TW202348225A - Myc家族原癌基因蛋白之調節劑 - Google Patents

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Abstract

本文揭示在調節Myc家族蛋白方面具有效能之化合物及組合物。此類化合物及組合物可用於治療諸如癌症之增生性疾病，或治療需要調節Myc家族蛋白之疾病。本文亦揭示使用該等化合物及組合物之方法。

Description

MYC家族原癌基因蛋白之調節劑
MYC原癌基因家族包含三個成員： C-MYC、 MYCN及 MYCL。此等癌基因分別編碼c-Myc、N-Myc及L-Myc癌蛋白，該等癌蛋白屬於調節超過15%整個基因體之轉錄的「超轉錄因子」家族。小鼠模型中之近期研究已表明，對致癌Myc蛋白之調控可潛在地引起癌症治療劑之研發，此係由於已證明即使Myc短暫失活亦引起腫瘤消退。然而，直接靶向Myc蛋白之藥物及治療劑之研發已遇到兩個重要挑戰。首先，Myc蛋白缺少用於結合小分子之定義明確的活性位點，因此對功能調節或其活性抑制具有挑戰性。其次，Myc蛋白主要位於細胞核中，且藉由抗體靶向核Myc蛋白質在技術上可能具挑戰性。此等挑戰已催生出用於間接調節Myc蛋白之策略。
舉例而言，N-Myc之擴增及過度表現可能導致腫瘤形成。過量N-Myc與多種腫瘤有關，例如神經母細胞瘤。 MYCN亦可能經由體細胞突變在腫瘤中活化。
C-Myc亦可能在諸如子宮頸癌、大腸癌、乳癌、肺癌及胃癌之各種癌症中組成性表現。此類組成性表現可引起參與細胞增殖之其他基因之表現增加。
例如N-Myc基因在患者中之擴增常引起不良健康結果。然而，由於不易於靶向Myc蛋白，因此直接調節Myc蛋白之策略仍難以實現。
因此，對用於治療例如癌症之各種病痛、疾病及病症的Myc蛋白之小分子治療調節劑存在持續需求。
本發明提供適用作Myc蛋白調節劑之化合物及組合物，及其使用方法。此外，本發明考慮使用所揭示化合物及組合物作為治療諸如癌症之增生性疾病或治療需要調節Myc家族蛋白之疾病中的Myc蛋白之直接調節劑。
舉例而言，本發明提供式I化合物： (式I) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)組成之群；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環； 其中當環Z為6員單環雜環時，L 1為C 1-C 6伸烷基或L 1為一鍵且R 3係選自C 2-C 6烷基、SO 2C 1-C 4烷基及NHR'，其中R'係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。
示例性考慮化合物由式VI表示： (式VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基； 其中當環Z為6員單環雜環時，L 1為C 1-C 6伸烷基或L 1為一鍵且R 3係選自C 1-C 6烷基及NHR'。
本文亦考慮由式II表示之化合物： (式II) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環A為視情況經C 1-C 4烷基取代之5-6員雜芳基； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
示例性考慮化合物由式III表示： (式III) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基，且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
本發明之其他考慮化合物包括由式IV表示之彼等化合物： (式IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
本文亦考慮由式V表示之化合物： (式V) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W'係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y'係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2). CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； R L為H或C 1-C 6烷基； L 2為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 24取代)； R 23為NR'R'； R 24各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基；或兩個R'連同其所附接之氮一起形成可視情況經甲基、鹵基、氰基、側氧基或羥基取代之雜環基； R H '係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 21係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基、雜芳基及H；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 22係選自由以下組成之群：H、F、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基。
如本文中所描述，包含所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物之醫藥組合物，例如所揭示之醫藥組合物可包括至少一種或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、穩定劑、賦形劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑。本發明亦提供一種製造本文描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物的方法。
亦提供一種調節Myc家族蛋白(亦即，C-Myc、N-Myc、L-Myc或人類Myc)之量及活性的方法，例如可藉由使細胞與有效量之如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物接觸來調節細胞中之Myc家族蛋白的活性。
本發明亦提供一種治療有需要之個體之Myc家族蛋白相關疾病之方法，該方法包含投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其包括任何實例、表或圖式中之實施例。在一些實施例中，個體為人類個體且疾病為增生性疾病，諸如癌症。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張在2022年2月25日申請之美國臨時專利申請案第63/313,905號及在2022年2月25日申請之PCT/US2022/017863的優先權及權益，該等申請案中之各者均以全文引用的方式併入本文中。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
應理解，本文中提供之定義並不意欲相互排斥。因此，一些化學部分可能落入多於一個術語之定義內。
如本文中所使用之術語「烷氧基」係指附接至氧之直鏈或分支鏈烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括但不限於具有1-6個或2-6個碳原子之烷氧基，在本文中分別稱作C 1-6烷氧基及C 2-6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
如本文中所使用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。示例性烷基包括但不限於具有1-6、1-4或1-3個碳原子之直鏈或分支鏈烴，在本文中分別稱作C 1-6烷基、C 1-4烷基及C 1-3烷基。示例性烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。
如本文中所使用，術語「伸烷基」係指二價烷基。實例包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、2-甲基伸丙基(-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-)、伸己基(-(CH 2) 6-)及類似者。
如本文中所使用之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。示例性烯基包括但不限於具有2-6或3-4個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱作C 2-6烯基及C 3-4烯基。示例性烯基包括但不限於乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文中所使用之術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。示例性炔基包括但不限於具有2-6或3-6個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱作C 2-6炔基及C 3-6炔基。示例性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文中所使用，術語「伸烯基」、「伸炔基」、「伸芳基」、「伸芳烷基」以及「伸烷芳基」分別係指二價烯基、炔基、芳基、芳烷基及烷芳基。
如本文中所使用，術語「疊氮基」係指基團-N 3。
如本文中所使用，術語「羧基(carboxyl)」、「羧基(carboxy)」或「羧酸鹽」係指-CO 2H或其鹽。
如本文中所使用，術語「胺甲醯基」係指NH 2CO-。
如本文中所使用之術語「環烷基」或「碳環基」係指例如具有3至10個、3至6個或4至6個碳之飽和或部分不飽和烴基，其在本文中分別稱為C 3-10環烷基或C 4-6環烷基，且其可為單環或雙環結構，例如4-9員或4-6員飽和環結構，包括橋接、稠合或螺環之環。示例性環烷基實例包括但不限於金剛烷基、環己基、環戊基、環戊烯基、環丁基、環丙基及二氫茚基。
如本文中所使用，基團 及 可互換使用且係指環己基。
如本文中所使用，術語「氰基」及「腈」係指基團-CN。
如本文中所使用，術語「甲醯基」係指基團-C(O)H。
如本文中所使用，術語「胍基」係指基團-NHC(=NH)NH 2。
如本文中所使用，術語「鹵基」及「鹵素」以習知意義使用，係指氯、溴、氟或碘取代基。
如本文中所使用，術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」係指基團-OH。
如本文中所使用之術語「雜芳基」或「雜芳族基」係指含有一或多個雜原子，例如一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫之單環芳族5至6員環系統。在可能之情況下，該雜芳環可經由碳或氮連接至相鄰基團。雜芳環之實例包括(但不限於)呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、㗁唑、異噻唑、異㗁唑、咪唑、吡唑、***、吡啶或嘧啶等。
術語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環基(heterocyclic group)」為此項技術中公認的且係指例如飽和或部分不飽和4-10員單環或雙環結構，或例如4-9或4-6員飽和環結構，包括橋接、稠合或螺環之環，且其環結構包括一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫。在可能之情況下，雜環可經由碳或氮連接至相鄰基團。雜環基之實例包括但不限於吡咯啶、哌啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、哌𠯤、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃或二氫呋喃等。
如本文中所使用，術語「硝基」係指基團-NO 2。
如本文中所使用，術語「側氧基」係指基團(=O)或(O)。
如本文中所使用，術語「異構物」係指包含相同數目及類型之原子或組分，但具有原子之不同結構配置及連接之化合物。
如本文中所使用，術語「互變異構物」係指容易自一種異構物形式轉化為另一種異構物形式且平衡存在的兩種或更多種結構異構物中之一者。
本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心，且因此以立體異構物形式存在。當在本文中使用時，術語「立體異構物」由所有鏡像異構物或非鏡像異構物組成。視立體生成碳原子周圍之取代基之組態而定，此等化合物可由符號「(+)」、「(-)」、「 R」或「 S」指定，但熟習此項技術者將認識到結構可隱含地表示對掌性中心。本發明涵蓋此等化合物之各種立體異構物及其混合物。在命名法中，鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物可指定為「(±)」，但熟習此項技術者將認識到，結構可隱含地指代對掌性中心。
本發明之化合物可含有一或多個雙鍵，且因此呈由圍繞碳-碳雙鍵之取代基之排列產生的幾何異構物形式存在。符號 表示可為如本文中所描述之單鍵、雙鍵或參鍵之鍵。圍繞碳-碳雙鍵之取代基指定為「 Z」或「 E」組態，其中術語「 Z」及「 E」係根據IUPAC標準使用。除非另外說明，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「 E」及「 Z」異構物兩者。圍繞碳-碳雙鍵之取代基可替代地稱作「順式」或「反式」，其中「順式」表示雙鍵相同側上之取代基，且「反式」表示雙鍵相對側上之取代基。
本發明之化合物可含有碳環或雜環，且因此呈由圍繞環之取代基之排列產生的幾何異構物形式存在。圍繞碳環或雜環之取代基可稱作「順式」或「反式」，其中術語「順式」表示環平面相同側上之取代基，且術語「反式」表示環平面相對側上之取代基。取代基設置在環平面相同側及相對側上之化合物的混合物指定為「順式/反式」。
本發明之化合物之個別鏡像異構物及非鏡像異構物可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，接著藉由一般技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法例示如下：(1)將鏡像異構物之混合物附接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離非鏡像異構物之所得混合物且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在對掌性液相層析管柱上直接分離光學鏡像異構物之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由熟知方法解析為其組分鏡像異構物，該等熟知方法為諸如對掌性相液相層析或使化合物在對掌性溶劑中結晶。立體選擇性合成係此項技術中熟知的，其係在產生新立構中心期間或在轉化預先存在之立構中心期間單反應物形成立體異構物之不等混合物的化學或酶反應。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性轉化兩者，且可涉及對掌性助劑之使用。例如參見Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。
本文中所揭示之化合物可與醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇及其類似物以溶劑化以及非溶劑化形式存在，且本發明意欲包涵溶劑化及非溶劑化形式兩者。在一個實施例中，所揭示化合物為非晶形的。在一個實施例中，所揭示化合物為單一多晶型物。在另一實施例中，所揭示化合物為多晶型物之混合物。在另一實施例中，所揭示化合物呈結晶形式。
本發明亦包涵同位素標記之本發明之化合物，其與本文中所敍述之彼等化合物相同，除一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子替換以外。可併入本發明之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。舉例而言，本發明之化合物可具有經氘置換之一或多個H原子。
某些同位素標記之所揭示化合物(例如，經 3H及 14C標記之彼等化合物)適用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚化(亦即， 3H)及碳-14 (亦即， 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即， 2H)之較重同位素取代可得到某些由更高代謝穩定性產生之治療優點(例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)且因此在一些情況下為較佳的。同位素標記之本發明之化合物一般可藉由遵循與本文實例中所揭示之彼等程序類似之程序，用同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
如本文中所使用，在描述要素之上下文中，諸如「一(a/an)」及「該」之單數冠詞及類似指示物應解釋為涵蓋單數及複數兩者，除非本文另有指示或與上下文明顯矛盾。除非本文另外指示，否則本文中對值範圍之列舉僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立值(包括該範圍之上限及下限)的簡寫方法，且各獨立值併入至本說明書中，如同其在本文中單獨列舉一般。除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可以任何適合之次序進行。除非另外說明，否則本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(亦即「諸如」)的使用僅意欲更好地說明實施例，且對申請專利範圍之範疇不構成限制。
在一些實施例中，除非另外具體說明，否則在定量值之前使用術語「約」時，本發明亦包括特定定量值本身。除非另外指示或推斷，否則如本文中所使用，術語「約」係指相對於標稱值之±10%變化。除非另外說明或自上下文中理解，否則當提供關於組合物中組分或材料之量的百分比時，該百分比應理解為基於重量之百分比。
除非另外說明或自上下文中理解，否則在提供例如聚合物之分子量而非絕對值時，該分子量應理解為平均分子量。
應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
如本文中所使用，不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)係指取代基之鍵結點或附接點。舉例而言，-NH 2經由氮原子附接。
如本文中所使用，術語「活性劑」、「藥物」、「藥理學活性劑」及「活性醫藥成分」可互換使用，係指在向個體投與時藉由局部或全身性作用或兩者誘導所需藥理學或生理學作用的化合物或組合物。
如本文中所使用，術語「前藥」係指在活體內轉化以得到本文所描述之化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物。轉化可藉由各種機制(亦即，酯酶、醯胺酶、磷酸酯酶、氧化及/或還原代謝)在各種位置(亦即，在腸腔中或在通過腸、血液或肝臟時)發生。
如本文中所使用，術語「調節劑」係指提高或降低目標之含量或目標之功能的化合物或組合物，該目標可為但不限於Myc家族蛋白，諸如c-Myc、N-Myc、L-Myc及人類Myc。
如本文中所使用，術語「降解劑」係指減小目標之量或目標活性的化合物或組合物。在一些實施例中，目標可為但不限於包含c-Myc、N-Myc、L-Myc及人類Myc之Myc家族蛋白。
如本文中所使用，術語「降解」係指減小目標之量或目標活性的方法或過程。在一些實施例中，目標可為但不限於包含c-Myc、N-Myc、L-Myc及人類Myc之Myc家族蛋白。
如本文中所使用，術語「Myc家族蛋白」係指如本文中所描述之蛋白c-Myc、N-Myc或L-Myc中之任一者。在一些實施例中，Myc蛋白為c-Myc蛋白。在一些實施例中，Myc蛋白為N-Myc蛋白。在一些實施例中，Myc蛋白為L-Myc蛋白。在一些實施例中，Myc蛋白為人類c-Myc蛋白。在一些實施例中，Myc蛋白為人類N-Myc蛋白。在一些實施例中，Myc蛋白為人類L-Myc蛋白。在一些實施例中，Myc家族蛋白為人類Myc家族蛋白。
如本文中所使用，術語「N-Myc」及「MycN」可互換使用且係指蛋白質「神經母細胞瘤衍生之V-Myc髓細胞瘤病病毒相關癌基因」且包括該蛋白質之野生型及突變體形式。在一些實施例中，MycN係指與Entrez Gene 4613、OMIM 164840、UniProt P04198及RegSeq NP_005369之一或多個資料庫條目相關聯之蛋白質。
如本文中所使用，術語「c-Myc」係指蛋白質「V-Myc髓細胞瘤病病毒癌基因」且包括該蛋白質之野生型及突變體形式。在一些實施例中，c-Myc係指與Entrez Gene 4609、OMIM 190080、UniProt P01106及RegSeq NP_002458之一或多個資料庫條目相關聯之蛋白質。
如本文中所使用，術語「L-Myc」係指蛋白「肺癌瘤衍生之V-Myc髓細胞瘤病病毒癌基因同源物」且包括該蛋白質之野生型及突變體形式。在一些實施例中，L-Myc係指與Entrez Gene 4610、OMIM 164850、UniProt P12524及RegSeq NP_001028253之一或多個資料庫條目相關聯之蛋白質。
術語「個體(individual)」、「宿主」、「個體(subject)」及「患者」在本文中可互換地使用且係指動物，包括但不限於：人類及非人類靈長類動物，包括猿猴及人類；嚙齒動物，包括大鼠及小鼠；牛類動物；馬科動物；綿羊；貓科動物；犬科動物及類似動物。「哺乳動物」意謂任何哺乳動物物種中之一或多個成員，且包括例如犬科動物、貓科動物、馬科動物、牛類動物、綿羊、嚙齒目等及靈長類動物，亦即非人類靈長類動物及人類。非人類動物模型，亦即哺乳動物、非人類靈長類動物、鼠類、兔類等可用於實驗研究。
如本文中所使用，術語「治療(treating)」、「治療(treatment)」及類似術語係指獲得所需藥理學及/或生理學效果，諸如減小腫瘤負荷。該作用就完全或部分預防疾病或其症狀而言可為預防性的，及/或就部分或完全治癒疾病及/或由該疾病引起之不良作用而言可為治療性的。如本文中所使用，「治療」涵蓋任何治療哺乳動物、特別是人類之疾病，且包括：(a)預防可能易患該疾病但尚未診斷為患有其之個體中出現疾病或疾病症狀(亦即，包括可能與原發性疾病相關或由原發性疾病引起之疾病)；(b)抑制該疾病，亦即遏制其發展；及(c)緩解該疾病，亦即使疾病消退(亦即，減小腫瘤負荷)。在一些實施例中，本文所描述之某些方法治療與Myc家族蛋白，諸如c-Myc、N-Myc、L-Myc或人類Myc之信號傳導路徑相關聯的癌症。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對於向個體投藥為可接受之鹽。應理解，此類具有相對離子之鹽對於給定劑量方案將具有可接受之哺乳動物安全性。此類鹽亦可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，且可包含有機相對離子及無機相對離子。本文所描述之化合物的中性形式可藉由使化合物與鹼或酸接觸且分離所得鹽而轉化為相應的鹽形式。
鹽之實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氟庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似物。
鹽之其他實例包括本發明之化合物之陰離子與適合陽離子，諸如N +、NH 4 +及NW 4 +(其中W可為C 1-C 8烷基)之化合物，及其類似物。對於治療用途，本發明之化合物之鹽可為醫藥學上可接受的。然而，醫藥學上不可接受之酸與鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化中。
在本質上為鹼性之包括於本發明組合物中之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種之鹽。可用以製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，包括(但不限於)蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
在本質上為酸性之包括於本發明組合物中之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且尤其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。
本發明之組合物中所包括的包括鹼性或酸性部分之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可同時含有酸基及鹼基；例如一個胺基及一個羧酸基。在此情況下，化合物可呈酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
如本文所用，術語「測定」、「量測」、「評估」及「分析」可互換使用且包括定量及定性測定兩者。
如本文中所使用，片語「信號傳導路徑」係指胞內及胞外細胞組分之間的一系列相互作用，其賦予活有機體中之一或多種其他組分變化，可致使額外組分之後續改變。視情況，由一種信號傳導路徑賦予之變化可傳播至其他信號傳導路徑組分。細胞組分之實例包括但不限於蛋白質、核酸、肽、脂質及小分子。
如本文中所使用，術語「有效量」及「治療有效量」可互換使用且係指當向哺乳動物或其他個體投與以治療疾病、病狀或病症時足以影響該疾病、病狀或病症之此類治療的化合物的量。「有效量」或「治療有效量」將視化合物、待治療個體之疾病及其嚴重程度及年齡、體重等而變化。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」、「醫藥學上可接受之稀釋劑」、「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之佐劑」係指可用於製備醫藥組合物之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑，其一般為安全、無毒且在生物學上或其他方面皆非不期望的，且包括獸用以及人類醫藥用途可接受之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑。如說明書及申請專利範圍中所使用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑」包括一種及超過一種此類賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」意謂涵蓋適合於向個體，諸如哺乳動物，尤其人類投藥之組合物。一般而言，「醫藥組合物」為無菌的，且不含能夠在個體體內引起非所需反應的污染物(亦即，醫藥組合物中之化合物為醫藥級)。醫藥組合物可經設計以經由許多不同的投與途徑向有需要之個體或患者投與，該等投與途徑包括經口、經頰、經直腸、非經腸、腹膜內、皮內、氣管內、肌內、皮下及類似途徑。
一般而言，對某一元素(諸如氫或H)之提及或描繪意欲包括該元素之所有同位素。舉例而言，若R基定義為包括氫或H，則其亦包括氘及氚。因此，包含諸如氚、 14C、 32P及 35S之放射性同位素的化合物在本發明技術之範疇內。基於本文揭示內容，將此類標記***本發明技術之化合物中的程序對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。
除非明確地指示特定立體化學，否則預期化合物之所有對掌性、非鏡像異構及外消旋形式。因此，如自描繪中顯而易見，本文中所描述之化合物包括在任何或所有不對稱原子處之富集或解析的光學異構物。( R)-鏡像異構物及( S)-鏡像異構物之外消旋混合物，及包含( R)-鏡像異構物及( S)-鏡像異構物之對映體增濃的立體異構混合物，以及個別光學異構物可經分離或合成，以便實質上不含其鏡像異構物或非鏡像異構物搭配物，且此等立體異構物均在本發明技術之範疇內。
本文中所描述之化合物可呈溶劑合物，尤其水合物之形式存在，且除非另外說明，否則意欲涵蓋所有此類溶劑合物及水合物。水合物可在製造化合物或包含化合物之組合物期間形成，或水合物可由於化合物之吸濕性而隨時間推移形成。本發明技術之化合物亦可呈有機溶劑合物之形式存在，包括DMF、醚及醇溶劑合物等。任何特定溶劑合物之鑑別及製備均在一般熟習合成有機化學或藥物化學技術者的技能範圍內。
如本文中所描述，本文提及本發明化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述之多個實施例意欲提供多個說明性實例且不應將其解釋為替代種類之描述。實際上，應注意，對本文中所提供之各種實施例之描述範圍可重疊。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意欲限制本發明技術之範疇。 化合物
本發明大體上關於調節(例如，降解) MycN及/或MycC，且因此可具有顯著抗腫瘤特性之化合物。所揭示之化合物及其醫藥組合物可用於需要調節Myc蛋白之量及活性的多種應用中，包括用作強效抗腫瘤劑。
因此，本文部分地提供一種式I化合物： (式I) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環； 其中當環Z為6員單環雜環時，L 1為C 1-C 6伸烷基或L 1為一鍵且R 3係選自C 2-C 6烷基、SO 2C 1-C 4烷基及NHR'，其中R'係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。
舉例而言，式I可提供為： (式I) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基； 其中當環Z為6員單環雜環時，L 1為C 1-C 6伸烷基或L 1為一鍵且R 3係選自C 1-C 6烷基及NHR'；或可提供為：
在一些實施例中，本文提供式VI化合物： (式VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基； 其中當環Z為6員單環雜環時，L 1為C 1-C 6伸烷基或L 1為一鍵且R 3係選自C 1-C 6烷基及NHR'。
在一些實施例中，W為C-H。在其他實施例中，W為C-F。在其他實施例中，W為N。
在一些實施例中，R H係選自由以下組成之群：H、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R H為H。
在一些實施例中，舉例而言，W為N，且化合物由式Ia表示： (式Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，R 1為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1為C 3-C 6環烷基。舉例而言，R 1可為環丙基或環戊基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：4-6員單環雜環、6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基及側氧基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：4-6員單環雜環、6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基及側氧基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
示例性揭示化合物由式Ib表示： (式Ib) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
本文提供之其他考慮化合物由式Ic表示： (式Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中m為0、1或2。
本文提供之其他考慮化合物由式Id表示： (式Id) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，本文亦提供由式Ie表示之化合物： (式Ie) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸烷基。舉例而言，L 1可為亞甲基、伸乙基或伸丙基。在一些實施例中，L 1為亞甲基。
在一些實施例中，L 1為經一個或兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。舉例而言，L 1可為經一個或兩個R 4取代之亞甲基。在一些實施例中，L 1為經一個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 1為經兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 4各可獨立地選自由甲基、乙基及丙基組成之群。在其他實施例中，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起形成C 3-C 4碳環基。舉例而言，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起可形成環丙基。
在其他實施例中，L 1為一鍵。
在一些實施例中，R 3為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R 3可為H或甲基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為甲基。
在其他實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 3可為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在其他實施例中，R 3為視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的4-6員雜環基。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4-6員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及4-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基及C 3-C 7環烷基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、-O-甲基及4員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH及-O-甲基。在一些實施例中，R 2為H或F。在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，R 5為H或甲基。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為H。在其他實施例中，R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5員碳環。
舉例而言，考慮化合物可選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
本文亦考慮由式II表示之化合物： (式II) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環A為視情況經C 1-C 4烷基取代之5-6員雜芳基； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
示例性考慮化合物由式II-A表示： (式II-A) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； 環A為5-6員雜芳基； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基及側氧基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基。
在一些實施例中，環A為在雜芳基中包含至少一個氮原子之5-6員雜芳基。舉例而言，環A可為吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、吡唑基、咪唑基或***基。
在一些實施例中，W為C-H。在其他實施例中，W為C-F。在其他實施例中，W為N。
在一些實施例中，R H係選自由以下組成之群：H、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R H為H。
在一些實施例中，R 1為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1為C 3-C 6環烷基。舉例而言，R 1可為環丙基或環戊基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸烷基。舉例而言，L 1可為亞甲基、伸乙基或伸丙基。在一些實施例中，L 1為亞甲基。
在一些實施例中，L 1為經一個或兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。舉例而言，L 1可為經一個或兩個R 4取代之亞甲基。在一些實施例中，L 1為經一個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 1為經兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 4各可獨立地選自由甲基、乙基及丙基組成之群。在其他實施例中，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起形成C 3-C 4碳環基。舉例而言，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起可形成環丙基。
在其他實施例中，L 1為一鍵。
在一些實施例中，R 3為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R 3可為H或甲基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為甲基。
在其他實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 3可為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在其他實施例中，R 3為視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的4-6員雜環基。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4-6員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及4-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基及C 3-C 7環烷基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、-O-甲基及4員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH及-O-甲基。在一些實施例中，R 2為H或F。在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，R 5為H或甲基。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為H。在其他實施例中，R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5員碳環。
舉例而言，考慮化合物可選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，本文亦提供由式III表示之化合物： (式III) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基，且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
示例性考慮化合物由式III-A表示： (式III-A) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基及側氧基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基。
在一些實施例中，W為C-H。在其他實施例中，W為C-F。在其他實施例中，W為N。
在一些實施例中，R H係選自由以下組成之群：H、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R H為H。
在一些實施例中，舉例而言，W為N，且化合物由式IIIa表示： (式IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，R 1為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1為C 3-C 6環烷基。舉例而言，R 1可為環丙基或環戊基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
示例性考慮化合物由式IIIb表示： (式IIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸烷基。舉例而言，L 1可為亞甲基、伸乙基或伸丙基。在一些實施例中，L 1為亞甲基。
在一些實施例中，L 1為經一個或兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。舉例而言，L 1可為經一個或兩個R 4取代之亞甲基。在一些實施例中，L 1為經一個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 1為經兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 4各可獨立地選自由甲基、乙基及丙基組成之群。在其他實施例中，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起形成C 3-C 4碳環基。舉例而言，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起可形成環丙基。
在其他實施例中，L 1為一鍵。
在一些實施例中，R 3為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R 3可為H或甲基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為甲基。
在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 3可為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 3為視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的4-6員雜環基。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4-6員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及4-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基及C 3-C 7環烷基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、-O-甲基及4員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH及-O-甲基。在一些實施例中，R 2為H或F。在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，R 5為H或甲基。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為H。在其他實施例中，R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5員碳環。
本發明之其他考慮化合物包括由式IV表示之彼等化合物： (式IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
示例性考慮化合物由式IV-A表示： (式IV-A) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基。
在一些實施例中，W為C-H。在其他實施例中，W為C-F。在其他實施例中，W為N。
在一些實施例中，R H係選自由以下組成之群：H、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R H為H。
在一些實施例中，舉例而言，W為N，且具有式IVa： (式IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，R 1為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1為C 3-C 6環烷基。舉例而言，R 1可為環丙基或環戊基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：4-6員單環雜環、6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基及側氧基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：4-6員單環雜環、6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基及側氧基。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，環Z係選自由以下組成之群： 。
本文揭示之示例性考慮化合物由式IVb表示： (式IVb) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
本文亦考慮由式IVc表示之化合物： (式IVc) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中m為0、1或2。
其他示例性考慮化合物由式IVd表示： (式IVd) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些其他實施例中，考慮化合物由式IVe表示： (式IVe) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物
在一些實施例中，L 1為C 1-C 6伸烷基。舉例而言，L 1可為亞甲基、伸乙基或伸丙基。在一些實施例中，L 1為亞甲基。
在一些實施例中，L 1為經一個或兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。舉例而言，L 1可為經一個或兩個R 4取代之亞甲基。在一些實施例中，L 1為經一個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，L 1為經兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 3烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 4各可獨立地選自由甲基、乙基及丙基組成之群。在其他實施例中，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起形成C 3-C 4碳環基。舉例而言，兩個R 4連同R 4所附接之碳一起可形成環丙基。
在其他實施例中，L 1為一鍵。
在一些實施例中，R 3為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R 3可為H或甲基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為甲基。
在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 3為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。舉例而言，R 3可為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 3為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 3為視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的4-6員雜環基。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4-6員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R 3為包含至少一個氮之4員雜環基，其中該雜環基視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及4-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基及C 3-C 7環烷基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、-O-甲基及4員雜環基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH及-O-甲基。在一些實施例中，R 2為H或F。在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，R 5為H或甲基。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為H。在其他實施例中，R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5員碳環。
舉例而言，考慮化合物可選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
本文亦考慮由式V表示之化合物： (式V) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W'係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y'係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2). CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； R L為H或C 1-C 6烷基； L 2為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 24取代)； R 23為NR'R'； R 24各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基；或兩個R'連同其所附接之氮一起形成可視情況經甲基、鹵基、氰基、側氧基或羥基取代之雜環基； R H '係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 21係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基、雜芳基及H；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 22係選自由以下組成之群：H、F、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基。
示例性考慮化合物由式V-A表示： (式V-A) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W'係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y'係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； R L為H或C 1-C 6烷基； L 2為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 23為NR'R'； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基；或兩個R'連同其所附接之氮一起形成可視情況經甲基、鹵基、氰基、側氧基或羥基取代之雜環基； R H '係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 21係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基、雜芳基及H；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 22係選自由以下組成之群：H、F、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基。
在一些實施例中，W'為C-H。在其他實施例中，W'為C-F。在其他實施例中，W'為N。
在一些實施例中，R H'係選自由以下組成之群：H、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R H'為H。
在一些實施例中，舉例而言，W'為N，且化合物由式Va表示： (式Va) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
在一些實施例中，R 21為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 21為C 3-C 6環烷基。舉例而言，R 21可為環丙基或環戊基。
在一些實施例中，L 2為C 1-C 6伸烷基。舉例而言，L 2可為亞甲基、伸乙基或伸丙基。在一些實施例中，L 2為伸丙基。在其他實施例中，L 2為一鍵。
在一些實施例中，R 23為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 23為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 23為NR'R'，其中R'各自獨立地為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。在一些實施例中，R 23為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 23為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、或視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。在一些實施例中，R 23為NH'R'，其中R'為H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基或C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基。
在其他實施例中，R 23為NR'R'且兩個R'連同其所附接之氮一起形成4-6員雜環基。
在一些實施例中，R 22係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、甲基、-C(O)OH、-O-甲基及C 3-C 7環烷基。在一些實施例中，R 22係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基及甲基。在一些實施例中，R 22為H、F或甲基。在一些實施例中，R 22為H或F。在一些實施例中，R 22為H。
在一些實施例中，R L為H。在其他實施例中，R L為甲基。
舉例而言，考慮化合物可選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
本文所描述之所揭示化合物可呈鹽形式存在，且化合物之鹽形式為醫藥學上可接受之鹽及/或本文所描述之化合物可呈前藥形式存在。主題化合物之任何方便之前藥形式可例如根據Rautio等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))所描述之策略及方法來製備。本文所描述之化合物可呈溶劑合物形式存在。
在一些實施例中，化合物或其前藥形式呈醫藥學上可接受之鹽形式提供。含有胺官能基或含氮雜芳基之化合物可本質上呈鹼性且可與大量無機酸及有機酸反應以形成對應醫藥學上可接受之鹽。常用於形成此類鹽之無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸以及相關無機酸。常用於形成此類鹽之有機酸包括對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸及乙酸以及相關有機酸。此類醫藥學上可接受之鹽由此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽、馬尿酸鹽、葡糖酸鹽、乳糖酸鹽及相關鹽。
應理解，本發明意欲涵蓋鹽、溶劑合物、水合物、前藥及立體異構物之所有變化形式。 醫藥組合物及調配物
本文所描述之化合物、前藥及組合物適用作用於向有需要之個體投與的醫藥組合物。
因此，呈現醫藥組合物，其可包含至少一種本文所描述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、穩定劑、賦形劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。舉例而言，所揭示之醫藥組合物可包括本文所描述之所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或前藥中之一或多者。所涵蓋之組合物可包括治療有效量之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥，例如，所揭示之醫藥組合物可經調配用於非經腸投與至有需要之個體，經調配用於靜脈內投與至有需要之個體或經調配用於皮下投與至有需要之個體。 治療方法
如上所描述，本發明之實施例包括本文所描述之化合物、前藥及醫藥組合物之用途，其用於治療有需要之個體之Myc蛋白相關之增生性疾病。此類增生性疾病包括癌症，例如選自由以下組成之群之癌症：頭頸癌、神經系統癌症、腦癌、神經母細胞瘤、肺/縱隔癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽道癌、胰臟癌、小腸癌、大腸癌、大腸直腸癌、婦科癌症、生殖-泌尿道癌、卵巢癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、骨骼肉瘤、軟組織肉瘤、兒科惡性腫瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨髓瘤、白血病及來自未知原發部位之癌轉移。
在一些實施例中，所考慮之治療方法包括治療癌症，亦即Myc蛋白相關癌症，例如其中Myc蛋白係選自由以下組成之群：N-Myc蛋白、c-MYc蛋白、L-Myc蛋白、人類N-Myc蛋白、人類c-Myc蛋白及人類L-Myc蛋白。
舉例而言，本文提供一種治療癌症之方法，該癌症選自由以下組成之群：神經母細胞瘤、小細胞肺癌、乳癌或造血癌症。
在一些實施例中，所揭示之癌症治療方法進一步包含第二療法，其中該第二療法為抗腫瘤療法，例如所考慮之方法可進一步包含投與抗腫瘤療法，諸如選自以下之一或多種藥劑：DNA拓樸異構酶I或II抑制劑、DNA損傷劑、免疫治療劑(例如，抗體、細胞介素、免疫檢查點抑制劑或癌症疫苗)、抗代謝物或胸苷酸合成酶(TS)抑制劑、微管靶向劑、電離輻射、有絲***調控因子或有絲***檢查點調控因子之抑制劑、DNA損傷信號轉導子之抑制劑及DNA損傷修復酶之抑制劑。舉例而言，額外抗腫瘤療法可選自由以下組成之群：免疫療法(例如，腫瘤免疫療法)、放射線療法、光動力療法、基因導引之酶前藥療法(GDEPT)、抗體導引之酶前藥療法(ADEPT)、基因療法及控制飲食。
本發明亦考慮本文所描述之化合物、前藥及醫藥組合物之用途，其用以調節Myc蛋白(活體外或患者體內)之量及活性，其中Myc蛋白可為例如N-Myc蛋白、c-MYc蛋白、L-Myc蛋白、人類N-Myc蛋白、人類c-Myc蛋白及/或人類L-Myc蛋白。
舉例而言，本發明提供一種調節Myc蛋白之量(例如，濃度)及/或活性，諸如(例如，降解Myc蛋白或調節Myc蛋白之降解速率)的方法，其包含使Myc蛋白與有效量之本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物接觸，包括實施例或來自任何實例、表或圖式。
所考慮之方法包括調節Myc家族蛋白之蛋白-蛋白相互作用之方法或降低Myc蛋白之量及活性程度之方法。
調節Myc蛋白之量及活性之所揭示方法可包括共投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之第二藥劑、例如治療劑。 實例
下文為進行本發明之特定實施例之實例。提供以下實例僅為達成說明之目的，且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。已儘力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但當然應該允許一些實驗誤差及偏差。 通用實驗
記錄在CDCl 3(殘餘內標CHCl 3=δ 7.26)、DMSO- d 6(殘餘內標CD 3SOCD 2H=δ 2.50)、甲醇- d 4(殘餘內標CD 2HOD=δ 3.20)或丙酮- d 6(殘餘內標CD 3COCD 2H=δ 2.05)中之 1H及 13C NMR譜。所報導之化學位移(δ)以百萬分率(ppm)給出，且耦合常數( J)以赫茲(Hz)為單位。自旋多重性報導為s =單峰，bs =寬單峰，bm =寬多重峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，p =五重峰，dd =雙二重峰，ddd =兩個雙二重峰，dt =雙三重峰，td =三個雙重峰，tt =三個三重峰且m =多重峰。
UPLC-MS分析係用Waters Acquity UPLC系統進行，該系統由Acquity I類樣品管理器-FL、Acquity I類二元溶劑管理器及Acquity UPLC管柱管理器組成。使用Acquity UPLC PDA偵測器(自210至400 nm掃描)提供UV偵測，同時使用Acquity QDa偵測器(自100-1250 Da掃描質量；同時正離子及負離子模式)實現質量偵測。使用Waters Acquity UPLC BEH C18管柱(2.1 × 50 mm, 1.7 mm)分離分析物。
樣品藉由溶解(利用或不利用音波處理)於1 mL含50% (v/v) MeCN之水中來製備。接著，將所得溶液經由0.2 mm針筒過濾器過濾，隨後遞交以進行分析。全部溶劑，包括甲酸及36%氨溶液在內，均為購買的HPLC級溶劑。 條件 ( 酸性 2 min) ：0.1% v/v甲酸水溶液[溶離劑A]；0.1% v/v甲酸之MeCN溶液[溶離劑B]；流速0.8 mL/min；注入體積2 mL及樣品之間平衡時間為1.5 min。 條件 ( 酸性 4 min) ：0.1% v/v甲酸水溶液[溶離劑A]；0.1% v/v甲酸之MeCN溶液[溶離劑B]；流速0.8 mL/min；注入體積2 mL及樣品之間平衡時間為1.5 min。 條件 ( 鹼性 2 min) ：0.1%氨水[溶離劑A]；0.1%氨之MeCN溶液[溶離劑B]；流速0.8 mL/min；注入體積2 mL及樣品之間平衡時間為1.5 min。 條件 ( 鹼性 4 min) ：0.1%氨水[溶離劑A]；0.1%氨之MeCN溶液[溶離劑B]；流速0.8 mL/min；注入體積2 mL及樣品之間平衡時間為1.5 min。 通用合成流程 流程 1
在某些實施例中，根據 流程 1製備式I化合物。使中間物 A1(例如本文所揭示)與胺 B1(例如本文所揭示之胺)在鹼(例如 N,N-二異丙基乙胺)存在下在高溫下反應以產生式I化合物。在某些實施例中，胺 B1可包含保護基(例如，三級丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸苄酯(Cbz))。在某些實施例中，當胺 B1包含保護基(例如，三級丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸苄酯(Cbz))時，由其與中間物 A1在鹼存在下反應產生之中間物可進一步脫除保護基(例如，在諸如氫氣(例如，利用Pd/C作為催化劑)或LiAlH 4之還原劑或諸如TFA或HBr之酸存在下)以產生 式 I化合物。 合成中間物 2- 氯 - N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
將5-環丙基-1 H-吡唑-3-胺(4.55 g，36.9 mmol)、2,4-二氯嘧啶(5.00 g，33.6 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(8.8 mL，50 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液加熱至60℃且攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著添加至冰水(約1 L)。沈澱藉由過濾來收集，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(7.41 g，31.4 mmol，94%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 1.89 (tt, J= 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.68 (q, J= 3.5, 1.9 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.87 min, m/ z: 236.2 [M+H] +。 合成 2- 氯 - N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
將2,4-二氯嘧啶(450 mg，3.0 mmol，1.0當量)於無水DMSO (10.0 mL)中之溶液依次用5-環戊基-1 H-吡唑-3-胺(502 mg，3.2 mmol，1.10當量)及 N,N-二異丙基乙胺(0.79 mL，4.5 mmol，1.50當量)處理，且將所得溶液在60℃下攪拌20小時。反應混合物冷卻至周圍溫度且傾倒至冰水中，得到懸浮液，將其攪拌5分鐘。過濾混合物，得到固體，將其用水(50 mL)洗滌，接著真空乾燥至恆重，得到呈固體狀之期望化合物(675 mg，2.56 mmol，85%)。 UPLC-MS(鹼性方法, 2 min): rt 0.98 min, m/z = 263.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.02 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (ddt, J = 20.3, 15.7, 7.0 Hz, 4H)。 合成 4-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-2 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 3- 羥基亞胺基環丁烷 -1,1- 二甲酸二異丙酯
使3-側氧基環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(50.00 g，206 mmol)及鹽酸羥胺(28.68 g，413 mmol)溶於乙醇(400 mL)及水(400 mL)混合物中。添加碳酸鈉(65.62 g，619 mmol)，且將混合物加熱至回流，保持1小時。使反應冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。使所獲得之殘餘物懸浮於水(150 mL)中，冷卻至5℃且過濾。所得白色固體在真空烘箱中在40℃下乾燥2小時。接著將固體在庚烷(250 mL)中濕磨且過濾，得到呈固體狀之標題化合物(44.50 g，173 mmol，84%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.20 - 7.99 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 1.27 - 1.19 (m, 12H)。
UPLC MS-ELS (2分鐘, 鹼性方法, ELSD) rt = 1.02 min, m/z = 258.1 [M+H +]。 3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 環丁烷 -1,1- 二甲酸二異丙酯
在0℃下向二碳酸二-三級丁酯(22.56 g，103 mmol)及氯化鎳(II)六水合物(6.14 g，25.8 mmol)於1-丁醇(130 mL)中之懸浮液中以逐份方式添加3-羥基亞胺基環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(13.30 g，51.7 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液，接著添加硼氫化鈉(7.82 g，207 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。向其中添加二伸乙基三胺(13 mL，119 mmol)且將反應攪拌1小時。將反應混合物用水(130 mL)及 i-PrOAc (260 mL)稀釋。攪拌15分鐘後，分離有機層，且將水層用 i-PrOAc (130 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物，在靜置後凝固(16.20 g，47.2 mmol，91%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.10 - 4.96 (m, 2H), 4.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 - 1.14 (m, 12H)。
UPLC MS (2分鐘, 鹼性方法, ELSD) rt = 1.24 min, m/z = 342.2 [M-H] -。 N -[3,3- 雙 ( 羥基甲基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向含3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(17.9 g，52.1 mmol)之THF (270 mL)添加硼氫化鋰(4.54 g，208 mmol)。使反應混合物升溫至50℃且將甲醇(54 mL)以逐滴方式經10分鐘添加至反應混合物。一旦起泡平息，將反應在回流下加熱1小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且添加0.5 M檸檬酸水溶液(100 mL)。攪拌16小時後，將反應混合物轉移至具有水(300 mL)及EtOAc (400 mL)之分液漏斗。將水層用EtOAc (2 × 100 mL)進一步萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由在***中濕磨來純化，得到呈固體狀之標題化合物(11.0 g，47.6 mmol，91%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.14 - 3.78 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 甲烷磺酸 [3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1-( 甲基磺醯基氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲酯
在圓底燒瓶中，使N-[3,3-雙(羥基甲基)環丁基]胺基甲酸三級丁酯(10.70 g，46.3 mmol)及三乙胺(26 mL，185 mmol)懸浮於氯仿(100 mL)中。使反應混合物冷卻至0℃。然後，逐滴添加甲烷磺醯氯(7.9 mL，102 mmol)，且使反應升溫至周圍溫度且攪拌16小時。將反應混合物轉移反應混合物至具有水(200 mL)及DCM (300 mL之分液漏斗。分離各層，接著將水層用DCM (2 × 200 mL)進一步萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由正相急驟管柱層析法，用異己烷中0至60% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(7.00 g，18.1 mmol，39%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.77 (s, 1H), 4.25 (d, J= 0.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 0.7 Hz, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 6H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.05- 1.91 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 4-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向甲烷磺酸[3-(三級丁氧基羰基胺基)-1-(甲基磺醯基氧基甲基)環丁基]甲酯(7.00 g，18.1 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加甲烷磺酸(3.6 mL，54 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加THF (30 mL)且繼續再攪拌2小時。然後，在減壓下移除揮發物，得到半固體殘餘物。使殘餘物溶解於甲苯(50 mL)及 N, N-二異丙基乙胺(14 mL，81 mmol)中，接著添加IPA (25 mL)且將反應加熱至回流且攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，接著接連添加 N, N-二異丙基乙胺(6.3 mL，36.1 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(5.91 g，27.1 mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將反應混合物轉移至具有水(400 mL)及EtOAc (200 mL)之分液漏斗。分離有機層且將水層用EtOAc (300 mL)進一步萃取。將合併之有機物用鹽水(400 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到油狀殘餘物。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用異己烷中EtOAc (50%至100%； v/ v)之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(2.50 g，8.58 mmol，48%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.42 - 4.34 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 實例1. 合成化合物1 (2-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(400 mg，1.69 mmol)、N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基甲酸三級丁酯半草酸鹽(873 mg，3.39 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.888 mL，5.10 mmol)於正丁醇(15 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌44小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，且在減壓下移除揮發物。將粗殘餘物用EtOAc與水之1:1混合物濕磨，得到呈固體狀之標題化合物(430 mg，0.961 mmol，57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 (s, 1H), 7.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 2.44 (t, J= 10.0 Hz, 3H), 2.10 (dd, J= 11.8, 8.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 11H), 1.26 (t, J= 6.2 Hz, 4H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.67 (d, J= 5.3 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.01 min, m/ z: 412.3 [M+H] +。 2-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )- N- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 胺
在0℃下向(2-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.365 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.5 mL，3.6 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(140 µL)、接著15% w/v NaOH溶液(140 µL)、水(420 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (10 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相酸性製備型HPLC，使用TFA作為添加劑，接著逆相鹼性製備型HPLC，使用氨水作為添加劑來純化，得到呈固體狀之標題化合物(27 mg，79 µmol，22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 1H), 2.36 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 4H), 1.86 (m, 3H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 0.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.65 (d, J= 5.0 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.10 min, m/ z: 326.3 [M+H] +。 實例2. 合成化合物2 6-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯
在密封管中將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(405 mg，1.91 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.55 mL，3.2 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(405 mg，0.984 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 90℃) δ 11.86 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.40 - 6.04 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.74 - 0.59 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 412.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向6-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.243 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(62 mg，0.20 mmol，82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.35 - 6.02 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 6H), 2.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.37 - 6.00 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 2.24 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.00 min, m/ z: 312.3 [M+H] +。 實例3. 合成化合物3 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向6-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，0.365 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.5 mL，3.6 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(150 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(150 µL)、接著水(450 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌10分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(64 mg，0.20 mmol，54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.03 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.36 - 5.96 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.14 min, m/ z: 326.3 [M+H] +。 實例4. 合成化合物4 6-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(465 mg，1.91 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.78 mL，4.46 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(300 mg，0.611 mmol，48%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.82 - 0.69 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.00 min, m/ z: 398.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向6-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(149 mg，0.375 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.6 mL，3.8 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(150 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(150 µL)、接著水(450 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(16 mg，21 µmol，13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.98 - 1.64 (m, 1H), 1.05 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.08 min, m/ z: 312.3 [M+H] +。 實例5. 合成化合物5 ((1-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(220 mg，0.934 mmol)、甲基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(533 mg，2.33 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.57 mL，3.3 mmol)於正丁醇(10 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌24小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 × 100 mL)、接著飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 2 M氨之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(250 mg，0.497 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.06 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 9.5 Hz, 5H), 1.85 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 3H), 0.62 (d, J= 5.2 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.11 min, m/ z: 428.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向((1-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.257 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.1 mL，2.6 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2.5小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(100 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(100 µL)、接著水(300 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(125 mg，0.399 mmol，27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.67 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.05 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.71 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 1.08 - 0.96 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.58 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.15 min, m/ z: 342.1 [M+H] +。 實例6. 合成化合物6 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向6-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(120 mg，0.302 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌30分鐘。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相酸性製備型HPLC，使用TFA作為添加劑，接著逆相鹼性製備型HPLC，使用氨水作為添加劑來純化，得到呈固體狀之標題化合物(36 mg，0.12 mmol，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 2.02 - 1.66 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 0.66 (d, J= 5.2 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 0.89 min, m/ z: 298.3 [M+H] +。 實例7. 合成化合物7 ( R)-((1-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(600 mg，2.55 mmol)、( S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(765 mg，3.82 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.4 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液在密封管中加熱至120℃且攪拌21小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(250 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(810 mg，2.02 mmol，79%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.37 - 6.01 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.00 min, m/ z: 400.4 [M+H] +。 ( R)- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向三級丁基( R)-((1-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.50 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(6.3 mL，15 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌4小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.65 mL)、接著15% w/v氫氧化鈉溶液(0.65 mL)、接著水(1.95 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約5 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(125 mg，0.399 mmol，27%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.21 - 6.03 (m, 2H), 3.77 (dd, J= 10.4, 7.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.19 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.51 (dq, J= 14.8, 7.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.89 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.74 (dq, J= 12.3, 8.5 Hz, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.08 min, m/ z: 314.1 [M+H] +。 實例8. 合成化合物8 ( S)-(1-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)、( S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(382 mg，1.91 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.55 mL，3.2 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液在密封管中加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(250 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(389 mg，0.945 mmol，74%)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.05 min, m/ z: 400.4 [M+H] +。 ( S)- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向( S)-(1-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.250 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相酸性製備型HPLC，使用TFA作為添加劑，接著逆相鹼性製備型HPLC，使用氨水作為添加劑來純化，得到呈固體狀之標題化合物(37 mg，0.12 mmol，49%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.40 - 6.00 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.29 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.02 (dq, J= 12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.36 - 6.00 (m, 2H), 3.79 (dd, J= 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.02 min, m/ z: 300.1 [M+H] +。 實例9. 合成化合物9 ( S)- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向( S)-(1-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.375 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.6 mL，3.8 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌6小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(150 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(150 µL)、接著水(450 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌10分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(64 mg，0.20 mmol，54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.77 (dd, J= 10.6, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.14 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.85 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.01 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.93 (dd, J= 10.4, 7.1 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J= 10.9, 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.53 (td, J= 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.33 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.22 min, m/ z: 314.3 [M+H] +。 實例10. 合成化合物10 ((1-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(120 mg，0.509 mmol)、4-哌啶基甲基胺基甲酸三級丁酯(273 mg，1.27 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.31 mL，1.8 mmol)於正丁醇(5 mL)於中之溶液加熱至100℃且攪拌24小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，使殘餘物溶於CH 2Cl 2(30 mL)中且將有機層用水(2 × 30 mL)、接著飽和鹽水溶液(30 mL)洗滌。有機層接著經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上溶離用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度來純化，得到呈固體狀之標題化合物(115 mg，0.278 mmol，54%)
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.63 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.95 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 12.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.74 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 - 1.07 (m, 2H), 0.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.79 - 0.62 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 414.4 [M+H] +。 2-(4-( 胺基甲基 ) 哌啶 -1- 基 )- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向((1-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(115 mg，0. 278 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0 mL，26 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(66 mg，0.21 mmol，74%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.62 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.47 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 314.3 [M+H] +。 實例11. 合成化合物11
( R)-2-(3-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向( R)-((1-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.250 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相酸性製備型HPLC，使用TFA作為添加劑，接著逆相鹼性製備型HPLC，使用氨水作為添加劑來純化，得到呈固體狀之標題化合物(37 mg，0.12 mmol，49%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.44 - 5.95 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.59 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.67 (q, J= 9.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.52 (q, J= 8.7 Hz, 1H), 3.21 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.41 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.03 min, m/ z: 300.1 [M+H] +。 實例12. 合成化合物12 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向((1-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(111 mg，0.258 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0 mL，26 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(78 mg，0.24 mmol，92%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.60 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.33 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.55 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.69 min, m/ z: 328.3 [M+H] +。 實例13. 合成化合物13 ( S)-(1-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(670 mg，2.84 mmol)、 N-[(3 R)-吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.01 g，4.26 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.7 mL，10 mmol)於NMP (8 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌21小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(800 mg，1.92 mmol，68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 2.99 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.00 min, m/ z: 400.4 [M+H] +。 ( S)- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向( S)-(1-(4-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.300 mmol)於CH 2Cl 2(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)。將反應混合物保持在0℃下且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(30 mg，94 µmol，31%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.00 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.22 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.19 (q, J= 5.8, 5.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 0.96 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.72 (d, J= 3.5, 2.0 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 300.1 [M+H] +。 實例14. 合成化合物14 4-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在微波反應器中將4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(1.48 g，5.08 mmol)於2.0 M甲胺之MeOH溶液(68 mL)中之溶液加熱至70℃且攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著將殘餘物用0.5 M NaOH水溶液(100 mL)稀釋，接著用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(820 mg，3.62 mmol，71%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.34 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.92 min, m/ z= 227.1 [M+H] +。 4-(((( 苄氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向4-((甲基胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(815 mg，3.60 mmol)及三乙胺(753 μL，5.40 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄酯(565 μL，3.96 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用CH 2Cl 2(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用1:4 EtOAc:異己烷至4:6 EtOAc:異己烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(1.16 g，3.12 mmol，87%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.26 min, m/ z= 361.1 [M+H] +。 ((2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
向4-((((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.15 g，3.19 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(760 mg，2.92 mmol，92%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.86 min, m/ z= 261.1 [M+H] +。 ((2-(4-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(570 mg，2.42 mmol)、((2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(756 mg，2.90 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.93 mL，5.3 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液在密封管中加熱至120℃且攪拌18小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(200 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(970 mg，2.11 mmol，87%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.07 min, m/ z= 460.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在氮氣流下向((2-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(220 mg，0.479 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加10% w/w鈀/活性碳(51 mg，48 μmol)於水(0.1 mL)中的懸浮液。接著反應容器置於真空下且用氮氣回填三次。接著反應容器置於真空下，接著用氫氣回填共三次。接著反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著反應混合物經矽藻土墊過濾，且將濾餅用EtOAc (10 mL)洗滌。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(90 mg，0.277 mmol，58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.35 - 5.97 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.86 (tt, J= 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.27 - 5.92 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.15 min, m/ z= 326.0 [M+H] +。 實例15. 合成化合物15 2-[ rac-(3a R,6a S)-2- 甲基 -1,3,3a,4,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 rac-(3a S,6a R)-2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,6,6a 六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯(200 mg，0.486 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(2.0 mL，4.9 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(1.8 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(1.8 mL)、接著水(5.2 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(13 mg，39 µmol，8%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 0.74 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.16 min, m/ z: 326.3 [M+H] +。 實例16. 合成化合物16 N -[[(3 R)-1-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(367 mg，1.56 mmol)、 N-[[(3 S)-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(501 mg，2.34 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.68 mL，3.9 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由自動急驟管柱層析法，用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(471 mg，1.12 mmol，72%)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 6.33 - 5.97 (m, 2H), 4.62 - 4.23 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 10H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 1.01 - 0.85 (m, 2H), 0.74 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.07 min, m/ z: 414.5 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 R)-3-( 甲基胺基甲基 )-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 R)-1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.435 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.8 mL，4.4 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(180 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(180 µL)、接著水(540 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(13 mg，39 µmol，8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.36 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.37 (q, J= 12.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.74 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.26 min, m/ z: 328.3 [M+H] +。 實例17. 合成化合物17 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[(3 R)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(94 mg，0.235 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.0 mL，2.4 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(180 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(180 µL)、接著水(540 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(50 mg，0.16 mmol，67%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.23 min, m/ z: 314.3 [M+H] +。 實例18. 合成化合物18 rac -(3a S,6a R)-2-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-1,3,3a,4,6,6a 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(500 mg，2.35 mmol)、順-2-Boc-六氫吡咯[3,4-c]吡咯(370 mg，1.57 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.68 mL，3.9 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈油狀之標題化合物(607 mg，1.28 mmol，82%)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.31 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.17 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.02 min, m/ z: 412.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[ rac-(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a- 六氫 -1 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 rac-(3a S,6a R)-2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,6,6a 六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯(200 mg，0.48 mmol)於CH 2Cl 2(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)。將反應混合物保持在0℃下且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(38 mg，0.115 mmol，24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.68 (dd, J= 11.1, 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 1.86 (td, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.85 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.75 (dd, J= 11.4, 7.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.01 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.72 (m, 1H), 0.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 0.88 - 0.53 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 0.99 min, m/ z: 312.3 [M+H] +。 實例19. 合成化合物19 N -[(3 R)-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.849 mmol)、( R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(255 mg，1.27 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.37 mL，2.1 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用1:4 EtOAc:異己烷至4:6 EtOAc:異己烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(219 mg，0.450 mmol，82%)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.41 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.06 (d, J= 8.2 Hz, 2H),1.76 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.93 min, m/ z: 400.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 R)-3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
向 N-[(3 R)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(85 mg，0.213 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相酸性製備型HPLC，使用TFA作為添加劑，接著逆相鹼性製備型HPLC，使用氨水作為添加劑來純化，得到呈固體狀之標題化合物(22 mg，73 µmol，35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 90℃) δ 8.83 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H),3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.02 min, m/ z: 300.1 [M+H] +。 實例20. 合成化合物20 N -[3-[[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ] 丙基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)、3-( N-Boc- N-甲基胺基)丙胺(610 µL，3.18 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.78 mL，4.5 mmol)於正丁醇(7 mL)於中之溶液加熱至100℃且攪拌44小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著在減壓下濃縮至乾。使殘餘物懸浮於水(20 mL)中且用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至9:1 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(270 mg，0.665 mmol，51%)
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (dd, J= 13.1, 5.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.88 (td, J= 8.7, 4.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 10H), 0.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.77 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.01 min, m/ z: 388.4 [M+H] +。 N 4 -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )- N 2-[3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ] 嘧啶 -2,4- 二胺
在0℃下向 N-[3-[[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]丙基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(159 mg，0.410 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.7 mL，4.1 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(1.5 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(1.5 mL)、接著水(4.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(25 mg，80 µmol，19%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.33 - 5.96 (m, 2H), 3.24 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.83 (s, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 0.90 (s, 2H), 0.65 (s, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.11 min, m/ z: 302.1 [M+H] +。 實例21. 合成化合物21 N -(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 S)-3-( 甲基胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 S)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(495 mg，1.24 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(5.2 mL，12 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(510 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(510 µL)、接著水(1.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相酸性製備型HPLC，依修改使用TFA，接著逆相鹼性製備型HPLC，依修改使用氨水來純化，得到呈固體狀之標題化合物(91 mg，0.29 mmol，23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 314.3 [M+H] +。 實例 22. 合成化合物 22 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向((2-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(149 mg，0.324 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.4 mL，3.3 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌1小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(140 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(140 µL)、接著水(450 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(73 mg，0.21 mmol，65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.86 (td, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 1.44 (dd, J= 4.3, 1.8 Hz, 2H), 0.91 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.37 min, m/ z: 340.1 [M+H] +。 實例23. 合成化合物23 N -[[(3 R)-1-[4-[(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(298 mg，1.13 mmol)、( S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(357 mg，1.78 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.49 mL，2.82 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈泡沫狀之標題化合物(576 mg，1.01 mmol，89%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.01 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 3.27 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.21 - 2.99 (m, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 6H), 1.45 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) rt = 1.13 min, m/ z= 428.2 [M+H] +。 2-[(3 R)-3-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[(3 R)-1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(102 mg，0.178 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(30 mg，92 µmol，52%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.76 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.25 - 2.98 (m, 4H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 3H), 1.89 - 1.58 (m, 6H), 1.31 (d, J= 15.4 Hz, 3H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.27 min, m/ z= 328.1 [M+H] +。 實例24. 合成化合物24 N -[[(3S)-1-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)、( R)-(哌啶-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(409 mg，1.91 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.55 mL，3.18 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈油狀之標題化合物(414 mg，0.80 mmol，63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) r.t.: 1.07 min；m/z: 414.4 [M+H] +。 2-[(3 S)-3-( 胺基甲基 )-1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向N-[[(3S)-1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.242 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC，使用氨水作為添加劑來純化，得到呈固體狀之標題化合物(49 mg，0.155 mmol，64%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.36 - 5.94 (m, 2H), 4.57 - 4.32 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.66 (dd, J= 13.1, 9.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.45 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (dt, J= 7.5, 3.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 1H), 1.00 - 0.81 (m, 2H), 0.74 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.10 min, m/z = 314.1 [M+H] +。 實例25. 合成化合物25 2-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -7- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(305 mg，1.29 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(431 mg，2.03 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.56 mL，3.22 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(797 mg，1.86 mmol，143%)
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 4H), 3.53 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.46 (d, J= 5.7 Hz, 9H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 0.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。化合物經胺起始物污染。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) rt = 1.06 min, m/z = 412.2 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸三級丁酯(105 mg，0.246 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(7.6 mg，0.024 mmol，9.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.13 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.14 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.84 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 0.97 min, m/ z= 312.1 [M+H] +。 實例26. 合成化合物26 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(7- 甲基 -2,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸三級丁酯(160 mg，0.37 mmol)於無水THF (3.5 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.55 mL，3.672 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.15 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.15 mL)、接著水(0.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(30 mg，0.092 mmol，25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.88 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 2.64 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.20 min, m/z = 326.1 [M+H]+。 實例27. 合成化合物27 3-[1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(469 mg，1.78 mmol)、3-(吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(550 mg，2.43 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.77 mL，4.4 mmol)於NMP (9 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈泡沫狀之標題化合物(463 mg，0.938 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.98 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.03 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.56 (dt, J= 10.9, 7.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 10.5, 6.7 Hz, 1H), 3.05 (dt, J= 14.9, 7.3 Hz, 1H), 2.53 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.80 - 1.58 (m, 7H), 1.44 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) rt = 1.18 min, m/z = 454.3 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向3-[1-[4-[(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(134 mg，0.37 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.1 mL，2.7 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.13 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.13 mL)、接著水(0.4 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，接著將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(83 mg，0.217 mmol，80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.23 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.75 - 1.44 (m, 8H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.40 min, m/z = 368.1 [M+H] +。 實例28. 合成化合物28 2-[3-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向3-[1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(142 mg，0.288 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(14 mg，37 µmol，13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 5H), 3.09 - 2.94 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 7H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.24 min, m/z = 354.1 [M+H] +。 實例29. 合成化合物29 2-[(3 R)-3-( 胺基甲基 )-1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 R)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(171 mg，0.41 mmol)於CH 2Cl 2(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL，52 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(53 mg，0.167 mmol，40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.72 - 0.58 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.16 min, m/ z: 314.1 [M+H] +。 實例30. 合成化合物31 N -[[2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(185 mg，0.702 mmol)、 N-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)- N-甲基-胺基甲酸苄酯(320 mg，1.10 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.74 mL，1.84 mmol)於NMP (7 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(228 mg，0.431 mmol，61%)
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.81 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.55 (m, 10H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) rt = 1.19 min, m/z = 488.2 [M+H]+。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在氮氣下向 N-[[2-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]- N-甲基-胺基甲酸苄酯(115 mg，0.235 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加10% w/w鈀/碳(30 mg，0.28 mmol)。氛圍換成氫且將反應混合物在周圍溫度下攪拌4小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc (10 mL)洗滌且在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法，用CH 2Cl 2中2 M NH 3之MeOH溶液(0至20%；v/v)之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(50 mg，0.140 mmol，59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.02 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.40 (dd, J= 4.3, 1.8 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.28 min, m/z = 354.1 [M+H]+。 實例31. 合成化合物32 N - 甲基 - N-[[rac-(3 S)-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(275 mg，1.17 mmol)、( S)-甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.17 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.51 mL，2.93 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈泡沫狀之標題化合物(371 mg，0.798 mmol，68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.09 (m, 3H), 2.90, (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.86 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H).2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) rt = 1.06 min, m/z = 414.3 [M+H]+。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[rac-(3 R)-3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-甲基- N-[[rac-(3 S)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(154 mg，0.331 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.34 mL，3.22 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.13 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.13 mL)、接著水(0.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，且用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(86 mg，0.256 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.73 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.2, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 1H), 0.98 - 0.82 (m, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.33 min, m/z = 328.1 [M+H]+。 實例32. 合成化合物33 N - 甲基 - N-[[rac-(3 R)-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(250 mg，1.06 mmol)、 N-甲基- N-[[(3 R)-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.17 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.18 mL，1.06 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(192 mg，0.464 mmol，44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 5.8, 3.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.81 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.60 (dt, J= 6.4, 3.2 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) Rt = 1.05 min, m/z = 414.2 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[rac-(3 S)-3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-甲基- N-[[rac-(3 R)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.290 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.2 mL，2.9 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌4.5小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(1.0 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(1.0 mL)、接著水(1.0 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌5分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌5分鐘。將反應混合物過濾，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(50 mg，0.153 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.38 - 6.08 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 0.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.64 (s, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.35 min, m/z = 328.1 [M+H] +。 實例33. 合成化合物35 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 R)-3-( 甲基胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 R)-1-[4-[(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.263 mmol)於無水THF (2.6 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.1 mL，2.6 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.11 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.11 mL)、接著水(0.35 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，且用EtOAc (10 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(28 mg，81 µmol，32%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (ddd, J= 11.7, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.00 (p, J= 7.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.76 - 1.51 (m, 8H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.34 min, m/z = 342.1 [M+H] +。 實例34. 合成化合物37 N -(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 S)-3-( 甲基胺基甲基 )-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3S)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.363 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.5 mL，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度，接著攪拌1小時。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.15 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.15 mL)、接著水(0.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，且用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(43 mg，0.130 mmol，36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.76 - 4.24 (m, 2H), 2.88 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.16 (qd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.30 min, m/z = 328.1 [M+H]+。 實例35. 合成化合物38 3-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(348 mg，1.48 mmol)、3-(吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(501 mg，2.22 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.64 mL，3.7 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法，用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(365 mg，0.849 mmol，58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.98 - 11.81 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.80 - 3.53 (m, 4H), 3.41 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 10.9, 6.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 11H), 0.91 (dd, J= 8.1, 2.9 Hz, 2H), 0.63 (td, J= 6.0, 3.8 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.06 min, m/ z: 426.5 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向3-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(360 mg，0.85 mmol)於無水THF (12 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(3.5 mL，8.5 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(3.2 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(3.2 mL)、接著水(9.6 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。溶離液在減壓下濃縮至乾。將50 mg粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(30 mg，88 µmol，10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.34 (s,3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.85 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.17 min, m/ z: 340.1 [M+H] +。 實例36. 合成化合物42 (±)-7-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(700 mg，2.97 mmol)、(±)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(498 mg，1.10 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.4 mmol)於NMP (7 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(1.10 g，2.59 mmol，87%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.88 (tt, J= 8.2, 5.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 10H), 1.24 - 1.10 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.66 (dt, J= 6.6, 3.3 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.05 min, m/ z: 426.5 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在周圍溫度下向7-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(550 mg，0.48 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10 mL，130 mmol)且將反應攪拌30分鐘。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(359 mg，1.10 mmol，85%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.34 - 6.00 (m, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 4H), 2.85 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.67 (dt, J= 8.1, 3.8 Hz, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.28 - 5.98 (m, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.03 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.01 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.10 min, m/ z: 326.1 [M+H] +。 實例37. 合成化合物41 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向7-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(550 mg，0.741 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(5.4 mL，13 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(500 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(500 µL)、接著水(1.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約2 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用CH 2Cl 2(20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。50 mg粗物質藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(34 mg，0.10 mmol，8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.00 (m, 2H), 3.53 - 3.32 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.35 - 5.96 (m, 2H), 3.70 - 3.40 (m, 4H), 2.76 - 2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.20 min, m/ z: 340.2 [M+H] +。 實例38. 合成化合物43 8-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(360 mg，1.53 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(497 mg，1.83 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.85 mL，4.9 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法，用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(120 mg，藉由UPLC-MS，68%純，0.192 mmol，13%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 5H), 3.26 (s, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.11 min, m/ z: 426.3 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[rac-(3a R,6a R)-2,3,3a,4,6,6a- 六氫 -1 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向8-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.0 mL，2.4 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(900 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(900 µL)、接著水(2.7 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(22 mg，65 µmol，28%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.43 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.08 - 0.93 (m, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.36 min, m/ z: 340.3 [M+H] +。 實例39. 合成化合物50 rac-(3a S,6a S)-2-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-1,3,3a,4,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(415 mg，1.76 mmol)、(±)-(3a S,6a S)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(498 mg，1.10 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.1 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。再次添加 N, N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.1 mmol)且將反應加熱至120℃且再攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(559 mg，1.36 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.01 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (dd, J= 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 9.7, 6.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 3.09 (td, J= 10.2, 3.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.87 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 412.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[rac-(3a R,6a R)-2,3,3a,4,6,6a- 六氫 -1 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在周圍溫度下向rac-(3a S,6a S)-2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯(250 mg，0.48 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10 mL，130 mmol)且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(189 mg，0.589 mmol，97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.32 - 6.08 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.91 - 0.90 (m, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.23 - 6.01 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 2.77 (t, J= 10.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 0.97 min, m/ z: 312.0 [M+H] +。 實例40. 合成化合物47 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[rac-(3a R,6a R)-2- 甲基 -1,3,3a,4,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向rac-(3a S,6a S)-2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯(305 mg，0.741 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(3.1 mL，7.4 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(300 µL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(300 µL)、接著水(900 µL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用CH 2Cl 2(20 mL)、接著乙醇(20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(115 mg，0.353 mmol，48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.43 - 6.01 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.86 (tt, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.32 - 6.04 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 9.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.89 (tt, J= 8.9, 5.1 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.17 min, m/ z: 326.1 [M+H] +。 實例41. 合成化合物66 2-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮三氟乙酸鹽
向4-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(600 mg，1.75 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL，52.27 mmol)且將反應在0℃下攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(590 mg，1.66 mmol，95%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 4.12 (td, J= 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.04 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.72 min, m/z= 243.1 [M+H] +。 2-[[2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.758 mmol)、2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)異吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸鹽(220 mg，0.910 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.66 mL，3.79 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌96小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。殘餘物藉由正相管柱層析法在矽膠上用MeOH中CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:0.1% NEt 3之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(112 mg，0.239 mmol，31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 5H), 6.22 (s, 2H), 4.62 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.95 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.57 (s, 4H), 1.38 (dd, J= 4.4, 1.8 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 16.9 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.09 min, m/ z= 470.2 [M+H] +。 2-[4-( 胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ]-N-(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向2-[[2-[4-[(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(110 mg，0.23 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加水合肼(34 µL，0.35 mmol)且將反應混合物加熱至60℃，保持一小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著經矽藻土墊過濾。濾液接著在減壓下濃縮至乾。將粗化合物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(58 mg，0.17 mmol，73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 2.97 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 7H), 1.33 - 1.26 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 - 7.75 (m, 1H), 6.33 - 6.05 (m, 2H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.28 min, m/ z= 340.1 [M+H] +。 實例42. 合成化合物102 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在氮氣下向 N-[[2-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]- N-甲基-胺基甲酸苄酯(104 mg，0.213 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(0.89 mL，2.1 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.9 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.9 mL)、接著水(0.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(62 mg，0.166 mmol，78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.02 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.44 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 2H)
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.61 min, m/z = 368.2 [M+H]+ 實例43. 合成化合物84 6-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁 酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(557 mg，2.11 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(507 mg，2.08 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.82 mL，4.69 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌72小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(391 mg，0.873 mmol，84%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.86 - 1.53 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.09 min, m/ z: 426.2 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在氮氣下向6-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(153 mg，0.359 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰之THF溶液(1.5 mL，3.6 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.15 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.15 mL)、接著水(0.5 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，接著將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物過濾，接著將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(64 mg，0.19 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (ddd, J= 11.2, 7.7, 4.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.40 min, m/ z: 340.2 [M+H] +。 實例44. 合成化合物51 (1 R,5 S)-3-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.849 mmol)、(1 R,5 S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁酯(202 mg，1.02 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.37 mL，2.12 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌18小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至4:1 2M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2至80:20 CH 2Cl 2:2M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(156 mg，0.393 mmol，46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.13 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.16 (dd, J= 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 1.81 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 9.7 Hz, 10H), 0.86 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 2H), 0.67 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 398.2 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(1 S,5 S)-3,6- 二氮雜雙環 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在周圍溫度下向(1 R,5 S)-3-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁酯(140 mg，0.35 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL，26 mmol)且將反應混合物攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(84 mg，0.268 mmol，80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.30 (dd, J= 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 1.82 (tt, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 0.95 min, m/ z: 298.1 [M+H] +。 實例45. 合成化合物64 3-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(395 mg，1.68 mmol)、[3,3'-聯氮雜環丁烷]-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.20當量，500 mg，2.01 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，3.5 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法，用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3於CH 2Cl 2中之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(205 mg，0.478 mmol，29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.48 - 6.08 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 9H), 0.98 - 0.83 (m, 2H), 0.75 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.56 min, m/ z: 412.5 [M+H] +。 2-[3-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向3-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]氮雜環丁烷-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(97 mg，0.24 mmol)於CH 2Cl 2(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL，52 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(31 mg，97 µmol，41%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.44 - 5.90 (m, 2H), 4.04 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J= 8.7, 4.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 2H), 0.74 - 0.52 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 0.99 min, m/ z: 312.2 [M+H] +。 實例46. 合成化合物14 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
將((2-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(200 mg，0.435 mmol)於30% w/ v溴化氫於乙酸中之溶液(3 mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌3小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化。接著將殘餘物負載至SCX濾筒上，濾筒用甲醇(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(77 mg，0.23 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.29 - 6.00 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.19 min, m/ z= 326.1 [M+H] +。 實例47. 合成化合物14 4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
使4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(1.018 g，3.49 mmol)溶於2.0 M甲胺之甲醇溶液(60 mL，120 mmol)中且分配至三個15-20 mL微波小瓶。將反應混合物在微波照射下相繼加熱至70℃，保持2小時，接著將小瓶重組且濃縮至乾。將粗殘餘物用0.5 M NaOH (aq)(75 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(802 mg，3.37 mmol，96%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 11H)。
UPLC-MS (2 min, 鹼性): rt = 0.93 min, m/z = 227.1 [M+H] + 4-(((( 苄氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向4-((甲基胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(802 mg，3.37 mmol)及三乙胺(0.74 mL，5.31 mmol)於CH 2Cl 2(45 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄酯(0.56 mL，3.90 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用CH 2Cl 2(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用1:4 EtOAc:異己烷至4:6 EtOAc:異己烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(776 mg，2.07 mmol，58%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.14 (d, 2H), 2.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 11H)。
UPLC-MS (2 min, 鹼性, ELSD): rt = 1.26 min, m/z = 361.2 [M+H]+ ((2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
向4-((((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(776 mg，2.07 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10.0 mL，105 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(487 mg，1.78 mmol，83%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.38 - 7.14 (m, 5H), 5.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (d, 2H), 1.55 (d, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.89 min, m/ z= 261.1 [M+H] +。 ((2-(4-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(479 mg，2.03 mmol)、((2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(487 mg，1.78 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.77 mL，4.44 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(676 mg，1.18 mmol，66%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ δ 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.86 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.1 Hz, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.75 (dt, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.07 min, m/ z= 460.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在氮氣流下向((2-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(893 mg，1.94 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加10% w/w鈀/活性碳(260 mg，0.244 mmol)。反應接著換成氫氣且接著反應混合物在室溫下攪拌6小時。氛圍換成氮氣且在氮氣流下添加10% w/w鈀/活性碳(282 mg，0.265 mmol)於水(1 mL)中之懸浮液。氛圍換成氫氣且接著將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著反應混合物經矽藻土墊過濾，且將濾餅用EtOAc (10 mL)洗滌。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(206 mg，0.613 mmol，32%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.85 - 7.76 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.77 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.88 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 1.88 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.13 min, m/ z= 326.0 [M+H] +。 實例48. 合成化合物14 4-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
使4-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5.00 g，23.4 mmol)溶於CH 2Cl 2(190 mL)中且冷卻至0℃。添加三乙胺(9.8 mL，70.3 mmol)，接著經10分鐘逐份添加甲烷磺酸酐(8.17 g，46.9 mmol)，接著使反應升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物用水(1 L)淬滅且有機物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取，且合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(8.00 g，24.7 mmol)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ H4.40 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 4.3, 1.9 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。 4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在1 L帕爾容器(Parr vessel)中使4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(8.70 g，29.9 mmol)溶於2.0 M甲胺之甲醇溶液(400 mL)中，接著將密封反應在70℃下加熱16小時。使容器冷卻至室溫，接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(5.6 g，23.5 mmol，78%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.32 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.73 (dt, J= 4.1, 1.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.50 - 1.38 (m, 2H)。 4-(((( 苄氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向4-((甲基胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5.6 g，24.7 mmol)及三乙胺(5.17 mL，37.12 mmol)於CH 2Cl 2(56 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄酯(3.89 mL，27.2 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1.5小時。接著反應混合物用水(200 mL)稀釋，接著用CH 2Cl 2(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(200 mL)洗滌，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用1:4 EtOAc:異己烷至6:4 EtOAc:異己烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(7.00 g，16.51 mmol，67%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.51 (d, J= 15.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.95 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELSD): Rt = 2.03 min, m/z = 261.2 [M-Boc+H] +。 ((2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
向4-((((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(7.00 g，19.42 mmol)於CH 2Cl 2(120 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(30 mL，400 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(3.94 g，14.4 mmol，74%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.15 - 5.07 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.89 min, m/ z= 261.1 [M+H] +。 ((2-(4-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(3.05 g，12.94 mmol)、((2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(3.94 g，14.38 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(6.26 mL，35.95 mmol)於NMP (38 mL)中之溶液加熱至102℃且攪拌67小時。添加額外 N, N-二異丙基乙胺(6.26 mL，36.0 mmol)且將反應在110℃下加熱20小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(676 mg，1.18 mmol，66%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ H11.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 6.34 - 5.99 (m, 2H), 5.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.89 (d, J= 13.1 Hz, 3H), 1.79 (s, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.34 (s, 1H), 0.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.62 (s, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.74 min, m/ z= 460.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向((2-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(4.77 g，10.38 mmol)中添加30% w/ v溴化氫於乙酸中之溶液(95 mL，1.7 mol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。將懸浮液用水(450 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(450 mL)洗滌，且水層逐滴添加至Na 2CO 3(256 g)於水(730 mL)中之懸浮液中。溶液用CH 2Cl 2(3×500 mL)萃取且合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析法在矽膠上用1:49至1:19 2 M NH3之MeOH溶液:DCM之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(1.84 g，5.65 mmol，54%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ H11.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 3H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (ddd, J= 13.5, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.66 - 0.58 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.19 min, m/ z= 326.1 [M+H] +。 實例49. 合成化合物14 4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在300 mL帕爾容器使4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(4.7 g，16.1 mmol)溶於2.0 M甲胺之甲醇溶液(216 mL，432 mmol)中，接著將密封反應在70℃下加熱16小時。使容器冷卻至室溫，接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著使殘餘物溶解於鹽水(30 mL)及Na 2CO 3(5.0 g)中且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(2.60 g，10.9 mmol，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.32 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.45 (s, 11H)。 4-(((( 苄氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向4-((甲基胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(3.6 g，15.9 mmol)及三乙胺(3.3 mL，23.9 mmol)於CH 2Cl 2(32 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄酯(2.5 mL，17.5 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著反應混合物用水(100 mL)稀釋，接著用CH 2Cl 2(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用1:4 EtOAc:異己烷至6:4 EtOAc:異己烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(4.80 g，12.5 mmol，79%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.53 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt = 1.22 min, m/ z= 361.2 [M+H] +。 ((2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
向4-((((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.80 g，13.3 mmol)於CH 2Cl 2(80 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(21 mL，273 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(3.18 g，12.2 mmol，92%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.15 - 5.07 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.80 min, m/ z= 261.1 [M+H] +。 ((2-(4-((5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(3.1 g，13.3 mmol)、((2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(3.2 g，11.6 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(5.1 mL，29.0 mmol)於NMP (32 mL)中之溶液加熱至102℃且攪拌68小時。添加額外 N, N-二異丙基乙胺(5.1 mL，29.0 mmol)且將反應在110℃下加熱20小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(600 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著用EtOAc (300 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×125 mL)洗滌。分離有機物，經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用EtOAc至乙醇/EtOAc/NH 4OH (1:3:0.02 v/ v)之梯度溶離來純化，得到呈泡沫狀之標題化合物(4.40 g，9.10 mmol，69%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d, 50℃) δ 8.00 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.01 - 0.89 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.07 min, m/ z= 460.2 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向((2-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(1.30 g，2.83 mmol)中添加30% w/ v溴化氫於乙酸中之溶液(1.6 mL，26.0 mmol)，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌80分鐘。將懸浮液用水(120 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(120 mL)洗滌，且水層逐滴添加至Na 2CO 3(70 g)於水(200 mL)中之懸浮液中。將溶液用CH 2Cl 2(3×150 mL)萃取且合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾。粗化合物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(509 g，1.55 mmol，55%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 - 5.94 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 - 5.96 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.13 min, m/ z= 326.1 [M+H] +。 實例50：合成化合物14 4-(((( 苄氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向4-((甲基胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(815 mg，3.60 mmol)及三乙胺(753 μL，5.40 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄酯(565 μL，3.96 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用CH 2Cl 2(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由自動急驟管柱層析法在矽膠上用1:4 EtOAc:異己烷至4:6 EtOAc:異己烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(1.16 g，3.12 mmol，87%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.26 min, m/ z= 361.1 [M+H] +。 ((2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
向4-((((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.15 g，3.19 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(760 mg，2.92 mmol，92%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.86 min, m/ z= 261.1 [M+H] +。 ((2-(4-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(570 mg，2.42 mmol)、((2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(756 mg，2.90 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.93 mL，5.3 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液在密封管中加熱至120℃且攪拌18小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(200 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(970 mg，2.11 mmol，87%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.64 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.07 min, m/ z= 460.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在氮氣流下向((2-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄酯(220 mg，0.479 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加10% w/w鈀/活性碳(51 mg，48 μmol)於水(0.1 mL)中之懸浮液。接著反應容器置於真空下且用氮氣回填三次。接著反應容器置於真空下，接著用氫氣回填共三次。接著反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著反應混合物經矽藻土墊過濾，且將濾餅用EtOAc (10 mL)洗滌。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(90 mg，0.277 mmol，58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.35 - 5.97 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.86 (tt, J= 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.27 - 5.92 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.15 min, m/ z= 326.0 [M+H] +。 實例51：合成化合物30 4-[(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
使4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(600 mg，2.06 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺鉀(458 mg，2.47 mmol)溶於DMF (6 mL)中且將反應混合物在氮氣氛圍下在90℃下加熱4小時。將反應混合物傾倒在冰水中且沈澱固體藉由過濾來收集。將濾餅用異己烷(20 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(590 mg，1.72 mmol，84%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90 - 7.74 (m, 4H), 4.07 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.71 (dt, J= 4.2, 1.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 2H)。
UPLC-MS分析: (2 min, 鹼性): rt = 1.18 min, 未觀測到特徵 m/ z。 2-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸
使4-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(520 mg，1.52 mmol)溶於DCM (10 mL)中且反應混合物冷卻至0℃。向其中添加三氟乙酸(1.2 mL，15 mmol)且將反應混合物攪拌4小時。溶劑在減壓下蒸發至乾，得到呈固體狀之標題化合物(505 mg，1.42 mmol，93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (s, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 4H), 4.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 1.88 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H)。
UPLC-MS分析: (2 min, 鹼性): rt = 0.80 min, m/z = 243.1 [M+H] +。 2-[[2-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
使2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸(505 mg，1.42 mmol)、2-氯-N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(334 mg，1.42 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.74 mL，4.25 mmol)溶於正丁醇(6 mL)中且將反應混合物在回流下加熱24小時。蒸發反應混合物且將冰水添加至其。濾出沈澱棕色固體且用10%乙酸乙酯/異己烷(2 × 10 mL)洗滌。沈澱真空乾燥，獲得呈固體狀之標題化合物(460 mg，1.04 mmol，74%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 7.93 - 7.73 (m, 5H), 6.29 (s, 2H), 4.72 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.08 - 0.85 (m, 2H), 0.80 - 0.57 (m, 2H)。
UPLC-MS分析: (2 min, 鹼性): rt = 1.03 min, m/z = 442.3 [M+H] +。 2-[4-( 胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ]-N-(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
使2-[[2-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基) 胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(460 mg，1.04 mmol)溶於乙醇(14 mL)中且添加水合肼(0.20 mL，4.2 mmol)。將反應混合物加熱至回流，保持4小時時段。冷卻反應混合物且向其中添加乙醇(20 mL)。藉由過濾來移除沈澱固體，接著濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC在鹼性條件下來純化。接著使殘餘物溶於MeOH中，負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(107 mg，0.344 mmol，33%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.79 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.50 (dd, J= 4.5, 1.9 Hz, 2H), 0.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS分析: (4 min, 鹼性): rt = 1.12 min, m/z = 312.1 [M+H]+。 2-[4-( 胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ]-N-(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向2-[[2-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(120 mg，0.271 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加水合肼(40 µL，0.41 mmol)且將反應混合物加熱至60℃，保持3小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著經矽藻土墊過濾。濾液接著在減壓下濃縮至乾。將粗化合物負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。樣品藉由逆相鹼性製備型HPLC進一步純化，得到呈固體狀之標題化合物(21 mg，69 µmol，25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.07 min, m/ z= 312.1 [M+H] +。 實例52：合成化合物34 N -[3-[[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ] 丙基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)、 N-Boc保護之 N-甲基丙-1,3-二胺(0.61 mL，3.2 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.78 mL，4.5 mmol)於1-丁醇(7 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌96小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於CH 2Cl 2(20 mL)中且用水(2×20 mL)洗滌且有機物經乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由正相管柱層析法在矽膠上，用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:0.1% NEt 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(199 mg，0.514 mmol，40%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 11H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.75 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.00 min, m/ z= 388.2 [M+H] +。 N 4 -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )- N 2-[3-( 甲基胺基 ) 丙基 ] 嘧啶 -2,4- 二胺
在0℃下向 N-[3-[[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]丙基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(196 mg，0.506 mmol)於CH 2Cl 2(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，26 mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮且將粗化合物負載至SCX-2濾筒上。濾筒接著用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(114 mg，0.397 mmol，78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (s, 1H), 7.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.79 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.41 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 0.97 min, m/ z= 288.1 [M+H] +。 實例53：合成化合物36 N -[[(3 S)-1-[4-[(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(442 mg，1.68 mmol)、 N-[(3 R)-吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸三級丁酯鹽酸鹽(269 mg，1.14 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.9 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由急驟管柱層析法，用9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(315 mg，0.597 mmol，79%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.18 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 4H), 1.75 - 1.53 (m, 8H), 1.38 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.10 min, m/ z: 428.4 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 S)-3-( 甲基胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 S)-1-[4-[(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(115 mg，0.269 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.3 mL，2.7 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(1.2 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(1.2 mL)、接著水(3.6 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌10分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濾液接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(6.4 mg，18.2 µmol，6.78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.64 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.76 - 1.53 (m, 8H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.40 min, m/ z: 342.2 [M+H] +。 實例54：合成化合物39 (±)-3-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(306 mg，1.30 mmol)、3-(吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(348 mg，1.54 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.57 mL，3.3 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(596 mg，1.22 mmol，94%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.76 (dd, J= 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.56 (dt, J= 10.9, 7.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.86 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.00 - 0.88 (m, 2H), 0.77 - 0.66 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.06 min, m/ z: 426.2 [M+H] +。 (±)-2-[3-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向3-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(106 mg，0.22 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著濃縮至乾。粗反應混合物接著負載至SCX-2濾筒上，將濾筒用MeOH洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(38 mg，0.12 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 4H), 3.49 - 3.21 (m, 4H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 3H), 0.71 - 0.55 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.28 - 5.90 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.04 min, m/ z: 326.0 [M+H] +。 實例55：合成化合物40 (1 R,5 S)-3-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(442 mg，1.68 mmol)、(1 R,5 S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁酯(379 mg，1.91 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.9 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法，用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(202 mg，0.483 mmol，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.70 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.13 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 0.67 (d, J= 5.5 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.56 min, m/ z: 398.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(1 S,5 S)-6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向(1 R,5S)-3-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁酯(189 mg，0.476 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(2.0 mL，4.76 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(1.8 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(1.8 mL)、接著水(5.4 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌10分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濾液接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(40 mg，0.127 mmol，27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (dd, J= 6.6, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 3H), 3.06 - 2.81 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (tt, J= 8.8, 5.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.73 - 0.58 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.16 min, m/ z: 312.1 [M+H] +。 實例56：合成化合物44 7-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
將2-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.84 mmol)、2-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(288 mg，1.27 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.37 ml，2.12 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(300 mg，0.705 mmol，83%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.69 (s, 8H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 10H), 0.96 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 0.77 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.84 min, m/z = 426.3 [M+H] +。 N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺
在0℃下向7-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，0.35 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.5 mL，3.5 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(1.3 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(1.3 mL)、接著水(3.9 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌10分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濾液接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(22 mg，63 µmol，18%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.76 - 3.51 (m, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 4H), 1.01 - 0.77 (m, 2H), 0.83 - 0.49 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.23 min, m/z = 340.1 [M+H] +。 實例57：合成化合物45 N -[[2-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(202 mg，0.764 mmol)、 N-({2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基}甲基)胺基甲酸三級丁酯(190 mg，0.840 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.20 mL，1.2 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌24小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物懸浮於水(20 mL)中，接著用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(232 mg，0.486 mmol，64%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.28 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.52 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 2H), 0.90 (s, 2H), 0.78 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.68 min, m/ z= 426.4 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(230 mg，0.427 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.8 mL，4.3 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。反應接著冷卻至0℃，接著藉由逐滴添加水(1.7 mL)、接著15% w/ vNaOH水溶液(1.7 mL)、接著水(5.1 mL)來淬滅。使反應混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。接著添加MgSO 4(約1 g)，且將反應混合物攪拌16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，接著將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌，接著濾液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(55 mg，0.16 mmol，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 1.46 (m, 6H), 1.39 (s, 2H), 0.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 0.64 (dt, J= 6.8, 3.4 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.23 min, m/ z= 340.3 [M+H] +。 實例58：合成化合物46 3-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(395 mg，1.68 mmol)、[3,3'-聯氮雜環丁烷]-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(500 mg，2.01 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.9 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2×10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由急驟管柱層析法，用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3MeOH之梯度來純化，得到呈固體狀之標題化合物(205 mg，0.478 mmol，29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.48 - 6.08 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.62 (dd, J= 8.6, 4.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 9H), 0.98 - 0.83 (m, 2H), 0.75 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.56 min, m/z = 412.5 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向3-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]氮雜環丁烷-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(65 mg，0.158 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(0.65 mL，1.58 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.60 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(0.60 mL)、接著水(1.8 mL)淬滅。使反應混合物升溫至室溫，攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(22 mg，67 mmol，42%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.53 - 5.71 (m, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 0.97 - 0.73 (m, 2H), 0.68 - 0.57 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.16 min, m/z = 326.2 [M+H] +。 實例59：合成化合物53 (1 S,5 R)-3-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)、(1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁酯(303 mg，1.53 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.55 mL，3.18 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著反應混合物逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著用水(2 × 10 mL)洗滌。物質接著在減壓下乾燥2小時，得到呈固體狀之標題化合物(390 mg，0.981 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.87 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.43 - 6.10 (m, 2H), 4.69 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 1.85 (tt, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.74 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.03 min, m/ z= 398.2 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(1 R,5 R)-3,6- 二氮雜雙環 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在室溫下向(1 S,5 R)-3-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁酯(100 mg，0.252 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26.1 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物接著負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用水(20 mL)、接著MeOH (20 mL)洗滌。將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(40 mL)溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(54 mg，0.182 mmol，72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.35 (dd, J= 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 11.6, 1.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (dd, J= 7.9, 4.1 Hz, 1H), 1.86 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.03 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.11 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 6.6, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J= 11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 3H), 1.86 (tt, J= 8.3, 4.8 Hz, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 0.93 min, m/ z= 298.1 [M+H] +。 實例60：合成化合物52 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(1 R,5 R)-6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向(1 S,5 R)-3-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁酯(144 mg，0.363 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.5 mL，3.6 mmol)，且將反應混合物加熱至75℃，保持3小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著用水(0.15 mL)、接著10% w/ v氫氧化鈉溶液(0.15 mL)、接著水(0.5 mL)淬滅。將反應混合物攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之 N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)-2-[(1 R,5 R)-6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]嘧啶-4-胺(82 mg，0.25 mmol，70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.84 (dd, J= 12.0, 4.3 Hz, 2H), 3.75 (dd, J= 6.6, 4.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.17 min, m/ z= 312.0 [M+H] +。 實例61：合成化合物48 N 4 -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )- N 2-[3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ]- N 2- 甲基 - 嘧啶 -2,4- 二胺
在0℃下向 N-[3-[[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]丙基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(230 mg，0.573 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(4.06 mL，9.74 mmol)，且將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(3.2 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(3.2 mL)、接著水(9.8 mL)淬滅。將反應混合物攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌且溶離液濃縮至乾。將粗化合物負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用甲醇(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(20 mL)溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(170 mg，0.539 mmol，94%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 2H), 3.55 (dd, J= 8.4, 6.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.21 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.25 min, m/ z= 316.1 [M+H] +。 實例62：合成化合物101 N -[3-[[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 丙基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將甲基(3-(甲基胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(429 mg，2.12 mmol)、2-氯- N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.849 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.52 mL，2.97 mmol)於1-丁醇(7 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將粗殘餘物用水(20 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(2×20 mL)萃取。有機層接著用鹽水(50 mL)洗滌且經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物(345 mg，0.791 mmol，93%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.85 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 9H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.73 min, m/z = 402.3 [M+H] +。 N 4 -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )- N 2- 甲基 - N 2-[3-( 甲基胺基 ) 丙基 ] 嘧啶 -2,4- 二胺
在0℃下向 N-[3-[[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-甲基-胺基]丙基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(115 mg，0.286 mmol)於CH 2Cl 2(5 ml)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(5.0 mL，0.286 mmol)，且將反應攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗化合物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(50 mg，0.17 mmol，58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 6.42 - 6.07 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.29 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.68 - 0.58 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 6 min): Rt = 1.68 min, m/z = 302.1 [M+H] +。 實例63：合成化合物65 3-[1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(442 mg，1.68 mmol)、[3,3'-聯氮雜環丁烷]-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(500 mg，2.01 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.9 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由正相急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(222 mg，0.479 mmol，29%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.81 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 2H),  3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 4H), 1.58 - 1.25 (m, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.79 min, m/ z: 440.4 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向3-[1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]氮雜環丁烷-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(199 mg，0.453 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.86 mL，4.53 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(1.6 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(1.6 mL)、接著水(3.6 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌10分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濾液接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(37 mg，0.11 mmol，23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.66 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 6H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.34 min, m/ z: 354.1 [M+H] +。 實例64：合成化合物67 2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲醇 ; 鹽酸鹽
在室溫下向4-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.69 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加4 M氯化氫於1,4-二㗁烷(10 mL，40 mmol)中之溶液且將反應攪拌6小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈半固體狀之標題化合物(672 mg，4.49 mmol，98%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 2H), 4.08 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.38 min, m/ z= 114.0 [M-Cl] +。 [2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲醇
將2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲醇;鹽酸鹽(722 mg，4.82 mmol)、2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1.06 g，4.02 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(3.2 mL，18 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液在密封管中加熱至120℃，且攪拌48小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著負載至20 g SCX-2濾筒上。將SCX濾筒用水(100 mL)，接著甲醇(100 mL)洗滌。將來自兩次洗滌物之所有溶離液合併，接著在減壓下濃縮。粗物質藉由自動急驟管柱層析法，C18改質之二氧化矽上，用1:19 MeCN:含0.1% v/ vNH 3之H 2O至19:1 MeCN:含0.1% v/ vNH 3之H 2O之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(950 mg，2.79 mmol，69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.10 (m, 2H), 4.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.01 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 6H), 1.39 - 1.30 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.90 min, m/ z= 341.3 [M+H] +。 2-[4-( 氯甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向[2-[4-[(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲醇(1.01 g，2.97 mmol)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(646 µL，8.90 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20小時。將反應用水(50 mL)淬滅，接著用IPA:CHCl 3之1:3混合物(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(937 mg，2.61 mmol，88%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.47 - 6.07 (m, 2H), 4.73 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.01 (p, J= 7.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.76 - 1.53 (m, 6H), 1.50 - 1.45 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.11 min, m/z = 359.3 [M+H] +。 N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(2- 甲氧基乙基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]-N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(110 mg，0.307 mmol)、2-甲氧基乙胺(266 µL，3.07 mmol)、碘化鈉(46 mg，0.307 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(160 µL，0.92 mmol)於無水MeCN (5 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至120℃且攪拌20小時。將反應混合物用0.5 M NaOH水溶液(10 mL)稀釋，接著用CHCl 3:IPA之3:1混合物(3 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。使粗殘餘物溶於MeOH (2 mL)中，接著負載至5 g SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (10 mL)沖洗，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(65 mg，0.16 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.00 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.84 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.05 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 6H), 1.60 - 1.52 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.58 min, m/z = 398.3 [M+H] +。 實例65：合成化合物68 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(2- 甲基磺醯基乙基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]-N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150 mg，0.418 mmol)、2-(甲基磺醯基)乙胺鹽酸鹽(334 mg，2.09 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.58 mL，3.3 mmol)及碘化鈉(63 mg，0.42 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至120℃且攪拌24小時。接著將反應加熱至130℃且再攪拌24小時。將粗反應混合物負載至5 g SCX-2濾筒上且濾筒用水(20 mL)、接著2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)洗滌。將兩種洗滌物合併且在減壓下濃縮至乾。將粗物質用0.5 M NaOH水溶液(20 mL)稀釋，接著用3:1 CHCl 3:IPA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(65 mg，0.15 mmol，35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.51 - 6.10 (m, 2H), 4.69 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 6H), 1.41 - 1.34 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.00 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 6H), 1.58 - 1.53 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.37 min, m/z = 446.3 [M+H] +。 實例66：合成化合物69 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[[(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(140 mg，0.390 mmol)、3-甲基-3-氧雜環丁胺(175 µL，3.90 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.20 mL，1.2 mmol)及碘化鈉(58 mg，0.39 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至120℃且攪拌20小時。接著將反應混合物用0.5 M NaOH水溶液(20 mL)稀釋，接著用1:3 IPA:CHCl 3(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(62 mg，0.15 mmol，39%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.59 - 6.04 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.45 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.00 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 6H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.46 min, m/z = 410.3 [M+H] +。 實例67：合成化合物71 4-[[(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(胺基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(620 mg，2.92 mmol)及三乙胺(0.81 mL，5.8 mmol)於CH 2Cl 2(15 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.61 mL，4.4 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌22小時。接著反應混合物用CH 2Cl 2(30 mL)稀釋，接著將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)、接著鹽水(40 mL)洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(810 mg，2.63 mmol，90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.59 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.47 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (s, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -74.1 (s)。 N -(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 ; 鹽酸鹽
在0℃下向4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(810 mg，2.63 mmol)於1,4-二㗁烷(57 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(4.5 mL，18.0 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌一小時。接著反應混合物在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物(540 mg，1.79 mmol，68%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.72 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 9.36 (s, 2H), 4.07 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.06 (dd, J= 6.9, 3.3 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.50 (dd, J= 5.6, 2.2 Hz, 2H)。 N -[[2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]-2,2,2- 三氟乙醯胺
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(290 mg，1.10 mmol)、 N-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺;鹽酸鹽(538 mg，2.20 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.67 mL，3.9 mmol)於正丁醇(8 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌72小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著在減壓下濃縮至乾。使粗殘餘物懸浮於水(30 mL)中，接著將有機物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由正相急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(245 mg，0.484 mmol，44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.01 - 7.59 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.55 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.41 - 1.36 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -74.0 (s)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.75 min, m/ z= 436.2 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(2,2,2- 三氟乙基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[2-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺(245 mg，0.563 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加1.0 M硼烷之THF溶液(5.6 mL，5.6 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌20小時。反應接著冷卻至周圍溫度，且用MeOH (10 mL)淬滅，接著在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物接著溶於MeOH (10 mL)中，接著溶液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(24 mg，57 μmol, 10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.00 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.43 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 6H), 1.47 - 1.33 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -70.2 - -70.7 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.77 min, m/ z= 422.4 [M+H] +。 實例68：合成化合物72 4-(N- 𠰌 啉基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在室溫下向4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(500 mg，1.72 mmol)、碘化鈉(144 mg，0.958 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.50 mL，2.9 mmol)於MeCN (12 mL)中之懸浮液中逐滴添加𠰌啉(1.5 mL，17 mmol)。將反應加熱至80℃且攪拌12小時。反應在壓力下濃縮至乾，接著懸浮於10% w/ vNaOH水溶液(20 mL)中，接著用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(484 mg，1.56 mmol，91%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.17 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 4.7 Hz, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 1.75 (dt, J= 4.0, 1.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELS偵測器): Rt: 1.63 min, m/z = 283.1 [M+H] +。 4-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲基 ) 𠰌 啉 ;2,2,2- 三氟乙酸
在0℃下向4-(N-𠰌啉基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(480 mg，1.70 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)。將反應保持在0℃下且攪拌30分鐘。反應在減壓下濃縮且將殘餘物負載至SCX-2濾筒上。濾筒接著用甲醇(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(10 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(1.00 g，1.68 mmol，99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (t, J= 4.7 Hz, 5H), 3.16 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.92 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -73.62, -74.88 - -74.96 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELS偵測器): Rt: 0.39 min, m/z = 183.1 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-(N- 𠰌 啉基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(536 mg，2.03 mmol)、4-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)𠰌啉;2,2,2-三氟乙酸(1.00 g，1.68 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.5 mL，8.53 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，用水(10 mL)稀釋，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用甲醇(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(10 mL)溶離。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(140 mg，0.342 mmol，14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.83 - 4.50 (m, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.37 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 6H), 1.44 (dd, J= 4.3, 1.8 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.57 min, m/z = 410.2 [M+H] +。 實例69：合成化合物73 4-[(1,1- 二側氧基 -1,4- 硫氮雜環己烷 -4- 基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
將4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(279 mg，0.958 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.50 mL，2.9 mmol)、碘化鈉(144 mg，0.958 mmol)及硫代𠰌啉1,1-二氧化物(1.29 g，9.58 mmol)於MeCN (6 mL)中之懸浮液加熱至80℃且攪拌12小時。反應在壓力下濃縮至乾，接著懸浮於10% w/v NaOH水溶液(20 mL)中，接著用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經乾燥硫酸鎂，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(315 mg，0.953 mmol，99%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.81 (s, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 11H), 1.29 (s, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min, ELS偵測器): Rt: 1.00 min, m/ z= 331.1 [M+H] +。 4-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲基 )-1,4- 硫氮雜環己烷 1,1- 二氧化物
在0℃下向4-[(1,1-二側氧基-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(315 mg，0.953 mmol)於CH 2Cl 2(4 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)。將反應保持在0℃下且攪拌30分鐘。反應在減壓下濃縮且將殘餘物負載至SCX-2濾筒上。濾筒接著用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(215 mg，0.495 mmol，52%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.78 (s, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 6H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.71 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 1.33 (dd, J= 4.6, 1.9 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELS偵測器): Rt: 0.29 min, m/z = 231.1 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(1,1- 二側氧基 -1,4- 硫氮雜環己烷 -4- 基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100 mg，0.379 mmol)、4-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)-1,4-硫氮雜環己烷1,1-二氧化物(218 mg，0.948 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.23 mL，1.3 mmol)於1-丁醇(6 mL)中之溶液加熱至100℃且將反應混合物攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用稀釋水(20 mL)，接著有機物用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(50 mg，0.11 mmol，29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.07 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.01 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 7.2, 3.5 Hz, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.48 min, m/z = 458.4 [M+H] +。 實例70：合成化合物74 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(3- 甲基磺醯基丙基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150 mg，0.418 mmol)、3-甲烷磺醯基-丙胺鹽酸鹽(653 mg，3.76 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.95 mL，5.4 mmol)及碘化鈉(63 mg，0.418 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至120℃且攪拌24小時。接著反應混合物用0.5 M NaOH水溶液(10 mL)稀釋，接著用CHCl 3:IPA之3:1混合物(3 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗物質接著負載至5 g SCX-2濾筒上，將濾筒用MeOH(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由鹼性逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(31 mg，67 µmol，16%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.01 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.85 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.82 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.59 - 1.52 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.38 min, m/z = 460.3 [M+H] +。 實例71：合成化合物75 4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
將4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(500 mg，1.72 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.90 mL，5.2 mmol)、吡咯啶(1.4 mL，17 mmol)及碘化鈉(257 mg，1.72 mmol)於MeCN (20 mL)中之懸浮液加熱至80℃且攪拌16小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著懸浮於10% w/ vNaOH溶液中，接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(20 ml)洗滌，經MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(437 mg，1.64 mmol，96%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.69 - 2.29 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.45 (m, 10H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELS偵測器): Rt: 1.00 min, m/z = 267.1 [M+H] +。 4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 ;2,2,2- 三氟乙酸
在0℃下向4-(吡咯啶-1-基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(437 mg，1.64 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(5.0 mL，66 mmol)。將反應保持在0℃下且攪拌30分鐘。反應在減壓下濃縮且將殘餘物負載至SCX-2濾筒上。濾筒接著用甲醇(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(10 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(250 mg，0.634 mmol，39%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.55 (td, J= 1.9, 0.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.78 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 4H), 1.84 - 1.53 (m, 4H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -76.7, -78.8。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELS偵測器): Rt: 0.66 min, m/z = 167.1 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-氯- N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(110 mg，0.417 mmol)、4-(吡咯啶-1-基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷;2,2,2-三氟乙酸(247 mg，0.626 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.22 mL，1.25 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌24小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物懸浮於水(30 ml)中，接著用CH 2Cl 2(3 × 30 ml)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(24 mg，61 µmol，15%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.81 - 4.55 (m, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 3.00 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 10H), 1.47 - 1.41 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.67 min, m/z = 394.2 [M+H] +。 實例72：合成化合物76 2-[4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150 mg，0.418 mmol)、氮雜環丁烷(0.28 mL，4.2 mmol)及碘化鈉(63 mg，0.42 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至90℃且攪拌24小時。接著反應混合物用0.5 NaOH溶液(10 mL)稀釋，接著用CHCl 3:IPA之3:1混合物(3 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。將粗物質負載至SCX-2濾筒上，將濾筒用MeOH(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH in MeOH (25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由鹼性逆相製備型HPLC進一步純化，得到呈固體狀之標題化合物(11 mg，29 µmol，7%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.00 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.81 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.26 (t, J= 7.0 Hz, 4H), 3.05 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 6H), 1.57 - 1.50 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.74 min, m/z = 380.4 [M+H] +。 實例73：合成化合物78 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(iso 丙基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150 mg，0.418 mmol)、異丙胺(0.36 mL，4.2 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.22 mL，1.3 mmol)及碘化鈉(63 mg，0.42 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至120℃且攪拌20小時。接著將反應混合物用0.5 M NaOH水溶液(20 mL)稀釋，接著用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由鹼性逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(60 mg，0.16 mmol，37%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.83 - 4.55 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 7H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.09 (s, 6H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.59 min, m/z = 382.2 [M+H] +。 實例74：合成化合物85 7-[4-[(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(500 mg，1.896 mmol)、2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(604 mg，2.84 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.83 mL，4.7 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著傾倒至攪拌冰水(250 mL)中，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2×30 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(797 mg，1.81 mmol，96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.05 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97 (dd, J= 16.0, 7.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.95 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.14 min, m/ z= 440.4 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向7-[4[(環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，0.341 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.4 mL，3.41 mmol)，且接著將反應混合物加熱至回流，保持3小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著用水(1 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(1 mL)、接著水(1 mL)淬滅。將反應混合物攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。溶離液在減壓下濃縮至乾。將粗化合物負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(66 mg，0.18 mmol，56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.87 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.82 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 4H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.26 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 4H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.42 min, m/ z= 354.1 [M+H] +。 實例75：合成化合物86 7-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150 mg，0.569 mmol)、2-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(193 mg，0.853 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.25 mL，1.4 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2×10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(256 mg，0.564 mmol，99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.07 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.00 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 5H), 1.62 - 1.52 (m, 5H), 1.4 - 1.35 (m, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.19 min, m/ z= 454.3 [M+H] +。 N 4 -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )- N 2-(2- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺
向7-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(221 mg，0.487 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(2.0 mL，4.9 mmol)且將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著用水(2 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(2 mL)、接著水(2 mL)淬滅。將反應混合物攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)，且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。溶離液在減壓下濃縮至乾。將粗化合物負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用甲醇(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(20 mL)溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(102 mg，0.272 mmol，56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 3.02 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 10H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.81 (dd, J= 5.9, 1.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 3.15 (s, 4H), 3.06 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.44 min, m/ z= 368.2 [M+H] +。 實例76：合成化合物81 2- 氯 - N-(5- 環丁基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
將2,4-二氯嘧啶(50 mg，0.34 mmol)、3-胺基-5-環丁基-1 H-吡唑(51 mg，0.37 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(88 μL，0.50 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液加熱至60℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(30 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2×10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(63 mg，0.25 mmol，75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.49 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.96 mins, m/z = 250.1 [M+H] +。 N -[[2-[4-[(5- 環丁基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環丁基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(120 mg，0.41 mmol)、 N-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)-N-甲基-胺基甲酸苄酯(118 mg，0.46 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.22 mL，1.24 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液加熱至回流且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，在減壓下濃縮。殘餘物藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2中2 M NH 3之MeOH溶液(0%至10%)之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(87 mg，0.18 mmol，44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 6.41 - 6.11 (m, 2H), 5.04 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.89 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.12 min, m/ z= 474.4 [M+H] +。 N -(5- 環丁基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[2-[4-[(5-環丁基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]- N-甲基-胺基甲酸苄酯(87 mg，0.18 mmol)中添加30% HBr之乙酸溶液(3.0 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(29 mg，90 µmol，13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.69 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.37 mins, m/z = 340.2 [M+H +]。 實例77：合成化合物103 4-[(2,2- 二氟丙醯基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向2,2-二氟丙酸(400 mg，3.63 mmol)、4-(胺基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷2-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.72 mmol)、1-甲基咪唑(1.0 mL，13 mmol)於MeCN (7 mL)中之溶液中添加六氟磷酸氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓鹽(1.22 g，4.36 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應接著用水(7 mL)稀釋，接著用EtOAc (2 × 10 mL)萃取，將合併之有機萃取物用水(5 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮，得到呈膠狀之標題化合物(1.50 g，3.53 mmol，97%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.77 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.37 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -100.9 (q, J= 19.2 Hz)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.09 min, m/ z= 303.1 [M-H] -。 N -(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲基 )-2,2- 二氟 - 丙醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸
在0℃下向4-[(2,2-二氟丙醯基胺基)甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.51 g，4.66 mmol)於CH 2Cl 2(7 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(9.3 mL，120 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌一小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(652 mg，2.01 mmol，43%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 6) δ 4.13 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.78 (t, J= 19.3 Hz, 3H), 1.65 - 1.47 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -100.9 (q, J= 19.2 Hz)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.38 min, m/z = 205.1 [M+H] +。 N -[[2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]-2,2- 二氟 - 丙醯胺
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(265 mg，1.00 mmol)、 N-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)-2,2-二氟-丙醯胺;2,2,2-三氟乙酸(652 mg，2.01 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.53 mL，3.0 mmol)於正丁醇(8mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌24小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物懸浮於水(20 mL)中，接著用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取，經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物(205 mg，0.475 mmol，47%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.47 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 7H), 1.64 - 1.49 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -97.4 (q, J= 19.3 Hz)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 0.99 min, m/ z= 432.2 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(2,2- 二氟丙基胺基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[2-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]-2,2-二氟-丙醯胺(202 mg，0.468 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加1.0 M硼烷-THF複合物於THF中之溶液(4.7 mL，4.7 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌20小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，接著用MeOH (10 mL)淬滅，接著在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH (10 mL)中，再在減壓下濃縮兩次。接著殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(60 mg，0.14 mmol，31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.81 - 4.43 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.00 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 8H), 1.42 - 1.35 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -91.8 - -94.9 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.74 min, m/ z= 418.4 [M+H] +。 實例78：合成化合物104 2-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -8- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(340 mg，1.44 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁酯(490 mg，2.16 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.63 mL，3.6 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由正相急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(200 mg，0.432 mmol，30%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.82 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 11H), 0.94 (s, 2H), 0.78 - 0.62 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.72 min, m/ z= 426.2 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(8- 甲基 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁酯(107 mg，0.251 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.0 mL，2.51 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.96 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(0.96 mL)、接著水(2.88 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌15分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌15分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。接著溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(50 mg，0.147 mmol，59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.86 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.04 (s, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H), 0.72 - 0.57 (m, 2H)；一旦添加1滴D 2O至 1H NMR樣品，則重獲譜，觀測到以下峰: 3.33 (s, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.35 min, m/ z= 340.1 [M+H] +。 實例79：合成化合物105 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向2-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁酯(91 mg，0.214 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(4.6 mL，60 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，將濾筒用MeOH(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。接著使殘餘物溶於CH 2Cl 2(10 mL)中，接著添加Amberlyst A21，且將懸浮液攪拌一小時。接著將懸浮液過濾，且濾液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(14 mg，43 µmol，20%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.94 - 3.68 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.30 (s, 1H), 0.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.15 min, m/z = 326.0 [M+H]+。 實例80：合成化合物106 2-[4-[(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -8- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(386 mg，1.46 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸三級丁酯(497 mg，2.20 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.64 mL，3.7 mmol)於NMP (3.5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌72小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由正相急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(50 mg，96 µmol，7%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.92 min, m/z = 454.3 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向2-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.11 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。反應在減壓下濃縮至乾且使殘餘物溶於MeOH (5 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於中CH 2Cl 2，且添加Amberlyst A21 (約100 mg)，且將懸浮液攪拌1小時。樹脂藉由過濾來移除，且溶液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(3 mg，8.3 µmol，8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.71 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 8H), 1.40 (s, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.37 min, m/z = 354.1 [M+H]+。 實例81：合成化合物107 8-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(325 mg，1.23 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯乙二酸鹽(2:1) (1.00 g，1.85 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.75 mL，4.31 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著逐滴添加至攪拌冰水(100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(305 mg，0.592 mmol，48%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.69 - 3.41 (m, 5H), 3.15 - 2.94 (m, 1H), 2.42-2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 10H), 1.45-1.39 (m, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 2.02 min, m/z = 454.2 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向8-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.220 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(0.92 mL，2.20 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.92 mL)、接著15% w/ v氫氧化鈉溶液(0.92 mL)、接著水(2.75 mL)淬滅。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌10分鐘，此後添加硫酸鎂(約1 g)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濾液接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(15 mg，0.0408 mmol，19%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.74 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 8H), 1.46 - 1.35 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.75 min, m/z = 368.2 [M+H] +, 100%純度。 實例82：合成化合物108 N -[[(3 R)-1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(280 mg，1.06 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.7 mmol)及 N-[[(3 S)-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(341 mg，1.59 mmol)於NMP (3.6 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌16小時。將反應混合物逐滴添加至冰水(約150 ml)，引起沈澱，接著沈澱藉由真空過濾來收集。使濕濾餅再溶於CH 2Cl 2(20 mL)中，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮至乾，得到呈泡沫狀之標題化合物(471 mg，1.05 mmol，99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.50 (m, 9H), 1.30 - 1.39 (m, 10H), 1.26 - 1.09 (m, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 2.03 min, m/z: 442.2 [M+H] +。 2-[(3 R)-3-( 胺基甲基 )-1- 哌啶基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 R)-1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(471 mg，1.07 mmol)於CH 2Cl 2(14 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.82 mL，11 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌5小時，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用甲醇(100 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(100 mL)溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(294 mg，0.835 mmol，78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.19 - 6.26 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.50 (m, 7H), 1.45 - 1.29 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.58 min, m/ z: 342.2 [M+H] +。 實例83：合成化合物109 N-[[(3 S)-1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(205 mg，0.777 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.41 mL，2.3 mmol)及N-[[(3 R)-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(333 mg，1.55 mmol)於正丁醇(5 mL)於中之溶液加熱至100℃且攪拌72小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物懸浮於水(30 mL)中，接著用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(362 mg，0.771 mmol，99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.30 - 6.08 (m, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.56 (m, 9H), 1.44 - 1.30 (m, 12H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.97 min, m/z: 442.3 [M+H] +。 2-[(3 S)-3-( 胺基甲基 )-1- 哌啶基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[(3S)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(360 mg，0.815 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL，66 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX濾筒上，接著將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(128 mg，0.375 mmol，46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.51 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (dd, J= 13.0, 10.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J= 6.6, 3.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 8H), 1.39 (tt, J= 12.0, 7.4 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.44 min, m/z = 342.2 [M+H] +。 實例84：合成化合物110 N -[[(3 S)-1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.14 mmol)、 N-[(3 R)-吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸三級丁酯鹽酸鹽(404 mg，1.71 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.79 mL，4.6 mmol)於正丁醇(6 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌24小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於CH 2Cl 2(30 mL)中，接著將有機層用水(2 × 10 mL)、接著飽和鹽水溶液(30 mL)洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(372 mg，0.801 mmol，70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.52 (m, 7H), 1.42-1.35 (m, 10H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.91 min, m/ z: 428.4 [M+H] +。 2-[(3 S)-3-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向( S)-(1-(4-((5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(372 mg，0.870 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL，69 mmol)。將反應混合物保持在0℃下且攪拌30分鐘，此後反應混合物在減壓下濃縮至乾。將粗殘餘物負載至SCX-2濾筒上，接著將濾筒用甲醇(20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(20 mL)溶離，且溶離液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(45 mg，129 mmol，16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.76 - 1.39 (m, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.46 min, m/ z: 328.3 [M+H] +。 實例85：合成化合物111 2- 氯 - N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
將5-環戊基-1 H-吡唑-3-胺(5.00 g，33.1 mmol)、2,4-二氯嘧啶(5.42 g，36.4 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(9.5 mL，55 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液加熱至60℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且接著傾倒至冰水(約2 L)中，引起沈澱。沈澱藉由過濾來收集且將濾餅用水(100 mL)、接著CH 2Cl 2(100 mL)洗滌。濾餅在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(7.22 g，27.4 mmol，75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.02 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.50 (m, 6H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.04 min, m/z: 264.0 [M+H] +。 N -[[(3 S)-1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(250 mg，0.948 mmol)、( S)-甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(244 mg，1.14 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.41 mL，2.4 mmol)於NMP (2.5 mL)中之溶液在密封管中加熱至120℃且攪拌20小時。接著反應混合物逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著用水(2 × 10 mL)洗滌。物質接著在減壓下乾燥1小時，得到呈固體狀之標題化合物(324 mg，0.734 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.63 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 3.00 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.50 (m, 7H), 1.46 - 1.24 (m, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.26 min, m/z: 442.2 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 R)-3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 S)-1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.340 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.4 mL，3.4 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌6小時。反應接著冷卻至0℃，接著藉由逐滴添加水(140 µL)、接著15% w/ vNaOH水溶液(140 µL)、接著水(420 µL)來淬滅。使反應混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。接著添加MgSO 4(約1 g)，且將反應混合物攪拌16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，接著將濾餅用CH 2Cl 2(20 mL)、接著EtOH (20 mL)洗滌，接著濾液在減壓下濃縮至乾。使粗殘餘物溶於MeOH (2 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(95 mg，0.27 mmol，79%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.00 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.43 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 2.24 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.75 - 1.51 (m, 7H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.62 min, m/ z: 356.4 [M+H] +。 實例86：合成化合物112 N -[[2-[4-[(6- 環戊基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
將 N-甲基- N-[[2-(4-甲基磺醯基嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]胺基甲酸苄酯(150 mg，0.360 mmol)、6-環戊基嘧啶-4-胺(88 mg，0.54 mmol)及碳酸銫(352 mg，1.08 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液在密封管中加熱至60℃且攪拌18小時。將反應混合物用CH 2Cl 2(15 mL)稀釋，且將有機相用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)、接著飽和鹽水溶液(15 mL)洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由正相急驟管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 2 M NH 3之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(172 mg，0.340 mmol，96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 8H), 1.50 - 1.41 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.22 mins, m/ z= 500.3 [M+H] +。 溴 -6- 環戊基 - N-[2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[2-[4-[(6-環戊基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]- N-甲基-胺基甲酸苄酯(172 mg，0.344 mmol)中添加30% HBr之乙酸溶液(3 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾，接著溶於MeOH (2 mL)中且負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC進一步純化，得到呈固體狀之標題化合物(26 mg，80 µmol，31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 6H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 3H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 6 min): Rt: 3.62 mins, m/z = 442.2 [M+H] +。 N -(6- 環戊基嘧啶 -4- 基 )-2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-溴-6-環戊基- N-[2-[4-(甲基胺基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]嘧啶-4-基]嘧啶-4-胺(101 mg，0.227 mmol)、甲酸銨(143 mg，2.27 mmol)及鈀/活性碳(24 mg，23 µmol)於乙醇(3 mL)中之溶液置於氫氣氛圍下且在室溫下攪拌72小時。反應混合物經矽藻土過濾，將濾餅用EtOAc (10 mL)洗滌且在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由鹼性逆相製備型HPLC來純化，得到呈半固體狀之標題化合物(19 mg，50 µmol，23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 8.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.48 min, m/ z= 366.2 [M+H +]。 實例87：合成化合物113 N -[[2-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(265 mg，1.12 mmol)及 N-({2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基}甲基)胺基甲酸三級丁酯(293 mg，1.29 mmol)於正丁醇(13 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.59 mL，3.4 mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌18小時。反應混合物在減壓下濃縮且用水(30 mL)稀釋。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(479 mg，0.877 mmol，78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.28 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.52 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 2H), 0.90 (s, 2H), 0.78 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.64 min, m/z: 426.4 [M+H] +。 2-[4-( 胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(74 mg，0.17 mmol)於CH 2Cl 2(1.9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，53 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。產物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化。接著殘餘物負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(30 mg，88 µmol，50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.85 (td, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 3H), 1.39 (d, J= 14.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 0.70 - 0.59 (m, 3H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 mins): Rt: 1.68 min, m/ z= 326.3 [M+H] +。 實例88：合成化合物114 N -[[2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -4- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(202 mg，0.764 mmol)、 N-({2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基}甲基)胺基甲酸三級丁酯(190 mg，0.840 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.20 mL，1.2 mmol)於正丁醇(5 mL)於中之溶液加熱至100℃且攪拌24小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物懸浮於水(20 mL)中，接著用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取，經MgSO 4乾燥，接著在減壓下濃縮。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:4 2 M NH 3MeOH:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(232 mg，0.486 mmol，64%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.77 - 1.50 (m, 10H), 1.45 - 1.28 (m, 11H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.87 min, m/ z= 454.4 [M+H] +。 2-[4-( 胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[2-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(108 mg，0.226 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(0.94 mL，2.3 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。反應接著冷卻至0℃，接著藉由逐滴添加水(900 µL)、接著15% w/ vNaOH水溶液(900 µL)、接著水(2.7 mL)來淬滅。使反應混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。接著添加MgSO 4(約1 g)，且將反應混合物攪拌16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，接著將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌，接著濾液在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(12 mg，33 µmol，14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.17 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.00 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 2.68 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 11H), 1.39 (s, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.46 min, m/z = 368.4 [M+H] +。 實例89：合成化合物115 2-[[1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.758 mmol)、2-[(5,5-二氟-3-哌啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸(359 mg，0.910 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.65 mmol)於無水NMP (3 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至攪拌冰水(約50 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，將濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(64 mg，0.13 mmol，17%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 5H), 6.47 - 6.02 (m, 2H), 4.83 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.78 (m, 3H), 1.79 - 1.49 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -97.7 - -98.8 (m), -101.6 - -102.7 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.17 min, m/ z= 508.2 [M+H] +。 2-[5-( 胺基甲基 )-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向2-[[1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-5,5-二氟-3-哌啶基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(60 mg，0.12 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加水合肼(59 µL，0.59 mmol)。接著將反應混合物加熱至60℃且攪拌5小時。接著反應混合物經矽藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮至乾。使粗殘餘物溶於MeOH中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(37 mg，98 µmol，83%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.00 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.21 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.03 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 3H), 1.86 - 1.56 (m, 7H)。
19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ - δ -98.0 - -99.2 (m), -100.8 - -102.2 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.46 min, m/ z= 378.4 [M+H] +。 實例90：合成化合物116 N -[[(2 R)-4-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(277 mg，1.05 mmol)、( S)-(𠰌啉-2-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.16 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(605 µL，3.47 mmol)於NMP (4.5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，溶於EtOAc中，經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(403 mg，0.799 mmol，69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.89 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.45 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 3H), 3.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.80 min, m/ z= 444.4 [M+H] +。 2-[(2 R)-2-( 胺基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向N-[[(2 R)-4-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]𠰌啉-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.315 mmol)於CH 2Cl 2(2.1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(483 µl，6.31 mmol)，接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物負載至SCX-2濾筒上，將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:4 MeOH:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(54 mg，0.16 mmol，49%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.49 (m, 7H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.28 min, m/z = 344.3 [M+H] +。 實例91：合成化合物117 2-[4-( 胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(74 mg，0.17 mmol)於CH 2Cl 2(1.9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，接著攪拌30分鐘。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(30 mg，88 µmol，50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.00 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.00 (p, J= 7.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 1.97 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.47 (m, 11H), 1.42 - 1.20 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.36, m/z = 354.4 [M+H] +。 實例92：合成化合物118 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(2 R)-2-( 甲基胺基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 胺 \
在0℃下向 N-[[(2 R)-4-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]𠰌啉-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(179 mg，0.403 mmol)於無水THF (8.0 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.68 mL，4.03 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。反應接著冷卻至0℃，接著用水(1.0 mL)、接著10% w/ vNaOH溶液(1.0 mL)、接著水(2.0 mL)淬滅。添加MgSO 4(約2 g)，接著反應混合物通過矽藻土且將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮至乾。粗物質藉由管柱層析法用CH 2Cl 2至1:4 MeOH:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(78 mg，0.22 mmol，54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 6H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.30 min, m/z = 358.4 [M+H] +。 實例93. 合成化合物127 1-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸 三級丁 酯
向冷卻至0℃的1-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(500 mg，2.20 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.92 mL，6.60 mmol)，接著添加甲基磺酸酐(766 mg，4.40 mmol)。使反應升溫至室溫且攪拌16小時。水(25 mL)添加至反應，分配各層，且將有機物用DCM (2 × 25 mL)萃取。將合併之有機物用飽和鹽水溶液(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(646 mg，2.09 mmol，95%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.07 (t, J= 2.2 Hz, 2H), 3.53 (dt, J= 8.0, 2.2 Hz, 2H), 3.47 (dd, J= 13.3, 1.7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 3H), 2.56 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.67 min, m/ z: 306.1 [M+H] +。 1-[(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸 三級丁 酯
向1-(甲基磺醯基氧基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(562 mg，1.84 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(375 mg，2.02 mmol)。將反應加熱至80℃且攪拌16小時。反應混合物傾倒至冰水(200 mL)中，且使白色沈澱沈降，且將液體傾析。接著添加EtOAc (50 mL)，且所得溶液依次用水(2 × 50 mL)及飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌。有機溶離份經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(563 mg，1.44 mmol，78%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 3.65 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.36 (dtt, J= 21.5, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 1.96 (dtd, J= 9.7, 6.5, 2.4 Hz, 2H), 1.46 (dd, J= 7.2, 0.8 Hz, 9H), 1.41 (td, J= 7.7, 2.9 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.23 min, m/ z: 257.1 [M-Boc+H] +。 2-(3- 氮鎓雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
在0℃下向1-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(554 mg，1.55 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(565 mg，1.50 mmol，96%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.46 (s, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (ddd, J= 5.7, 3.0, 0.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.52 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.09 min, m/z: 370.3 [M+H] +。 2-[[3-[4-[(5- 環戊基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(152 mg，0.576 mmol)及2-(3-氮鎓雙環[3.1.1]庚-1-基甲基)異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸鹽(256 mg，0.692 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.50 mL，2.9 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌72小時。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒至冰水(400 mL)中，形成沈澱，其藉由過濾來收集。將濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至1:9 0.1% Et 3N之MeOH溶液:CH 2Cl 2之梯度溶離來純化。接著殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(77 mg，0.14 mmol，23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (t, J= 8.1 Hz, 4H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.03 (s, 4H), 1.75 - 1.46 (m, 8H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.18 min, m/z: 484.2 [M+H] +。 2-[[3-[4-[(5- 環戊基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-[[3-[4-[(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(77 mg，0.14 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加水合肼(68 µL，1.4 mmol)，接著將反應加熱至60℃且攪拌5小時。將反應混合物過濾，且將固體用乙醇(10 mL)洗滌。合併之濾液在減壓下濃縮至乾。將殘餘物負載至SCX-2濾筒上，將濾筒用MeOH洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相管柱層析法，在C18改質之矽膠上，用1:19 MeCN (0.1% NH 3):水(0.1% NH 3)至19:1 MeCN (0.1% NH 3):水(0.1% NH 3)之梯度溶離進一步純化，得到呈固體狀之標題化合物(7.2 mg，19 µmol，14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 4H), 1.72 - 1.47 (m, 8H), 1.25 - 1.17 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.44 min, m/z: 354.4 [M+H] +。 實例94. 合成化合物126 2-[[3-[4-[(5- 環丙基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(322 mg，1.37 mmol)及2-(3-氮鎓雙環[3.1.1]庚-1-基甲基)異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸鹽(607 mg，1.64 mmol)於NMP (12 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(1.2 mL，6.8 mmol)。接著將所得溶液加熱至110℃且攪拌16小時。反應混合物傾倒至冰水(250 mL)中，且將沈澱之固體過濾且用水(100 mL)洗滌且在減壓下乾燥，得到呈粉末狀之標題化合物(497 mg，0.927 mmol，68%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 - 11.74 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 5H), 6.61 - 6.04 (m, 2H), 3.30 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.69 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 2.18 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 1.90 (dq, J= 8.5, 7.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 0.95 (d, J= 6.9 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.76 min, m/z: 456.3 [M+H] +。 2-[[3-[4-[(5- 環丙基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-[[3-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(364 mg，0.615 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加水合肼(0.60 mL，6.2 mmol)，接著將反應加熱至60℃且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著過濾，且將濾餅用乙醇(10 mL)洗滌。合併之濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化。接著使殘餘物溶於甲醇(2 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(44 mg，0.14 mmol，22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.64 (d, J= 18.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.27 (s, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.22 min, m/z: 326.3 [M+H] +。 實例95. 合成化合物123-1 N -[[(3 R ,4 R )-1-[4-[(5- 環戊基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 三級丁 酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.758 mmol)、N-[[(3 S,4 R)-4-氟吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(215 mg，0.986 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(260 µL，1.52 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌20小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著殘餘物用水(40 mL)懸浮，接著用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，接著在壓力下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(330 mg，0.718 mmol，95%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.80 min, m/ z= 446.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 3.01 (p, J= 7.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.49 (m, 7H), 1.40 (d, J= 1.1 Hz, 10H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -191.1 - -195.2 (m)。 2-[(3 R ,4 R )-3-( 胺基甲基 )-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]- N -(5- 環戊基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 R,4 R)-1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(127 mg，0.285 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH (2 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (40 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液溶離(40 mL)。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(90 mg，0.26 mmol，90%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.33 min, m/ z= 346.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.62 - 4.97 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 1H), 3.15 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.81 (dd, J= 12.6, 6.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 5H), 1.97 (t, J= 9.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.47 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -191.9 - -194.2 (m)。 實例96. 合成化合物123-2 N -[[(3 S,4 S)-1-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(280 mg，1.06 mmol)、 N-[[(3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.15 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.7 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液加熱至回流且攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮至乾。使殘餘物懸浮於水(50 mL)中，接著用1:4含MeOH之DCM (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(462 mg,1.04 mmol，98%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.08 min, m/z = 446.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.23 (d, J= 53.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 2H), 3.24 - 3.04 (m, 4H), 2.98 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.62 (d, J= 46.1 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 1H)。 2-[(3 S,4 S)-3-( 胺基甲基 )-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
使 N-[[(3 S,4 S)-1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.673 mmol)溶於CH 2Cl 2(6 mL)中，形成溶液且在0℃下向其中添加三氟乙酸(0.52 mL，6.7 mmol)。反應混合物保持在0℃下且攪拌2小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(145 mg，0.403 mmol，60%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.34 min, m/z = 346.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.96 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 12.4, 7.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J= 12.4, 6.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 7H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ -192.7 - 193.8 (m)。 實例97. 合成化合物122-1 N -[[(3 R ,4 R )-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 三級丁 酯
將2-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.849 mmol)、 N-[[(3 S,4 R)-4-氟吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(278 mg，1.27 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(370 µL，2.12 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌72小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾，接著殘餘物用水(40 mL)懸浮，接著用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，接著在壓力下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(348 mg，0.817 mmol，96%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.57 min, m/ z= 418.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.14 (s, 1H) 5.58 - 4.92 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 1.87 (tq, J= 8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 10H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.74 - 0.61 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -192.5 - 193.1 (m)。 2-[(3 R ,4 R )-3-( 胺基甲基 )-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]- N -(5- 環丙基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 R,4 R)-1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(112 mg，0.263 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH (2 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (40 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(40 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(62 mg，0.19 mmol，74%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.06 min, m/ z= 318.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.52 - 5.07 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.12 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 12.4, 7.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 12.3, 6.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 0.6 Hz, 5H), 1.87 (ddd, J= 13.4, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.20 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.53 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -192.7 - -193.7 (m)。 實例98. 合成化合物122-2 N -[[(3 S,4 S)-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(250 mg，1.06 mmol)、 N-[[(3 R,4 S)-4-氟吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.15 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.7 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液在回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮至乾。使殘餘物懸浮於水(10 mL)中，接著用DCM中20% MeOH (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(437 mg，1.05 mmol，99%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.00 min, m/z = 418.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.23 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 1.82 (td, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.13 (m, 3H), 0.84 (s, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H)。 2-[(3 S,4 S)-3-( 胺基甲基 )-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(3 S,4 S)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.719 mmol)於CH 2Cl 2(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.55 mL，7.2 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(150 mg，0.444 mmol，62%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.12 min, m/z = 318.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.30 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 4H), 3.10 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 12.5, 7.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 12.6, 6.8 Hz, 1H), 1.83 (tt, J= 8.8, 5.0 Hz, 1H), 0.87 (qt, J= 7.3, 3.6 Hz, 2H), 0.67 - 0.51 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -196.6 - -197.3 (m)。 實例99. 合成化合物125 N -[[1-[4-[(5- 環戊基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4,4- 二氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 三級丁 酯
將((4,4-二氟吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(205 mg，0.866 mmol)、2-氯- N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(190 mg，0.721 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(314 µL，1.80 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌48小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至冰水(約50 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，且濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(297 mg，0.641 mmol，89%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.87 min, m/ z= 464.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.18 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -102.8 - -105.2 (m), -111.0 - -112.7 (m)。 2-[4-( 胺基甲基 )-3,3- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]- N -(5- 環戊基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.216 mmol)於CH 2Cl 2(2.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.5 mL，33 mmol)且將反應混合物攪拌2小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(72 mg，0.20 mmol，92%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.40 min, m/ z= 364.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.03 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.26 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 3.06 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 13.2, 6.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.49 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -102.0 - -102.8 (m), -112.0 - -112.8 (m)。 實例100. 合成化合物124 N -[[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4,4- 二氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 三級丁 酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(170 mg，0.721 mmol)、((4,4-二氟吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(205 mg，0.866 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(314 µL，1.80 mmol)於中之溶液加熱至120℃且攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至攪拌冰水(約50 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著將濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(254 mg，0.583 mmol，81%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.04 min, m/ z= 436.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 6.46 - 5.97 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 1H), 1.87 (tt, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.72 - 0.61 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ --102.5 - -104.9 (m), -111.0 - -112.7 (m)。 2-[4-( 胺基甲基 )-3,3- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]- N -(5- 環丙基 -1 H - 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.230 mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH (2 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(75 mg，0.22 mmol，97%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.19 min, m/ z= 336.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.43 (dd, J= 11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 1.87 (tt, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -101.2 - -102.8 (m), -111.1 - -112.5 (m)。 實例101. 合成化合物181
在0℃下在氮氣氛圍下向N-[[(3S,4S)-1-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.292 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.2 mL，2.92 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。反應混合物冷卻至0℃且接著在冰水浴中藉由逐滴添加飽和氯化銨溶液(20 mL)來淬滅。水層用CH 2Cl 2中20% MeOH (2 × 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(20 mL)、飽和鹽水溶液(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(30 mg，78 µmol，27%)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.43 min, m/z = 360.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.24 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 25.5, 13.5 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 43.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.97 (p, J= 7.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 11.2, 7.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 11.8, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.42 (m, 7H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -192.3 - -192.9 (m)。 實例102：合成化合物182 2- 氯 - N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-5- 甲基 - 嘧啶 -4- 胺
將5-環戊基-1 H-吡唑-3-胺(510 mg，3.37 mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(500 mg，3.07 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.80 mL，4.60 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液加熱至60℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且接著傾倒至冰水(約200 mL)中，引起沈澱。沈澱藉由過濾來收集且將濾餅用水(20 mL)、接著CH 2Cl 2(20 mL)洗滌。濾餅在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(410 mg，1.46 mmol，48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 1H), 2.11 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.20 min, m/z: 278.1 [M+H] +。 N -[[2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-5- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
將2-氯-N-(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)-5-甲基-嘧啶-4-胺(150 mg，0.540 mmol)、 N-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)- N-甲基-胺基甲酸苄酯(211 mg，0.810 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.28 mL，1.6 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著反應混合物逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著用水(2 × 10 mL)洗滌。所得固體藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至95:5 CH 2Cl 2:0.1% NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(154 mg，0.307 mmol，57%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.80 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.11 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.98 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.07 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.44 (m, 2H)
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.18 min, m/z: 502.3 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-5- 甲基 -2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
向N-[[2-[4-[(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸苄酯(140 mg，0.279 mmol)添加30% HBr之乙酸溶液(1.4 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮至乾且負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (30 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(30 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(83 mg，0.21 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.62 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 5H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.40-1.30 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.38 min, m/ z: 368.4 [M+H] +。 實例103：合成化合物183 2- 氯 - N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-6,7- 二氫 -5 H- 環戊并 [d] 嘧啶 -4- 胺
將5-環戊基-1 H-吡唑-3-胺(440 mg，2.91 mmol)、2,4-二氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[d]嘧啶(500 mg，2.64 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.69 mL，4.0 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液加熱至60℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且接著傾倒至冰水(約200 mL)中，引起沈澱。沈澱藉由過濾來收集且將濾餅用水(2×20 mL)洗滌。濾餅在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。(495 mg，1.56 mmol，59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 4H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.06 min, m/z: 304.1 [M+H] +。 N -[[2-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5 H- 環戊并 [d] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[d]嘧啶-4-胺(150 mg，0.494 mmol)、 N-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)-N-甲基-胺基甲酸苄酯(154 mg，0.593 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.26 mL，1.48 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著反應混合物逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著用水(2 × 10 mL)洗滌。所得固體藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至95:5 CH 2Cl 2:0.1% NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(132 mg，0.250 mmol，51%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.37 - 7.22 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 5.10 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 19.4 Hz, 2H), 3.48 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 2.77 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 6H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.21 min, m/z: 528.3 [M+H] +。 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ]-6,7- 二氫 -5 H- 環戊并 [d] 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[2-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸苄酯(122 mg，0.231 mmol)中添加30% HBr之乙酸溶液(1.2 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。反應混合物在減壓下濃縮至乾且負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (30 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(30 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(87 mg，0.21 mmol，93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.64 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.03 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 5H), 1.77 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 2.51 min, m/ z: 394.4 [M+H] +。 實例104：合成化合物121 3,3- 二氟 -5-( 甲基磺醯基氧基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3,3-二氟-5-羥基甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.98 mmol)及三乙胺(1.7 mL，12 mmol)於CH 2Cl 2(40 mL)於中之溶液中添加甲烷磺酸酐(1.39 g，7.96 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著反應混合物用水(20 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物(1.30 g，3.95 mmol，99%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.15 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.73 (m, 2H), 3.42 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 2.92 (m, 4H), 2.38 - 2.14 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -99.3 - -101.2 (m), -102.1 - -103.9 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min, ELSD): Rt: 1.07 min, m/z = 274.1 [M-tBu+2H] +。 5-[(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將3,3-二氟-5-(甲基磺醯基氧基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.25 g，3.80 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺鉀(0.84 g，4.55 mmol)於DMF (45 mL)中之溶液加熱至80℃且攪拌5小時。接著將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋且有機層用水(3 × 200 mL)、接著飽和鹽水溶液(200 mL)洗滌。有機層接著在減壓下濃縮。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用1:4 EtOAc:異己烷至4:1 EtOAc:異己烷之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(1.36 g，3.58 mmol，94%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.96 (dd, J= 29.5, 13.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -99.7 - -101.6 (m), -103.3 - -105.1 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min, ELSD): Rt: 1.19 min, m/ z= 325.1 [M-tBu+2H] +。 2-[(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ;2,2,2- 三氟乙酸
向5-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.36 g，3.58 mmol)於CH 2Cl 2(15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.4 mL，18 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著反應混合物在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(1.28 g，3.25 mmol，90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.50 (s, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 4H), 3.71 - 3.56 (m, 3H), 3.40 - 3.22 (m, 2H), 2.85 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -74.0 (s), -97.2 - -98.1 (m), -98.1 - -99.0 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min, ELSD): Rt: 0.94 min, m/ z= 281.1 [M+H] +。 2-[[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(200 mg，0.849 mmol)、2-[(5,5-二氟-3-哌啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮;2,2,2-三氟乙酸(402 mg，1.02 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.52 mL，2.97 mmol)於無水NMP (3 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，將濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥。粗物質藉由正相管柱層析法在矽膠上用CH 2Cl 2至9:1 CH 2Cl 2:2 M NH 3之MeOH溶液之梯度溶離來純化，得到呈膠狀之標題化合物(295 mg，0.615 mmol，73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.82 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 2.82 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.85 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -97.6 - -98.8 (m), -101.4 - -102.8 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.08 min, m/z = 480.2 [M+H] +。 2-[5-( 胺基甲基 )-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在室溫下向2-[[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-5,5-二氟-3-哌啶基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(292 mg，0.609 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加水合肼(0.30 mL，3.0 mmol)。接著將反應混合物加熱至60℃且攪拌16小時。接著反應混合物經矽藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮至乾。使粗殘餘物溶於MeOH中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物。(60 mg，0.17 mmol，28%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 13.4, 9.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 13.0, 6.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -100.0 - -100.8 (m), -103.2 - -104.1 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.20 min, m/z = 350.3 [M+H] +。 實例105：合成化合物177 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]-N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150 mg，0.418 mmol)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(517 mg，4.18 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.95 mL，5.4 mmol)及碘化鈉(63 mg，0.42 mmol)於MeCN (3 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至120℃，且攪拌16小時。接著將反應混合物加熱至130℃且再攪拌6小時。將反應混合物用0.5 M NaOH水溶液(10 mL)稀釋，接著用1:3 IPA:CHCl3 (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到無色固體。接著殘餘物負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(12 mg，29 µmol，7%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.05 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 8H), 1.58 - 1.49 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.54 min, m/z = 410.4 [M+H]+。 實例106：合成化合物119 3-( 氯甲基 )-3- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-78℃下向1-boc-哌啶-3-甲腈(2.00 g，9.51 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加1.0 M雙(三甲基矽基)胺基鋰之THF溶液(11 mL，10.5 mmol)且將反應混合物攪拌一小時。在-78℃下添加含氯碘甲烷(1.76 g，9.99 mmol)之THF (10 mL)，接著使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。反應接著用飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅且攪拌15分鐘。反應混合物在減壓下濃縮至乾，用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機相用水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(2.10 g，8.12 mmol，85%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.21 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.89 -1.75 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min, ELSD) Rt: 1.07 min, m/z = 259.1 [M+H]+。 3- 氰基 -3-[(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向經攪拌的3-(氯甲基)-3-氰基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，2.13 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(433 mg，2.34 mmol)及碘化鈉(478 mg，3.19 mmol)。將反應混合物加熱至145℃且攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(6 × 10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥,且在減壓下濃縮至乾。粗殘餘物藉由正相急驟管柱層析法在矽膠上用1:1 EtOAc:異己烷溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(180 mg，0.487 mmol，23%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 - 7.81 (m, 2H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.84 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.24 - 2.59 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min, ELSD) Rt: 1.13 min, m/z = 370.1 [M+H]+。 1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3-[(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -3- 甲腈
將2-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(65 mg，0.28 mmol)、3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]哌啶-3-甲腈;2,2,2-三氟乙酸(127 mg，0.331 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.19 mL，1.1 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液加熱至130℃且攪拌48小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰水中，且攪拌30分鐘。固體藉由過濾來收集，且將濾餅用異己烷洗滌。粗物質藉由正相急驟管柱層析法在矽膠上用49:1 CH2Cl2:MeOH溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(110 mg，0.141 mmol)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.78 (m, 2H), 3.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.84 - 0.65 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min) Rt: 1.00 min, m/z = 469.3 [M+H]+。 3-( 胺基甲基 )-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -3- 甲腈
向經攪拌的1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]哌啶-3-甲腈(140 mg，0.179 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加水合肼(87 µL，0.90 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌2小時。反應混合物接著冷卻至室溫且接著經矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮至乾。使粗殘餘物溶於MeOH中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(28 mg，80 µmol，45%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.87 (dd, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (td, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.09 - 0.87 (m, 2H), 0.86 - 0.65 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min) Rt: 1.17 min, m/z = 339.2 [M+H]+。 實例107：合成化合物161 N -[1-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(404 mg，1.71 mmol)及 N-(1-哌啶-3-基環丙基)胺基甲酸三級丁酯(474 mg，1.97 mmol)於正丁醇(17 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.90 mL，5.1 mmol)。接著將所得溶液加熱至100℃且攪拌16小時。反應混合物在減壓下濃縮且用水(40 mL)稀釋。將所得溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶離份經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(0.77 g，1.59 mmol，93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.68 (dd, J= 50.4, 12.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.60 (m, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 1H), 0.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): R.t.: 1.11 min, m/z: 440.5 [M+H] +。 2-[3-(1- 胺基環丙基 )-1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向 N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]環丙基]胺基甲酸三級丁酯(104 mg，0.237 mmol)中添加4 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(0.59 mL，2.4 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，得到黃色固體，使其溶於甲醇(2 mL)中且負載至SCX濾筒(5 g)上。將濾筒用MeOH (20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。在減壓下移除揮發物，得到呈粉末狀之標題化合物(60 mg，0.17 mmol，72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.65 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 1H), 0.41 - 0.27 (m, 3H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): R.t.: 1.36 min, m/z: 340.3 [M+H] +。 實例108：合成化合物159-1及159-2 N -[1-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ] 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向經攪拌的2-氯- N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(250 mg，1.06 mmol)及N-(1-(哌啶-3-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(363 mg，1.59 mmol)於正丁醇(3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(462 µL，2.65 mmol)。將反應混合物加熱至120℃且攪拌隔夜，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到標題化合物之兩種非鏡像異構物。獲得呈固體狀之非鏡像異構物A1(190 mg，0.444 mmol，42%)。獲得呈固體狀之非鏡像異構物A2(196 mg，0.458 mmol，43%)。 A1 ：
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.05 - 6.00 (m, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 2.85 -2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 12H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.72 - 0.61 (m, 2H)。 A2 ：
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.56 - 5.54 (m, 2H), 4.96 - 4.45 (m, 3H), 3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 11H), 1.24 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H)。 2-[3-(1- 胺基乙基 )-1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 159-1)
在室溫下向經攪拌的 N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(非鏡像異構物1) (69 mg，0.16 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，0.161 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶於甲醇中且負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(47 mg，0.144 mmol，89%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 (dd, J = 5.7, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.92 (m, 1H), 4.73 - 4.36 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 12.9, 10.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96- 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.63 (m, 2H)。
UPLC-MS (4 min, 鹼性方法) R.t.: 1.27 min, m/z = 328.2 [M+H]+。 2-[3-(1- 胺基乙基 )-1- 哌啶基 ]- N - (5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 159-2)
在室溫下向經攪拌的 N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(非鏡像異構物2) (63 mg，0.15 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，0.147 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶於甲醇中且負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用甲醇洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(42 mg，0.128 mmol，87%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.18 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.30 (m, 3H), 1.10 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H)。
UPLC-MS (4 min, 鹼性方法) R.t.: 1.38 min, m/z = 328.2 [M+H]+。 實例109：合成化合物162-1及162-2 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-[1-( 甲基胺基 ) 乙基 ]-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 162-2)
在0℃下向 N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(非鏡像異構物A1) (90 mg，0.211 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(880 µL，2.11 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫且用水(100 µl)、接著10% w/v NaOH水溶液(10%，400 µl)淬滅。攪拌15分鐘後，添加MgSO4 (500 mg)，且將反應混合物攪拌16小時。
反應混合物經矽藻土過濾，用二氯甲烷(50 mL)、接著甲醇(20 mL)洗滌。在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶於甲醇中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析法，用1:1 DCM:MeOH溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(33 mg，97 µmol，46%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 12.9, 11.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 2H)。
UPLC MS (4 min, 鹼性方法), rt = 1.42 min, m/z = 342.2 [M+H]+。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-[1-( 甲基胺基 ) 乙基 ]-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 162-1)
在0℃下向N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(非鏡像異構物A2) (90 mg，0.211 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(880 µL，2.11 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫且用水(100 µl)、接著10% w/ vNaOH水溶液(10%，400 µl)淬滅。攪拌15分鐘後，添加MgSO 4(500 mg)，且將反應混合物攪拌16小時。
反應混合物經矽藻土過濾，用二氯甲烷(50 mL)、接著甲醇(20 mL)洗滌。在減壓下移除揮發物。使殘餘物溶於甲醇中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析法，用1:1 DCM:MeOH溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(33 mg，97 µmol，46%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.59 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (dd, J= 12.9, 11.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 2H)。
UPLC MS (4 min, 鹼性方法), rt = 1.42 min, m/z = 342.2 [M+H] +。 實例110：合成化合物187 N -[[(2 S)-4-[4-[(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(254 mg，0.963 mmol)、( R)-2-(Boc-胺基甲基)𠰌啉(250 mg，1.16 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.42 mL，2.4 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著將濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(331 mg，0.746 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.89 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.45 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.14 - 2.85 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.50 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.11 min, m/z: 444.3 [M+H] +。 2-[(2 S)-2-( 胺基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 基 ]- N-(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[(2 S)-4-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]𠰌啉-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.225 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾。使殘餘物溶於MeOH (2 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(60 mg，0.18 mmol，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.49 - 5.98 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.90 (dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.89 (td, J= 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 7H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.27 min, m/z = 344.3 [M+H] +。 實例111：合成化合物188 N -[[(3 S)-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 氟 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(210 mg，0.891 mmol)、( R)-((3-氟哌啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(245 mg，1.05 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.55 mL，3.2 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌20小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著將濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(353 mg，0.785 mmol，74%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.43 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.00 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.98 - 0.85 (m, 3H), 0.67 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.72 min, m/z: 432.3 [M+H] +。 2-[(3 S)-3-( 胺基甲基 )-3- 氟 -1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向三級丁基 N-[[(3 S)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氟-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(339 mg，0.785 mmol) CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.2 mL，16 mmol)，接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(226 mg，0.668 mmol，85%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.89 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 1.95 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.75 - 0.63 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.22 min, m/z = 332.3 [M+H] +。 實例112：合成化合物189 N -[[(3 R)-1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 氟 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(210 mg，0.891 mmol)、 N-[[(3 S)-3-氟哌啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(248 mg，1.07 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.39 mL，2.2 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加至冰水(約100 mL)，引起沈澱之形成。沈澱藉由過濾來收集，接著將濾餅用水(2 × 10 mL)洗滌，接著在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(378 mg，0.876 mmol，98%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.00 (m, 4H), 1.95 - 1.51 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.02 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.56 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -160.2 - -161.9 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min): Rt: 1.06 min, m/z: 432.4 [M+H] +。 2-[(3 R)-3-( 胺基甲基 )-3- 氟 -1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[(3 R)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氟-3-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.232 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)，接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾。接著殘餘物負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (25 mL)洗滌，接著將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(25 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(65 mg，0.20 mmol，85%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.38 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.18 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J= 20.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.46 (m, 6H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -162.1 - -162.8 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.20 min, m/z = 332.3 [M+H] +。 實例113：合成化合物190 N -(5- 環戊基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(2 S)-2-( 甲基胺基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向 N-[[(2 S)-4-[4-[(5-環戊基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]𠰌啉-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.338 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.4 mL，3.4 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌5小時。反應混合物冷卻至0℃，接著藉由添加水(150 µL)、接著15% w/ vNaOH溶液(150 µL)、接著水(450 µL)淬滅。使反應混合物升溫至室溫，接著攪拌10分鐘。接著添加MgSO 4(約2 g)，且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物通過矽藻土墊，接著將濾餅用CH 2Cl 2(10 mL)、接著EtOH (10 mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(44 mg，0.12 mmol，36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.01 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.47 (ddt, J= 11.5, 8.6, 2.7 Hz, 2H), 2.99 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.53 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 6H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.35 min, m/z = 358.4 [M+H] +。 實例114：合成化合物191 N -[[(3 S,4 S)-1-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(250 mg，1.06 mmol)、 N-[[(3 R,4 S)-4-氟吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.15 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.7 mmol)溶於正丁醇(5 mL)中且將反應混合物在回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用水(50 mL)稀釋，接著用含20% MeOH之DCM (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下移除溶劑，得到呈固體狀之標題化合物(437 mg，1.05 mmol，99%)。
1H NMR δ 11.87 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.23 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 1.82 (td, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.13 (m, 3H), 0.84 (s, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H)。
UPLC-MS分析: (2 min, 鹼性): rt = 1.00 min, m/z = 418.3 [M+H]+。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[(3 S,4 S)-3- 氟 -4-( 甲基胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
在氮氣氛圍下在0℃下向 N-[[(3 S,4 S)-1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-4-氟-吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.311 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.4 M鋁氫化鋰之THF溶液(1.3 mL，3.1 mmol)。接著將反應混合物加熱至回流且攪拌3小時。反應混合物冷卻至0℃且接著藉由逐滴添加水(3 mL)、接著15% w/v NaOH溶液(3 mL)、接著水(10 mL)來淬滅。使經淬滅之反應混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。添加乙酸乙酯(30 mL)，且將所得有機相用水(20 mL)、接著飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(9.0 mg，27 µmol，9%)。
1H NMR分析: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.40 - 5.10 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (tt, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), 0.67 - 0.56 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -192.4 - -192.8 ppm。
UPLC-MS分析: (4 min, 鹼性): rt = 1.16 min, m/z = 332.3 [M+H] +。 實例115：合成化合物155 1-[2-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 乙烯酮
在0℃下使2-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲腈(500 mg，1.63 mmol)溶於THF (15 mL)中且向其中添加無水氯化鈰(III) (1.20 g，4.88 mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘。向其中添加1.6 M甲基鋰之***溶液(20 mL，32.5 mmol)且將反應混合物攪拌4.5小時。反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅且用1:4 v/ vMeOH:DCM溶液(2 × 20 mL)萃取。分離合併之有機萃取物且經硫酸鈉乾燥，接著蒸發溶劑。粗物質藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(20 mg，62 µmol，4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (dd, J= 4.3, 1.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (4 min, 鹼性方法): rt = 1.23 min, m/z = 340.2 [M+H] +。 實例116：合成化合物164 N -[1-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(404 mg，1.71 mmol)及 N-(1-哌啶-3-基環丙基)胺基甲酸三級丁酯(474 mg，1.97 mmol)於正丁醇(17 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.90 mL，5.1 mmol)。接著將所得溶液加熱至100℃且攪拌16小時。反應混合物在減壓下濃縮且用水(40 mL)稀釋。將化合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶離份經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(0.77 g，1.6 mmol，93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.68 (dd, J= 50.4, 12.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.60 (m, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 3H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 1H), 0.61 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.11 min, m/z: 440.5 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-[1-( 甲基胺基 ) 環丙基 ]-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -4- 胺
在惰性氛圍下在0℃下向N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]環丙基]胺基甲酸三級丁酯(610 mg，1.39 mmol)於無水THF (14 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰之THF溶液(5.8 mL，13.9 mmol)。使所得混合物升溫至室溫，接著加熱至回流且攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫且逐滴添加水(10 mL)，接著添加10% w/ vNaOH溶液(10 mL)且接著添加額外水(10 mL)。接著添加乙酸乙酯(25 mL)，且將所得有機相依次用水(2 × 20 mL)及飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌。有機溶離份經乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化。接著使殘餘物溶於MeOH中，負載至SCX-2濾筒上。濾筒接著用甲醇(40 mL)洗滌且將化合物用2 M NH 3之甲醇溶液(20 mL)溶離。在減壓下移除揮發物，得到呈固體狀之標題化合物(56 mg，0.16 mmol，11%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.68 (dd, J= 29.6, 12.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 4H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.50 min, m/z: 354.3 [M+H] +。 實例117：合成化合物176 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-[[(2,2- 二氟環丁基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
將2-[4-(氯甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基]- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(150 mg，0.453 mmol)、2,2-二氟環丁-1-胺鹽酸鹽(325 mg，2.27 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.63 mL，3.6 mmol)及碘化鈉(68 mg，0.45 mmol)於MeCN (3 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至120℃且攪拌24小時。將反應混合物加熱至130℃且再攪拌9天。接著反應混合物用0.5 M NaOH溶液(10 mL)稀釋，接著將化合物用3:1 CHCl 3:IPA (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(23 mg，57 µmol，13%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.00 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 3H), 3.12 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.06 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -83.7 - -84.9 (m), -122.6 - -123.5 (m)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.51 min, m/z = 402.4 [M+H] +。 實例118：合成化合物180 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
將攪拌的2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(100 mg，0.424 mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷半草酸鹽(81 mg，0.255 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.37 mL，2.1 mmol)於正丁醇(4.2 mL)中之混合物在回流下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫且接著在減壓下移除溶劑，留下黏性油狀物。將該油狀物用水(10 mL)稀釋且用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑，留下膠狀物。粗物質藉由管柱層析法在二氧化矽(4 g濾筒)上，裝載在DCM (2.0 mL)中且用DCM中甲醇(0%至10%；v/v)之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(41 mg，0.12 mmol，29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.27 - 6.19 (m, 2H), 4.58 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.51 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.47 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.21 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): Rt: 1.20 min, m/ z= 313.2 [M+H] +。 實例119：合成化合物184 1-( 甲基磺醯基氧基甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯
使1-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(0.98 g，4.32 mmol)於DCM (45 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(1.8 mL，12.9 mmol)，接著添加甲烷磺酸酐(1.50 g，8.63 mmol)。使反應升溫至周圍溫度且攪拌16小時。將水(50 mL)添加至反應，分配各層，且將水層用DCM (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機物用飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(1.31 g，4.13 mmol，96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 4.11 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.41 (dtd, J= 15.5, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.95 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J= 1.4 Hz, 9H), 1.38 - 1.30 (m, 2H)。
UPLC-MS-ELS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.71 min, m/z: 250.1 [M- tBu+H] +。 1-( 甲基胺基甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯
將1-(甲基磺醯基氧基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(1.31 g，4.29 mmol)、40% w/ v甲胺水溶液(3.6 mL，43 mmol)及甲醇(22 mL)之混合物在密封管中加熱至70℃，且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，濃縮至乾且使殘餘物懸浮於0.5 M NaOH水溶液(25 mL)中，接著用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(0.86 g，3.59 mmol，84%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.48 (dd, J= 9.6, 2.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.50 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 9H), 1.37 (td, J= 7.2, 2.8 Hz, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELSD): rt = 1.50 min, m/z: 185.1 [M- tBu+H] +。 1-[[ 苄氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯
在0℃下向1-(甲基胺基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(863 mg，3.59 mmol)及三乙胺(0.75 mL，5.4 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(0.56 mL，3.95 mmol)。接著使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且有機物用DCM (3 × 40 mL)萃取。接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之標題化合物(1.27 g，3.22 mmol，90%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.45 - 1.32 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min, ELSD): rt = 2.20 min, m/z: 375.3 [M+H] +。 N -(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基甲基 )- N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
在0℃下向1-[[苄氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(1.25 g，3.34 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(5.1 mL，67 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌3小時。接著將反應混合物在減壓下濃縮成油狀物，接著用DCM (20 mL)稀釋，且將所得溶液用水(3 × 100 mL)及飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌。有機溶離份經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(610 mg，1.96 mmol，59%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H)。
UPLC-MS-ELS (鹼性方法, 2 min): rt = 0.87 min, m/z: 275.2 [M+H] +。 N -[[3-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ] 甲基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
向2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(382 mg，1.62 mmol)及 N-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基甲基)- N-甲基-胺基甲酸苄酯(581 mg，1.86 mmol)於正丁醇(15 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.85 mL，4.9 mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌16小時。反應混合物在減壓下濃縮且用水(30 mL)稀釋。混合物接著用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾，得到油狀物。粗物質藉由急驟管柱層析法在矽膠上，用DCM中2 M NH 3之MeOH溶液(0%至10% v/ v)之梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(405 mg，0.573 mmol，35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 2H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 3H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.91 min, m/z: 474.3 [M+H] +。 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[1-( 甲基胺基甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
向 N-[[3-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基]甲基]- N-甲基-胺基甲酸苄酯(386 mg，0.546 mmol)中添加30% HBr之乙酸溶液(5 mL)，且將反應攪拌3小時。接著反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (50 mL)洗滌且將化合物用2 M NH 3之MeOH溶液(30 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到黃色油狀物。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化。使殘餘物溶於MeOH (1 mL)中，負載至SCX-2濾筒上，用MeOH (30 mL)洗滌且用2 M NH 3之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈粉末狀之標題化合物(26 mg，78 µmol，14%)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.89 (tt, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 0.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.86 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 4H), 2.32 (d, J= 10.9 Hz, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.35 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 0.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.65 (s, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 4 min): rt = 1.33 min, m/z: 340.3 [M+H] +。 實例120：合成化合物185 3- 氰基 -3- 甲基硫基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-78℃下在氮氣氛圍下向1-Boc-哌啶-3-甲腈(5.00 g，23.8 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽基)胺基鋰之THF溶液(26 mL，26 mmol)。攪拌30分鐘後，向其中添加二硫化二甲基(2.1 mL，24 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。然後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，接著用EtOAc (50 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈油狀之標題化合物(5.80 g，22.6 mmol，95%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.34 - 4.00 (m, 1H), 3.84 (d, J= 26.5 Hz, 1H), 3.24 - 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.87 - 1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
UPLC-MS-ELS (2分鐘, 鹼性方法) rt = 1.15 min, m/z = 257.1 [M+H] +。 3- 氰基 -3- 甲基磺醯基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3-氰基-3-甲基硫基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.12 g，4.02 mmol)於甲醇(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中逐份添加Oxone® (2.45 g，16.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌72小時，接著用水(10 mL)淬滅。化合物用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物(675 mg，2.27 mmol，56%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) 4.84 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 3.92 (m, 1H), 3.20 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.86 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
UPLC-MS-ELS (2分鐘, 鹼性方法) rt = 0.75 min, m/ z= 289.1 [M+H] +。 3- 甲基磺醯基哌啶 -3- 甲腈 ;2,2,2- 三氟乙酸
在0℃下向3-氰基-3-甲基磺醯基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(590 mg，2.05 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(6.0 mL，2.1 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。在減壓下移除揮發物且向其中添加甲醇。攪拌10分鐘後，沈澱藉由過濾來收集，得到呈固體狀之標題化合物(590 mg，1.95 mmol，95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.19 -2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 1H)。 1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 甲基磺醯基 - 哌啶 -3- 甲腈
向經攪拌的2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.27 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液中添加3-甲基磺醯基哌啶-3-甲腈;2,2,2-三氟乙酸(577 mg，1.91 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.89 mL，5.1 mmol)。將反應混合物加熱至120℃且攪拌96小時。使反應混合物冷卻至室溫，用冷水(約100 mL)稀釋，且攪拌30分鐘。沈澱藉由過濾來收集。固體接著在***:己烷中濕磨。固體接著藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(28 mg，72 µmol，6%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.95 (dd, J= 5.8, 0.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.51 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.44 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 2H)。
UPLC MS (4分鐘, 鹼性方法), rt = 1.35 min, m/ z= 388.2 [M+H] +。 實例121：合成化合物186 4- 胺甲醯基 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
使2-三級丁氧基羰基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸(4.32 g，19.0 mmol)及 N, N'-羰基二咪唑(4.62 g，28.5 mmol)溶於THF (50 mL)中且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。接著，向其中添加0.5 M氨之THF溶液(76 mL，38.0 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌24小時。溶劑蒸發，且將冰水添加至粗物質，引起沈澱。沈澱固體藉由過濾來收集，且將濾餅用水(50 mL)洗滌，接著抽吸乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(2.70 g，11.9 mmol，63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.09 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
UPLC-MS分析: (2 min, 鹼性): rt = 0.84 min, m/z = 225.2 [M-H] +。 4- 氰基 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下使4-胺甲醯基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.40 g，10.6 mmol)溶於吡啶(2.6 mL)中且將三氟乙酸酐(2.2 mL，16 mmol)緩慢添加至反應混合物。使反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。反應混合物藉由添加1 M HCl水溶液(20 mL)淬滅，接著用DCM (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物分離，接著用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且粗物質藉由管柱層析法在矽膠上來純化，得到呈固體狀之標題化合物(1.92 g，9.22 mmol，87%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.34 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.31 (dt, J= 4.7, 1.9 Hz, 2H), 1.84 (dd, J= 4.7, 1.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。 2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -4- 甲腈 ;2,2,2- 三氟乙酸
使4-氰基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.90 g，9.12 mmol)溶於DCM (10 mL)中且在0℃下向其中添加三氟乙酸(3.5 mL，46 mmol)且將反應混合物攪拌5分鐘。使反應混合物達至室溫且再攪拌4小時。接著反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(2.02 g，9.09 mmol，99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (s, 2H), 4.15 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 3.9 Hz, 2H), 2.52 (dtd, J= 5.5, 2.1, 1.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J= 5.6, 2.2 Hz, 2H)。 2-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -4- 甲腈
使2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(145 mg，0.615 mmol)、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲腈;2,2,2-三氟乙酸(137 mg，0.615 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.2 mmol)溶於正丁醇(10 mL)中且將反應混合物加熱至回流且攪拌24小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上用4:1 v/ vDCM:MeOH溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(55 mg，0.18 mmol，29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.68 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.88 (ddd, J= 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.83 (dd, J= 4.4, 1.8 Hz, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H)。
UPLC-MS分析: (4 min, 鹼性): rt = 0.95 min, m/z = 308.1 [M+H] +。 實例122：合成化合物192-1及192-2
藉由Reach Separations使用Lux A1 (21.2 mm×250 mm，5 µm)管柱及以下參數藉由對掌性製備型SFC進行鏡像異構物分離：溫度：40℃；流速：50 mL/min；移動相：30:70 EtOH:CO 2(0.2% v/ vNH 3)，得到呈固體狀之化合物192-1 (6.4 mg，19 µmol)及呈固體狀之化合物192-2 (5.6 mg，16 µmol)。 化合物 192-1
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 1.89 - 1.47 (m, 6H), 1.39 (s, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.23 min, m/z = 340.2 [M+H] +。
對掌性HPLC (16 min)：Amy-C Neo (4.6 mm×250 mm，5 μm)管柱；移動相：30:70 MeOH:CO 2(0.1% v/v NH 3)，流速：3 mL/min；溫度：40℃；rt = 5.81 min (主要), 7.92 min (次要), ＞95% ee。 化合物 192-2
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.80 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 1.90 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H)。
UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.33 min, m/z = 340.2 [M+H] +。
對掌性HPLC (16 min): Amy-C Neo (4.6 mm×250 mm，5 μm)管柱；移動相：30:70 MeOH:CO 2(0.1% v/v NH 3)，流速：3 mL/min；溫度：40℃；rt = 6.01 min (次要), 7.71 min (主要), ＞96% ee。 實例123：合成化合物199 2-[3-( 胺基甲基 )-3- 甲基磺醯基 -1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在21℃下向經攪拌的1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基磺醯基-哌啶-3-甲腈(480 mg，1.24 mmol)於***(1 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(2.6 mL，6.19 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(0.5 mL)淬滅，接著添加NaOH溶液(10%，2.5 mL)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用二氯甲烷(3 × 15 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。殘餘物藉由急驟管柱層析法在矽膠上用88:12 v/ v二氯甲烷:甲醇溶離來純化。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC進一步純化，得到呈固體狀之標題化合物(40 mg，0.102 mmol，8%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.62 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 2H)。
UPLC MS (鹼性方法, 4 min): Rt = 1.15 min, m/z = 392.2 [M+H +]。 實例124：合成化合物200-1及200-2
藉由Reach Separations使用Chiralpak IG (21 mm×250 mm, 5 µm)管柱及以下參數藉由對掌性製備型SFC進行鏡像異構物分離：溫度：40℃；流速：50 mL/min；移動相：30:70 EtOH:CO 2(0.2% v/v NH 3)，得到呈固體狀之211-1 (31.3 mg，93 µmol)及呈固體狀之211-2 (32.3 mg，98 µmol)。 化合物 200-1
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.80 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.29 (m, 8H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H)。
UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.17 min, m/z = 326.2 [M+H] +。
對掌性HPLC (30 min): Chiralpak IG (4.6 mm×250 mm，5 μm)管柱；移動相：30:70 EtOH:CO 2(0.1% v/v NH 3), 流速：3 mL/min；溫度：40℃；rt = 19.48 min (主要), 22.01 min (次要), ＞98% ee。
[α] 25 D: +93.5 ° 化合物 200-2
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.80 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.28 (m, 8H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H)。
UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.12 min, m/z = 326.2 [M+H] +。
對掌性HPLC (30 min): Chiralpak IG (4.6 mm×250 mm, 5 μm)管柱；移動相：30:70 EtOH:CO 2(0.1% v/v NH 3), 流速：3 mL/min；溫度：40℃；rt = 未偵測到次要鏡像異構物, 22.36 min (主要), ＞99% ee。
[α] 25 D: -98.7 ° 實例125：合成化合物201 N -[[2-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向含2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(250 mg，1.06 mmol)及 N-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(306 mg，1.27 mmol)之正丁醇(12 mL)添加 N, N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.65 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌24小時。真空移除溶劑且油狀物分配於DCM (50 mL)與水(50 mL)之間。有機層再用水(50 mL)、接著鹽水(50 mL)洗滌，且接著經MgSO 4乾燥。真空移除溶劑，得到油狀物。粗產物藉由逆相管柱層析法，在C18改質之二氧化矽上，用水(0.1% v/ vNH 3)中5%至95% MeCN (0.1% v/ vNH 3)梯度溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(254 mg，0.579 mmol，55%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 - 11.63 (m, 1H), 9.51 - 9.08 (m, 1H), 8.06 - 7.63 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.60 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 1H), 1.69 (s, 4H), 1.38 (s, 14H), 0.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.65 (d, J = 22.7 Hz, 2H)。
UPLC-MS (2 min, 鹼性方法) Rt: 1.11 min, m/ z= 440.4 [M+H] +。 2-[4-( 胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向含 N-[[2-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.262 mmol)之DCM (2.5 mL)逐滴添加三氟乙酸(0.20 mL，2.6 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌4小時。溶劑真空移除，得到油狀物，使其溶於MeOH中且負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH洗滌且接著將產物用2M NH 3之MeOH溶液溶離。溶離液真空濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(86 mg，0.255 mmol，97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.67 - 8.78 (m, 1H), 8.04 - 7.48 (m, 1H), 6.66 - 5.52 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 2H, 與水峰重疊), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.95 - 1.11 (m, 9H), 1.09 - 0.79 (m, 2H), 0.73 - 0.50 (m, 2H)。
UPLC-MS (2 min, 鹼性方法) Rt: 1.25 min, m/z = 340.2 [M+H]+。 實例126：合成化合物14 4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
將4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸2-甲基-2-丙酯(25.0 g，85.8 mmol)於40%甲胺水溶液(83 mL，995 mmol)中之溶液在密封1 Lt高壓釜中加熱至70℃，且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾。使殘餘物懸浮於0.5 M NaOH水溶液(600 mL)中，接著用EtOAc (3 × 450 mL)萃取。合併之有機萃取物乾燥(Na 2SO 4)，接著在減壓下濃縮至乾，得到呈油狀之標題化合物(19.4 g，85.7 mmol，定量產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)。
UPLC MS (CAN, 4 min, 鹼性): rt = 1.35 min, m/z = 227.2 [M+H] +, 100%。 4-[[ 苄氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向在冰浴中冷卻至0℃的4-(甲基胺基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(19.4 g，85.7 mmol)及三乙胺(18 mL，129 mmol)於CH 2Cl 2(195 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(14.2 mL，94.3 mmol)且輕度放熱至15℃。將反應在25℃下攪拌3小時，接著用水(200 mL)稀釋，接著用CH 2Cl 2(100 mL)稀釋，且分離有機物。將水層用CH 2Cl 2(2 × 100 mL)進一步萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌且乾燥(Na 2SO 4)且濃縮至乾。殘餘物藉由管柱層析法在二氧化矽上用異己烷中EtOAc (20%至60% v/ v)之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(26.50 g，71.3 mmol，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 - 7.23 (m, 5H), 5.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.15 (m, 1H), 3.49 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 - 1.34 (m, 2H)。
UPLC-MS (2 min鹼性): Rt: 1.24 min, m/z = 361.3 [M+H +]。 N -(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基甲基 )- N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
在0℃下向4-[[苄氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(26.5 g，71.3 mmol)於CH 2Cl 2(300 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(109 mL，1.43 mol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時，接著在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於MeOH中且藉由SCX-2濾筒，用MeOH洗滌且用2 M NH 3之MeOH溶液溶離來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(15.8 g，60.7 mmol，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 5.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 2H), 1.37 - 1.07 (m, 2H)。
UPLC MS (2 min, 鹼性) rt = 0.87 min m/z = 261.2 [M+H +]。 N -[[2-[4-[(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸苄酯
向2-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(15.0 g，63.6 mmol)及 N-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基甲基)-N-甲基-胺基甲酸苄酯(19.88 g，76.4 mmol)於NMP (150 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(28.0 mL，159 mmol)。將反應混合物加熱至120℃且在氮氣氛圍下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒至冰水(1000 mL)中且攪拌1小時，接著音波處理10分鐘。將水層傾析，且使殘餘物溶於CH 2Cl 2(300 mL)中且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法用EtOAc/EtOH/NH 4OH (3:1:0.02， v/ v, 0%至100%， v/ v)及EtOAc (0-100%)溶離來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(21.2 g，44.7 mmol，70%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.09 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.44 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H)。
UPLC MS (2 min, 鹼性): Rt: 1.09 min, m/z = 460.3 [M+H +]。 N -(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-[4-( 甲基胺基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
向N-[[2-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸苄酯(21.00 g，45.7 mmol)添加30% HBr之AcOH溶液(400 mL，457 mmol)且將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用水(2000 mL)稀釋，且用CH 2Cl 2(2 × 600 mL)洗滌。將水層滴至飽和碳酸氫鈉懸浮液上(2000 mL)且將混合物攪拌1小時且攪拌。將水層用CH 2Cl 2(3 × 600 mL)萃取且乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。所得物質藉由管柱層析法使用CH 2Cl 2中2 M NH 3之CH 2Cl 2溶液(0%至15%)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.50 g，26.1 mmol，57.16%產率)。
將以上純化之兩個溶離份合併，得到2.1 g不純物質，該不純物質藉由管柱層析法，用CH 2Cl 2中MeOH (0%至3% v/v)溶離進一步純化，得到呈固體狀之標題化合物(1.90 g，5.78 mmol，93.30%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.00 - 0.87 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 2H)。
UPLC MS (4 min, 鹼性): Rt: 1.21 min, m/z = 326.2 [M+H +]。 實例127：合成化合物163 N -(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 )-2-[3-[1- 甲基 -1-( 甲基胺基 ) 乙基 ]-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -4- 胺
向經攪拌的 N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]-1-甲基-乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.329 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加2.4 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(1.4 mL，3.29 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌三小時。使反應混合物冷卻至0℃，接著用水(0.2 mL)、接著10% w/ vNaOH溶液(0.4 mL)淬滅。攪拌20分鐘後，添加MgSO 4(500 mg)。將懸浮液在室溫下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土過濾，接著將矽藻土墊用二氯甲烷(20 mL)、接著甲醇(10 mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮至乾。使粗殘餘物溶於甲醇(2 mL)中，接著負載至SCX-2濾筒上。將濾筒用MeOH (20 mL)洗滌，接著將化合物用2 M氨之MeOH溶液(20 mL)溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相鹼性製備型HPLC來純化，得到呈固體狀之標題化合物(40 mg，0.11 mmol，34%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.06 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.88 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.62 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H)。
UPLC MS (鹼性方法, 6 min), rt = 2.20 min, m/z = 356.2 [M+H] +。 實例128：合成化合物160 N-[1-[1-[4-[(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向經攪拌的(2-(哌啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(309 mg，1.27 mmol)及2-氯- N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(250 mg，1.06 mmol)於1-丁醇(2.5 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.55 mL，3.2 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌24小時。然後，反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物(365 mg，0.802 mmol，76%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.90 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.19 - 5.63 (m, 2H), 4.79 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H)。
UPLC-MS (鹼性方法, 2 min), rt = 1.16 min, m/ z= 442.4 [M+H] +。 2-[3-(1- 胺基 -1- 甲基 - 乙基 )-1- 哌啶基 ]- N-(5- 環丙基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
在0℃下向經攪拌的 N-[1-[1-[4-[(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基]-3-哌啶基]-1-甲基-乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.329 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.25 mL，3.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，得到棕色油狀物。使粗殘餘物溶於甲醇(2 mL)中且負載至預濕SCX-2濾筒(1 g)上。將濾筒用甲醇(10 mL)洗滌，接著將化合物用2 M氨之甲醇溶離。溶離液在減壓下濃縮至乾，得到呈固體狀之標題化合物(79 mg，0.23 mmol，70%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.07 - 7.75 (m, 1H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.67 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H)。
UPLC MS (鹼性方法, 4 min), rt = 1.35 min, m/z = 342.2 [M+H +]。 實例 129 ： MycC/MycN 蛋白之降解
對於L363細胞(懸浮)，將1E6個細胞塗鋪至6孔盤之各孔中。對於SK-N-BE(2)細胞(黏附)，將5E5個細胞塗鋪至6孔盤之各孔中。將細胞培養24小時，接著用0.1、0.5、1.0、3.0及6.0 mM最終分析濃度之示例性化合物加DMSO對照處理。所有化合物均在DMSO中稀釋至10 mM。將細胞用化合物處理24小時，接著對於兩種細胞類型，將含有細胞之培養基自孔移出至15 ml離心管中，且亦將剩餘黏附SK-N-BE(2)細胞自孔刮下至適當試管中。將試管離心，將細胞用PBS洗滌，接著再離心以集結細胞。將RIPA緩衝液混合液添加至冰上之細胞，保持5分鐘。藉由離心使細胞裂解物澄清且儲存於-80度下直至需要。對各裂解物執行BCA分析以測定蛋白質濃度。
對於抗體之驗證研究，使用多種濃度之裂解物及抗體(裂解物：2、1、0.2 mg/ml；抗體：1/50、1/200稀釋)。一旦確定適當裂解物濃度及抗體濃度，則以JESS技術(Protein Simple, San Jose, CA - https://www.proteinsimple.com/jess.html)對樣品進行篩檢。
在化學冷光通道中偵測目標蛋白抗體(n-myc及c-myc)且使用近紅外(NIR)標記之二級抗體偵測裝載對照(微管蛋白及GAPDH)。 細胞增殖/存活率量測
對於SK-N-EB2黏附細胞，將1.9 ml培養基中之5E5個細胞塗鋪至6孔培養皿中且培育24小時。將示例性化合物(100 μl，在培養基中1/20稀釋)添加至各孔(最終分析濃度：6、3、1及0.5 mM)以及DMSO對照孔中且培育24小時。自培養盤刮下細胞，離心，用PBS洗滌，離心，接著將RIPA緩衝液混合液添加至細胞(100 μl)，離心且儲存於-80度下用於稍後分析。對於L363懸浮細胞，將1E6個細胞塗鋪至24孔培養皿(950 μl培養基)中且培育24小時。將示例性化合物(50 μl，在培養基中1/20稀釋)添加至各孔(最終分析濃度：6、3、1及0.5 mM)以及DMSO對照孔中且培育24小時。將細胞抽吸至試管中，離心，用PBS洗滌，離心，接著將RIPA緩衝液混合液添加至細胞(100 μl)，離心且儲存於-80度下用於稍後分析。
對於西方墨點法，對所有樣品進行BCA (總蛋白)分析，接著此等樣品在各西方墨點法操作中分批運作5種化合物加對照(DMSO)-在化學冷光通道中之獨立實驗中進行n-myc及c-myc。微管蛋白及GAPDH兩者在近紅外通道中之所有泳道中作為裝載對照運作。
對於細胞毒性，SK-N-EB2或L363細胞均以384孔格式進行。對於SK-N-EB2細胞，將5000個細胞/孔(在30 μl培養基中)培育24小時，隨後添加化合物(10 μl，1/4稀釋，10 mM最高最終濃度，1/2稀釋)持續24小時。對於L363細胞，將2000個細胞/孔(30 μl培養基)培育24小時，隨後添加化合物(10 μl，10 mM，1/2稀釋)持續24小時。在兩種情況下，根據製造商說明書添加Promega Cell Titer GLO，且立即在光度計中讀取培養盤。 表 1. 各種化合物對 MycC/MycN 蛋白之降解 %
化合物編號 MycN之降解% MycC之降解% MycN之降解% MycC之降解% MycN之降解% MycC之降解% MycN之降解% MycC之降解%
(SKNBE2) (L-363) (SKNBE2) (L-363) (SKNBE2) (L-363) (SKNBE2) (L-363)
24h，6µM 24h，6µM 24h，3µM 24h，3µM 24h，1µM 24h，1µM 24h，0.5µM 24h，0.5µM
1 *** ** * ND ND ND ND ND
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3 *** **** *    * ** * *
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5 ** ** ND ** ND * ND *
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40 * ND * * ND * ND *
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122-1 **** **** ** **** ** *** ** **
122-2 **** **** *** **** * ***    **
123-1 **** **** *** **** * **    *
123-2 **** **** *** **** ** *** ** **
124 **** **** **    ** * **   
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126 **** **** **** **** **** **** **** ****
127 **** **** **** **** **** **** *** *
159 a **** **** **** **** **** **** **** **
159 b **** **** *** ** ** ** ** **
161 **** **** **** **** **** **** *** *
162 a **** **** *** ** ** ** ** **
162 b **** ** **** ND **    ND ND
177 *** **** *** ** * ** ** *
180 **** **** **** **** **** **** * ***
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182 **** **** **** ND ** ND ** ND
183 **** **** **** **** *** ND ** ND
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186 **** **** **** **** * * * ND
187 *** *** ** ** ** ** ** *
188 **** **** **** **** *** **** *** ****
189 **** **** **** **** **** **** *** ****
190 *** ND *** ND ** ND ** ND
191 **** **** **** *** ** * * ND
a評估化合物之非鏡像異構體1。 b評估化合物之非鏡像異構體2。 關鍵字：****：降解80-100% ***：降解50-79% **：降解20-49% *：降解＜20% ND - 未降解
應瞭解，呈鹽形式(例如，TFA鹽)報導之化合物可具有或可不具有1:1化學計量，及/或例如所報導之效能濃度或其他分析結果可能例如略微較高或較低。​
除非另外指明，否則本發明之實踐將採用此項技術之技能範圍內的有機化學、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定展示及描述本發明，但熟習相關技術者應理解，在不偏離本發明之精神及範疇之情況下，可在其中作出形式及細節的各種變化。
出於所有目的，在本說明書正文內引用之所有參考文獻、頒佈專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中。

Claims (111)

  1. 一種式I化合物： (式I) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CHF、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z為4-10員N結合之單環或雙環雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素、R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同該等R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環； 其中當環Z為6員單環雜環時，L 1為C 1-C 6伸烷基或L 1為一鍵且R 3係選自C 2-C 6烷基、SO 2C 1-C 4烷基及NHR'，其中R'係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中W為N，且具有式Ia： (式Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 1為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 1為C 3-C 6環烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1為環丙基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1為環戊基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中環Z係選自由以下組成之群：4-6員單環雜環、6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中環Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中環Z係選自由以下組成之群： 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其由式Ib表示： (式Ib) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其由式Ic表示： (式Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中m為0、1或2。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物，其由式Id表示： (式Id) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物，其由式Ie表示： (式Ie) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 1為一鍵。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 1為C 1-C 6伸烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中L 1為亞甲基。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中L 1為經一個或兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。
  18. 如請求項1至13及17中任一項之化合物，其中L 1為經一個或兩個R 4取代之亞甲基。
  19. 如請求項18之化合物，其中R 4為C 1-C 3烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。
  20. 如請求項18之化合物，其中兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 4碳環基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R 3為H或C 1-C 6烷基。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 3為H或甲基。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R 3為NR'R'。
  24. 如請求項23之化合物，其中R 3為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
  25. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R 3為視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的4-6員雜環基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R 2為H或F。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 2為H。
  28. 如請求項1之化合物，其中R 5為H或甲基。
  29. 如請求項1或28之化合物，其中R 5為H。
  30. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  31. 一種式II化合物： (式II) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環A為視情況經C 1-C 4烷基取代之5-6員雜芳基； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同該等R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
  32. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  33. 一種式III化合物： (式III) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)-O-C 1-C 4烷基、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同該等R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、C 3-C 7環烷基及雜環基，且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
  34. 如請求項32之化合物，其中W為N，且具有式IIIa： (式IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  35. 如請求項31至33中任一項之化合物，其中R 1為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。
  36. 如請求項31至34中任一項之化合物，其中R 1為C 3-C 6環烷基。
  37. 如請求項31至35中任一項之化合物，其中R 1為環丙基。
  38. 如請求項31至35中任一項之化合物，其中R 1為環戊基。
  39. 如請求項31至37中任一項之化合物，其中環Z係選自由以下組成之群： 。
  40. 如請求項31至38中任一項之化合物，其中L 1為一鍵。
  41. 如請求項31至38中任一項之化合物，其中L 1為C 1-C 6伸烷基。
  42. 如請求項40之化合物，其中L 1為亞甲基。
  43. 如請求項31至38中任一項之化合物，其中L 1為經一個或兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。
  44. 如請求項31至38及42中任一項之化合物，其中L 1為經一個或兩個R 4取代之亞甲基。
  45. 如請求項43之化合物，其中R 4為C 1-C 3烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。
  46. 如請求項43之化合物，其中兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 4碳環基。
  47. 如請求項31至45中任一項之化合物，其中R 3為H或C 1-C 6烷基。
  48. 如請求項46之化合物，其中R 3為H或甲基。
  49. 如請求項31至45中任一項之化合物，其中R 3為NR'R'。
  50. 如請求項48之化合物，其中R 3為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
  51. 如請求項31至45中任一項之化合物，其中R 3為視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的4-6員雜環基。
  52. 如請求項31至50中任一項之化合物，其中R 2為H或F。
  53. 如請求項31至51中任一項之化合物，其中R 2為H。
  54. 如請求項31或32之化合物，其中R 5為H或甲基。
  55. 如請求項31、32及53中任一項之化合物，其中R 5為H。
  56. 一種式VI化合物： (式VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2及C(CH 2CH 2)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 3-C 10環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基； 其中當環Z為6員單環雜環時，L 1為C 1-C 6伸烷基或L 1為一鍵且R 3係選自C 1-C 6烷基及NHR'。 一種，其係選自
  57. 一種治療增生性疾病之方法，其包含：向患有增生性疾病之個體投與治療有效量之式IV化合物： (式IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2)、CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； 環Z為4-10員N結合之雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、側氧基、C 1-C 4烷氧基及氰基； L 1為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 4取代)； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、NR'R'、S(O) 0-2C 1-C 4烷基、SO 2N(R N) 2、N(R N)SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 4烷氧基及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R 4各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基； R H係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R N係選自由H及C 1-C 3烷基組成之群，或兩個R N連同該等R N所附接之氮原子一起形成4-6員雜環； R 1係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基及雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、F、CF 3、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基；且 R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)；或R 2及R 5連同R 2及R 5所附接之碳原子一起形成5-6員碳環。
  58. 如請求項56之方法，其中W為N，且具有式IVa： (式IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  59. 如請求項56或57之方法，其中R 1為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。
  60. 如請求項56至58中任一項之方法，其中R 1為C 3-C 6環烷基。
  61. 如請求項56至59中任一項之方法，其中R 1為環丙基。
  62. 如請求項56至59中任一項之方法，其中R 1為環戊基。
  63. 如請求項56至61中任一項之方法，其中環Z係選自由以下組成之群：4-6員單環雜環、6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接雜環，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
  64. 如請求項56至62中任一項之方法，其中環Z係選自由以下組成之群：6-10員螺雜環、6-10員稠合雙環雜環及6-10員橋接環雜烷基，其中Z可視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群的取代基取代。
  65. 如請求項56至62中任一項之方法，其中環Z係選自由以下組成之群： 。
  66. 如請求項56至64中任一項之方法，其由式IVb表示： (式IVb) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  67. 如請求項56至64中任一項之方法，其由式IVc表示： (式IVc) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中m為0、1或2。
  68. 如請求項56至64中任一項之方法，其由式IVd表示： (式IVd) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  69. 如請求項56至64中任一項之方法，其由式IVe表示： (式IVe) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  70. 如請求項56至68中任一項之方法，其中L 1為一鍵。
  71. 如請求項56至68中任一項之方法，其中L 1為C 1-C 6伸烷基。
  72. 如請求項70之方法，其中L 1為亞甲基。
  73. 如請求項56至68中任一項之方法，其中L 1為經一個或兩個R 4取代之C 1-C 4伸烷基。
  74. 如請求項56至68及72中任一項之方法，其中L 1為經一個或兩個R 4取代之亞甲基。
  75. 如請求項73之方法，其中R 4為C 1-C 3烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)。
  76. 如請求項73之方法，其中兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 4碳環基。
  77. 如請求項56至75中任一項之方法，其中R 3為H或C 1-C 6烷基。
  78. 如請求項76之方法，其中R 3為H或甲基。
  79. 如請求項56至75中任一項之方法，其中R 3為NR'R'。
  80. 如請求項78之方法，其中R 3為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
  81. 如請求項56至75中任一項之方法，其中R 3為視情況經一個或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的4-6員雜環基。
  82. 如請求項56至80中任一項之方法，其中R 2為H、F或甲基。
  83. 如請求項56至81中任一項之方法，其中R 2為H。
  84. 如請求項56之方法，其中R 5為H或甲基。
  85. 如請求項56或83之方法，其中R 5為H。
  86. 一種請求項56之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  87. 一種式V化合物： (式V) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，其中： W'係選自由以下組成之群：N、C-H及C-F； Y'係選自由以下組成之群：NH、N-CH 3、O、S、CH 2、CFH、CF 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、C(CH 2CH 2). CHCF 3、CHCF 2H、CH(OCF 2H)、CHOH、C(CH 3)OH及CH(OCH 3)； R L為H或C 1-C 6烷基； L 2為一鍵或C 1-C 6伸烷基(視情況經一個、兩個或三個R 24取代)； R 23為NR'R'； R 24各自獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群，或兩個R 4連同該R 4所附接之碳一起形成C 3-C 5碳環基； R'每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)、C 1-C 6伸烷基-O-C 1-C 4烷基、C 1-C 6伸烷基-SO 2-C 1-C 4烷基、及視情況經一或兩個各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)及側氧基組成之群之取代基取代的雜環基；或兩個R'連同其所附接之氮一起形成可視情況經甲基、鹵基、氰基、側氧基或羥基取代之雜環基； R H '係選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、-C(O)-C 1-C 3烷基及C(O)-O-C 1-C 3烷基； R 21係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基、氰基、鹵基、雜芳基及H；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、螺C 5-C 10雙環烷基、雜環基或雜芳基可經一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵基及C 1-C 4烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)之取代基取代；且 R 22係選自由以下組成之群：H、F、-C(O)-O-甲基、-C(O)OH、-O-甲基、-O-乙基、甲基、C 3-C 7環烷基及雜環基。
  88. 如請求項85之化合物，其中W'為N，且具有式Va： (式Va) 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  89. 如請求項85或86之化合物，其中R 21為5-6員雜環基或C 3-C 6環烷基。
  90. 如請求項85至87中任一項之化合物，其中R 21為C 3-C 6環烷基。
  91. 如請求項85至88中任一項之化合物，其中R 21為環丙基。
  92. 如請求項85至88中任一項之化合物，其中R 21為環戊基。
  93. 如請求項85至90中任一項之化合物，其中L 2為C 1-C 6伸烷基。
  94. 如請求項85至91中任一項之化合物，其中L 2為伸丙基。
  95. 如請求項85至92中任一項之化合物，其中R 23為NH 2、NH(CH 3)或N(CH 3) 2。
  96. 如請求項85至93中任一項之化合物，其中兩個R'連同其所附接之氮一起形成4-6員雜環基。
  97. 如請求項85至94中任一項之化合物，其中R 22為H、F或甲基。
  98. 如請求項85至95中任一項之化合物，其中R 22為H。
  99. 如請求項85之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物。
  100. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至55及85至97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  101. 如請求項98之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於非經腸投藥。
  102. 如請求項98之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於靜脈內投藥。
  103. 如請求項98之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於皮下投藥。
  104. 一種治療增生性疾病之方法，其包含：向患有增生性疾病之個體投與治療有效量之如請求項1至55及85至97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，或治療有效量之如請求項98至101中任一項之醫藥組合物。
  105. 如請求項56至84及102中任一項之方法，其中該增生性疾病為癌症。
  106. 如請求項103之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：頭頸癌、神經系統癌症、腦癌、神經母細胞瘤、肺/縱隔癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽道癌、胰臟癌、小腸癌、大腸癌、大腸直腸癌、婦科癌症、生殖-泌尿道癌、卵巢癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、骨骼肉瘤、軟組織肉瘤、兒科惡性病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨髓瘤、白血病及來自未知原發部位之癌轉移。
  107. 一種調節有需要之個體之細胞中的MycN的方法，其包含：向有需要之個體投與有效調節該個體之細胞中之MycN的量的如請求項1至55及85至97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及/或N-氧化物，或如請求項98至101中任一項之醫藥組合物。
  108. 如請求項56至84及102至104中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二療法。
  109. 如請求項106之方法，其中該第二療法為抗腫瘤療法。
  110. 如請求項107之方法，其中該抗腫瘤療法為投與選自以下之一或多種藥劑：DNA拓樸異構酶I或II抑制劑、DNA損傷劑、免疫治療劑、抗代謝物或胸苷酸合成酶(TS)抑制劑、微管靶向劑、電離輻射、有絲***調控因子或有絲***檢查點調控因子之抑制劑、DNA損傷信號轉導子之抑制劑及DNA損傷修復酶之抑制劑。
  111. 如請求項107之方法，其中該抗腫瘤療法係選自由以下組成之群：免疫療法、放射線療法、光動力療法、基因導引之酶前藥療法(GDEPT)、抗體導引之酶前藥療法(ADEPT)、基因療法及控制飲食。
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