SA04250338B1 - مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان - Google Patents
مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250338B1 SA04250338B1 SA04250338A SA04250338A SA04250338B1 SA 04250338 B1 SA04250338 B1 SA 04250338B1 SA 04250338 A SA04250338 A SA 04250338A SA 04250338 A SA04250338 A SA 04250338A SA 04250338 B1 SA04250338 B1 SA 04250338B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ylamino
- pyrazol
- pyrrolidin
- pyrimidine
- isoxazol
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 16
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 7
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 202
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 511
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims description 466
- -1 hydrogen compound Chemical class 0.000 claims description 344
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 329
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 280
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 232
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 174
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 166
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 131
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 115
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 109
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 108
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 108
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 107
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 91
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 87
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 64
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 64
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 55
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 51
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 17
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims description 15
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical group CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 9
- OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1N(C)CCC11CNCC1 OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DROZYMFJWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 2,7-diazaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCNCC1 DROZYMFJWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 4
- YCQDVBLSLBQIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-cyclopropyl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-(methoxymethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C2CC2)=NC(COC)=CC=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 YCQDVBLSLBQIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVXWGUGSUSKZHX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=CN=C(N2C(CCCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 XVXWGUGSUSKZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- RCZDWNQEYUXALW-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(CCCN3CCCC3)C=2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 RCZDWNQEYUXALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 claims 11
- HYNMWNICOJUROU-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=CC=CN=2)=N1 HYNMWNICOJUROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- IVNAXPLSDBYQHP-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-5-(1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound C1CCC(C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)N1C1=NC=CC=N1 IVNAXPLSDBYQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UGEIHPZCYBBIOK-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=CN=CC=2)=N1 UGEIHPZCYBBIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-AKLPVKDBSA-N Ammonia-N17 Chemical compound [17NH3] QGZKDVFQNNGYKY-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 claims 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 claims 1
- 102100022670 Nuclear receptor subfamily 6 group A member 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710093927 Nuclear receptor subfamily 6 group A member 1 Proteins 0.000 claims 1
- 208000035217 Ring chromosome 1 syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 abstract description 21
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 description 113
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 56
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-3-pyrazolamine Chemical compound CC=1C=C(N)NN=1 FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 19
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXVAGCQKBDMKPG-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1C(N)=CC(C2CC2)=N1 MXVAGCQKBDMKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 4
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 4
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 3
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FXEBKOLHJOHTAY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(NC=2NN=C(C=2)C2CC2)=N1 FXEBKOLHJOHTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXEYORGOYODCOD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2C(=CN=C(Cl)N=2)Cl)=N1 QXEYORGOYODCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VGVMFQXZMUMJSJ-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1C=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 VGVMFQXZMUMJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEGADQJNHQMZQA-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-3-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2C=NC=CC=2)=NC(COC)=CC=1NC=1C=C(C)NN=1 BEGADQJNHQMZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 244000089486 Phragmites australis subsp australis Species 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- TXSLMDQKQNFHIY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(C(=O)OC)=CC=1NC=1C=C(C)NN=1 TXSLMDQKQNFHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- ZKNBJXGVZFLNNW-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=CC=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 ZKNBJXGVZFLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- WEVZFXCIHOZBLY-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(C=2)C(=O)NO)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 WEVZFXCIHOZBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBCOOMXBISJPL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 YLBCOOMXBISJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHPPIGGXGRMQTP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(Cl)N=C(Cl)C=2)=N1 VHPPIGGXGRMQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWAUFTFWVPXFCH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethanol Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(OCCO)=CC=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 OWAUFTFWVPXFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNMJAYYUSXYBNL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]pyrrolidin-2-yl]tetrazole Chemical compound CN1N=NC(C2N(CCC2)OC(C)(C)C)=N1 VNMJAYYUSXYBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIAAFRANZXECTG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]propan-1-ol Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(CCCO)C=2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 DIAAFRANZXECTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPFDGXNZDLBDX-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1C=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NVPFDGXNZDLBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYHZEKJTACAHF-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-5-pyrrolidin-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound C1CCNC1C1=CC(C=2N=CC=CC=2)=NO1 BLYHZEKJTACAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHSSYSITYAQJD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=NC(C2N(CCC2)C=2N=C(NC=3NN=C(C=3)C3CC3)C(Cl)=CN=2)=N1 BNHSSYSITYAQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPTXHAPZVHMLS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2C(=CN=C(N=2)N2C(CCCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)Cl)=N1 LQPTXHAPZVHMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVHCQPDPRGZOH-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-2-yl-3-pyridin-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound N1CCCCC1C1=CC(C=2N=CC=CC=2)=NO1 IOVHCQPDPRGZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGMZHZHAJUFKO-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxypropyl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCCCC1=CC(O)=NC(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 YWGMZHZHAJUFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHWXDOIVFNDCF-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(CN)C=2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 JOHWXDOIVFNDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSUVSQGKILYJA-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCC1=CC(O)=NC(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 FFSUVSQGKILYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQWNNIJNCWYLW-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2-[2-[3-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2-oxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCC1=CC(O)=NC(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2SC=CN=2)=N1 VUQWNNIJNCWYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVBQJROMDXLXIS-UHFFFAOYSA-N 6-(methylaminomethyl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(CNC)=CC=1NC=1C=C(C)NN=1 LVBQJROMDXLXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQYJRPTRIIESS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(Cl)C=2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 KUQYJRPTRIIESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUYGIHIVIYWPV-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=CC(O)=NC(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 LYUYGIHIVIYWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADXNDIXROWQFG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-[2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1N(C=2N=C(O)C=C(C)N=2)CCC1 YADXNDIXROWQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBVVKPNZURVBE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 NUBVVKPNZURVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHGNDLZELXNRQC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(C)C=2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 KHGNDLZELXNRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGVWTDQAKKVMT-UHFFFAOYSA-N 6-pent-3-enyl-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC=CCCC1=CC(O)=NC(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 OXGVWTDQAKKVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- 235000009581 Balanites aegyptiaca Nutrition 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 101000979117 Curvularia clavata Nonribosomal peptide synthetase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 101001044927 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022708 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019218 Mannose-6-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N Nic-1 Natural products C12OC2C2(O)CC=CC(=O)C2(C)C(CCC2=C3)C1C2=CC=C3C(C)C1OC(O)C2(C)OC2(C)C1 PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000255964 Pieridae Species 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000057361 Pseudogenes Human genes 0.000 description 1
- 108091008109 Pseudogenes Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000033133 Testicular seminomatous germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJVHFFAEGLOBH-UHFFFAOYSA-N [F].C1=CN=CN=C1 Chemical class [F].C1=CN=CN=C1 VSJVHFFAEGLOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDJDBSEMBIJBB-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[NH6+3] Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[NH6+3] MMDJDBSEMBIJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006440 butyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006202 diisopropylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GOXPJIUQOALJIK-UHFFFAOYSA-N n'-acetyl-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine-4-carbohydrazide Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(C(=O)NNC(=O)C)=CC=1NC=1C=C(C)NN=1 GOXPJIUQOALJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CC JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(C(C)C)C(C)C APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLSGTJJPWADAK-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)pyrimidin-4-amine Chemical class C=1C=NC=NC=1NC1=CC=NN1 NHLSGTJJPWADAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLSOQAQHOFWCDG-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC1C1=CC(NC=2N=C(N=CC=2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NN1 WLSOQAQHOFWCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNUJMGACWLUNB-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-(methoxymethyl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(COC)=CC=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 SQNUJMGACWLUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQAHZXHMCBSUJQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-methyl-2-[2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1N(C=2N=C(NC3=NNC(=C3)C3CC3)C=C(C)N=2)CCC1 BQAHZXHMCBSUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIPQDJOQARUPD-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-methyl-2-[2-(3-pyrazin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=NC=2)=NC(C)=CC=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 TVIPQDJOQARUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCHCXCGGWEFQR-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-methyl-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(C)=CC=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 PMCHCXCGGWEFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOVADKCJPKMV-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(C=2)C(F)(F)F)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 HCPOVADKCJPKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWUJMQGOCDOWAL-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(C=2)N2CCCC2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 HWUJMQGOCDOWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWKTSLXYCPHRZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(CN3CCOCC3)C=2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 PJWKTSLXYCPHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDAVTCBCAHUEJ-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-morpholin-4-yl-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(C=2)N2CCOCC2)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 CHDAVTCBCAHUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYBQCPBRRZXSD-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-pent-3-enyl-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(CCC=CC)=CC=1NC=1C=C(C)NN=1 CJYBQCPBRRZXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEARSSKCZCXOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=NC(C(=O)NC)=CC=1NC=1C=C(C)NN=1 HMEARSSKCZCXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- HWLNKJXLGQVMJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CCNCC2 HWLNKJXLGQVMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDYYWGENVGYOF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-[2-(3-pyridin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound N1C(C)=CC(NC=2N=C(N=C(C=2)N2CCC(CC2)NC(=O)OC(C)(C)C)N2C(CCC2)C=2ON=C(C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 HJDYYWGENVGYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000024662 testicular seminoma Diseases 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-O triethyl(methoxycarbonylsulfamoyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(=O)OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GYIODRUWWNNGPI-UHFFFAOYSA-N trimethyl(trimethylsilylmethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C[Si](C)(C)C GYIODRUWWNNGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBQNKQWOYQWLF-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ICBQNKQWOYQWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة (I):حيث المستبدلات كما تم تعريفها في النص للاستخدام في تعديل فعالية عامل النمو الأول الشبيه بالإنسولين insulin في حيوان ذي دم حار مثل الانسان.
Description
Y — _ مشتقات 4 = ) بيرازول -¥— يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer Cha gl) الكامل خلفية الاختراع : يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات بيريميدين pyrimidine جديدة وبعمليات لتحضيرها وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخداماتها في العلاج.
oo يتكون محور عامل النمو الشبيه بالأنسولين insulin- like growth factor(IGF) من مجموعات ترابطية؛ ومستقبلات وبروتينات ارتباط وإنزيمات بروتينية. تعد المجموعتان الترابطيتان IGF-I IGF-I1 ببتيدات مسببة للانقسام الفتيلي mitogenic peptides تبعث إشارات من خلال التفاعل مع مستقبل عامل النمو الشبيه بالانسولين من النوع الأول «(IGF - TR) ومستقبل سطح خلية مكون من وحدات بنائية رباعية غير متجانسة. يثير ارتباط أي من المجموعات الترابطية تنشيط
٠ مجال إنزيم تيروسين كيناز tyrosine kinase في النطاق بين الخلوي للسلسلة 8 وينتج عنه إدخال de sens فوسفات phosphorylation في العديد من وحدات التيروسين البنائية مما ينتج عنه استخدام وتتشيط جزيئات إصدار إشارات مختلفة. لقد اتضح أن المجال بين الخلوي Gay إشارات تسبب الانقسام الفتيلي mitogenesis واستمرار حياة وتحولء وتفاضل الخلايا differentiation . لقد استعرض أدمز وآخرون :
(Cellular and Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000) Vo الصيغة البنائية ووظيفة IGF - IR ليس للعامل IGF - IIR (يعرف Load بمستقبل mannose 6 phosphate ) مجال إنزيم الكينيز هذا ولا يرسل إشارات تسبب الانقسام الفتيلي mitogenesis ولكنه قد يعمل على تنظيم إتاحة المجموعة الترابطية عند سطح الخلية؛ ويضاد تأثير IGF - IR تتحكم بروتينات ارتباط
IGF المسماة IGFBP في إتاحة IGF الموجود في الدورة الدموية وانبعاثه منها الذي يمكن أن يتوسط فيه الانشطار الحالي للبروتين. تم استعراض المكونات الأخرى لمحور IGF بواسطة Collett-Solberg and Cohen (Endocrine, 12, 121-136, 2000). وصف عام للاختراع هه يوجد دليل واضح يربط ما بين IGF Saal للإشارات بواسطة التحول الخلوي وظهور وتقدم الأورام. لقد تم التعرف على IGF على أنه العامل الرئيسي للاستمرار في الحياة الذي يحمي من موت الخلية الذي يحث عليه مكون الأورام )1994 ,3286-3295 ,13 (Harrington et al, EMBO J, لقد أظهرت الخلايا التي تفتقر إلى IGF - IR أنها مقاومة للتحول بواسطة العديد من مكونات ٠١ الأورام المختلفة (وتشمل مولد الضد 517401 وراس) التي تحول بكفاءة LAY المناظرة ذات النمط البري (3604-12,1994 ,14 ,081/2701 (Sell ef al, Mol. لقد تم ذكر زيادة مكونات محور 167 في سلالات خلايا أورام وأنسجة مختلفة؛ وخاصة أورام الثدي breast «(Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 95-105, 2000) و (Djavan et al, World J.
Urol., 19, 225-233, 2001, and O’Brien et al, Urology, prostate (Guo et al, Gastroenterology, 102, 1101-1108, 1992) colon «58, 1-7, 2001) ٠٠ وعلى العكس من ذلك؛ لقد تم اعتبار IGF - IIR أنه كابت للورم وأنه يتم حذفه في بعض cancers «(DaCosta et al, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94, 2000) يوجد عدد متزايد من الدراسات المتعلقة بعلم الأوبئة المرتبطة بعامل IGF المتزايد في الدورة الدموية (أو النسبة المتزايدة من IGF-1 إلى (IGFBP3 وخطر الإصابة بال :
المحورة ورائياً إرسال IGF لإشارات تؤدي إلى ظهور تكائر خلايا الورم (Lamm and Christofori, Cancer Res. 58, 801-807, 1998, Foster et al, Cancer Metas.
Rev., 17, and DiGiovanni ef al, Proc.
Natl.
Acad.
Sci., 97, 3455-3460, 2000) ,1998 ,317-324. الوصف التفصيلي : 0 قدمت استراتيجيات عديدة معملية وفي الكائن الحي البرهان على أن مبداً تتبيبط إرسال IGF - IR للإشارات يعكس تحول النمط الظاهري ويثبط نمو خلايا الورم. يشمل هذا أجسام مضادة معادلة )1994 ,5531-5534 ,54 (Kalebic et al Cancer Res., وأوليجر نكليوتيدات مضادة للإحساس )1994 ,2218-2222 ,54 (Resnicoff et al, Cancer Res., وحلزونات ثلاثية مكونة لأوليجو نكليوتيدات ,5854-5859 ,94 (Rinninsland et al, Proc.
Natl.
Acad.
Sci., mRNA 1997) ٠ مضاد للاحساس )2000 ,760-765 ,60 (Nakamura et al, Cancer Res., ومستقبلات سلبية سائدة )1996 ,4013-4020 ,56 Ambrosio et al, Cancer Res., '0). لقد أوضحت الأوليجو نكليوتيدات المضادة للإحساس OF تثبيط تعديل IGF - IR ينتج عنه الحث على موت الخلايا في الكائن (Resnicoff et al, Cancer Res., 55, 2463-2469, 1995) a ولقد طبق ذلك على الإنسان (Resnicoff ef al, Proc.
Amer.
Assoc.
Cancer Res., 40 Abs ٠ )1999 ,4816 إلا أن هذه الطرق جميعها لا تعد جذابة لعلاج أمراض الأورام الصلبة الرئيسية. حيث أن تزايد الإشارات المنبعثة بواسطة IGF متورط في نمو خلايا الورم واستمرارها في الحياة» Ob وقف وظيفة IR - 108 يمكن أن يعكس (Us ولذلك OB تثبيط Je إنريم كينيز IGE - IR تبروسين يعد علاجاً مناسباً للسرطان. وتدعم ذلك الدراسات المعملية وفي الكائن
اجن — حيث أن تزايد الإشارات المنبعثة بواسطة IGF متورط في نمو خلايا الوزم tumour cells واستمرارها في الحياة؛ فإن وقف وظيفة IGF - IR يمكن أن يعكس ذلك؛ ولذلك فإن تثبيط مجال إنزيم IGF IR tyrosine kinase يعد علاجاً مناسباً لل cancer . وتدعم ذلك الدراسات المعملية وفي الكائن الحي التي تستخدم أنواعاً مختلفة سائدة من 18 - IGF سالب. وخاصة فقد أثبت © التحول في موضع ارتباط ATP الذي يوقف نشاط مستقبل إنزيم tyrosine kinase فعاليقه في منع نمو خلية (Kulik ef al, Mol.
Cell.
Biol., 17, 1595-1606, 1997) asl تتضمن شواهد مختلفة أن الخلايا العادية تكون أقل عرضة لموت الخلايا الذي يسببه تثبيط إصدار الإشارات بواسطة GF مما يوضح وجود مدى علاجي محتمل عند استخدام هذا العلاج : -(Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2,1996) ٠ توجد تقارير ALE بخصوص مثبطات إنتقائية لإنزيم IGF IR tyrosine kinase . ذكر Parrizas وآخرون أن لمركبات tyrphostins بعض الفعالية المعملية وفي الكائن الحي .(Parrizas ef al, Endocrinology, 138:1427-33 (1997)) ولهذه المركبات فعالية وانتقائية بسيطة تجاه مستقبل insulin . لقد ذكرت Telik Inc أن مركبات heteroaryl aryl ureas لها انتقائية تجاه مستقبلات insulin ولكن فعاليتها ضد LIA الورم tumour cells مازالت بسيطة ١ (طلب البراءة الدولية المنشور رقم ٠0/954806 الخاضع لاتفاقية (PCT تم ذكر أن مشتقات pyrimidine التي بها استبدال في الموضعين ؟ و؛ بواسطة مجموعة amino بها استبدال لها فعالية مثبطة لإنزيم IGF IR tyrosine kinase في طلب البراءة الدولية رقم ١7 [EA YY . لم يتم الكشف عن مركبات لا تكون nitrogen atom led مستبدل مجموعة amino جزءاً من الحلقة غير المتجانسة.
كشف طلب البراءة الدولية رقم 00 Y/04 + عن مشتقات pyrimidine معينة بها استبدال بواسطة pyrazolyl-amino لها فعالية مثبطة لإنزيم protein kinase » وخاصة كمثبطات and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) 07010-2؛ وهي تعد مفيدة في علاج أمراض Jie السرطان cancer ؛ و السكر diabetes ؛ ومرض الزهايمر Alzheimer’s . المركبات التي تم م الكشف lie بها مستبدل amino به استبدال في الموضع 7 من حلقة pyrimidine ولكن مرة أخرى لم يتم الكشف عن مركبات لا تكون nitrogen atom led مستبدل مجموعة amino جزءاً من الحلقة غير المتجائسة. تم الكشف بشكل عام في طلب البراءة الدولية رقم ١7/777605 عن مشتقات pyrimidine بها استبدال بواسطة pyrazolyl-amino لها فعالية مثبطة : Aurora-2 and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) وفيها يحدث استبدال في الموضع ١ من ٠ حلقة pyrimidine بواسطة حلقة غير متجانسة heterocyclic ring متصلة nitrogen atom + في الغالبية العظمى من أربعمائة مركب تم اتخاذها أمثلة؛ توجد حلقة pyrimidine كجزء من النظام الحلقي الملتحم؛ إلا أنه لا يوجد في أي من المركبات التي تم اتخاذها أمثلة أي مستبدل حلقي غير متجانس في هذا الموضع والذي حدث به استبدال بواسطة مستبدل حلقي آخر. كشف طلب البراءة الدولية رقم JUAN )+ عن مشتقات pyrimidine معينة بها استبدال لها ١ فعالية Aafia لإنزيم protein kinase . لم يتم الكشف في طلب البراءة الدولية رقم ١1/108176 عن مشتقات pyrimidine بها مستبدل pyrazolyl-amino في الموضع £ في حلقة pyrimidine وحلقة أحادية مشبعة بها استبدال متصلة عند nitrogen atom عند الموضع * في حلقة ٠ pyrimidine يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (): R3 R 2 HN—N ANN Q* الل R= .‘ )0(
_ Vv —_ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: أو « cycloalkyl (C3-C8) أ « alkyl (C1-C6) أى « trifluoromethyl مجموعة Jai اج ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) و halogen المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من © ؛ alkoxy (C1-C6) ¢ trifluoromethyl 0 « halogen أو « hydrogen تمثل R? تمثل: 3 hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-
C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(Cl- ٠١
Cé6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkylcarbonyl, (C1-Cé6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-
Cé6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino, (C1-
Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, -
C(O)R™, -OR™, -SR*®, NHR, -N[(C1-C6)alkyl]R>®, -S(0)mR** or -N(R*)C(O)R>® Vo group, wherein R** represents a (C1-Cé6)alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-
C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl or (C1-Cé6)alkoxy group cycloalkyl (C3-C8) 4 +» cycloalkyl (C3-C8) أى ٠ alkyl (C1-C6) 4c sana تمثل 13“ Cua تمثل حلقة أحادية R® 5 هي صفرء؛ أو )0 أو ms + alkoxy (C1-C6) أو » alkyl (C1-C6)
YyYY
A _ _ مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو 7١ أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من R* 5 ¢sulphur 5 « oxygen s nitrogen تمثل hydrogen alkyl )01-06( . أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو +7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس © واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen 5 «nitrogen RP تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur s « oxygen y «nitrogen أو 83 تمثل 2,7-diazaspiro[3.5]nonane ic sane ¢ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في JS مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو ١ أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : (C1-Cé)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé)alkyl, (C1-C6)alkoxy(C1- C6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-[(C1-C4)alkyl]silyl, cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3- Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, amino(C1-Cé6)alkyl, (C1 -C6)alkylamino(C 1-Cé6)alkyl, di-[(C1-C6)alkylJamino(C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkylamino(C]1 -Cé6)alkyl, (C3- Vo Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1 -C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-Cé)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1- Cé6)alkylsulphonyl, (C1-Cé6)alkylsulphinyl, (C1 -C6)alkanoyl, an alkanoylamino group - NR*)C(O)R*
حيث 38ج R* كما ثم تعريفهما من قبل ‘ أو حلقة أحادية مشبعة من oF أو of أو ©« أو A أو V أعضاء وقد تحتوي اختياريا على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من nitrogen sulphur » oxygen وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة 0 أكثر من مجموعات ٠ alkyl (C1-C4) أى cyano J «¢ hydroxyl ¢ م -NQ! تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة بذرة nitrogen تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من nitrogen وتحتوي اختياريا على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen ؛ وتنتطمان؟؛ Q2 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 6-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen « وسامان؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أر alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من : halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, -NR*R’, carboxyl, hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1 -C4)alkylcarbonylamino, Vo phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NRR’ and -SO,NR®R® حيث تمثل (Rs R%5 (R* وت 5 JSR? (R% على hydrogen saa أو alkyl (C1-C6) « أو تكون 0 وت 4 R® J R74 (RS وتئع كل على حدة مع ذرة nitrogen المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م هي صفرء أو ١ أو 7؛
= و١ - دن تمثل مجموعة alkyl (C1 -C6) © أو cycloalkyl (C3-C6) 4 » cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجاتس واحدة على الأقل يتم اختيارها من sulphur s ¢ oxygen 5 enitrogen وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من -61) alkyl C6) ٠ أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, -NR'°R!!, carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (0 1-Cé6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0)(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R"? and -SO,NR“R", Ve حيث تمثل (R' 4«R" لون RP وال JS R'S5 على حدة hydrogen أو alkyl (C1-C6) ؛ أو تكون "لوالين أو قلعن وقلع أو (RM ول كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ 1 هي صفرء أو 3 أو ¢Y وحيث تحمل أي حلقة أحادية مشبعة ١ أو ¥ مستبدل 0X0 أو thioxo . وفقاً لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مركب له الصيغة oI) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث: R! تمثل مجموعة trifluoromethyl ¢ أو alkyl (C1-C6) « أو (03-08) cycloalkyl ؛ أو alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ¢ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه
المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من halogen و alkoxy )01-06( ؛ R? تمثل hydrogen « أو halogen « أو trifluoromethyl ¢ R3 تمثل: halogen and (C1-C6)alkoxy; ° R? represents hydrogen, halogen or trifluoromethyl; R} represents hydrogen or halogen, or a (C1-Cé6)alkyl, (C2-Céb)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1 -Cé6)alkoxy, (C3- C8)cycloalkyl(C1-C6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C3 -C8)cycloalkylcarbonyl, (C3- C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylcarbonyl, (Ct -C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1- ٠١ Cé6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3- C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1-C6)alkoxyamino, carbamoyl, (C2- C6)alkanoylamino, -C(O)R™, - 0135, -SR*®, NHR? -N[(C1-C6)alkyl]R* or - S(0)mR™ yo حيث R® تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) « أى cycloalkyl (C3-C8) 4 « cycloalkyl (C3-C8) ms « alkoxy (C1-C6) 4 « alkyl (C1-C6) هي صفرء أو ١ء أو RP oY تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها © أو 1 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من -sulphur sy » oxygen y «nitrogen
— \ Y — أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 ¢ oxygen s «nitrogen يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل de sane أو حلقة Jala 83 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : (C1-Cé)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé6)alkoxy, halogen, hydroxyl, ° trifluoromethyl, cyano, amino, (C1-Cé6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, (C3-
C8)cycloalkylamino, (C3-C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1-
C6)alkylsulphonyl, (C1-Cé6)alkylsulphinyl, (C1-6)alkanoylamino ٠ ء أو حلقة أحادية مشبعة من 7-4 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من «nitrogen ومععنو0 5 ¢sulphur ~NQ' تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة nitrogen atoms تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من nitrogen وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s <nitrogen ¢ ولتتطملن؟؛ QF ١ تمثل dil عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من sulphur ys ¢ oxygen s «nitrogen ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أر alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من :
دس — halogen, nitro, cyano, -NR'R’, carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NR®R and -SO,NR°R’, © حيث تمثل R®s RY وكين R75 وغل وئع كل على حدة hydrogen أو «alkyl (C1-C6) أو تكون R75 R84 (R75 RO (R®5 R* كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م هي صفرء؛ أو YO Q° تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) ¢ أو cycloalkyl (C3-C6) ؛ أو (03-06) cycloalkyl alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم ٠ تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen ؛ sulphur وحيث يحدث استبدال اختياري في QF بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من -01) alkyl C6) أو 01-06) alkoxy (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 219! carboxyl, hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, \o (C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0)a(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R" and -SO,NR"R", حيث تمثل R™, RP (RZ (R&R! وكلع JS على حدة hydrogen أو alkyl (C1-C6) ؛ أو تكون «RY اا أو لعل RP, أو “لعل وكا كل على حدة مع ila tall nitrogen atom YL بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛
— $ \ — 11 هي صفرء أو 3 أو Y وفقاً لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا منه حيث: آي تمل مجموعة trifluoromethyl أرى cycloalkyl (C3-C8) i « alkyl (C1-C6) « أو alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) © ¢ وقد يحدث استبدال اختياري في كل من هذه المجموعات بواسطة halogen أو مجموعة alkoxy (C1-C6) ¢ R? تمثل hydrogen « أو halogen «¢ أو trifluoromethyl ¢ 3 تمثل : hydrogen or a (C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-Cé)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, yo (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, (C1-C6)alkylamino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino, (C1-C6)alkoxyamino or -S(0)R* ويمكن of يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات داخل 8 بواسطة مستبدل واحد ge على الأقل يتم اختياره من alkoxy (C1-C6) » أو alkoxy (C1-C6) alkoxy (C1-C6) « أو ٠ halogen أى ٠ hydroxyl أو ٠ trifluoromethyl أو حلقة أحادية مشبعة بها من celiac] ١7-4 وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‘nitrogen R* Cua «sulphur s « oxygen مجموعة alkyl (C1-C6) © أو
— مج 3 _— m « alkoxy (C1-C6) sl « alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) 4 « cycloalkyl (C3-C8) هي صفرء أو oy أو ¢Y -NQ' تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ب nitrogen atom تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من nitrogen وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس © في الحلقة يتم اختيارها من ‘sulphur 5 ¢ oxygen 5 «nitrogen QF تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-8 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s enitrogen ؛ و<ااملن؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة «QF ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6) ٠ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من halogen hydroxyl s « amino « و trifluoromethyl ( 6و halogen, nitro, cyano, -NR*R’, carboxyl, hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkyl, (C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NRSR’ Cun Yo تمثل (R* وئع؛ وك R%5 (R85 (R75 كل على حدة hydrogen أو «alkyl (C1-C6) أو تكون ثيل 4 (RE 4 (R75 RO J (R¥ و87 كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ P هي صفرء أو ١ أو ؟؛ Q3 تمفل ١ cycloalkyl (C3-C6) J » alkyl (C1-C6) de sane أر cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-8 أعضاء تحتوي على ذرة عدم
تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من sulphur s ¢ oxygen s ¢nitrogen وحيث يحدث استبدال اختياري في QF بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : halogen, amino, hydroxy! and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 110 ° carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, (C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0)n(C1-C6)alkyl, -C(O)NR"R"? and -SO,NR'R", حيث تمثل الال RP (RZ ركان JSR, على حدة hydrogen أر alkyl (C1-C6) « ٠ أو تكون JR RY لعل وتاج أو RM ول كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ ,1ح هي Ola أو ١ أو إن ما لم يذكر خلاف cells فإن المصطلح alkyl’ عند استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع مصطلح آخر يشير إلى شطر alkyl ذي سلسلة مستقيمة أو متفرعة. يوجد بمجموعة 1-١ (alkyl (C1-C6) vo ذرة كربون وتشمل : methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl « وما شابه ذلك. وفقا لذلك فإن الإشارة إلى alkyl (C1-C4) تعني شطر 5d alkyl سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من -١ ؛ ذرة كربون. تعد الإشارة إلى مجموعات alkyl منفصلة مثل propyl’ " نوعية وتخص النوع
ذي السلسلة المستقيمة فقط. تعد الإشارة إلى مجموعات alkyl منفصلة ذات سلسلة متفرعة مثل
isopropyl " نوعية وتخص النوع ذي السلسلة المتفرعة فقط.
بالمثل فإن المصطلحات (C1-C4)alkoxy' s ' (C1-C6)alkoxy’ ' عندما تستخدم بمفردها أو
بالاشتراك مع مصطلح AT تشير إلى مجموعات ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من 6-١ © أو من EY ذرة كربون على التوالي وتشمل مجموعات methoxy Jie « و propoxy ١ ethoxy
. butoxy sy > isopropoxy gs «
تشير المجموعة alkenyl (C2-C6) إلى مجموعة ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من 6-١7
ذرة كربون isopropenyl 5 « vinyl (ie » واجللة ؛ but 2 enyly . بالمثل تشير المجموعة
alkynyl (C2-C6) إلى مجموعة ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من 6-7 ذرة كربون مثل
.ethynyl, 2-propynyl and but-2-ynyl ٠ عند استخدامه بمفرده 0 بالاشتراك مع مصطلح آخر إلى شطر " cycloalkyl” يشير المصطلح cyclopropyl, cyclobutyl, المثال Ju ذرة كربون» ويشمل على A=Y حلقي أليفاتي به من تشير إلى cycloalkyl (C3-C6) وفقا لذلك فإن cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl ذرة كربون؛ ومن أمثلته ما تم ذكره من قبل. TY شطر حلقي أليفاتي به من
+ fluorine, chlorine, bromine كما هو مستخدم في هذا الطلب " halogen’ يشتمل المصطلح ١ هذا الطلب لبيان الاستبدال "optionally substituted يستخدم المصطلح "استبدال اختياري . مناسب Id الاختياري بواسطة مجموعة أو مجموعات محددة في أي موضع مثا أو 85 = R') "R" تشمل الأمثلة المناسبة لأي من المستبدلات في هذا الطلب مثل المجموعات -:03 أو 02. أو = NQ' أو المجموعات المختلفة داخل (RC أو "ول أو R®
- VA - halogen: fluoro, chloro, bromo and iodo; (C1-C6)alkyl: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl; (C2-Cé6)alkenyl: vinyl, isopropenyl, allyl and but-2-enyl; (C2-Cé6)alkynyl: ethynyl, 2-propynyl and but-2-ynyl; (C1-Cé)alkoxy: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy; ° (C1-Cé6)alkoxy(C1-Cé6)alkoxy: methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy and butoxymethoxy; (C1-Cé6)alkoxy(C1-C6)alkyl: methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl and butoxymethyl; tri-[(C1-C4)alkyl]silyl trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethyl-ethylsilyl and methyl- ٠١ diethylsilyl; (C1-Cé6)alkylthio: ~~ methylthio, ethylthio and propylthio; (C1-Cé)alkylamino: methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino and butylamino; di-[(C1-Cé6)alkyl]amino: dimethylamino, diethylamino, N-ethyl- \o
N-methylamino and diisopropylamino; amino(C1-Cé6)alkyl: aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl and aminobutyl;
— \ q — (Cl1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl: methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminomethyl, ethylaminoethyl, propylaminomethyl, isopropylaminoethyl and butylaminomethyl; di-[(C1-Cé6)alkyl]amino(C1-C6)alkyl: dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminobutyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, ° diethylaminopropyl, N-ethyl- N-methylaminomethyl, N-ethyl-N-methylaminomethyl and diisopropylaminoethyl; (C1-Cé6)alkylcarbonyl: methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl and tert-butylcarbonyl; (C1-C6)alkoxycarbonyl: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and ٠١ tert-butoxycarbonyl;
N-(C1-Cé6)alkylcarbamoyl: N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and
N-propylcarbamoyl;
N,N-di-[(C1-Cé6)alkyl]carbamoyl: . N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-
N-methylcarbamoyl and N,N-diethylcarbamoyl; Vo (C3-C8)cycloalkyl: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkyt: cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl;
- .لا (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkoxy: cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and cycloheptylmethoxy; (C3-C8)cycloalkylcarbonyl: cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl andcycloheptylcarbonyl; (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkylcarbonyl: cyclopropylmethylcarbonyl, ° cyclobutylmethylcarbonyl, cyclopentylmethylcarbonyl and cyclohexylmethylcarbonyl; (C3-C8)cycloalkylamino: cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and cycloheptylamino; (C3-C8)cycloalkylamino(C1-C6)alkyl: cyclopropylaminomethyl, cyclopropylaminoethyl, cyclopropylaminopropyl, cyclobutylaminomethyl, ٠١ cyclopentylaminoethyl, cyclopentylaminopropy! cyclohexylaminoethyl and cycloheptylaminoethyl; (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino: cyclopropylmethylamino, cyclopropylethylamino, cyclopentylmethylamino and cyclohexylmethylamino; (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl: cyclopropylmethylaminomethyl, \o cyclopropylmethylaminoethyl, cyclopropylmethylaminopropyl, cyclopropylethylaminoethyl, cyclopropylethylaminobutyl, cyclopentylmethylaminoethyl, cyclopentylmethylaminobutyl and cyclohexylmethylaminoethyl;
YYVY
Y \ — _ (C1-C6)alkoxyamino: methoxyamino, ethoxyamino, propoxyamino and butoxyamino; (C1-Cé6)alkanoyl: formyl, acetyl, propionyl, butyryl and isobuyryl; (C2-Cé6)alkanoylamino: acetamido and propionamido; (C1-Cé)alkylsulphonyl: methylsulphonyl and ethylsulphonyl; and ° (C1-Cé)alkylsulphinyl: methylsulphinyl and ethylsulphinyl. ذرة عدم التجانس هي «sulphur i ¢ nitrogen atom أو oxygen عندما تحتوي الحلقات على ذرات «nitrogen فإنه يمكن أن يحدث بها استبدال لاستكمال المتطلبات من روابط nitrogen atom أو يمكن أن تتصل ببقية الصيغة البنائية عن طريق nitrogen atom . قد تكون أيضا ٠ ثراتث nitrogen في صورة N-oxides . قد تكون ذرات sulphur في صورة 8؛ أر S(O) .S0; 4 قد تكون الحلقة الأحادية المشبعة التي بها لا أو of أو ©« أو a أو 7 celiac وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من sulphur 5 « oxygen s «nitrogen حلقة كربونية (أي alicyclic ring بها ذرات كربون فقط في الحلقة) أو حلقة غير متجانسة heterocyclic ring ٠ تحتوي على VF ذرات منها ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من oxygens «nitrogen ؛ esulphur y وهذه الحلقة؛ قد تكون متصلة بذرة كربون أو nitrogen atom ما لم SY خلاف ذلك. عندما تكون الحلقة الأحادية المشبعة التي بها ؛ أو 4؛ أو ©« أو 3 أو celiac Y وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من sulphur s « oxygen s «nitrogen حلقة غير متجانسة heterocyclic ring فيفضل أن تحتوي
Y Y — — على ١-؛ ذرة عدم تجانس؛ ويفضل أكثر أن تحتوي على Y=) 3,3 عدم تجانس؛ ويفضل أكثر من ذلك أن تحتوي على 7-١ ذرة عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من ‘nitrogen oxygen ؛ sulphur s ما لم يذكر خلاف ذلك فقد تتصل الحلقة غير المتجانسة بذرة كربون أو ب nitrogen atom . Jads © أمثلة الحلقات الكربونية المناسبة cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl يتم بشكل مناسب اختيار الحلقة الأحادية المشبعة المكونة من of 0 oF أو © أو ؛ أو ١ ذرات من : oxiranyl, azetidinyl, dioxanyl, trioxanyl, oxepanyl, dithianyl, trithianyl, oxathianyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, morpholiny], tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and piperazinyl ٠١ وخاصة : azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and piperazinyl الحلقة غير المتجانسة التي بها ١ أو 7 مستبدل 0x0 أو thioxo .قد تكون : 2-oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, \o 2-oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,5-dioxoimidazolidinyl or 2,6-dioxopiperidinyl. YyYY
YY - — عندما تتم الإشارة إلى حلقة أحادية مشبعة من © أو + أعضاء أو حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 6+ أعضاء فمن المفهوم أن الحلقات تحتوي من 1-5 ذرات في الحلقة؛ وقد تم ذكر أمثلة لهذه الحلقات من قبل. عندما تتم الإشارة إلى حلقة أحادية مشبعة بها 4؛ أو ©؛ أو + أعضاء فمن المفهوم أن الحلقات تحتوي على ؛؛ أو ©؛ أو 7 ذرات في الحلقة؛ وقد تم ذكر أمثلة 0 لهذه الحلقات من قبل.
تكون الحلقة العطرية غير المتجانسة التي بها 6-8 أعضاء وتحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من sulphur 5 » oxygen s <nitrogen حلقة أحادية عطرية غير مشبعة بالكامل وتحتوي على 0 أو 6 ذرات منها ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen ؛ و7م01؛ وقد تكون هذه الحلقة متصلة بذرة كربون أو nitrogen atom ٠ ما لم يذكر خلاف ذلك. يفضل أن تحتوي الحلقة العطرية غير المتجانسة المكونة من 0 أو “© أعضاء على ١-؛ ذرة عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من
: تشتمل الأمثلة الخاصة لهذه الأنظمة الحلقية sulphur s ¢ oxygen s «nitrogen pyridyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl or thienyl. ١ تكون الحلقة الأحادية المشبعة أو غير المشبعة المكونة من © أو 6 أعضاء والتي تحتوي على sulphur 5 « oxygen y 0100860 ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة كلياً أو جزئياً تحتوي على © أو 6 ذرات منها اختيارياً ذرة وهذه الحلقة قد csulphur 5 » oxygen s «nitrogen عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ما لم يذكر خلاف ذلك. قد يكون للحلقة خواص nitrogen atom تتصل بذرة كربون أو ©
alicyclic ring عطرية. قد تكون الحلقة الأحادية العطرية أريل (مثل (vinyl أو عطرية غير متجانسة؛ وقد تم ذكر أمثلة لها من قبل. يشير المصطلح "حلقة غير متجانسة heterocyclic ring " كما هو مستخدم في هذا dhl إلى نظام حلقة أحادية مشبعة بها من 8-7 ذرات في الحلقة يتم Led استبدال ذرة كربون واحدة أو ° أكثر في الحلقة بواسطة ذرة عدم تجانس يتم La lial من .sulphur 5 « oxygen 3 «nitrogen يفضل أن تحتوي الحلقة غير المتجانسة على ١-؛ ذرة عدم تجانس؛ والأفضل أكثر أن تحتوي على YY ذرة عدم تجانس؛ والأفضل أكثر من ذلك أن تحتوي على 7-١ ذرة عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من sulphur y « oxygen s «nitrogen وتشمل pyrrolidinyl abil و piperidinyl . pyrimidine ؛ يفضل أن تتصل بحلقة 2,7-diazaspiro[3.5]nonane عندما تكون 83 مجموعة ٠ في الموضع 7. عندما تحمل nitrogen atom ؛ وخاصة عن طريق nitrogen atom عن طريق مستبدل»؛ فإن هذا المستبدل يكون عند أي ذرة كربون أو 2,7-diazaspiro[3.5]nonane مجموعة تكون مجموعة . pyrimidine غير متصلة بحلقة nitrogen atom أي Jie متاحة؛ 0 الخاصة التي حدث بها استبدال هي: 2,7-diazaspiro[3.5]nonane . 2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane Vo حلقة RUG RM أو RPGR? أو "الع والعل أو RPGR J وئع أو كع وت RY تكوئن Loic المتصلة nitrogen atom مشبعة غير متجانسة؛ تكون ذرة عدم التجانس الوحيدة الموجودة هي
RY RM" أو RP 12 أو R! وتعل أو 10ج وأ R® أو (R74 RS وئع أو R* بال ; ات التي nitrogen atom فيها Lay يفضل أن تكون الحلقة المشبعة غير المتجانسة بها ؛-7 أعضاء
_ Y م — rR" أو «RB R" أو «R! Ly وتعل أو ماج RS ولع أو R® أو R’ R* تتصل بها المجموعات
RY, بها استبدال alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) dc sana R! من المناسب أن تكون ولكن ( cyclohexylmethyl أو «cyclopentylmethyl sf » cyclopropylmethyl اختياري (مثل 09 1 -C4) ic gana ald) بها استبدال اختياري alkyl (C 1 -C6) يفضل أن تكون مجموعة ° cycloalkyl (C3-C8) 4c sana أو ‘ ( methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert butyl مثل alkyl ؛ أو cyclopentyl sf « cyclopropyl Jie cycloalkyl (C3-C6) بها استبدال (خاصة مجموعة )01- ليس بها استبدال (تفضل مجموعة alkyl (C1-C6) على الأخص R' تكون .) cyclohexyl (cycloalkyl (C3-C6) (تفضل مجموعة cycloalkyl (C3-C8) أو ) alkyl C4) methyl, ethyl or tert- وخاصة alkyl (C1-C4) في أحد نماذج الاختراع؛ اج تمثل مجموعة ٠ . methyl وعلى الأخص كذلك ¢ methyl or tert-butyl ؛ وعلى الأخص butyl . cyclopropyl وخاصة alkyl (C3-C6) أ تمثل مجموعة «jal في نموذج fluorine, chlorine, Ji) halogen ولكن يفضل trifluoromethyl أو hydrogen قد تكون 2 .(bromine or iodine . ( chlorine (خاصة fluorine أو chlorine (fui R? في أحد النماذج المفضلة ١ ؛» أو alkyl (C1-C6) أى « halogen df « hydroxyl 4 « hydrogen تمثل R? في أحد النماذج؛ cycloalkyl (C3-C8) أو « cycloalkyl (C3-C8) أى « alkynyl (C2-C6) أى « alkenyl C2-C6) أو « alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو « alkoxy (C1-C6) أو « alkyl (C1-C6) (C1- cycloalkyl (C3-C8) 4 « alkoxycarbonyl (C3-C8) أى © alkylcarbonyl (C1-C6)
vq - - alkylcarbonyl C6) « أو alkoxycarbonyl (C1-C6) « أو alkylamino (C1-C6) of ¢ amino « أى cycloalkyl (C3-C8) ¢ amino cycloalkyl (C3-C8) of » amino [ alkyl (C1-C6)]-di alkylamino (C1-C6) » أو alkyl (C1-C6) sl » carbamoyl § ¢ amino alkoxy (C1-C6) carbamoyl ¢ أو carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-di ؛ أو مجموعة C(O) R® -« أو 03 -. أو - م اقيق أر (C1-C6)] R alkyl J «- NHR® ]نك J كعمرم قت ار C(O)R* قتعلا - حيث *183 تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) أو (C1-C6) ن«مالة ؛ و« هي صفرء أو ١ أو Y RP تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو 76 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من «sulphur y هدونوعمو «nitrogen RC 4 تمثل hydrogen أو «alkyl (C1-C6) أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من ٠ © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من «sulphur s « oxygen g «nitrogen أو RP تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen «nitrogen sulphur أو 83 تمثل مجموعة : 2,7-diazaspiro[3.5]nonane ¢ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل : بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من 83 vo (C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy(C1-
Cé6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-[(C1-C4)alkyl]silyl, amino, (C1-
C6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylsulphonyl, (C1-
Cé6)alkanoyl, an alkanoylamino group NR*)C(O)R* Y.
اللا - حيث RCH RP كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة “؛ أو det ©؛ أو 1 أو لا أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من csulphur s » oxygen s ¢nitrogen وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات hydroxyl Jf ¢ alkyl (C1-C4) « أر cyano . تحمل Lalo أي حلقة أحادية مشبعة داخل 183 ١ أو ¥ مستبدل oxo أو thioxo . في نموذج آخرء 3 تمثل ٠ hydrogen أو halogen « أو مجموعة alkyl (C1-C6) ؛ أو alkenyl (C2-C6) » أو ©2-0©) «alkynyl أو «alkoxy (C1-C6) أو (C1-C6) carbonylalkoxy « أو amino « أو alkylamino (C1-C6) » أو حت alkyl (C1-C6)] [ amino ¢ أو (03-08) amino cycloalkyl ؛ أو carbamoyl ؛ أو carbamoyl alkyl (C1-C6) Jf « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)l-di § ٠ "ل رمف J اقرف أر -NHR™ أر -S(0)mR* حيث R* تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) ؛ و« تساوي صفر؛ Rg تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ إلى © أو 1 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygens «nitrogen « أو RP تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © إلى ١ أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ٠٠ صعوضاتص ٠ oxygen s أو 3 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من * إلى + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s nitrogen ؛ أو 83 تمثل ٠» 2,7-diazaspiro[3.5]nonanede gana يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ٠ alkoxy (C1-C6)s ٠» alkyl )01-06( و(01-06) ٠ alkyl (C1-C6) alkoxy و(1-06)) trifluoromethyl 5 ٠» hydroxyl s halogen 5 « alkoxy (C1-C6) alkoxy | ٠٠ » و (C1-C4)] - tri
- YA -
amino [ alkyl (C1-C6)]-dis « alkylamino (C1-C6)s « amino y « cyano s « silyl [ alkyl amino ¢ alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6)s « amino cycloalkyl (C3-C8) [ alkyl (C1-C6)] di—s «alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s ٠» alkyl (C1-C6) (C3-C6)5s « alkyl (C1-C6) amino cycloalkyl (C3-C8)s « alkyl (C1-C6) amino (C1-C6) 5 « alkylthio (C1-C6) 3 « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C3) cycloalkyl هه - amino alkanoyl ومجموعة ¢ alkanoyl (C1-C6)s + alkyl (C1-C6) » alkylsulphonyl + كما تم تعريفها من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة © أو 4؛ أو ©؛ أو RP? حيث NR¥)C(O)R® أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من وعتتاماه؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات « oxygen s «nitrogen تحمل أي . cyano ؛» أى hydroxyl أى ١ alkyl (C1-C4) بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ٠
حلقة أحادية مشبعة داخل 8*3 اختيارياً ١ أو ؟ مستبدل 0x0 أو thioxo
تشمل على سبيل المثال الأمثلة المناسبة للمجموعة 83 :
hydrogen, hydroxyl, chloro, fluoro or iodo, or a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n- butyl, tert-butyl, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxycarbonyl, Vo ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, cyclobutylamino, cyclohexylamino, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N- butylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, pyrrolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, methylthio, ethylthio, Y.
- Yq — piperidinylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydropyranyloxy, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, oxadiazolyl, pyrazinyl or 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl قد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات أو الحلقات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل. : تشمل على سبيل المثال الأمثلة المناسبة للمجموعة 183 على وجه الخصوص © hydrogen, hydroxyl, chloro, iodo, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2-methoxyethoxy)methyl, aminomethyl, methylaminomethyl, morpholinomethyl, 4-methylpiperaz-1-ylmethyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-methoxyethyl, 2-(ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(N- methylcarbamoyl)ethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-aminoprop-1-yl, 3-N,N- ١ dimethylaminopropyl, 3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-yl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, ethenyl, pent-3-en-1-yl, 3-hydroxyprop-1-en-1-yl, 3-aminoprop-1-en-1-yl, 2- (methoxycarbonyl)ethen-1-yl, 3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl, ethynyl, 3- hydroxyprop-1-yn-1-yl, 3-methoxyprop-1-yn-1-yl, 2-(trimethylsilyl)ethynyl, 3- aminoprop-1-yn-1-yl, 3-methylaminoprop-1-yn-1-yl, 3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl, Vo 3-(N-methylacetamido)prop-1-yn-1-yl, 3-acetamidoprop-1-yn-1-yl, methoxy, ethoxy, (5- oxopyrrolidin-2-yl)methoxy (for example (2S)-(5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy or (2R)- (5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy), tetrahydrofuran-3-yl methoxy, 2-hydroxyethoxy, 2- ethoxyethoxy, 2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy, 2-methoxyethoxy, (2-methoxyethoxy)ethoxy, 2-{N-[2-hydroxyethyl]-N-methyl-amino} ethoxy, 2-morpholinoethoxy, 2-(2- Y.
اس oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy, 2-(imidazolid-2-on-1-yl)ethoxy, 3-hydroxypropyloxy, 2- hydroxyprop-1-yloxy (for example (2R)-2-hydroxyprop-1-yloxy), 3-methoxyprop-1- yloxy, 2-methoxyprop-1-yloxy (for example (2S)-2-methoxyprop-1-yloxy), 3- morpholinoprop-1-yloxy, 3-(methylthio)prop-1-yloxy, 3-(methylsulphonyl)propyl-1-oxy, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, N-(tert-butoxycarbonyl)amino, methylamino, 2- ° methoxyethylamino, 2-aminoethylamino, 2-(dimethylamino)ethylamino, 2- (methoxyethyl)amino, 3-isopropoxyprop-1-ylamino, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino, 2- (acetoamido)ethylamino, 2-(morpholin-4-yl)ethylamino, 2-methylprop-1-ylamino, 2- hydroxyprop-1-ylamino (for example (2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino or (2S)-2- hydroxyprop-1-ylamino), 3-methoxypropylamino, 3-ethoxypropylamino, 2- ١ isopropoxyethylamino, tetrahydrofuran-2-ylmethylamino (for example (2R)- tetrahydrofuran-2-ylmethylamino), dimethylamino, N-(2-hydroxyethyl)-N-ethylamino, cyclobutylamino, 4-methylcyclohexylamino, 4-hydroxycyclohexylamino, carbamoyl, N- hydroxycarbamoyl, N-cyclopropylcarbamoyl, N-cyclopentylcarbamoyl, N- aminocarbamoyl, N-(acetylamino)carbamoyl.
N-methylcarbamoyl, 2- yo hydroxyethylcarbamoyl, N-(2-hydroxypropyl)carbamoyl (for example N-((R)-2- hydroxypropyl)carbamoyl), N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl (for example N-((2R)- 2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl), N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl, N-(2- methoxyethyl)carbamoyl, N-(2-(acetylamino)ethyl)carbamoyl, N-[2-(2- hydroxycthoxy)ethyl]carbamoyl, N-(carbamoylmethyl)carbamoyl, N-[2- Y. (methylthio)ethyl]carbamoyl, N-(2-methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl, pyrrolidin-1-
س١ ylcarbonyl, morpholinocarbonyl, azetidin-1-ylcarbonyl, (3 -hydroxypyrrolidin-1- yl)carbonyl (for example (3R)-3-hydroxypyrrolidin-1 -ylcarbonyl), methylthio, 2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-ylamino, 4-tetrahydropyranylamino, tetrahydropyran-4-yloxy, pyrrolidin-1-yl, morpholino, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1- yl, 4-isopropylpiperazin- 1-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl, 4-(3- ° hydroxypropyl)piperazin-1-yl, 4-(2-methoxyethyl)piperazin-1 -yl, 4-(2- aminoethyl)piperazin-1-yl, 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1 -yl, 4-(2- cyanoethyl)piperazin-1-yl, 4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1 -yl, 4-acetylpiperazin-1-yl, 4-(ethylsulphonyl)piperazin-1-yl, 4-aminopiperidin-1-yl, 4-(N-tert-butoxycarbonyl- amino)piperidin-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl (for example (3R)-3-hydroxypyrrolidin- \o 1-yl), 3-dimethylamino-pyrrolid-1-yl (for example (3R)-3-dimethylamino-pyrrolid-1-yl), cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl, pyrazin-1-yl, 5-methyl-[1,3 ,4]-oxadiazol-2-yl, 1- formyl-pyrazin-4-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl and (tert-butoxycarbonyl)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-yl. : في أحد النماذج يتم اختيار 183 بشكل مناسب من ١ hydrogen or halogen, or a (C1-Cé)alkyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C1-
C6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1 -C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-Cé)alkyl]amino, carbamoyl, -C(O)R™, -OR®, -SR*®, NHR, -N[(C1-
C6)alkyl]R* or -S(0)nR*®
دس" —
(حيث RP و82 كما تم تعريفهما من قبل) أو حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من ٠ أو ١ أعضاء؛ وتحتوي هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من nitrogen csulphurs « oxygen 5 ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات أو الحلقات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل.
٠ في نموذج آخرء يتم اختيار 13 بشكل مناسب من hydrogen أو مجموعة بها استبدال أو لا يوجد بها استبدال يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) (تفضل methyl Jie ) alkyl (C1-C4) ؛ و ethyl » و isopropyl 5 » propyl « و tert butyl « أو cycloalkyl (C3-C8) (تفضل (3-06) cycloalkyl ( مثل cyclopentyl 5 ¢ cyclopropyl ¢ و cyclohexyl « أو cycloalkyl (C3-C8) alkyl (C1-C6) (تفضل alkyl (C1-C4) cycloalkyl (C3-C6) ( مثل cyclopropylmethyl «
¢ propoxy s « ethoxy y « methoxy مثل ( alkoxy (C1-C4) (تفضل alkoxy (C1-C6) أو ٠ (C3-C8) أو « methylcarbonyl مثل alkylcarbonyl (C1-C6) أو ¢« butoxy و ¢ 1isopropoxy و (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو « cyclopropylearbonyl مقسل alkoxycarbonyl (C1- أو ¢« carbonylalkoxy (C1-C6) أو « cyclopropylmethylcarbonyl Jie alkylcarbonyl cycloalkyl (C3-C8) أو ¢ amino ethyl أو amino methyl مقثل alkylamino C6)
م S(0)mR™ 4 « alkylamino (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) J « amino -. تشتمل المستبدلات المناسبة في 83 مستبدل واحد أو أكثر JY en) © مثلاً) يتم اختيار كل منهم على حدة من alkoxy (C1-C6) (مثل methoxy أو ethoxy 1 أو alkoxy (C1-C6) alkoxy (C1-C6) (مثل ethoxy methoxy )؛ أو حلقة أحادية مشبعة مكونة من ©“ أو ؟؛ أو co أو ؛ أو 7 أعضاء V8) أعضاء «(Sie وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس ٠ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من oxygen «nitrogen « أو sulphur (مقثل cyclopentyl » أو
vy — — cyclohexyl ¢ أو pyrrolidinyl ¢ أو piperidinyl « أو dioxanyl ء أو morpholinyl « أو tetrahydrofuranyl ¢ أو piperazinyl ( . تشمل على سبيل المثال المستبدلات التي تستخدم بشكل خاص في المجموعة 3 عند حدوث استبدال بها مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) « أو -01) alkoxy C6) ٠ «¢ أو halogen « أو hydroxyl ¢ أو trifluoromethyl ¢ أو amino ¢ أو (01-06) amino [ alkyl (C1-C6)]~dis alkylamino ؛ أو حلقة أحادية مشبعة مكونة من ؛ أو Set co أو 01 أو ١ أعضاء (؛-7 أعضاء مثلاً)؛ وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من nitrogen أن sulphur 4 « oxygen عندما تحمل 83 مستبدلاً يكون حلقة أحادية مشبعة مكونة من “ أو det © أو ١ أو لأ ٠ أعضاء V=£) أعضاء (Sia وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‘nitrogen أو oxygen ¢ أو ¢sulphur فيفضل أن تحتوي تلك الحلقة على «nitrogen واختيارياً على ١ أو 7 ذرة عدم تجانس إضافية يتم اختيارها من nitrogen و oxygen sulphur g قد تحتوي الحلقة الأحادية المشبعة المكونة من “؛ أو 4؛ أو ©؛ أو 1 أو ١ أعضاء ١7-4 ) أعضاء (tia المستخدمة كمستبدل في R’ على pyrrolidine . في أحد النماذج تمثل hydrogen R? . يفضل أن تمثل NQ! حلقة أحادية مشبعة من © أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس من nitrogen وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل في الحلقة مثل ١ أو oY أو oF أو ؛ ذرة عدم تجانس متشابهة أو مختلفة) يتم La lial من oxygen s «nitrogen ؛ -sulphur 4
_ Tv $ —_
في أحد النماذج؛ تحتوي اختيارياً الحلقة الأحادية المشبعة المكونة من 1-0 أعضاء والمتصلة ب nitrogen atom على ذرة عدم تجانس من nitrogen في NQ' وتحتوي اختيارياً على ١أو " ذرة عدم تجانس إضافية في الحلقة (قد تكون متشابهة أو مختلفة) يتم اختيارها من «nitrogen -sulphur 5 ¢ oxygen
٠ في نموذج aT ¢ تمثل NQ' - حلقة أحادية مشبعة من © أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من nitrogen في نموذج مفضل بشكل pyrrolidinyl = NQ' Jaa (ala أو piperidinyl (الأفضل pyrrolidinyl ). قد يحدث استبدال في الحلقة NQ في أي موضع قابل لحدوث استبدال به بواسطة الحلقة *9.
٠ يفضل أن يحدث استبدال في NQ! بواسطة “© عند ذرة الحلقة المجاورة nitrogen atom التي تربط NQ' - بحلقة pyrimidine مركبات الاختراع. من المناسب أن تمثل QF حلقة عطرية غير متجانسة تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل (مثلاً ٠ء أو أو “؛ أو ؛ ذرات عدم تجانس في الحلقة؛ والتي تكون متشابهة أو مختلفة) يتم اختيارها من «nitrogen و csulphur s » oxygen وقد تكون على سبيل المثال :
thienyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiazolyl, \o
triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidiny! or pyridyl. أو * ذرة ١ حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على QF يفضل أن تمثل : ؛ مثل Oxygen s «nitrogen عدم تجانس»؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من
vo — _ pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, oxazolyl, tetrazolyl or isoxazolyl (particularly tetrazolyl or isoxazolyl). في نموذج «Al تمثل QF حلقة عطرية غير متجانسة من © 0 1 أعضاء تحتوي على nitrogen oxygen كذرات عدم تجانس. ٠ في نموذج مفضل بشكل خاص؛ تمثل و حلقة isoxazolyl . في نموذج آخر؛ تمثل QF حلقة عطرية غير متجانسة من 0 أو + أعضاء تحتوي على ١-؛ nitrogen atom كذرات عدم تجانس؛ قد <Q? Jah على سبيل المثال : pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyridyl. ٠ .قد تتصل “0 بشكل مناسب بالحلقة '140 عن طريق ذرة كربون في الحلقة مجاورة لذرة عدم التجانس. Cua تحتوي QF على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل وعندئذ يفضل أن تتصل 0 بالحلقة !100 عن طريق ذرة كربون الحلقة المجاورة لذرة عدم التجانس. بالإضافة إلى الاستبدال بواسطة 03 و02 فإنه يمكن الاستبدال بواسطة مستبدل واحد على الأقل ١١ ) أو ا أو oF أو ؛ a قد تكون متشابهة أو مختلفة) يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) ٠ وخاصة alkyl (C1-C4) (مثل methyl « أو ethyl « أو «propyl =n أو isopropyl ؛ أو n butyl « أو isobutyl ؛ أو tert butyl « أو pentyl 00 أو n hexyl 1 و-01) alkoxy C6) ¢ وخاصة alkoxy (C1-C4) (مثل ٠ ethoxy sl « methoxy أو propoxy —n « أو butoxy —n «¢ أو butoxy —t ؛ أو n butoxy ¢ أو n hexoxy ل (بكل من مجموعات (C1-C6) alkoxy (C1-C6) 5 alkyl المُستبدلة يحدث بها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على
“سم الأقل؛ ٠ أو oF JY أو ؛ مستبدلات Sle يتم اختيار كل منها على حدة من Jie) halogen fluorine ¢ أو chlorine ؛ أو bromine « أو hydroxyls « amino 1 iodine ؛ halogen s 1 trifluoromethyl s (مثل fluorine ء أو chlorine « أو bromine ء أو iodine 1 alkenyl (C2-C6) 5 « hydroxyl 5 « carboxyl s «- NR*R® 5 ¢ cyano s « nitro « وخاصة (C2- cyclobutyl 5 « cyclopropyl J—w) cycloalkyl (C3-C8) 5 «( ethenyl Ji) alkenyl C4) © « J—— 4) alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) «( cyclohexyl s « cyclopentyl 5 carbonylalkoxy (C1-C4) s « ( cyclopropylmethyl « وخاصة carbonylalkoxy (C1-C3) (مثل methoxycarbonyl أو ethoxycarbonyl (« و ٠ alkylcarbonyl (C1-C4) وخاصة (C1-C3) alkylcarbonyl (مفل methylcarbonyl « أو ethylcarbonyl « أو «n propylcarbonyl 0 isopropylcarbonyl ٠ « أو amino alkylcarbonyl )01-04( « (n butylcarbonyl + وخاصسة amino methylcarbonyl J) amino alkylcarbonyl (C1-C3) أو ethylcarbonyl «(amino و phenylcarbonyl « و S(O)p (C1-C4) -¢ وخاصة Ji) alkyl (C1-C2) : «(methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl and ethylsulphonyl و - SO2NRPR® 5 C(O) 17 - وحيث 0 وك R75 و و87 كما تم تعريفهم من قبل). vo تمثل بشكل مناسب أي من كع وئى وكتل رتل رئعن R%5 على hydrogen saa أو alkyl (C1-C6) « وتفضل propyl sf « ethyl 5 « methyl J—%a alkyl (C1-C4) » أو butyl « أو تكن كل من (R و85؛ أو85؛ (R41 (R75 و87 على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة pyrrolidinyl Je أى piperidinyl . في أحد النماذج؛ يحدث استبدال اختياري في “0 بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره ٠ من halogen s « alkoxy (C1-C6) s « alkyl (C1-C6) « و(03-08) cycloalkyl .
vy — - QF تكون مجموعة Ley alkyl (C1-C6) استبدال بشكل مناسب أو ليس بها استبدال (تفضل (Cl- alkyl C4) ) مثل methyl أو ethyl » أو propyl » أو butyl ؛ أو (C3-C8) ic gana cyclobutyl « cyclopropyl J— a ( cycloalkyl (C3-C6) Ja &) cycloalkyl « أو cyclopentyl ؛ أو ٠ cyclohexyl أو مجموعة alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) مثل cyclopropylmethyl ٠ ؛ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل (١٠؛ أو ؛ أو » أو ؛ ذرة عدم تجانس مثلاً) يتم اختيارها من :
nitrogen, oxygen and sulphur such as phenyl, pyridyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl , thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrahydrofuranyl or thienyl. ٠١ (C1-C6) في أحد النماذج؛ تمثل 03 مجموعة بها استبدال أو ليس بها استبدال يتم اختيارها من أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء بها cycloalkyl (C3-C8) أو + alkyl استبدال أو ليس بها استبدال تحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها
من -sulphur 5 ¢ oxygen s ¢nitrogen في نموذج آخرء يفضل أن تكون 0 مجموعة بها استبدال أو ليس بها استبدال يتم اختيارها من alkyl (C1-C4) (خاصة methyl )؛ أى cycloalkyl (C3-C6) (خاصة cyclopropyl ) أو حلقة أحادية غير مشبعة بها استبدال اختياري من 1-0 أعضاء تحتوي على ١ أو ؟ ذرة عدم تجانس؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من imidazolyl Jie sulphur 5 » oxygen s cnitrogen pyrazolyl J « isoxazolyl sf « « أو furyl ¢ أو pyrazin-2-yl i ali) pyrazinyl ( + أو pyridazinyl ~~ ٠ » أو pyrimidin-2-yl ali) pyrimidinyl ( أو pyrrolyl « أو oxazolyl « أو
رس -
isothiazolyl » أى tetrahydrofuranyl sl « triazolyl « أو thienyl « وخاصة pyridyl (يفضل
(pyrid-2-yl or pyrid-3-yl أو thiazolyl (خاصة thiazol-2-yl أو thiazol-4-yl ( أو
.) tetrahydrofuran-3-yl (خاصة tetrahydrofuranyl
المستبدلات الاختيارية المناسبة للحلقة QF هي مستبدل واحد أو أكثر Jr Ja) أو ؛ (Sia ٠ يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أو JS) alkoxy (C1-C6) منهما قد
يحدث به استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل (مثلاً ١١ أو 7ء أو أو ؛
مستبدلات) يتم اختيار كل منها على حدة من hydroxyl 5 « amino « halogen ¢
hydroxyl و « carboxyl ولعي - و « cyano « nitro s + halogen 1 trifluoromethyl
(C1-C6)s « carbonylalkoxy (C1-C6)s + cycloalkyl و(03-08) « alkenyl (C2-C6) 5 « )01- - S(O)n- 5 « phenylcarbonyl و » amino alkylcarbonyl (C1-C6) و » alkylcarbonyl ٠
(R35 RP5 RZ R" 5 R's in cus) - SO,NRR' 5 - C(0) NR'?R"? 5 « alkyl C6)
RY كما تم تعريفهم من قبل).
من المناسب أن تمثل "لين والعل JSR" 5 (RM; RP, RZ على حدة hydrogen أو -01)
methyl Jie alkyl C6) أو تكون بشكل مناسب كل من ؛ RZ RF RR أروكل م١ ولع على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة مثل pyrrolidinyl
٠ piperidinyl أى
سوف يقدر أنه سوف يتم اختيار عدد ونوع المستبدلات في حلقات مركبات الاختراع بحيث يتم
تفادي التجميعات الفراغية غير المرغوب فيها.
في إحدى المجموعات المفضلة من مركبات الاختراع ذات الصيغة JAGR! ol) مجموعة cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C4) ¥. ¢ و1082 تمثل hydrogen JR’ 5 ¢ halogen «
مسود
-NQ's تمثل حلقة أحادية مشبعة من 0 أو + أعضاء تحتوي على nitrogen atom كذرة عدم
تجانس وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية يتم اختيارما من oxygens nitrogen ¢
sulphur و02 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة بها استبدال من © أو 1 أعضاء وتحتوي على
١ أو ذرة عدم تجانس؛ تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من oxygen s nitrogen ؛ م ول( تمثل alkyl (C1-C4) de same أو cycloalkyl (C3-C6) أو حلقة أحادية غير مشبعة بها
استبدال اختياري تتكون من 1-8 أعضاء تحتوي على ١ أو Y ذرة عدم تجانس؛ تكون متشابهة
أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من oxygen s «nitrogen ¢ و -sulphur
المركبات المفضلة بشكل خاص داخل هذه المجموعة هي تلك التي تمثل 0 فيها pyrrolidinyl
أو piperidinyl (خاصمسة Qt ( pyrrolidinyl تمثل isoxazolyl أو tetrazolyl (خاصة isoxazolyl ٠ ( ¢ و تمثل methyl « أو cyclopropyl ؛ أو thiazolyl ¢ أو tetrahydrofuranyl ¢
. pyridyl أو ¢« pyrimidinyl أو « thiazolyl أو ¢ pyrazinyl أو
المركبات الأخرى المفضلة بشكل خاص داخل هذه المجموعة هي تلك التي تمثل ~NQI فيها
tetrazolyl أر isoxazolyl تمثل Q%, ¢( pyrrolidinyl (خاصة piperidinyl أو pyrrolidinyl
isoxazolyl ali) ) ؛ و03 تمثنل methyl « أرى cyclopropyl » أو thiazolyl « أو مد tetrahydrofuranyl أو pyridyl .
المركبات الأخرى المفضلة بشكل خاص داخل المجموعة هي تلك التي تمثل Led - NQ'
« pyrazinyl و « thiazolyl أو « cyclopropyl تمثل Qs ¢ isoxazolyl و تمثل ¢ pyrrolidinyl
. pyridyl أو ¢ pyrimidinyl أو
تشمل الأمثلة المناسبة للمجموعة ذات الصيغة الفرعية (i) (المتصلة بالموضع * في حلقة pyrimidine ٠٠ في المركب ذي الصيغة (I)
71١١١ |ّ
— .ا 3 2 Q —aQ 1 و —N (i) على سبيل المثال : 2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl, 3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl, 2-[3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl, 2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)piperidin-1-yl, 2-(3- {tetrahydrofuran-3- yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl, 2-(2-methyl-2 H-tetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(3- methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl and 2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- \ yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl. (ولتجنب أي شك فإن مجموعة pyrrolidin-1-yl أو مجموعة piperidin-1-yl هي المتصلة بالموضع ١ في حلقة pyrimidine المركب ذي الصيغة ((D) تشمل على وجه الخصوص الأمثلة المناسبة للمجموعة ذات الصيغة الفرعية (i) المذكورة من ١ قبل؛ على سبيل المثال: 2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 3-cyclopropylisoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(thiazol-4- yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-(3-
{tetrahydrofuran-3-yl}isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(3-methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin- 1-yl and 2-{3-(3-hydroxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl. (la) النموذج الخاص للاختراع الحالي هو مركب له الصيغة ٠
R3
RZ
HN— >
R UL | 0" 0 ِ 8 ْ
N N BD
H
(la) أو ملح مقبول صيدلانياً منه حيث ؛ أو cycloalkyl (C3-C8) أو « alkyl (C1-C6) ؛ أو trifluoromethyl تمل مجموعة R! ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ٠ و-01) halogen من bas المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على ؛ alkoxy C6) ¢ trifluoromethyl أو « halogen ؛ أو hydrogen تمثل R? : أو مجموعة ¢ hydrogen تمثل 3 hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-Cé6)alkyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-
C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkylcarbonyl, (C1-Cé6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-
Cé6)alkyljamino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino, (C1- 0
Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl}jcarbamoyl, -
C(O)R™, -OR™, - 850" -NHR™, -N[(C1-C6)alkyl]R*®, -S(0)R** or -N(R*)C(O)R* cycloalkyl (C3-C8) § « cycloalkyl (C3-C8) 4 » alkyl (C1-C6) تمثل مجموعة R*® حيث هي صفرء؛ أو ١؛ أو 7 و"82 تمثل حلقة أحادية ms «alkoxy (C1-C6) أو « alkyl (C1-C6) مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو 76 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على hydrogen تمثل R*C 5 «sulphur s ¢ oxygen s «nitrogen الأقل في الحلقة يتم اختيارها من . alkyl (C1-C6) تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس RP أو «sulphur 5 ¢ oxygen 5 «nitrogen واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من أو 8 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة ve «sulphur 5 ¢ oxygen s «nitrogen على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «2,7-diazaspiro[3.5]nonane أو ل تمثل مجموعة بواسطة مستبدل واحد أو RP يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل : أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من
دس (C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy(C1- Cé6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-[(C1-C4)alkyl]silyl, cyano, amino, (C1-Cé6)alkylamino, di-[(C1-Cé6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3- Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, amino(C1-C6)alkyl, (C1-Cé6)alkylamino(C1-C6)alkyl, di-[(C1-Cé6)alkyl]lamino(C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkylamino(C1-Cé6)alkyl, (C3- 0 Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1- Cé6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-Cé6)alkanoyl, an alkanoylamino group - N(R*)C(O)R* ٠ حيث REG RM كما تم تعريفهما من (JB أو حلقة أحادية مشبعة من ؛ أو 4؛ أو ©؛ أو SV ا أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من oxygen «nitrogen ؛ csulphur وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات cyano sl « hydroxyl of « alkyl (C1-C4) ¢
Q تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على ١ الأقل في الحلقة يتم اختيارها من esulphur sy « oxygen s «nitrogen ويحدث Janu) في هذه الحلقة بواسطة «QF ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6)
: (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من halogen, amino, hydroxy! and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 1118715, carboxyl, hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, \K
— $ $ — (C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NR®R’ and -SO,NR*R’, حيث قثل (RY روث R 4 RE (R75 (R85 كل على حدة hydrogen أو alkyl (C1-C6) « أو تكون ب“ وت R® J ول RJ وئج كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة هه مشبعة غير متجانسة؛ هي صفرء أو 3 أو ¢Y 3 تمفثل مجموعة alkyl (C1-C6) ¢ أو cycloalkyl (C3-C6) ؛ أو cycloalkyl (C3-C6) alkyl )01-©© أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-8 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من oxygens enitrogen ¢ وتران وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من (Cl- alkyl C6) ٠ أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : , اللي halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, (C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-Cé6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0)n(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R"? and -SO,NR'R", Vo حيث تمثل JS RY, (RM RP; RZ (R' «RY على حدة alkyl (C1-C6) 4 hydrogen ؛ أو تكون قاروا ال أو RB (R" أو RY RR" كل على حدة مع ila 1d) nitrogen atom بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ n هي صفرء أو 3 0 ¢Y
داج $ —
وحيث تحمل أي حلقة أحادية مشبعة ١ أو Y مستبدل 0X0 أو thioxo .
وفقاً لنموذج آخر من الاختراع الحالي؛ ثم توفير مركب له الصيغة (10)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً
منه حيث:
(C3- أو « cycloalkyl (C3-C8) أو » alkyl (C1-C6) أو » trifluoromethyl تمثل مجموعة R! ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه «alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8) ٠
المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من halogen و
alkoxy (C1-C6) ؛
¢ trifluoromethyl أو « halogen أو « hydrogen تمثل 2
C2-C6) أو « alkyl )01-06( أو « halogen ؛ أو hydroxyl أو مجموعة ¢ hydrogen 3ج تمثل )01- cycloalkyl (C3-C8) ؛ أو cycloalkyl (C3-C8) أو « alkynyl (C2-C6) أو « alkenyl ٠
(C1-C6) أو ٠ alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو » alkoxy (C1-C6) أو » alkyl C6)
(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو « alkoxycarbonyl (C3-C8) أو « alkylcarbonyl
alkylcarbonyl « أو carbonylalkoxy (C1-C6) ¢ أو alkylamino (C1-C6) sl « amino + أو
cycloalkyl (C3-C8) أو « amino cycloalkyl (C3-C8) أو « amino ] alkyl (C1-C6)]—di alkyl (C1-C6) أو « carbamoyl أو « amino alkoxy (C1-C6) ؛ أو alkylamino (C1-C6) ٠
- أو «- OR أو «- C(O) أو مجموعة اتج « carbamoyl ] alkyl (C1-C6)]—di أو « carbamoyl
NHR? J (SR? تت § (C1-C6)] R*alkyl [ لات أو (0),R® 5 - حيث RP تمثل مجموعة
alkyl (C1-C6) « أو alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) 0 « cycloalkyl (C3-C8) ؛ أو
alkoxy (C1-C6) ؛ my هي ia أو R™5Y JO) تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة
_ 1" $ — بها 1-0 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من .sulphur 5 ¢« oxygen y ¢nitrogen أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen s «nitrogen 0 يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل RP بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : (C1-Cé6)alkyl, (Cl1-C6)alkoxy, (C1-Cé6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, amino, (Cl-Cé6)alkylamino, di-[(C1-Cé6)alkyl]amino, (C3- C8)cycloalkylamino, (C3-Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, (C1-Cé)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1- ٠ Cé6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-6)alkanoylamino أو حلقة أحادية مشبعة ؛-7 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ¢sulphur 5 « oxygen y «nitrogen -NQ' تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ب nitrogen atom تحتوي على ذرة ١ عدم تجانس واحدة من nitrogen وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من ¢sulphur 5 « oxygen 5 ¢nitrogen “© تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 7-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen «nitrogen ؛ sulphur gy ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل
أي آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من 0©-1©) alkyl أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من : halogen + ومصتصة « hydroxyl s « و halogens 1 trifluoromethyl + و cyano s « nitro ¢ cycloalkyl (C3-C8) » alkenyl (C2-C6) 5 + hydroxyl s » carboxyl ¢- NR'R’ 4 + و-03) ه alkylcarbonyl (C1-C4) « carbonylalkoxy (C1-C4) » alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8) amino alkylcarbonyl (C1-C4) 5 « و alkyl (C1-C4) - S(O)p-s « phenylcarbonyl « -SONRPR 5 -C(O)NRR’ حيث تمثل R35 R75 RO R5 (RY و5 كل على حدة hydrogen أو «alkyl (C1-C6) أو تكوان RY وغل RES R75 ROY و85 كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م0 هي صفرء أو ١ء أو ؟؛ 3٠ تمفثل مجموعة cycloalkyl (C3-C6) 4 ةللوتا (C1-C6) ¢ أى cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من sulphur s » oxygen s «nitrogen وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من (Cl- alkyl C6) أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد Vo أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من trifluoromethyl « amino 5 « halogen ( NRIOR! 4 cyano s « nitro g « halogen s ت alkenyl (C2-C6)y » hydroxyl 5 « carboxyl alkylcarbonyl (C1-C6)s + carbonylalkoxy (C1-C6) 4 + cycloalkyl (C3-C8) 4 « « و-01) amino alkylcarbonyl C6) « و alkyl (C1-C6) (0),S— « phenylcarbonyl ¢ «-SO,NR"R" 5 «-C(O)NR"R" §
م A $ ب_ حيث تمثل (R" 4R' لعل 5 R's RM RP كل على حدة alkyl (C1-C6) J hydrogen ؛ أو تكون J (RVR oR!" «RM كلسل وقلع كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ n هي صفرء أو ل أو Y 0 في هذا النموذج تمثل QF بشكل خاص حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على nitrogen atom واحدة على الأقل ؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من .sulphurs « oxygens «nitrogen تمثل 02 على الأخص حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على nitrogen atom واحدة على الأقلء وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen . ٠ قد تمثل QF على سبيل المثال isoxazolyl (خاصة isoxazol-5-yl ) أو tetrazolyl (خاصة tetrazol-5-yl ( . وبالتحديد تكون ٌو isoxazolyl (مثل isoxazol-5-yl ( . يحدث استدال في الحلقة “© بواسطة 03 كما تم تعريفها من قبل؛ واختيارياً يحدث فيها استبدال AT في أي ذرة حلقة متاحة بواسطة مستبدل واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل. النموذج الخاص الآخر للاختراع الحالي هو مركب له الصيغة (Ib) 3 R3 Q
R? SN 1 HN—N IN N \ J
R الج =
N N 2 N
H
(Ib) Vo أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛
— $ a —
Cua أو « cycloalkyl (C3-C8) si « alkyl (C1-C6) 4 « trifluoromethyl ل تمثل مجموعة ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه ¢ alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) و halogen المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ؛ alkoxy )01-06( هه ¢ trifluoromethyl أو « halogen أو ¢ hydrogen تمثل R? : ؛ أو مجموعة hydrogen تمثل R? hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-
C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1- ٠١
Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-Cé6)alkylamino, 01-])01-
C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1-
Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, -
C(O)R®, -OR?, -SR*®, -NHR?, -N[(C1-C6)alkyl]R*®, -S(0)mR* or -N(R*)C(O)R™ group, wherein R* represents a (C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3- Vo
C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl or (C1-C6)alkoxy 1 واتع تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ¢ أو 2 أو oY هي صفر ¢ أو 3 أو ms أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من . alkyl )01-06( أو hydrogen تمثل RC 5 «sulphur « oxygen s كعات
ب ٠ 0 —_— أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من 0 أو 76 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur s « oxygen 3 «nitrogen أو 13 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 16 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen 3 «nitrogen ٠ أو لج تمثل مجموعة «2,7-diazaspiro[3.5|nonane يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : alkyl (C1-C6) « و(01-06) (C1-C6)s 6 alkyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6)s « alkoxy trifluoromethyl 5 « hydroxyls halogens « alkoxy (C1-C6) alkoxy « و (C1-C4)] —tri amino [ alkyl (C1-C6)]~dis « alkylamino (C1-C6)s « amino s ¢« cyano s « silyl [ alkyl ٠ alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) s « amino cycloalkyl (C3-C8)s ‘ « (C1-C6)] di—s « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6) 5 « alkyl (C1-C6) amino s (C3-5 « alkyl (C1-C6) amino cycloalkyl (C3-C8)s « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl carbonylalkoxy (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C3) cycloalkyl C6) « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—dis « carbamoyl alkyl (C1-C6)s « carbamoyls ٠ « و-01) (C1-C6) 5 « alkylsulphinyl (C1-C6)s « alkylsulphonyl (C1-C6)s « alkylthio C6) alkanoyl « ومجموعة NR*)C(O)R*™ amino alkanoyl حيث RCH RI? كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة “؛ أو ؛ أو ©؛ أو 6؛ أو 7 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من
١ _ م — oxygen s «nitrogen » ولننتطران؟؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات alkyl (C1-C4) » أو hydroxyl + أو cyano ¢ Ja Q مجموعة alkyl (C1-C6) « أن ١ cycloalkyl (C3-C6) أرى cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم هه تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen » و sulphur وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من (Cl- alkyl C6) أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, NR!IR! , carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, ٠١ (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0)n(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'’R"? and -SO,NR"R", 11 هي صفرء أو ١ أو ¢Y حيث يحدث استبدال اختياري في أي حلقة أحادية مشبعة بواسطة ١ أو ¥ مستبدل هه أو thioxo Vo . وفقاً لنموذج آخر من الاختراع الحالي؛ تم توفير مركب له الصيغة (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ Cus R! تمل مجموعة trifluoromethyl « أو (01-06) alkyl « أو cycloalkyl (C3-C8) «¢ أو «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه
لاج المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من halogen و(01-06) alkoxy ؛ R? تمثل hydrogen « أو halogen « أو trifluoromethyl ¢ 3 تمثل : hydrogen or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3- ° C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1- Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyicarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1- Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-Cé)alkylamino, di-[(C1- Cé6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1- Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C2-C6)alkanoylamino, -C(O)R?, -OR™, -SR*®, NHR? ٠١ N[(C1-C6)alkyl]R*® or -S(0)mR*® حيث R* تمثل مجموعة cycloalkyl C3-C8) i « alkyl (C1-C6) + أرى cycloalkyl (C3-C8) alkyl (C1-C6) « أو my «alkoxy (C1-C6) هي صفرء أو ١ أو 5 Ba R® حلقة أحادية مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على BY عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارهما من sulphur 3 ¢ oxygen ¢nitrogen ٠ أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من #٠ أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من nitrogen «sulphur » oxygens أو 183 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 76 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen 5 «nitrogen
جم يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-Cé6)alkyl]amino, (C3- C8)cycloalkylamino, (C3-C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, (C1-C6)alkoxycarbonyl, 0 carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1- Cé6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-6)alkanoylamino | ومجموعة RPC 5 Rua -NR*)C(O)R™ amino alkanoyl كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة ؛-١ أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو ٠ أكثر يتم اختيارها من «sulphur s « oxygen s «nitrogen 0 تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) ؛ أو cycloalkyl (C3-C6) « أو cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من sulphur s ¢ oxygens «nitrogen وحيث يحدث استبدال اختياري في QF بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : alkyl (C1-C6) ٠ أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : halogen, amino, hydroxy! and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, -NR'RY! , carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl,
— ¢ © — (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0)a(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'’R" and -SO,NR"*R", حيث تمثل (R" 4R' لس JS RY R"5 R75 على حدة alkyl (C1-C6) § hydrogen ¢ أو تكون JSR 5 RY RZ RZ JR! GRY على حدة مع nitrogen atom المتصلة 0 بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ 11 هي صفرء أو 3 أو إن النموذج الخاص من الاخترا ع هو مركب له الصيغة (10): R3 R2 Q’ o>” يخ va Tn R QL = N Pn H (Ic) أو ملح مقبول صيدلانياً منه ٠ حيث لج تمثل مجموعة trifluoromethyl ¢ أو alkyl (C1-C6) « أو cycloalkyl (C3-C8) « أو alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ؛ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من halogen و alkoxy (C1-C6) ؛ مد 2ع تمثل trifluoromethyl § ¢ halogen § ¢ hydrogen ¢
3 تمثل hydrogen ¢ أو مجموعة : hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3- C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1- Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1- Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1- ° C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1- C6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, - C(O)R?, -OR™, -SR*®, -NHR?, -N[(C1-C6)alkyl|R®, -S(0)mR** or -N(R*)C(O)R** R*® Cua تمثل مجموعة cycloalkyl (C3-C8) ¢ cycloalkyl (C3-C8) 4 « alkyl (C1-C6) alkyl (C1-C6) ٠ « أو «alkoxy (C1-C6) و« هي ia أو J) ؛ RP تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو + أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من Rg «sulphur 5 ¢ oxygen s «nitrogen تمثل hydrogen أو alkyl )01-06( . أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو ١ أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس ١ واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 3 ¢ oxygen 3 nitrogen أو 83 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 0 أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen s «nitrogen أو R? تمثل مجموعة «2,7-diazaspiro[3.5]nonane
ّ| 1ه - يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل B® بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé)alkyl, (C1 -Cé6)alkoxy(C1- C6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-{(C1-C4)alkyl]silyl, cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl}amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3- ° C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkylamino(Cl1 -C6)alkyl, di-[(C1-C6)alkyl]amino(C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkylamino(Cl -Cé6)alkyl, (C3- C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1 -Cé6)alkylthio, (C1- C6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-C6)alkanoyl, an alkanoylamino group - yo NR*)C(0)R™ حيث ROHR? كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة ؛ أو 4؛ أو ©؛ أو Vidal أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من sulphur s « oxygen «nitrogen وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات ١ بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات alkyl (C1-C4) ¢ أو hydroxyl ؛ أو cyano ¢ Ji ©“ حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen y snitrogen « وناامل0؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6) ٠ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من :
_ 7 م — halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, NR*R®, carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NR’R” and -SO,NR*R’, © حيث تمثل RY وتع وكعل ولي R’ (R® كل على حدة alkyl )01-06( 0 hydrogen « 0 تكون كل وثئال R75 (RO رثع وتع كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م هي صفرء؛ أو ١؛ أو OY د تمفل مجموعة alkyl (C1-C6) » أى cycloalkyl (C3-C6) « أى cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم ٠ تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0100860 و sulphur ¢ oxygen وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من (Cl- alkoxy (C1-C6) of alkyl C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 21 0 carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, \o (C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0)x(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R"* and -SO,NR "RS, حيث تمثل (RY «RY كلل (RP, رك لين وقلع JS على حدة alkyl (C1-C6) 4 hydrogen « أو تكون R&R" أو RP 5 RZ? أو RM ولع كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة ٠ بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛
oA —_— _ 11 هي صفرء أو ل أو LY في هذا النموذج QF Jia بشكل خاص حلقة عطرية غير متجانسة من 6-8 أعضاء تحتوي على nitrogen atom واحدة على الأقل؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen « وسنطدراد»ه. تمثل QF على الأخص حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على nitrogen atom واحدة على الأقلء وتحتوي اختياريا على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من «nitrogen و Oxygen . قد تمثل 0 على سبيل المثال isoxazolyl (خاصة ٠ ) isoxazol-5-yl يحدث استبدال في الحلقة “© بواسطة 03؛ ويحدث استبدال اختياري LAT على أي ذرة حلقة متاحة بواسطة مستبدل واحد أو أكثر آخر كما تم تعريفهم من قبل. ٠ يوجد نموذج خاص آخر من الاختراع الحالي هو مركب له الصيغة (10): 3 Q 3ج RZ 1 0 R Ul = N N A N H (Id) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أي تمثل مجموعة trifluoromethyl « أو alkyl (C1-C6) « أو cycloalkyl (C3-C8) ؛ أو -03) alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8) ٠٠ ¢ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه
-وه -
المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من (Cl-5 halogen
alkoxy C6) ؛
¢ trifluoromethyl أو « halogen أو ¢ hydrogen Ju R?
alkenyl C2-C6) ؛ أو alkyl )01-06( أو « halogen أو « hydroxyl أو « hydrogen تمثل 3
(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) § « cycloalkyl (C3-C8) of « alkynyl (C2-C6) أي + ٠
(C1-C6) أو + alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) J « alkoxy (C1-C6) أو « alkyl
(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو « alkoxycarbonyl (C3-C8) أو « alkylcarbonyl
alkylcarbonyl « أو carbonylalkoxy (C1-C6) « أو amino ¢ أو alkylamino (C1-C6) «¢ أو
cycloalkyl (C3-C8) 4 « amino cycloalkyl (C3-C8) 4 « amino [ alkyl (C1-C6)}-di alkyl (C1-C6) أو « carbamoyl أو « amino alkoxy (C1-C6) أو ¢« alkylamino (C1-C6) ٠
- أو "03 -. أو .- C(O) مجموعة "ل « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—di أو « carbamoyl
- قتعلا C(O)R® قت أر (0)mR™ اكات أر alkyl (C1-C6)] R3b أر «- NHR® أر «SR
cycloalkyl (C3-C8) أو « cycloalkyl (C3-C8) أو ¢ alkyl (C1-C6) تمثل مجموعة R* ua
alkyl (C1-C6) « أو «alkoxy (C1-C6) و« هي صفرء أو R® oY J) تمثل حلقة أحادية ١ مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو ١ أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على
الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen « ونطدادى 5 R* تمثل hydrogen أو
. alkyl (C1-C6)
أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من 0 أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس
واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen y «nitrogen
ال
أو BSR حلقة عطرية غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة
على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen g «nitrogen
أو 83 تمثل مجموعة «2,7-diazaspiro[3.5]nonane
يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل واحد أو
أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من :
alkyl (C1-C6) « و(01-06) ٠ alkoxy و(01-06) alkyl (C1-C6) alkoxy 6 و(01-06)
(C1-C4)] —tris « trifluoromethyl s « hydroxyls halogens « alkoxy (C1-C6) alkoxy
amino [ alkyl (C1-C6)]—dis ¢« alkylamino (C1-C6)s » amino s » cyano s « silyl [ alkyl
¢« alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) « amino cycloalkyl (C3-C8) 5 ‘ (C1-C6)] di—s « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) aminos ٠
(C3-5 «alkyl (C1-C6) amino cycloalkyl (C3-C8)s « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl
« carbamoyl s ) carbonylalkoxy (C1-C6) 5 alkylamino (C1-C3) cycloalkyl C6)
« alkylthio (C1-C6) و « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—diy « carbamoyl alkyl (C1-C6)
alkanoyl (C1-C6)s + alkylsulphinyl (C1-C6)s » alkylsulphonyl (C1-C6) s © ومجموعة -NR*)C(O)R* amino alkanoyl ٠ حيث RIC 5 RP كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية
مشبعة © أو ؛ أو ©؛ أو 0 أو V أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم
تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من oxygen «nitrogen « وت11امل0؛ وقد يحدث Jat)
اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات alkyl (C1-C4) ؛ أو
hydroxyl «¢ أو cyano ؛
3 تمثل مجموعة ١ cycloalkyl (C3-C6) i » alkyl (C1-C6) أر (03-06) cycloalkyl alkyl (C1-C6) أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من sulphur s » oxygen s ¢nitrogen وحبث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من (Cl- alkyl C6) © أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من amino sy « halogen « و trifluoromethyl )؛ cyano s « nitro + halogen s ¢ ولع لبي -» 5 hydroxyl s « carboxyl » و(02-06) alkenyl alkylcarbonyl (C1-C6)s ¢ carbonylalkoxy (C1-C6) 5 » cycloalkyl (C3-C8) « + و-01) amino alkylcarbonyl C6) « و phenylcarbonyl « و -قم(0) alkyl (C1-C6) « «-SO,NRMR" 4 -C(O)NRR"® 5 ٠ حيث تمثل "لجر الس قلس RP وكليل JSR” على حدة alkyl (C1-C6) J hydrogen ¢ أو تكون JR" «RY تا و83 أو RM ول كل على daa مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ 1 هي صفر؛ أو؛ ١ أو ¢Y vo حيث يحدث استبدال اختياري في أي حلقة أحادية مشبعة بواسطة ١ أو ¥ مستبدل 00 أو thioxo . وفقاً لنموذج آخر من الاخترا جح الحالي ثم توفير مركب له الصيغة «(1d) أو ملح مقبول صيدلانيا dia حيث:
لج تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) 4 « trifluoromethyl » أو cycloalkyl (C3-C8) « أو «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من halogen و(01-06) alkoxy ؛ R? © تمثل hydrogen « أو halogen « أو trifluoromethyl ¢ R تمثل halogen s ¢ hydrogen « أو alkyl (C1-C6) » أو alkenyl C2-C6) © أو (C2-C6) «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) § » cycloalkyl (C3-C8) § « alkynyl أو (Cl- alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) si « alkoxy C6) « أو alkylcarbonyl (C1-C6) + أو alkoxycarbonyl (C3-C8) « أو alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ؛ أو -01) carbonylalkoxy C6) ٠ » أو amino » أو alkyl (C1-C6)]-di § » alkylamino (C1-C6) [ amino ¢ أو amino cycloalkyl (C3-C8) « أو alkylamino (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو amino alkoxy (C1-C6) « أو carbamoyl ؛ أو ٠+ carbamoyl alkyl (C1-C6) أو -di carbamoyl ] alkyl (C1-C6)] » أو مجموعة C(O) R* ت أر "قم 0ت أر NHR® J -SR*® - alkyl (C1-C6)] R*® [ أت § S (O)mR* - أر NRPS) C(OR™ -. حيث RY? تمفل V0 مجموعة alkyl (C1-C6) ¢ أو cycloalkyl (C3-C8) ؛ أو (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) alkyl « أو «alkoxy (C1-C6) و« هي صفرء أو )0 أو 5 R® تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من «nitrogen و oxygen ¢sulphur 5 أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو ١ أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس ٠ واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من sulphur 5 « oxygen s «nitrogen
اس
يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو
أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من (C1-C6) 5 « alkoxy (C1-C6) 5 + alkyl (C1-C6)
« hydroxyls halogen ٠ alkoxy (C1-C6) alkoxy و(01-06) » alkyl (C1-C6) alkoxy
(C1-C6)s «aminos «cyano « silyl [ alkyl (C1-C4)] —triy « trifluoromethyl (C3-C6) 5 « amino cycloalkyl (C3-C8) 5 « amino [ alkyl (C1-C6)]-dis +» alkylamino © alkylamino (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) amino « alkylamino (C1-C3) cycloalkyl cycloalkyl (C3-C8) 5 « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] di—s « alkyl (C1-C6)
(C1-C6) 3 alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) » alkyl (C1-C6) amino
[ alkyl (C1-C6)]-dis + carbamoyl alkyl (C1-C6)5 « carbamoyls « carbonylalkoxy alkylsulphinyl (C1-C6) و « alkylsulphonyl (C1-C6) وق « alkylthio (C1-C6) 5 « carbamoyl ٠
alkanoyl (C1-C6) s « « ومجموعة -N(R*)C(O)R* amino alkanoyl حيث R* 3 R™ كما
تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة Vo أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على
ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen 5 «nitrogen
قن تمثل مجموعة cycloalkyl (C3-C6) of » alkyl (C1-C6) » أو 03-06) cycloalkyl alll (CIC) ٠٠ حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم
تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من sulphur » oxygen 5 «nitrogen وحيث يحدث
استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من -61)
alkyl C6) أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد
أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من :
— 4 4 _ halogen + و cyano « nitro 5 « halogen s » ( trifluoromethyl 5 « amino ¢ ولع NR -« (C1-C6) 5 + cycloalkyl (C3-C8)s « alkenyl (C2-C6) 5 « hydroxyl 5 « carboxyl s amino alkylcarbonyl (C1-C6) s « alkylcarbonyl (C1-C6) 5 +» carbonylalkoxy « و alkyl (C1-C6) (O),S— 3 ¢ phenylcarbonyl « و «-SO,NRMRY 4 «-C(O)NR'R" حيث (R'" 4R' fod "لس وتلل RM; ولع كل على حدة hydrogen أو alkyl (C1-C6) ؛ أو تكون SR! RY ليل وتاج أو RY ولع كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ « هي صفرء أو J) 7؛ في هذا النموذج؛ A اختيار 0 بشكل خاص من مجموعة alkyl (C1-C6) أو (C3-C6) cycloalkyl ٠ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-8 أعضاء قد تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من esulphurs » oxygen «nitrogen وحيث يحدث استبدال اختياري في QF بواسطة مستبدل واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل. تشمل مركبات الاختراع الخاصة على سبيل المثال واحداً أو أكثر من المركبات ذات الصيغة (I) يتم اختيارها من :- 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- \o ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-tert-butyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine; YYYY
مج 4 _
5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cylopropyl- 1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine; ٠١ 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- Vo ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
- ١1١ - 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ° ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-{tetrahydrofuran-3-yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3- {tetrahydrofuran-3- yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- pyrimidine; ٠١ 6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]piperidin-1-yl} pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H- Vo pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-pyrimidine;
4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-fluoro -2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- ° yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١ 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5- yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
_ 4 A —_ 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxymethyl-2-[2- {3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١ 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } - 6-trifluoromethylpyrimidine: 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-6-trifluoromethylpyrimidine;
S-6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol- ° 3-ylamino)pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(3-N, N-Dimethylaminopropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl }pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Vo 6-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-(2-Hydroxyethylcarbamoyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[ 3-(pyrid-2- Vo yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- 6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrimidine;
— VV. = 6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3- (pyrid-2-yl))isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 5-Chloro-4-(3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-ylamino)-2-[2-(2-methyl-2 H-tetrazol-5- yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-N-Ethylpiperazinyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ° 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-N-Methylpiperazyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-(3-(N,N-Dimethylamino)propyn-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidine; ٠١ 6-Methylamino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3-pyridin-2-ylisoxazol-5- yD)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(2-Methoxyethyl)amino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- yl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
YAYY
6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Morpholinocarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4- 0 (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(N-Hydroxycarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Carbamoyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١
S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(2-(Acetylamino)ethyl)carbamoyl]}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl1}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
—_ 7 Y —
S-6-{N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
S-6-[N-((R)-2-Hydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- ° 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-((2R)-2,3-Dihydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(Carbamoylmethyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١
S-6-((3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-{N-[2-(Methylthio)ethyljcarbamoyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- \o methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-Cyclopentylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
YyYY
S-6-(Azetidin- 1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-Mecthylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(N-Aminocarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- ° 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(5-methyl-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١ 6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(Morpholinomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(4-Methylpiperaz-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- \o methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(Methylaminomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
— 7 $ — 6-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Aminomethyl-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-(5-mcthyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Ethoxymethyl-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yo
S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- \o yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[{3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y1}-6-(2-methoxyethylamino)pyrimidine;
_ VY مج —
S-6-Methylamino-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy- {2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-Pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ye
S-6-Iodo-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-Ethenyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
YyYY
— 7 3 _
S-E-6-(3-Hydroxyprop-1-en-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDjisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Aminoprop-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[3-Aminoprop- 1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Methylaminoprop-1-yn-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Methoxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ٠١
S-6-[3-Hydroxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(Trimethylsilyl)ethynyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-[3-(N-Methylacetamido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- \o {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YAYY
S-6-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Acetamidoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yD)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[2-(Methoxycarbonyl)ethen-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 0 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Ethynyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; yo
S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Aminoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- \o yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- © methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(4-Aminopiperidin-1-y})2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-ylJpyrrolidin-1-yl} -4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(4-(N-tert-Butoxycarbonylamino)piperidin- 1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١ 6-Piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl}|piperazin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(1-Formyl-piperazin-4-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(4-Isopropylpiperazin-1yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ° methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-y1)]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- y1}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١
S-6-[(3R)-3-Dimethylamino-pyrrolid-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(4-Tetrahydropyranylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Morpholino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1H- \o pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
- Ae —
S-6-[(N-2-Methoxyethyl)-N-methylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-((2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- ° yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Dimethylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Methylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Mopholino-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5-cyclopropyl-1H- \o pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(2-Hydroxyethoxy)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5- cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
YYYY
6-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl |-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5|nonan-7-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-[4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١
S-6-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl| pyrimidine;
S-6-[4-(2-Cyanoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- \o (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(4-Acetylpiperazin- 1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-[4-(Ethylsulphonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-6-[2-(Acetoamido)ethylamino]-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-[2-Aminoethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[4-Methylcyclohexylamino|-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine; Vo
S-6-[4-Hydroxycyclohexylamino]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[4-Methylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[Cyclobutylamino}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ٠١
S-6-[3-Isopropoxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-6-[2-(Morpholin-4-yl)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(Dimethylamino)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- مد 2-yljisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; S-6-[(2S)-2-Hydroxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl- 1 /-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YyYY
S-6-[2-Methylprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ylisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Methoxypropylamino|-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[4-Ethylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Ethoxypropyl amino] -4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[(2R)-Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Vo
S-6-(2-Isopropoxyethylamino)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methylamino-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2- \o yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
— A م —
S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxy-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2- {3-(pyrimidin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrimidin-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl} pyrimidine; :
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl} pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[ 3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- \o yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
4-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-6-Propyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ° 5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine; ٠١
S-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Pyrrolidin-1-yl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١
S-6-Morpholinocarbonyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Carbamoyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-{N-[2-hydroxyethyl]-N-methyl-amino}ethoxy)-2 -[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-3-yl}pyrrolidin-1-yl[ pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-morpholinoethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yDjisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(methylthio)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)-2-[2-{3- (pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-(2-hydroxyethoxy) ethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-hydroxypropyloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- \o yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
YAYY
— A a —
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-ethoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-morpholinoprop-1-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-methoxyprop-1-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl }pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-2-methoxyprop- 1-yloxy]-2-| 2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[ 3-(methylthio)prop-1-yloxy]-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy]-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy]-2-[2-{3- \o (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(imidazolid-2-on-1-yl) ethoxy]-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethoxy-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(thiazol-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(thiazol-2- ylisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-2-hydroxyprop-1-yloxy]-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine; ٠١
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrazin-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy-2-[2-{3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2- {3-(thiazol-2- \o yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
_ q \ —
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- ylisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YYVY
— 4 Y _—
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2 -yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrazin-2-yl)isoxazo 1-5- 0 yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethylamino)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(thiazol-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Methylamino-4-(5-methyl- 1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazo 1-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; \
S-6-(4-Methylpiperazin-1yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3- (thiazol-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-(Methylsulphonyl)propyl-1-oxy]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- \o (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl |pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[ 2-{3-(pyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
YAYY
_ 8 7 —
S-6-Methyl-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- {3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[2-(methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl- 1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- ° (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-methoxy-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١
S-6-ethyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methylamino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Ethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- \o yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Cyclopropyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YYYY
_ 8 $ ب S-6-Cyclopropyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- © 5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ٠١
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- \o yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
_ 4 o —
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2 -methoxypyrid-3- yl)isoxazol-5-ylpyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-m ethoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3 -yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; yo
S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazo 1-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- yo yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine; and
S-6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl| pyrimidine;
YyYY
وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. عندما تحتوي مركبات الاختراع على ذرة كربون أو أكثر غير متماثلة حدث عليها Janu فإن الاختراع يشمل كافة المتجاسمات stereoisomers بما فيها المتشاكلات enantiomers ومزدوجات التجاسم diastereomers ¢ وتشمل المخاليط racemic mixtures racemate منهم. ٠ ويشمل أيضاً الاختراع المركبات الصنوية Tautomers ومخاليطها. يمكن فصل المخاليط racemic mixtures إلى متشاكلات منفصلة باستخدام لإجراءات معروفة أنظر: March, p104-107) ل (Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author يشمل إجراء مناسب تكوين مشتقات مزدوجة التجاسم بواسطة تفاعل مادة racemate ة مع مادة مساعدة chiral adjuvant» ¢ ثم الفصل بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سبيل المثقال لمزدوجات التجاسم diastereomers وبعد ذلك انشطار المادة المساعدة. من المفهوم أن مركبات معينة لها الصيغة )1( قد توجد في صور ذوابية بالإضافة إلى صور غير ذوابية؛ Jie صور متميئة. من المفهوم أن الاختراع يشمل كافة الصور الذوابية التي تعدل فعالية مستقبل عامل النمو الأول الشبيه بال insulin في الإنسان أو الحيوان. ١ _من المفهوم أيضاً أن مركبات معينة لها الصيغة (I) قد تبدي تعدداً للأأشكال البلورية وأن الاختراع يشمل كافة تلك الصور التي تعدل عامل النمو الأول الشبيه بال insulin في الإنسان أو الحيوان. يمكن توفير مركبات الاختراع كأملاح مقبولة صيدلانياً. تشمل الأملاح المقبولة صيدلانياً المناسبة أملاح قواعد مثل ملح la أقلاء alkali metal salt مثل :
Vv — . 9 ب sodium, an alkaline earth metal salt for example calcium or magnesium, an organic amine salt for example triethylamine, morpholine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylethylamine or amino acids for example lysine. ٠ في صورة أخرى؛ عندما تكون المركبات قاعدية إلى حد كاف؛ فإن الأملاح المناسبة تشمل أملاح إضافة حمسض مثل methanesulphonate « و hydrochloride 5 « fumarate « maleate 5 » citrate 5 « hydrobromide 5 وا لأملاح المتكونة مع phosphoric and sulphuric .acid يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك عملية لتحضير مركب له الصيغة (1) كما هي معينة من ٠ قبل أو ملحه المقبول (Liana والتي تشتمل على: ١ ) ( تفاعل مركب له الصيغة (II) 3 R 2 R H L Cus !.آ تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال؟ halogen أو sulphonyloxy مثل methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy وتكون ا و12 وثع كما هي معينة في yo الصيغة (I) ما عدا أنه a حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً ؛ مع مركب له الصيغة )111(«
a A —_ — 2 Q 1 HN Q )1( حيث '0 و05 تكون LS هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياء أو (Y ) ° تفاعل مركب له الصيغة (IV) R 3 J 1 0 2 N Q 1 لا R ١ (Iv) , L حيث “1 تمثل مجموعة تاركة (على halogen «Jd Ju أو sulphonyloxy مقل Q*sQ' sR sR ( methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy تكون كما هى معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب له ١ الصيغة «(V) NH, ص7 N 00 إن Ry حيث 8 تكون كما هي معينة في الصيغة (I) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياء
أو (©) تفاعل مركب له الصيغة (VI) HN Q 2 أن الا H.-N (VI) 2 حيث Q و07 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن 0 كان ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة (VII) 21 و 0 RS X S J Na NH H J (Vil) Rr! حيث X تمثل ذرة oxygen وو عبارة عن ] أو nitrogen atom Jud X وو عبارة عن .Y وائع تمثل بصورة مستقلة مجموعة alkyl (C1-C6) و82 و82 تكون كما هي معينة في الصيغة (T) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ ٠ أو
Nea — - )£( تفاعل مركب الصيغة (VII) 3 R2 ~N 2 , 5 0 J A a Q 1 أن R NT ON N (VII) /__\ حيث 1و2 NQ' RPS و0 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضروريا مع hydrazine « أو )°( بالنسبة لمركبات الصيغة )1( حيث RY تكون مجموعة alkoxy (c 1 -C6) « أو مجموعة « amino [ alkyl (C1-C6)] di— 4c seme أو + alkylamino (C1-C6) أو مجموعة + amino 0 مجموعة amino ¢ أو مجموعة "ثيرو —« أو مجموعة SR*® -, أو ic sana "ترب أو مجموعة [alkyl (C1-C6)] N= "8 أو مجموعة “ل0(,8) 8- حيث m عبارة عن صفر Ry ٠ و"تع تكون كما هي معينة من قبل (وتكون المجموعة RP بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل)؛ تفاعل مركب له الصيغة (IX) 3 R2 R UL \ A 1 Q
N
H Q
عت“ (1X)
YVYY
٠ \ _ \ — Cua 13 تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ sulphonyloxy si halogen مثل Q*5 Q's RPGR ( methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً مع مركب له الصيغة 11-60 حيث يتم Xa Jia) من (NHR? 5 (NH, 5 «OR? 5 و2702 © ويتللك 5 [alkyl )01-©6([ Ns (NHR? 4 <SR® 5 «OR "لع و525؛ حيث تكون RZ عبارة عن alkyl (C1-C6) ؛ بها استبدال اختياري وكل من RY و"187 تكون كما هي معينة في الصيغة (D) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ أو )7( بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث تكون RP عبارة عن حلقة غير متجانسة heterocyclic ring مشبعة أحادية الحلقة من 0 أو + ذرات تحتوي على nitrogen حلقي واأاحد ٠ على (J واختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من oxygen nitrogen csulphur تفاعل مركب له الصيغة (IX) مع مركب له الصيغة (Xb) a كج لاح (Xb) حيث Qf عبارة عن حلقة غير متجانسة heterocyclic ring مشبعة أحادية الحلقة من #٠ أو 1 ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من oxygen s nitrogen sulphury ٠ بالإضافة إلى Zand nitrogen atom من قبل؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ أو مع مجموعة «2,7-diazaspiro[3.5]nonane
١١.7 - - (V) 5 بالنسبة لمركبات الصيغة )1( حيث 18 تكون مجموعة (ن©-:©) alkenyl أو مجموعة (Cy alkynyl Co) ؛ وتكون المجموعة RP بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة (IX) مع مركب له الصيغة (Xe) أو الصيغة مه H—C=C —R® H ~ c=—c¢ —R” HW | H (Xe) 5 dus يتم اختيار 187 من hydrogen أو مجموعة «carbonylalkoxy (C;-Cs) alkyl (C1-Cy) (A) بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث يتم توصيل 8 إلى حلقة pyrimidine خلال ذرة كربون؛ تفاعل مركب له الصيغة (IX) مع مركب له الصيغة 04-83 حيث يتم بصورة ملائمة اختيار 3ج من المجموعات *#8 المعينة من قبل My تكون مجموعة معدنية؛ مثل ZnBr أو B(OH), أو ٠ للقي أو ¢SnBus أو (9) بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث 83 تكون مجموعة carbonylalkoxy (C1-C6) (وتكون R’ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة كما هي معينة من (Jd تفاعل مركب له الصيغة xX) OH 0 R2 2 م ا 7 ل Ne x)
EE
و01 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة ROHR حيث حيث تكون ¢ alkyl (C1-C6) © - 11 = وظيفية إن كان ضروريا مع مركب له الصيغة واحدة على الأقل كما همى de sane بها استبدال اختياري بواسطة alkyl )01-06( المجموعة معينة من قبل وتتم حماية أي مجموعة وظيفة إن كان ذلك ضرورياً؛ أو تكون حلقة عطرية غير متجانسة من * ذرات RY بالنسبة لمركبات الصيغة (1) حيث )٠١( sulphur 5 oxygen s nitrogen تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من (والمجموعة 183 تكون بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل)؛ تنفيذ تفاعل تكثيف داخلي باستخدام مادة بداية ملائمة وعامل نزع ماء مناسب. على 4؛- أوكسا دايازول؛ oF 0) حيث 18 تكون مجموعة (I) سبيل المثال؛ وبالنسبة لمركبات الصيغة (XI) تفاعل مركب من الصيغة ٠ 0 ْ ل 2 0 N—N
H
RZ
1 HN— N NR N ل 2 8 UL 1 A ya Q
N
H Q
(XI) و2 Q's RI5R' 5 تمثل أي مجموعة استبدال مناسبة ل 187 كما هي معينة من قبلء Z Cua وظيفية إن كان ضرورياًء؛ de sana تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي : مع عامل نزع ماء مناسب؛ء مثل أو » (methoxycarbonylsulphamoy!)triethylammonium hydroxide Vo
١.6 = - )١ ) بالنسبة لمركبات الصيغة (1) حيث 183 تكون alkyl (C1-C6) به استبدال بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة (XI) 3 WwW R2 Rr] | 2 Q 1 2 ب NE N q H \ NL (XIN) حيث Ly تمثل مجموعة تاركة كما هي معينة من قبل؛ alkyl (C1 - C6) de sane Jud W أو © مجموعة alkenyl (C2 - C6) « أو مجموعة alkynyl (C2 - C6) ؛ أو مجموعة (C1 - C6) Ler alkoxy استبدال اختياري و18 و83 و01 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة (I) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً مع مركب له الصيغة Xa - 11 أو (Xb) أو (Xe) أو (Xe) أو 82 - 14 كما هي معينة من قبل؛ واختيارياً بعد )١( أو (7) أو (©) أو (4) أو SA) SMS) Se) (2) أو )٠١( أو (VY) تنفيذ واحد أو أكثر من التالي: ce ve تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب إضافي للاختراع. ٠ تكوين ملح مقبول صيدلانياً للمركب. قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )١( في وجود مذيب inert solvent Jala مناسب أو مادة مخففة diluent مناسبة على سبيل المثال ketone مثل acetone أو ethanol Jw alcohol أو butanol أو n-hexanol أو هيدروكربون عطري toluene Je أو N methyl pyrrolid-2-one ¢ ve واختيارياً في وجود قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال قاعدة أمين عضوي مثل
١. — - diisopropylethylamine ؛ وفي درجة حرارة في المدى من صفرّ م إلى درجة الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة | لارتجا 2 . قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية () في وجود مذيب خامل inert solvent مناسب أو مادة مخففة diluent مناسبة على سبيل المثال ketone مثل acetone أو ethanol Jie alcohol أو n-hexanol of butanol © أو هيدروكربون عطري toluene fie أو N methyl pyrrolid-2-one « واختياريا في وجود uaa مناسب ‘ على سبيل المثال حمصض غير عضوي مثل hydrogen chloride لا مائي ؛ وفي درجة حرارة في المدى من صفر ّم إلى an الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجاع. قد يتم بصورة تقليدية وبشكل بديل تنفيذ كل من العمليات ) \ ( و ) Y ( تحث ظروف Buchwald ٠ قياسية gal) على سبيل المثال: J.
Am.
Chem.
Soc., 118, 7215; J.
Am.
Chem.
Soc., 119, 8451; J.
Org.
Chem., 62, 1568 and 6066) على سبيل المثال في وجود palladium acetate ¢ في مذيب خامل caulie inert solvent أو مادة مخففة diluent مناسبة على سبيل المثال ude عطري مثل benzene sl « toluene أر xylene ve مع قاعدة مناسبة على سبيل المثال قاعدة غير عضوية مثل caesium carbonate أو قاعدة عضوية مثل butoxide 1 » في وجود مركب ترابطي مناسب مثل : 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl وفي درجة حرارة في المدى من Yo إلى 660 م.
- ١٠. مناسب أو مادة مخففة inert solvent خامل cule قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )7( في في درجة حرارة في المدى butanol أو 11 methylpyrrolidinone Jie خاملة مناسبة diluent م. يتم بصورة مفضلة ١7١ م إلى ١0٠٠م وبصفة خاصة في المدى من ١٠١٠م إلى ٠٠١ من . potassium carbonate أو sodium methoxide تنفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة مثل diluent مناسب أو مادة مخففة inert solvent خامل cule يمكن أن يتم تنفيذ العملية (؛) في في درجة حرارة في المدى من butanol أو ethanol Jie alcohol مناسبة؛ على سبيل المثال» م. ٠٠١ إلى 7٠١ خاصة في المدى من Aap VT إلى on مناسب أو inert solvent يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )0( في وجود مذيب خامل
Js alcohol أو acetone Jie ketone خاملة مناسبة على سبيل المثال diluent مادة مخففة أو toluene Jie أو هيدروكربون عطري n-hexanols butanol § ethanol § methanol ٠ واختيارياً في وجود قاعدة مناسبة. سوف تكون قاعدة مناسبة « N methyl pyrrolid-2-one سوف تكون قاعدة . diisopropylethylamine Ju أو قاعدة أمين عضوي sodium hydride sodium o sodium methoxide لقال على سبيل المثال metal alkoxide مناسبة أخرى هي . ethoxide يمكن بصورة تقليدية تنفيذ العمليات )0( 5 )1( في درجة حرارة في المدى من صفرّم إلى درجة ١ الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجاع. بصورة تقليدية؛ قد يتم أيضاً إجراء هذه العمليات بواسطة تسخين مواد التفاعل في وعاء محكم باستخدام جهاز تسخين مثل سخان بالموجات الدقيقة. diluent في وجود مذيب خامب مناسب أو مادة مخففة (V) يمكن بصورة تقليدية تنفيذ العملية ؛ في وجود قاعدة مناسبة ومحفز dioxane أو THF أو acetonitrile مناسبة على سبيل المثال - ٠
١ ٠ 7 — ب مناسب. سوف تكون قاعدة مناسبة عبارة عن قاعدة أمين عضوي؛ على Jia Ju diisopropylethylamine triethylamine . سوف يكون محفز مناسب؛ على سبيل المثال: copper iodide / palladium (II) chloride-bis(triphenyl)phosphine قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية (V) في درجة حرارة في المدى من Ta م إلى درجة الارتجاع؛ وبصفة خاصسة ٠ درجة الارتجاع. بصورة تقليدية؛ قد يتم أيضاً إجراء هذه العملية بواسطة تسخين مواد التفاعل في وعاء محكم باستخدام جهاز تسخين مثل سخان بالموجات الدقيقة. قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية (A) في وجود مذيب خامل inert solvent مناسب أو مادة مخففة diluent خاملة مناسبة على سبيل المثال THF أو «dioxane في وجود محفز مناسب. سوف يكون محفز مناسب هو محفز (0) palladium « على سبيل المثال tetrakis(triphenyl)phosphine palladium(0) ٠ . كما سوف يدرك شخص ماهر؛ قد يتم تحضير محفز (0) palladium في مكانه. قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية (A) في درجة حرارة في المدى من صفر 2 إلى da الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجاع. يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية (9) في غياب مذيب خامل inert solvent أو sala مخففة alla diluent وفي درجة حرارة في المدى من درجة حر ارة is ll إلى درجة Vo الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجا 4 يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )3( في وجود حمض مناسب؛ على سبيل المثال sulphuric acid مركز. يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )٠١( في وجود مذيب خامل inert solvent مناسب أو مادة مخففة diluent مناسبة؛ على سبيل المثال dichloromethane أو THF أو dioxane . قد
Ap
يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )٠١( في درجة حرارة في المدى من op Sie درجة
الارتجاع وبصفة خاصة درجة الارتجاع.
قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )١١( تحت ظروف مشروحة من قبل للعملية (*). تكون
مركبات الصيغ (IT) 5 )11( ر(17) ((Xc)s (Xc)s (Xb) s HXas (VII) 5 (VII) 5 )٠ئا(ر (V)s MSRP, o إما متاحة تجارياً أو تكون معروفة في الوثائق أو قد يتم تحضيرها باستخدام تقنيات
معروفة؛ على سبيل المثال بواسطة مشابهة مع العلميات المشروحة في الطلب الدولي رقم
١/4877 . قد يتم تحضير مركبات الصيغة (XI)s (X)s (IX) و(011) باستخدام العمليات
)١( و(7) السابقتين. يتم إعطاء أمثلة لطرق تحضير لبعض هذه المركبات Lad بعد في هذه
المواصفة في الأمثلة.
٠ يمكن أن يتم تحويل مركبات الصيغة )1( إلى مركبات إضافية لها الصيغة (I) باستخدام إجراءات قياسية تقليدية في الفن. ا تشتمل أمثلة لأنواع تفاعلات التحويل التي قد يتم استخدامها على إدخال مجموعة استبدال بواسطة تفاعل استبدال عطري أو تفاعل استبدال Call للنواة؛ واختزال مجموعات الاستبدال؛ وآلكلة مجموعات الاستبدال؛ وأكسدة مجموعات الاستبدال. تكون مواد التفاعل وظروف التفاعل
Bid ١ هذه الإجراءات معروفة جيداً في الفن الكيميائي. تشتمل أمثلة خاصة لتفاعلات استبدال عطرية على إدخال مجموعة nitro باستخدام nitric acid مركزء؛ وإدخال مجموعة acyl . باستخدام» على Jaw المثال؛ Lewis acid 5 acyl halide (مثل aluminium trichloride ) تحت ظروف Friedel Crafts ؛ وإدخال مجموعة alkyl باستخدام Lewis acids alkyl halide (مثل (aluminium trichloride تحت ظروف
Friedel Crafts #٠ ؛ وإدخال مجموعة halogen و. وتشتمل أمثلة خاصة لتفاعلات استبدال أليفة
- ١٠١
للنواة على إدخال مجموعة alkoxy أو مجموعة alkylamino ¢ ومجموعة dialkyamino أو حلقة غير متجانسة heterocyclic ring تحتوي على N باستخدام ظروف قياسية وتشتمل Abd خاصة لتفاعلات اختزال على اختزال مجموعة carbonyl إلى مجموعة hydroxyl بواسطة هدرجة تحفيزية بواسطة nickel catalyst أو بواسطة معالجة بالحديد في وجود hydrochloric ae acid ٠ التسخين؛ وتشتمل أمثلة خاصة لتفاعلات أكسدة على أكسدة alkylthio إلى alkylsulphinyl أو alkylsulphonyl . وتشتمل تفاعلات تحويل أخرى قد يتم استخدامها على
. alcohols بواسطة carboxylic الحمض المحفزة لأحماض 3 ester تكون RY يعتبر أحد الأمثلة لتفاعل تحويل مناسب هو تحويل مركب له الصيغة () حيث (C1 - C6) حيث 18 عبارة عن مجموعة (I) إلى مركب له الصيغة alkyl (C1 - C6) de sans بواسطة حلقة أحادية amino ] alkyl (C1 - استبدال بواسطة مجموعة نك-[(66 leo alkyl ٠ وذرة غير متجانسة واحدة أو nitrogen ذرات؛ حيث تشتمل الحلقة على ١ مشبعة من ؛ إلى هذا Jie قد يتم تحقيق تحويل sulphur y ودععلا«ه nitrogen أكثر مختارة بصورة مستقلة من إلى مجموعة alkenyl باستخدام إجراءات قياسية؛ على سبيل المثال بواسطة تحويل مجموعة corresponding ال oxidation و أكسدة ¢ osmium tetroxide بواسطة dihydroxyalkyl (Sodium periodate سبيل المثال Je) مناسب oxidising agent بواسطة عامل أكسدة ketone ٠ إلى مجموعة الاستبدال المرغوبة كما هو معين من قبل بواسطة ketone وتحويل مجموعة .) cyanoborohydride في وجود عامل مختزل مناسب (على سبيل المثال؛ aD تفاعل مع أمين تكون مجموعة RY مثال آخر لتفاعل تحويل مناسب هو تحويل مركب له الصيغة )1( حيث حيث 3 تكون (I) استبدال اختياري إلى مركب له الصيغة le carbonylalkoxy (C1 - C6) أو carbamoyl alkyl (C1 - C6) به استبدال اختياري؛ أو مجموعة carbamoyl مجموعة ٠
_ \ \ « — مجموعة نك-[(06 - carbamoyl ] alkyl (C1 أو مجموعة 83ر0 - بها استبدال اختياري؛ حيث ”87 تكون كما هي معينة من قبل. قد يتم تحقيق تحويل Jie هذا باستخدام إجراءات قياسية؛ على سبيل المثال بواسطة تفاعل المركب له الصيغة (I) حيث 13 تكون مجموعة (C1 - C6) primary, secondary or ؛ مع ammonia .بها استبدال اختياري بواسطة carbonylalkoxy به استبدال اختياري أو مع مجموعة "1183 بها استبدال اختياري. وكما سيدرك tertiary amine © الشخص الماهر؛ يمكن أن يتم تنفيذ هذا التحويل بداية من carboxylic acid وتحضير ester منشط»؛ على سبيل المثال باستخدام : 4-(4,6-dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chloride ؛ والذي قد يتم عندئذٌ تفاعله مع amine الضروري. ٠ مثال aT لتفاعل تحويل مناسب هو تحويل مركب له الصيغة (I) حيث 8 تكون مجموعة carbonylalkoxy (C1 - C6) إلى مركب له الصيغة (1) حيث 17 تكون مجموعة hydroxyl - alkyl (C1 - C6) . قد يتم تحقيق تحويل مثل هذا باستخدام إجراءات قياسية؛ على سبيل المثال بواسطة اختزال باستخدام lithium borohydride or lithium aluminium hydride . سيتم إدراك أن تحضير مركبات الصيغة )1( قد يشتمل؛ في مراحل مختلفة؛ على إضافة وإزالة 0 مجموعة حماية واحدة أو أكثر. يتم شرح الحماية وإزالة الحماية لمجموعات وظيفية في "Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1991).
١٠١ - - عندما يتم الاحتياج إلى ملح مقبول صيدلائياً لمركب له الصيغة (1)؛ على سبيل المثال ملح إضافة حمض؛ فإنه يمكن أن يتم الحصول عليه بواسطة؛ على سبيل (Ji تفاعل المركب المذكور مع حمض مناسب باستخدام إجراء تقليدي. كما هو مشار إليه من قبل قد تحتوي بعض المركبات طبقاً للاختراع الحالي على مركز ٠ ا chiral واحد أو أكثر وقد توجد لذلك على هيئة isomers فراغية .stereoisomers يمكن أن يتم فصل المتجاسمات stereoisomers باستخدام تقنيات تقليدية. على سبيل المثال كروماتوجراف أو بلورة تجزيئية fractional crystallisation . قد يتم عزل المتشاكلات enantiomers بواسطة فصل racemate على سبيل المثال بواسطة بلورة تجزيئية fractional crystallisation أو فصل أو HPLC قد يتم عزل مزدوجات التجاسم diastereomers بواسطة ٠ فصل بقوة الخصائص الفيزيائية المختلفة لمزدوجات التجاسم diastereomers ؛ على سبيل المثال» بواسطة بلورة تجزيئية fractional crystallisation أو HPLC أو كروماتوجراف الوميض. بصورة بديلة؛ قد يتم صنع مزدوجات تجاسم خاصة بواسطة تخليق chiral من مواد بداية chiral تحت ظروف لا تسبب تكوين خليط racemate أو تشاكل السكريات؛ أو بواسطة الاشتقاق؛ بواسطة كاشف Lexie . chiral يتم عزل متجاسم محدد فإنه يتم بصورة مناسبة عزله La ve خالي من المتجاسمات stereoisomers الأخرى. على سبيل المثال تحتوي على أقل من oY وبصفة خاصة أقل من 7٠0 وبصفة أكثر خصوصية أقل من 70 بالوزن من المتجاسمات stereoisomers الأخرى. في القسم السابق المتعلق بتحضير مركبات الصيغة (1)؛ يشير التعبير 'مذيب خامل “inert solvent إلى مذيب لا يتفاعل مع مواد البداية؛ أو المواد المتفاعلة أو المركبات الوسيطة أو المنتجبات ٠ بطريقة تؤثر بصورة عكسية على حصيلة المنتج المرغوب.
١١١ - = سيدرك الأشخاص ذوو المهارة في الفن أنه؛ من أجل الحصول على مركبات الاختراع في بديل أو بطريقة أكثر ملائمة في بعض الحالات؛ قد يتم إجراء خطوات العملية المشار إليها في هذه البراءة من قبل كل على حدة بترتيب مختلف؛ و/أو قد يتم إجراء التفاعلات كل على حدة في مرحلة مختلفة في المسار الكلي (أي قد يتم إجراء تحويلات كيميائية على مركبات وسيطة مختلفة إلى تلك المرتبطة من قبل في هذه المواصفة مع Jeli خاص). يكون لمركبات الصيغة (1) فعالية كمواد صيدلانية؛ وبالتحديد كمعدلات أو مثبطات لنشاط مستقبل عامل نمو Y= لشبه (IGF - 1R) insulin وقد يتم استخدامها في معالجة أمراض/ حالات التكاثرية وفرض التكاثرية للخلايا وتشتمل أمثلة لها على الحالات السرطانية cancers )400 )0( سرطان غدي carcinoma ؛ تشتمل على ذلك للمثائة bladder والمخ brain والثدي colons breast ٠١ والكلى kidney والكبد liver والرئة lung والمبيض ovary والبنكرياس pancreas والبورستاتا prostate والمعدة stomach والعنق cervix و«ماه» والغدة الدرقية thyroid والجلد skin ؛ و (Y) أورام مكونة للدم لسلالة hematopoietic tumours of lymphoid lineage dial « تشتمل على leukaemia حادة للخلايا اللمفية وورم لمفي لخلايا Burketts 3B lymphoma Vo + و (Y) أورام مكونة للدم لسلالة نخاعانية؛ تشتمل على أمراض leukaemia نخاعية المنشأ حادة ومزمنة 5 Jeukaemia خلايا نخاعية سابقة؛ و )¢( أورام من أصل لحمى؛ تشتمل على ورم ليفي سركومي fibrosarcoma و rhabdomyosarcoma + و
١١٠١ - - )5( أورام yA] 5( تشتمل على 8 وورم منوي خصوي seminoma وسرطان غدي رباعي tetratocarcinoma والأورام العصبية neuroblastoma وورم دبقي .glioma تكون مركبات الاختراع مفيدة بصفة خاصة لمعالجة أورام الثدي prostate 5 breast .
Gh oo لسمة إضافية؛ بذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1)» أو ملح له مقبول (LN dna كما هو معين من قبل في تعديل نشاط مستقبل عامل النمو ١- لشبيه (IGF - insulin BIR) إنسان أو حيوان. يوفر الاختراع أيضاً استخدام مركب له الصيغة oT) ملح له مقبول صيدلانياً كما هو معين من قبل في هذه المواصفة في تصنيع دواء للاستخد ام في علاج؛ وبصفة خاصة في تعديل نشاط
٠ مستقبل عامل النمو ١- لشبيه (IGF -1 R) insulin في إنسان أو حيوان. سيتم إدراك أن التعبير 'علاج therapy " يشتمل أيضاً على 'وقاية prophylaxis " إلا إذا تمت الإشارة إلى خلاف ذلك. وسيتم تبعاً لذلك فهم التعبيرات "علاج Ladle" therapeutic therapeutically . في سمة إضافية يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة السرطان cancer والتي تشتمل على Vo إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (1» أو ملح له مقبول صيدلانياً؛ إلى مريض في حاجة إليها كما هو معين في هذه المواصفة من قبل. يوفر الاختراع علاوة على ذلك طريقة لتعديل نشاط مستقبل عامل النمو ١- شبيه (IGF insulin IR) - والتي تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلانياًء إلى مريض في حاجة إليها كما هو معين في هذه المواصفة من قبل.
- ١١٠) =
قد يتم استخدام مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً بنفسها ولكن سيتم بصفة عامة
إعطاؤها في شكل تركيبة صيدلائية يكون فيها مركب/ ملح الصيغة )1( (المكون الفعال) في
ارتباط مع sale مساعدة adjuvant أو مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة
صيدلانياً. اعتماداً على أسلوب الإعطاء؛ سوف تشتمل التركيبة الصيدلانية بصورة مفضلة على
٠ من ١.06 إلى 794 بالوزن ste Aad) بالوزن)؛ وأكثر تفضيلاً من ١05 إلى 780 بالوزن؛
وأكثر تفضيلاً أيضاً من ١.٠١ إلى 770 بالوزن؛ وأكثر تفضيلاً أيضاً من 7٠١ إلى .75
بالوزن من المكون الفعال؛ كل النسبة المثوية بالوزن تكون على أساس التركيبة الكلية.
يوفر الاختراع الحالي Lad تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ()؛ أو ملحها المقبول
(Liana كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ في ارتباط مع مادة مساعدة adjuvant أو مادة ٠ مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد Lay .
يوفر الاختراع علاوة على ذلك عملية لتحضير تركيبة صيدلانية للاختراع والتي تشتمل على
خلط مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياًء كما هو معين في هذه البراءة من قبل مع
مادة مساعدة adjuvant أو مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً .
قد يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية موضعياً (على سبيل المثال على الجلد skin أو للرئة و/أو vo المسالك الهوائية) في شكل؛ على سبيل المثال. كريمات ومحاليل ومعلقات وأيروسولات هبتا
fluorine ألكان وتركيبات مساحيق جافة؛ أو جهازياً؛. على سبيل المثال بواسطة الإعطاء عن
طريق الفم في شكل أقراص أو كبسولات أو أشربة أو مساحيق أو حبيبات؛ أو بواسطة الإعطاء
عن طريق غير معوي في شكل محاليل أو معلقات؛ أو بواسطة الإعطاء تحت الجلد «skin أو
بواسطة الإعطاء عن طريق المستقيم في شكل تحاميل؛ أو عبر الأدمة.
71,١777
— ج١١ - قد يتم الحصول على تركيبات الاختراع بواسطة إجراءات تقليدية باستخدام سواغات excipients صيدلانية تقليدية؛ معروفة جيداً في الفن. بذلك؛ قد تحتوي تركيبات مقصورة للاستخدام عن طريق الفم؛ على سبيل المثال؛ على عامل واحد أو أكثر من عامل مكسب للون و/أو عامل تحلية و/أو عامل إكساب نكهة و/أو عامل dais تشتمل سواغات excipients مناسبة مقبولة صيدلانياً لتركيب قرص»؛ على سبيل المثال؛ على مواد مخففة خاملة مقثل lactose أو sodium carbonate أو calcium phosphate أو calcium carbonate ؛ وعوامل تحبيب وتفكيك Jie نشا ذرة و algenic acid ¢ وعوامل ربط Jia binding agents نشا؛ وعوامل مزلقة lubricating agents مثل magnesium stearate أو talc stearic acid ¢ وعوامل حافظة مثل ethyl أو propyl p hydroxybenzoate « ومضادات ٠ أكسدة anti oxidants ؛ مثل ascorbic acid . قد تكون تركيبات الأقراص غير مغلفة أو مغلفة لما لتعديل تفككها والامتصاص التالي للمكون الفعال داخل القناة المعدية المعوية؛ أو لتحسين ثباتها و/أو مظهرها؛ في أي Alla باستخدام عوامل تغليف تقليدية وإجراءات معروفة جيداً في الفن. قد تكون تركيبات للاستخدام عن طريق الفم في شكل كبسولات جيلاتين صلب يتم فيها خلط ١ المكون الفعال مع مادة مخففة dla diluent على سبيل المثالء calcium carbonate أو calcium phosphate أو kaolin ؛ أو على هيئة كبسولات جيلاتين طري يتم فيها خلط المكون الفعال مع ele أو زيت مثل زيت الفول السوداني أو بارافين سائل أو زيت زيتون. تحتوي المعلقات المائية بصفة عامة على المكون الفعال في شكل مسحوق بصورة دقيقة سوياً مع عامل تعليق واحد أو iS مثل :
١٠١ - - sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia Jal se تشتيت dispersing أو ترطيب wetting agents مثل lecithin أو نواتج تكثيف alkylene oxide مع أحماض دهنية (على سبيل المثال polyoxethylene stearate ) ؛ أو نواتج هم تكثيف alkylene oxide مع alcohols دهنية طويلة السلسلة؛ على سبيل المثال heptadecaethyleneoxycetanol « أو نواتج تكثيف alkylene oxide .مع esters جزئية مشتقة من أحماض دهنية و polyoxyethylene sorbitol monooleate Jie hexitol « أو نواتج تكثيف alkylene oxide مع alcohols دهنية طويلة السلسلة؛ على سيبيل Ji heptadecaethyleneoxycetanol « أو نواتج تكثيف esters ae alkylene oxide جزئية مشتقة من أحماض 4085 ومركبات hexitol anhydrides ¢ على سبيل المثال polyethylene sorbitan monooleate . قد تحتوي المعلقات المائية أيضاً على مادة حافظة واحدة أو أكثر (مثل ethyl أو propyl p hydroxybenzoate (¢ ومضادات أكسدة anti oxidants (مقثل ascorbic acid (« وعوامل تلوين؛ وعوامل إكساب Aes و/أو عوامل تحلية (مثل sucrose أو saccharine أو aspartame ( . قد يتم تركيب معلقات زيتية بواسطة تعليق المكون الفعال في زيت نباتي (مثل ve زيت الفستق أو زيت الزيتون أو زيت السمسم أو زيت جوز الهند) أو في زيت معدني (مثل بارافين سائل (liquid paraffin قد تحتوي المعلقات الزيتية أيضاً على عامل تغليظ قوام Jt شمع عسلي أو بارافين صلب hard paraffin أو cetyl alcohol . قد تتم إضافة Jal se تحلية Jie تلك المبينة من قبل؛ وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر عن طريق الفم سائغ المذاق. قد يتم حفظ هذه التركيبات بواسطة إضافة مضاد أكسدة ascorbic acid Jie .
- ١١٠١ -
تحتوي مساحيق وحبيبات قابلة للتشتيت مناسبة لتحضير معلق مائي بإضافة الماء بصفة عامة
على المكون الفعال مع عامل تشتيت أو ترطيب wetting agents وعامل تعليق ومادة حافظة
واحدة أو أكثر . يتم إعطاء أمثلة لعوامل تشتيت dispersing ترطيب wetting مناسبة
وعوامل تعليق مناسبة بواسطة تلك التي تمت الإشارة إليها من قبل. قد توجد أيضاً سواغات excipients © إضافية Jie عوامل تحلية وإكساب نكهة وإكساب لون.
قد تكون التركيبات الصيدلانية للاختراع Lind في شكل مستحلبات زيت في ماء. قد يكون الطور
الزيتي عبارة عن زيت نباتي؛ Jie زيت زيتون أو زيت فستق أو زيت معدني؛ على سبيل المثال
بارافين سائل أو خليط من أي من هذه. قد تكون عوامل استحلاب مناسبة؛ على سبيل المثال؛
أصماغ حادثة طبيعياً مثل الصمغ العربي أو صمغ الكثيراء ومركبات فوسفاتيد حادثة طبيعياً مثل ٠ فول الصويا أو lecithin أو esters جزئية مشتقة من أحماض دهنية و hexitol anhydrides
(على سبيل المثال (sorbitan monooleate ونواتج تكثيف esters الجزئية المذكورة مع
polyoxyethylene sorbitan monooleate ie alkylene oxide . قد تحتوي المستحلبات أيضاً
على عوامل تحلية وإكساب النكهة والحفظ.
قد يتم تركيب الأشربة والإكسيرات مع عوامل تحلية glycerol Jie أرى propylene glycol أو كد aspartame § sorbitol أو sucrose + وقد تحتوي Lad على عامل ملطف للجلد وعامل Las
le إكساب نكهة و/أو عامل إكساب لون.
قد تكون التركيبات الصيدلانية أيضاً في شكل معلق مائي أو زيتي معقم قابل للحقن؛ والتي قد تتم
تركيبها طبقاً لإجراءات معروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب الملائمة
وعوامل التعليق؛ والتي تمت الإشارة إليها من قبل. قد تكون مستحضر معقم قابل للحقن أيضاً
١١8 - - هو محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة diluent أو مذيب غير سامة مقبولة عن طريق غير معوي؛ على سبيل المثال محلول في .1,3-butanediol قد يتم تحضير تركيبات تحاميل بواسطة خلط المكون الفعال مع سواغ excipient غير مهيج مناسب يكون صلباً في درجة الحرارة المعتادة ولكن سائل في درجة حرارة المستقيم وسينصهر هم لذلك في المستقيم لإطلاق العقار. تشتمل سواغات excipients مناسبة؛ على سبيل Jad على زبدة كاكارو ومركبات polyethylene glycols . قد يتم بصفة عامة الحصول على تركيبات موضعية؛ Jia كريمات ومراهم ومواد هلامية ومحاليل أو معلقات مائية أو زيتية وذلك بواسطة تركيب مكون فعال مع ناقل أو مادة مخففة diluent تقليدية مقبولة موضعياً باستخدام إجراء تقليدي معروف جيداً في الفن.
٠ قد تكون تركيبات للإعطاء بواسطة النفخ في شكل مسحوق مجزاً بدقة يحتوي على جسيمات بقطر مقداره؛ على سبيل المثال +" ميكرون أو أقل بكثير؛ يشتمل المسحوق ذاته إما المكون الفعال بمفرده أو مخفف بواسطة مادة حاملة carrier واحدة أو أكثر مقبولة فسيولوجياً مل 156 . يتم عندئذ بصورة تقليدية احتجاز المسحوق للنفخ في كبسولة تحتوي؛ على سبيل المثال ؛ على ١ إلى 9٠0 مجم من المكون الفعال للاستخدام مع وسيلة استتشاق تربينية؛ Jf
١ المستخدمة لنفخ العامل المعروف كروموجليكات صوديوم. قد تكون تركيبات للإعطاء بواسطة alana) في شكل أيروسول تقليدي مكيف الضغط لتوزيع المكون الفعال إما ك aerosol يحتوي على مادة صلبة مجزأة بدقة أو قطيرات سائل. قد يتم استخدام مواد دافعة تقليدية لل Jie aerosol هيدروكربونات متطايرة 1100108160 أو هيدروكربونات ويتم بصورة تقليدية إعداد جهاز aerosol لتوزيع كمية معايرة من المكون الفعال.
- a=
سيتم إدراك أن الجرعة المعطاة ستتغير اعتماداً على المركب المستخدم؛ وأسلوب الإعطاء والمعالجة المرغوبة والاضطراب المبين. نمطياً يتم تلقي جرعة يومية من المكون الفعال في المدى من ١,9 مجم إلى VO مجم مكون فعال لكل كبلو جرام من وزن الجسم؛ معطاة حسب الطلب في جرعات مجزأة؛ وتعتمد الكمية الدقيقة المتلقاة من المركب ومسار الإعطاء على وزن م وسن وجنس المريض الذي تتم معالجته وعلى الحالة المرضية الخاصة التي تتم معالجتها طبقاً
للمبادئ المعروفة في الفن. قد يتم تطبيق المعالجة المضادة لفرط التكاثر الخلوي المعينة في هذه المواصفة من قبل كعلاج مفرد أو قد تتضمن؛ بالإضافة إلى مركبات الاختراع؛ جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو علاج كيميائي. قد يشتمل مثل هذا العلاج الكيميائي على واحد أو أكثر من الأصناف التالية لعوامل
٠ مضادة للورم.
)١( عقاقير مضادة لتكاثر الخلايا/ مضادة لنمو الأورام وتوليفات من هذه العقاقير؛ كما هي مستخدمة في الأبحاث الطبية للأورام؛ مثل عوامل ألكلة (على سبيل المثال : cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, (chlorambucil, busulphan and nitrosoureas ومضادات الأيض (على سبيل المثال yo مركبات مضادة للفولات J fe مركبات pyrimidine fluorine مثل -5 like fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxyurea )؛ ومضادات حيوية مضادة للورم (على سبيل المثال؛ مركبات anthracyclines like adriamycin. bleomycin. doxorubicin, daunomycin, «(epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin وعوامل Y. مضادة للانقسام الفتيلي Je) سبيل المثال مركبات vinca alkaloids like vincristine, YYYY
- ١7. «(taxol and taxotere Je vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids epipodophyllotoxins like (على سبيل المفال مركبات topoisomerase ومثبطات 6 (etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin tamoxifen, (على سبيل المثال (33 gall عوامل تسكين خلايا مثل مركبات مضادة )7( وخافضات تنظيم مستقل (toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene ° ومضادات منشط الذكورة (على سبيل المثقال (fulvestrant ل Jam المورق (على
LHRH ومضادات ٠ (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate و (goserelin, leuprorelin and puserelin (على سبيل المثال LHRH أو مساعدات (على aromatase ومثبطات ¢ (megestrol acetate سبيل المثال le) progestogens ومشبطات (anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane سبيل المقال مثل ١ 4 « finasteride Jw 5 - o reductase such (على سبيل المثال مثبطات cancer عوامل تشبط غزو خلايا السرطان (7) urokinase ومثبطات وظيفة مستقبل تنشيط إنزيم marimastat Jie metalloproteinase و «(plasminogen مثبطات وظيفة عامل النمو؛ على سبيل المثال تشتمل مثل هذه المثبطات على أجسام (¢) Vo مضادة لعامل النمو وأجسام مضادة لمستقبل عامل النمو (على سبيل المثال الجسم والجسم المضاد المضاد ل trastuzumab [Herceptin™] 2 المضاد المضاد ل ومشبطات ¢ farnesyl transferase ومثبطات « erbB1 antibody cetuximab [C225] ؛ وعلى سبيل المثال مثبطات serine/threonine kinase ومشبطات tyrosine kinase
YIYY
"7١ - - أخرى لعائلة عامل النمو البشروي (على سبيل المثال مثبطات Alle tyrosine kinase EGFR مثل : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin- 4-amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxy- ethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro- ° 4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)) وعلى سبيل المثال مثبطات عائلة عامل النمو المشتق من اللويحات لعائلة عامل نمو Wal الكبدية + و )0( عوامل مضادة وعائية الأصل Jie تلك التي تثبط تأثير ات عامل النمو البطاني ١ للأوعية؛ (على سبيل المثال جسم مضاد مضاد لعامل نمو الخلايا البطانتية الوعائية بيفاسيزوماب cAvastin™]] ومركبات مثل تلك المكشوف Lie في طلبات البراءة الدولية أرقام 397/77895؛ (AA/ITYOL 5 AV/FYALT 5 AVY Yo, ومركبات تعمل بواسطة آليات أخرى (على سبيل المثال linomide ؛ ومثبطات وظيفية angiostatin s avp3 function (« و ّ Vo )7( عوامل إتلاف وعائية مثل مركبات Combretastatink Ad ومركبات مكشوف عنها في طلبات البراءة الدولية أرقام 5 ل q و 04 / ٠٠ و يال / ٠٠ و YYY¢ 4/ + و1472 (CY[OAYNY 7٠ 5 ٍ (V) معالجات مضادات للإحساس؛ على سبيل المثال تلك التي يتم توجيهها إلى الأهداف المدونة من (Ji مثل 2503 1515؛ ومضاد للإحساس مضاد ل ras
١١7١7 - - (A) محاولات معالجة العامل الوراثي؛ بما في ذلك على سبيل المثال محاولات إحلال عوامل وراثية زائغة P53 Jue زائع أو BRCAI أو BRCA2 زائفة؛ ومحاولات 17 (معالجة lie أولي لإنزيم موجه بواسطة عامل وراثي) مثل تلك المحاولات باستخدام إنزيم bacterial thymidine kinase cytosine deaminase nitroreductase enzyme ° ومحاولات لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي مثل علاج عامل وراثي مقاوم لعقاقير متعددة؛ و . 4( محاولات العلاج المناعي ؛» بما في ذلك على سبيل المثال محاولات خارج الكائن الحي وداخل الكائن الحي لزيادة التوليد المناعي لخلايا ورم مريض؛ مثل العدوى التبادلية بواسطة interleukin 2, interleukin 4 Jie cytokines أو عامل تحفيز de) je خلايا ٠١ بلعمية كبيرة بواسطة خلايا حبيبية؛ ومحاولات لتفليل عدم التجاوب المناعي لخلايا 1 ومحاولات باستخدام خلايا مناعية تبادلية العدوى مثل خلايا متفرعة تبادلية العدوى مع سيتوكين ومحاولات باستخدام سلالات خلايا ورم تبادلية العدوى مع cytokine ومحاولات استخدام أجسام مضادة مضادة لمثال التولد. قد يتم تحقيق مثل هذه المعالجة المشتركة بواسطة إعطاء جرعة متزامنة أو متتابعة أو منفصلة ١5 .من مكونات المعالجة كل على حده. نستخدم نواتج مثل هذه التوليفات مركبات هذا الاختراع داخل مدى الجرعة المشروح في هذه المواصفة من قبل والعوامل الأخرى الفعالة صيدلانياً داخل مدى de all المصدق عليه. طبقاً لهذه السمة للاختراع يتم توفير منتج صيدلاني يشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلانياً كما هو مبين في هذه المواصفة من قبل للمعالجة المشتركة لل cancer .
-؟؟١ - قد يتم تحديد الفعالية والانتقائية للمركبات طبقاً للاختراع وذلك باستخدام تجربة ملائمة كما هو مشروح؛ على سبيل المثال؛ في الطلب الدولي رقم 448177 T/C ومفص فيما يلي. الأمثلة: سيتم الآن شرح الاختراع إضافياً بالإشارة إلى الأمثلة التوضيحية التالية والتي فيهاء إذا لم يتم 0 ذكر خلاف ذلك: )١( يتم إعطاء درجات الحرارة بالدرجات Celsius (م)؛ وتعني العمليات التي تم تنفيذها في درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة الجو المحيط أنها في درجة حرارة في المدى من YA إلى Yo م و Y ) ( تم تجفيف المحاليل العضوية باستخدام magnesium sulphate لا مائية؛ وتم تتفيذ ٠ تبخير المذيب باستخد ام مبخر دو ار تحت ضغط متنخفض ) freee باسكال ‘ Ye—¢,0 مم (Hg مع درجة حرارة حمام حتى Te م و (Y) يعني الكروماتوجراف كروماتوجراف الوميض على «silica gel وتم تنفيذ كروماتوجراف الطبقة الرقيقة (TLC) على شرائح silica gel ؛ و (؟) dle diay تم إتباع دورة التفاعلات بواسطة TLC ويتم إعطاء أزمنة التفاعل \o للتوضيح فقطء؛ و )©( كان للنواتج النهائية طيف مرضي للرنين المغناطيسي النووي (NMR) للبروتون و/أو بيانات طيف الكثلة؛ و
١١4 - - (1)- يتم إعطاء النسبة المئوية لنواتج التفاعل للتوضيح فقط وليست بالضرورة تلك التي يمكن أن يتم الحصول عليها بواسطة تطوير عملية متقنة؛ تم تكرار التحضيرات إذا تم الاحتياج إلى مادة أكثر؛ و (v) إذا تم إعطاء بيانات NMR تكون في شكل قيم دلتا لبروتونات التشخيص الغالب؛ ° . معطاة بالجزء لكل مليون (ppm) بالنسبة (TMS) tetramethylsilane كمعيار داخلي محدد عند ٠٠١ ميجاهرتز في DMSO - ٠ إذا لم a | لإشارة إلى خلاف ذلك. لقد ثم استخدام الاختصارات التالية؛ 5 مفرد «dy ثنائي ¢ of ثلادتي؛ 0 رباعي؛ ¢m متعدد؟؛ ¢b واسع؛ و (A) يكون للرموز الكيميائية معانيها المعتادةث ويثم استخدام وحدات ورموز SI و ٠١ )4( يتم إعطاء نسب المذيب بدلالات الحجم: الحجم «(V/IV) و ) أ ثم إجراء طيف الكثلة بواسطة طاقة إلكترون مقد ارها .لا إلكترون فولت بأسلوب التأمين الكيميائي (01) باستخدام مجس تعرض ila حيث تم إحداث التأين المبين بواسطة اصطدام إلكترون (ED) أو مدفع ذري سريع (FAB) أو رش إلكتروني (ESP) يتم إعطاء قيم 14/7؛ وبصفة عامة يتم ذكر الأيونات التي بينت الكتلة الأصلية فقط؛ وإذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يكون أيون الكتلة بين الأقواس (MH) و (VY) تم استخدام الاختصارات التالية:
- ١7و —
THF tetrahydrofuran;
EtOAc ethyl acetate;
DCM dichloromethane;
DMSO dimethylsulphoxide;
DIPEA diisopropylethylamine; °
NM N-methylpyrrolid-2-one; tBuOH tert-butyl alcohol;
TFA trifluoroacetic acid;
DMF N,N-dimethylformamide; and
DMA N,N-dimethylacetamide. ١ :١ مثال رقم 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ٠ : ملي مول) TEA مجم؛ VY OA) تم تقليب خليط من للطلب الدولي رقم ٠ (طريقة 2,5-dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine م 2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine ملي مول) + AVY cana 7١7(و ): 7/4877
- AY
(طريقة VY ( و( YAY ميكرو لتر VY ملي مول) diisopropylethylamine وتسخينه في Ven day م في n-hexanol(Je VY) تحت جو nitrogen لمدة 9 ساعات. تمت عندئذ إزالة كمية من hexanol بواسطة التبخير وتقسيم المتبقي بين ethyl acetate وماء. تم فصل طبقة Lebue 5 ¢ ethyl acetate مرتين بواسطة مادة فوسفاتية منظمة oo] phosphate buffer م الهيدروجيني ١ pH مولار بأس هيدروجيني pH ؛ ثم بالماء ثم بمحلول pale تم تجفيف الطبقة العضوية Nay SO) وترشيحها وتبخيرها وتم امتصاص المنتج الخام على عمود تبادل أيوني SCX2 ion exchange column عازل ٠١ جرام. تم شطف العمود بواسطة /DCM )١ :¢) methanol لإزالة المواد المتعادلة تم بواسطة dichloromethane / methanolic Y ammonia مولار (؛: )١ لشطف المنتج. تمت إذابة المنتج المنقى في الحجم الأدنى من DCM | ٠ وتمت إضافة زيادة قليلة من ١ ethereal hydrogen chloride مولار إلى المحلول المقلب. تمت إضافة diethyl other إضافي وتجميع الناتج الصلب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة
diethyl ether وتجفيفه ليعطي Yo) مجم؛ )7٠٠١ ملح hydrochloride لمركب العنوان. acetic acid at 100°C): 2.13 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.86 به + NMR (DMSO-d (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.12 (s, 1H) 6.75 (s, 1H), 7.45 (1, 1H), 7.9 (m, 2H), (s, 1H). 8.65 (d, 1H); m/z 423 [MH]+ . Vo 8.07
YYYY
- ١79 - ١ المثال رقم Jie باستخدام نفس الطريقة ١١ تم تحضير الأمثلة أرقام ؟ إلى 0: Nx Q® “1 Q
N يض 2 =N R 1 0 NMR DMSO-d; +d, | m/z
IEMA materials 2 Method 13 5-Chloro-2-[2-(3- 1.93-2.0 (m, 2H), 360 below and A | methylisoxazol-5- 2.15 (s, 3H), 2.20- yllpyrrolidin-1-yl}-4- 2.36 (m, 3H), 3.46- (5-methyl-1H- 3.55 (m, 1H), 3.66- pyrazol-3- 3.78 (m, 1H), 5.19- ylamino)pyrimidine 5.22 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 8.0 (s, 3H), 8.50 (s, 1H). [3 [Method 13 | 5-Chloro-2-[2-(3- Methyl | Cyclo- | 0.68 (d, 2H), 0.92(d, | 386 below and B | methylisoxazol-5- propyl | 2H), 1.80-2.05 (m, yllpyrrolidin-1-yl]-4- 4H), 2.15 (s, 3H), (5-cyclopropyl-1H- 2.22-2.35 (m, 1H), pyrazol-3- 3.44-3.58 (m, 1H), ylamino)pyrimidine 3.62-3.79 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.98 (s, IH), 12.4 (s, 1H) 4 | Method 13 | 5-Chloro-2-[2-(3- Methyl | tert-butyl 135 (s, 9H), 2.30- | 402 below and C | methylisoxazol-5- 2.40 (m, 1H), 1.98- ylipyrrolidin-1-yl]-4- 2.10 (m, 3H), 2.14 (s, (5-tert-butyl-1H- 3H), 3.65-3.75 (m, pyrazol-3- 2H), 5.32 (d, 1H), ylamino)pyrimidine 5.99 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, tH), 11.75 (s, 1H).
- ١1١7/0 -
Q’ R' NMR DMSO-d; +d, | m/z ~ | materials : | _
Method 14 5-Chloro-2-|2-(3- Cyclo- Cyclo- 0.65 (m, 4H), 0.90 412 below and B | cyclopropylisoxazol- propyl propyl (m, 4H), 1.97 (im,
S-ylpyrrolidin-1-yl}- SH), 2.28 (m, 1H), 4-(5-cylopropyl-1H- 3.62 (m, 2H), 5.25 (d, pyrazol-3- 1H), 5.80 (s, 1H), ylamino)pyrimidine 6.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H) [6 | Method 14 | 5-Chloro-2-[2-(3- “Cyclo- | Methyl | 0.65 (m, 211), 0.87 | 386 below and A | cyclopropylisoxazol- propy! (m, 2H), 1.95 (m, 5-yl]pyrrolidin-1-yl]- 4H), 2.18 (s, 3H), 4-(5-methyl-1H- 2.25 (m, 1H), 3.66 pyrazol-3- (m, 2H), 5.22 (d, 1H), ylamino)pyrimidine 5.81 (s, IH), 6.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) 7 | Method 15 | 5-Chloro-2-{2-03- | 2- | Methyl | 2.1 (m, 3H), 2.28 (s, below and A | (thiazol-2- thiazole 3H), 2.47 (m, 1H), yl)isoxazol-5- 3.65 (m, 1H), 3.76 yllpyrrolidin-1-yl}-4- (m, 1H), 5.36 (d, 1H), (5-methyl-1H- 6.22 (s, 1H), 6.61 (s, pyrazol-3- 1H), 7.77 (d, 1H), ylamino)pyrimidine 7.94 (d, 1H), 7.96 (s, 1H) [8 [Method 15 | 5-Chloro-2-{2-[3- | 2- | Cyclo- |0.7(m 2H),09(m, | 455 below and B | (thiazol-2- thiazole propyl 2H), 1.87 (m, 1H), yhisoxazol-5- 2.21 (m, 3H), 2.4 (m, yl]pyrrolidin-1-yl}-4- 1H), 3.65 (m, 1H), (5-cyclopropyl-1H- 3.79 (m, 1H), 5.4 (d, pyrazol-3- 1H), 6.11 (s, [H), ylamino)pyrimidine 6.65 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.01 (s, TH) [9 | Method 12 | 5-Chloro-2-{2-[3- | 2- | Cyclo- | 0.66 (m, 2H), 0.88 449 below and B | (pyrid-2-yl)isoxazol- | pyridin propyl | (m, 2H), 1.82 (m,
S-yl]pyrrolidin-1-yl}- e 1H), 2.1 (m, 3H),
- ١798 -
NMR DMSO-d; + ب m/z ol |e |) J ~ | materials 1] 4-(5-cyclopropyl-1H- 2.36 (m, 1H), 3.67(m, pyrazol-3- 1H), 3.77 (m, 1H), ylamino)pyrimidine 5.4 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.87 (t, tH), 7.92 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.63 (d, 1H) | Method 16 | 5-Chloro-2-{2-13- | 3 Methyl | 2.1 (m, 3H), 2.2 (s, below and A | (pyrid-3-yl)isoxazol- | pyridin 3H), 2.4 (m, 1H), 5-yllpyrrolidin-1-yl}- 6 3.68 (m, 1H), 3.8 (m, 4-(5-methyl-1H- 1H), 3.57 (d, 1H), pyrazol-3- 6.12 (s, 1H), 6.73 (s, ylamino)pyrimidine 1H), 7.45 (t, 1H), 8.0 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.7 (s, 1H). 11 | Method 16 | 5-Chloro-2-{2-3- | 3- | Cyclo- | 0.66 (m,2H),090 | 449 below and B | (pyrid-3-yl)isoxazol- | pyridin propyl | (m, 2H), 1.90 (m, 5-yl]pyrrolidin-1-yl}- e 1H), 2.1 (m, 3H), 4-(5-cyclopropyl-1H- 2.38 (m, 1H), 3.67(m, pyrazol-3- 1H), 3.80 (m, 1H), ylamino)pyrimidine 5.38 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, IH), 7.45 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.95 (s,
IH) . 2,5-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : .2,5-Dichloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ب .2,5-Dichloro-4-(5-tert-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ج CEL 48177 يتم شرح تحضير المركبات أ إلى ج في الطلب الدولي رقم ٠
١س. — ١١ مثال رقم 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-methyl-14- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تسخن خليط من VET aaa You) ملي مول) : 4-chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethylpyrimidine ٠ (طريقة ؟١) و( ٠ مجمء ٠,7 ملي مول) من «Ja +,01) 3-amino-S-methyl-1H-pyrazole 4 مل مول) hydrogen chloride (محلول ؟ مولار في dioxane ) في )0 مل) NMP في درجة ١7١ م لمدة VA ساعة. تمت إتاحة برودة الخليط ووضعه مباشرة على عمود تبادل أيوني SCX2 ion exchange column عاداه:]. تم شطف العمود بواسطة methanol [DCM (VE) 0 لإزالة المواد المتعادلة وعندئذ بواسطة ١ methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت عندئذ تنقية المنتج المنقى جزئياً بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة :٠٠١( methanol /DCM صفر والزيادة في القطبية إلى 140 #). تم سحن المنتج بواسطة diethyl ether | 41 وتجميع المنتج الصلب بواسطة الترشيح ليعطي ٠٠١( مجم؛ (AYE من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.
NMR (DMSO-d; + d acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H). 1.97 (m, 4H), Vo 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.33 (s, 1H); m/z 396 [MH]+. :١١ مثال رقم 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin- 1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine Y.
- AY : بداية من ١7 تم تحضير مركب العنوان بواسطة نفس الطريقة كما هي مشروحة للمثال رقم )./0 448177 للطلب الدولي رقم ١ (طريقة رقم 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole .)74١ مجمء ٠٠١(
NMR )01150-4 + d,-acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 4H), 0.86 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.12 (dd, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.86 ° (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.32 (s, 1H); m/z 422 [MH]+.
VE رقم Jha 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]piperidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine (طريقة 2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]piperidine ملي مول) ٠,1 مجم؛ ١ ١/( ثمت معالجة yo ما عدا أنه تم تسخين خليط التفاعل في درجة ١ (أ)) كما هو مشروح في المثال رقم ١١ رقم ethylene ساعة ومعالجته عندئذ بواسطة وسيلة كسح مكون أساساً من VA لمدة م٠١ من (INN مجم؛ YO) ليعطي ١ .قبل التشغيل كما هو مشروح في المثال رقم diaminopropyl مركب العنوان. NMR (DMSO0d6, 100°C, 400 MHz): 1.53 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.2 (s, \o 3H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (s. 1H), 8.68 (d. 1H), 11.75 (s, 1H); m/z 437 [MH]+. الأمثلة أرقام ١١ إلى ؛ 1: تم تحضير الأمثلة ١١ إلى YE باستخدام طريقة المثال رقم :١
- ١7 -
Ex | Starting R! R? Rr? ا Q? 85 NMR (DMSO m/z
Compound name CC 373K+d4AcOH) | Aand 5-Chioro-2-2-3- ١ Me | CI ER “pyrrolidi | isoxazol- | tetra | 2.02 (m, 4H), 2.21 (m,
Method 24 {tetrahydrofuran-3- n-1-yl 5-yl hydro | 1H), 2.32 (m, 1H), 3.41 below yl}isoxazol-5- furan- | (m, 1H), 3.6 (m, 2H), yljpyrrotidin-1-yl]- 3-yl | 3.72 (m, 2H), 3.8 (m, 4-(5-methyl-1H- 1H), 3.92 (1, 1H), 5.38 pyrazol-3- (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.1 ylamino)pyrimidine (s, IH), 7.96 (s, 1H)
B and 5-Chloro-4-(3- cyclo- 0 | pyrrolidi | isoxazol- tetra | 0.69 (m, 2H), 0.89 (m, 442
Method 24 er amino propyl n-l-yl sat | hydro | 2H), 1.9-2.1 (m, SH), below 2-[2-(3- furan- | 2.21 (m, 1H), 2.3 (m, a 31 | 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 yl]pyrrolidin-1-yl]- (m, 2H), 3.65-3.83 (m, pyrimidine 3H), 3.94 (1, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.09 {s. 1H), 7.96 (s, 1H) 17 | Method 29 | 6-Chloro-4-(5- Me H Cl pyrrolidi | isoxazol- | pyridin | 2.08 (m, 2H), 2.18 (m, 423 and Hd الد5 الماح 2-1 | 41103.74 (m, 2H), 5.47
Method 12 | (pyrid-2-yl)isoxazol- (d. 1H), 5.98 (s, 1H), 6.4 below واس الا (s. 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.88 (brs, 1H), 11.44 (brs,
IH) (not deuterated) 18 | Band 5-Chloro-4-(5- cyclo- ١ Cl H | piperidin | isoxazol- | pyndin | 0.6 (m, 2H), 0.87 (m, 463
Method لم010 اس سا ly sl | 2-1 | 2H), 1.53 (m, 2H), 1.73 16(a) below 2-{2-[3-(pyrid-2- i (m, 2H), 1.85 (m, 1H), ifn | 1.95 (m, 1H), 2.26 (m, yl}pyrimidine ! 1H), 3.0 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.05 (5, 1H), 6.13 (d. 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 (t. 1H), 7.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.62 (d, 1H).
A and 5-Chloro-2-{2-[3- Me Cl “TH pyrrolidi isoxazol- 2- | 2.06 (m, 3H), 2.2 (s, 453
Method 25 ا n-1-yl 5-1 | methox | 3H), 2.37 (m, 1H), 3.65 below yl|pyrrolidin-1-yl}- y- | (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4-(S-methyl-1H- i. pyrazol-3- | pyridin | 3.9 (s, 3H), 5.37 (d, IH), ylamino)pyrimidine ال-3 | 6.15 (s, 1H), 6.55 (s,
IH), 7.03 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) | Method 5-Fluoro-4-(5- Me F | 0H | pyrrolidi | isoxazol- | pyridin | 2.1 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 407 lm ALY n-l-yl Syl | 291 | 2.4(m, TH), 3.6 (m, 0
Method 12 (pyrid-2-yl)isoxazol- 1H), 3.77 (m, 1H), 5.35
YYYY
١# -
Ex | Starting R! R? rR’ Q NMR (DMSO m/z = fe | 7 below S-yt]pyrrolidin-1- (d, 1H), 6.15 (s, 1H), yi}-pyrimidine 6.63 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.53 (s, 1H). 21 | Method 27 | 4-(5-Cyclopropyl- cyclo- pyrrolidi | isoxazol- | pyndin | 0.7 (2H, m), 0.9 (2H, 433 and سي oro | propyl 0-1 sol | 291 | (19 (m, 1H), 2.12
Method 12 | 2-{2-[3-(pyrid-2- (m, 3H), 2.38 (m, 1H), below ener ل 3.63 (m, 1H), 3.74 (m, ألا ( pyrimidine 1H), 5.4 (d, 1H), 6.1 )5, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.43 (1, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.62 (d, 1H), 8.83 (s,
IH), 11.63 (s, 1H). 22 | Band S-5-Chloro-2-{2-[3- cyclo- H pyrrolidi ١ isoxazol- | methyl | 0.68 (d, 2H), 0.92 (d, 386 ١ | Method 40 اا ل | propyl 0-1-1 Syl 2H), 1.80-2.05 (m, 4H), below 4-(5-cyclopropyl- 2.15 (s, 3H), 2.22-2.35 ل (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 1H), 3.62-3.79 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.98 (s,
TH), 12.4 (s, 1H) 23 | Method 26 4-(5-Methyl-1H- Me H H pyrrolidi isoxazol- | pyridin | 2.00 (m, 3H), 2.15 (s, 389 and Daa n-lyl Sol | 2-41 | 3H), 2.32 (m, 1H), 3.54
Method 42 yh)isoxazol-5- (m, 1H), 3.80 (m, 1H), below dine : 5.38 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.45 (m. 1H), 7.90 (m, 4H), 8.62 (d, 1H), 9.38 (brs,
IH), 11.76 (br s, 1H) 24 | Method 28 | 4-(5-Cyclopropyl- | cyclo- 1 | 11 | pymolidi | isoxazol- | pyridin | 0.60 (m, 2H), 0.85 (m, 415 and Nic 1 propy! nly] Syl | 241 | 2H). 1.80 (m, TH), 2.00
Method 12 | (pyrid-2-yl)isoxazol- (m, 3H), 2.30 (m, 1H), below Frist I- 3.56 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.20 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.62 (d, 1H), 9.40 (brs, 1H), 11.84 (brs, 1H)
A: 2,5-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
B: 2,5-Dichloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
The preparation of compounds A and B is described in WO 03/048133. 'Purified by chromatography on silica gel eluting with DCM / methanol (98:2 increasing in polarity to 95:5). °
١96 - يتم شرح تحضير المركبات أ وب في الطلب الدولي رقم 3/4817 منقى بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة Y :4A) methanol [DCM وزيادة القطبية إلى 190 0( مثال رقم :¥eo 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-6-methyl-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine تم تسخين خليط من Yor) مل جرام؛ 17 ملي مول) : 4-hydroxy-6-methyl-2-[2-{3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1 -yl}pyrimidine (طريقة رقم (v ٠ في (لا phosphoryl chloride (Ja 4 درجة NZ م» تحت جى nitrogen ٠ المدة Ye دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في (DCM وغسلها بواسطة محلول sodium hydrogen carbonate مشبع؛ وتجفيفها (Mg SOs) وإزالة المذيب بواسطة التبخير . ثمت عندئذ معالجة المنتج الخام كما هو مشروح في المثال رقم NY بواسطة cana ٠ ) 934 ملي مول) 3-amino-5-cyclopropyl-1 H-pyrazole (الطريقة رقم Vv الطلب الدولي رقم 48177 )٠ 3/١ 5 )50+ مل) محلول hydrogen chloride ؛ مولار في dioxane ١ .في )0 مل) NMP ليعطي (FY cane ٠٠١( من مركب العنوان. NMR (DMSO): 0.64 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 1H). 1.96-2.15 (m, 7H), 2.25- (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.08 (s, 2.36 YYYY
- \Yo - 1H), 6.61 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.30 (s, IH); m/z 429[MH]+.
SAW ٠ الأمثلة أرقام تم تحضير الأمثلة أرقام 77 إلى 7 بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم .Yo o 7 مثال رقم 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine مواد البداية: 4-hydroxy-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠١ (Method 30) and 3-2-5-0 -ا لطا 177-8206 )17 :A) DCM / methanol والشطف بواسطة silica gel منقى بواسطة كروماتوجراف على من مركب العنوان. )777 aaa (7؛ aad
NMR (DMSO): 1.99-2.15 (m, 10H), 2.25-2.38 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.62 Vo (d, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z 403 [MH]+.
- ١9 -
:١ مثال رقم 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5- yDpyrrolidin-1-yl]pyrimidine
مواد البداية: ٠ه Ay Hh) 4-hydroxy-6-methyl-2-[2-{3-(methyl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine رقم )٠١ و 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole (طريقة رقم “ للطلب الدولي رقم 77 ) الإنتاج: Yo مجم 7 NMR (DMSO): 0.62 (m, 2H), 0.89 (d, 2H). 1.84-1.78 (m, 1H), 2.0-1.94 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.08 ٠١ (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); m/z 364 [MH]-.
(YA مثال رقم 6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidinc
٠ . مواد البداية: 4-hydroxy-6-ethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (طريقة رقم 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole 5 (YY . الإنتاج: ٠٠١ مجم؛ SYN نص
- ١ -
NMR (DMSO): 1.02-1.15 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.28-2.41 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z 417 [MH]+. مثال رقم ¥4: 6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ° 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: 4-hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
Ne الإنتاج: 07 مجم؛ .3-amino-5-methyl-1/-pyrazole (vv (طريقة رقم ٠٠١
NMR (DMSO): 1.78-1.82 (m, 1H), 2.0-2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.90 (s. 1H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z 461 [MH]+.
Va مثال رقم Vo 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-3- yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
- ١7/8 مواد البداية: 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]lpyrimidine
LEA مجم ٠ الإنتاج: .3-amino-5-methyl-1H-pyrazole 5 ) (طريقة رقم ؛
NMR (DMSO): 2.0-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.15 (q, ° 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.38 (s, 111), 6.64 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
A مثال رقم 4-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine \ مواد البداية: 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine الدولي رقم MLV (طريقة رقم 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole 5 ) 4 (طريقة (Ye ام ١
TEA « مجم Yéo : لإنتاج
- Ave -
NMR (DMSO): 0.63-0.65 (m, 2H), 0.84-0.9 (m, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.78-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 459 [MH]+.
YY مثال رقم ٠ 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine مواد البداية: 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1- yl]pyrimidine ٠١ (طريقة رقم 77) و 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole الإنتاج: YY مجم JAY NMR (DMSO): 2.0-2.15 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.95 (d, IH); m/z 439 [MH]+.
YY مثال رقم Vo 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
_ ١ $ « — 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
JXY cana ١ الإنتاج: .3-amino-5-methyl-1H-pyrazole s (()) Yo (طريقة رقم
NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.16 ) 2H), 5.43 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.47 (1, 1H), 8.13 (d, 1H), ° 8.65 (d, 1H), 8.87 (s, 1H). 8.98 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 433 [MH].
A مثال رقم 4-(5-Methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-y1)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: . ٠ 4-hydroxy-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
Jon (ade ve الإنتاج: NMR (DMSO): 1.55 (d, 3H), 2.02-2.18 (m. 3H), 2.18 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.32- 2.45 (m, 3H), 3.68-3.8 (m, 2H), 5.34-5.40 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.65 (s, \o 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 457 [MH]+.
- Vey -
a i) مثال رقم 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- 6-trifluoromethylpyrimidine
مواد البداية: 4-hydroxy-6-trifluoromethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- ° yl]pyrimidine (طريقة رقم .3-amino-S-methyl-1H-pyrazole 5 )7١7 الإنتاج: SYA came ١١١ 2H), 5.42 (br d, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.62 (br مت NMR (DMSO): 2.20 (m, 7H), 3.70 (br m, 1H), 6.80 (brs, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.64 (m, 1H); m/z 457 [MH]+.
$v مثال رقم ٠١ 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-6-trifluoromethylpyrimidine
مواد البداية: 4-hydroxy-6-trifluoromethyl-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine Vo (طريقة رقم 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole 5 (YV + طريقة رقم ١ للطلب الدولي رقم 7ت
- VEY - vA YY مجم؛ hy) الإنتاج: NMR (DMSO): 0.70 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.68 (d,1H), 9.58 (br s, IH), 11.78 (br s, 1H); m/z 483 [MH]+ . 7؛: rv الأمثلة أرقام ٠ بواسطة فصل £Y إلى VV التالية للأمثلة أرقام 40 dl enantiomers تم تحضير المتشاكلات methanol باستخدام Chiralpak AD باستخدام عمود chiral HPLC بواسطة racemate المركب كسائل شطف. ethanol / methanol ala أو : مثال رقم
S-6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \ yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine (V (مثال رقم racemate تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب : مثال رقم
S-5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine \o (4 (مثال رقم racemate تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب
YYYY
١47 - - ra Jha S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم 4( ٠ مثال رقم ؛: S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم 77). مثال رقم )16 S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H-pyrazol- ٠١ 3-ylamino)pyrimidine تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم .)١ مثال رقم : S-5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine Vo 1 تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم (V4
- Veg — (ty مثال رقم 6-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
Le site osmium tetroxide (tBuOH مل محلول 77,9 بالوزن في ١٠ ( تمت إضافة : ملي مول) , Y (pa ٠ ) ماء إلى محلول مقلب من (Je ٠ YA) بواسطة ° 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مجم؛ 1,0 ملي V0) تمت إضافة nitrogen تحت جو (THE (Jo 7( في (TE (مثال رقم وتقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف الخليط بواسطة ماء Sodium periodate مول) وإزالة المواد Mg 50,(( تم دمج الخلاصات؛ وتجفيفها . ethyl acetate واستخلاصه بواسطة ٠ acetic acid 3 methanol المتطايرة بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في م مل)
YA) تمت بسرعة إضافة THE (Je +,00) في dimethylamine وإضافة محلول ؟ مولار من ١8 وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة Sodium cyanoborohydride (axe ؛ ethyl acetate ساعة. تمت عندئذ إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير؛ وإذابة المتبقي في تمت إزالة المواد ade مائية مشبع ثم محلول sodium carbonate وغسله بواسطة محلول vo والشطف silica gel المتطايرة بواسطة التبخير ‘ وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على tA صفر: صفر وتزيد في القطبية إلى :٠٠١( 4d ammonia / methanol [DCM بواسطة A) land (4,1 :٠ مجم؛ (AY) من مركب العنوان.
- 0١ $ oo —
NMR (DMSO): 1.28-1.35 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.07-2.10 (m2H), 2.1(s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 4H), 3.70-3.82 (m, 2H), 5.47 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 472 [MH]-. مثال رقم م 6-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2-{ 3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine تم تحضير المثال رقم 44 بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة في مثال رقم ؟؛ بداية من: 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (Example 34) and pyrrolidine Ve yA ا (pa 1 الإنتاج: NMR (DMSO): 1.55-1.68 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 211(, 2.0-2.17 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.45 (m, 8H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.74 (s, 1H); m/z 500 [MH]+. :£0 مثال رقم yo 6-Methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1#-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y1}pyrimidine : مجم او ملي مول) Yoo ) ثم تسخين خليط من
Ve - - 2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid (طريقة رقم £7( و(١٠ methanol (Je و(١ قطرة) من sulphuric acid 7948 في درجة الارتجاع لمدة YA ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء. تم 0 ضبط المحلول الناتج إلى أس هيدروجيني ١١ pH بواسطة إضافة محلول sodium hydroxide ماني ٠.مولار بحرص ثم استخلاصه بواسطة 41. تم دمج الخلاصات وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة :٠٠١( methanol /DCM صفر وزيادة القطبية إلى 0:90( . تم سحن المنتج المنقى بواسطة diethyl ether وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي ٠ مجي AA
٠ 7) من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), (m, SH), 5.50 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 3.75 (t, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH]+. مثال رقم dE 6-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2- \o yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine تم تسخين خليط من (9,5؛ مجم؛ ١1١ ملي مول) من : 6-methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yllpyrrolidin-1-yl} pyrimidine
-لا6١ - (مثال رقم £0( و( ملء 7,7؟ ملي مول) ethanolamine في (؛ methanol (Je في درجة AA م لمدة ساعثين. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة acetonitrile / TFA [ele )140 0: ١" وتقليل في القطبية إلى صفر: :٠٠١ ,4( تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج وتمريرها © خلال عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column عاداههز 8٠0 جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي شوائب متعادلة؛ متبوعاً بواسطة Y methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخيرء؛ وسحن المتبقي بواسطة diethyl ether وتجميع المادة الصلبة الناتجة بو اسطة الترشيح لتعطي Y V) مجم ov 7( من مركب العنوان . NMR (DMSO-d; + 866116 acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), (m, 2H), 3.55 (1, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H). 6.10 (s, 1H), 6.72 ٠١ 3.35 (s, 1H), 6.88 (s,1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 6 [MH]. مثال رقم (EV 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- 6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrimidine yo تم تحضير مثال رقم £V بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم £7 ما عدا أنه تمت معالجة مادة البداية بواسطة pyrrolidine صافي وتمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة i) e+) methanol [DCM صفر وزيادة القطبية إلى 6 ٠١ ( ليعيط ) Yo مجم؛ Y,A ( من مركب العنوان .
- ١6/8 -
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 1.75 (m, 4H), 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.55 (S, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 6 [MH]+.
TEA مثال رقم ° 6-Methoxy-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl))isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}pyrimidine : ملي مول) iY مجم؛ Yoo ) ثم تسخين خليط من 6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y!} pyrimidine ٠٠١ في (7مل) 77٠ MeOH/ NaOMe محلول (Use ملي 7,9 ca و(54.؛ (VV (مثال رقم تحت ظروف محكمة في درجة 0١١٠م لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة برودة الخليط methanol ethereal hydrogen — بواسطة الإضافة بحرص V pH وضبطه عندئذ إلى أس هيدروجيني ia lg (ad! مو لار . ثم عندئذ تخفيف الخليط بواسطة ماء واستخلاص الخليط Y chloride وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن المتبقي MgS04)) ودمج الخلاصات وتجفيفها «DCM Vo مجم 9.06 7 ( من مركب 95 A) الترشيح ليعطي ada) وتجميع المنتج بو diethyl ether بواسطة العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.
- ١و -
NMR (DMSO): 2.14-2.2 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 3.75 (m, SH), 5.44 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.63 (m, 1H); m/z 419 [MH]+. 164 مثال رقم 5-Chloro-4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-ylamino)-2-[2-(2-methyl-2 f{-tetrazol-5- ° yl)pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ثم تقليب ) ١٠ مجم؛ AY ملي مول) : 1-tert-Butyloxy-2-(2-methyl-2 H-tetrazol-5-yl)pyrrolidine (الطريقة رقم 47) لمدة ساعة واحدة في ) أ TFA (J في درجة حرارة الجو المحيط. تمت إزالة ال TFA بواسطة ail) : مجم لاق ملي مول) ٠١ وثمثت إضافة المنتج الناتج إلى خليط من Vo للطلب ٠١ (الطريقة رقم 2,5-dichloro-4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-ylamino)pyrimidine في di-isopropylethylamine ملي مول) ٠,5 ميكرو لترء 77١(و )٠7/0,48777 الدولي رقم لمدة nitrogen تحت جو . ٠٠١ تم تقليب الخليط الناتج وتسخينه في درجة . n-hexanol(Ja €) 3-(1,2-diaminoethyl)propyl ملي مول) 0١١ مجم؛ £4) Ala) ساعة. تمت VY ساعة. VY لمدة 1 ٠6٠١0١ مجزأة وتم عندئذ تسخين الخليط في درجة functionalised silica gel Vo تمت إتاحة برودة الخليط وترشيحه ووضع ناتج الترشيح مباشرة على عمود تبادل أيوني )١ :€) methanol /DCM عاداههز. تم شطف العمود بواسطة SCX2 ion exchange column مولار لشطف المنتج. تم سحن ١7 methanolic ammonia بواسطة Baie المتعادلة of gall لإزالة
— وم \ ب المنتج بواسطة diethyl ether وتجميع المنتج الصلب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة diethyl ether . وتجفيفه ليعطي AY) مجم (AYA من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.72 (m, 2H), 093 (m. 2H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.27 (s, 3H) 5.47 (dd, 1H), 6.11 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H); m/z 387 [MH]+. ° مثال رقم 0 6-N-Ethylpiperazinyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine ثم تسخين A خليط من ) Yo. مجم؛ 09,» ملي مول) من : 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3- Ve ylamino)pyrimidine ٠ (مثال رقم cane TIVE) 5 (VV 58,9 ملي مول) N-ethylpiperazine في )© 1,4-dioxane (Je لا مائي في درجة ١5١ م لمدة 50 دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام Vo عمود 018 والشطف بواسطة ١,7 :# 140) acetonitrile / trifluoroacetic acid [els وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠,7 :٠٠١ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني 8٠0 isolute SCX2 ion exchange column جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة VY methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير و sale) تنقية المتبقي بو اسطة كروماتوجراف على 1١ |ّ
— \ o \ — صفر: صفر وزيادة :٠٠١( 4d ammonia / methanol [*{[ 1ع .11168 والشطف بواسطة ٠ من مركب العنوان (7 TA مجم؛ Yoo ) ليعطي ( ١٠ ١ AS في القطبية إلى
NMR عتاععدمة + و01150-4) acid at 100°C): 1.08 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.87 (m 6H), 2.35 (m, 1H), 2.87 (m, 6H), 3.57 (s, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.60 (s. 1H), 7.40 (m, 1H). 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), ٠ 8.60 (d, 1H); m/z 501 [MH]+. oY g 00 الأمثلة أرقام بواسطة طريقة شبيهة بتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم OY 5 ؛©١ تم تحضير الأمثلة أرقام الطور العادي غير مطلوب 6 وتم عزل المركبات بو اسطة السحن مع sl ya ا ويكون كروماتو والتجميع بواسطة الترشيح. DCM / diethyl ععطاء ٠ 10) مثال رقم 6-N-Methylpiperazyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية: 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 f{-pyrazol-3- \o ylamino)pyrimidine . N-methylpiperazine 5 (VV (مثال رقم
JV مجمء ٠١١ الإنتاج:
— \ o Y —
NMR (DMSO-d + d-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 487 [MH]". 0 مثال رقم ٠ 6-Morpholino-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine مواد البداية: 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ٠١ الإنتاج: 4 مجم؛ ف . morpholine و ( ١١7 (مثال رقم
NMR (DMSO-d, + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.20 (m. 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m. 4H). 3.55 (m. 4H), 3.60-3.75 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 111), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474 [MH]+. vo oY مثال رقم 6-(3-(N,N-Dimethylamino)propyn-1-yl)-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidine
— ١ الاج —
ثم تسخين خليط من ) Yoo مجم LEY ملي (Joe : 6-bromo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yD)pyrrolidine)pyrimidine
(الطريقة رقم £9 ( و ) VY مجم ve A ملي مول) COs palladium(IT)chloride-bis(triphenylphosphine) ° و ) "مجم 07 ملسي مول) 7,١ «da +,Y+ +) 5 copper(Diodide ملي مول) «Je v0 Ve) 5 ¢ triethylamine 14 ملي مول) 3-(N.N-dimethylamino)propyne في acetonitrile (Je Y) في درجة Vo م لمدة Vo دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إذابة الخليط في 8001816 ethyl « وصفق المحلول من المواد غير القابلة للذوبان وغسل المحلول بواسطة الماء وتجفيفها (,80ع04؛ وإزالة ye المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة ٠١ ٠ ) methanol [DCM وزيادة في القطبية إلى .)١9 iA تم سحن المنتج المنقى بواسطة ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) مجم ٠ 0 من مركب العنوان . NMR (DMSO): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (s. 1H), 7.46 (d, 1H), 3.66-3.80 (m. 2H), 8.66 (d. 1H), 9.04 (s, 111). 11.55 (s, 1H): m/z 470 [MH|+. \o 7.88-7.98 مثال رقم 10¢ 6-Methylamino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3-pyridin-2-ylisoxazol-5- yDpyrrolidin-1-yl]pyrimidine
o $ — \ — ثم تسخين خليط من ) You مجم؛ 04,+ ملي مول) من : 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine (مثال رقم (VV 5 )£ ملء A ملي مول) Y) methylamine مولار في methanol ( في درجة ٠ 130 لمدة 0 دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ ١,7 :# 190) acetonitrile / trifluoroacetic acid وتفليل في القطبية إلى صفر: ٠ 7,). تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ion solute SCX2 exchange column + © جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي Age Ne متعادلة؛ متبو le بواسطة methanolic ammonia 7 مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بو اسطة التبخير ليعيط ) YY مجم Ce / ( من مركب العنو ان على dua مادة صلبة صفر | 6“ NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15(s, 3H). 2.35 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.51 (brs, 1H), 5.91 (br s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 11.33 (brs, 1H); m/z 418 [MH]+. Vo مثال رقم 100 6-(2-Methoxyethyl)amino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine تم تسخين خليط من YOu) مجم؛ ١99 ملي مول) من :
ا وج \ — 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine (مثال رقم (VY و( (aaa Ef 5,9 ملي مول) 2-methoxyethylamine في )© مل) YI 4-dioxane مائي في درجة 0٠5١م لمدة 50 دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات © دقيقة. تم تشغيل التفاعل كما هو مشروح في المثال رقم ؛5 ليعطي ٠١8( مجم؛ 7460) من مركب العنوان كمادة صلبة بلون كريمي. NMR (DMSO-d + d-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.85 (s. 1H), 6.55 (s, 1H), 7.40 (m, 111). 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H). 8.60 (d, 1H); m/z 462 [MH |+. ٠١ مثال رقم : 6-Methoxycarbonyl-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yi}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تسخين (77, جرام؛ ؛ ملي مول) من : 2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3- Ve ylamino)pyrimidin-6-y! carboxylic acid (طريقة رقم £7( و sulphuric acid (Je 1) 5 methanol (Je Yer) 7948 عند درجة الارتجاع لمدة ١8 ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التفريغ وإذابة المتبقي في ماء وضبط الأس
Vo — - الهيدروجيني pH للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني ١١ pH بواسطة sodium hydroxide ٠ مولار ٠ ثم استخلاص المحلول الماني بواسطة DCM وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة :٠ ) methanol [DCM صفر وزيادة في القطبية إلى Ae (Ve ليعطي (4 90 مجم؛ )£0( من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), ° (m, 5H), 5.50 (dd, 1H), 6.05 (s. 1H). 6.70 s. 111), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 3.75 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH|+. مثال رقم eV 6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١ 1 تم تسخين خليط من ( YO مجم؛ ١,٠4 ملي مول) من : 6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-y1}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (مثال رقم 576) ومحلول ؟ عياري من «Ja TV) ؛ ملي methylamine (Js— في methanol ٠ و( methanol (Je في درجة 10 م لمدة ساعة واحدة تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في DCM وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة methanol [DCM )++ )1 صفر وزيادة في القطبية إلى 0: Ye ( . ثم سحن المنتج المنقى بو اسطة diethyl cther وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي ) ١ مجم Ye 7 ( م مركب بالعنو ان .
_ 7 0 \ _— NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 3.75 (m, 1H), 7.87 (1, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.65 (d. 1H); m/z 446 [MH]+. مثال رقم 7 : 6-Morpholinocarbonyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-( 5-methyl- ° H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine 1 ثم تسخين ) You مجم؛ 0 ملي مول) من : 6-methoxycarbonyl-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠ (مثال رقم (oN و(5, ٠ مل؛ VY ,© ملي مول) morpholine في )0 methanol (Je لا مائي في درجة ١١م لمدة VA ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة TFA / acetonitrile [els (45: 50 1,1( وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠,7 :٠٠١ تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ٠0 isolute SCX2 ion exchange column جرام. تم Ve شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو Le بواسطة methanolic ammonia “7 مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتم سحن المتبقي بواسطة diethyl ether . تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي YY) cana 67( م مركب العنوان.
A _ 0 \ — NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), (m, 8H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.42 (dd. 111), 6.07 (s, 11), 6.45 (s, 1H), 6.65 3.47 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.60 (d. 1H); m/z 502 [MH]+. مثال رقم 1084 6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4- ° (5-methyl-1#{-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تسخين خليط من ٠٠١( مجم؛ 49 ملي مول) من : 6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-14- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠ (مثال رقم 07( و(* مل؛ OV,Y ملي 2-methoxyethylamine (Ose في درجة الارتجاع لمدة ٠8 ساعة. تم تبخير خليط التفاعل وإذابة المتبقي في methanol وتمريره خلال عمود تبادل أيوني isolute SCX2 ion exchange column © جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة V methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إذالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel Vo والشطف بواسطة ٠ ) methanol [DCM صفر وزيادة في القطبية إلى .)٠١ re تم سحن المنتج المنقى بواسطة diethyl ether وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي A) ل مجم؛ AR من مركب العنوان.
١98 - - NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 3.25 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.65 (d, TH); m/z 490 [MH]+. هه مثال رقم Me 6-(N-Hydroxycarbamoyl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تسخين خليط من Yor) مجم؛ ١46 ملي مول) من : 6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١ Ji) رقم 07( و( Vi مجم 85ر ملي hydroxylamine mono-hydrochloride (Js— «da nih) 5,46 مل مول) triethylamine في )© methanol (Je لا مائي في درجة الارتجاع لمدة YA ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت Aah المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ acetonitrile / TFA ١٠ )© 4 *: 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: :٠٠١ 0.7). تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني exchange column دما ٠ solute SCX2 © جرام. تم ahd العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة متبوعاً بواسطة Y methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي )£0 مجم؛ (AY من مركب العنوان على هيئة رغوة.
- ١١. -
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.54 (dd. 1H). 6.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d. 1H): m/z 448 [MH]+.
NY مثال رقم 6-Carbamoyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : مجم؛ 0 ملي مول) Yoo ) ثم تسخين خليط من 6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-ylpyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine في درجة methanol عياري في V ammonia ملي مول) محلول £9 da V)s (07 (مثال رقم ٠ 8م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تم تبخير خليط التفاعل isolute ion exchange column وتمريره خلال عمود تبادل أيوني methanol وإذابته في لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعا methanol جرام. تم شطف العمود بواسطة ٠ 2 مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ١ methanolic ammonia بواسطة تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي . diethyl ether وسحن المتبقي بواسطة ve من مركب العنوان. AN مجم؛ YA )
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H). 6.10 (s. 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.62 (d, 1H); m/z 432 [MH]+.
RE -
MY مثال رقم
S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم تسخين. خليط من ١ VY) جرام؛ ¢ ملي مول): S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid (طريقة رقم Z4A sulphuric acid (Je ١(و methanol (Je 7٠0(و )8٠0 في درجة الارتجاع لمدة ١8 ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ele وضبط الأس الهيدروجيني pH _للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني !ام sodium hydroxide dau) VY ٠١ 0٠ مولار . تم استخلاص المحلول المائي بواسطة DCM وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة :٠٠١( methanol [DCM صفر وزيادة في القطبية إلى 0: )٠ ليعطي A) مجم؛ )£0( من مركب العنوان. NMR (DMSO-d + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), (m, 5H), 5.50 (dd. 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 5. 111), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 3.75 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH]. ١١ مثال رقم iy S-6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1 -yl}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
Y — 4 \ — ثمت إضافة (, 4 مجم؛ 7.04 ملى مول) من : 4-(4,6-Dimethoxy[ 1 3.5 ]triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chloride يوم إلى خليط من A ¢ 1 {pe Y ‘oe ) ملي مول) : S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid ° (طريقة رقم .0 ( و ) DMF (Ja Yo لا ماني وتقليب خلبط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ١,5 ساعة حتى تكوّن محلول صافي (مبين لتكوين ester منشط ناجح). تمت إضافة ( 8,؛ Jo 5,79 ملي مول) methoxyethylamine -2 وتقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ١ ساعة إضافية. تم عندئذ تمرير خليط التفاعل خلال عمود تبادل أيونى isolute SCX-2 ion exchange column ٠ .© جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو le بواسطة Y methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة :٠ methanol [DCM صفر وزيادة في القطبية إلى ٠ ( Vode تم سحن المنتج المنقى بواسطة diethyl ether وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي YY) yo مجم؛ (Zo من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 1H). 3.83 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 3.25 (s, 1H), 6.90 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.62 (d, 1H); m/z 490 [MH]+.
Ag —_ 4 \ — مثال رقم (he S-6-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl]-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine ثمت إضافة (, ٠8 مجم؛ 0¢,« ملي مول): 4-(4,6-Dimethoxy|1,3,5 Jtriazin-2-y1)-4-methyl-morpholinium ° إلى خليط من ) (pan ٠٠ 1 ملي مول) من : S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid (طريقة رقم 00( و(١٠ DME (de لا مائي وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط ٠ المدة ١,8 ساعة حتى تكون محلول صافي. تمت إضافة )0,0 (de من : N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamine وتقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ؟ ساعة إضافية. تم عندئذ تمرير خليط التفاعل خلال عمود تبادل أيوني ion exchange column isolute SCX-2 + © جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة متبوعا بواسطة methanolic ammonia * مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة ١ التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة [DCM :٠ ) methanol صفر وزيادة في القطبية إلى (Verde . تمت عندئذ إعادة تنقية المنتج المنقى بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة acetonitrile / [ele TFA (ه 4 : ١,7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ٠ (LY :٠٠١ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني SCX2 ion exchange column عاناهوز ٠٠ جرام. تم
- ١٠16 - methanolic بواسطة Le اشطف أي مواد متعادلة؛ متبو methanol شطف العمود بواسطة مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي (90 مجم ١“ 8ه من مركب العنوان. VARY
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s. 3H), 2.37 (m, 1H), 2.95 (s, 2H). 3.18 )6. 3H). 3.40 (m. 3H). 3.50 (m, 1H), 3.69 (m. 1H), 3.76 (m, 1H), 5.45 ° (dd, 1H), 6.38 (s. 111), 6.60 (s, 1H). 7.38 (m, 1H). 7.85 (t. TH). 7.88 (d, 111), 8.58 (d, 1H); m/z 504 [MH|+. ho مثال رقم
S-6-[N-(2-(Acetylamino)ethyl)carbamoyl} -2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١ ملي مول) من ؛ "8 Cana ١8 7) تمت إضافة إلى خليط من 4-(4.6-Dimethoxy| 1.3.51 تتتتصتا مطم 0ه الإطاع 4-1( ال710-2-2ة chloride : مجم؛ 1 م ملي مول) من Yeo )
S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid \o لا مائي وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط DME (Je 0) 5 (0 (طريقة رقم ملي مول) من ؛ , 7 Ja ٠ YY ) إضافة Saad ٠. ساعة حتى تكون محلول صافي ٠ ,© لمدة
١10 - - N-Acetyl-1,2-ethylenediamine وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة إضافية. ثم ترشيح خليط التفاعل ٠ وثمت إزالة gall اد المتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ ١, : 8 ©) acetonitrile / TFA وتقليل في القطبية إلى صفر: ٠ (FV ثم دمج الأجزاء 0 المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني isolute SCX2 ion exchange column On جرام . ثم شطف | العمود بو اسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة VY methanolic ammonia مولار لشطف المنتج ٠ تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة dicthyl ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ١١, V) مجم؛ Oa (F283 مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 1.80 )6. 3H), 2.10 (m. 3H), 2.1 9 (s, 3H), ١ (m, 1H), 3.25 (m, 211( 3.35 (m, 2H). 3.77 (m, 1H), 3.85 (m. 1 H), 5.53 (dd, 1H), 6.10 2.40 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 517 [MH]+. الأمثلة أرقام 66 إلى 776: ١ تم تحضير الأمثلة أرقام TN إلى 7 بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة للمثال رقم 5+ باستخدام : S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-y! carboxylic acid (طريقة رقم +0( ol amines
— 1" " \ ب مثال رقم 1 S-6-{N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مادة أمين البداية: 2-(2-hydroxycthoxy)ethylamine الإنتاج: (ana VYY 49 7. acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), ° عتاععة-رك + NMR (DMSO-d; (m, 2H) 3.45 (m. 2H), 3.55 (m. 2H). 3.75 (m, 111), 3.85 (m. 111), 5.47 (dd, 1H), 6.10 3.40 (s, 1H), 6.71 (s, 1H). 6.90 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1. 111). 7.93 (d, 111), 8.62 (d, 1H); m/z 520 [MH]+. مثال رقم NY S-6-[N-((R)-2-Hydroxypropyl)carbamoyl|-2-{ 2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin- ٠١ 1-y1}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مادة أمين البداية: (R)-2-hydroxypropylamine الإنتاج: ١١١ مجم؛ J NMR )01/15 0-4 + d acetic acid at 100°C): 1.05 (d, 3H). 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), (m, 1H), 3.46 (m, 211), 3.75 (m. 11). 3.85 (m, 1H), 3.90 (m, 111), 5.44 (dd, 1H), 2.40 (s, 1H), 6.71 (s. 111), 6.90 (s, 111), 7.40 (m, 1H). 7.85 (t. 11), 7.93 (d. 111), 8.62 (d, Vo 6.12 1H); m/z 490 [MH}+.
- AV -
A مثال رقم
S-6-[N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl]-2-{2-{3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (AA aaa ٠ تم عزل هذا المنتج بدون سحن (؟ .4-hydroxybutylamine مادة أمين البداية:
NMR (DMSO-d, + d,-acetic acid at 100°C): 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), ° 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.76 (m. 1H), 3.84 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.39 (m, 1H). 7.85 (1, 1H). 7.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 504 [MH]+.
NA مثال رقم
S-6-[N-((2R)-2.,3-Dihydroxypropyl)carbamoyl|-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ٠١ yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن . (2R)-2.3-dihydroxypropylamine مادة أمين البداية: (7 oA (ana ١ vo) بواسطة ماء
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.15 (m, 3H). 2.19 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 3.25 (m, 1H). 3.43 (m. 3H), 3.65 (m, 1H). 3.76 (m, 1H), 3.85 (m. 1H), 5.50 (dd, 1H), \o 6.11 (s, 1H), 6.76 (s. 1H). 6.92 (s, 1H), 7.42 (m, 1H). 7.87 (1. 111). 7.95 (d. 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 506 [MH}+.
- \1A-
Vo مثال رقم
S-6-[N-(Carbamoylmethyl)carbamoyl}-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine مكافئ) وتم V) triethylamine 5 glycinimide hydrochloride تم تحضير هذا المنتج باستخدام (AY مجمء VEY) عزله بدون سحن ٠
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.10 (m. 3H), 2.18 (s. 3H), 2.40 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.74 (s, 11), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d. 1H); m/z 6 [MH]+.
VA مثال رقم
S-6-((3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2- {2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ٠١ yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine سحن ada ul تم عزل هذا المنتج .(2R)-3-hydroxypyrrolidine مادة أمين البداية: : (707 مجم ١(
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 1.70 (m, 1 1), 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.23 (s, 1H). 5.40 (dd, 1H), 6.07 1e (s, 1H), 6.56 (s, 111). 6.65 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1. 1H). 7.93 (d. 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 502 [MH] +.
- ١58 -
VY مثال رقم
S-6-{N-[2-(Methylthio)ethyl|carbamoyl}-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1/1-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine مجم؛ ٠4 V) ثم عزل هذا المنتج بواسطة سحن .2-(methylthio)ecthylamine مادة أمين البداية:
NVA
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.02 (s. 3H), 2.1 0 (m, 310), 2.17 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.60 (t, 211). 3.45 (m, 2H). 3.75 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.89 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 506 [MH]|+.
VY مثال رقم ٠
S-6-(N-Cyclopropylcarbamoy!)-2-{2-[3-(pyrid-2-yD)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine .)757 مجمء VVY) تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن ٠ أمين cyclopropyl مادة أمين البداية:
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 0.50 (m, 1H), 0.60 (m. 111), 0.67 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 31). 2.40 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.43 yo (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s. 1H), 7.40 (m, 1H). 7.85 (t. 1H), 7.92 (d, 1H), 8.62 (d, IH); m/z 472 [MH]+.
Ve مثال رقم
S-6-(N-Cyclopentylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yD)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine .)7960 مجم RA} تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن . cyclopentylamine مادة أمين البداية:
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 1.30-1.91 (m, 8H), 2.12 (m. 3H), 2.19 (s, ° 3H), 2.43 (m. 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.11 (m. 1H), 5.43 (dd, 1H). 6.15 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H). 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.63 (d, 1H); m/z 500 [MH]+. :Ve مثال رقم
S-6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5- \ methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine .)770 مجمء VOT) مادة أمين البداية: 6 . تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن
NMR (DMSO-d + dy-acetic acid at 1 00°C): 2.08 (m, 3H), 2.10 (s, SH), 2.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H). 3.85 (m, 11), 4.02 (m, 2H), 4.40 (m, 111), 4.57 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 111), 6.80 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.78 (1, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.65 (d, 1° 1H); m/z 472 [MH]+.
YAYY
- ١/١ - : مثال رقم
S-6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine وتم THF مكافئ) ٠١ ) عياري في Y methylamine ثم تحضير هذا المنتج باستخدام محلول ٍ (4 ٠ مجم؛ ١ £0) عزله بدون سحن °
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H). 2.18 (s. 3H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (s, 3H). 3.75 (m, 111). 3.85 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 6.08 (s, 111), 6.67 (s. 1H), 6.85 (s, 1H), 7.38 (m, 111). 7.82 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.58 (d, 1H); m/z 446 ]2111[+
VV مثال رقم 6-(N-Aminocarbamoy!)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl- ٠١ 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
V,0¢) إلى خليط من Hydrazine mono-hydrate ملي مول) Yo, 1 cde V1) تمت إضافة : جرام؛ م5 مل مول) من 6-methoxycarbonyl-2-{2-[3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine \o في درجة حرارة الجو المحيط. تم تسخين خليط methanol (do Yo) (مثال رقم 07( في التفاعل الناتج في درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة تم السماح له بالبرودة. تم تجميع المادة
- ١/7 - من ( TAY جر أم ٠. © ) لتعطي methanol الصلبة الناتجة بو اسطة الترشيح وغسلها بو اسطة مركب العنوان.
NMR (DMSO-d; i d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.17 )6. 3H), 2.38 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.68 (s, 111), 6.86 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 447 [MH]+. °
VA مثال رقم 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl [pyrrolidin-1-yl} -4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine . ملي مول ٠ YY مجم؛ VV ) ثم تقليب محلول من 6-[N-(acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1 -yl}-4-(2- ٠١ acetyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine sodium hydroxide (Js ملي ١ «J—e +,0) 5 methanol (Je ٠١( (طريقة رقم )0( في ثم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح . aclu +,0 عياري في درجة حر ارة الغرفة لمدة Y . مجم 41 7( من مركب العنوان ٠٠ ) ليعطي NMR (DMSO-d, + d,-acetic acid at 100°C): 1.88 )6. 3H), 2.08 (m. 3H). 2.18 (s, 3H), \o 2.40 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s. 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40(m, 111), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 489 [MI] +.
VY - - مثال رقم 4/: 6-(5-methyl-| 1,3,4]-oxadiazol-2-yl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة ) .4 VV cana ملي مول) (methoxycarbonylsulphamoyl)triethylammonium hydroxide ° (ملح د اخلي) إلى محلول من ) Ove مجم ¢ و ملي مول) من ؛
6-[N-(acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(2- acetyl-S-methyl-1 Fl-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine لا مائي وتسخين خليط التفاعل في درجة الارتجاع لمدة 7 (Jo ٠١( (0) (طريقة رقم ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقي في )© مل) YA عياري وتقليبه في ردجة حرارة الجو Y Sle sodium hydroxide محلول (Jo V)s methanol ٠ pH بواسطة التبخير وضبط الأس الههدروجيني methanol دقيقة. تمت إزالة ١١ المحيط لمدة عياري. تمت إزالة ١ hydrochloric 4 بواسطة 7 pH للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني silica gel بواسطة كروماتوجراف على Bol) المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتتقية تم عندئذ .)٠١ :980 صفر وزيادة في القطبية إلى :٠٠١( methanol [DCM والشطف بواسطة مجم؛ ٠١١ ) وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي dicthyl ether سحن المنتج المنقى بواسطة 5
(FOX من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 311), 2.38 (m, 1H), (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.02 2.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 471 [MH].
YAYY
١١76 - - مثال رقم tA 6-Hydroxymethyl-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة (77,4 (Ja 554,8 ملي (Use محلول ؟ مولار من lithium borohydride في THF ٠ إلى خليط من (؛ مجم AAT ملي مول) من : 6-methoxycarbonyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine لا مائي. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو THE (Je Yor) (مثال رقم 07( في ساعات ثم تسخينه في درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة برودة ١ المحيط لمدة ¢ مل) محلول Ye ) حتى توقف الفوران ‘ وثمت عندئذ إضافة methanol الخليط وثمت إضافة ٠٠١ وتسخين الخليط في درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة. dioxane في hydrogen chloride مولار تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير؛ وتمت إزابة المتبقي في ماء وضبط الأس بواسطة إضافة محلول 9 pH للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني pH الهيدروجيني DCM مولار بحرص. تم استخلاص الخليط المائي بواسطة ٠١ (Sle sodium hydroxide :٠٠١( methanol [DCM ؛ والشطف بواسطة silica gel والتنقية بواسطة كروماتوجراف على ١ ٠ من مركب العنو ان (7 4Y ليعطي ) ¢ , 7 جرام ( ٠١ 8 صفر وزيادة في القطبية إلى
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s. 3H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H). 3.77 (m, 111), 4.23 (dd, 2H). 5.45 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m. 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.62 (d. 1H); m/z 419 [MH].
اج 7 \ _ مثال رقم AY 6-(Morpholinomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl- H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine 1 ثم تسخين خليط من ) ٠5 مجم 1 ملي مول) من : 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl|-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ٠ yl}-4-(5-methyl-2-N-[4-methylphenylsulphonyl|-1 F/-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine (طريقة رقم (OY و( © مل؛ 87,7 ملي مول) morpholine في درجة الارتجاع لمدة ساعتين. ثمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقي في Ve) مل) ¥)s methanol (Je محلول sodium hydroxide الا مائي ٠١ مولار. تم تسخين الخليط في درجة 60 1 لمدة ٠ ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقى فى ماء واستخلاصه بواسطة dichloromethane . تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت dwn المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel ؛ والشطف بواسطة dichloromethane (y+) ثم «عطاء الإطاعنة ٠ )7٠٠٠( تم سحن المنتج المنقى بواسطة diethyl ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) YYo مجم) من مركب العنوان . NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), Vo (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 2.57 (s, 1H), 6.38 (s. 1H). 6.64 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 6.05 1H); m/z 488 |MH|+. YAVY
- ١71 - مثال رقم ثم 6-(4-Methylpiperaz-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidinc : مجم « 1 ملي مول) من ١٠ ) ثم تسخين خليط من 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl]-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1- © yl}-4-(5-methyl-2-N-|4-methylphenylsulphonyl]-1 H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine في درجة الارتجاع لمدة ؛ I-methylpiperazine ملي مول) 7١ (Jo و( (OF (طريقة رقم طور عكسى HPLC ساعات . تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة وتقليل في +,Y 10:40 ) TFA / acetonitrile والشطف بواسطة ماء/ C18 باستخدام عمود تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود .)٠.7 :٠٠١ القطبية إلى صفر: ٠ جرام. تم ضطف العمود بواسطة ٠٠ dsolute SCX2 ion exchange column تبادل أيوني مولار لشطف V methanolic ammonia لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو عا بواسطة methanol
NMR (DMSO-d; + d;-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.60 (m, 8H), 3.34 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 6.06 (s. 1H), 6.33 \o (s, 1H), 6.62 (s. 111), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d, IH); m/z 501 [MH]+.
- ألا - مثال رقم TAY
6-(Methylaminomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-
1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
ثم تسخين خليط من ) Ya. مجم ل ملي مول) :
6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl]-2-{2-[3 -(pyrid-2-yb)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ه yl}-4-(5-methyl-2-N- [4-methylphenylsulphonyl]-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine
(طريقة رقم (OF و(ه ٠١ da ملي مول) محلول من methylamine في ١ THF عياري في
درجة 90 م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود 018
:٠٠١ وتقليل في القطبية إلى صفر: Yio 140) TRA | acetonitrile والشطف بواسطة ماء/ ٠ ion exchange لأجزا ء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ١ ثم دمج ٠ (+5 ida ul Lc git تم شطف العمود لشطف أي مواد متعادلة؛ solute SCX-2 column مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي V methanolic ammonia
AVY) مجم؛ (AVY من مركب العنوان.
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 1 00°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), \o 2.60 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.82 (m, 1H), 3.92(dd, 2H), 5.53 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.30
(s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H). 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 432
[MH]+.
- ما - (AE مثال رقم 6-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-ylpyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ملي مول) من 795 cana ٠4 ( تم تسخين خليط من 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl}-2-{2-[3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- © y1}-4-(5-methyl-2-N-[4-methylphenyl sulphonyl|-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ساعة. تمت YE درجة 40" م لمدة pyrrolidine ملي مول) YV «da و(؟ (oF (طريقة رقم طور عكسي باستخدام HPLC إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة وتقليل في القطبية إلى +, :# 190) TFA | acetonitrile [ele عمود 018 والشطف بواسطة ion تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ٠ ( SY Yee صفر: 0٠ جرام. تم شطف العمود لشطف أي مواد متعادلة؛ © [solute SCX-2 exchange column مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة Vo methanolic ammonia متبوعاً بواسطة . من مركب العنوان 0 oY التبخير ليعطي 771 مجم؛
NMR (DMSO-d, + d-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.05 (dd, 2H), 5.49 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.35 ٠ (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 472 [MH]+.
- ١78 -
AY مثال رقم 6-Aminomethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة )££ مجم؛ TA + ملي مول) Sodium azide إلى محلول من )104 جرام؛ YY : ملي مول) من ٠ 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl]-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl1}-4-(5-methyl-1-N- [4-methylphenylsulphonyl]-1/-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine (طريقة رقم )*٠0 في (7 DMF (Je وتسخين الخليط في درجة ١١٠٠م لمدة 1,0 ساعة. تمت de إضافة YAY) مجم؛ Vor A ملي مول) (Jo +,) +) Triphenylphosphine ماء وتسخين ٠ خليط التفاعل في درجة ٠٠١ م لمدة ساعة واحدة. أتيح للخليط أن يبرد وتم عندئذ تمريره خلال عمود تبادل أيوني solute SCX-2 ion exchange column + © جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو le بواسطة V methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبفي في ) © methanol (J— ٠ ©) مل) محلول ٠١ J sodium hydroxide مولار وتقليبه لمدة ساعة واحدة. تم إزالة ١ _ المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء واستخلاصه بواسطة .DCM تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة methanol [DCM / متصمصصة_مائية ) ٠ صفر: صفر والزيادة في القطبية إلى مخ ١٠ ١ ( ليعطي )° EA, مجم؛ oY ( من مركب العنوان على lun مادة صلبة.
- VA. —
NMR (DMSO-d + d-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 5.55 (dd, 1H), 6.05 (s. 1H), 6.32 (s, 1 H), 6.69 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (1, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.63 (d, 1H): m/z 418 [MH]+.
AY مثال رقم
S-6-Hydroxymethyl-2-{2-|3 -(pyrid-2-yDjisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : تمت معالجة
S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ليعطي مركب العنوان Av (مثال رقم 7 0( وذلك بواسطة الطريقة المشروحة في المثال رقم ٠١
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.23 (dd, 2H), 5.45 (dd. 1H), 6.01 (s. 1H), 6.41 (s. 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d, 11). 8.62 (d, 1H); m/z 419 [MH] : (AY مثال رقم
S-6-Ethoxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl-1H- \o pyrazol-3-ylamino)pyrimidine في lithium bis(trimethylsilyl)amide مولار )© مل؛ © ملي مول) ١ تمت إضافة محلول : ملي مول) من ٠ 3 إلى خليط من ) 6 مجم؛ THF
YYYY
YAN - - S-6-chloromethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-2-N- [4-methylphenylsulphonylamino]-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine (طريقة رقم cthanol (Je 7) (OF لا مائي. تم عندئذ تسخين خليط التفاعل في درجة ale لمدة 48 ساعة وإتاحة برودته. تمت إضافة حجم صغير من الماء؛ وإزالة المواد ¢ silica gel تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجر اف على ٠. المتطايرة بواسطة التبخير ° ليعطي ( ٠١ :960 صفر وزيادة في القطبية إلى :٠ ) methanol [DCM والشطف بواسطة من مركب العنوان. (AV cane YO)
NMR وي01150-4) + dy-acetic acid at 100°C): 1.15 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.20 (dd, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.62 (d, 1H); ١ m/z 447 [MH |+. (AA مثال رقم S-6-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine في lithium bis(trimethylsilyl)amide مولار )© مل؛ © ملي مول) ١ ثمت إضافة محلول Vo : ملي مول) من ١.41 مجمء YE ( إلى خليط من THF
S-6-chloromethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-y1}-4-(5 -methyl-2-N- [4-methylphenylsulphonyl amino]-1-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine
YAY - - (طريقة رقم ٠ °( في ) cthanol methoxy (Je Ye لا مائي ٠ تم Mae تسخين خليط التفاعل في درجة ١٠١ م لمدة 1,0 ساعة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إضافة حجم صغير من الماء؛ وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التتخير Cah, تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel ؛ والشطف بواسطة :٠٠١( methanol [DCM صفر وزيادة في ° القطبية إلى 8 ٠١ ( ليعطي ) 19 مجم EY %( من مركب العنوان . NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), (s, 2H), 3.48 (1, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.25 (dd, 2H), 5.42 3.25 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.38 (s, 1H). 6.65 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.63 (d, 1H); m/z 477 [MH]+. ١ مثال رقم قم : S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم تسخين خليط من )0 V4 مجم؛ لات ملي مول) : 2,5-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم ٠١ للطلب Vo الدولي رقم 77 . 9 (ada YVY, ©) ( ١ اد ملي مول) من : S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine (طريقة رقم 00( A)s 7 ملء ٠,98 ملي مول) N,N-diisopropylethylamine و( ٠ ما ¢( n-hexanol في درجة VYo : لمدة YA ساعة. تمت عندئذ إضافة )+ © مجم) silica gel مفعل بواسطة :
VAY - - 3-(2-Aminoethylamino)propyl وتسخين خليط التفاعل في درجة Ne م لمدة ؟ ساعة إضافية. تم تمرير خليط التفاعل خلال عمود تبادل أيوني Isolute ion exchange column ٠١ SCX-2 جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة methanolic ammonia “7 مولار لشطف المنتج . تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ٠ وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة methanol [DCM ٠٠١( : صفر وزيادة في القطبية إلى 98: .)٠١ تم سحن المنتج المنقى بواسطة diethyl ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) Yoo مجم YY 0 من مركب العنوان . NMR (DMSO-ds + d -acetic acid at 100°C): 1.28 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.29 ) 1H), 8.60 2.78 (s, 1H), 9.25 (m, 2H). 9.73 (s, 1H); m/z 450 [MH]+. ٠١ مثال رقم .14 S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-|3 ~(pyrazin-2-yl)isoxazol-3- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine ثم سخين ) Yo. مجم ١ ملي مول) : S-2-chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine vo (طريقة رقم )01( و( 91 مجمء؛ ١,7 ملي مول) S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (طريقة رقم )و( YY مل 7,57 ملي مول) N.N-diisopropylethylamine في )© مل )10-5680001 في درجة ٠٠١ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة 1 ساعات. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقى في methanol وصبه على عمود تبادل أيوني YYYY
: - ]ا - لشطف أي مواد methanol تم شطف العمود بواسطة solute SCX-2 ion exchange column مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب 7 methanolic ammonia متعادلة؛ متبو ع بواسطة . من مركب العنوان 0 Yo مجم ign ) بواسطة التبخير ليعطي
NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.71 ° (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); m/z 404 [MH]. 149 مثال رقم
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine : جرام؛ 0,00 ملي مول) من ١ 0) تم تسخين خليط من ٠ (OV (طريقة رقم S-2.6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine ملي مول) 2,١١ و( "7 جرام؛ butanol —n (J— 16( N,N-diisopropylethylamine ملي مول) 1,317 ca و(57» (00 فى درجة 80 م لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة صفر وزيادة في :٠ ) methanol [DCM والشطف بواسطة silica gel كروماتوجراف على ١ ٠ من مركب العنوان 0 Ye مجم Vo. ) ليعطي Yo 6 القطبية إلى
NMR (DMSO-d + d,-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 211(, 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.67 (m, 1 1), 3.77(m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.35 (s, TH), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s. TH): m/z 450 [MH]+.
— \ A oo — :4Y مثال رقم
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y1}-6-(2 -methoxyethylamino)pyrimidine : ملي مول) من ١448 مجم؛ ١ 0) تم تسخين خليط من
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine م في yo. da في 2-methoxyethylamine ملي مول) 76,١ Jat (مثال رقم ) 51 ( و( تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتتقية ٠ وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعتين acetonitrile والشطف بواسطة ماء/ C18 طور عكسي باستخدام عمود HPLC المتبقي بواسطة تم دمج الأجزاء المحتوية على .)٠7 :٠٠١ وتقليل في القطبية إلى صفر: 7 : 84 o) TFA ٠ جرام. تم © Isolute SCX-2 ion exchange column منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ada بو Lc git ea lalla لشطف أي مواد methanol ada شطف العمود بو ل A) مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي VY methanolic ammonia من مركب العنوان. (AVY pa
NMR (DMSO-d + dy-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1 .80 (m, 1H), \o 2.10 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.20 (s, 31), 3.35 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); m/z 489 [MH]+.
- ١/5 - :4Y مثال رقم
S-6-Methylamino-{2-|3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(3 -cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم تسخين خليط من ) Yyo مجم؛ EA ملي مول) من :
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine (مثال رقم (99) وومحلول ؟ مولار من methylamine في ( © THF (Je في درجة ٠٠١ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقبقة لمدة 1,0 ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ ١,7 :© : 40) TFA / acetonitrile ٠ وتقليل في القطبية إلى صفر: (YY تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني Isolute SCX-2 ion exchange column 5 جرام . ثم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مو اد متعادلة؛ da ug Le git VY methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي A) لا مجمء (Avy من مركب العنوان . NMR (DMSO-d + dy-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), \o 2.10 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.68 (s. 3H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.72 (s. 1H), 8.68 (in, 2H), 9.13 (s. 11); m/z 445 [MH].
= YAY -
EAR مثال رقم
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine تمت إضافة محلول V, FY مولار من )¥ Y,Y0 Ja ملي مول) sodium methoxide في methanol 0 لا ماني إلى خليط من ) (ane You £0 ملي مول) من : S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 ~(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine (مثال رقم )3( في Y) مل) 6001 لا ماني وتم تسخين خليط التفاعل في درجة ١١١ م فى وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ١,5 ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ٠ وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ TFA / acetonitrile ) 10:90 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ٠ ( GY :٠٠١ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني Isolute SCX-2 ion exchange column On جرام ٠ ثم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ Lc sie بواسطة V methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي 9 من مركب العنوان. 0 te مجم YA,0) \o NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 0.64 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.15 (s, 1H): m/z 446 |[MH]+.
YAA - - مثال رقم 140 6-Pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تسخين خليط من You) مجم؛ 1,00 ملي مول) من : 6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine (مثال رقم (VV و(ه ,+ مل؛ 0,80 ملي مول) Ld-dioxane (Je ©) 5 pyrrolidine لا مائي في درجة ٠٠١ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 ٠ والشطف بواسطة ماء/ TFA | acetonitrile ) 8 : 5 وتقليل في القطبية إلى صفر: :٠٠١ .)٠7 تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني : [solute SCX-2 ion exchange column © جرام. تم شضطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة JY eV methanolic ammonia لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة diethyl ether وتجميعه بواسطة الترشيح yo ليعطي )° ١ مجم؛ of 7( من مركب العنوان . NMR (DMSO-d + ds-acetic acid at 100°C): 1.85 (s, 411), 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), (m, 1H), 3.25 (m, 2H) 3.33 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.85 2.35 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (1. 1H), 7.90 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 458 [MH]+. YYYY |
إ AQ - - مثال رقم 5 : S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine تم تسخين خليط من VET) جرام؛ 59 ملي (Use من :
VY,14) 5 (Yad, (طريقة 2.6-dichloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠ (طريقة رقم ؟؛) S-2-[3-(pyrid-2-yDisoxazol-5-yl [pyrrolidine جرام» 09 ملي مول) من درجة 4 xylene (Jo ٠ ) في N.N-diisopropylethylamine ملي مول) AY مل؛ ٠١4 ©) 5 وماء ether م لمدة يومين. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن المتبقي بواسطة Ae من ناتج ether وتجميع المنتج الصلب الخام بو اسطة الترشيح وغسله بالماء وتجفيفه. ثم تبخير إلى خليط مائي. تمت إزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح؛ DOM الترشيح وإضافة ٠
DCM وتجفيفها (,014850). تمت إذابة المنتج الصلب الخام أصلاً في DOM وتم فصل طبقة ال وتمت إضافتها إلى هذا المحلول. تم تركيز المحلول بواسطة التبخير وتركه ليركد لمدة يومين. تم وتجفيفها DCM تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح وغسلها بواسطة القليل جداً من لتعطي ١,3( جرام؛ (X01 من مركب العنوان على هيئة بللورات بلون أبيض. NMR (DMSO): 2.08 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 3.74 (m, 2H). 5.47 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.4 \o (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.88 (brs, 1H), 11.44 (brs, 1H); m/z 423 [MH]
- ١9. —
مثال رقم ف ا S-6-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-ylamino) -2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl amino)pyrimidine
تم تسخين خليط من cama Yoo) 5497© ملي مول) :
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- © ylamino)pyrimidine )8 ,+ ملء 7 ملي مول) 1,4-dioxane (Je ©) 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine لا مائي في درجة 56١1م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة § ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود ٠ 018 والشطف بواسطة TFA / acetonitrile [ele (5: #: 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ٠ ).تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني Isolute SCX-2 ion exchange column © جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو le بواسطة ١ methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت
إزالة المذيب بواسطة التبخير لبعطي VYY) مجم؛ 47 7) من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 1.25-1.45 (m. 12H), 2.01 (m, 3H), 2.17 (s, Vo 3H), 2.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 111), 4.23 (m, 111). 5.40 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.63 (d. 1H); m/z 543 [MH]+. 6.60
- ١9١ - مثال رقم م
S-6-lodo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid -2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ثم تسخين )7 جرام؛ ما ملي مول) من
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine hydrochloric acid (Je Y©) في sodium iodide ملي مول) YT (مثال رقم 37( و( 1 جرام؛ في درجة 6م لمدة © أيام. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل وصبه على ثلج وجعله قاعدياً تم دمج .DCM واستخلاصه بواسطة JAR ماني sodium hydroxide بواسطة محلول وتبخير المذيب لتعطي (؟ جرام؛ 7487) من مركب العنوان. (MSOs) الخلاصات وتجفيفها ٠
NMR (DMSO): 1.9-2.1 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28-2.40 مت 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.86-8.0 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.52(s, 1H); m/z 515 [MH]+. 144 مثال رقم
S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl|-4-(5-mcthyl-1 H-pyrazol-3- \o ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl |pyrimidine : ملي مول) من Y,o مجم؛ AYA) تمت إضافة 71,١١7
- ١97 - 3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl boronate [2,3 -dihydroxy-2,3- dimethylbutane] ester : ملي مول) من oT مجم؛ Ten) إلى خليط من (OA (طريقة رقم
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ° tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) مجم 05 ملي مول) " V) و (AA (مثال رقم ethanol (Je و( toluene (Je A) ؟ مولار في Sle sodium carbonate محلول (Je 1,0) 5 دقيقة. تم ١١ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة Nt وتسخين الخليط في درجة استخلاص الخليط بواسطة 10/6 ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها (ي80ع0. silica gel تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف العمود على \ صفر وزيادة في القطبية إلى 47:¢( ليعطي ٠ ) methanol [DCM والشطف بواسطة . من مركب العنوان (7 ٠ مجم؛ ١ AA)
NMR (DMSO): 1.45 (s, 9H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.20 (s, 311), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.95- 3.0 (m, 2H), 3.74-3.9 (m, 4H), 5.5 (d, 1H), 6.10 (s. 1H), 6.22 (d, 1H). 6,30 (s, 1H), 6.58- 6.71 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.90-8.0 (dd, 2H), 8.65 (d, 1H). 8.90 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); Vo m/z 544 [MH]+.
YYYY
- Vay - :٠١٠١و ٠٠١ الأمثلة أرقام بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال ٠١٠١و ٠ تم تحضير الأمثلة أرقام ٠949 رقم Nee مثال رقم
S-6-Ethenyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-3- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ل تم سحن المنتج .] vinylboronate [2,3-dihydroxy-2,3-dimethylbutane| ester 5 (4A رقم Jia) ٠ مجم؛ 47 7) من مركب العنوان. AY) «عطاء_ليعطي / DCM /hexane بواسطة NMR (DMSO): 2.02-2.12 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.40-6.50 (m, 1H), 6.66 (s, 111), 7.44 (dd, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.61 (s. 1H), 8.90 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 415 [MH}+. Vo
- ١4 - $Y مثال رقم
S-E-6-(3-Hydroxyprop-1-en-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- { 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-iodo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‘5 (4 A (مثال رقم تمت تنقية .3-20610<70100-1-©0-1-711001021© [2,3-dihydroxy-2,3-dimethylbutane] ester acetonitrile والشطف بواسطة ماء/ C18 طور عكسي باستخدام عمود HPLC المنتج بواسطة من (AY ليعطي (19 مجم؛ )٠.7 :٠٠١ وتقليل في القطبية إلى صفر: ١,7 10 140) TFA ٠ مركب العنوان.
NMR (DMSO): 2.05-2.16 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 4.16 (dd, 2H), 4.50 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.25-6.32 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.52 (s, 1H); m/z 445 [MH]+. Vo
YYYY
- ١90 - ٠ مثال رقم
S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ملي مول) Vo مجم؛ £A) تمت تدفئة محلول من
S-E-6-[3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl| pyrimidine (J— ©) في p-toluenesulphonylhydrazide ملي مول) ٠,4 cane YOR) 5 (99 (مثال رقم ملي مول) , q في درجة الارتجاع وتمت إضافة ) 9 مجم؛ dimethyl ethyl على مدى ساعتين وتسخين الخلبط في درجة الارتجاع لمدة ela مل) ©) (4 sodium acetate وعندئذ محلول ملحى cele وغسله بواسطة EtOAc ساعة. تم تخفيف الخليط بواسطة ١8 ٠ وصبه methanol وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في (MgSOy) وتجفيفه تم شطف الشوائب بواسطة .SCX2 جرام) V+) ion exchange column على عمود تبادل أيوني مولار. تمت إزالة ١ methanolic ammonia وتم عندئذ شطف المنتج بواسطة methanol . مجم « 90 %( من مركب العنوان Ae ) المذيب بواسطة التبخير ليعطي
NMR (DMSO): 1.38 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30- Vo 2.40 (m, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 546 [MH]+.
- Van - ٠١١ مثال رقم
S-6-[3-Aminoprop-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ثم تبريد ) Ae مجم؛ رو ملي مول) من : S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- ° {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine Ji) رقم )٠١7 في 0014 إلى حوالي صفرام إلى v.00 إضافة ١( مل) Trifluoroacetic acid (TFA) وتقليب الخليط في درجة 2 م لمدة ساعة واحدة ثم لمدة 1,0 ساعة في درجة حرارة الجو المحيط. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقى ٠ في methanol وصبه على عمود تبادل أيوني V+) ion exchange column جرام) .SCX2 تم شطف الشوائب بواسطة methanol وعندئذ تم شطف المنتج بواسطة methanolic ammonia Y مولار ٠. ثمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) )30 1 مجم أي %( من مركب العنوان . NMR (DMSO): 1.62-1.70 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 3H), (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 2.50-2.60 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.73 (s, 1H); m/z 446 [MH]+. Vo
- Vay -
Ve tf مثال رقم
S-E-6-[3-Aminoprop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl])pyrimidine تم تبريد )00 مجم؛ 0509 ملي مول) S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl|pyrimidine (مثال رقم 34( في )© DOM (Ja إلى درجة © م. تمت إضافة TFA (Ja ١( وتقليب الخليط في درجة 0 1 ساعة واحدة؛ ثم درجة حرارة الجو المحيط لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في methanol وصبه على عمود تبادل أيوني V+) ion exchange column ٠ جرام) .SCX2 تم شطف الشوائب بواسطة methanol وعندئذ تم شطف المنتج بواسطة V methanolic ammonia مولار. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير والسحن بواسطة ether ليعطي ) Yo مجم؛ 1y 0“ من مركب العنوان . NMR (DMSO): 2.07-2.12 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.70- (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20-6.28 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.75-6.82 (m, 3.85 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 444 ٠ [MH]+.
- ١و8 ا Veo مثال رقم
S-6-[3-Methylaminoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : من (Use مجم؛ 097 ملي 00 t) تم تسخين خليط من
S-6-i0do-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مجم YY) 5 3-methylaminoprop-1-yne ملي مول) من ١,9 مجم؛ YY) 5 (AA (مثال رقم و(؛ مجم؛ 07 ملي )7( bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride ملي مول) +, acetonitrile (Je YY) في triethylamine ملي مول) © «Ja +,¥)s copper (I) iodide مول) دقيقة. تم استخلاص خليط ١١ وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة Ba VO في درجة ٠ وإزالة (MgSOy) ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة الماء وتجفيفها (EtOAc التفاعل بواسطة silica gel المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على صفر: صفر وزيادة في القطبية /٠٠١( متصمصصه_مائية / methanol [DCM والشطف بواسطة من مركب العنوان. (£00 cane YY) aad )١ 20 :8© إلى NMR (DMSO): 2.00-2.12 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), مد 3.65-3.8 (m, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.6 (s, 1H); m/z 456 [MH]+.
- Vag - :١١١ إلى ٠١١ الأمثلة أرقام بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ١١١ إلى ٠٠١١ تم تحضير الأمثلة أرقام
Neo المثال رقم
Ve مثال رقم
S-6-[3-Methoxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- { 3-(pyrid-2- ° yb)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine طور عكسي HPLC تمت تنقية المنتج بواسطة 3-methoxyprop-1-yne و (4A (مثال رقم ٠ وتقليل في +,Y 10:90) acetonitrile / TFA [els والشطف بواسطة C18 باستخدام عمود 0 مجم؛ Ye الإنتاج: ( oY Ye القطبية إلى صفر:
NMR (DMSO): 2.0-2.18 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.63- 3.70 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 457 [MH]+. Vo
VY eV مثال رقم
S-6-[3-Hydroxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
YAYY
.و ل مواد البداية: S-6-i0do-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine 0 (مثال رقم prop-2-yn-1-ol (4 A . تمت تنقية المنتج بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ١,7 10:40) acetonitrile / TFA [els وتقليل في القطبية إلى صفر: Yen أ الإنتاج: Oa مجم؛ JY NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 5.04 (t, 1H), 6.04 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 3.72-3.8 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 443 [MH]+. \ مثال رقم VA S-6-[2-(Trimethylsilyl)ethynyl|-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم (3A) و trimethylsilyacetylene الإنتاج: YYO مجم 6 75.
— Y ٠ ١ _
NMR (DMSO): 0.25 (s, 9H), 2.02-2.19 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.62- 3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.85- 7.98 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); m/z 485 [MH]+. :٠٠ مثال رقم
S-6-]3-(N-Methylacetamido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2- ° {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine مواد البداية:
S-6-10do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠ مجم؛ Ov (طريقة رقم 09( الإنتاج: 3-(N-methylacetamido)prop-1-yne s (A (مثال رقم ٠
DAR!
NMR (DMSO): 2.02-2.15 (m, SH), 2.20 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.97- 3.01 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.08 (s, 1H); m/z 498 [MH]+. Vo
—- ل.ل - ٠٠١١ رقم Jha
S-6-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5 yl }pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine طور HPLC تمت تنقية المنتج بواسطة . 3-(dimethylamino)prop-1-yne و (4A (مثال رقم © وتقليل +, 10:90) acetonitrile / TFA عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ماء/
A YA مجم؛ vy الإنتاج: . ٠ ,Y Ye في القطبية إلى صفر:
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.32-2.42 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, tH), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). Ve :1١١١ مثال رقم
S-6-[3-Acetamidoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: {
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
— .وا (مثال رقم (3A و 3-acetamidoprop-1-yne (محضر بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة .77 4 المشروحة في الطريقة رقم 00( الإنتاج ؛؛ مجم
NMR (DMSO): 1.88 (s, 3H), 2.02-2.17 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.62- 3.70 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), ° 11.55 (s, 1H); m/z 484 [MH]+. مثال رقم VY S-6-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠ تتم تسخين Ve) مجم؛ ١٠4 ملي مول) من : S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم AA ( و) AY + مل. محلول ١ مولار في 3-(ethoxycarbonyl)ethyl zinc ( ether v) bromide مجم؛ ٠,١٠ ملي bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride (Use في THF (Js Y) ٠ و(١ مل) (DMA) dimethylacetamide في درجة Ve : في وعاء محكم تحت إشعا 2 موجات دقيقة لمدة Yo دقيقة. ثم تخفيف الخليط بو اسطة غسله بو اسطة ما عِ وتجفيفه Cuddy (MgSO0y) إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير ٠. تمت تتقية المتبفي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة av: 9 DCM / methanol ( ثم تنقيته إضافياً بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ / acetonitrile
—_ Y ٠ _ ٠ ١:٠ :40 ) TFA وتقليل في القطبية إلى صفر ٠١١: أ v, ( ليعطي ) Yo مجم + Ye 7 ( من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.12 (t, 3H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 5.44 (d, 1H), 6.0 (s, IH), (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.65 (s, 1H); m/z 489 0 6.16 [MH]+. VY مثال رقم
S-E-6-]2-(Methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : مجم؛ 71" ملي مول) You) ثم تسخين خليط من ٠١
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
LK ملي مول) +o A cane 18) 5 methylacrylate (Jo 77 و( (9A (مثال رقم خلا ملي aaa YA A) و 1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (II) chloride في triethylamine و )0,+ مل) DMF (Js Y,0) في tetrabutylammonium iodide مول) 10 درجة 130 م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة 10 دقيقة. تم استخلاص الخليط وإزالة (NaySOy) ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها ‘ ethyl acetate بواسطة طور عكسي باستخدام HPLC المتبقي بواسطة dan المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت
— Y «QO — وتقليل في القطبية إلى +, Y 10 140) TFA / acetonitrile والشطف بواسطة ماء/ C18 عمود . من مركب العنوان (% YA ليعطي ) م5 مجم ( oY ٠١١ صفر NMR (DMSO): 2.05-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.75- 3.89 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.37 (s, IH), 11.6 (s, 1H); m/z 473 ° [MH]+. :١١6 مثال رقم
S-6-Ethynyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine إلى محلول من )+0 مجم potassium carbonate ملي مول) + VY cane VV) تمت إضافة ٠ : ملي مول) من v, \
S-6-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine المحيط لمدة gall وتقليب الخليط في درجة حرارة methanol (Je ١( في (V0 A (مثال رقم ثم دمج الخلاصات EtOAc ساعة. ثم تخفيف الخليط بواسطة الماء واستخلاصه بواسطة YA \o وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (,250) وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن . من مركب العنوان 0 Oe وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) أكة مجم ether المتبقي بواسطة
YAVY
- 72.41 -
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.85- 7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 413 [MH]+.
Ve مثال رقم 6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine : تمت معالجة 4-Hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine للطلب الدولي رقم ١ (طريقة رقم 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole 5 )١ (طريقة رقم ؛ ٠ من مركب “0 EA مجم Y¢o ) كما هو مشروح في المثال رقم 7 ليعطي ( ٠ 9 CEAVYY العنوان. NMR (DMSO): 0.68 (m, 2H), 0.84-0.88 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.12- 2.19 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.65 (d, Vo 1H), 8.94 (s, 1H); m/z 459 [MH]+.
YAYY
_ Y ٠ 7 — مثال رقم YA S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم ١١٠٠ بو اسطة HPLC .)١١ :A®) ethanol / methanol والشطف بواسطة Chralpak AD عمود lasiuly chiral © مثال رقم NY S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم ١١١ ( بواسطة HPLC .)١١ :Ae) ethanol / methanol والشطف بواسطة Chralpak AD ا لدتلطء_باستخدام عمود ٠
AYA مثال رقم
S-6-[3-Aminoprop-1-yn-1-yl]+¥-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ملي ١504 إلى )04 مجم؛ Hydrazine hydrate ملي مول) ١.49 «il ثمت إضافة (؛ 7 ميكرو : مول) من ١
S-6-[3-(N-phthalimido)prop- 1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-ylJpyrimidine 1١ إ:
Y ٠ A —_ — (طريقة رقم )٠0 في ( ١ مل) ethanol (Je +) THF وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة وتسخينه عندئذ في درجة ١٠م لمدة Te دقيقة. تم استخلاص الخليط بواسطة 210860 ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة الماء وتجفيفها (507ع14) وإزالة المذيب بواسطة التبخير ٠. ثمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف © بواسطة Yr 4 o) TFA / acetonitrile [ele وتقليل في القطبية إلى صفر: oo :٠٠١ تمت معادلة الأجز ءا المحتوية على منتج بواسطة محلول sodium hydrogen carbonate مائي واستخلاصها بواسطة DCM وتجفيفها (MgSO4) وإزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) yo مجم 4 من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.25-1.30 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), (s, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), ٠١ 3.55 (dd, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 2 7.44 [MH+. مثال رقم ؟١١١1: S-6-[2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ثم تسخين A خليط من ) (ada Ae اال ملي مول) من : S-6-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- \o yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine YAYY
- ١.8 ملي مول) من: 717 a و( methylamine ( methanol و(" مل من محلول ¥ مولار في م في وعاء محكم تحت إشعاع ,ًْ Veo في درجة 1,8-diazobicyclo[5.4.0Jundec-7-ene (DBU) ودمج الخلاصات وغسلها EtOAc موجات دقيقة لمدة 5 ساعة. تم استخلاص الخليط بواسطة تنقية المتبقي بواسطة ud . بواسطة الماء وتجفيفها (50ع11) وإزالة المذيب بواسطة التبخير 10:40) TFA / acetonitrile والشطف بواسطة ماء/ C18 طور عكسي باستخدام عمود HPLC © تمت معادلة الأجزءا المحتوية على منتج .)٠.7 :٠٠١ وتقليل في القطبية إلى صفر: ١" وتجفيفها DCM واستخلاصها بواسطة Sle sodium hydrogen carbonate بواسطة محلول من مركب العنوان. (7 ٠١ وإزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي )0 ؟ مجم (MSOs)
NMR (DMSO): 2.02-2.19 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.59- 2.69 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), ٠١ 7.30 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 474 [MH]+.
NY. مثال رقم
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo : مجم 1,3 ملي مول) من Yoo ) ثم تسخين ذخ خليط من مجم Vo) 5 (V0 (طريقة رقم 4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine )34 (طريقة رقم S-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yljpyrrolidine ملي مول) ١ في درجة hexanol مل) V+) في diisopropylethylamine ملي مول) ٠,4 ملء +, YY)
— .إل - ساعة. تم تجفيف المحلول العضوي (04850 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. YE فم لمدة hexane [EtOAc والشطف بواسطة silica gel تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على مجم؛ )١١( ليعطي (Y ipa dA صفر وزيادة في القطبية إلى 10 100 ) methanol / من مركب العنوان. ) ©
NMR (DMSO): 1.19 (t, 3H), 2.06-2.19 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 3.66- ° 3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H). 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 3 [MH]. :١١؟ى ١١١ الأمثلة أرقام بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم ١7و VY) تم تحضير الأمثلة أرقام ٠ ٠
AY مثال رقم
S-4-(5-Methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: (طريقة رقم 77) و 2-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
VEV الإنتاج: ٠ )14 (طريقة رقم S-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine \o
JER (ana
YAYY
- YAY -
NMR (DMSO): 2.05-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 419 [MH]+. ١ مثال رقم
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-[ 3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- ° yl|pyrrolidin-1-yl}pyrimidine مواد البداية: 2-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (Method 28) and 5-2-/3- : (2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine ٠ (طريقة رقم (TE الإنتاج: VEY مجم؛ JON
NMR (DMSO): 0.64-0.69 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.48 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.90 (s, IH), 11.60 (s, 1H); m/z 445 [MH]+. : YY مثال رقم \o 6-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4-(5- methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم 8 LA تقليب ) Yeo مجم؛ 714" ملي مول) من :
١٠١ - - 2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid (طريقة رقم 1 في ) tert-butanol (J Ye وتمث إضافة ) YA مجم «AV ملي مول) diphenylphosphoryl azide متبوعا بواسطة VE) ميكرو لترء؛ 0,59 ملي مول) triethylamine © وتسخين الخليط وتقليبه في درجة 10 م لمدة ١7 ساعة. تم تركيز الخليط بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ١,7 :# :45( acetonitrile / TFA [ele وتقليل في القطبية إلى صفر: S(T :٠٠١ تمرير الأجزا ءِ المحتوية على منتج لأسفل عمود -١ SCX-2 جرام ‘ a ug cad methanol ثم شطف المنتج بواسطة ١ methanolic ammonia عياري. تمت إزالة المذيب . من مركب العنوان 0 ٠١ « مجم fo ) بو اسطة التبخير ليعطي ٠١
NMR (DMSO-d; + ملاوع acid at 100°C): 1.45 (s, 9H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 504 [MH]+. \Y¢ مثال رقم 6-(4-(N-tert-Butoxycarbonylamino)piperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ملي مول) من ؛ ٠ Yo مجم Yo. ) إضافة خليط من PN) 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine
YAY - - (مثال رقم )s ( VY مولا مجم؛ زه ملي مول) من : 4-(N-tert-butoxycarbonylamino)piperidine إلى ) ¢ dioxane (Ja وتسخينه في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة في درجة ١٠١ م لمدة 10 دقيقة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ acetonitrile / TFA (48: 2: 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ٠ ( SY :٠٠١ تم تمرير ١ لأجزا ء المحتوية على منتج لأسفل عمود SCX-2 والشطف بواسطة methanol ثم إطلاق المنتج مع methanolic ammonia " عياري. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي cana VTE) 774) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. acid at 100°C): 1.20-1.30 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.7 (m, 7-2061 + ر101/150-4) NMR 2H), 2.10 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), ٠١ (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.34 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 ) 1H), 7.90 3.75 (d, 1H). 8.60 (d, 1H); m/z 587 [MH]+. مثال رقم ١6 أ: 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-y1} -4-)5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine \o ثم تقليب ) YY. مجم ١ ملي مول) ثمث إضافة خليط من ) You مجم + Yo ملي مول) من : 6-(4-(N-Tert-butoxycarbonylamino)piperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
7١ - : - (مثال رقم (VTE في DCM (de ٠١( وتمت إضافة Y) مل) trifluoroacetic acid وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تركيز الخليط بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في methanol (Jo ٠١( وتمريره أسفل عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column ٠٠١ جرام والشطف بواسطة ethanol لشطف الشوائب ثم methanolic ammonia ؟ مولار 2 لشطف المنتج Gud إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) 77 مجم؛ AY 7( من مركب العنوان على هيئة مسحوق بلون كريمي. NMR )101/150-4 + 266116 acid at 100°C): 1.35 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2.00-2.10 2H), 4.10 (t, 2H), 5.35 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 487 [MH]+. Vs الأمثلة أرقام ه١١ إلى ١ 13: تم تحضير الأمثلة أرقام ١6 إلى ١7 بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة بالنسبة للمثال رقم AYE مثال رقم ١ 6-Piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 77 Vo pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
_ Y \ مج — 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine . على هيئة مسحوق بلون أبيض vy مجم؛ Yo الإنتاج: .piperazine و ١١ (مثال رقم
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 5H), 3.60-3.80 (m, 6H), 5.40 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.70 ° (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 473 [MH]+.
Yh مثال رقم
S-6-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl|piperazin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية: . ٠
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine على IVA cana VEY الإنتاج: . 2-[2-(hydroxyethoxy)ethyl] piperazine 5 (37 (مثال رقم صلبة بلون أصفر باهت. sale هيئة NMR (DMSO-ds + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, ١ 1H), 2.70-2.90 (m, 611), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.65 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m,1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, IH); m/z 561 [MH]+.
ا: ١ مثال رقم
S-6-(1-Formyl-piperazin-4-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- هه ylamino)pyrimidine على هيئة مادة صلبة بلون 77١ الإنتاج: 00 مجم؛ . 1-formylpiperazine 5 )17 (مثال رقم أصفر باهت.
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 8H), 3.70 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.67 (s, \ 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 501 [MH]+. -:171 للمثال رقم HPLC من تنقية V YA عزل المثال رقم Lad تم :١"6 مثال رقم
S-6-piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- Vo pyrazol-3-ylamino)pyrimidine الإنتاج: 14 مجمء 778 على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت.
- Y\V -
NMR (DMSO-d; + dsacetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.05(m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 473 [MH]+. : 4 مثال رقم
S-6-(4-Isopropylpiperazin-1yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ° methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine الإنتاج: 4 مجم؛ 7 على هيئة مسحوق بلون .piperazine isopropyl -١ (مثال رقم 7 ( و ١
NMR (DMSO-ds + 7268016 acid at 100°C): 1.05 (t, 6H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 515 [MH]+. ١٠
HAT مثال رقم
S-6-[(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
- ١ - مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine (مثال رقم 17) و على هيئة مسحوق بلون كريمي. /1١ مجمء؛ ٠ الإنتاج: . 1-(2-hydroxyethyl)piperazine ٠
NMR )101/150-4 + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 6H), 3.55 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 517 [MH]+. ٠١
AR مثال رقم
S-6-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- 4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- مد ylamino)pyrimidine على هيئة مسحوق بلون وردي. Joo مجم ay الإنتاج:
- ١٠١ -
NMR (DMSO-ds + dy-acetic acid at 100°C) 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474 [MH]+.
YY مثال رقم °
S-6-[(3R)-3-Dimethylamino-pyrrolid-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine Ve مجم؛ 773 على هيئة ١١8 الإنتاج: (3R)-3-(dimethylamino)-pyrrolidine (مثال رقم 7( ى مسحوق بلون بني.
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 1.75 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.27 (q, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.45 (1, 1H), Vo 7.90-8.00 (m, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 501 [MH]+.
- ولا مثال رقم YY S-6-(4-Tetrahydropyranylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine نمت إضافة (50 ١ مجم؛ Yo ,+ ملي مول) : S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 0 3-ylamino)pyrimidine (مثال رقم 37( إلى (4 4-aminotetrahydropyran (Je وتسخينه في درجة ٠٠١ 1 في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة بواسطة ماء/ acetonitrile / TFA LY 0 190) ٠ وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠,7 :٠٠١ تم تمرير الأجزاء المحتوية على منتج أسفل عمود ١ SCX-2 جرام والشطف بواسطة methanol وعندئذ شطف المنتج بواسطة Y methanolic ammonia عياري. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي cane 0Y) 7%( من مركب العنوان على هيئة مسحوق بلون بني باهت. NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 1.15 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 3H) 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), Vo 1.80 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 3H), 5.35 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (1, 1H), 3.65 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, IH); m/z 488 [MH]+. 7.85
DFA إلى ١“ الأمثلة أرقام ؛ بواسطة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم ١9 تم تحضير الأمثلة أرقام ؛“١ إلى ١ 6 مثال رقم
S-6-Morpholino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5-methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine على هيئة مسحوق بلون أحمر IVA (ane ١ الإنتاج: . morpholine ( 5 (مثال رقم ٠.١ قرمزي باهت.
NMR و101150-4) + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474[MH]+.
HA مثال رقم Yo
S-6-(2-Methoxyethyl)amino-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1 }-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine على هيئة مسحوق بلون 707 cana AO الإنتاج: . methoxyethylamine—Y (مثال رقم 37( و أصفر باهت. 0
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 462[MH]+. vr مثال رقم
S-6-[(N-2-Methoxyethyl)-N-methylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- \ 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine مجم؛ 77136 على هيئثة ٠ الإنتاج: N-(2-methoxyethyl)-methylamine 5 )17 م (مثال رقم ٠ مسحوق بلون كريمي
NMR (DMSO-ds + 7206106 acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, SH), 3.45 (t, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.60
- -؟؟؟ (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 476 [MH]+. مثال رقم ا: S-6-((2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ° مواد البداية: S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1f-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine (مثال رقم 37( و (2R)-2-hydroxyprop-1-ylamine . الإنتاج: oY مجم؛ 77١ على هيئة . مسحوق بلون بني ٠١
NMR و0/]150-4) + ds-acetic acid at 100°C): 1.10 (d, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 462 [MH]+.
VPA مثال رقم ve
S-6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
YyYY
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine على هيئة 7760 aaa NY الإنتاج: . N-(2-hydroxyethyl)ethylamine 5 (47 (مثال رقم
مسحوق بلون أصفر. NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 1.05 ) 2H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, ° 3H), 2.35 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.67 (mm, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), (s, 1H), 6.70 (s, 1110, 7.40 (t, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 476 5.55 [MH]J+. مثال رقم $Y Ye S-6-Dimethylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- ٠١ pyrazol-3-ylamino)pyrimidine S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine (مثال رقم 1 ( dimethylamine . الإنتاج: 1 © (ana 0 على هيئة مسحوق بلون بني . dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, Vo + و101/150-4) NMR 1H), 2.90 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 432 [MH]+. 6.65
—_ Y Y مج —
VE مثال رقم
S-6-Methylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : مجم؛ م ملي مول) من You ) إضافة Cah
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- ° 3-ylamino)pyrimidine وتسخينه في درجة 20 1م methanol مولار في )£ مل) Y methylamine (مثال رقم 37( إلى دقيقة. ثم تركيز الخليط بواسطة التبخير 9٠0 إشعاع موجات دقيقة لمدة Saad في وعاء محكم طور عكسي باستخدام عمود 618 والشطف بواسطة ماء/ HPLC وتنقية المتبقي بواسطة تم تمرير (LY :٠٠١ وتقليل في القطبية إلى صسفر: 7 :# :5( acetonitrile / 178 ٠ تم methanol جرام والشطف بواسطة ٠١ 2 الأجزاء المحتوية على منتج أسفل عمود ؟ عياري. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير methanolic ammonia شطف المنتج بواسطة
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, Vo 1H), 8.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 418 [MH]+.
VE) مثال رقم
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم تقليب خليط من ١ مجم؛ RAY ملي مول) من : S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine > (طريقة رقم 00( و(70١ مجم؛ 8,٠٠ ملي مول) 2,6-dichloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم (Y4 YY ميكرو لترء؛ VY ملي مول) N,N-diisopropylethylamine في xylene وتسخينه في درجة 70م لمدة يومين. تمت إضافة مكافئ ثان VTE) ميكرو VY il ,+ ملي مول) عصندددالإطاءالإم14,1-0115000 وتسخين الخليط لمدة يومين إضافيين. تم تركيز الخليط بواسطة .أ التبخير وثمثت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة Yeo ) EtOAc / hexane صفر وزيادة في القطبية إلى صفر : ٠١١ ( ليعطي ) ٠ مجم؛ (XT من مركب العنوان على هيئة مسحوق بلون كريمي. ds-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (m, + و101150-4) NMR 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); m/z 424 [MH]+. Vo 6.75 HARA مثال رقم 6-Mopholino-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
- YYV - : (Use ملي + YY ثم إضافة (4 مجم؛
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine glad) في وعاء محكم تحت 1 Vo. وتسخينه في morpholine (Je £) إلى )١٠١ (مثال رقم دقيقة. ثم تركيز خليط التفاعل بواسطة التبخير وتنقيته بواسطة Ye موجات دقيقة لمدة 9 ١ methanolic ammonia [DCM والشطف بواسطة silica gel كروماتورجاف العمود على
CO) gall ب من مركب Y مجم؛ Yo ) صفر وزيادة القطبية إلى 140 ( ليعطي Ne ) مو لار على هيئة مسحوق بلون أصفر باهت.
NMR (DMSO-ds + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.80 (s, ٠١ 1H), 6.70 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); m/z 475 [MH]+.
Vey مثال رقم 6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ملي مول) من ١ مجم؛ Y1v) ثم تقليب \o butanol —n (J— €+) في (£Y (طريقة رقم S-2-(3-(2-Pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine : ملي مول) ١ 7, ١ (pas Ye +) وثمت إضافة
( (طريقة رقم لا 2,6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine وتقليب الخليط N,N-diisopropylamine ملي مول) ٠,77 ميكرو لترء YYY) متبوعة بواسطة محلول (Ja On ) م لمدة يومين. ثم تركيز الخليط بواسطة التبخير وثمثت إضافة IX في درجة
sodium bicarbonate مائي مشبع واستخلاص الخليط بواسطة ( Yo x لتر) DCM تم دمج
° الخلاصات العضوية وغسلها بواسطة ) On مل) ما 96 ) On مل) محلول ملحي ‘ وتجفيفها (MgSOy4) وإزالة المذيب بواسطة التبخير ٠. ثمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود
على silica gel والشطف بواسطة ٠ :6 ) EtOAc / hexane وزيادة في القطبية إلى صفر: ) ليعطي YAY) مجم؛ £07( من مركب العنوان على هيئة sale صلبة بلون أبيض.
NMR )101/150-4 + dy-acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 ٠١١
(s, 1H), 5.90 (s, 1110, 6.35 (s, 1H), 6.65 (s, 111(, 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H),
8.60 (d, 1H); m/z 449 [MH]+.
مثال رقم Vet 6-(2-Hydroxyethoxy)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}-4-(5- cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine \o تمت إضافة VY) مجم؛ 748 ملي sodium hydride (Js (تشتيت 7760 في زيت) إلى )£
Sg ethylene glycol (Ja ِّ تقليب الذ لخليط لمدة © دقائق . تمت إضافة ٠١٠ مجم؛ ٠ ,Y o ملي مول)
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
م في وعاء محكم تحث إشعا 2 موجات دقيقة You وتسخين الخليط في درجة ( VEY (مثال رقم لمدة £0 دقيقة. طور عكسي باستخدام عمود 8 1© والشطف بواسطة HPLC تمت تنقية الخليط الخام بواسطة صب L(Y :٠٠١ وتقليل في القطبية إلى صفر: +X :# 190) acetonitrile / TFA [els ثم methanol جرام؛ والشطف بواسطة ٠١ 50762 م الأجزاء المحتوية على منتج على عمود عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي Y methanolic ammonia
NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), \ 8.65 (d, 1H); m/z 475 [MH]+.
Veo مثال رقم 6-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ملي مول) من ١1 مجم؛ YOu) تم تسخين خليط من ١ 6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
A
1,4-dioxane (J— £) في N-(tert-butoxycarbonyl)piperazine مجم + ملي مول) YYY) في درجة ١٠١١م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة 90 دقيقة. تمت تنقية لاخليط acetonitrile / والشطف بواسطة ماء/ C18 طور عكسي باستخدام عمود HPLC الخام بواسطة تم دمج الأجزاء المحتوية على .)٠,7 :٠٠١ وتقليل في القطبية إلى صفر: Yio :5( TFA تم شطف solute SCX-2 ion exchange column منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ©
V methanolic ammonia لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعة بواسطة methanol العمود بواسطة من المنتج (YO cane AO) مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي المرغوب على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.43 (s, 9H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.68 ٠١ (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.32 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.41 (br s, 1H); m/z 573 [MH]+.
AEA مثال رقم 6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine \o
VE0 تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم : باستخدام 6-chloro-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
YY - - ( مثال VV ( و 4-acetylpiperazine . الإنتاج: Je cana YAY at 100°C): 1.94 (s, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.44 و01150-4) NMR (m, 8H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.46 (dd, TH), 7.92 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.38 (brs, IH); m/z 514 [MH]+. 0 مثال رقم HEA 6-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ثم تسخين Lali من ) Yeo مجم؛ لا ملي مول)من : 6-chloro-N-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-ylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1- yl]pyrimidin-4-amine ve (مثال رقم فا ( و ) 9¢9 مجم؛ , ¢ ملي مول) من ؛ 2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5nonane في (Je A) 06ة»1,4-010 في درجة مل م في وعاء محكم تحث إشعاع موجات دقيقة لمدة ١١١ دقيقة. تمت إتاحة برودة الخليط وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف العمود على vo جل سيليا والشطف بواسطة ٠ ) i ammonia / methanol /DCM صفر: صفر وزيادة في القطبية إلى 6 Y ٠١ ( ليعطي ) YYo مجم 00 #( من المنتج على هيئة مادة صلبة بلون موف.
- ١7 -
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.42 (s, 9H), 1.59 (t, 4H), 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.71(m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 614 [MH]+.
YEA مثال رقم ° 6-(2,7-Diazaspiro|3.5]nonan-7-yl)-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ثم تقليب ١٠ مجم؛ V4 ملي مول) LK: 6-[2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5nonan-7-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Ve (مثال رقم VEY ( و مل) TFA في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ٠١ دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في 1014 وصبه على عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column عاناه؟]. تم تخفيف العمود بواسطة methanol الشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة V methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة م المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) 11 مجم TA #( من المنتج المرغوب على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.51 (t, 4H), 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 ) 1H), 3.22 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.71(m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 513 [MH]+. YyYY
- YYY - $V ¢8 مثال رقم
S-6-[4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine ثم تسخين ٠ Y¢ (pda ٠ ملي مول) من : S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine (مثال رقم 37( 5 ٠,4 cane YA) ملي مول) 1-(2-aminoethyl)piperazine في (؟ مل) 1,4-dioxane في درجة You م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة VY دقيقة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف ٠ بواسطة ماء/ ١,7 10 190) acetonitrile / TFA وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠.7 :٠٠١ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ion exchange column solute SCX-2 تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة V methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة diethyl ether وتجميع المنتج بواسطة الترشيح ليعطي A) 3 مجم؛ 56 0 من ١ مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. NMR (DMSO-ds at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), (m, 21), 3.40 (1, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.95 (br s, 1H), 2.53 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H); 6.66 m/z 516 [MH]+.
- -4؟؟ 1104 إلى ١٠١ الأمثلة أرقام بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ١59 إلى ١5١ تم تحضير الأمثلة أرقام .١ 49 المثال رقم
Von مثال رقم
S-6-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- ° (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JN مجم EA iz WY). 1-(3-hydroxypropyl)-piperazine 5 (471 (مثال رقم ٠
NMR (DMSO-dg at 100°C): 1.50 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.42 (t, 4H), 3.49 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.45 (brs, 1H); m/z 531 [MH]+.
Ye مثال رقم Vo
S-6-[4-(2-Cyanoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2- { 3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine
- YYo - مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JY الإنتاج: 19 مجم؛ . 1-(2-cyanoethyl)piperazine (مثال رقم 17( و
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 2.59 ° (s, 4H), 3.42 (t, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (brs, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (brs, 1H); m/z 527 [MH}+.
Voy مثال رقم
S-6-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3- ٠١ (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
S-6-chloro-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
Vax: مجم؛ AE الإنتاج: . 1-(2-methoxyethyl)piperazine رقم 37( و Jl)
NMR و10/150-4) at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (t, 4H), 3.46 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (br s, 1H); m/z 532 [MH]+.
Ay مثال رقم 0
S-6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠٠١ 1 (pe 11 الإنتاج: NMR و101/150-4) at 100°C): 2.01 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.48 (m, 8H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (br s, IH); m/z 515 [MH]+. tVot مثال رقم ١١
S-6-[4-(Ethylsulphonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- | 3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
— YY -
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JN مجم؛ VYY iz WY). 1-(ethylsulphonyl)piperazine (مثال رقم 4%( و
NMR (DMSO-d; + d4-acetic acid at 100°C): 0.96 (t, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 5.17 (d, 1H), 6.48 ° (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.44 (d, 1H); m/z 566 [MH]+. 1Voo مثال رقم
S-6-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: . ٠
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JEN الإنتاج: 4 مجم 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl- amine (مثال رقم 27( ى
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.06 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m, 8H), 3.71 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.62 \o (d, 1H); m/z 496 [MH]+.
- YYA - : مثال رقم
S-6-[2-(Acetoamido)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
XY مجم YA الإنتاج: . 2-(acetoamido)ethylamine 5 (471 (مثال رقم
NMR و01/150-4) at 100°C): 1.80 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 11.40 ٠١ (brs, 1H); m/z 489 [MH]+. :١ مثال رقم
S-6-[2-Aminoethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
Aa ‘ada Yo الإنتاج: yo
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.06 (brs, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H); m/z 447 [MH]+.
- Yra -
VY OA مثال رقم
S-6-[4-Methylcyclohexylamino]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
J EA مجمء ١١" الإنتاج: .4-methyleyclohexylamine 5 (37 (مثال رقم
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.84 (dd, 3H), 1.40 (m, 9H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.89 (brs, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.03 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), Va 11.41 (brs, 1H); m/z 500 [MH]+. : 4 مثال رقم
S-6-[4-Hydroxycyclohexylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: vo
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
سا ع Y — (مثال رقم 47( و 4-hydroxycyclohexylamine . تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة للمثال ١9 ما عدا أنه تم تسخين التفاعل لمدة 7 ساعات في درجة VA م. الإنتاج: YA مجم م . NMR (DMSO-ds at 100°C): 1.16 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.49 (br ° s, 1H), 5.82 (brs, 1H), 5.89 (brs, IH), 6.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.02 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.35 (br s, 1H); m/z 502 [MH]+. مثال رقم A Th ٠ S-6-[cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yli]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠١ تم تسخين خليط من ٠٠١( مجم؛ ١74 ملي مول) من : S-6-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم 41 ( و 9 Ye مجم 6+ را ملي مول) من ؛ Vo عصعا2,4-010<:8-7-228-16710]3.3.0[0- الإط018-3,3-010161 في 9 مل) عصة«1,4-010 في درجة ١٠5١م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ١7١ دقيقة. تمت إتاحة برودة خليط (Jeli وتمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة dle ammonia / methanol [DCM
:٠٠١١( صفر: صفر وزيادة في القطبية إلى 980: .)١ :٠١ تمت إذابة المنتج المنقى في (؛ مل) methanol و( hydrochloric acid (Je ؟ مولار وتقلبه في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ٠ دقيقة. تمت تنقية dads التفاعل الخام بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ١,7 0 190) acetonitrile / TFA [el وتقليل في القطبية إلى صفر: :٠٠١ 7,). تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ion exchange solute SCX-2 column تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة methanolic ammonia 7 مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير؛ وسحن المتبقي بواسطة ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) YY مجم V4 7( من المنتج المرغوب على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. NMR )101150-4 at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 \ (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.38 (brs, 1H), 8.68 (d, 1H); m/z 491 [MH]+. مثال رقم $V S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yo yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine تم تسخين خليط من YY) مجم؛ 00+ ملي مول) من : 2,6-dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم VW) )١١ مجم؛ ١76 ملي مول) S-2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (طريقة رقم 17)
YA) 5 مجم؛ ,+ ملي مول) N)N-diisopropylethylamine و(* مل) xylene في درجة Ve : لمدة ١ أيام ٠ تم تمرير التفاعل الخام خلال عمود تبادل أيوني ion exchange column SCX-2 ع:1ه؟]. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ١ methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. Saad إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تنقية © المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة hexane [EtOAc ٠١١ Sa) والزيادة في القطبية إلى Yee صفر) . ثم سحن المنتج المنقى بواسطة ether وتجميعه بواسطة الترشيح لبعطي )0 VY مجمء (FEY من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
NMR و01150-4) at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.41(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.90 (d, 2H), 9.21 (s, 1 1H), 11.62 (br s, 1H); m/z 424 [MH]+.
NY مثال رقم
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : تم نسخين 7 7 مجم؛ أ ملي مول) من \o
YA) 5 (YR (طريقة رقم 2,6-dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة S-2-[3-(2-methoxypyrazin-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (J se ملي VY مجم؛ I-butanol مل) ©) N,N-diisopropylethylamine ملي مول) ١,77 cana 40) (TA رقم م لمدة ساعتين. تمت تنقية خليط التفاعل الخام Av ساعة ثم في درجة ١١ في درجة 15م لمدة
بواسطة sha HPLC عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ acetonitrile / TFA ١,7 :© 240) وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠,7 :٠٠١ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column 50101. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة methanolic ammonia 7 مولار ° لشطف المنتج. Cad إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ١١77( مجم؛ 779) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون كريمي. +[1111] 454 11/7. مثال رقم PAY S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Ve ثم تسخين hails من ) ١٠ مجم؛ ًً" ملي مول) من : S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم (V1) في (؟ morpholine (Jo 8 درجة You م في وعاء محكم تحت glad) No موجات دقيقة لمدة 46 دقيقة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ ١,7 :# :0( acetonitrile / TFA وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠,7 :٠٠١ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني -Solute SCX-2 ion exchange column ثم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ١ methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت
مجم؛ £67( من 0F) ليعطي ether إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.90 (d, 2H), 11.40 (br s, 1H); m/z 476 [MH]+. ° : 146 مثال رقم
S-6-Morpholino-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ( A ¥) تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم : بداية من > ٠
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JAY مجمء Vo الإنتاج: . morpholine 5 (VY (مثال رقم
NMR (DMSO-ds at 100°C): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.96 (brs, 1H), 6.66 (s, مد 1H), 8.31 (s, 2H), 11.40 (br s, 1H); m/z 506 [MH]+.
—_ Y ¢ o —
Ve مثال رقم
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JY الإنتاج: 79 مجم؛
NMR )0115 0-4 at 100°C): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.60 ٠ (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.47(d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H); m/z 492 [MH]+.
PV رقم Jha
S-6-[4-Methylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠.١ تم تسخين خليط من ١90١( مجم؛ 77 ملي مول) من : S-6-chloro-4-(S-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم 37( في )¥ مل) )= piperazine methyl في درجة ٠٠١ 1 في وعاء محكم تحت Vo إشعا حَّ موجات دقيقة لمدة 660 دقيقة ٠. تمت إتاحة برودة الخليط Cal g تثتقيته مباشسرة بو اسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة acetonitrile / TFA [els )10:90 ٠." وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠,7 :٠٠١ تم دمج الأجزاء dy sal) على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني .Solute SCX-2 ion exchange column تم شطف العمود بواسطة
- -471؟7 مولار لشطف VY methanolic ammonia لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة methanol وتجميعه بواسطة hexane ثمثت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ٠. المنتج من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. (XA cana VOY) الترشيح ليعطي
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (dd, ° 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.92 (d, 2H); m/z 488 [MH]+.
DIVA إلى ١١١ الأمثلة أرقام بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ١7١ إلى ١69 تم تحضير الأمثلة أرقام
ATT المثال رقم :1١١7 مثال رقم ٠
S-6-[Cyclobutylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo
YY cana VA الإنتاج: cyclobutylamine (مثال رقم )27( و
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.87 (m, 6H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.89 (brs, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.63
(s. 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.38 (brs, 1H); m/z 458 [MH|+.
VHA مثال رقم
S-6-|3-Isopropoxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ° مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-ylisoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
YA cane AQ الإنتاج: . 3-isopropoxyprop-1-ylamine (مثال رقم 47( و
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.04 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 )6, 2.36 Ve (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.02 (brs, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H); m/z 505 [MH]+. :1 4 مثال رقم
S-6-[2-(Morpholin-4-yl)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3 -ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- ١٠ 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
YyVY
- Y¢A -
S-6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine الإنتاج: ether تم سحن المنتج بواسطة . 3-isopropoxyprop-1-ylamine (مثال رقم 471( و
EY مجم ٠
NMR (DMSO-d at 100°C): 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 5H), 2.41 (t, 2H), 6 ° (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.91 (brs, 1H), 5.92 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 518 [MH]+.
AVY. مثال رقم
S-6-[2-(Dimethylamino)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- ٠ 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JE مجم ٠ الإنتاج . 2-(dimethylamino)ethylamine 5 (37 م (مثال رقم
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.06 (m, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 6 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.43 (dd, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 476 [MH]+.
- Yq -
AVY مثال رقم
S-6-[(2S)-2-Hydroxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JAY (ana YA الإنتاج: . (28)-2-hydroxyprop-1-ylamine (مثال رقم 31( و
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.06 (d, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 ) 1H), 3.08 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.27 (s, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.90 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.64 (d, ٠ 1H), 11.39 (br s, 1H); m/z 463 [MH]+.
VY مثال رقم
S-6-[2-Methylprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ملي مول) من EY cane ٠ ٠( تسخين خليط من x تم \o
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine
YAYY
Y oO. — — (مثال رقم 97( و( isobutylamine (Ja في درجة Ye. م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة Ve دقيقة. تمت إتاحة برودة التفاعل وصبه في محلول sodium bicarbonate مائي. تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وغسله بواسطة الماء وتجفيفه تحت جو خالي من الهواء ليعطي ) cana ١٠ 0/7( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون برتقالي. NMR (DMSO-d at 100°C): 0.85 (dd, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), ° (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.89 (br s, 1H), 2.36 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 460 [MH]+. 6.08 الأمثلة أرقام ١١77 إلى 179: تم تحضير الأمثلة أرقام ١77 إلى ١79 بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ٠ المثال رقم AVY Jl رقم DAVY S-6-[3-Methoxypropylamino}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية: S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine (مثال رقم 3%( 5 3-methoxypropylamine . الإنتاج: JNY cama ٠٠١
— Y 0 \ —
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H); m/z 477 [MH]+.
HARA مثال رقم °
S-6-[4-Ethylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠١
JAS مجم ٠٠١ الإنتاج: piperazine ethyl =) و (A (مثال رقم
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.97 (t, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.41 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.31 (brs, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 502 [MH]+. ve مثال رقم Vo
S-6-[3-Ethoxypropylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
— Y م Y —
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine .7 47 مجم؛ ٠١١ الإنتاج: . 3-ethoxypropylamine (مثال رقم 47( و
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.06 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.88 (s, ° 1H), 6.01 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 491 [MH]+.
HARA مثال رقم
S-6-[(2R)-Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Ve مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
SAT cane ١97 الإنتاج: . (2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethylamine و (U7 (مثال رقم
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.55 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 م (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H),.5.56 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.00 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 488.5 [MH]+.
YAYY
— Y م 8 _ ١١7 مثال رقم
S-6-(2-Isopropoxyethylamino)-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
YA مجم ٠ الإنتاج: . 2-isopropoxyethylamine 5 (4% رقم JU)
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.03 (dd, 6H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 490 [MH]+. Va
VY YA مثال رقم
S-6-Morpholino-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
— Y م ¢ —
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z 502 [MH]+. : 14 مثال رقم
S-6-Methylamino-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- ° yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine وتسخينه في cthanol في methylamine من JY 50 ¥ وزيادة من محلول (VA (مثال رقم ٠
ATE مجم ١7١ م لمدة 90 دقيقة. الإنتاج: ١7١ درجة NMR (DMSO-ds at 100°C): 0.67 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.70 (d, 3H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.97 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.94 (d, 2H), 11.51 (brs, 1H); m/z 445 [MH]+. Vo
YA مثال رقم $-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
Y 00 — — تم تسخين خليط من 9٠١( مجم؛ TE ملي مول) : 2,6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم (ov و(800 مجم؛ TY ملي مول) S-2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (طريقة رقم £A+) 5 (11 مجي 7١ ملي مول) butanol -١ (J— ٠١(و N,N-diisopropylethylamine م في درجة VO 4 لمدة ١١ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ acetonitrile / TFA Yio 140) وتقليل في القطبية إلى صفر: (LY :٠٠١ دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني .Isolute SCX-2 ion exchange column تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ١ methanolic ammonia مولار ya لشطف المنتج Gul ٠. 3 اله المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) فم مجم Joo ( من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.71 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.40 ) 1H), 6.74 2.18 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.94 (d, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H); m/z 450 [MH]+. yo مثال رقم YAN S-6-Methyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ثم تسخين A خليط من 9 1 مجم ١1 ملي مول) من :
Y o 1 —_ _ 2-chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم (o% TA eV) ملي مول) من : S-2-[3-(2-methoxypyrazin-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (طريقة رقم (VA ر(5 «Jo ٠١ +,0Y ملي مول) diisopropylethylamine و( مل) I-hexanol في درجة ٠١١ 5 لمدة “ م ساعات. تمت dan خليط التفاعل الخام بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ١,7 :# 140) acetonitrile / TFA [ele وتقليل في القطبية إلى صفر: :٠٠١ .)٠7 تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ion exchange Isolute SCX-2 column تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ١ methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة ٠ التبخير وسحن المتبقي بواسطة ether وتجميعه بو اسطة الترشيح ليعطي ) 43 مجم ¢s 7 ( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. NMR (DMSO-d at 100°C): 12.06 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.74 (br s, 1H), 11.51 (brs, 1H); m/z 435 [MH]+. ٠٠ مثال رقم YAY S-6-Methoxy-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimidin-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine تمت إضافة AA) مجم) ١١١ ملي مول) إلى methanol (Je Y) وتقليب الخليط لمدة © دقائق. تمت إضافة ) Yoo مجم؛ LE ملي مول) من ؛
Y 0 7 —_ —- S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم ا وتسخين الخليط في درجة YY. م في وعاء محكم تحثت إشعا ¢ موجات دقيقة لمدة ٠ دقيقة. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل وتم صبه في محلول ammonium chloride oo مائي بارد. تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وإذابته في methanol . تم صب المحلول في ماء وتجميع الراسب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ماء وتجفيفه في فرن مفر 2 من
الهواء ليعطي ( AY مجم؛ )74١ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. dy-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), + و101/150-4) NMR (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.09 7.49(dd, 1H), 8.88 (d, 2H); m/z 446 [MH]+. Va مثال رقم VAY S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم VAY ve بداية من : S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم (A+ و ethanol methoxy —Y الإنتاج: JYY cana ٠
—_ Y 0 A —_
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.67 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.74 (s, IH), 5.92 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.91 (d, 2H), 11.5 (brs, 1H); m/z 490 [MH]+.
YAS مثال رقم °
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl} pyrimidine : من (Use ملي ١ مجم؛ YY E) تم تسخين خليط من مجم YA) و (V0 (طريقة رقم 4-(S-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine (طريقة رقم 47) في درجة §-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ملي مول) ٠,79 0٠ ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتم تعليق المتبقي في )0 مل) VA لمدة 1 Vou تم دمج EtOAc مل) Yo x ¢ ) مائي واستخلاصه بواسطة sodium bicarbonate محلول وإزالة (MgSO, محلول ملحي وتجفيفها (de YO XY) الخلاصات العضوية وغسلها بواسطة وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ether المذيب بواسطة التبخير . تم سحن المتبقي بواسطة من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أسمر ضارب إلى الصفرة. (# On مجم؛ YoY ) yo
NMR (DMSO): 1.18 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (br m, 1H), 6.25 (br m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 9.40 (br s, 1H), 11.80 (brs, 1H); m/z 403 [MH]+.
YAYY
— Y م q —_
YAS مثال رقم
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- 1-yl} pyrimidine : ملي مول) من ١ مجم؛ Yv¢ ) تمت معالجة و (YA (طريقة رقم 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine © (طريقة رقم 47) بواسطة الطريقة المشروحة S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة )75 ٠0 مجم؛ 7٠١( في المثال رقم 184؛ لتعطي بلون أسمر ضارب إلى الصفرة.
NMR (DMSO): 0.65 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.82 (br m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.90 (br m, 1H), 6.20 (br m, 1H), 6.65 (s, Ve 1H), 7.47 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.65 (m, 1H), 9.40 (brs, 1H), 11.85 (br s, 1H); m/z 415 [MH]+. : ١ مثال رقم
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine \o : تمت معالجة (طريقة رقم 19) و-5-2 2-Chloro-4-(5-ethyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine (طريقة رقم 47) بواسطة الطريقة المشروحة في (3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine
—- .1لا ahi Ny silica gel تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على VAS المثال رقم 77١( Sand صفر) :٠٠١ وزيادة في القطبية إلى 5٠ 10+) hexane [EtOAc بواسطة خليط صلبة بلون أصفر باهت. sabe من مركب العنوان على هيئة )757 cana
NMR (DMSO): 1.17 (t, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), o 8.62 (d, 1H), 8.80 (brs, 1H), 11.60 (br s, 1H); m/z 421 [MH]+. : مثال رقم
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine : معالجة Cody (Y ١ (طريقة رقم 2-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine (طريقة رقم 47) بواسطة الطريقة المشروحة S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine والشطف silica gel في المثال رقم 84“ . تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على
VAY) صفر) ليعطي :٠٠١ وزيادة في القطبية إلى ©4104) hexane [EtOAc بواسطة خليط . مجم 6 0 من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت \o
NMR (DMSO): 0.67 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.85 (br m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.95 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.66 (d, 1H), 9.45 (brs, 1H), 12.00 (br s, 1H); m/z 433 [ MH]+.
- YY -
مثال رقم ا: 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine
ثم تسخين خليط من ) ٠ مجم؛ AL ملي مول) من : 2-chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ~~ (طريقة رقم (V ٠ و) You مجم؛ Y ,"1 ملي مول) من : S-2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (طريقة رقم 17) 5 V1) مل؛ VA ملي مول) als I-hexanol (Je €) 9 N,N-diisopropylethylamine في درجة Vou . في وعاء محكم تمت إشعاع موجات دقيقة لمدة £0 دقيقة. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل aang عندئذ ٠ - مباشرة بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة acetonitrile / [ele ١,7 re 140) TFA وتقليل في القطبية إلى صفر: .)٠:7 :٠٠١ تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود تبادل أيوني ٠١ solute SCX-2 ion exchange column جرام. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة methanolic ammonia لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ether وتجميعه ١ بواسطة الترشيح ليعطي cane YAY) £03( من مركب العنوان. NMR (DMSO-d at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.90 2.10 (brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.90 (d, 2H), 11.55 (brs, 1H); m/z 430 [MH]+.
- iy - : 14 مثال رقم 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2- {2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine : تمت معالجة (Ve (طريقة رقم 2-Chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ° (طريقة رقم © °( كما هو مشروح في S-2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine و من مركب العنوان. (AVY cana 7٠١8( ليعطي ١88 المثال رقم
NMR (DMSO-d at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.83 (heptet, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.95 (brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.75 (brs, 1H), 9.12 (br s, 1H), 11.55 (brs, Ve 1H); m/z 430 [MH]+.
ALI مثال رقم 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yllpyrrolidin-1-yl} pyrimidine : تمت معالجة \o (Vv ٠ (طريقة رقم 2-Chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropy!- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم 47) كما هو مشروح في المثال S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine و مجم 7717) من مركب العنوان. YET) ليعطي ١88 رقم
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.83 (heptet, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.95 (brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 7.60 (s, s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.75 (br 8, 1H), 11.55 (br s, 1H); m/z 429 [MH]+.
V4) مثال رقم 5 6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine إلى محلول مقلب 3-Amino-1H-5-methylpyrazole ملي مول) ATE مجم AY) تمت إضافة من ‘ana YY.) 041,+ ملي مول) : 4-chloro-6-(3-hydroxypropyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ٠١ yl} pyrimidine (طريقة رقم (v ١ في )¥ NMP (Je تمت إضافة A) 4 ميكرو لترء؛ ٠,١95 ملي مول) hydrogen chloride في ١ dioxane مولار وتقليب التفاعل وتسخينه في Ye dan 1 تحت جو 7١ 304 nitrogen ساعة. تمت إتاحة برودة التفاعل ووضع خليط التفاعل على عمود تبادل \o أيوني ٠١ Isolute SCX-2 ion exchange column جرام. تم غسل العمود بواسطة methanol لإزالة المواد المتعادلة وشطفه عندئذ بواسطة Y methanolic ammonia مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب من الأجزاء المحتوية على منتج بواسطة التبخير وتنقية المتبفي بواسطة كروماتوجراف الوميض على silica والشطف بواسطة .)1٠* :*( DCM / methanol تمت عندئذ إذابة المنتج المنقى في ethyl acetate وغسله بواسطة الماء وتجفيفه (08:50 وإزالة
- Yt - وتجميعه بواسطة الترشضيح hexane /DCM ثم سحن المتبقي بواسطة ٠. المذبب بواسطة التبخير من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. )777 cans 4 ( ليعطي NMR (DMSO): 1.75 (m, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.2 (s. 1H), 6.66 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); m/z 447 [MH]+. ° ١ مثال رقم
S-6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine
Cheralpak AD باستخدام عمود chiral HPLC للمثال رقم )14 بواسطة S تم فصل المتشاكل كسائل شطف. methanol بواسطة ٠ : مثال رقم
S-6-Propyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine إلى محلول مقلب من Bis(triphenylphosphine)palladium(II)chloride تمت إضافة (؛ ؟ مجم) : ملي مول) من ٠485 مجم You.) Vo
S-6-i0do-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine
Yio - = (مثال رقم ٠ 5( (AA مل) dimethylacetamide جاف THF (Ja Y, ©) s جاف. تمت عندئذ إضافة محلول 0,+ مولار من n-propylzinc bromide في (9, ٠,94 «Ja ملي مول) THF وتقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحبط لمدة YE ساعة. ثم إضافة محلول 6,8 مو By! إضافي من n-propylzine bromide وتقليب التفاعل لمدة YE ساعة إضافية. تمت عندئذ إضافة © ماء وع206181 ethyl إلى خليط التفاعل وترشيح الخيط لإزالة المادة غير القابلة للذوبان. تم فصل طبقات ناتج الترشيح و غسل الطبقة العضوية بواسطة ماء ومحلول ملحي مشبع؛ وتجفيفها (Na;S0y) وإزالة المذيب بواسطة التبخير ٠. ثمث تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة Y : 5 ) acetonitrile / TFA [el ,+ وتقليل في القطبية إلى صفر: :٠٠١ 0,7). ليعطي )110 مجم؛ 700( على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. NMR (DMSO-dg at 373 deg K): 0.9 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 31,24 0٠ (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.5 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), (t, 1H), 7.9 (m. 2H), 8.65 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); m/z 431 [MH]+. 7.45 مثال رقم 14 : S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine \o تمت معالجة : 2,6-Dichloro-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم (VY و S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine (طريقة رقم 47) كما هو مشروح في المثال رقم VEY ليعطي Av) مجم؛ 448 7) من مركب العنوان.
NMR وه-101/150) at 100°C): 1.1 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2,55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.4 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.25 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H); m/z 438 [MH] +. : 6 هه مثال رقم
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine : تمت معالجة
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine \ مجم؛ Ar) ليعطي Yo A هو مشروح في المثال رقم LS ethylene glycols (V4 (مثال رقم من مركب العنوان. )4
NMR (DMSO-d, 100°C): 1.17 (t, 3H), 2.10(m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 5.42 (d, 1H), 5,75 (br s, 1H), 6.00 (brs, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.65 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 464 Vo [MH] +.
:1 5 مثال رقم
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : تمت معالجة
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (ada "77 ) ليعطي ٠١ كما هو مشروح في المثال رقم 2-methoxyethanol ( ١6 (مثال رقم من مركب العنوان. (707
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.18 ) 3H), 2.10 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.52 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.25 ) 2H), 5.40 (d, 2H), 5.75 (brs, Ve 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.60 (d, IH), 8.60 (brs, 1H), 11.50 (br s, 1H); m/z 478 [MH] +. مثال رقم فح ا:
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo : تمت معالجة
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
- YA - (# Ye مجم 1 V) ليعطي ١ كما هو مشروح في المثال رقم morpholine و ( ١6 (مثال رقم من مركب العنوان.
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.20 (t, 3H), 2.10(m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.80 (brs, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.65 (s, IH), 7.45 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.45 (br s, 1H); m/z ° 489 [MH] +. :1 مثال رقم
S-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : : تمت معالجة
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠٠١١( ليعطي ١67 هو مشروح في المثال رقم LS 1- piperazine methyl (Y4¢ (مثال رقم مجم؛ £9 %( من مركب العنوان.
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.15 ) 3H), 2.00(m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 5H), 2,55 Vo (q, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 5.30 (q, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.90 (brs, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.30 (br s, IH); m/z 502 [MH] +.
: 4 مثال رقم
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : تمت معالجة و (VY (طريقة رقم 2,6-Dichloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠ (طريقة رقم 00( كما هو مشروح في المثال S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine من مركب العنوان. (TEA مجم؛ Avs) ليعطي VEY رقم NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.18 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.25 (br 5, 1H); m/z 439 [MH] +. Vo
YAY إلى ٠٠١ الأمثلة أرقام racemate الفردية التالية بواسطة فصل المركبات stereoisomers تم تحضير المتجاسمات . chiral HPLC بواسطة (Yeo مثال رقم
S-6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
- .لل — تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم (£A بواسطة HPLC chiral باستخدام عمود Chralpak AD والشطف بواسطة methanol . مثال رقم (Ye S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ° ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم (YV€ بواسطة HPLC chiral باستخدام عمود Chralpak AD والشطف بواسطة methanol . مثال رقم YoY S-6-Pyrrolidin-1-yl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ٠١ تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم 10( بواسطة HPLC chiral باستخدام عمود Chiralpak AS والشطف بواسطة methanol . مثال رقم YY S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3- cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب Jl) racemate رقم (VF بواسطة HPLC chiral باستخدام Chiralpak AS 2 sec والشطف بواسطة Vo Ao ) ethanol / methanol ( .
- ١١١ - 1 ST 4 مثال رقم
S-6-Morpholinocarbonyl-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
HPLC بواسطة (° A (مثال رقم racemate ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب (Yo :A®) ethanol / methanol والشطف بواسطة Chiralpak AD a sec باستخدام chiral م Yeo مثال رقم
S-6-Carbamoyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
HPLC بواسطة 0 ١ (مثال رقم racemate ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب (Yo (د: ethanol / methanol والشطف بواسطة Chiralpak AD sec pladiuly chiral ٠
Ye مثال رقم
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
HPLC بواسطة )٠١ رقم JU) racemate ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب . methanol والشطف بواسطة Chiralpak AS باستخدام عمود chiral ٠١
- YVY -
مثال رقم HAIRY S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب racemate (مثال رقم )١ بواسطة HPLC
. methanol والشطف بواسطة Chiralpak AS لعبنطء_باستخدام عمود ٠
مثال رقم (YA S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine تمت إضافة (94 Y,¥0 cane ملي مول) sodium hydride في BEN إلى )¢ ethylene (Je glycol Ve . تم تقليب الخليط لمدة ٠١ دقائق وتمت إضافة ١497 cana Yoo) ملي مول) S-6-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم 97). تم تسخين التفاعل في درجة 0٠5١م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل بواسطة hydrochloric acid ؟ مولار وتخفيفه Avie ١١ بو اسطة الماء واستخلاصه بواسطة .DCM ثم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (,50رة01 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ ١.7 :٠١ Ve) TFA / acetonitrile وتقليل في القطبية إلى oF 760: ,+( صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود 50-2 وغسله بواسطة methanol لشطف الشوائب وعندئذ بواسطة methanolic ammonia ¥ عياري
YVY - - لشطف المنتج . تمت A) المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ether ليعطي YY) A Y (ana من مركب العنوان. NMR (DMSO): 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), (m, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.88 (m, 4.18 1H), 7.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 449 [MH]+. ° الأمثلة Y.q ald إلى Yyy تم تحضير الأمثلة أرقام 709 إلى 777 بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم LY A كانت أزمنة التفاعل بين Ve دقيقة و ساعة. في بعض الحالات تم استخدام ٠١ مكافئات من alcohol مع ١ إلى ¥ مل من 2-propanol كمذيب. أمكن أن يتم إخماد التفاعل ٠ بواسطة Db acetic acid بدلاً من hydrochloric acid « وأمكن أن يتم وضع خلائط التفاعل مباشرة على تنقية HPLC بدون تشغيل مائي.
- ١6 -
W/Z | NMR (DMSO ; رقم + ٍ
MH)" | 373K 1 44AcOH) مادة البداية اسم المركب ١ ري .هه ١2.10 (m, 3H), 2.19 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- ا مثال رقم 6 و 4 3H), 2.27 (s, 3H), 2.4 | pyrazol-3-ylamino)-6- N,N-di(2- (m, 1H), 2.69 (t, 2H), | (2-{N-[2- hydroxyethyl) 3.95 (m, 2H), 3.45 (t, | hydroxyethyl]-N- methylamine 2H), 3.72 (m, 2H), methyl-amino }ethoxy)- 4.23 (t,2H), 5.4 (d, 2-[2-{3-(pyrid-2- 1H), 5.75 (s, 1H), 5.96 | yl)isoxazol-5- (s, IH), 6.69 (s, IH), |[ yl}pyrrolidin-1- 7.43 (m, 1H), 7.9 (m, | yl]pyrimidine 2H), 8.6 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 11.45 (brs, __| 1Mnotdeuterated | | 0000000 eva | 2.08 (m,3H),2.19(s, | S-4-(5-Methyl-1H- ا مثال رقم 6 و ٠ 3H), 2.36 (m, 5H), pyrazol-3-ylamino)-6- 2-morpholino 2.58 )1, 2H), 3.51 (4, (2-morpholinoethoxy)- ethanol 4H), 3.92 (m, 2H), 2-[2-{3-(pyrid-2- 4.23 (m, 2H), 5.4 (d, yl)isoxazol-5- 1H), 5.77 (s, 1H), 5.97 | yl}pyrrolidin-1- (s, IH), 6.68 (s, 1H), | yl]pyrimidine 7.43 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 11.48 (br s, 1H) notdeuterated | 1 ¢vo | 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- مثال رقم 56 و ١١ 3H), 2.35 (m, 4H), 3.7 | pyrazol-3-ylamino)-6- . (m. 1H), 3.79 (m, 1H), | (methylthio)-2-[2-{3. | methane thiol 5.42 (d, 1H), 5.99 (s, | (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 6.27 (s, 1H), 6.65 | yl}pyrrolidin-1- (s, 1H), 7.4 (m, 1H), yl]pyrimidine 7.86 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H) $ AQ 1.57 (m, 1H), 1.92 (m, | 4-(5-Methyl-1H- و١١ مثال رقم | 7٠١ 1H), 2.09 (m, 3H), 2.2 | pyrazol-3-ylamino)-6- (s, 3H), 2.36 (m, 1H), | (tetrahydrofuran-3- metal 3.44 (m, 1H), 2.52 (m, | ylmethoxy)-2-[2-{3- 1H), 3.58 (m, 1H), (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 3.6-3.8 (m, 4H), 4.09 | yl}pyrrolidin-1- (m, 2H), 5.38 (d, 1H), | yl]pyrimidine 5.74 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.64 (d, 1H) _
- YVo - m/z ٍ . | NMR (DMSO Ce رقم ¢ay | 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- مثال رقم 5 و | 7٠“ 3H), 2.35 (m, 1H), pyrazol-3-ylamino)-6- 3.41 (m, 2H), 2.46 (m, | (2-(2- ب سي 2H), 3.61 (m, 2H), hydroxyethoxy)ethoxy)- 3.72 (m, 2H), 4.25 (t, | 2-[2-{3-(pyrid-2- 2H), 5.49 (d, 1H), yl)isoxazol-5- 5.74 (s, 1H), 5.95 (s, yl}pyrrolidin-1- 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 | yl]pyrimidine (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, ww ااا ل | 2.08 (m, 3H), 2.16 (s, | 4-(5-Methyl-1H- و١١ مثال رقم | 4 3H), 2.36 (m, 1H), pyrazol-3-ylamino)-6- 3.19 (s, 3H), 3.47 (m, | (2-methoxyethoxy).2- | 2 ethoxyethanol 2H), 3.66 (m, 1H), [2-{3-(pyrid-2- 3.77 (m, 1H), 4.24 (m, | yl)isoxazol-5- 2H), 5.38 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 5.68 (s, 1H), 5.96 (s, | yl]pyrimidine 1H), 6.66 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H) - I
Ey 1.68 (m, 2H), 2.0 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- ا مثال رقم 6 و 3H), 2.09 (s, 3H), 2.29 | pyrazol-3-ylamino)-6- : (m, 1H), 3.39 (t, 2H), | (3-hydroxypropyloxy)- 1. 3-propanediol 3.63 (m, 2H), 4.14 (m, | 2-[2-{3-(pyrid-2- 2H), 5.32 (d, 1H), ylisoxazol-5- 5.65 (s, 1H), 5.85 (s, yl} pyrrolidin-1- 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34 | yl]pyrimidine (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.55 (d, 0 o.v [2.07 (m,3H),2.16(s, | S-4-(5-Methyl-1H- مثال رقم 7 و YAN 3H), 2.47 (m, 1H), 3.2 | pyrazol-3-ylamino)-6- اص (s, 3H), 3.38 (m, 2H), | [2-(2-methoxyethoxy) a ال 3.48 (m, 2H), 3.59 (m, | ethoxy]-2-[2-{3-(pyrid- 2H), 3.72 (m, 2H), 2-ylisoxazol-5- 4.24 (t,2H), 5.39 (d, | yl}pyrrolidin-1- 1H), 5.72 (s, 1H), 5.95 | yl]pyrimidine (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d, 1H)
- لا - m/z i + | NMR (DMSO . . رقم ب 1.05 31 2.08 (m, |S-4-(5-Methyl-1H- | مثال رقم 6 فو | ١7 7 : 0 ls a 39 pyrazol-3-ylamino)-6- 2-ethoxyethanol 3.56 (m, 2H), 3.73 (m, | (2-ethoxyethoxy)-2-[2- 2H), 4.25 (m, 2H), 5.4 : : i (d, TH), 5.77 (s, 1H), {3-(pyrid-2-yl)isoxazol 5.97 (s, 1H), 6.69 (s, | 5-yl}pyrrolidin-1- 1H), 7.45 (m, 1H), pyrimidine 7.92 (m, 2H), 8.63 (m, | 7 21D), 11.5 (brs, 1H) avy 1.84 (m, 2H), 2.09 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- مثال رقم 6 و ١ ٠8 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38 _ . (m, 1H), 2.65 (m, 4H), | Pyrazol-3-ylamino)-6- Sei he 5 Es Si (3-morpholinoprop-1- 4.22 (m, 2H), 5.4 (d, | yloxy)-2-[2-{3-(pyrid- 1H), 5.77 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), | 2-yDisoxazol-5- 7.4 1H), 7.92 (m, 3 ns mS o in (m yl}pyrrolidin-1- yl]pyrimidine (vy | 1.83 (m, 2H), 2.08 (m, | S-4-(5>-Methyl-1H- ١ - مثال رقم ةفو | 714 يي 5 0 1 يل 32 pyrazol-3-ylamino)-6- | 3-methoxy 5 +e 5 > -[- 1 3.37 (t, 2H), 3.72 (m, | (3-methoxyprop-1- propan-1-o 2H), 4.19 (t, 2H), 5.4 : (d, TH), 5.76 (s, 1H), | -0ترط-71000-2-12-13 5.96 (s, 1H), 6.67 (s, 2-yl)isoxazol-5- 1H), 7.45 (m, 1H), ل 7.92 (m, 2H), 8.61 (s, | 0107 -1-صتنا 1H), 8.65 (d, 1H) yl]pyrimidine جام | 187(m 2H), 21 (m, | S-4-G-Methyl1H- | an مثال رقم vr. 3H), 2.17 (m, 5H), : oo (m i on 0 pyrazol-3-ylamino)-6- Sr hydroxy 2H), 3.45 (m, 2H), [2-(2-0xopyrrolidin-1- Si -pyrro en 3.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H) om “ 1H) ( yDethoxy]-2-[2-{3- 5.76 (s, 1H), 5.96 (s, (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 6.69 (s, 1H), 7.44 ل (m, 1H), 7.93 (m, 21), | 710070 -1-متنا 8.65 (d, 2H), 11.5 (br | yl]pyrimidine s, 1H)
Evy 1.04 (d, 3H), 2.1 (m, S-4-(5-Methyl-1H- مثال رقم 76 و | ١ 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39 . م (m, 1H), 3.21 (s, 3H), pyrazol-3-ylamino)-6- | (25)-2-methoxy
- YVYV - m/z ٍ + | NMR (DMSO . رقم مادة لل | 353K + 44 AcOH) مادة البداية اسم المركب 3.53 (m, 1H), 3.74 (m, | [(2S)-2-methoxyprop- | propan-1-ol 2H), 4.11 (d, 2H), gn 539 (d, 1H), 5.79 (5, | 171001-2-123 1H), 5.97 (s, 1H), 6.68 | (pyrid-2-yl)isoxazol-5- (s, 1H), 7.45 (m, 1H), Cp 7.91 (m, 2H), 8.65 (d, | Y1}pyrrolidin-1 2H), 11.5 (brs, 1H) | yl]pyrimidine 0 SAT on pyrazol-3-ylamino)-6- | 3-methylthio . » 2H), 2. د -1-0[1 1H), 2.5 (under [3-(methylthio)prop-1- propan-i-o
DMSO peak, 2H), : 3.72 (m, 2H), 422 ترط -71001-2-12-13 م 2H), 5.4 (d, 1H), 5.76 | 2-yl)isoxazol-5- (s, 1H), 5.96 (s, 1H), —_— 6.68 (s, 1H), 7.44 (m, | ipyrrolidin-1 1H), 7.92 (m, 2H), yl]pyrimidine 8.59 (s, 1H), 8.63 (d,
LH), 11.47 (brs, 1H) | BN a 0. Y 1.74 (m, 1H), 2.1 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- مثال رقم 4% و-(55) | 7 oh, z 1 520, 22 9 pyrazol-3-ylamino)-6- | 5-hydroxy (m, 1H), 3.73 (m, 3H), ye methyl-pyrrolidin 4.1 (m, 2H), 5.4 (d, [(2S)-5-oxopyrrolidin- Done 1H), 5.78 (s, 1H), 5.94 | a. (s. 1H), 6.7 (s, 1H), 2-yl)methoxy]-2-[2-{3 7.25 (s, 1H), 7.44 (m, | (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 7.92 (m, 2H), _— 8.63 (d. 2H) yl} pyrrolidin-1 yl]pyrimidine o.Y 1.75 (m, 1H), 2.1 (m, S-4-(5-Methyl-1H- أ مثال رقم تي 4 ا 5 فد 3 th, 2 8 pyrazol-3-ylamino)-6- ١ (SR)-5-hydroxy (m, 1H), 3.74 (m, 3H), methyl-pyrrolidin 4.1 (m, 2H), 5.4 (d, [(2R)-5-oxopyrrolidin- 2-06 1H), 5.8 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.71 (s, 11), 2-yl)methoxy]-2-[2-{3- 7.3 (s, 1H), 7.45 (m, (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 7.91 (m, 2H), Cy 8.65 (d, 2H), 11.5 (br | Ylypyrrolidin-1- s, 1H) yllpyrimidine svv | 2.08 (m,3H),2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- San وب مثال رقم a oy pi pyrazol-3-ylamino)-6- | 2-1-(2-hydroxy 18 (1, 2H), 3.32 (m, Co ethyl) imidazolid- 4H), 3.72 (m, 2H), [2-(imidazolid-2-on-1- one
YyYY
- YVA - m/z 3 . | NMR (DMSO Lo رقم لل | 373K +d4AcOH) اسم المركب Hdl 2h tha } المثال 4.25 (m, 2H), 5.41 (d, | yl) ethoxy]-2-[2-{3- 1H), 5.78 (s, 1H), 5.86 os (s, 1H), 5.97 (s. 1H), (pyrid-2-yl)isoxazol-5 6.7 (s, 1H), 7.44 (m, yl} pyrrolidin-1- 1H), 7.92 (m, 2H), I]pyrimidine 8.65 (d, 2H), 11.5 (br | YHPY sy 000 oo (YY 1.2 (t, 3H), 2.09 (m, S-4-(5-Methyl-1H- 47 رقم Jha | ١ 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38 : .. (m, 1H), 3.72 (m, 2H), pyrazol-3-ylamino)-6- والطريقة ethanol 4.19 (q, 2H), 5.39 (d, | ethoxy-2-[2-{3-(pyrid- الفرعية أ 1H), 5.75 (s, 1H), 5.97 : ا (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2-yDisoxazol-5 7.45 (m, 1H), 7.91 (m, | yl}pyrrolidin-1- 2H), 8.57 (s, 1H), 8.65 pyrimidine (d, 1H), 11.46 (brs, | PY ww 2.1 (m, 3H), 2.18 (s, S-4-(5-Methyl-1H- 94% مثال رقم | YYV 3H), 2.36 (m, 1H), : 287-12 3.62 (m, 1H), 3.8 (m, | PYrazol-3-ylamino)-6- 0 ا 1H), 5.45 (s, 1H), 5.53 | hydroxy-2-[2-{3-(pyrid- oe (s, IH), 5.84 (s, 1H), 2-yl)isoxazol-5- والطريقة الفرعية أ 6.77 (s, 1H), 7.47 (m, 7” 1H), 7.94 (m, 2H), yl} pyrrolidin-1- 8.34 (s, 1H), 8.68 (d, CL hwy سسا 0] ¢14 | 2.07 (m, 3H), 2.13 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- SYEY مثال رقم | YYA 3H), 2.37 (m, 1H), 2-methoxvethanol 3.18 (s, 3H), 3.48 (m, | pyrazol-3-ylamino)-6- | <-methoxyethano 2H), 3.68 (m, 110), ] N 3.75 (m, 1H), 4.24 (m, (2-methoxyethoxy)-2 2H), 5.37 (d, 1H), [2-{3~(thiazol-2- 5.75 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.81 | yDisoxazol-5- (s, 1H), 7.98 (s, 1H), —_— 8.6 (s, 1H), 11.43 (5, | Y1pyrrolidin-1 1H) yllpyrimidine 2.09 (m, 3H), 2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- YY مثال رقم | 774 3H), 2.38 (m, 1H), hy 0 مال 3.61 (m, 2H), 3.72 (m, | Pyrazol-3-ylamino)-6- ethylene glyco 2H), 4.17 (m, 2H), ] 433 (s, 1H), 5.4 (d, (2-hydroxyethoxy)-2 1H), 5.78 (s, 1H), 5.94 | [2-{3-(thiazol-2- (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, | yDisoxazol-5- 1H), 8.62 (s, 1H), ل
- yva - m/z i
NMR (DMSO . . رقم 0 114861 |ypymolidinl- yl]pyrimidine ear | 1.07(d, 3H), 2.09 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- 0 مثال رقم 41و | © pa rr, mo pyrazol-3-ylamino)-6- | (2R)-1,2- 3 و = 3 3 1 1 3.71 (m, 2H), 3.85- | [(2R)-2-hydroxyprop-1- | Propancdiol والطريقة الفرعية ب 4.07 (m, 2H), 4.3 (d, id 1H), 5.4 (d, 1H), 5.76 | Y10xv1-2-[2-B3-(pyrid- br d, 1H), 5.94 (s, 2-yl)isoxazol-5- ( y 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 Co (m, 1H), 7.9 (m, 2H), yl}pyrrolidin-1- 8.6 (s, 1H), 8.64 (d, yl]pyrimidine 1H), 11.45 (br s, 1H) _
EVA 1.18 (t, 3H), 2.1 (m, S-4-(5-Ethyl-1H- و ١4 مثال رقم | ١ py om A 0 > pyrazol-3-ylamino)-6- 2-methoxyethanol 3.53 (m, 2H), 3.73 (m, | (2-methoxyethoxy)-2- والطريقة الفرعية|ا 2H), 4.25 (t, 2H), 5.41 i} Ls (d, 1H), 5.77 (s, 1H), | [2~13-(pyrazin-2 — 6.0 (s, 1H), 6.77 (s, yl)isoxazol-5- 1H), 8.65 (s, 1H), 8.7 ا (m, 2H), 9.16 (s, 15), | 7107 1-متوتاه 11.51 (s, 1H) yl]pyrimidine 7 ب 0 2. 12 im. S-4-(5-Ethyl-1H- مثال رقم 154و | ©" 2 2 6 os د pyrazol-3-ylamino)-6- 2-methoxyethanol 3H), 3.78 (m, 2H), methoxy-2-[2-{3- والطريقة الفرعية جب 5.47 (d, 1H), 5.8 (s, : : 1H), 6.02 (s, 1H), 6.7 (pyrazin-2-yl)isoxazol- (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 5-yl}pyrrolidin-1- i (m, 2H), 9.16 (s, yl]pyrimidine £ AY 0.64 (d, 2H), 0.87 (d, S-4-(5-Cyclopropyl- vey رق Jl te YY 2H), 1.82 (m, 1H), : 2.07 (m, 3H), 2.38 (m, 1H-pyrazol-3-ylamino)- ethylene glycol 1H), 3.62 (m, 2H), 6-(2-hydroxyethoxy)-2- | — الفرعية 43, Jal 3.71 (m, 2H), 4.15 (m, : 2H), 4.33 (t, 1H), 5.4 -01-2ممتط-12-13 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), | yl)isoxazol-5- 5.9 (s, 1H), 6.67 (s, CL 1H), 7.83 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 7.98 (d, 1H), 8.64 (s, | yl]pyrimidine 1H), 11.55 (s, 1H) poy ل YYYY
Y A . — — الطرق الفرعية: أ- تم إخماد التفاعل بواسطة acetic acid ثلجي وتنقية الخليط مباشرة بواسطة HPLC ب- تم إخماد التفاعل بواسطة acetic acid ثلجي وتخفيفه بواسطة ماء واستخلاصه بواسطة DCM وتجفيفة (50ده11) ° ج- ثم إخماد التفاعل بواسطة محلول ammonium chloride مشبع واستخلاصه بواسطة 41 وتجفيفه (NaSO4) مثال رقم ؛؟: S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠ ثم تسخين TAN مجم؛ 7,5 ملي مول) Cesium fluoride و ٠ مجم VY ملي مول) S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم 97( في (؟ tetrahydro-4-pyranol (Ja في درجة ٠٠١ 1 في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ماء واستخلاصه بواسطة .DCM vo تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (NapS0,) وإزالة المذيب بواسطة التبخير ٠. ثمت تنقية المتبقي بواسطة 1111.0 طور عكسي باستخدام عمود 0185 والشطف بواسطة ماء/ ١,7 Ye VY) acetonitrile / TFA وتقليل في القطبية إلى (LY Ve oY تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على SCX-2 A gal وغسله بواسطة methanol وشطفه
- YAY - عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير V methanolic ammonia بواسطة . من مركب العنوان (Zv ١ مجم؛ Ye Y) ليعطي NMR (DMSO): 1.41 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.29 (t, IH), 3.44 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), ° 8.61 (d, 1H); m/z 489 [MH]+. ؟: ٠ مثال رقم
S-5-Fluoro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : مجم؛ لفلا ملي مول) من VY 0) ثم تسخين خليط من ٠ (ب)) YV (طريقة رقم 2-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine : : مجم؛ عل ملي مول) من ١ AY) 5 ملي ٠,١ ملء YA) 5 (VV (طريقة رقم S-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ساعة. تمت EA م لمدة Ve درجة 4 I-hexanol (Ja 9 في diisopropylethylamine (J se إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود والشطف بواسطة \o تم سحن المنتج المنقى بواسطة .)١ وزيادة في القطبية إلى ؟: ١ :١( hexane [EtOAc من مركب العنوان. (AYO مجم؛ V4 ( وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي diethyl ether
NMR (DMSO): 2.06 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.36 (d, TH), 6.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.82 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H); m/z 413 [MH]+. 7
YyYY
- YAY -
YEN إلى Ye الأمثلة أرقام بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في YE) تم تحضير الأمثلة أرقام 777 إلى .YYo المثال رقم m/z NMR (DMSO . . . ony | طايه | te] ww] أن 75 2.09 (m, 3H), 2.18 (s, | S-5-Chloro-4-(5- الطريقة رقم 77 و | 3 3H), 2.35 (m, 1H), methyl-1H-pyrazol-3- 2,5-dichloro-4-(5- 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, | ylamino)-2-[2-{3- methyl-1- 1H), 5.35 (d, 1H), (thiazol-4-yl)isoxazol- pyrazol-3- 6.17 (s, 1H), 6.51 (s, 5-yl}pyrrolidin-1- ylamino)pyrimidi 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 | yl]pyrimidine ne e190 77 1.19 (t, 3H), 2.09 (m, | S-5-Fluoro-4-(5-ethyl- VY الطريقة رقم | 777 3H), 2.38 (m, 1H), : ey ا ا 2.58 (q, 2H), 3.64 (m, 1 H-pyrazol-3-ylamino) 14 والطريقة رقم 1H), 3.75 (m, 1H), 2-[2-{3-(thiazol-2- 5.38 (d, 1H), 6.17 (s, : 1H), 6.62 (s, 1H), 7.85 | YDisoxazol-5- (d, 1H), 7.91 (d, 1H), | yl}pyrrolidin-1- 7.98 (d, 1H), 8.85 (br pyrimidine s, 1H), 11.69 (brs, ا wo مم 2.09 (m, 3H), 2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- VY الطريقة رقم | 78 3H), 2.36 (m, 1H), Co 3.66 (m, 1H), 3.78 (m, pyrazol-3-ylamino)-2 AR والطريقة رقم 1H), 5.43 (d, 1H), 6.0 | [2-{3-(thiazol-2- (s, 1H), 6.29 (d, 1H), : 6.64 (s, 1H), 7.77 (d, | YVisoxazol-5- 1H), 7.85 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 7.95 (d, 1H) yl]pyrimidine ف | L18(t, 3H), 2.09 (m, |S-4-(5-Ethyl-1H- 0 YY الطريقة رقم | Yr 3H), 2.3 (m, 1H), 5 razol-3-ylamino)-2- 10 الطريقة رقم (q, 2H), 3.68 (m, 1H), | 0972203 والطريقة رقم 3.77 (m, 1H), 5.43 (d, | [2-{3-(thiazol-2- والطريقة الفرعية د
IH), 6.07 (5, 1H), 63 | us. (s, 1H), 6.64 (5, 1H), |” 7.86 (m, 2H), 7.98 (d, | yl}pyrrolidin-1- 1H), 8.92 (s, 1H), CL 71 0.65 (d, 2H), 0.87 (d, | S-4-(5-Cyclopropyl- VY الطريقة رقم | ٠ 2H), 1.85 (m, 1H), UL I-3-ylamino) Lo 2.06 (m, 3H), 2.37 (m, pyrazol-3-ylamino)- YA والطريقة رقم
- YAY - m/z NMR (DMSO . . x 1H), 3.67 (m, 2H), 2-[2-{3-(thiazol-2- والطريقة الفرعية د 5.43 (d, 1H), 5.96 (s, Disoxazol-5- 1H), 6.27 (s, 1H), 6.59 | Y/150%a%0 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), | yl}pyrrolidin-1- 7.97 (d, 1H), 8.89 (s, Noveimidi 1H), 11.55 (s, 1H) yllpyrimidine ¢vq | 0.67 (m, 2H), 0.88 (m, | S-4-(5-Cyclopropyl- VY الطريقة رقم | 7١ 2H), 1.83 (m, 1H), 1 H-pyrazol-3-ylamino)- 3,43 2.08 (m, 3H), 2.35 (m, | PY y 3١ والطريقة رقم 1H), 3.64 (m, 1H), 5-fluoro-2-[2-{3- والطريقة الفرعية د 3.75 (m, 1H), 5.38 (d, : : 1H), 6.09 (s, 1H), 6.61 (thiazol-2-yl)isoxazol- (s, 1H), 7.86 (d, 1H), | 5-yl}pyrrolidin-1- 7.91 (d, 1H), 7.99 (d, pyrimidine 1H), 8.83 (s, 1H) YipY الطريقة الفرعية: وتم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود HPLC د: تمت تنقية المنتج الخام بواسطة لإزالة الشوائب methanol وشطفه بواسطة SCX-2 ion exchange column تبادل أيوني لشطف المنتج. methanolic ammonia المتعادلة ثم بواسطة © 6١ مثال رقم
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : تمت معالجة و (Y 1 (طريقة رقم 2,6-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١ كما هو مشروح في المثال (VV ع(ل18201-2-71(150«3201-5-71(070011)-3)-5-2 (طريقة رقم والشطف silica gel رقم 7,. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود على وتجميعه diethyl ether تم سحن المنتج المنقى بواسطة .): ¥) hexane / 3X بواسطة ف من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون (7 ov و7 جرام؛ ) BE بواسطة الترشيح . أبيض Vo
- YALE -
NMR (DMSO): 2.09 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 11.62 (s, 1H); m/z 429 [MH]+. vey مثال رقم
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : تمت معالجة من و (oV (طريقة رقم 2,6-Dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine كما هو مشروح في المثال (VV (طريقة رقم S-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine مجم؛ 779) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. VAT) aad YEY رقم ٠
NMR (DMSO 373K + d4AcOH): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (s, 1H); m/z 455 [MH]+. (Y¢E¢ مثال رقم
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ما ملي مول) من (ana You ) ثم تسخين
Y A 0 — -_ S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم (YEY) و( morpholine (Jo في درجة ٠١١ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة Ve دقيقة. تمت تنقية Jad التفاعل بواسطة HPLC طور عكسي باستخدام 0 عمود 018 والشطف بواسطة ماء/ ١,7 :7,# :97,5( TFA / acetonitrile مع تقليل في القطبية إلى :٠١ 40: 0.7). تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود 507622 وغسله بواسطة methanol _لشطف الشوائب المتعادلة ثم بواسطة methanolic ammonia 0,¥ عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ether وتجمعيه بواسطة
الترشيح ليعطي VY) مجم؛ 47 7) من مركب العنوان على هيئة sale صلبة Osh كريمي. NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), \ (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, 3.71 1H), 8.34 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); m/z 480 [MH]+. الأمثلة أرقام Yeo إلى YEA تم تحضير الأمثلة أرقام YEO إلى YEA بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في Jad ١ رقم Yet YAVY
- YAN -
EA 1118 (¢, 3H), 2.07 (m, S-6-Morpholino-4-(5- | 153 لمثال رقم | 58 3H), 2.37 (m, 1H), 2.53 | ethyl-1H-pyrazol-3- morpholine 5 (gq, 2H), 3.37 (m, 4H), ylamino)-2-[2-{3- 3.58 (m, 4H), 3.72 (m, (pyrazin-2-yl)isoxazol- 2H), 5.41 (d, 1H), 5.76 | 5-ylipyrrolidin-1- (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.73 | yl]pyrimidine (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.7 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), (14s 7١ 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, S-6-(2- VEY المثال رقم 7 3H), 2.33 (m, 1H), 2.68 | Methoxyethylamino)-4- | 2-methoxy- و (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 5.4 | (5-methyl-1H-pyrazol- ethylamine (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 3-ylamino)-2-[2-{3- | والطريقة 5.83 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), | (thiazol-2-yl)isoxazol- — الفرعية 6.65 (s, 1H), 7.83 (d, 5-yl}pyrrolidin-1- 1H), 7.97 (d, 1H), 8.19 yl]pyrimidine fest 00 00000000 £3A 12.05 (m, 3H), 2.14 Gs, S-6-Methylamino-4-(5- | 757 لمثال رقم | 4 3H), 2.35 (m, 1H), 3.19 | methyl-1H-pyrazol-3- | methylamine (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.69 | ylamino)-2-[2-{3- والطريقة
- YAY -
MH)" | 373K+ddAcOW) | | | I (m, 2H), 5.37 (d, 1H), | (thiazol-2-yl)isoxazol- الفرعية و 5.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), | 5-yl}pyrrolidin-1- 6.62 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), | yl]pyrimidine 7.95 (d, 1H) ل 080 ل ١7 12.05 (m, 3H), 2.15 (s, S-6-(4- VEY لمثال رقم | YEA 3H), 2.26 (m, 4H), 2.36 | Methylpiperazin-lyl)- | methylamine (m, 1H), 3.37 (m, 4H), | 4-(5-methyl-1H- والطريقة 3.71 (m, 2H), 5.35 (d, | pyrazol-3-ylamino)-2- الفرعية و 1H), 5.77 (s, 1H), 5.94 (s, | [2-{3-(thiazol-2- 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 yDisoxazol-5- (d, 1H), 7.98 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 8.26 (brs, 1H) yl]pyrimidine الطرق الفرعية: م لمدة 50 دقيقة. ٠٠١ ه: تسخين في درجة لمدة 0 دقيقة. 1 ٠٠١ تسخين في درجة . ethanol في methylamine و: محلول (Na;SO4) وتجفيف EtOAc مز : تشغيل تفاعل:- تخفيف بواسطة ماء واستخلاص بواسطة silica gel وتبخير المواد المتطايرة. تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمودء على .)١ :54 :# _مائية )0: 40: صفر وعندئذ ammonia /DCM / methanol والشطف بواسطة
YAA — - مثال رقم AEA] S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ثم تعليق ) Yeo مجم؛ AQ ,+ ملي مول) من : 2-Chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidine ° (طريقة رقم 1 ( A) 3 7 مجم؛ 4A ملي مول) من : S-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine (طريقة رقم YV) 5 (VV ,+ مل؛ 7,١ ملي مول) NN-diisopropylethylamine في )€ (Je 001ة»1-06 وتسخينه في درجة Vou م فى وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعات. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة HPLC ٠ طور عكسي باستخدام عمود C18 والشطف بواسطة ماء/ :Y,0 :4V,0) acetonitrile / TFA ١" وتقليل في القطبية إلى :1١0 50: 7,). تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column وغسملها بواسطة methanol لإزالة المواد المتعادلة ثم methanolic ammonia 0,¥ عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) 6 مجم $0 %( من vo مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.73 (s, 5.43 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 409 [MH]+.
ْ - 8م - مثال رقم (Yo. S-6-[3-(Methylsulphonyl)propyl-1-oxy]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Cah إضافة محلول من (لا YY مجم YY ملي مول) مركب معقد : LK potassium peroxymonosulphate, potassium hydrogen sulphate, potassium sulphate ٠ (oxone™) في (Ja V,Y) ماء قطرة قطرة إلى محلول مقلب VF) مجم؛ ١77 ملي مول) : S-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[3-(methylthio)prop-1-yloxy]-2-{2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم YYY ( في 9 , THF (Je ١ . ثم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ٠١ ساعتين ثم تخفيفه بو اسطة ماء وضبطه إلى أس هيدروجيني ١# pH بو ial محلول ١ Sle potassium hydroxide مولار. تم استخلاص الخليط بواسطة ethyl acetate )¥ مرات) وتم دمج الخلاصات العضوية وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (NapSOy) تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة HPLC باستخد ام عمود 018 والشطف بواسطة ١.7 ie :7٠١( acetonitrile / TFA [ele وتقليل في القطبية إلى ore 76: 0,7). تم ela) cua vo المحتوية على منتج على عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column وغسلها بواسطة methanol ثم methanolic ammonia 0,¥ عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقى بواسطة diethyl ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي )£0 ملى جرام؛ 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون كريمي.
- Yq. —
NMR (DMSO): 2.09 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.66 (d, 2H), 11.5 (br s, 1H); m/z 525 [MH]+. :Yo مثال رقم
S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : مجمء 6,717 ملي مول) من V0) تم تسخين خليط من
You و( (v 4 (طريقة رقم 2-chloro-6-methyl-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (¢Y (طريقة رقم S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-ypyrrolidine ملي مول) ال٠ (pa في 1 ٠٠١ في درجة hexanol (Je (؛ diisopropylethylamine ملي مول) ١ مل؛ eV) ٠ وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تم صب خليط التفاعل الخام على تم شطف العمود بواسطة .Isolute SCX-2 ion exchange column عمود تبادل أيوني مولار لشطف V methanolic ammonia لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة methanol المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود صفر :٠٠١( ؟ مولار methanolic ammonia [DCM والشطف بواسطة silica gel على eo ليعطي (؛4١ مجم؛ )£0( من مركب العنوان. (Ve ihe وزيادة في القطبية إلى
NMR DMSO-ds at 100°C: 1.15 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 2.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.05 (brs, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.70 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H); m/z 417 [MH]+.
Yay - - مثال رقم ١7 : S-6-(3-Methoxypropyl)- 2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl- H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine 1 تمت معالجة من : 2-Chloro-6-(3-methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ° (طريقة رقم ال ( كما هو مشروح في المثال رقم 95 ليعطي ) Ta مجم 4 %( من مركب العنوان . NMR DMSO: 1.75-1.81 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 3H), (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.44 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.18 (s, IH), 3.20 (s, 1H), 7.43, (dd, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); 6.65 m/z 461 [MH]+. Ve الطرق: تحضير مواد البداية: تكون مواد البداية للأمثلة السابقة إما متاحة تجارياً أو يتم بسهولة تحضيرها بواسطة طرق قياسية من مواد معروفة. على سبيل (JBL تكون التفاعلات التالية توضيح؛ ولكنها ليست تحديد؛ \o لبعض مواد البداية المستخدمة في التفاعلات السابقة . الطرق أرقام Ye) تم تحضير المركبات التالية بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة لل 3-methoxybenzaldehyde oxime في الطريقة رقم Yo للطلب الدولي رقم 7/6471
- Yay - m/z
MH)’ NMR (CDCl) sala لطر الطريقة . اسم المركب البداية n/a 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), | Cyclopropylcarboxaldehyd 1 ely 1.60 (m, 0.25H), 2.30 (m, ع oxime 0.75H), 6.05 (d, 0.75H), 6.95 (d, 0.25H), 8.60 (br s, 0.25H), 9.00 (br s, 0.75H) wa |7.75(d,04H),791(d, | Thiazol2- 0 | ىن 0.4H), 7.97 (d, 0.6H), 8.00 | ylcarboxaldehyde oxime (m, 1.2H), 8.33 (s, 0.4H), 11.95 (brs, 0.4H), 12.18 (br s, 0.6H) تقريباً # متاح تجاريا \ :¥ isomers E/E أ: خليط تقريباً Y : isomers E/E ب: خليط :٠3 طريقة رقم 5-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-3-cyclopropylisoxazole هه ( ١ (طريقة رقم cyclopropylcarboxaldehyde oxime تم تحضير مركب العنوائم بداية من للطلب الدولي رقم ١4 بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للطريقة رقم واستخدامه بدون تنقية إضافية. ١7/١ 817
Yay - - الطريقة رقم : 5-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-3-(thiazol-2-yl)isoxazole تم تحضير مركب العنوان بداية من thiazol-2-ylcarboxaldehyde oxime (طريقة رقم (Y في خطوتين بواسطة طرق مشابهة لتلك الطرق المشروحة في الطرق أرقام YY و7؛ للطلب الدولي د ارقم 7/817 NMR: 1.40 (s, 9H), 4.35 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.60 (br t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H); m/z 226 [MH-C,Hs]+ الطريقة رقم 10 5-Aminomethyl-3-cyclopropylisoxazole ٠٠١ ثم نسخين 3 vy, جرام؛ الاق ا مول) من : 5-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-3-cyclopropylisoxazole خام (الطريقة رقم ) hydrochloric acid (Je A+) © مولار في درجة ٠٠ م لمدة ساعتين. تمت إزالة methanol بواسطة التبخير وغسل المتبقي المائي بواسطة DCM تم ضبط الطبقة المائية إلى أس هيدروجيني ١١ pH بواسطة الإضافة بحرص لمحلول te sodium hydroxide 6 وعندئذ 1o استخلاصه بواسطة DCM )£ مرات). تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي تم تجفيفها (Nay SO) وإزالة of gall المتطايرة بواسطة التبخير لتعطي )° VY, جرام؛ oY ّ( من مركب العنوان على هيئة T'S)
Yat - - NMR (CDCl): 0.80 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 5.78 (s, 1H); m/z 277 [2M+H]+. الطريقة رقم :١ 5-Aminomethyl-3-(thiazol-2-yl)isoxazole ٠ تم تحضير مركب العنوان بداية من: 5-(rert-butoxycarbonylaminomethyl)-3-(thiazol-2-yl)isoxazole (الطريقة رقم ؛) بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم 07 للطلب الدولي رقم ١6177 NMR: 4.41 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.62 (s, 3H); m/z 182 [MH]+. ٠ الطريقة رقم 7: [3-(Pyridin-2-yl)isoxazol-5-yljmethyl[(1 E)-phenylmethylene]amine تمت إضافة YVY) مجم « مص ملي مول) بنز الدهيد مقطر حديثاً إلى محلول من ) أ cada v, 0,¥ ملي مول) S-aminomethyl-3-(pyrid-2-yhisoxazole (طريقة رقم ve للطلب ١ لدولي رقم 77 /7:) في DCM (de YA) جاف. تمت عندئذ إضافة (75, جرام) منخل جزيئي ؛ ١ أنجستروم وتقليب الخليط بلطف تحت جو nitrogen لمدة ٠١ ساعة. تمت إزالة المنخل الجزيئي بواسطة الترشيح وتبخير ناتج الترشيح. تمت إذابة المتبقي في toluene وتركيز المحلول بواسطة التبخير. تبلر المنتج وثم تجميعه بواسطة الترشيح ليعطي 0 مجم؛ 797) من مركب العنوان.
- Ydo -
NMR (CDCl): 4.97 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (d, 1H); m/z 264 [MH]+. :١١ إلى A الطرق أرقام -:7 باستخدام نفس الطريقة كمثال رقم ١١ تم تحضير الأمثلة أرقام + إلى m/z NMR اسم المركب (MH) مادة البداية سم المركد ١ الطريقة n/a ١ 2.20 )6, 3H), 4.84 (s, | (3-Methylisoxazol-5- 1 # A 2H), 6.28 (s, 1H), yDmethyl[(1E)- 7.42-7.48 (m, 3H), phenylmethylene]amine 7.78 (dd, 2H), 8.50 (s, 1H) 227 | CDCl; (3-Cyclopropylisoxazol- 6.3 4a Jal q 0.80 (m. 2H), 100 | SYDmethyl[(E)- لطريقة رقم ‘ ’ To phenylmethylene]amine (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.38 (s, 1H) na |[50(s, 2H), 695(s, | [3-(thiazol-2- 1 الطريقة رقم "١ 1H), 7.47 (m, 3H), yl)isoxazol-5- 7.77 (m, 2H), 7.96 (d, | ylJmethyl[(1E)- 1H), 8.05 (d, 1H), phenylmethylene]amine 8.56 (s, 1H) 2-
Yat - - m/z NMR اسم المركب + الطريقة | sale البداية سم المركد (MH) na [497 (s, 2H), 6.6 (s, [3-(Pyridin-3- 5-amino methyl- ١١ 1H), 7.43 (m, 4H), yl)isoxazol-5- 3-(pyrid-3- (d, 2H), 8.15 (d, | yl]methyl[(1E)- yl)isoxazole## 7.82 1H), 8.47 (s, 1H), phenylmethylene]amine (d, 1H), 9.02 (8, 8.67 1H) Hit مشرو 8 في الطريقة رقم A 1 للطلب الدولي 7 7 ٠ 9 ٠ 3 A ١ # متاح تجارياً الطريقة رقم HA ٠ه 2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine تمت إضافة ١,74 (Ja V,0) ملي مول) n-Butyllithium (محلول ٠,87 مولار في hexane ( إلى محلول من )0,¥ ١4,5 «Ja ملي مول) —32,2,6,6-tetramethylpiperidine )29 مل) 7 وتقليبه في درجة - VA م تحت جو nitrogen بحيث تم الحفاظعلى درجة الحرارة أقل من - 5 ام. تم عندئذ تقليب المحلول في درجة - 28م لمدة ١١ دقيقة. تمت عندئذ إضافة محلول oe \ من )¥ جرام؛ ١٠5 ملي مول) من : [3-(pyridin-2-yl)isoxazol-5-yljmethyl[(1E)-phenylmethylene]amine (طريقة رقم (v في THF (Ja 0) جاف على مدى © دقائق والحفاظ على درجة الحرارة عند أو أقل من - 0م وتقليب الخليط في درجة - 8م لمدة 10 دقيقة. تمت عندئذ إضافة (1,57 ٠,91 (Ja ملي مول) 1-Chloro-3-iodopropane قطرة قطرة على مدى دقيقة واحدة؛ وتم عندئذ تقليب by AN YYYY
في درجة - VA م لمدة 10 دقيقة وإتاحة التدفئة إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه في درجة
حرارة الجوالحيط لمدة VA ساعة. تمت إضافة diethyl ether ¢ متبوعاً بواسطة ماء إلى خليط
التفاعل وتقليب الخليط بشدة لمدة © دقاق. تم فصل الطبقات وتم غسل الطبقة العضوية بواسطة
الماء ثم بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (048250؛ وتبخيرها لتعطي الإيمين الخام الذي تمت
ه ألكلته alkylated imine . تمت مباشرة إذابة هذا ethanol (Je 7 4( imine وإضافة A)
١ hydrochloric acid (Je مولار. تم تقليب الخليط VA ساعة في درجة حرارة الجو المحيط.
تمت إزالة ethanol بواسطة التبخير وإضافة ماء إضافي وغسل الطبقة المائية بواسطة diethyl
ether (مرتين). تم ضبط المحلول المائي إلى of هيدروجيني ١١# pH بواسطة إضافة
sodium carbonate صلبة ومحلول 75٠0 Sl sodium hydroxide بالقرب من نقطة النهاية. ٠ تم تقليب هذا المحلول المائي لمدة ساعتين في درجة حرارة الجو المحيط وأثناء هذه الفترة تمت
إضافة sodium hydroxide 7450 إضافي للحفاظ على المحلول في of هيدروجيني .١١,9 pH
تتم تنقية المحلول الناتج للمنتج الخام بواسطة واحدة من عمليتين:-
عملية التنقية أ:
تمت عندئذ إضافة Y,VE) 5 DCM (de V+) جرام؛ ١,217 ملي مول) tert butyl= نل داي كربونات إلى المحلول المائي من المنتج الخام وتقليب الخليط بشدة في درجة حرارة الجو المحيط
لمدة 3,5 ساعة. تم فصل الطبقات وغسل الطبقة العضوية بواسطة الماء ثم المحلول الملحي
وتجفيفها (م050ه04؛ وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة
كروماتوجراف العمود على خرطوشة 5٠6 silica مولار Biotage والشطف بواسطة EtOAc/
: جرام» 100( من VAY) ليعطي )7 :4Y) DCM
1,777
م9 - 1-(fert-butoxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine على هيئة مادة صلبة NMR (Mixture of rotamers — peaks assigned to major rotamer): 1.24 (s, 9H), 1.95 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 316 [MH]+. ° 7.97 تم تقليب ١/8 alsa v,01) ملي مول) من : 0/0116[ الإ-3-001710-2-71(180::2201-5]-2-(77-010<308:00071/)-1 .في درجة حرارة الجو المحيط في خليط من )© hydrochloric acid (Je ٠,*(و ethanol (Ja ؟ مولار لمدة ٠8 dela وتسخينه عندئذ في درجة ٠١ م لمدة ساعتين إضافيتين. تم تركيز التفاعل بواسطة التبخير ٠ وإضافة الماء. تم ضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ١,* pH بواسطة إضافة sodium carbonate صلبة ومحلول sodium hydroxide مائي Lg بالقرب من نقطة النهاية. تم استخلاص المحلول المائي بواسطة DOM (؛ مرات)؛ ودمج الخلاصات العضوية؛ وتجفيفها (N228SO4) وتبخيرها لتعطي VAY) مجمء (TEA من مركب العنوان على هيئة زيت بلون بني. NMR: 1.8 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.9 (1, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (t, 1H); 7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H); m/z 216 [MH]+. Vo عملية التنقية ب: تم استخلاص المحلول المائي للمنتج الخام بواسطة DCM (؛ مرات) ودمج الخلاصات العضوية وتجفيفها (,2.50ه) وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة diethyl ether وعندئذ 0014/ :٠٠١( methanol © صفر وزيادة في القطبية إلى 0:40( ليعطي مركب العنوان.
- yas - أ١١ إلى ١“ الطرق رقم -:17 أ باستخدام نفس الطريقة مثل المثال رقم ١١ إلى ١“ تم تحضير الأمثلة m/z NMR Coda | TR Jal) + يقه (MH) : البداية نم لمر 8 و 1.97-173 (m, 3H), 2022.12 | 2-(-Methylisoxazol- | الطريقة | ٠" (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.82- 5-yl)pyrrolidine 2.90 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, A رقم — 1H), 6.14 (s, 1H) 1١79 CDCl; 2-(3-Cyclopropyl الطريقة mae 0.78 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), isoxazol-5- 1.95 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), yl)pyrrolidine رقم ؟ 3.15 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), sew LL
YYY 1.75 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2-[3-(Thiazol-2-yl) الطريقة ١ ب ٠ 2.89 (t, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.78 | isoxazol-5- (s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.03 (d, yl]pyrrolidine ٠١ رقم ا الا 1.77 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.88 2-[3-(Pyrid-3-y]) وا« الطريقة (t, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.93 (s, isoxazol-5- 1H), 7.5 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), | yl]pyrrolidine ١١ رقم 8.65 (d, 1H), 9.02 (s, 1H) 2-[3-(Pyrid-2-yl) isoxazol-5- l]piperidine
YY. 1.43 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 2-(3-Methylisoxazol- (أ)- الطريقة 4 1.93 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 5-yl)pyrrolidine 2.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 6.8 ١ مير رقم (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.67 (d, 1H) أ- - متقى بواسطة عملية تنقية أ ب- متقى بواسطة عملية تنقية ب ° [DCM ثم diethyl ether منقى بواسطة كروماتوجراف والشطف بواسطة 7 )٠١ ite صفر وزيادة في القطبية إلى :٠٠١( methanol : د- - محضر عن طريق
— FY. — 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine
NMR (Mixture of rotamers — peaks assigned to major rotamer): 1.27 (s, 9H), 1.93 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.05(s, 1H); m/z 316 [MH]+. 4-chloro-1-iodobutane و محضر باستخدام ° : محضر عن طريق To 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl piperidine (m, 11H), 1.62 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.72 ) 1H), 3.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.07 (d, 1H); m/z 330 [MH]+.
HRY ف" الطريقة رقم 2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidine-1-carboximidamide جرام؛ 11,0 ملي مول) من: XY, 00) تم تسخين خليط من ملي ١١,9 و(5 7 جرام؛ (VE (طريقة رقم 2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidine
YA جاف في درجة 60 5 لمدة methanol في )+¥ مل) formamidinesulphonic acid مول) ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء. تم غسل المحلول المائي ١ وتم DCM / ether بواسطة الماء وإزالة الماء عندئذ بواسطة التبخير . تم سحن المتبقي بواسطة ساعة ليعطي VA م لمدة ٠٠0 تجميع المنتج الصلب وتجفيفه تحت تفريغ من الهواء في درجة .m/Z 221 [MH] لمركب العنوان؛ monosulphate salt (££) cane ,879( 1١ ا
YY. - -— الطريقة رقم PVA 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl] -4-hydroxy-6-methoxymethyl- pyrimidine تمت إضافة )10,¥ V,¥ «Je ملي مول) Sodium bis-(trimethylsilyhamide إلى محلول من col a VAY) ° 1,4 ملي مول) من : 2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidine-1-carboximidamide mono sulphate (طريقة رقم AT Vis (VV ,+ مل L,Y ملي مول) methyl 4-methoxyacctoacetate في ) methanol (Je Ye وتسخين الخليط في درجة الارتجاع لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة Neo ) methanol /DCM ٠ صفر وزيادة في القطبية إلى 190 0( تم سحن المنتج المنقى بواسطة ether وبلورة المادة الصلبة عندئذ من methanol ليعطي )070 مجم؛ 779) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. acid): 0.67 (m, 2H). 0.90 (m, 2H). 1.93 (m, 4H), 3.25 (s, عتلععمة + NMR (DMSO- ds 3H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 5.24 (d. 1H), 5.61 (s, 1H), 5.95 (s, 1H); m/z 317 [MH]+. ٠ الطريقة رقم 114 4-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethylpyrimidine تم تسخين خليط من )017 مجم؛ VIVA ملي مول) من :
—- Y.Y — 2-[2-(3 -cyclopropylisoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-hydroxy-6-methoxymethyl- pyrimidine درجة الارتجاع لمدة 4 phosphoryl chloride ملي مول) ٠١7 مل؛ ١(و (VA (طريقة رقم وغسله بواسطة DCM دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقى في © وتبخيره. تمت تنقية (NapSOy) ماني مشبع وتجفيفه sodium hydrogen carbonate محلول © diethyl ether [DCM والشطف بواسطة silica gel المتبقي بواسطة كروماتوجراف على من مركب العنوان على هيئة زيت (AA) came ©٠١١( ليعطي )٠١ :860 صفر وعندئذ :٠٠١( بلون أصفر.
NMR: 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.95 (m, 4H). 2.25 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 5.25 (d. 1H), 6.00 (s. 1H), 6.70 (s, 1H); m/z 335 ٠١ [MH]+. :١ الطريقة رقم 5-Aminomethyl-3-(tetrahydrofuran-3-yl)isoxazole تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطرق أرقام ؟ وه باستخدام مواد البداية الملاثئمة ١
NMR (DMSO): 1.88 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.7-3.82 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 6.25 (s, 1H); m/z 169 [MH]|+.
د YY -— الطريقة رقم YY |amine عص ا نجطاعددها نجصعطام-(-117) [3-(Tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-5-yl|methyl| تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم 7 بداية من مركب الطريقة رقم YY NMR (DMSO): 1.99 (m, 1H), 2.25 (m, 111(. 3.45 (m. 1H). 3.65 (m, 111( 3.8 (m, 2H), ° (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.47 (m. 311). 7.75 (m, 2H), 8.51 (s, 1H). 3.96 الطريقة رقم Yy [3-(2-Methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|methyl| )1 E)-phenylmethylenc Jamine تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم 7 بداية ٠ من S-aminomethyl-3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazole (محضر كما هو مشروح في الطلب الدولي رقم Y/ EA TY +( NMR (DMSO): 4.02 (s, 3H), 4.95 (s. 2H). 6.8 (s. 111). 7.0 (t. 1H), 7.45 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.45 (s, 1H); m/z 294 [MH]. الطريقة رقم :V¢ 2-|3-(Tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine Vo تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم NY بداية من مركب الطريقة رقم XY
—- !م NMR (DMSO): 1.7 (m, 3H), 1.9-2.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.18 (brs, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (m. 211), 3.97 (m, 2H), 4.2 (t, 1H), 6.04 (s, 1H). :Ye الطريقة رقم 2-|3-(2-Methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine
AY ثم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم
YY بداية من مركب الطريقة رقم
NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.13 (m, 1H). 2.9 (m. 2H). 3.96 (s, 3H). 4.3 (1, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.28 (d. 1H): m/z 246 [MH]+. :¥1 مثال رقم 2-Chloro-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١
YY جرام؛ 3,٠ £) 5 2,4-dichloropyrimidine ملي مول) Yo تم تقليب خليط من (7,5977 جرام؛ ملي مول) YY جرام؛ Y,AY) و 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole (J se ملي ساعة. تمت إزالة المذيب YA لمدة 5: ov في 111!" (Je Ve) في N.N-diisopropylethylamine ماء. تم تجميع الراسب الناتج (Je 04) 5 DOM (Je VO) بواسطة التبخير وتقسيم المتبقي بين جو مفرغ من الهواء في درجة aah بواسطة الترشيح و غسله بو اسطة ماء ثم :10 وتجفيفه Vo جرام؛ 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة عديمة اللون. 1,0 A) ليعطي م٠
NMR (DMSO): 2.20 (s, 3H), 6.05 (s, 11), 7.10 (d, 111), 8.10 (d, 1H), 9.80 (br s, 1H), 11.85 (brs, 1H); m/z 210 [MH]+.
— Y.0 —
YA (<2) ١و١ الطريقة أرقام بواسطة طرق مشابهة لتلك الطريقة YAS (ب) YY, YY تم تحضير مركبات الطرق أرقام باستخدام مواد البداية الملاثمة. YR المشروحة في الطريقة رقم
YY الطريقة رقم 2-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine °
YY الإنتاج: 5 مجم؛
NMR (DMSO): 0.7 (m, 2H). 0.93 (m. 2H), 1.9 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 10.3 (s, 1H), 12.2 (s, 1H); m/z 254 1111. (ب) VfB الطريقة 2-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-S-fluoropyrimidine \
JR 1 جرام؛ Y, ٠. الإنتاج: NMR (DMSO): 2.2 (s, 3H), 6.3 (s 111). 8.2 (d, 1H). 10.3 (brs, 1H), 12.2 (brs, 111(: m/z 228 [MH]+.
YA الطريقة رقم 2-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1//-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine yo
SVE مجم؛ YYY الإنتاج:
.م NMR (DMSO): 0.66 (m, 2H), 0.92 (m. 2H). 1.86 (m. 1H). 5.90 (br m 1H), 8.14 (d, 1H), (brs, 1H), 12.14 (brs, 1H); m/z 236 |111٠ 10.22 الطريقة رقم ؟11: 2.6-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine 0 5 تقليب خليط من V) جرام؛ 0,8 ملي مول) +,0Y) 5 2,4,6-trichloropyrimidine جرلي 0,8 ملي مول) VY) 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole © جرام؛ 5,4 ملي مول) sodium carbonate في ethanol (Je YO) في درجة حرارة الجو المحيط لمدة VA ساعة. تمت إضافة ماء وثم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وغسله بو اسطة الماء وكمية صغيرة من cethanol وتجفيفه ليعطي )0 V1 جرام؛ (AA من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة ٠ عديمة اللون. NMR (DMSO) 2.23 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 7.24 (s, 111(. 10.25 (brs, 1H), 11.9 (br s, 1H); m/z 244 [MH]". الطريقة رقم Ye 4-Hydroxy-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine Veo تم وضع خليط من YY) مجمء ١ ملي مول) من : d-hydroxy-6-methyl-2-thiomethylpyrimidine و ٠( 90 مجم؛ 7,7 ملي مول) =Y [؟- (7- CS pyrrolidine ] isoxazol-5-yl pyridyl جو nitrogen وتسخينه ي درجة ١5٠١م لمدة VA ساعة. تمت تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة [DCM
ا :٠ ) methanol صفر وزيادة في القطبية إلى 97: 4) ليعطي cane 47١ £07( من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.94-2.1 (m, 611(, 2.10-2.14 (m. 111(. 3.45 (q, 1H), 3.75 (q, 1H), 5.42- (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 7.50 (1. 111). 7.88-7.99 (m. 211), 8.64 (d. 2H); m/z 324 5.55 [MH]+. ° الطريقة رقم WY عصتل دترم [ 4-Hydroxy-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yhpyrrolidin-1-yl تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم ٠١ باستخدام مواد البداية الملائمة لتعطي TV) مجم TAY ( من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.84-2.0 (m, 6H). 2.16 (s. 311). 2.20-2.28 (m. 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), ٠١ (m, 1H), 5.39 (d, 111), 5.54 (s, 1H), 6.10 (s. 1H): m/z 261|MH]+. 3.62-3.72 الطريقة رقم (YY 6-Ethyl-4-hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl| pyrrolidin-1-yl|pyrimidine تم تسخين خليط من Vou مجم؛ Vit ملي مول) ethyl propionylacctate و )40 cane 7,7 yo ملي مول) 2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine-1-carboximidamide trifluoroacetate (الطريقة رقم VEE) (FA مجم؛ ,لا ملي مول) sodium methoxide في butanol (J— ٠١( فى درجة 17 م لمدة VA ساعة. تمت إتاحة برودة الخليط وصبه مباشرة على عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column عاناهه1. تم شطف العمود بواسطة methanol [DCM
— YA — مولار لشطف المنتج. تم ١7 methanolic ammonia لإزالة المواد المتعادلة ثم بواسطة )١ ؛: ) [DCM والشطف بواسطة silica gel تبخير المذيب وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على من مركب 0 7 (ana Yi. ) وزيادة في القطبية إلى 140 ( ليعطي Y :9 A) methanol العنوان. NMR (DMSO): 0.99 (t, 3H), 2.0-2.1 (m. 3H). 2.2-2.3 (m. 3H), 3.48 (m. 1H), 3.74-3.80 ° (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.49 (s. 1H), 6.76 (s, 111), 7.48 (dd, 1H), 7.88-7.99 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 11.0 (s, 1H); m/z 338 [MH ]+.
Yo ry الطرق أرقام بواسطة طرق مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في YO إلى PY تم تحضير مركبات الطرق أرقام باستخدام مواد البداية الملائمة. YY الطريقة رقم ٠ :97 الطريقة رقم -Hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
Yo (ana ovo الإنتاج NMR (DMSO): 1.60-1.68 (m, 1H), 2. 0-2.1 (m. 211(. 2.20-2.35 (m, 211), 3.08 (s, 3H), Vo 3.10-3.15 (m, 1H), 3.50 (q, 1H), 3.78 (t, 1H). 5.40 (d. 1H), 5.49 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.64 (d, 1H). 11.10 (s, IH): m/z 382 [MH]+.
.م الطريقة رقم 4 9: 4-Hydroxy-6-(methoxymethyl)-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine الإنتاج: ١ جرام؛ yA EA NMR (DMSO): 2.0-2.14 (m. 3H), 2.13-2.38 (m. 1H), 3.28 (s, 3H), 3.46 (q, 1H), 3.78 (t, ° 1H), 4.01 (q, 2H), 5.42 (d, 1H). 5.62 (s. 1H). 6.78 (s. 1H). 7.50 (dd, 111), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 354 [MH]+. الطريقة رقم Yo 4-Hydroxy-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine ٠١ الإنتاج: ١ جرام؛ اا NMR (DMSO): 1.42 (s, 31), 2.0-2.15 (m, 511(. 2.2-2.38 (m. 3H), 3.52 (q, 1H), 3.73-0 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.42 (d. 111), 5.48 (s, 111), 6.75 (s, 111), 7.48 (dd. 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 11.05 (s, 1H); m/z 378 [M11] +. \o الطرق أرقام Ye )1( إلى vv تم تحضير مركبات الطرق Yo )1( إلى TV بواسطة طرق مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم Yo باستخدام مواد البداية الملائمة.
بام الطريقة رقم Ye 0( 4-Hydroxy-6-(methoxymethyl)-2-[2-{3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine منتج باستخدام 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-methylthiopyrimidine كمادة بداية. م الإنتاج: 804 مجم؛ JY NMR (DMSO): 2.02 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 3.30 (5, 3H). 3.50 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), (q, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.43 (d. 1H), 5.65 (s. 11). 6.79 (s. 11), 7.50 (dd, 1H), 8.22 (d, 4.00 1H), 8.65 (d, 1H), 9.02 (s, 1H): m/z 354 [MI]. الطريقة رقم 36: 4-Hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- ٠١ yl]pyrimidine منتج باستخدام 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-methylthiopyrimidine كمادة بداية. الإنتاج: )£0 مجمء VAR NMR (DMSO): 2.04 (m. 3H). 2.28 (m. 111). 3.25 (s. 3H). 3.47 (m, 211). 3.75 (m, 1H), (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.8 (s. 111). 7.95 (d. 1H), 8.02 (d, 1H); m/z 360 Vo 4.0 [MH]+.
— FA vy الطريقة رقم 4-Hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]-6- trifluoromethylpyrimidine كمادة بداية. الإنتاج: 2-ethylthio-4-hydroxy-6-trifluoromethylpyrimidine منتج باستخدام
JX مجم؛ YY. °
NMR (CDCl): 2.30 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.94 (m. 1H), 5.60 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.34 (t. 111), 7.78 (1, 111). 8.02 (d. 1H), 8.64 (d. 1H); m/z 378 [MH]+.
YA الطريقة رقم 2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine-1-carboximidamide (trifluoroacetate salt) ٠٠ : إلى محلول مبرد من TFA (Ja Ye) تمت إضافة
N,N ’-di(tertbutyloxycarbonyl)-2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine-1- carboximidamide صف" م ian في درجة صف م ثم تقليب الخليط في DCM ( مل You ) في (v a (الطريقة رقم ساعة إضافية. YA «المدة ساعة واحدة وإتاحة التدفئة إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ١ تم . hexane / ether [DCM المتطايرة بواسطة التبخير وسحن المتبقي من of gall تمت إزالة . 0 You>> جرام YY ) تجميع المنتج بواسطة الترشيح ليعطي
- ا NMR (DMSO): 1.9-2.2 (m, 3H). 2.3-2.4 (m. 1H), 3.42 (q. 1H), 3.72 (t, IH), 5.35 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.50 (t. 1H), 7.92-8.02 (m, 2H). 8.7(d, 1H); m/z258 [MH]+. الطريقة رقم Ys N,N’-Di(tertbutyloxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine-1- ° carboximidamide تمت إضافة )0 ١ pln ٠ ملي مول) 2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine (طريقة رقم Y 0( إلى محلول من )1 0 جرام؛ 1A ملي مول) من : NN -di(tertbutyloxycarbonyl)-N *-(trifluoromethylsulphonyl)guanidine و ) «,4vo مل) triethylamine ٠ في DCM وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة VA ساعة. تم Mae غسل الخليط بواسطة clo وتجفيفه (,11850) وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة methanol [DCM Ye ) صفر وزيادة في القطبية إلى (Y (4A ليعطي 9 1 جرام Va oo 7( من مركب العنوان . NMR (DMSO): 1.32 (s, 18H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (dd. 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.68 (d, \o 3.72-3.80 1H), 9.48 (s, 1H).
دجام Ady hal رقم tte S-2-(3-Methylisoxazol-5-yl)pyrrolidine تمت إضافة (1,79 مل؛ ٠١١ ملي مول) n-Butyl lithium (محلول ١,١ مولار في hexane ات) إلى محلول من YA) مجم؛ © ملي مول) acetone oxime في THF (J— Y+) لا مائي ٠ .تحت جو nitrogen وتبريده إلى - © م بحيث تم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من im م. عند إكمال الإضافة تم تقليب الخليط في درجة صفر م لمدة ساعة واحدة. عندئذ تمت إضافة محلول من ١( جرام؛ VAY ملي مول) من : N-(tert-butoxycarbonyl)-L-proline N’-methoxy-N -methylamide في )+'¥ مل) THF لا مائي بمعدل للحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من صفرّ م. عند إكمال الإضافة تم تقليب ٠٠ الخليط في درجة صفر م لمدة V,0 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة محلول ammonium Sa chloride مشبع؛ وتمت إزالة المذيب العضوي بواسطة التبخير واستخلاص المتبقي المائي بواسطة dichloromethane . تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن المتبقي بواسطة . iso-hexane ليعطي (717 مجم) أوكسيم وسيط صلب. تمت إذابة (111 مجم؛ 7,74 ملي مول) هذا oxime و( 1 ملء 7,57 ملي مول) triethylamine في Y+) مل) THE ٠ لا مائي وإضافة ( 4 «Ja 7,84 ملي مول) methanesulphonyl chloride في درجة حرارة الجو المحيط وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة Ye دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ele واستخلاصه بواسطة dichloromethane تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير لتعطي mesylate الوسيلطة على هيئة زيت. تمت إضافة هذه mesylate إلى ١١( مل؛ 950 ملي مول) hydrogen chloride ؛ مولار في 1,4-dioxane | 7٠ وتسخين الخليط في درجة الإرتجاع لمدة Ye دقيقة. تمت إتاحة برودة الخليط تم
ام - صبه على عمود تبادل أيوني 5٠ Isolute SCX-2 ion exchange column جرام .تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادل؛ متبوعاً بواسطة VY methanolic ammonia مولار لشطف المنتج ٠. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتورجاف على silica gel والشطف بواسطة :٠٠١( methanol [DCM صفر وزيادة في القطبية إلى ٠١ 68 ° ( ليعطي Y YY) مجم؛ 7 0 من مركب العنوان على هيئنة HUET NMR (CDCls): 1.90 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), (s, 1H); m/z 153 [MH]+. 5.95 الطريقة رقم :4١ S-N-Tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine تمث إضافة محلول IVY من (54,1 sodium hypochlorite (Je في ماء على مدى ساعتين إلى ٠ محلول مقلب بشدة من ١( جرام؛ 5,7 ملي مول) من : S-N-tertbutoxycarbonyl-2-ethynylpyrrolidine (محضر كما هو مشروح في Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134. 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463) oVV) مجم £,YY ملي مول) pyrid-2-ylcarboxaldehyde oxime في (5 ١ مل) dichloromethane في درجة -؟ م . بعد تمام الإضافة؛ تم تقليب التفاعل في صفر م لمدة Y,0 ١ ساعة. تم عندئذ تخفيف الخليط بواسطة ماء 5 dichloromethane وتقسيم الطبقات وفصلها. تم غسل الطبقة العضوية بالتالي بواسطة ماء ومحلول ملحي؛ وتجفيفها (0782507 وإزالة المواد المتطايرة بو اسطة ٠. al) تمت تنقية المتبقي بو اسطة كروماتوجر اف على جل والشطف
١ - - بواسطة ٠١ ٠ ) ethyl acetate [N+ isohexane وزيادة في القطبية على 75: (Yo ليعطي ) 7143" جرام LV / ( من مركب العنو ان على dua مادة صلبة شمعية . NMR (DMSO) (Major rotamer): 1.4 (s, 9H), 1.95 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), (m, 1H), 5.0 (s, LH), 6.76 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 316 3.5 [MH]+. Rotation a= - 104.8 (¢c=1.0, methanol). ° الطريقة رقم EA S-2-(3-(2-pyridyDjisoxazol-5-yl)pyrrolidine تمت إضافة (, Trifluoroacetic acid (Je Y على مدى ٠١ دقائق إلى محلول مقلب من )£ ¢ لأ جرام؛ ل ملي مول) من ؛: S-N-tertbutyloxycarbonyl-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine Ve (طريقة رقم )£( في VY ) مل) dichloromethane في درجة صفر م. تم تقليب التفاعل في درجة صفرام لمدة ساعة واحدة وعندئذ في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ١8 ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في (Ja TY) ماء مقطر. تم ضبط المحلول إلى أس هيدروجيني pH 0,+ 1 بواسطة إضافة sodium carbonate صلبة بحرص ثم محلول sodium hydroxide yo مائي Les بالقرب من نقطة النهاية . ثم استخلاص المحلول الماني بواسطة dichloromethane ) ّ مرات)ء وتم دمج الخلاصات العضوية وتجفيفها (Na;SOy4) وإزالة المذيب بواسطة التخير لتعطي ) te و٠ جرام؛ AA %( من مركب العنو ان على هيئة صمغ. NMR (DMSO): 1.8 (m, 3H), 2.13 (m. 1H), 2.9 (1, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (t, 1H); 7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H); m/z 216 [MH|+. Rotation apy=-15.2 (¢=1.0, MeOH).
وام الطريقة رقم (ty 2-{2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid ثم تسخين محلول من A) © مجم VY ملي مول) من : 2-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid sodium salt ٠ (الطريقة رقم t¢ ( و ) o¢ مجم + ا ملي مول) من : pyrrolidine ال027710-2-271(150*2201-5-7)-2-13 (الطريقة رقم BOY (؛ مل) ماء في درجة 0م لمدة VA ساعة. تم عزل المنتج الصلب بواسطة الترشيح من خليط التفاعل الساخن وغسله بواسطة ماء بارد وتجفيفه . ثم عندئذ سحن المنتج بواسطة diethyl ether ليعطي ) \ A, ¢ ٠ مجم؛ ١م من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, TH), (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.07 (s. 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 3.75 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 433 [MH]+. الطريقة رقم ttt 2-chloro-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid sodium salt \o 2,d-dichloropyrimidin-6-yl carboxylic acid (الطريقة رقم £0( في OYA مجم و YY مليمول مسن 3-amino-5-methylpyrazole ) 14 مجم + O,AY مليمول ( و OV A) sodium carbonate مجم ؛ 0,87 مليمول ) (de ماء في درجة ٠١١ : لمدة YA ساعة.
الام تم عزل المنتج الصلب بواسطة الترشيح من خليط التفاعل الساخن وغسله بواسطة ماء بارد وتجفيفه. ثم Mie سحن المنتج بواسطة diethyl ether ليعطي ٠ مجم لإالا 0 من مركب العنوان. NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.20 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H); m/z [MH]+. 0 254 الطريقة رقم ito 2.4-dichloropyrimidine-6-carboxylic acid تم تسخين خليط من ) © FY al ja ,+ مول) 4-dihydroxypyrimidine-6-carboxylic acid 2 و(« YQ مل YY مول) phosphoryl chloride و(لا, ؛؟ مل ١ مول) NU N-dimethylaniline ٠ في درجة الارتجاع لمدة © ساعات. تمت إتاحة برودة الخليط» وتمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وصب المتبقي في خليط ثلج - ماء. تم استخلاص الخليط المائي بواسطة diethyl ether ومعالجته بواسطة فحم نباتي لإزالة اللون وترشيحه وإزالة المواد المتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخر. تمت معالجة المتبقي بواسطة «cal ishexanc وإزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التبخير لناتج الترشضيح Vo ليعطي )° 6 جرام؛ eva 7( من مركب العنوان. NMR (DMSO-dq): 8.15 (s. 1H); m/z 191 [MH]-.
١ - - الطريقة رقم 5 : 1-tert-Butyloxy-2-(2-methyl-2 F/-tetrazol-5-yl)pyrrolidine ثم تقليب خليط من ) ات مجم د ملي مول) من : 1-tert-butyloxy-2-(2H-tetrazol-5-yl)pyrrolidine (طريقة رقم 497) و( 4 HE pla ملي © مول) «Ja 1١ ) 5 ammonium chloride 6,3 ملي مول) methyl iodide في V0) مل) acetonitrile في درجة حرارة gall المحيط لمدة ١ ساعة. تم صفق المحلول من المادة الصلبة وعندئذ تقسيم المحلول بين ماء 5 cthyl acetate . تم فصل المواد العضوية وتجفيفها (MgSO4) وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة :٠ ) ethyl acetate [isohexane صفر وزيادة في القطبية إلى ٠١ صفر: ٠٠١ ( ليعطي ) voi) مجم؛ YY 0 من مركب العنوان على a ريثت صافي . NMR (CDCl): 1.35 (d, 9H), 2.03 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3 .66 (m, 1H), (s, 3H), 5.17 (m, 1H). 4.31 الطريقة رقم A 1-tert-Butyloxy-2-(2 H-tetrazol-5-yl)pyrrolidine ١ تم تسخين خليط من )¥ جرام؛ 59,7 ملي مول) tert-butyloxy-2-cyanopyrrolidine 5 )£4 ,} جرام» ؟؟ ملي مول) Y¥ cal ja ٠,77(و Sodium azide ملي مول) ammonium chloride فى (5 DMF (Ja ١ في dx 5 . لمدة EA ساعة. تم عندئذ تقسيم التفاعل بين ethyl acetate وماء. تم فصل المواد العضوية وتجفيفها (,04850) وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تم
vig - - سحن المتبقي بواسطة diethyl ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي )1 لا جرام؛ YY 0 من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. (s, 9H), 2.06 (m. 2H), 2.34 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.50 :(ي0) NMR (dd, 1H). 5.07 ° الطريقة رقم EA 2.6-Dibromo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تقليب خليط من )710 جرام؛ ١١ ملي مول) من : 2.4.6-tribromopyrimidine (3.5g, 11mmol), 5-methyl-1H-pyrazole و ١ جرام) sodium carbonate في ) © A ethanol (Je درجة حرارة الجو المحيط تحت جو VA bad nitrogen ٠ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في DOM وكمية ضئيلة جداً methanol . ثم غسل المحلول الناتج بو اسطة الماء وتجفيفه (ر,50رد1) وتقليل حجم المذيب بواسطة التبخير. ترسب المنتج وتم تجميعه بواسطة الترشيح ليعطي (/ ١١ جرام £V ( من مركب العنوان. NMR (DMSO): 2.20 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 7.92 (s. 1H); m/z 334 [MH]+. Vo الطريقة رقم 4 : 6-Bromo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl)pyrrolidine)pyrimidine ثم تسخين خليط من vo) ¥ مجم لا ملي مول) من :
الاسم 2,6-dibromo-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (طريقة رقم VV) (6A مجم *,YV ملي مول) 2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine (طريقة رقم (VY «Ja +, YVY) 9 ملي مول) DIPEA في xylene (Je Y,0) في درجة .م م لمدة YA ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ethyl acclate وكمية ٠ ضئيلة جداً من methanol تم غسل المحلول الناتج بواسطة الماء وتجفيفه (,50ع04 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في كمية ضئيلة جداً من DOM وتخزينه فى درجة - ٠١ 1 لمدة YA ساعة ٠ ثم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح ليعطي ) Yeo مجم؛ Cr ( من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.98-2.40 (m, 7H). 3.50-3.60 (m, 1H). 3.64-3.80 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.88-8.0 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.68 (5, 1H); m/z 1 5.85 [MH]+. 468 الطريقة رقم له S-2-{2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid Cad Vo معالجة 2-Chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid sodium (طريقة رقم £6( و §-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin (طريقة رقم (£Y كما هو مشروح في الطريقة رقم £ ليعطي مركب العنوان
NMR (DMSO-d; + تاوعد acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 433 [MH]+. 10) الطريقة رقم 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(2- ° acetyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠,75 aaa Avr) إلى خليط من Acetyl chloride ملي مول) 7,94 cde +, YA) تمت إضافة : ملي مول) من 6-hydrazide-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine \ لا مائي في THF (Je ٠١( في triethylamine ملي مول) 4,١" «da +, و(“ (VV رقم Ji) درجة صفر م. تمت إتاحة تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ساعة واحدة بو اسطة ماء وتجميعه بواسطة sel ثمت إزالة المو اد المتطايرة بو اسطة التبخير وسحن ٠ إضاية مجم؛ £97( من مركب العنوان. AVY) الترشيح ليعطي
NMR )01/150-4, + d-acetic acid at 100°C): 1.90 (s, 3H). 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), yo 2.42 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 531 [MH]+.
الطريقة رقم oy 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- y1}-4-(5-methyl-2-N-[4-methylphenylsulphonyl]-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة )¥ جرام؛ ١6,7 ملي مول) p-Toluenesulphonyl chloride إلى خليط من Y, VY) ° جرام؛ £94 ولأ ملي مول) من:
6-hydroxymethyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-mcthyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine لا مائي. تم THF مل) 04) triethylamine ملي مول) VA «Jo ¥, و(ه (Ar (مثال رقم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة تم تسخينه في درجة الارتجاع لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة الترشيح وإذابة المتبقي في ماء yy العضوية وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت OLA تم دمج DCM واستخلاصه بواسطة تم )71٠0( DCM ؛ والشطف بواسطة silica gel تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ليعطي ) اي جرام 97 0 من مركب العخنوان (ملوث (7 ١١ ) diethyl ether بواسطة
. methyl و chlorine = من مشتق 77١ بواسطة NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), yo 2.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.70 (m. 1H), 3.75 (m, 1H), 4.40 (s, 21), 5.45 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (s, 111), 6.75 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.62 (d, 1H); m/z 727 [MH]+.
٠3 - الطريقة رقم A S-6-Chloromethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-(5-methyl-2-N- [4-methylphenylsulphonyl]-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة cane TYE) 77,؟ ملي مول) p-Toluenesulphonyl chloride إلى خليط من هه ) OV, مجم 7 ملي مول) من :
S-6-hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (Je ٠١( N.N-diisopropylethylamine مل 40, ملي مول) +, 27 V)s (A (مثال رقم لا مائي. تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة تم تسخينه في 7 درجة الارتجاع لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة الترشيح وإذابة المتبقي في ٠ وتتقية yal تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة .DCM ماء واستخلاصه بواسطة (7) + +) dichloromethane والشطف بواسطة silica gel المتبقي بواسطة كروماتوجراف على
. م( من مركب العنوان Or cane 4 ¥) ليعطي (7 ٠ ) diethyl ether وعندئذ NMR (DMSO-d; + d acetic acid at 100°C): 2.05 (m. 3H). 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.40 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.50 م (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 591 [MH]+.
الطريقة رقم 10¢ Pyrazine-2-carboxaldehyde oxime تمت إضصافة VY, A) مل ٠ ,ا ملي مول) محلول ١ عياري من lithium aluminium hydride في 1117 إلى معلق من ( ٠ جرام؛ VEO ملي مول) pyrazine-2-carboxylate في (Je ٠١( ٠ ©1211 لا مائي في درجة - YA م والحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من - a VY عند إكمال الإضافة تم ترك خليط التفاعل لتقليب في درجة - 8م لمدة 7٠ دقيقة إضافية تم إخماده بواسطة cas. ab acetic acid (Je ٠١( تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت إذابة الخليط الناتج في hydrochloric acid (Je ١136( ؟ عياري واستخلاصه بواسطة 00141. تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول sodium hydrogen 81000216 ٠ مائي مشبع وتبخير المذيب . تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة :٠٠١( diethyl ether [DCM صفر ثم Ye tA ثم صصفر: )٠٠ ليعطي ١5,19( جرام؛ )7٠٠١ ع060ل07702106-2-800«8. تمت إذابة هذا مباشرة في chloroform (Je ٠ ) وتبريده إلى درجة صفرام وتمت إضافة ( 7 ٠5 ملي مول) hydroxylamine mono-hydrochloride و YVV,E ode YE, ملي مول) triethylamine . تم ١ عندئذ تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ٠١,5 ساعة وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم تعليق المتبقي في )+ 5 diethyl ether (Je وإزالة المواد غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح. تم تبخير ناتج الترشيح وتنقية المتبقي بواسطة كروماتورجاف والشطف بواسطة :٠٠١( diethyl ether [DCM صفر ثم 80: ٠١ وعندئذ صفر: )٠٠١ لتعطي )0,0 جرام؛ )77١ من مركب العنوان. NMR 0180-42: 8.15 (s, 1H), 8.62 (dd, 2H), 8.99 (s. 1H). Y.
هلم - الطريقة رقم 100 S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine تمت إضافة )0,40 مل؛ VY,0) ملي (Use محلول IVY من sodium hypochlorite في ماء إلى خليط من (؟ 4 جرام؛ LAA ملي (Use من : S-N-fert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine ٠ و VV مجم؛ TYTN ملي مول) من : spyrazine-2-carboxaldehyde oxime )+ © مل) ])” والحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من -© م. تم عندئذ تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة © ساعات. تمت إضافة clo وفصل الطبقة العضوية وتبخير المذيب. تمت إذابة iid في )+ ¥ hydrogen (de 056 ؟ مولار في methanol (Je ”١(و l4-dioxane وتسخين الخليط في درجة ٠ - الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة برودة الخليط وتمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء وضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ١١ pH بواسطة محلول sodium hydroxide مائي ٠ مولار. تم استخلاص الخليط المائي بواسطة DCM ودمج الخلاصات وتبخيرها وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة DCM 22 بواسطة (A «iY ) DCM | diethyl ether وفي النهاية بواسطة DCM / methanol ١٠ ( 7 وزيادة في القطبية إلى :٠١ +( تم Mate سحن المنتج المنقى بواسطة diethyl ether وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي YEE) مجم؛ 7725) من مركب العنوان. NMR (DMSO-d): 1.78 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 8.78 (dd, 2H), 9.21 (s, 1H); m/z 217 [MH]+.
rye - - الطريقة رقم 01 2-chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة ل" جرام؛ ا ملي مول) ila sodium carbonate إلى محلول من ١ VY) جرام» ٠٠١7 ملي مول) ٠١7 cpl a ١(و 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine ملي مول) من : 5-amino-3-methyl-1//-pyrazole ٠ في )+© ethanol (Js جاف وتسخين الخليط وتقليبه في درجة 7؛ام لمدة ؟ أيام. تمت إتاحة برودة الخليط وإزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح وغسل طبقة المرشح بواسطة ethanol (Je ٠١( تمت إزالة الموادالمتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخير؛ مع الحفاظ على درجة حرارة الحمام أقل من 40 a تمت مباشرة تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة DCM / methanol )0: 40 ٠ وزيادة في القطبية إلى (Ar :7١ ليعطي cana YOR) 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 5.88 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.80 (brs, 2.17 :(ي00)) NMR 1H); m/z 224 [MH]+. الطريقة 5١7 : 2,6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠ تمت معالجة 2,4,6-Trichloropyrimidine and 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole (الطريقة رقم 7 للطلب الدول رقم ٠ 9 ١ ( كما هو مشرو z في الطريقة رقم 95 لتعطي ) YY جرام؛ co 0 من مركب العنوان .
لالم NMR (DMSO): 0.75 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 5.65 (brs, 1H), (brs, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); m/z 270 [MH]+. 7.70 الطريقة رقم oA 3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl boronate [2.3-dihydroxy-2,3- dimethylbutane] ester °
FE قطرة قطرة إلى محلول من )0,6 مل؛ (THE مولار في ١ مل محلول A) تمت إضافة وتقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. a iia في درجة THF (Je ٠١( ©0:ام-» في (Je ملي تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ساعتين تم تبريده إلى درجة : ملي مول) من ١١ م. تمت عندئذ إضافة محلول من (؟ جرام؛ la 3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-yne ٠ في )© (Je 7 ببطء وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة VA ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة صفر ام وتمت إضافة VEY) مل؛ ١75 ملي مول) acetaldehyde قطرة قطرة. تم تقليب الخليط لمدة © ساعات وتمت عندئذ إزالة الزيادة من acetaldehyde والمذيب بواسطة التبخير. تمت إضافة (7,4 جرام؛ Yo ملي مول) 2,3-Dihydroxy-2,3-dimethylbutane في heptane وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو ١ المحيط لمدة YA ساعة. تم غسل الخليط بواسطة الماء وتجفيفه (Nap SO) وتبخير المذيب. تمت تتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة [EtOAc :٠١( hexane 50 وزيادة في القطبية إلى (AY :١8 ليعطي مركب العنوان الذي تم استخدامه مباشرة.
- 0 - الطريقة رقم 104 3-(N-Methylacetamido)prop-1-yne تمت إضافة ( ١,7 eda ١ ملي مول) Acetic anhydride قطرة قطرة إلى محلول من ) 6 مجمء 5,8 ملي مول) و(١ مجم ١17 ملي مول) 4-dimethylaminopyridine في (Je V0) pyridine © . تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة VA ساعة وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في EtOAc وغسله بواسطة الماء وتجفيفه (,50ع048 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوراف على silica gel والشطف بواسطة DCM / methanol )10 40 وعندئذ :٠١ 0) ليعطي cana ١7( 777) من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.99 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.15 (s, 1H). ٠١ الطريقة رقم he S-6-[3-(N-Phthalimido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine تم تفاعل : S-6-10do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (مثال رقم (3A و 3-(N-phthalimido)prop-1-yne بواسطة الطريقة المشروحة للمثال رقم Veo ليعطي ) ٠ مل جرام Lo 7( من مركب العنوان .
- و7 - 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.45 (s, 111(, 5.68 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.84-7.96 (m, 7H), 8.65 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 572 [MH]+. الطريقة رقم 2-Chloropyrid-3-ylcarboxaldchyde oxime © تمت إضافة محلول من OYY) مجم؛ 6,/ا ملي مول) في (Jo ١ A) ماء قطرة قطرة إلى Ye A) مجم VV ملي مول) sodium hydroxide في (Je Y) ماء. تمت عندئذ إضافة المحلول الناتج إلى محلول من ١( جرام؛ ١ ملي مول) 2-chloropyrid-3-ylcarboxaldehyde في (J— VY) methanol و (لا مل) ماء و(ه ١ جرام) ob ثم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو لمدة YA ساعة. تمت معادلة الخليط إلى أس هيدروجيني V pH بواسطة ١ hydrochloric acid مولار. ١ ثم تجميع الناتج الصلب بواسطة الترشيح و غسله بو اسطة الما & وتجفيفه ليعطي ) Ave مجم ¢ (AVY من مركب العنوان. NMR (DMSO): 7.45 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H); m/z 157 [MH]+. الطريقة رقم : S-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-[ 3-(2-chloropyrid-3-yl)isoxazol-5-yl pyrrolidine Vo تمت إضافة )0,7 مل محلول مائي 71) Sodium hypochlorite قطرة قطرة إلى معلق مقلب بشدة من Avo) مجم؛ 5,١ ملي مول) 2-chloropyrid-3-ylcarboxaldehyde oxime (طريقة رقم
YTV. — -— 11) و( 4 جرام؛ ٠١١١ ملي مول) S-N-tert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine محضر كما هو مشروح في Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463) في )٠١( مل DOM في حوالي صفرم إلى © م. تمت إتاحة تدفئة الخليط وتقليبه في درجة هت حرارة الجو المحيط لمدة YA ساعة. تمت إز all المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف على silica gel والشطف بواسطة (A ٠ ) hexane [EtOAc ليعطي (55 9 مجم؛ ¢ (Zo من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.22-1.42 (m, 9H), 1.95-2.0 (m, 3H), 2.22-2.38 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H); m/z 350 [MH]+. ye الطريقة رقم ir S-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-v! pyrrolidine ثم سخين ذ خليط من ) q0. مجم لا ملي مول) من : S-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(2-chloropyrid-3-yl)isoxazol-5-y! |pyrrolidine (طريقة vo رقم VEL) 5 (AY مجم؛ ١,7 ملي مول) sodium methoxide في methanol (Je Yo) في درجة الارتجاع لمدة VA ساعة. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل وتخفيفه بواسطة EtOAc تم غسل المحلول بواسطة الماء وتجفيفه (NaySOy) وإزالة المذيب بواسطة التخير Sy ah. تنقية
- ام المتبقي بواسطة كروماتوراف على silica gel والشطف بواسطة (Ae Yo) hexane [EtOAc ليعطي vo) مجم؛ 77( من مركب العنوان. NMR (DMSO): 1.22-1.42 (m, 2H), 1.88-2.0 (m, 3H), 2.22-2.34 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H); m/z 346 [MH]+. ° الطريقة رقم ¢ $M S-2-[3-(2-Methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine تمت إضافة hydrochloric acid (Je YO) ؟ مولار إلى محلول من TV) مجم؛ ¥ ملي مول) S-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (طريقة RE, ٠ 17) في methanol (Je YO) وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة 7,9 يوم. ثم تركيز الخليط بو اسطة التبخير وضبطه على أس هيدروجيني pH ل بو aad محلول sodium hydroxide مائي Le واستخلاصه بواسطة .DCM ثم دمج الخلاصات وتجفيفها (MgS0y4) وإزالة المذيب بواسطة التبخير لتعطي ) Yeo مجم « “+ 0 من مركب العنوان . NMR (DMSO): 1.70-1.82 (m, 3H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H); m/z 246 Vo 4.29-4.38 [MH]+.
- لام الطريقة رقم Ne 4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine تم تسخين خليط من V) 1 جرام؛ ٠١ ملي مول) Y,¢¢) 5 2 4-dichloropyrimidine جرام؛ YY ملي مول) S-amino-3-ethyl-1H-pyrazole و ¥,A) مل؛ YY ملي مول) NN- THF (Je Vo) idiisopropylethylamine ° جاف في درجة ٠١ . لمدة VA ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة وتم سحن المتبقي بواسطة خليط من DCM وماء .كم تجميع المنتج la بواسطة الترشيح وغسله بواسطة ماء ethers وتجفيفه ليعطي ) 06 جرام؛ Yo 0 من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة عديمة اللون. NMR (DMSO): 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.10 (d , 1H), 9.80 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H); m/z 224 [MH]+. Ve الطريقة Nady S-2-[3-(Pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine تمت ببطء إضافة £,Y0) مكلء £0 V, ملي مول) محلول sodium hypochlorite مائي 71١ إلى خليط من ) 50 جزل £0 V, ملي مول) S-N-rert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine \o محضر كما هو مشروح في : Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463) و(لا 08 جرام؛ VAY ملي مول pyrimidine-2-carbaldehyde oxime في )© مل) DCM مبرد إلى درجة صفر م. تمت إتاحة تدفئة ada التفاعل إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه
- نهم — عندئذ لمدة ١١ ساعة. تم تخفيف الخليط بواسطة ethyl acetate وتم فصل الطلبقات وإزالة المذيب من الطبقة العضوية بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة hexane [EtOAc (صفر: ٠٠١ وزيادة في القطبية إلى Yen صفر) . ثم تبخير أجز اء المنتج لتعطي ) Yo. مجم Cu) ( IY بلون ذهبي ثم تصلبه إلى ٠ _مادة صلبة عند الركود. تمت عندئذ إذابة هذه المادة الصلبة في )¥ مل) TRA وتقليبها في درجة حرارة الجو المحيط لمدة £0 دقيقة. تم jan التفاعل حتى الجفاف وإذابة anal في DCM وصبه على عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column 1801010. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة methanolic ammonia ¥ مولار لشطف المنتج. تم تبخير الأجزاء المحتوية على منتج لتعطي ١75( مجم؛ 715) من مركب ٠ - العنوان على هيئة مادة صلبة بلون برتقالي. NMR 0180-22: 1.78 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 4.36 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), (t, 1H), 8.96 (d, 2H); m/z 217 [MH|+. 7.60 الطريقة رقم ly 3-Methoxypyrazine-2-carboxaldehyde oxime ١ تم تسخين خليط من YY) جرام؛ Vo ملي مول) من :
},YV) 5 3-methoxypyrazine-2-carboxaldehyde (Tetrahedron (1999), 56(2), 265-273) VA cal a ملي ٠١ ede £,3V) 5 ethanol (Je Y +) hydroxylamine hydrochloride (Jse ملي مول) triethylamine في درجة <١ م لمدة 90 دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة
- مم :٠ ( EtOAc / hexane صفر وزيادة في القطبية إلى صفر: )٠٠١ ليعطي VE) مجم؛ 7) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
NMR 011850-42: 3.96 (s, 3H), 8.22 (s, 2H), 8.23 (m, 1H), 11.89 (s, 1H). الطريقة رقم VA
S-2-[3-(2-Methoxypyrazin-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine ~~ » تمت ببطء إضافة 0,TY) مل من محلول مائي VY 9,17 ملي مول) إلى خليط مقلب من (لا ٠ جرام؛ 9,50 ملي مول) S-N-tert-butoxycarbonyl-2-ethynylpyrrolidine (محضر كما هو مشروح في : Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 and J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463) Y) ٠ جرام؛ 4,548 ملي مول 3-methoxypyrazine-2-carboxaldehyde oxime sl (طريقة رقم )١7 في )£1 DCM (de مبرد إلى صفرم. تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الجبو المحيط وتقليبه عندئذ لمدة VY ساعة. تم فصل الطبقات وإزالة المذيب من الطبقة العضوية وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة hexane ٠ ) EtOAc صفر وزيادة في القطبية إلى صفر: .)٠٠١ تصلب المنتج المنقى إلى مادة صلبة \o عند الركود وتمت إذابته في ) Yo. مل) TFA وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ©٠ دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في DOM وصبه على عمود تبادل أيوني SCX-2 ion exchange column عان1:اه:و1. تم شطف العمود بواسطة methanol لشطف أي مواد متعادلة؛ le sia بواسطة V methanolic ammonia مولار abil
YYo - - هيئة زيت بلون بني. (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.36 (dd, 1H), 1.78 :و01150-4) NMR (s, 1H), 8.36 (s, 2H); m/z 247 [MH]+. 6.78 الطريقة رقم 4 : 2-Chloro-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine تمت معالجة 5-Amino-1H-3-ethylpyrazole and 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine بواسطة الطريقة المشروحة في الطريقة رقم “> لتعطي ) Y,A4 جرام؛ (AVA من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة بلون أبيض ضارب إلى الصفرة. NMR (DMSO): 1.20 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), Ve (br s, 1H); m/z 242 [MH]+. 12.25 الطريقة رقم HAA 2-Chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة ٠075 pl ja Y, V0) ملي مول) sodium carbonate إلى محلول مقلب من )¥ ve جرام؛ ١8,4 ملي مول) Y,Y0) 5 2, 4-dichloro-6-methylpyrimidine جرام؛ YALE ملي مول) 3-amino-1H-5-cyclopropylpyrazole في (50 ethanol (Je جاف وتقليب الخليط في درجة ٠ م لمدة ؛ أيام. تمت إزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح وغسل طبقة المرشضح بواسطة ethanol . تمت إزالة المواد المتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخير مع الحفاظ على
وم plas أقل من 460 م. تمت مباشرة تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة DCM / methanol (صفر ٠: وزيادة في القطبية إلى (Ar :٠١8 ليعطي ala ,9( 747) من مركب العنوان تم الحصول عليها في هيئة مادة صلبة Osh أبيض. NMR (DMSO): 0.65 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 5.90 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), (brs, 1H), 12.10 (brs, 1H); m/z 250 [MH]+. ° 10.15 الطريقة رقم :7١ 4-Chloro-6-(3-hydroxypropyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl} pyrimidine تمت إضافة )8 ,+ (de محلول من 77,9 بالحجم osmium tetroxide في tert-butanol إلى محلول مقلب بشدة من : 4-chloro-6-(pent-3-en-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } pyrimidine ١ (محضر كما هو مشروح في المثال رقم ¢ ¥( في (5 Y A) 5 THF (Ja ١٠١ مل) ماء. تمت عندئذ إضافة )901 cane 44,؛ ملي مول) Sodium periodate صلب. تم تقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ماء واستخلاصه بواسطة ethyl acetate . تم Jue طبقة ethyl acetate بواسطة ماء ومحلول ملحي مشبع وتجفيفها (ه90:ه04 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في THF (Js ١7.5( ب cla (Je °)s مقطر وتمت إضافة ) 4 مجمء ٠,99 ملي مول) sodium periodate . تم تقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة VA ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة clas ethyl acetate وتقسيم الطبقات وفصلها ٠ تم غسل طبقة ethyl acetate بواسطة ماء
- الاسم ومحلول ملحي مشبع وتجفيفها (ه048250 وإزالة المذيب وباسطة لاتبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض على silica gel والشطف بواسطة DCM / methanol )11,0 م( ليعطي )° Ye مجم؛ AR من مركب العنوان. 300MHz): 1.67 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.42 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), /مة-01150) NMR (m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.4 (d, 1H), 5.4 (d, 1), 6.67(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.47 ) 1H), ° 3.58 (m, 1H), 8.66 (d, 1H); m/z 386 [MH]+. 7.95 الطريقة رقم VY 2,6-Dichloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت معالجة 2,4,6-Trichloropyrimidine and 3-amino-5-ethyl-1H-pyrazole (الطريقة رقم > ٠ للطلب الدولي رقم 208177 ( كما هو مشروح في الطريقة رقم YA لتعطي A) 4 جرام؛ ١ م( من مركب العنوان. NMR (DMSO-ds at 100°C): 1.2 (t, 3H), 2.6 (q, 2H), 6.0 (s, 1H), 7.3 (brs, 1H), 10.2 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); m/z 259 [MH}+. الطريقة رقم VY S-2-(3-(Thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine \o تمت معالجة (4 7 مجم؛ ¢ , ١ ملي مول) من:
78+ - S-N-Tertbutyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine (طريقة رقم £ (Vv LS هو مشروح في الطريقة رقم £7 ليعطي TIV) مجمء؛ 794) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 4.32 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z 222 [MH]+ ° الطريقة رقم ؛ 7: S-N-Tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine تمت إضافة محلول من (0.7؛ 0,8 ملي مول) triethylamine في THF (Je Y) قطرة قطرة إلى محلول من 77٠١( مجم؛ 0,£ ملي مول) thiazole-4-chlorocarboxaldehyde oxime (طريقة رقم (Ve ٠ و( 17 , ؛ «al a 4,56 ملي مول) S-N-rert-butoxycarbonyl-2-cthynlpyrrolidine (محضر كما هو مشروح في : Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463) .1ل3. في THF (Ja Yo) مبرد إلى درجة Dia م. تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ١8 ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتقسيم المتبقي بين DCM وماء ١ وتمت إزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح. تم فصل الطبقات وإزالة المذيب من الطبقة العضوية وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة ٠ ¥) EtOAc / hexane وزيادة في القطبي إلى *: )١ ليعطي (؛17 مجم) acetylene مستعاد و(؛ 77 cane 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
- وام - NMR (DMSO): 1.25 (s, SH), 1.38 (s, 4H), 1.93 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.71 (br d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); m/z 344 [M+Na]+. 3.48 الطريقة رقم tVo Thiazole-4-chlorocarboxaldehyde oxime ٠ تمت إضافة Tov) مجم؛ 0,£ ملي N-Chlorosuccinimide (J s— إلى محلول من OVA) مجم؛ 0,£ ملي مول) thiazole-4-carboxaldehyde oxime (طريقة رقم 77) في )€ (Je DMF مبرد إلى درجة صفر م ثم تقليب التفاعل في درجة صفر م لمدة ساعة واحدة وإتاحة تدفئة إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ساعتين إضافيتين . ثم تخفيف الخليط بواسطة ether وماء. تم فصل طبقة ether وغسلها بواسطة ماء ومحلول ملحي وثم تجميع المنتج ٠ الصلب بواسطة الترشيح وثم تجفيف ناتج الترشيح (250د0 وإزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي منتج صلب. تم دمج العجينتين two batches من المادة الصلبة لتعطي VY) مجم ١ ve 7( من مركب العنوان الخام. NMR (DMSO): 8.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); m/z 163 [MH]+. الطريقة رقم v1 Thiazole-4-carboxaldehyde oxime ٠٠ تمت معالجة Thiazole-4-carboxaldehyde (تخليق 449A (YAAY ( بواسطة الطريقة المشروحة NMR (DMSO): 7.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.13 ) 1H), 11.28 (s, 1H).
.رموس الطريقة رقم VV
S-2-(3-(Thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ملي YT جرام؛ ALYY) مولار إلى محلول من Y hydrochloric acid (de ¥1) تمت إضافة (طريقة رقم S-N-tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine مول) ساعة VA وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة methanol (Je 77( في (VA م م لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتم غسل ٠١ وعندئذ في درجة بواسطة محلول ١١ - ١ pH وضبطها إلى أس هيدروجيني DCM الطبقة المائية بواسطة تم دمج الخلاصات ٠ مرات) 1 ) DCM واستخلاصها بواسطة 5 sodium hydroxide وتجفيفها (,010250) وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف (al ja ليعطي (4,01؛ (30 :0) DCM / methanol والشطف بواسطة silica gel العمود على ٠ (AV من مركب العنوان على هيئة زيت بلون أصفر. NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.03 (d, 1H); m/z 222 [MH]+. (YA الطريقة رقم
S-N-Tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine Vo تمت إضافة V1) جرام؛ Ar ملي مول) N-Chlorosuccinimide في أجزاء إلى محلول من A+ cal ja ٠,75( ملي thiazole-2-carboxaldehyde oxime (Use (طريقة رقم ) في Ye) مل) DMF مبرد إلى - © م. تم تقليب التفاعل في درجة - © م لمدة ساعة واحدة وإتاحة تدفئته ببطء إلى درجة حرارة الجو المحيط على مدى ؟ ساعات .تم تخفيف الخليط بواسطة
- Tey
EtOAc ether وماء. تم تجميع المنتج الصلب بواسطة الترشيح. تم فصل الطبقة العضوية
وغسلها بواسطة ماء ومحلول ملحي وتجفيفها (NSO) وإزالة المذيب بواسطة التبخير والحفاظ
على درجة حرارة الحمام في درجة حرارة الجو المحيط لتعطي منتج صلب. تم دمج العجينتين
من المادة الصلبة وإذابتها مباشرة في THF (Jo ٠٠١( وإضافة المحلول قطرة قطرة إلى محلول
© من ) ١؟ جرام؛ ٠٠١ ملي مول) S-N-fert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine (محضر كما
Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, هو مشروح في
(4455-4463. و(4,١ «da 97 ملي مول) triethylamine في THF (Je ٠٠١( مبرد إلى
درجة صفر م وتمت إتاحة تدفئة الخليط ببطء إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة YA
ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وإضافة ماء إلى المتبقي واستخلاص الخليط بواسطة
ل00. تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (NaxSOs) وإزالة المذيب
بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف
بواسطة ١ ) hexane [EtOAc ؛ وزيادة في القطبية إلى )١ :١ لشطف acetylene البداية
المستعاد أولاً وليعطي عندئذ ALYY) جرام؛ 777) من مركب العنوان على هيئة زيت بلون برتقالي.
NMR (DMSO): 1.22 and 1.38 (2x br s, 9H), 1.85 (m, 3H), 2.15 (br m, 1H), 3.37 (m, yo
1H), 3.50 (m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.78 and 6.83 (2x br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.05 (d,
1H); m/z 266 [MH-C4Ho]+.
الطريقة رقم VA 2-Chloro-6-methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت معالجة 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine and S5-amino-3-ethyl-1/-pyrazole (الطريقة GE, للطلب الدولي رقم 478177 )٠١/٠ بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ٠ الطريقة رقم 07 لتعطي )£00 مجمء 47 7) من مركب العنوان. NMR DMSO-d; at 100°C: 1.20 (t, 3H), 2.25 (s, 1H), 3.60 (q, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 9.70 (brs, 1H), 11.85 (brs, 1H); m/z 238 [MH]+. الطريقة رقم A 4-Hydroxy-4-mercapto-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine ٠ تمت إضافة محلول من YY) ,© جرام؛ 7٠.36 ملي مول) 6-methoxy-3-oxohexanoate في Ye) ethanol (Ja إلى خليط من (79, €7,F cad a ملي مول) thiourea و(77,4 مل من محلول 77١ وزن/ وزن) sodium ethoxide في asa ethanol في درجة Av 1 وتقليب الخليط في درجة VO م لمدة VA ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقي في ele وضبط المحلول إلى أس هيدروجيني V pH بواسطة hydrochloric acid 7 مولار. تم ١ تبريد الخليط في تلج وتجميع المنتج المترسب بواسطة الترشيح وتجفيفه ليعطي (7,57 جرام؛ 47 7) من مركب العنوان. NMR DMSO: 1.78 (q, 2H), 2.39 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 5.64 (s, 1H); m/z [MH]+. 201
اسم الطريقة رقم AN 2,4-Dihydroxy-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine تم تسخين معلق من (7,9 جرام؛ 19,0 ملي مول) من : 4-hydroxy-4-mercapto-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine (طريقة رقم (Av و(1,89 ala © 41,14 ملي مول) chloroacetic acid في (Ja Yo) ماء في ٠7٠١ dan مم لمدة YE ساعة. تمت إتاحة برودة الخليط وضبطه إلى أس هيدروجيني V pH بواسطة محلول sodium hydroxide واستخلاصه بواسطة EtOAc تم دمج الخلاصات وتجفيفها (,ب50يد1) وإزالة المذيب بواسطة التبخير لتعطي )1,3 جرام؛ 100( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة. NMR DMSO: 1.78 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 5.29 (s, 1H); m/z [MH]+. . 185 الطريقة رقم TAY 2,4-Dichloro-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine ثم تسخين محلول من ) ا جرام YoY ملي مول) من: 2,4-dihydroxy-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine (طريقة رقم (AY و( مل) : N,N-dimethylaniline yo في phosphoryl chloride (Je ٠١( 4 درجة A+ : لمدة ١ دقيقة. تمت إتاحة برودة الخليط وتمت إضافة ele بالثلج واستخلاص الخليط بواسطة EtOAc تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة hydrochloric acid ¥ مولار وتجفيفها (NapSOy) وإزالة المذيب
Yee - - بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على silica gel والشطف بواسطة EtOAc / hexane )+10 04( ليعطي )1,0 جرام؛ (AA من مركب العنوان. NMR DMSO: 1.88 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 7.72 (s, 1H); m/z [MH]+. 221 ٠ الطريقة رقم TAY 2-Chloro-6-(3-methoxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت معالجة 2,4-Dichloro-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine (طريقة رقم (AY و 3-amino-1H-5-methylpyrazole كما هو مشروح في الطريقة رقم Ve لتعطي Yoo) مجم؛ NMR DMSO: 1.88 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.59 ) 2H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.38 (t, ٠١ 2H), 6.05 (s, 1H), 7.04, (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.80 (s, 1H); m/z 282 ]1111[+ التحليل الدواني: طرق لاكتشاف تثبيط نشاط 167-11 كينيز وإعطاء إشارة بعد ذلك وانتقائية على كينيز مستقبل إنسولين وإرسال إشارة Egfr vo الاختصارات المستخدمة: PBS (PBS/T) : عبارة عن محلول ملحي فوسفات منظم للأس الهيدروجيني pH ؛ أس ١ هيدروجيني pH لا (مع Y.Tween قم #(
: هعم —
N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulphonic acid] 5 le : 5 dithiothreitol عن 3_ ke : DTT tetramethyl benzidine عبارة عن : TMB dimethyl sulphoxide :عبارة عن 0 bovine serum albumin عبارة عن : BSA © adenosine tri-phosphate عن 3 ke : ATP
Dulbecco’s modified Eagle’s Medium عن 3 ke : DMEM dae عبارة عن مصل جنين بقري/ FCS/FBS
Hanks Balanced عبارة عن محلول أملاح : 5 sodium dodecyl sulphate عن 3 Le:HRP ٠ (IGF-1 (مستقبل 1- insulin عبارة عن عامل نمو شبيه : (IGF-IR) IGF-I عبارة عن عامل النمو البشروي : 7
IGF-1R تجربة كينيز (أ) إظهار وتنقية استنساخ بروتين ١ "تمت تنمية واستنساخ جزئ DNA يرمز بروتين دمج يحتوي على:
مم glutathione-S-transferase (GST) وموقع شطر التجلط ومجال IGF-IR داخل الخلية : ويشار إليها بعد ذلك باسم 051-16114؛ في )١"77-97٠١ amino-acids) : باستخدام تقنيات حيوية جزيئية قياسية (Life Technologies Ltd, UK) Pfast Bacl (Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Second Edition 1989; Sambrook, Fritsch and Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press). ° تم إجراء إنتاج فيروس عودة الاتحاد الجيني باتباع أسلوب القائم بالتصنيع. باختصار؛ تم تحويل تم الوضع التبادلي E.Coli DH 10 Bac إلى خلايا GST-IGFR المحتوي على Piast Bac-1 Jill وخرطوشة إظهار gentamycin المحتوي على عامل وراثي مقاومة Plast Bac منطقة الناقل — للفيروس العضوي مباشرة إلى polyhedrin المشتملة على معزز Gst - IGFR « gentamycin, kanamycin, tetracycline and X-gal بواسطة اختيار على . bacmid DNA 0 ٠ باكميد ناتج عودة الاتحاد الجيني DNA يجب أن تحتوي المستعمرات البيضاء الناتجة على من مزرعة على نطاق صغير لعدة ككل bacmid DNA تم استخلاص GstIGFR المرمز ل النامية في وسط Spodoptera Furgiperda 5121 بيضاء وخلايا مصابة بعدوى في BH10Bac
Cell مصل باستخدام كاشضف 7٠١ المحتوي على (Life Technologies Ltd, UK) 10 باتباع تعليمات القائم بالتصنيع. تم حصد جسيمات (Life Technologies Ltd, UK) FECTIN vo ٠# ساعة. تم استخدام VY الفيروسات بواسطة تجميع وسط مزرعة الخلايا بعد نقل العدوى ل خلية/ مل. تم "٠١ XY مل مزرعة معلقة من 50218 محتوية على ٠٠١ مل من الوسط لإصابة ساعة من إصابة العدوى وتحديد عيار الفيروس باستخدام $A حصد وسط مزرعة الخلايا بعد إجراء قياس لتجربة اللويحة. تم استخدام مخزونات فيروسات لإصابة عدوى 80 و
خلايا "© العالية" عند إصابة عدوى متعددة (MOI) من ¥ لتأكيد إظهار GST-IGFR ناتج عودة
الإتحاد الجيني.
تمت تنقية البروتين GST - IGFR بواسطة كروماتوجراف الألفة على Glutathione-Sepharose
متبوعاً بواسطة glutathione . باختصار؛ تم انحلال الخلايا في HEPES 56 ملي مولار م أس هيدروجيني (Sigma H3375) V,0 pH و١٠٠7 ملي مولار (Sigma, 57653) NaCl و
(Sigma, D 9779) DTT ملي مولار ١و (Roche, 1873 850) الكامل Protease كوكتيل مثبط
يشار إليه من الآن فصاعد باسم منظم الأس الهيدروجيني pH للتحلل. تمت تعبئة الجزء الطافي
لناتج التحلل الموضح خلال عمود كروماتوجراف معباً بواسطة Glutathione Sepharose
(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.) تم غسل الملوثات من الحاوية بواسطة منظم الأس ٠ الهيدروجيني pH للتحلل حتى عودة امتصاص UV عند 780 نانومتر إلى خط الأساس. تم تنفيذ
الشطف بواسطة مادة منظمة للأس الهيدروجيني pH للتحلل محتوية على ٠١ ملي مولار
(Sigma, D2804) aisaglutathione وتم تجميع أجزاء محتوية على بروتين دمج GST وعمل
الديلزة لها في مادة منظمة OU الهيدروجيني pH محتوية على 5٠ ملي مولار od HEPES
هيدروجيني pH ,ا و١١٠٠ ملي مولار (NaCl و6©01:راعم 7٠١ حجم/ حجم؛ و ملي مولار glutathione | ٠ مخفض و١ ملي مولار DTT
(ب) تجربة نشاط Kinase :
١:7 :1 (EAY) Poly Glu Ala Tyr phosphorylation تم قياس نشاط الإنزيم المنقى بواسطة
(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, P3899) peptide باستخدام نظام اكتشاف ELISA في
شكل +5 عين.
م - (ب) .١ المواد المتفاعلة المستخدمة: محاليل تخزين: ٠ ملي مولار HEPES أس مخزن في 4 م (Sigma, H3375) هيدروجيني pH 7/4 I Sigma, $6508 —_— an 377 صافي Triton X-100 مخزن في 420° | (Sigma, T9284) حرارة الغرفة ٠ مجم/ مل (Siama, A785) محلول الإنزيم: © بروتين دمج 687-167-18 عند VO نافو جرام/ مل في ٠٠١ ملي مولار (HEPES أس هيدروجيني pH 4و ملي مولار 11و رو ملي مولار Na3VOqu و “٠ ,Yo Triton x - 100 و ١79 مجم/ مل BSA محضر Biss محلول العامل المشترك: ٠ ملي مولار (HEPES أس هيدروجيني ٠١ V, pH ملي مولار 00002 © ملي مولار ٠ "1م
- 49+ - مادة أساس متعدد 5م]: مادة أساس «Glu) poly Sigma عل (P3899) ١: :١ (Tyr منتج حتى [ane ١ مل في ومخزنة عند - ٠١ م أطباق التجربة: هه أطباق مناعية 97 عين (Life Technologies Ltd, UK) Numc Maxisorp الأجسام المضادة : جسم مضاد anti-phosphotyrosine « أحادي النسيلة من Upstate Biotechnology Inc., NY, USA (UBI 05-321) مادة التخفيف “ ميكرو لتر في ١١ مل T/PBS + 70,5 358 لكل طبق تجربة جسم مضاد ثانوي مترافق مع الأغنام مضاد ل Ig GHRP من Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. (NXA931) ٠ مادة التخفيف ٠١ ميكرو لتر من مخزون في ١١مل T/PBS + 0,+/ 3888 لكل طبق تجربة. محلول TMB قم بإذابة قرص ١ TMB مجم (Sigma T5525) في ١ مل )8779 (Sigma D في الظلام لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة. أضف هذا المحلول إلى 9 مل من ٠0 ملي مولار منظم أس هيدروجيني phosphate-citrate pH محضر حديثا أس هيدروجينى pH 0+ 7.07 ١ [ sodium perborate كبسولة منظمة للأس الهيدروجيني (Sigma P4922) pH لكل ٠٠١ مل ماء مقطر].
_— Yo . —- محلول الإيقاف هو ١ مولار (Fisher Scientific UK. Cat. No. $/9200/PB08) H2504 مركب الاختبار: قم بإذابته في DMSO إلى ٠١ ملي مولار تم تخفيف في ماء مقطر ليعطي مدى تركيز نهائي من ٠ إلى ١0077 ميكرو مولار في عينة التجربة. © (ب) 7 أسلوب التجربة: تم تخفيف مادة الأساس من البولي EAY إلى ١ ميكرو جرام/ مل في PBS تم توزيعها بكمية مقدارها ٠٠١ ميكرو لتر لكل عينة في Gab 976 عين. تم إحكام الطبق وتحضينه طوال الليل في درجة 4 م. تم التخلص من الزيادة من محلول EAY poly وتم غسل الطبق PBS/T » Y) You ميكرو لتر 5 لكل عين) والتجفيف بالمسح بين الغسلات. ثم عندئذ غسل الطبق مرة
PBS ميكرو لتر لكل You Vf pH أس هيدروجيني (HEPES ميكرو مولار 00 XV) ثانية ٠ الخلفية). تمت phosphate من أجل إزالة مستويات Lala لكل عين) والتخفيف بالمسح (يعتبر هذا ميكرو لتر محلول مركب الاختبار مع £0 ميكرو لتر محلول 10888 إلى كل عين. ٠١ إضافة ميكرو لتر من محلول عامل مشترك إلى كل عين وتم تحضين الطبق 5٠ عندئذ تمت إضافة دقيقة في درجة حرارة الغرفة. Tv لمدة vo تم تفريغ الطبق (أي تم التخلص من المحتويات) وتم غسله مرتين بواسطة YO +) PBS/T ميكرو لتر لكل عين) والتجفيف بالمسح بين كل غسل. تمت إضافة ٠٠١ ميكرو لتر من جسم مضاد مخفف مضاد anti-phosphotyrosine لكل عين وتم تحضين الطبق لمدة ١ دقيقة في ian حرارة الغرفة.
Yo \ — — ثم مرة ثانية تفريغ الطبق وغسله مرتين بواسطة You ) PBS/T ميكرو لتر لكل عين) » والتجفيف بالمسح بين كل غسل. تمت إضافة ٠٠١ ميكرو لتر جسم مضاد مخفف IgG لاغنام مضاد للفأر لكل عين a ترك الطبق لمدة Te دقيقة في درجة حر ارة الغرفة . ثم التخلص من المحتويات وغسل الطبق مرتين بواسطة YOu) PBS/T ميكرو لتر لكل عين)؛ والتجفيف بالمسح بين كل © غسل. تمت إضافة ٠٠١ ميكرو لتر من محلول 1118 لكل عين وتم تحضين الطبق لمدة ٠١-٠ دقائق في درجة حرارة الغرفة (يتحول المحلول إلى اللون الأزرق في وجود (peroxidase تم إيقاف التفاعل بواسطة © ميكرو لتر من 11:50 لكل عين (يتحول المحلول الأزرق إلى اللون الأصفر) وتمت قراءة الطبق عند 49٠ نانو متر في قارئ طبق : (Molecular Devices Corporation, CA, USA) Versa max أو ما شابه ذلك. ٠ تم اكتشاف of يكون لمركبات الأمثلة 10.0 في الاختبار السابق أقل من ٠٠١ ميكرو مولار. (ج) تثبيط تكاثر خلايا محفزة بواسطة (IGF لقد تم شرح إنشاء أرومات ليفية فأرية (NTH3T3) تعبر بصورة زائدة عن مستقبل 1017-1 بشرى بواسطة Lammers وآخرين )1989 ,1369-1375 ,8 (EMBO J, تظهر هذه الخلايا استجابة تكاثرية إلى IGF-I يمكن أن يتم قياسها بواسطة دمج 13:00 في DNA مخلق حديثاً. تم تحديد قوة ١ المركب حسب أحداثه تثبيط التكاثر المحفز بواسطة IGF في التجربة التالية:
Yo Y — _ (Vg) مواد التفاعل المستخدمة: ELISA لتكاثر الخلايا Brdus (قياس اللون) [Boehringer Mannheim (Diagnostics and Biochemicals) Ltd, UK.
Cat no. 1 647 .]229 ه DMEM, FCS, Glutamine, HBSS (all from Life Technologies Ltd., UK).FBS مجزأ بواسطة فحم نباتي/ (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd) Dextran (Sigma, A7888) BSA IGF-1 بشرى ناتج عودة الاتحاد الجيني (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No.
IU 100) ٠ تحضير وتخزين (IGF تم إعادة تشكيل ٠٠١ ميكرو جرام IGF مجفف بالتجميد في ٠٠١ ميكرو لتر من ٠١ HCL ملي مولار. أضيف 5080 ميكرو لتر من ١ مجم/ مل BSA في PBS Yo ميكرو لتر أجزاء متساوية في 7٠١ ميكرو جرام/ مل 1017-1 مخزن في درجة Yom م. \o بالنسبة للتجربة : ٠ ميكرو لتر IGF مخزون + ١7,* مل وسط نمو ليعطي مخزون A أضعاف من ٠٠١ نانو جرام/ مل ٠
Yov _ — وسط النمو الكامل: glutamine «FCS 7٠١ (DMEM ¥ ملي مولار. وسط المسغبة: FCS «DMEM مجزاأ بواسطة فحم نباتي 7[ glutamine ¢ dextran ¥ ملي مولار. 0 مركب الاختبار: تم في البداية إذابة المركبات في DMSO إلى ٠١ ملي مولارء متبوعاً بواسطة تخفيفات في glutamine + 7) FCS + DMEM ليعطي تركيز نهائي في مدى من ٠٠١ إلى 8,45 ميكرو مولار في -١ 45 70,0660 01450 في عين التجربة. (YE) أسلوب التجربة:
:1١ يوم ٠١ وتنويتها في وسط نمو كامل في طلق من نوع Lad نامية NIH3T3/IGFR WA تم حصد خلية لكل عين بحجم ٠١ x ١,7 عند (Costar 3525) مزرعة أنسجة 976 عين بقاع مستوي
٠ ميكرو لتر.
يوم :
١ تمث بعناية إزالة وسط من كل عين باستخدام سحاحة متعددة القنوات. تم Alay شطف العيون ثلاث مرات بواسطة ٠٠١0 ميكرو لتر HBSS
Yo ¢ — — Cg إضافة ٠ كميكرو لتر وسط مغبة إلى كل عين وتم إعادة تحضين الطبق لمدة YE ساعة. يوم : تمت إضافة ٠ ميكرو لتر من ناتج تركيز ؛ مرات من مركب الاختبار إلى عيون ملائمة. تم ٠ تحضين الخلايا لمدة ٠ دقيقة مع المركب بمفرده قبل إضافة IGF بالنسبة للخلايا المعالجة بواسطة (GF تمت إضافة حجم ملائم (أي YO ميكرو لتر) وسط مسغبة لجعل الحجم النهائي لكل عين حتى 70٠0 ميكرو لتر متبوعا بواسطة 75 ميكرو لتر من 1061-1 عند ١٠١ نانو جرام/ يل (ليعطي تركيز نهائي بمقدار ٠١ نانو جرا/ مل). لم يتم تحفيز LA المقارنة بواسطة IGF وكان لها أيضا حجم ملائم (أي 5٠ ميكرو لتر) من وسط المسغبة لجعل الحجم النهائي لكل عين ٠ حتى Yoo ميكرو لتر. تم إعادة تحضين الطبق لمدة ٠١ ساعة. يوم : تم تقييم دمج Brdu في WAY (بعد ؛ ساعات فترة دمج) باستخدام ELISA تكائر الخلديا Brdu طبقاً لأسلوب القائم بالتصنيع. وجد أنه يكون لمركبات الأمثلة ,ه10 في الاختبار السابق JF من 00 ميكرو مولار. Vo 0 آلية تجربة التأثير : ثم تحديد تثبيط تحويل طاقة الإشارة المحدث بواسطة IGF-IR بواسطة قياس التغيرات في (ERK1, 2) MAPK 5 Akt «phosphorylation IGF-IR في استجابة إلى تحفيز 1617-1 لخلايا
- voo - في phosphorylation MAPK تم تزويد قياس الانتقائية بواسطة تأثير (ATCC No. HTB-22) في نفس سلالة الخلية. EGF استجابة ل (د أ) مواد التفاعل المستخدمة: (كلها من Glutamine «FCS « Phenol Red بدون RPMI 1640 ووسط (RPMI 1640 وسط .(Life Technologies Ltd, UK ه٠ (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd) Dextran بواسطة فحم نباتي/ | yaa FBS .(Sigma, L4390) SDS 2-mercaptoethanol (Sigma, M6250).
Bromophenol blue (Sigma, B5525). .(Sigma, P 3504) Ponceau S' 1.
Tris base (TRIZMA ™ base, Sigma, T1503).
Glycine (Sigma, G7403). .(Fisher Scientific UK. Cat. No. M/3950/21) methanol .(Marvel™, Premier Brands UK Ltd.) مسحوق لبن مجفف الاتحاد الجيني sage ناتج 207 vo (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. TU 100)
داوس وسط المسغبة: وسط 1640 RPMI بدون FCS « Phenol Red مجزاً بواسطة فهم نباتي «dextran /7١ ١ glutamine ملي مولار. مركب الاختبار: ٠ تمت في البداية إذابة المركبات في DMSO إلى ٠١ ملي مولار متبوعاً بواسطة تخفيف في RPMI 0 بدون ١ glutamine + 71505 + Phenol Red مولار لتعطي تركيز نهائي في مدى من ٠٠١ إلى 0.45 ميكرو مولار في -١ £0 70,0060 01150 في عين التجربة. منظم أس هيدروجيني pH ويسترن للنقل: قاعدة تريس ٠٠ ملي مولار» glycine 56 ملي مولان ZY + methanol ٠204 SDS ٠١ منظم أس هيدروجيني :١ X Laemmli pH ٠ ملي مولار من bromophenol blue « 2-mercaptoethanol و Z+,Y في ماء مقطر. الأجسام المضادة الأساسية: IGF - IRB لأرنب مضاد للبشر (Santa Cruz Biotechnology Inc., USA, Cat.
No sc-713) _ محدد فوسفو مزدوج [pYpY"' M5) لأرنب مضاد (BioSource IGF - IR / insulin م٠ )44-8041 International Inc, CA, USA.
Cat No. Akt لفأر alias ل (Transduction Laboratories, KY, USA.
Cat.
No.
P67220) PBa مصل من أرنب مضاد ل :
— voy —
(Ser473) (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#9271) Akt — Phospho : لأرنب مضاد ل kinase MAP
(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#9102) P44/ P42
kinase MAP لأرنب مضاد:
(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#9101) P44/ P42 Phospho °
(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, A4700) anti-actin clone لفأر مضاد لإنتساخ Ac-40 تخفيفات الجسم المضاد
YoA —_ _ الأجسام المضادة الثانوية: HRP موصل من ماعز مضاد لأرنب : (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#7074) [gGHRP مترافق من غنم مضاد لفأر : ه (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.
Cat.
No.
NXA931) تخفيف مضاد أرنب إلى :١ 7000 في PBST + 70 لبن تخفيف مضاد فأر إلى PBST doves :١ + 75 لبن (د (Y أسلوب التجربة: معالجة الخلايا:
٠ تم وضع خلايا 1401-7 في طبق YE عين عند تركيز "٠١ XY خلية/ عين في ١ مل وسط نمو كامل. تم تحضين الطبق لمدة YE ساعة لإتاحة استقرار الخلايا. تمت إزالة الوسط وغسل الطبق بلطف ثلاث مرات بواسطة [Je Y PBS عين. تمت إضافة ١ مل وسط مسغبة إلى كل عين وتم تحضين الطبق لمدة 4 ؟ ساعة للحفاظ على حياة الخلايا بالمصل. عندئذ تمت إضافة Yo ميكرو لتر من تخفيف كل مركب وتم تحضين WAN والمركب لمدة ٠١
IGF ميكرو لتر من Yo إضافة Cd » دقيقة تحضين للمركب Yeo دقيقة في درجة و م . بعد \o إلى كل عين حسب (Ja نانوجرام/ ١١ (لتركيز نهائي 207 (da نانوجرام/ ٠١ (لتركيز نهائي تمت إزالة الوسط ٠. 1 VV أو 7 لمدة 0 دقائق في درجة IGF الملائمة وتحضين الخلايا مع
ووم -
(بواسطة المص بالمساحة) وتمت عندئذ إضافة ٠٠١ ميكرو لتر من منظم أس هيدروجيني 11م
XY Laemmli تم تخزين الأطباق في درجة ؛ 1 حتى تم حصد الخلايا cay) أن يحدث الحصد
خلال ساعتين بعد إضافة منظم الأس الهيدروجيني Laemmli pH إلى الخلايا).
لحصد الخلاياء تم استخدام سحاحة لسحب وطرد بصورة متكررة لخليط منظم الأس الهيدروجيني [Laemmli pH ٠ الخلايا في أنبوبة V,0 Eppendorf مل. تم حفظ نواتج تحلل الخلايا المحصودة
في درجة Yom م حتى الاحتياج إليها. أمكن تحديد تركيز البروتين لكل ناتج تحلل باستخدام
مجموعة تجربة بروتين ( (Bio-Rad Laboratories, USA, DC طبقاً لتعليمات القائم بالتصنيع) :
تقنية لطخه Western :
تم تكوين عينات خلايا بواسطة منظم أس هيدروجيني pH لعينة ؛ مرات؛ وحقنها بواسطة ٠ محقنة بإبرة مقاس 7١ وغليها لمدة © دقائق. تمت تعبئة العينات بأحجام متساوية وتدرج وزن
جزيئي على مواد (Invitrogen BV, The Netherlands) 717 - 4 Bis-Tris gels وتم تشغيل
مواد الحل في جهاز (Invitrogen) Xeell SureLock™ Mini-Cell مع المحاليل المزودة وطبقاً
لتعليمات القائم بالتصنيع. تم عمل لضمات من مواد الجل على غشاء Hyband C Extra™
(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.) لمدة ساعة واحدة عند ٠ فولت في جهاز «Xcel SureLock™ Mini-Cell ٠ باستخدام منظم od هيدروجيني Western pH للنقل. تم صبغ
الأغشية الملطخة بواسطة 5 Ponceau 70,1 لتوضيح البروتينات المنقولة وقطعها عندئذ إلى
شرائط بصورة أفقية لتحضينات أجسام مضادة متعددة طبقاً لمعابير الوزن الجزيئي. تم استخدام
. actin ومقارنة MAPK 5 Akt 5 IGF - IR شرائط منفصلة لاكتشاف
تم إغلاق الأغشية sad ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة في محلول PBST + 75 لبن. تم ٠ عندئذ وضع الأغشية في محلول “ مل جسم مضاد أساس في أطباق ؛ عيون وتم تحضين
YY. - - الأطباق طوال الليل في 4 م. تم غسل الأغشية في © مل PBST “ مرات لمدة © دقائق لكل غسل. ثم تحضير محلول الجسم المضاد الثانوي المرافق - HRP وثمت إضافة © مل لكل غشاء. تم تحضين الأغشية لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة مع التقليبب. تم غسل الأغشية في © مل PBST ¥ مرات لمدة 0 دقائق لكل غسل. تم تحضير محلول ال ECL ه (SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science UK Ltd) وتحضينه مع الأغشية لمدة دقيقة واحدة (طبقاً لتعليمات القائم بالتصنيع)؛ متبوعاً بواسطة التعرض لرقيقة حساسة للضوء وإظهارها بالتحميض. وجد أن يكون لمركبات الأمثلة ICs في الاختبار السابق أقل من Yo ميكرو مولار. على سبيل المثال. يوضح الجدول التالي فعالية المركبات الممثلة طبقاً للاختراع. يبين العمود ؟ من الجدول بيانات ICs) من الاختبار (ج) لمستقبل IGF-1 بشري يعبر بصورة زائدة عن ٠ 1111313: رقم المثال ا اس
Claims (1)
- م1١ - عناصر الحماية (I) مركب له الصيغة -١ ١ R3 R 2 R الل ل a’ (0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ |" حيث: ¢ «cycloalkyl (C3-C8) sf « alkyl (C1-C6) 3 « trifluoromethyl 4c sana تمثل R' ° ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أى لا أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة ؛ alkoxy و(01-06) halogen من A ¢ trifluoromethyl J « halogen ¢ hydrogen تمثل R? 4 « alkyl (C1-C6) 4 ١ halogen 4 ¢ hydroxyl 4c sans أو « hydrogen Ji R’ Ve (C3- أو « cycloalkyl (C3-C8) أو » alkynyl (C2-C6) أو « alkenyl (C2-C6) أو ١١ (C3-C8) أو «alkoxy (C1-C6) أو «alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8) OY (C3-C8) أو © alkylcarbonyl (C1-C6) أو « alkoxy (C1-C6) cycloalkyl ٠“ (Cl- أو « alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أى « alkoxycarbonyl ٠ (Cl-] di~ أو » alkylamino (C1-C6) أو » amino أو + carbonylalkoxy C6) ٠ cycloalkyl (C3-C8) 4 « amino cycloalkyl )03-08 « amino ] alkyl C6) 5 (C1- أو « carbamoyl 4 « amino alkoxy (C1-C6) أو » alkylamino (C1-C6) VV - أو مجموعة « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-di أو » carbamoyl alkyl C6) YA أو «=N [alkyl (C1-C6)] أو "ل «- NHR® J «-SR*® J «- OR® J رم R® فYY - - ٠ عيرم S -« أر N(R') C(O)R® -« حيث “ل تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) » أو cycloalkyl (C3-C8) 7 ؛ أو alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ؛ أو (01-06) YY ««مللة ؛ و« هي fa أو )0 أو R® SY تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة YY بها ؛ أو © أو ١ أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في Y¢ الحلقة يتم اختيارها من «sulphur s « oxygen s snitrogen وكتع تمثل hydrogen أو alkyl (C1-C6) Yo . YR أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو ١ أعضاء تحتوي على ذرة ل عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen y «nitrogen ¢ «sulphur 5 YA YA أو RP تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم ve تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen ¢ «sulphur 4 9 YY أو 287 تمثل مجموعة «2,7-diazaspiro[3.5]nonane FY يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل ؟؟ | واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) « و (C1-C6) Yo إل«معالةو alkyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6) و(01-06) alkoxy (C1-C6) alkoxy silyl [ alkyl (C1-C4)] —tris « trifluoromethyl 5 « hydroxyls + halogens ¥1 « amino [ alkyl (C1-C6)]=dis » alkylamino (C1-C6)5 » amino « cyano vv « alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) s« amino cycloalkyl (C3-C8) 5 YA «alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s » alkyl (C1-C6) amino ٠» va و amino cycloalkyl (C3-C8) x alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] di go «alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) & alkyl (C1-C6) ١ 21 و(6©-01) carbamoyls ¢ carbonylalkoxy « و(01-06) carbamoyl alkyl + و- yay -(C1-C6) 5 + alkylthio (C1-C6) و » carbamoyl [ alkyl (C1-C6)] di— ey ومجموعة ¢ alkanoyl (C1-C6) 5 » alkylsulphinyl (C1-C6)s « alkylsulphonyl ¢¢ كما ثم تعريفهما من قبل؛ أو RC 4 R* Cua -NR¥*)C(O)R™ amino alkanoyl 8 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً ١ 4؛ أو ©؛ أو 1 أو oF حلقة أحادية مشبعة من - ؛ oxygen s «nitrogen رد على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارماً من وعتتامان؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو EA¢ cyano of hydroxyl أو + alkyl (C1-C4) أكثر من مجموعات £4-NQ! 0 تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة nitrogen atoms تحتوي 0١ على ذرة عدم تجانس واحدة من nitrogen وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ov ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من tsulphur y « oxygen s «nitrogen QP OT تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم ut o¢ واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من «sulphur 5 « oxygen s «nitrogen ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري» على أي 07 ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة ov من alkyl (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما oA بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من halogen « و amino « و hydroxyl « carboxyl 5 ¢- NR'R’ ¢ cyano s « nitro s « halogen s «( trifluoromethyl s | 4 «(C3-C8) 5 + cycloalkyl و(03-08) « alkenyl (C2-C6) 5 » hydroxyl s Ne(C1-C4) 5 » carbonylalkoxy (C1-C4) « alkyl (C1-C6) cycloalkyl 1) (Cl- 5 « phenylcarbonyl و « amino alkylcarbonyl (C1-C4) و » alkylcarbonyl ay (R®5 رثع (R* حيث تمفل «-SONR®R? 5 «-C(O)NR®R” 5 « alkyl C4) S(O)p- ¥ أو تكون عل ول «alkyl (C1-C6) أو hydrogen sas وت و" و85 كل على 4 المتصلة بهما حلقة مشبعة nitrogen atom و87 كل على حدة مع RES (R75 أوكعل 5OY أو ١ غير متجانسة؛ م هي صفرء أو TY (C3-C6) أو + cycloalkyl (C3-C6) of » alkyl (C1-C6) تمفثل مجموعة 03 3 1-0 أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من alkyl (C1-C6) cycloalkyl TA «nitrogen أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من 14 بواسطة مستبدل واحد QF وحيث يحدث استبدال اختياري في sulphur ؛ oxygens Ve alkoxy (C1-C6) J alkyl (C1-C6) أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ١ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل VY « halogen s ) trifluoromethyl و « amino sy « halogen ل منها على حدة من « alkenyl و(02-06) « hydroxyl 5 « carboxyl و «- NR'"" للج cyano «nitro ل ؛ و carbonylalkoxy و(01-06) « cycloalkyl )03-08( و yo « phenylcarbonyl و » amino alkylcarbonyl (C1-C6) 5 «alkylcarbonyl (C1-C6) vA «-SO,NRMR" 5 «-C(O)NR'’R" و « alkyl (C1-C6) (0)sS—35 YV (Cl- أو hydrogen على حدة JSRY 5 وكا RP, RZ حيث تمثل "ارال VA ولع كل على حدة مع RY أو RP5R? أو RTRs أو » alkyl C6) VA المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ nitrogen atom As oY هي صفرء؛ أو ١ء أو « A. thioxo أو oxo أو ؟ مستبدل ١ وحيث تحمل أي حلقة أحادية مشبعة AY ١ 0 ؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية )١( حيث: «cycloalkyl (C3-C8) أو « alkyl (C1-C6) ؛ أو trifluoromethyl ا تمثل مجموعة Y اختياري في Janu ويمكن أن يحدث «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو | " أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة 1 ؛ alkoxy و(01-06) halogen من °- وام ¢ trifluoromethyl ؛ أو halogen ؛ أو hydrogen تمثل R’ 1 (C2-C6) أو » alkyl (C1-C6) أو مجموعة ¢ halogen أو ¢ hydrogen تمثل R® 0" (C3-C8) أو + cycloalkyl (C3-C8) 4 «alkynyl (C2-C6)4 «alkenyl A cycloalkyl (C3-C8) أو « alkoxy (C1-C6) أو ¢ alkyl (C1-C6) cycloalkyl 9 ؛ alkoxycarbonyl (C3-C8) أو « alkylcarbonyl (C1-C6) أو ¢« alkoxy )01-06( ٠ (C1-C6) ؛ أو alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو ١١ [alkyl (C1-C6)]-di أرى ¢ alkylamino (C1-C6) أى » amino أى «carbonylalkoxy | ٠١ (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو « amino cycloalkyl )03-08( ؛ أو amino VY alkyl (C1-C6) ؛ أو carbamoyl أو « amino alkoxy (C1-C6) أو « alkylamino AR - أو «-C(O)R® أو مجموعة + carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-di 4 « carbamoyl \o أو © 9 (0)uR*® لات أو [alkyl (C1-C6)] R® fl «- NHR®® 4 العم أر عقف V1 (C3-C8) أو » alkyl (C1-C6) مجموعة JAR? حيث oo N(R) C(OR® ١ « alkoxy (C1-C6) ؛ أو alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ء أو cycloalkyl YA 7؛ و82 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها © أو JO) وى« هي صفرء أو NA أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم ١ YS .sulphur s 0رععمو «nitrogen اختيارها من 7 أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 76 أعضاء تحتوي على ذرة YY ¢ oxygen s «nitrogen من La lial عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم YY «sulphur s Y¢ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل Yo (C1-C6) 5 + alkyl (C1-C6) واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ١ (C1-C6) alkoxy و(01-06) ٠ alkyl )01-06( alkoxy و(01-06) «alkoxy YV [ alkyl (C1-C4)] —tri » trifluoromethyl و « hydroxyls « halogens « alkoxy YA- rin -[ alkyl (C1-C6)]-dis « alkylamino (C1-C6)5 +» aminos » cyano « silyl YA (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6)s « amino cycloalkyl (C3-C8)s ١ amino Ye (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) amino « alkylamino 9 cycloalkyl )03-08( و » alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] اوحتة alkyl ص0 )01- alkylamino (C1-C3) cycloalkyl و(03-06) » alkyl (C1-C6) amino 72 alkyl (C1-C6)s » carbamoyls « carbonylalkoxy و(01-06) «alkyl C6) Ye و-01) « alkylthio (C1-C6) 5 carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-dis » carbamoyl vo alkanoyl (C1-C6) « alkylsulphinyl (C1-C6) « alkylsulphonyl C6) 1 أو حلقة أحادية مشبعة من ؛-7 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً على ذرة عدم camino - ¢sulphur 5 « oxygen y «nitrogen م تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من-NQ! 4 تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-٠ أعضاء متصلة ب nitrogen atom 6 تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من nitrogen وتحتوي اختيارياً على واحدة أو ١ أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارهما من oxygen s «nitrogen ؛ ل ¢sulphurQ? A تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس 3 واحدة على الأقل في الحلقة يتم La lial من «sulphur « oxygen s ¢nitrogen £0 ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري»؛ على أي £7 ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة £V من ©1-06©) alkyl أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من hydroxyls « amino 3 « halogen ؛ 4 و trifluoromethyl ل carboxyl s «-NR'R% ¢ cyano « nitroy + halogen g ؛ 5 و hydroxyl ؛ (C3-C8) « cycloalkyl (C3-C8) ¢ alkenyl (C2-C6) s (C1-C4) 5 « carbonylalkoxy (C1-C4) 5 « alkyl (C1-C6) cycloalkyl 0)- الام - alkylcarbonyl oY » و(01-04) amino alkylcarbonyl » و phenylcarbonyl « و-01) م «-SO,NRPR? 5 «-C(O)NR®R 5 « alkyl C4) - S(O)p- حيث تمثل ثيل (R5 «R75 (R75 of وئع؛ ول كل على حدة hydrogen أو «alkyl (C1-C6) أو تكون (Ry R* (R® 4 (R75 R° 00 و8 كل على حدة مع nitrogen atom المتصلة Legs حلقة مشبعة 05 غير متجانسة؛ م هي صفر؛ أو ١ أو ؟؛ "8 ل تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) » أو cycloalkyl (C3-C6) ¢ أو (C3-C6) 4ه | alkyl (C1-C6) cycloalkyl أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من *-+ 04 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من nitrogen oxygens 6 ؛ sulphur وحيث يحدث استبدال اختياري في QF بواسطة مستبدل واحد 1 أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6) 7" (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل أ“ منها على حدة من halogen « و amino « و trifluoromethyl ل nitro 3 + halogen cyano s « 1¢ « وال hydroxyl 5 » carboxyl 5 ¢- NR" « و(02-06) (C3- 5 « alkenyl alkylcarbonyl (C1-C6) 3 « carbonylalkoxy (C1-C6)s + cycloalkyl C8) lo « amino alkylcarbonyl (C1-C6) s A « و phenylcarbonyl « و-قوم(0) alkyl (C1-C6) “أ 5 «-SO,NR"R" 5 -C(O)NRMR"? TA حيث تمثل RZ5(R? R" «RO و84 JSR على حدة hydrogen أو (Cl- ¢alkyl C6) 14 أو تكون RP5 RZ JR" 4R" أو “لعل ولج كل على حدة مع nitrogen atom Ve المتصلة Leg حلقة مشبعة غير متجانسة؛ VY « هي صفرء أو ٠ أو 7.YY مركب وفقاً لعنصر الحماية )١( حيث: ال تمثل مجموعة trifluoromethyl أ alkyl (C1-C6) « أى cycloalkyl (C3-C8) « «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) Jf 1 وقد يحدث استبدال اختياري في كل من ¢ هذه المجموعات بواسطة halogen أو مجموعة alkoxy (C1-C6) ¢ R? ° تمثل hydrogen ¢ أو halogen « أو trifluoromethyl ¢ R’ 1 تمثل hydrogen » أو مجموعة cycloalkyl (C3-C8) of « alkyl (C1-C6) + أو alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) V أو «alkoxy (C1-C6) أو (C1-C6) alkylcarbonyl A ¢ أو alkoxycarbonyl (C3-C8) « أو (C1- cycloalkyl (C3-C8) alkylcarbonyl C6) 9 « أو carbonylalkoxy (C1-C6) « أو alkylamino (C1-C6) « Ye أو amino cycloalkyl (C3-C8) « أو cycloalkyl (C3-C8) (01-06) alkylamino | ١١ « أو amino alkoxy (C1-C6) ¢ أو S(0)mR® = ويمكن أن يحدث VY استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات داخل 3 بواسطة مستبدل واحد على 9 الأقل يتم اختياره من alkoxy (C1-C6) ؛ 0 (01-06) alkoxy )01-06( alkoxy ¢ halogen 4 \¢ « أى hydroxyl « أو trifluoromethyl ؛ أو حلقة أحادية مشبعة بها من Vo ؛-ل أعضاء؛ وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم 1 اختيارها من oxygen s «nitrogen » وسنطماسى حيث 838 مجموعة calkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) § VV » أى «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو -01) am alkoxy C6) VA صفر؛ أو ١ء أو Y 3 '0<- تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ب 81010 nitrogen تحتوي Ye على ذرة عدم تجانس واحدة من nitrogen وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من 7 ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من tsulphur s « oxygen y «nitrogen YY 00 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس YY واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من «sulphur 5 « oxygen s «nitrogenv9 - - YE ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة (QF ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي Yo ا ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة YT من alkyl (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6) (يحدث استبدال اختياري في أي منهما Yv بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من hydroxyl s « amino 5 « halogen ؛ YA و carboxyl g ¢- NRR’ 5 ٠ cyano s » nitro s « halogens « ( trifluoromethyl « alkenyl (C2-C6) 5 » hydroxyl s Yq « و(03-08) (C3-C8) 5 + cycloalkyl (C1-C4)5 +» carbonylalkoxy (C1-C4) 5 « alkyl (C1-C6) cycloalkyl Ye ص phenylcarbonyl 3 « amino alkylcarbonyl (C1-C4)s « alkylcarbonyl » و-01) alkyl C4) - S(O)p- YY ¢ 5 الئعلارم)- 5 Cus «-SONR*R’ تمثل كل 5 «R’ رئعل TY وتلل و85 و85 كل على hydrogen saa أو alkyl (C1-C6) » أو تكون (R%5 R* R% 4 «R75 RS ve روث كل على Baa مع nitrogen atom المتصلة بهما حلقة مشبعة Yo غير متجانسة؛ 1 هي صفرء أو oY Jo) ¥1 أو قمفل cycloalkyl (C3-C6) 4 » alkyl (C1-C6) ds gana « أو (C3-C6) alkyl (C1-C6) cycloalkyl TV أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من ٠-٠ YA أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من nitrogen oxygens 4 ؛ sulphur وحيث يحدث استبدال اختياري في 0 بواسطة مستبدل واحد ٠ أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6) )8 (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل ¢Y منها على حدة من amino 5 « halogen « و trifluoromethyl ( « و halogen « و1100 ا cyano s« والع ا لعلات و carboxyl « و hydroxyl « و alkenyl (C2-C6) « م و(03-08) cycloalkyl « و(01-06) (C1-C6) 5 + carbonylalkoxy alkylcarbonyl 6 © و(01-06) ١ phenylcarbonyl 3 « amino alkylcarbonyl و حقمزام) alkyl (C1-C6) ¢ و «-SO,NRYR" 5 -C(O)NR"?R"الاسم (C1- أو hydrogen saa لعل وقلع وقلع ولج كل على RHR حيث تمثل £V وآل8 كل على حدة مع (R™ وقلع أو RZ أو تكون "لجبوالعل أو alkyl 6© 44 المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ nitrogen atom 4.١ أو ١ ل« هي صفرء أو on (C1-C4) مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 1 تمثل مجموعة -+ ١ . cycloalkyl (C3-C6) أر alkyl Y ١ 0— مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث R? تمثل hydrogen أو halogen .. halogen تمثل R? Cua (0) مركب وفقاً لعنصر الحماية -7١ ١ ١ 7- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث: C2- 0 « alkyl )01-06( ء أو halogen أو ¢ hydroxyl ؛ أو hydrogen 3ج تمثل Y (C3-C8) أو « cycloalkyl (C3-C8) أى « alkynyl (C2-C6) 4 «alkenyl C6) Y cycloalkyl (C3-C8) أرى « alkoxy (C1-C6) i « alkyl (C1-C6) cycloalkyl ¢ « alkoxycarbonyl (C3-C8) أو « alkylcarbonyl (C1-C6) أو © alkoxy (C1-C6) ° carbonylalkoxy (C1-C6) أو « alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو 1 (C3- أو « amino ] alkyl (C1-C6)]—di ؛ أو alkylamino (C1 -C6) أو ¢ amino لا أو ؛ أو alkylamino (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) أو « amino cycloalkyl C8) A أو « carbamoyl alkyl (C1-C6) أو « carbamoyl أو « amino alkoxy (C1-C6) 4 - أو .- OR? أو «- C0) أو مجموعة "لع « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—di ١- ١ -SR*® 1 أر —N[ (C1-C6)] R®alkyl sl «- NHR? أر خعرم فقو أرى NR) Cua «C(O)R™ ٠١ “لي تمثل مجموعة alkyl (C1-C6) أو ms « alkoxy (C1-C6) هي VY صفرء أو R®P SY JO تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو 6 64 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها Yo من RC «sulphur 5 ¢« oxygen ¢nitrogen تمثل hydrogen أو alkyl (C1-C6) ؛ WY أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة لف عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم La Lod) من oxygen s «nitrogen ¢ sulphur VA أو 8 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على 3 ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من oxygen s «nitrogen ؛« 2,7-diazaspiro[3.5|nonaneie sans أو 182 تمثل sulphur ٠ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل YY (C1-C6) و + alkyl (C1-C6) واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من YY (C1-C6) alkoxy (C1-C6)s + alkyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6)s «alkoxy YY [ alkyl (C1-C4)] —tris » trifluoromethyl s « hydroxyls halogens « alkoxy Y¢ [ alkyl (C1-C6)]—dis © alkylamino (C1-C6)s » amino « cyano « silyl Yo ¢ alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)5 « alkyl (C1-C6) amino + amino Ya « carbonylalkoxy (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] di—s YV «carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—di_s carbamoyl alkyl (C1-C6)s » carbamoyl s YA ¢« alkylsulphinyl (C1-C6) 5 « alkylsulphonyl (C1-C6) s » alkylthio (C1-C6) s Yq حيث تع N(R*)C(O)R* amino alkanoyl ومجموعة ¢ alkanoyl (C1-C6)s ٠ ١7 4؛ أو ©؛ أو 6؛ أو fof تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة WERE, TY أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم ©" ؛ وعتتطمالن؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي oxygens «nitrogen اختيارها من YY- لام WE 0 هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات «alkyl (C1-C4) أو hydroxyl | + أر cyano . تحمل اختيارياً أي حلقة أحادية مشبعة داخل ١ RP أو ١ 1 مستبدل 0x0 أو thioxo . —A ١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث (C2-C6) أو « alkyl (C1-C6) أو مجموعة ¢ halogen ؛ أو hydrogen تمثل 83 0 Y carbonylalkoxy (C1-C6) أو alkoxy (C1-C6) أو alkynyl (C2-C6) أو » alkenyl Y أو + amino [ alkyl (C1-C6)] أو حنه » alkylamino (C1-C6) أو « amino أى ¢ carbamoyl alkyl (C1-C6) أو « carbamoyl أو « amino cycloalkyl (C3-C8) 2 أو «NHR® أو «-OR*® J «- رم R® أر carbamoyl [ alkyl نة-[ل1-06) § ١ و1839 كما تم تعريفهما في R™ م(8)0 - حيث R*® أو «R™ [ alkyl (C1-C6)] N - ل > أو ٠ عنصر الحماية (١)؛ أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من A nitrogen أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من q «sulphur 3 oxygen 3 ٠١ ١١ - وكل من هذه المجموعات أو الحلقات يحدث بها استبدال بواسطة مستبدل واحد أو VY أكثر كما تم تعريفهم في عنصر الحماية .)١(. hydrogen مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 8 تمثل -4 ١ -٠١ ١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث NQ' تمثل حلقة أحادية Y مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على nitrogen atom واحدة كذرة عدم تجانس T وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل؛ قد تكون متشابهة ¢ أو مختلفة؛ يتم اختيارها من nitrogen و -sulphur 5 oxygen-١١ ١ مركب وفقاً لعخصر الحماية )٠١( حيث NQ' تكون pyrrolidinyl أو piperidinyl Y . VY مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث “0 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على 7-١ ذرة عدم تجانس؛ قد تكون متشابهة أو 7 مختلفة؛ يتم اختيارها من oxygen s nitrogen ؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة ؛ - بواسطة QF واختيارياً بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختيار كل منها على حدة 2 من (01-06) alkyl » و(01-06) halogen s ¢ alkoxy + و(03-08) cycloalkyl . YY مركب وفقاً لعنصر الحماية (VY) حيث يتم اختيار الحلقة العطرية غير المتجانسة من isoxazolyl و tetrazolyl . -١ 40١ مركب وفقاً لعنصر الحماية (V1) حيث تكون الحلقة العطرية غير المتجانسة isoxazolyl Y . -١# ١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 03 تمثل مجموعة (C1-C6) alkyl Y « أو cycloalkyl (C3-C8) ؛ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة بها Y استبدال اختياري تتكون من 1-0 أعضاء وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس ¢ واحدة على الأقل يتم اختيارها من -sulphurs ¢« oxygen y «nitrogen -١١ ١ مركب وفقاً لعنصر الحماية )10(¢ حيث 03 تمثل مجموعة alkyl (C1-C4) Y أو cycloalkyl (C3-C8) حلقة أحادية غير مشبعة بها استبدال اختياري تتكون pe ¥ 1-0 أعضاء وتحتوي على ١ أو Y ذرة عدم تجانس؛ قد تكون متشابهة أو¢ مختلفة؛ يتم اختيارها من .sulphur 3 oxygen g nitrogen -١7 ١ مركب وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث أي تمثل مجموعة alkyl (C1-C4) أو cycloalkyl (C3-C6) ؛ و12 تمثل <halogen ؤ ولع تمثل hydrogen ؛ 5 =NQ' تمثل حلقة أحادية مشبعة من © أو 1 أعضاء تحتوي ¢ على nitrogen atom كذرة عدم تجانس وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس هت إضافية يتم اختيارها من «sulphur « oxygen s enitrogen و02 تمثل حلقة عطرية 1 غير متجانسة بها استبدال من © أو 7 أعضاء وتحتوي على ١ أو ؟ ذرة عدم تجانس؛ تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من oxygen s nitrogen ؛ و05 A تمثل مجموعة alkyl (C1-C4) أو cycloalkyl (C3-C6) أو حلقة أحادية غير 4 مشبعة بها استبدال اختياري تتكون من 1-0 أعضاء تحتوي على ١ أو 7 ذرة عدم Ye تجانس» تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من oxygens «nitrogen ؛.sulphur ١١ =VA ١ مركب وفقاً joa al الحماية (VV) حيث تمثل pyrrolidinyl NQ' أو piperidinyl (خاصة pyrrolidinyl )؛ و2 isoxazolyl Jaci أو 8201 (خاصة isoxazolyl v ؛ Q° تم شل ¢methyl أو cyclopropyl « أو thiazolyl ¢ أو tetrahydrofuranyl ¢ ؛ أو pyrazinyl ؛ أو thiazolyl ؛ أو pyrimidinyl ؛ أو pyridyl . -١١ ١ مركب وفقاً لعنصري الحماية (VV) أو (1A) حيث NQ' - تمثل pyrrolidinyl أو piperidinyl ؛ و02 تمثل isoxazolyl « و03 تمثل cyclopropyl 0 methyl ¢ 0 pyridyl 4 « thiazolyl | ¥ .- ولام يتم اختياره من مركب واحد أو )١( مركب له الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية -”١ ١ أكثر من: 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- Y pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ¢ 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-tert-butyl-1H- هه pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 1 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cyclopropyl-1H- 7 pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; A 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cylopropyl- 9 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١ 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- ١١ pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H- 7 pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١٠ 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl ( -4-(5-methyl- yo 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 4 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- لا cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- V4 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ya. 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- 7 pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY- 1لا 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- yy H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Y¢ 1 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5- Yo methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA فأ 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5- cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA 5-Chloro-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-methyl-1H- Ya pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ye 5-Chloro-2-[2-(3-{tetrahydrofuran-3-yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5- 9 methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 79 5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3- {tetrahydrofuran- vy 3-yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]- pyrimidine; Ye 6-Chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- Yo أن 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ب 5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl]piperidin-1-yl} pyrimidine; YA 5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- va methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ¢ 5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1 yl]pyrrolidin-1-yl}-pyrimidine; ey 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro -2-{2-[3-(pyrid-2- §Y yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ¢¢- لال - S-5-Chloro-2-{2-[3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- ¢o 1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; £7 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 7 yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ¢A 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- £9 yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; os 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2- 0) yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oY 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- oy yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; of 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5- 00 yl)pyrrolidin-1-yl pyrimidine; on 6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ov yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oA 6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 09 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Te 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 1) yhisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; TY 4-(5-Cyclopropyl-1Ii-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxymethyl-2-[2-{ 3-(pyrid-2- 7 yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; “6 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(thiazol-2- no yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; “1رلا -6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-3- اه yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; TA 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2- 14 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Ye 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ل١ yl]pyrrolidin-1-yl}-6-trifluoromethylpyrimidine: VY 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- vy yl]pyrrolidin-1-yl}-6-trifluoromethylpyrimidine; ل S-6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol- Yo 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; va S-5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- vy 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VA S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- va cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ae S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- AY 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AY S-5-Chloro-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- AY 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; At S-5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- Ao (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; AT 6-(3-N, N-Dimethylaminopropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- AY {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; AA- ولام كم 6-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AQ 6-Methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- 9. yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 91 6-(2-Hydroxyethylcarbamoyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3- qY (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ay 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- q¢ yl]pyrrolidin-1-yl}-6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrimidine; q0 6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- a1 yl))isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; qv 5-Chloro-4-(3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-ylamino)-2-[2-(2-methyl-2 H- 9A tetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 44 6-N-Ethylpiperazinyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- You yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ٠١١ 6-N-Methylpiperazyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ٠١ methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yay 6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- Yet yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ١٠. 6-(3-(N,N-Dimethylamino)propyn-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- ١١ 2-(2-(3-(pyrid-2-ylyisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidine; ٠١١ 6-Methylamino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3-pyridin-2- ٠١ ylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠.4- FA. —- 6-(2-Methoxyethyl)amino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3- YY. (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ١١١ 6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- ١77 methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY 6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4- ١١ (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١١ 6-Morpholinocarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- ١17 (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY 6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YA yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١8 6-(N-Hydroxycarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}- YY. 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١7١ 6-Carbamoyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- ١77 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- YY¢ (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; \Yo S-6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ١١ yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY S-6-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ا 5-yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١789 S-6-[N-(2-(Acetylamino)ethyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 79 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 17١- YAN -S-6-{N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-{2-[ 3-(pyrid-2-yl)isoxazol- YY 5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine yy S-6-[N-((R)-2-Hydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- "7 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yYo S-6-[N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YY yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY S-6-[N-((2R)-2,3-Dihydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- YYA 5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; y Yq S-6-[N-(Carbamoylmethyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Yeo yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠6١ S-6-((3R)-3 Hydroxypyrrolidin- 1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- VEY yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yey S-6-{N-[2-(Methylthio)ethyl]carbamoyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- EX yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١م S-6-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- ١ 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠ S-6-(N-Cyclopentylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- YEA 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١4 S-6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ١٠ yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yo S-6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} - YoY 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yoy- YAY - 6-(N-Aminocarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- ١ (§-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yoo 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- you 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; \ov 6-(5-methyl-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl1)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ١١ yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١١ 6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ٠٠ methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١٠١١ 6-(Morpholinomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4- يا (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yy 6-(4-Methylpiperaz- 1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 6 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١٠١ 6-(Methylaminomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4- 11 (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yy 6-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- محا 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 4 6-Aminomethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-)5- Ve methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١1١7١ S-6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5- 7/7 methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY S-6-Ethoxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-y1}-4-(5- 7/6 methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; \Vo= YAY - S-6-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 17 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5- YA cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; "749 S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2- YA yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAN S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2- YAY yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAY S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- YAS yl]pyrrolidin-1-yl}-6-(2-methoxyethylamino)pyrimidine; Y Ae S-6-Methylamino-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- YAR cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAY S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy- {2-[3-(pyrazin-2- عا yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAS 6-Pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ٠ methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 14) S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ١7 5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- <6 yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١١5 S-6-Iodo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ١ yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١- TAL - S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H- ٠ pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- ١" yl]pyrimidine; Yoo S-6-Ethenyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- Yo yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; .ا S-E-6-(3-Hydroxyprop-1-en-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- 7.١ {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yof S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop- 1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- Y.0 ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; .أ S-6-[3-Aminoprop-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid- لا 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YoA S-E-6-[3-Aminoprop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 1.4 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YY.S-6-[3-Methylaminoprop-1-yn-1-yl|-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- ١١ [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YVY S-6-[3-Methoxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3- 71١7 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YA ¢ S-6-[3-Hydroxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3- Yo (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7١١ S-6-[2-(Trimethylsilyl)ethynyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Y\V (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YVA S-6-[3-(N-Methylacetamido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- 7١١- YAo - ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YY.S-6-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)- YY) 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYY S-6-[3-Acetamidoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- 1717 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YY¢ S-6-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- YYo (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 771 S-E-6-[2-(Methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)- 7١ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; YYA S-6-Ethynyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 753 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YY. 6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 771 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYY S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 7 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; "9 S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- Yyo yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-6-[3-Aminoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 7 بحب (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYA S-6-[2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- 79 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- ١- YAY -5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; YEY S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- Yev yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yee S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- Yé¢o yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 6-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- YEV 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YEA 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- 45 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yo. 6-(4-(N-tert-Butoxycarbonylamino)piperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2- Yo) yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- YoY ylamino)pyrimidine; YoV 6-Piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-(5- Yo¢ methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yoo S-6-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]|piperazin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2- You yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- YoV ylamino)pyrimidine; YOA S-6-(1-Formyl-piperazin-4-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- Yoq yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ye S-6-piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- Yi methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Y1y- YAV - S-6-(4-Isopropylpiperazin-1yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- 7 yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 1 S-6-[(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 6 yllpyrrolidin-1-yl}-4-(S-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 117 S-6-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Yay yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 _ylamino)pyrimidine: YA S-6-[(3R)-3-Dimethylamino-pyrrolid-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 114 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YV.S-6-(4-Tetrahydropyranylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- YV) 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YVY S-6-Morpholino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- YVY methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YV¢ S-6-(2-Methoxyethyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- YVo yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 171 S-6-[(N-2-Methoxyethyl)-N-methylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YVV yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YVA S-6-((2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 173 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA.S-6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YAN yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAY S-6-Dimethylamino-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- YAY methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAS- لا S-6-Methylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-)5- YAO methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAY S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- YAY 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAA 6-Mopholino-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5- YAS methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yq. 6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- Ya) 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yay 6-(2-Hydroxyethoxy)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4-(5- Yay cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ya¢ 6-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- Yq0 ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Ya 6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yav (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Y4A 6-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]-4-(5-methyl-1/- Y44 pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-y1} pyrrolidin-1- Yoo yl]pyrimidine; أ 6-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- Y.y {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yay S-6-[4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- vas [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; م S-6-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- vr- YAS - ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; ا S-6-[4-(2-Cyanoethyl)piperazin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- YA [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7. S-6-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)- ١ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١١ S-6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- YY (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; yy S-6-[4-(Ethylsulphonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)- ١ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- vi [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; خضي S-6-[2-(Acetoamido)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- YA {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vq S-6-[2-Aminoethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- YY. (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77١ S-6-[4-Methylcyclohexylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 7 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine; yyy S-6-[4-Hydroxycyclohexylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- YY {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYo S-6-[cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)- 774 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; بحل.وس S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- YYA yDjisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yva S-6-Chloro 4 -(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin- YY. 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77 S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- vey yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vv دب -3(-3{ S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 7 S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- 0 hydroxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-6-[4-Methylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 79 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; Yi S-6-[Cyclobutylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ١ ب yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; S-6-[3-Isopropoxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- vey {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ves S-6-[2-(Morpholin-4-yl)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-2- Yio [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ven S-6-[2-(Dimethylamino)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- viv [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YEA S-6-[(2S)-2-Hydroxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-2- ves [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; Yo.- ray - S-6-[2-Methylprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yo) (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yov S-6-[3-Methoxypropylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yov (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yo¢ S-6-[4-Ethylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yoo (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vou S-6-[3-Ethoxypropylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yov (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YoA S-6-[(2R)-Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- 04 ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 56 S-6-(2-Isopropoxyethylamino)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3- 6 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ب S-6-Morpholino-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid- ray 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vieS-6-Methylamino-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3- Yo (pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; va S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- vy yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YA S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin- v4 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ب S-6-Methoxy-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2- “VY yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; VY- Yay - S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 77/7 (pyrimidin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yve S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- vo yllpyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 17 S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- بك yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; TVA S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 74 yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YA.S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[ 3-(pyrid-2- YAN yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAY 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2- {2-[ 3-(pyrimid-2- YAY yhjisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAS 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrazin-2- مدا yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAR 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrid-2- YAY yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAA 6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- 3ر1 yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; vq.S-6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrid-2- 51 yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 87 S-6-Propyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5 -methyl- vay 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; vas- yay - S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Yo yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 15 S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- vay yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YaA S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- وم yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‘i.S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 1 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; "١ S-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- nn" (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‘ S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(2-pyrazinyl)isoxazol- م 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4 S-6-Methoxy-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- ‘vy yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ¢ AS-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 4 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £4. S-6-Pyrrolidin-1-yl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ١١ yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ‘yy yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 1 S-6-Morpholinocarbonyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- ١ 2-yljisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 14- vag - S-6-Carbamoyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ty yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; $1A S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- £4 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ty.S-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 7١ yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Evy S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- 7 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AR S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-{N-][2-hydroxyethyl]-N-methyl- ¢Yo amino }ethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 717 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-morpholinoethoxy)-2-[2-{3- 7 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 778 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(methylthio)-2-[2-{3-(pyrid-2- 749 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; $v. 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)-2-[2- 7١ {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 17 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-(2-hydroxyethoxy) ethoxy)-2-[2- 7 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 1 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2- {3-(pyrid-2- ¢Yo yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-hydroxypropyloxy)-2-[2-{3- ANY (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77- Tao - S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-2-[2- Al {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; (ie S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-ethoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- te) yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ey S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-morpholinoprop-1-yloxy)-2-[2- ¢ ey {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; geeS-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-methoxyprop- 1 -yloxy)-2-[2-{3- §¢0 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl| pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]-2- ١7 [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ¢ EA S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-2-methoxyprop-1-yloxy]-2-[2- £69 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; £0. S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[3-(methylthio)prop-1-yloxy]-2-[2- £0) {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; soy S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-5-oxopyrrolidin-2- toy yl)methoxy]-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; §0¢ S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-5-oxopyrrolidin-2- $00 y)methoxy]-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 85 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(imidazolid-2-on-1-yl) ethoxy]-2- cov [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-y1} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; § OA S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethoxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- $09 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 86- Ya - S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2- £1) yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ey S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{ 3-(thiazol- ay 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ihe S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2- {3-(thiazol- 86 2-ylisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-2-hydroxyprop-1-yloxy]-2-[2- ل {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 7 S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrazin- £19 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; EV S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy-2-[2-{3-(pyrazin-2- 9/١ yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; VY S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3- 77 (thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-2-[2-{ 3- ما (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AA S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- Evy ylisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; EVA S-5-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(thiazol-4- 79 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ف S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol- $A) 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; SAY- الاو S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- EA¥ yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; tA S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- tho ylipyrrolidin-1-yl]pyrimidine; CEM S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- AY yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; $AA S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-[2-{3-(thiazol-2- 1 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £4. S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- 90 ylisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ay S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- fay yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine; 4% S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- 40 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £11 S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrazin-2- $a yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £34 S-6-(2-Methoxyethylamino)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- $44 (thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; One S-6-Methylamino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(thiazol-2- 8601 حصت تاه و0( ال-1(150:8201-5ئ7 1-71 pyrimidine; لد S-6-(4-Methylpiperazin-1yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- ov (thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; out S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2- 6:0- TAA - yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; 0.1 S-6-[3-(Methylsulphonyl)propyl-1-oxy]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- oy 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; OA S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3- 0.9 (pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; oY.S-6-Methyl-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- oY) yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-Chloro-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- oY yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 9 S-E-6-[2-(methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- ه١ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 15 S-6-chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol- oY 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; OVA S-6-methoxy-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- 01 : yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 09 S-6-ethyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol- oY. 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ov) S-6-Methylamino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- 7 yljisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7ه S-6-Ethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- ov yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oYo S-6-Cyclopropyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid- oY"2-yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; avy S-6-Cyclopropyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- 81 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 89 S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid- oF. 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 871 S-6-Methyl-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- 77 الآ (180*8201-5-71[0717011010-1-71 [0711071017 ory S-5-Fluoro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2- ort methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]|pyrimidine; oye S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2-methoxypyrid-3- 875 yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77 S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2-[ 3-(2~ SYA methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}pyrimidine; 89 S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- ot. methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; of) S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- oLY yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ال S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- ott methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oto S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2-methoxypyrid-3- 97 yDisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oLy S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- OLA.مم —methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl| pyrimidine; 4 S-6-Methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- 00. methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 00) S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- ooY methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; cov S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2-methoxypyrid-3- oot yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 000 S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- oo yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; امه S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 00A yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 004 S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- "4. hydroxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; and 551 S-6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ony yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ony وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. 0-”١ ١ تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيامنه وفقاً لأي من عناصر الحماية )7١-١( بمصاحبة مادة مساعدة adjuvant + أومادة مخففة diluent ؛ أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد لانياً .٠ ١ — $ — —YY ١ عملية لتحضير تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية (YY) تشتمل على خلط Y مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفهم في أي من عناصر 7 الحماية ) =« (Y مع مادة مساعدة adjuvant أو مادة مخففة diluent ¢ أو مادة ¢ حاملة carrier مقبولة صيدلانياً . -YY ١ مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي من عناصمر Y الحماية »-١( 7) للاستخدام في العلاج. ١ ؛- مركب له الصيغة )0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي من عناصسر Y الحماية )٠١-١( للاستخدام في تعديل فعالية مستقبل عامل النمو الأول الشبيه بالل insulin 7 4 إنسان أو حيوان. -Yo \ استخدام مركب له الصيغة (DH أو ملح مقبول صيدلانياً ae وفقاً لأي من 7 عناصر الحماية ) (Yom) في تصنيع دواء يستخدم في علاج السرطان cancer . ١ “7- استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي من Y عناصر الحماية ) Yo) في تصنيع دواء يستخدم في تعديل فعالية مستقبل عامل 1 النمو الأول الشبيه بال insulin . —YY ١ عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( كما تم تعريفه في عنصر الحماية (1) أو Y ملح مقبول صيدلانياً die والتي تشتمل على: )١( 1 تفاعل مركب له الصيغة (I).م rR 3 2 R N L JL Cun 0 مجموعة تاركة وتكون RY و82 و81 كما هي معينة في الصيغة (I) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة بد (I) 2 Q 1 HN Q A 0 4 حيث '© و0 تكون كما هي معينة في الصيغة (D) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة hy), إن كان ضروريا؛ ١١ أو )١( ٠ تفاعل مركب له الصيغة (IV) RS a” \ 2 —N (IV) 12 yg حيث 12 تمثل مجموعة تاركة R35 R25 و01 و02 تكون كما هي معينة في yo الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب 1 له الصيغة «(V) NH, ش77 N HN | (V) R X 1$Y — — YA حيث أ8 تكون كما هي معينة في الصيغة (I) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة 4 وظيفية إن كان ضرورياً؛ 0٠٠ أو 7١ (©) تفاعل مركب له الصيغة (VD) HN Q? - أن م لا ‘x تار بم حيث !0 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة () ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة Ys وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة (VII) RS X 62 Ne NH H J (VI) 5 yy حيث X تمثل ذرة oxygen وو عبارة عن I أو تمثل nitrogen atom وو عبارة yy عن RY 5.Y تمثل بصورة مستقلة مجموعة Rs alkyl (C1-C6) و82 تكون كما YA هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان YQ ضرورياء Ye أو py )£( تفاعل مركب الصيغة (VII)٠ ¢ — $ _ R3 R 2 vY لا , 5 oO 2 J PY Q 1 R N~ ON N qf H (VIII) TF حيث R و82 و80 و1001 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة (I) ما عدا أنه تتم TE حماية أي de pane وظيفية إن كان ضرورياً مع hydrazine ؛ Yo أو © - () بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث RP تكون مجموعة «alkoxy (C1-C6) TV مجموعة amino ؛ أو مجموعة alkylamino (C1-C6) + أو مجموعة di- [(-01 amino ] alkyl (C6 YA + أو مجموعة amino ؛ أو مجموعة "0183 = أو مجموعة SR? ~~ ¥4 — أو مجموعة ¢-NHR® أو مجموعة [alkyl (C1-C6)] N= "لع أو Eo مجموعة (O)nR™ 5- حيث m عبارة عن صفر ORY SR? كما هي معينة من ١ قبل (وتكون المجموعة أ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل 31 كما هي معينة م قبل)؛ تفاعل مركب له الصيغة (IX) ؤ R 2 2 | ا أ N A \ 1 Q 31 بج H Q (IX) 21 حيث L تمثل مجموعة تاركة le) سبيل المثالء؛ halogen أو sulphonyloxy £° مثل methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy ) ول و12 و0 و03 £0 تكون كما هي معينة في الصيغة () ما عدا أنه تتم حماية أي de sane وظيفية إن "؛ كان ضرورياً- geo4؛ - مع مركب له الصيغة (H-Xa حيث يتم اختيار Xa من (NH; 5 «OR? 01111623N(R¥)s 4 ريتلل رواتعم رعق ولعت alkyl (C1-C6)] Ns ] علو5ل588؛ dus تكون RP عبارة عن «alkyl (C1-C6) بها استبدال اختياري وكل منSRP GR? 0) كما هي معينة في الصيغة (I) ما عدا أنه تتم Alen أي مجموعةof وظيفية إن كان ضرورياً؛oy أو)١( 0 بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث تكون 1 عبارة عن حلقة غير متجانسةnitrogen مشبعة أحادية الحلقة من 0 أو + ذرات تحتوي على heterocyclic ring oo0% حلقي واحد على الأقل؛ واختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة منnitrogen ov و sulphur ys oxygen تفاعل مركب له الصيغة (IX) مع مركب له(Xb) الصيغة 0A(Xb) 91“0٠4 حيث QF عبارة عن حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو + ذرات تحتوي511 اختيارياً على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من oXygen s nitrogensulphur 15 بالإضافة إلى Anal nitrogen atom من قبل حيث تكون الحلقة بهاVY استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛1 أو مع مجموعة «2,7-diazaspiro[3.5]nonane0 أو (v) بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث RY تكون مجموعة ن62-0) alkenyl أو7 | مجموعة alkynyl (Cp-Cg) ؛ وتكون المجموعة 83 بها استبدال اختياري بواسطة TY مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة (IX)(Xe) أو الصيغة (Xe) مع مركب له الصيغة TA- 1و - CC == — R23 — xo H C=C R 64 H ~ c—c —R” Ve no | (Xe) H ١ل حيث يتم اختيار 23ج من hydrogen أو مجموعة alkyl (C)-Cy) أو (C1-Cy) carbonylalkoxy vy « VT (8) بالنسبة لمركبات الصيغة )1( حيث يتم توصيل 8 إلى حلقة pyrimidine خلال Y ذرة كربون؛ تفاعل مركب له الصيغة (IX) مع مركب له الصيغة (MR? حيث يتم V0 بصورة ملائمة اختيار 13 من المجموعات 8 المعينة من قبل Ms تكون مجموعة ١ . معدنية؛ مثل B(OH), of ZnBr أر CuCN أو ¢SnBu; أو vy )9( بالنسبة لمركبات الصيغة (I) حيث 83 تكون مجموعة (C1-C6) carbonylalkoxy VA (وتكون 83 بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة كما هي YA معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة (X) OH 0 R2 R= | PY 1 a? ١ 0١ As لا (X) A) حيث RGR و0 و03 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية AY أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً مع مركب له الصيغة - 11 - 0 (C1-C6) Cus calkyl |. تكون المجموعة alkyl (C1-C6) بها استبدال اختياري بواسطة AS مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل وتتم حماية أي مجموعة وظيفة إن Ae كان ذلك ضروريا أوالم -© تكون حلقة عطرية غير متجانسة من RY حيث (I) بالنسبة لمركبات الصيغة )٠١( AY nitrogen ذرات تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من AY تكون بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة R® (والمجموعة sulphurs oxygens AA واحدة على الأقل كما هي معينة في عنصر الحماية رقم ١)؛ وتنفيذ تفا عل تكثيف 4 داخلي باستخدام مادة بداية ملائمة وعامل نزع ماء مناسب؛ 84 Jail به alkyl (C1-C6) تكون 183 Cua (I) بالنسبة لمركبات الصيغة )١١( | ١ بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة AY .)0( aم WwW RZHN-— >q¢ 0 0 ص رسلا H “ © (XI)40 حيث وآ تمثل مجموعة تاركة كما هي معينة من قبل؛ W تمثل مجموعة (C1 - C6) alkyl 3 ؛ أو مجموعة alkenyl (C2 - C6) » أو مجموعة «alkynyl (C2 - C6) أو "9 مجموعة le alkoxy (C1 - C6) استبدال اختياري وأ و12 و0 و02 تكون كما 94 هي معينة في الصيغة (1) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان 4 ضرورياً مع مركب له الصيغة Xa - 11 أو (Xb) أو (Xe) أو (Xe) أو 11-13 كما Vo هي معينة من J واختيارياً بعد )١( أو (Y) أو (©) أو (4) أو )0( أو )1( أو () ٠١ . أو F(A) (9) أو )٠١( أو )١١( تنفيذ واحد أو أكثر من التالي: ٠١" تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب إضافي للاختراع. VT تكوين ملح مقبول صيدلانياً للمركب.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0324335A GB0324335D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Novel compounds |
GB0412194A GB0412194D0 (en) | 2004-06-02 | 2004-06-02 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA04250338B1 true SA04250338B1 (ar) | 2008-11-18 |
Family
ID=34525049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA04250338A SA04250338B1 (ar) | 2003-10-17 | 2004-10-16 | مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7579349B2 (ar) |
EP (1) | EP1678169B1 (ar) |
JP (1) | JP2007510626A (ar) |
KR (1) | KR20060123164A (ar) |
AR (1) | AR046338A1 (ar) |
AU (1) | AU2004283137A1 (ar) |
BR (1) | BRPI0415398A (ar) |
CA (1) | CA2542522A1 (ar) |
DE (1) | DE602004022187D1 (ar) |
ES (1) | ES2328820T3 (ar) |
IL (1) | IL174989A0 (ar) |
NO (1) | NO20062130L (ar) |
SA (1) | SA04250338B1 (ar) |
TW (1) | TW200530229A (ar) |
UY (1) | UY28565A1 (ar) |
WO (1) | WO2005040159A1 (ar) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA03002294A (es) | 2000-09-15 | 2005-09-08 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7601718B2 (en) | 2003-02-06 | 2009-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
RU2381226C2 (ru) * | 2004-02-18 | 2010-02-10 | Астразенека Аб | Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата |
WO2006044687A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
JP2008520713A (ja) | 2004-11-17 | 2008-06-19 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
ATE519759T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
EP1863797A1 (en) * | 2005-03-23 | 2007-12-12 | AstraZeneca AB | 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY |
MX2007012345A (es) * | 2005-04-05 | 2007-11-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina para uso como agentes anticancer. |
GB0506886D0 (en) * | 2005-04-05 | 2005-05-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2007023382A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Pfizer Inc. | Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors |
US20090306116A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-12-10 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives for the inhibition of igf-ir tyrosine kinase activity |
ES2535854T3 (es) * | 2005-09-30 | 2015-05-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Compuestos de pirazol sustituidos |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
RU2427578C2 (ru) | 2005-11-03 | 2011-08-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ |
CN101360740A (zh) * | 2005-11-16 | 2009-02-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶 |
WO2007126126A1 (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
MX2008016523A (es) * | 2006-06-30 | 2009-01-19 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer. |
CA2656290A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using igf1r and abl kinase modulators |
GEP20135728B (en) | 2006-10-09 | 2013-01-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Kinase inhibitors |
MX2009004807A (es) | 2006-11-02 | 2009-06-15 | Vertex Pharma | Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
MX2009006690A (es) * | 2006-12-19 | 2009-07-31 | Vertex Pharma | Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
WO2008112642A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
RU2009137390A (ru) * | 2007-03-09 | 2011-04-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Аминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ |
MX2009009592A (es) | 2007-03-09 | 2009-11-10 | Vertex Pharma | Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
WO2008117051A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Astrazeneca Ab | S-6-meth0xy-2- (2- (3- (pyrimid-2-yl) is0xaz0l-5-yl) pyrrolidin-1-yl) -4- (5-methyl-ih-pyrazol-s-ylamino) pyrimidine and polymorphic forms thereof as modulators of the insulin-like growth |
NZ580343A (en) | 2007-04-13 | 2012-03-30 | Vertex Pharma | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
JP5389786B2 (ja) | 2007-05-02 | 2014-01-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン |
CN101679378A (zh) | 2007-05-02 | 2010-03-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑 |
JP2010529193A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換ピラゾール化合物 |
MX2010001137A (es) * | 2007-07-31 | 2010-03-31 | Vertex Pharma | Procesopara preparar 5-fluoro-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-amina y derivados del mismo. |
WO2009019518A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
US8278313B2 (en) | 2008-03-11 | 2012-10-02 | Abbott Laboratories | Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives |
US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
AU2010229134A1 (en) * | 2009-03-23 | 2011-11-10 | Msd K.K. | Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action |
EP2411011A4 (en) * | 2009-03-24 | 2012-08-15 | Msd Kk | NEW AMINO-PYRIDINE DERIVATIVES WITH SELECTIVE AURORA A INHIBITION |
US20110053916A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors |
EP2516426B1 (de) | 2009-12-21 | 2015-09-16 | Bayer CropScience AG | Bis(difluormethyl)pyrazole als fungizide |
US20120122928A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-05-17 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides |
EP2423210A1 (de) | 2010-08-25 | 2012-02-29 | Bayer CropScience AG | Heteroarylpiperidin- und -piperazinderivate als Fungizide |
US8759527B2 (en) | 2010-08-25 | 2014-06-24 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides |
CA2815716C (en) | 2010-10-27 | 2019-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl piperidine and heteroaryl piperazine derivatives as fungicides |
CN103492380A (zh) | 2011-02-01 | 2014-01-01 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为杀真菌剂的杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物 |
EP2532233A1 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-12 | Bayer CropScience AG | Active compound combinations |
US10004232B2 (en) | 2011-09-15 | 2018-06-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Piperidine pyrazoles as fungicides |
DK2921485T3 (en) | 2011-12-27 | 2018-11-12 | Bayer Cropscience Ag | isoxazole |
EP3241830A1 (de) | 2016-05-04 | 2017-11-08 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO2018193387A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Pi Industries Ltd. | Heterocyclic compounds with microbiocidal properties |
US20210330672A1 (en) * | 2018-07-13 | 2021-10-28 | Teqla Therapeutics Inc. | Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases |
UY38941A (es) | 2019-11-11 | 2021-06-30 | Pi Industries Ltd | Nuevas sulfiliminas o sulfoximinas que contienen compuestos heterocíclicos fungicidas |
UY38940A (es) | 2019-11-11 | 2021-06-30 | Pi Industries Ltd | Nuevas piridiniloxi piperidiniletanonas sustituidas |
AR120376A1 (es) | 2019-11-11 | 2022-02-09 | Pi Industries Ltd | Heteroaril piperidiniletanonas sustituidas con actividad fungicida |
TW202237143A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 南韓商Lg化學股份有限公司 | 酸(Boronic Acid)化合物 |
WO2022211595A1 (ko) * | 2021-04-01 | 2022-10-06 | 주식회사 엘지화학 | 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN117794527A (zh) * | 2021-06-04 | 2024-03-29 | 学校法人京都药科大学 | 新型活化amp的蛋白激酶活化剂 |
TW202348225A (zh) * | 2022-02-25 | 2023-12-16 | 美商納羅醫療公司 | Myc家族原癌基因蛋白之調節劑 |
WO2023163712A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Nalo Therapeutics | Modulators of myc family proto-oncogene protein |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2426180A1 (de) * | 1974-05-29 | 1975-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
ATE342892T1 (de) | 1998-08-29 | 2006-11-15 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
US6337338B1 (en) | 1998-12-15 | 2002-01-08 | Telik, Inc. | Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19917785A1 (de) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Bayer Ag | 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate |
ATE316781T1 (de) | 1999-09-24 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antivirale feste dispersionen |
MXPA02007957A (es) | 2000-02-17 | 2002-11-29 | Amgen Inc | Inhibidores de cinasas. |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7034019B2 (en) | 2000-05-08 | 2006-04-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines |
MXPA03002294A (es) | 2000-09-15 | 2005-09-08 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
EP1345922B1 (en) | 2000-12-21 | 2006-05-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
SE0104140D0 (sv) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
-
2004
- 2004-10-11 DE DE602004022187T patent/DE602004022187D1/de active Active
- 2004-10-11 WO PCT/GB2004/004307 patent/WO2005040159A1/en active Application Filing
- 2004-10-11 BR BRPI0415398-7A patent/BRPI0415398A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-11 KR KR1020067009627A patent/KR20060123164A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-11 US US10/595,390 patent/US7579349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-11 CA CA002542522A patent/CA2542522A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-11 JP JP2006534814A patent/JP2007510626A/ja active Pending
- 2004-10-11 AU AU2004283137A patent/AU2004283137A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-11 EP EP04768838A patent/EP1678169B1/en active Active
- 2004-10-11 ES ES04768838T patent/ES2328820T3/es active Active
- 2004-10-14 TW TW093131214A patent/TW200530229A/zh unknown
- 2004-10-15 UY UY28565A patent/UY28565A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-15 AR ARP040103757A patent/AR046338A1/es unknown
- 2004-10-16 SA SA04250338A patent/SA04250338B1/ar unknown
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174989A patent/IL174989A0/en unknown
- 2006-05-12 NO NO20062130A patent/NO20062130L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007510626A (ja) | 2007-04-26 |
EP1678169A1 (en) | 2006-07-12 |
KR20060123164A (ko) | 2006-12-01 |
TW200530229A (en) | 2005-09-16 |
ES2328820T3 (es) | 2009-11-18 |
DE602004022187D1 (de) | 2009-09-03 |
WO2005040159A1 (en) | 2005-05-06 |
IL174989A0 (en) | 2006-08-20 |
EP1678169B1 (en) | 2009-07-22 |
NO20062130L (no) | 2006-05-12 |
AU2004283137A1 (en) | 2005-05-06 |
CA2542522A1 (en) | 2005-05-06 |
UY28565A1 (es) | 2005-05-31 |
BRPI0415398A (pt) | 2006-12-19 |
AR046338A1 (es) | 2005-12-07 |
US20070037888A1 (en) | 2007-02-15 |
US7579349B2 (en) | 2009-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA04250338B1 (ar) | مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان | |
JP6787892B2 (ja) | Irakインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
CN101432284B (zh) | 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
CN111918651B (zh) | Gcn2抑制剂及其用途 | |
EP2758402B1 (en) | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives | |
CN113905787A (zh) | Mettl3抑制化合物 | |
US11168089B2 (en) | Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors | |
JP5389786B2 (ja) | キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン | |
JP5572087B2 (ja) | キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン | |
CN101511842B (zh) | 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶 | |
CN112236429A (zh) | 用作ii型irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途 | |
JP2022511441A (ja) | アデノシン受容体拮抗薬としての9-置換されたアミノトリアゾロキナゾリン誘導体、医薬組成物及びそれらの使用 | |
CN108137559B (zh) | 用作btk抑制剂的嘧啶衍生物及其用途 | |
CN115151540A (zh) | 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物 | |
KR20240007155A (ko) | Cbl-b 조절제 및 이의 용도 | |
CN115515940A (zh) | 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂 | |
JP2020537671A (ja) | ピリミジンTBK/IKKεインヒビター化合物およびそれらの使用 | |
CN114599653A (zh) | 作为造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂的吲唑及其使用方法 | |
WO2006129842A1 (ja) | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 | |
US20220135598A1 (en) | Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase-1 (enpp1) inhibitors and uses thereof | |
CN112930213A (zh) | 用作布鲁顿酪氨酸激酶(btk)的可逆抑制剂的稠合咪唑并吡啶 | |
MXPA06004277A (en) | 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer | |
WO2006046734A2 (ja) | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |