５)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−４’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(４、１.００ｇ、３.１８ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ、２.１９ｍＬ、３.５０ミリモル)を滴下し、反応物を３０分間撹拌した。ヨードメタン(０.３０ｍＬ、４.７７ミリモル)を加え、反応物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(５)を得た。
３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(６)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(５、１.００ｇ、３.０４ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.５９ｍＬ、６.０８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(６)を得た。
６’−ヒドロキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(６、１.００ｇ、４.３２ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(１.１９ｍＬ、５.１８ミリモル)の溶液に、水(２０ｍＬ)中の炭酸カリウム(１.４９ｇ、１０.８０ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、６’−ヒドロキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)を得た。
３’,４’−ジメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の６’−ヒドロキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７、１.００ｇ、３.０２ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８９ｍＬ、５.１３ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.５６ｍＬ、３.３２ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して３’,４’−ジメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８)を得た。
６’−((６−(シクロプロパンカルボキサミド)−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１０の合成を行った。
Ｎ−(６−((３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１１)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体１１の合成を行った。
Ｎ４−(３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)−５−メチルピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１４)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１４の合成を行った。
実施例１１５
５−メチル−Ｎ４−(３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１５)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(２)の合成
−７８℃のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(１、１.００ｇ、３.０４ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ、２.０９ｍＬ、３.３４ミリモル)を加え、その反応物を３０分間撹拌した。ヨードメタン(０.２８ｍＬ、４.５６ミリモル))を加え、反応物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(２)を得た。
３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(３)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(６’−メトキシ−３’,４’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−イル)メタンイミン(２、１.００ｇ、２.９２ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.５６ｍＬ、５.８４ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(３)を得た。
６’−ヒドロキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)の合成
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−オール(３、１.００ｇ、４.０８ミリモル)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(１.１２ｍＬ、４.９０ミリモル)の溶液に、水(２０ｍＬ)中の炭酸カリウム(１.４１ｇ、１０.２０ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’−ヒドロキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４)を得た。
３’,３’,４’−トリメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の６’−ヒドロキシ−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４、１.００ｇ、２.８９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８６ｍＬ、４.９１ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.５４ｍＬ、３.１８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３’,３’,４’−トリメチル−６’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５)を得た。
６’−((６−(シクロプロパンカルボキサミド)−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)−３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−２’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体７の合成を行った。
Ｎ−(５−メチル−６−((３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(８)の合成
手順Ｃの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体８の合成を行った。
５−メチル−Ｎ４−(３’,３’,４’−トリメチルスピロ［シクロヘキサン−１,１’−イソインドリン］−６’−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１５)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１５の合成を行った。
実施例１１６
５−メチル−Ｎ４−(４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１６)の合成
Figure 0006892444
Figure 0006892444
６’−メトキシ−４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］(２)の合成
ジエチル亜鉛の１.１Ｍトルエン溶液(１５.０２ｍＬ、１６.５２ミリモル)をジクロロメタン(２０ｍＬ)を含む反応容器に加え、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(１.２６ｍＬ、１６.５２ミリモル)を得られた溶液に加え、その反応物を０℃にて１５分間撹拌した。その冷却溶液に、ジヨードメタン(１.３３ｍＬ、１６.５２ミリモル)を加え、その反応物をさらに１５分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチル−３’−メチレン−２’,３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン］(１、１.００ｇ、４.１３ミリモル)の溶液を加えた。その反応物をさらに１５分間０℃に維持し、次いで、室温まで徐々に暖めた。完了に際して、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(４０ｍＬ)でクエンチし、ジクロロメタン(４０ｍＬ)で希釈した。合わせた有機物をブライン(４０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、６’−メトキシ−４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］(２)を得た。
４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−オール(３)の合成
−７８℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の６’−メトキシ−４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］(２、０.７５ｇ、２.９２ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(０.５６ｍＬ、５.８４ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｐＨ８に調整した。混合物をジクロロメタン(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−オール(３)を得た。
４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１”シクロプロパン］−６’−イル トリフルオロメタンスルフォナート(４)の合成
−３０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中の４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−オール(３、０.７０ｇ、２.８９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８６ｍＬ、４.９１ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(０.５４ｍＬ、３.１８ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ８に塩基化した。混合物をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(４)を得た。
Ｎ−(５−メチル−６−((４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド(６)の合成
手順Ａの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体６の合成を行った。
５−メチル−Ｎ４−(４’−メチル−２’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,１’−インデン−３’,１’’−シクロプロパン］−６’−イル)ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物番号１１６)の合成
手順Ｄの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物１１６の合成を行った。
実施例１１７：ＭＮＫ生化学的酵素アッセイ
化合物をＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼアッセイキット(Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０１)を用いてＭＮＫ阻害をスクリーニングする。すべてのキナーゼ反応は、反応緩衝液Ｅ(１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍｇ／ｍｌＢＧＧおよび０.０２％ツイーン−２０)において行う。最終的ＭＮＫ１反応は、１０ｎＭ組換え体ＭＮＫ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＲ９１３８Ａ)、１００μＭ ＭＮＫ基質ペプチドＡｃ−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＮＨ２（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）、３００μＭ ＡＴＰを含み、注目する阻害化合物の濃度を変更した。最終的ＭＮＫ２反応は、３ｎＭ 組換え体ＭＮＫ２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５６０７)、５０μＭ ＭＮＫ基質ペプチドＡｃ−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＮＨ２(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ)、１０μＭ ＡＴＰを含み、注目する阻害化合物の濃度を変更した。各反応における最終的ＤＭＳＯ濃度は１％である。
キナーゼ反応を２５μｌの最終容量中の９６ウェルハーフエリア白色平底ポリスチレンプレートにおいて行う。ＭＮＫ１／２酵素は、化合物およびペプチド基質で５分間プレインキュベートした後、ＡＴＰを加えた。ＡＴＰの添加後、キナーゼ反応物を室温にて４０分間インキュベートする。引き続いて、反応を２５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬の添加および４０分間のインキュベーションにより停止させる。キナーゼ活性読取りに用いた最終的発光シグナルを４５μｌのキナーゼ検出試薬(ＡＤＰ−Ｇｌｏキット、Ｐｒｏｍｅｇａ)の添加および４０分間のインキュベーションによって生成する。発光シグナルはＶｉｃｔｏｒ２マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて検出し、５０％の酵素活性の阻害を達成するために必要な化合物の濃度(ＩＣ５０)を８点の化合物希釈系列からのシグナルを用いて計算する。
これらのアッセイ結果を以下の表１に記載する。この目的のために、０.０１μＭ未満のＩＣ５０値を「＋＋＋」と分類し、０.０１〜０.１μＭの値を「＋＋」と分類し、０.１を超えて１０.０μＭまでの値を「＋」と分類している（ＮＡは「入手不能」を意味する）。
Figure 0006892444
Figure 0006892444
実施例１１８：ｐｅＩＦ４Ｅシグナリング細胞アッセイ
リン酸化ｅＩＦ４ＥをＣｉｓＢｉｏ ｐｅＩＦ４Ｅ ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキット(ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６４ＥＦ４ＰＥＧ)を用いてアッセイする。細胞は、適切な増殖培地(９０μＬ)中で９６ウェル組織培養処理プレートに配置する。化合物(１０×)を細胞培養培地中に３倍系列希釈を用いて、希釈し、細胞に加えた。プレートを３７℃にて２時間インキュベートする。細胞上清を上清を吸引する、またはプレートをはじくことのいずれかににより注意深く除去する。直ちに、５０μＬの補充用溶解緩衝剤(１×)を加え、振盪下室温にて少なくとも３０分間インキュベートする。上下のピペッティングによる均質化の後、１６μＬの細胞溶解生成物を９６ウェル細胞培養プレートから３８４−ウェルの少量用白色プレートに移す。４μＬの予め混合した抗体溶液(体積／体積)を検出緩衝液中で調製し、加える。プレートをプレートシーラーで覆い、室温にて一晩インキュベートする。２種の異なる波長の蛍光発光は、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２で読み取った(６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ)。発光比をパーセント阻害に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアに取り込む。５０％の酵素活性の阻害を達成するために必要な化合物の濃度(ＩＣ５０)を２０μＭから０.１ｎＭまでに及ぶ濃度（１２点の曲線）を用いて計算する。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５において利用可能な非線形回帰モデルを用いて決定する。
これらのアッセイ結果を以下の表２に記載する。この目的のために、０.０５μＭ未満のＩＣ５０値を「＋＋＋」と分類し、０.０５〜１.０μＭの値を「＋＋」と分類し、１.０を超えて１００μＭまでの値を「＋」と分類している（ＮＡは「入手不能」を意味する）。
Figure 0006892444
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実施例１１９：薬物動態学的研究
単回用量の試験化合物をＢａｌｂ／ｃマウスまたはスプラーグ−ドーリー・ラットの群(用量群当たりｎ≧３)に投与する。化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの名目用量レベルの経口胃管栄養投与用の１０％Ｎ−メチルピロリドン、９０％ポリエチレングリコール４００中の溶液、または水中の０.５％メチルセルロース中の懸濁液として処方する。化合物は、１ｍｇ／ｋｇの名目用量レベルの静脈内投与用の１０％ジメチルイソソルビド、１５％エタノール、３５％プロピレングリコールおよび４０％生理食塩水(または４０％Ｄ５Ｗ)で処方する。静脈内投与した動物については、血液サンプルを投薬後０.０８３、０.２５、０.５、１、２、４、８および２４時間に採取する。経口的に投薬した動物については、血液サンプルを投薬後０.２５、０.５、１、２、４、８および２４時間に採取する。血液サンプルは、顎下静脈を介して連続的に(各約０.１ｍＬ)、または心臓穿刺を介して最終的に(各約０.５ｍＬ)のいずれかでマウスから採取する。血液サンプルは、頚静脈カテーテルを介してラットから連続的に(各約０.２ｍＬ)採取する。各血液サンプルは、冷却され、抗凝血薬としてカリウムＥＤＴＡを含有するチューブに採取する。血漿を分離し、分析まで約−８０Ｃで保存する。内部標準を含有するアセトニトリルでのタンパク質析出に続いて、血漿サンプルを液体クロマトグラフィー／高分解能質量分析(ＬＣ−ＨＲＭＳ)法を用いて分析して、血漿中濃度を決定する。血漿中濃度−対−時間データをＰｈｏｅｎｉｘ（商標）Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ(登録商標)（Ｃｅｒｔａｒａ ＬＰ）を用いる非コンパートメント薬物動態学的分析に付して、曲線下面積(ＡＵＣ)、クリアランス(Ｃｌ)、定常状態での分布容積(Ｖｓｓ)および最終半減期(Ｔ１／２)を含めた薬物動態学的パラメーターを決定する。経口的および静脈内投与からのデータを各々、表３および４に示す。
Figure 0006892444
Figure 0006892444
前記の種々の具体例を組み合わせて、さらなる具体例を提供できる。本明細書に参照されたおよび／または出願データシートにリストされた米国特許、米国特許公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物をそれらのすべてをここに出典明示して本明細書の一部とみなす。具体例の態様を変更して、必要ならば、種々の特許、出願および刊行物の概念を使用し、まださらなる具体例を提供することができる。
これらおよび他の変更は、前記の詳細な記載に徴して具体例に行うことができる。概して、以下のクレームにおいて、用いた用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示された特定の具体例に特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきでなく、かかる特許請求の範囲に与えられる全範囲の等価物と共に、すべての可能な具体例を含めるように解釈されるべきである。したがって、その特許請求の範囲は開示によって限定されるものではない。

Claims (21)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0006892444
     Ｉ
    （式中、Ａ１ は−Ｎであり、
    Ａ２ は−Ｎ−または−ＣＲ６ａであり；
    Ａ３は−Ｎ−または−ＣＲ７であり；
    Ａ４は−Ｎ−または−ＣＲ６ｂであり；
    Ａ５は−ＮＲ ８ であり；
    Ｗ１はＯであり；
    Ｙは、−ＮＲ １０ であり；
    ｎは１であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、−ＮＨＲ１０、ＮＨＲ１０−アルキレン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンであり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は−Ｈではない；または、
    Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６ｂは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＲ１０−アルキレン、ＮＲ１０Ｒ１０−アルキレン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＨＲ１０、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＲ１０Ｒ１０、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニルまたはヘテロシクリルアミニルであり；または、
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ６ａは−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＲ１０−アルキレン、ＮＲ１０Ｒ１０−アルキレンまたは−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキルであり；
    Ｒ７は−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＨＲ１０、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＲ１０Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＨＲ１０、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンＮＲ１０Ｒ１０、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
    Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１０は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、ＮＨ２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ハロアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニル、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
    ここに、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、またはヘテロシクリルアミニルも、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)ＮＨ２、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ［(Ｃ１−Ｃ４)アルキル］２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、アセチル、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、ＮＨ２−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＮＨ(Ｍｅ)−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)アリール、−ＣＨ２−アリール、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルおよびヘテロシクリルから選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよい）
    で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  2. Ｒ ８が−Ｈである請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  3. Ｒ１０が−Ｈまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  4. Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＮＨ２、アミノメチレン、ＣＨ３−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−メチレンまたはチオフェンである、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  5. Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,２−ジメチルシクロブチル、４−アミノシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、２,２−ジフルオロエチル−４−シクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシ、４−シアノシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−アミノシクロペンチルおよび３−メチルシクロペンチルよりなる群から選択されるシクロアルキル環を形成する請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  6. Ａ２が−ＣＨであり、Ａ４が−ＣＲ６ｂであって、−ＣＲ６ｂが−Ｃ(ＯＨ)、−Ｃ(ＣＮ)、−Ｃ(Ｆ)、−Ｃ(Ｃｌ)、−Ｃ(ＯＭｅ)、−Ｃ(Ｍｅ)、−Ｃ(Ｅｔ)、−Ｃ(ＣＦ３)、−Ｃ(アミノアルキレン)、−Ｃ(ＳＭｅ)または−Ｃ［Ｃ(Ｏ)Ｍｅ］である請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  7. Ａ２が−ＣＨであり、Ａ３が−ＣＲ７であって、−ＣＲ７が−Ｃ(ＯＨ)、−Ｃ(ＣＮ)、−Ｃ(Ｆ)、−Ｃ(Ｃｌ)、−Ｃ(ＯＭｅ)、−Ｃ(Ｍｅ)、−Ｃ(Ｅｔ)、−Ｃ(ＣＨＦ２)または−Ｃ(ＣＦ３)である請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  8. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して−Ｈである請求項１記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩。
  9. Ｒ３が−Ｈであって、Ｒ４およびＲ５が独立して、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＨＲ１０または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルＮＨＲ１０である請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  10. Ｒ１０が−Ｈ、−Ｃ(Ｏ)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)シクロアルキルである請求項８記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  11. Ｒ３が−Ｈであって、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  12. ヘテロシクリル環が、モルホリン、ピロリジンまたはピロリジン−２−オンである請求項１０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  13. ヘテロアリール環が、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾールまたはピリジンである請求項１０記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩。
  14. Figure 0006892444
    Figure 0006892444
    から選択された請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
  15. (ｉ)治療上有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩を；
    (ｉｉ)医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む、
    医薬組成物。
  16. Ｍｎｋを過剰発現している少なくとも１つの細胞において、Ｍｎｋの活性を減弱または抑制するための医薬の製造における請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩の使用であって、少なくとも１つの細胞を請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、使用。
  17. 少なくとも１つの細胞が、結腸直腸がん細胞、胃がん細胞、膀胱がん細胞、食道がん細胞、頭頸部がん細胞、悪性神経膠腫細胞、膠芽腫細胞、肝細胞がん細胞、甲状腺がん細胞、肺がん細胞、白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫細胞、Ｔ細胞性リンパ腫細胞、毛様細胞リンパ腫細胞、非小細胞がん細胞、小細胞肺がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞、膵がん細胞、膵がん腫細胞、黒色腫細胞、多発性黒色腫細胞、骨髄異形成症候群、脳がん細胞、ＣＮＳがん細胞、腎細胞がん細胞、前立腺がん細胞、去勢抵抗性前立腺がん細胞、子宮頸がん細胞、尿路上皮がん細胞、卵巣がん細胞、乳がん細胞または三種陰性乳がん細胞である請求項１６記載の使用。
  18. それを必要とする哺乳動物におけるＭｎｋ依存性疾患を処置するための医薬の製造における少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
  19. Ｍｎｋ依存性疾患が、結腸直腸がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、悪性神経膠腫、膠芽腫、肝細胞がん、甲状腺がん、肺がん、非小細胞がん、小細胞肺がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、膵がん腫、黒色腫、多発性骨髄腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎細胞がん腫、子宮頸がん、尿路上皮がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣がん、乳がん、三種陰性乳がんまたは骨髄異形成症候群である、請求項１８記載の使用。
  20. Ｍｎｋ依存性疾患ががんである請求項１８記載の使用。
  21. 少なくとも１つ細胞ががん細胞である請求項１６記載の使用。
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