JP2008520713A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼ阻害剤、そのような阻害剤を含む組成物およびその使用方法に関する。より詳細には、本発明はオーロラA(オーロラ-2)プロテインキナーゼの阻害剤に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼと関連する、特にオーロラAと関連する疾患(癌等)を治療する方法に関する。
以下の出版物は、本明細書中に引用される:
Grahamら(2002)J. Biol. Chem. 277:42419-22.
Warnerら(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95.
Sakaiら(2002)J. Biol. Chem. 277:48714-23.
Senら(2002)J. Nat. Cancer. Inst. 94:1320-29.
Castroら(2003)J. Biol. Chem. 2236-41.
Scrittoriら(2001)J. Biol. Chem. 276:30002-10.
Zhangら(2004)Blood 103:3717-26.
Brownら(2004)BMC Evolutionary Biology 4:39.
Warnerら(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95.
Harringtonら(2004)Nat. Med. 10:262-67.
米国特許番号第6,653,301号(Bebbington)2003年11月25日発行。
Ditchfieldら(2003)J. Cell. Biol. 161:267-280.
T. W. GreeneおよびG. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版, Wiley, New York, 1999.
Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1〜15巻(John Wileyand Sons, 1991).
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1〜5巻および補遺(Elsevier Science Publishers, 1989).
Organic Reactions,第1〜40巻(John Wiley and Sons, 1991).
March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版).
Larock's Comprehensive Organic Transformations(VHC Publishers Inc., 1989).
米国特許第5,023,252号。
オーロラキナーゼは、有糸***に関与するセリン/トレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。このファミリーのメンバーは、有糸***の間に明確な細胞内局在性を示し、有糸***終了後にプロテオソームによって分解される(Grahamら(2002) J. Biol. Chem. 277:42419-22)。キナーゼは細胞骨格構造体を含む他のタンパク質と複合体化して見られることが多い。オーロラキナーゼは保存されたC-末端触媒領域を共有し、より大きなバリエーションが見られるN-末端を有する。オーロラA(オーロラ-2)は、2つのリジン残基が、キナーゼのヌクレオチド結合領域に存在することが特有である(Warnerら(2003 ) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95)。
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として、詳細にはオーロラキナーゼの阻害剤として、そして最も詳細にはオーロラAキナーゼ(オーロラ-2)の阻害剤として有効な化合物および医薬組成物に関する。本発明はまた、少なくとも部分的にプロテインキナーゼおよび特にオーロラ-2が介在する疾患を、本発明の化合物および/または医薬組成物を使用して治療または予防する方法に関する。
Wは、アミノおよび置換アミノからなる群より選択され;
Xは、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアミノアシルからなる群より選択され;
Yは、酸素、硫黄、-S(O)-、-S(O)2-および-NRy-からなる群より選択され、ここでRyは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され;
各々のR1は、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環および置換複素環からなる群より独立して選択され;
R2は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクロオキシおよび置換ヘテロシクロオキシからなる群より選択され;そして
nは0、1または2に等しい整数であり;
またはそれらの異性体、プロドラッグ、または製薬上許容され得る塩に関する。
定義
本明細書において特定の詳述により特に制限されない限り、以下の用語は以下の意味を有する;
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル等のような基によって例示される。
Wは、アミノおよび置換アミノからなる群より選択され;
Xは、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアミノアシルからなる群より選択され;
Yは、酸素、硫黄、-S(O)-、-S(O)2-および-NRy-からなる群より選択され、ここでRyは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され;
各々のR1は、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環および置換複素環からなる群より独立して選択され;
R2は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクロオキシおよび置換ヘテロシクロオキシからなる群より選択され;そして
nは0、1または2に等しい整数であり;
またはそれらの異性体、プロドラッグ、または製薬上許容され得る塩に関する。
Wは、アミノおよび置換アミノからなる群より選択され;
Xは、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアミノアシルからなる群より選択され;
Y'は、硫黄、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より選択され;
R1'は、水素、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R2は、水素およびアルキルからなる群より選択され;そして
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクロオキシおよび置換ヘテロシクロオキシからなる群より選択され;
またはそれらの異性体、プロドラッグ、または製薬上許容され得る塩に関する。
Xは、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアミノアシルからなる群より選択され;
R2は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクロオキシおよび置換ヘテロシクロオキシからなる群より選択され;そして
R4は、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され;
または異性体、プロドラッグ、または製薬上許容され得るそれらの塩に関する。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができ、それには例えば以下の一般的な方法および手順を用いる。典型的または好ましい処理条件(つまり、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられる場合、特に明記しない限り、別の処理条件もまた用いることが可能であることが認識されるものである。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒で変化し得るが、しかし、そのような条件は当業者による日常的な最適化手法によって決定することが可能である。
同様に、Yが-NR-である本発明の化合物は、アミノチオフェノールの代わりにアミノ置換アニリンが使用されることを除いて、前述のものと同様の方法で調製される。2-、3-および4-アミノ置換アニリンは同様に、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsis, USAより市販されている。非対称ジアミンを使用する場合、従来の保護基を用いてアミノ基の1つを保護することが、目的のアミノ基における反応を達成するのに必要となり得る。そのような方法は、十分に当業者の技術範囲内である。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路で投与される。これらの化合物は注射用および経口の組成物のどちらであっても有効である。そのような組成物は、医薬分野によく知られる方法で調製され、そして少なくとも1種類の活性化合物を含む。
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに340 mgの分量で充填する。
錠剤製剤を、以下の成分を用いて調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
セルロース、微結晶 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分を混合し、打錠して各重量240 mgの錠剤を形成する。
以下の成分を含む乾燥粉末吸入製剤を調製する:
成分 重量%
ラクトース 5
活性成分 95
活性混合物をラクトースと混合し、そして混合物を乾燥粉末吸入装置に添加する。
各30 mgの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0 mg
デンプン 45.0 mg
微結晶セルロース 35.0 mg
ポリビニルピロリドン 4.0 mg
(10%水溶液として)
カルボキシルメチルデンプンナトリウム 4.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
タルク 1.0 mg
計 120 mg
活性成分、デンプンおよびセルロースは、20番メッシュ米国標準篩(No. 20 mesh U.S. sieve)に通し、そして完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次にこれを16メッシュ米国標準篩(16 mesh U.S. sieve)に通す。顆粒をこのように生成し、50℃〜60℃で乾燥し、そして16メッシュ米国標準篩に通す。カルボキシルメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを事前に30番メッシュ米国標準篩に通し、次に顆粒に添加し、混合後に打錠機で打錠して、各重量が150 mgの錠剤を生成する。
各40 mgの薬剤を含むカプセルを以下のように作製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 40.0 mg
デンプン 109.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
計 150.0 mg
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、20番メッシュ米国標準篩に通し、そして硬ゼラチンカプセルに150 mgの分量で充填する。
各25 mgの活性成分を含む坐薬を以下のように作製する:
成分 量
活性成分 25 mg
飽和脂肪酸グリセリド類 2,000 mgに
活性成分を60番メッシュ米国標準篩に通し、そして必要最低限の加熱により事前に溶解させた飽和脂肪酸グリセリド類中に懸濁する。次に混合物を名目上2.0 gの容量の坐薬の流し込み型に注入し、冷却する。
5.0 mL用量当たり各50 mgの薬剤を含む懸濁液を以下のように作製する:
成分 量
活性成分 50.0 mg
キサンタンガム 4.0 mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%) 50.0 mg
微結晶セルロース(89%)
ショ糖 1.75 g
安息香酸ナトリウム 10.0 mg
矯味剤および着色剤 適量
精製水 5.0 mLに
薬剤、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、10番メッシュ米国標準篩に通し、次に、事前に調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味剤および着色剤を少量の水で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次に、十分な量の水を添加して、必要な量を生成する。
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 15.0 mg
デンプン 407.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
計 425.0 mg
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、20番メッシュ米国標準篩に通し、そして硬ゼラチンカプセル中に560 mgの分量で充填する。
静脈内投与製剤は、以下のように調製できる:
成分 量
活性成分 250.0 mg
等張食塩水 1000 mL
局所製剤は以下のように調製できる:
成分 量
活性成分 1〜10 g
乳化ろう 30 g
流動パラフィン 20 g
軟性白色パラフィン 100 gに
軟性白色パラフィンが融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを混合し、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散するまで攪拌を継続する。次に、固化するまで混合物を冷却する。
ATP =アデノシン3リン酸
br s =ブロードシングレット
C =増殖対照
℃ =セ氏温度
CDCl3 =重クロロホルム
d =ダブレット
DCC =N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM =ジクロロメタン
DIEA =ジイソプロピルエチルアミン
DMEM =ダルベッコ変法イーグル培地
DMF =N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
EDC =1-(3ジメチルアミノ-プロピル)-エチルカルボジイミド
EDTA =エチレンジアミン四酢酸
EGTA =エチレングリコールビス-(β-アミノエチルエーテル))-N,N'-四酢酸
equiv =当量
Em. =発光
EtOAc =酢酸エチル
Et3N =トリエチルアミン
Ex. =励起(または実施例、文脈による)
DTT =ジチオスレイトール
g =グラム
GI50 =50%増殖阻害をもたらす薬剤の濃度
h =時間
hrs. =時間
HEPES =N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸
HOBt =1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
IC50 =50%阻害をもたらす薬剤の濃度
L =リットル
LC50 =測定タンパク質の50%減少をもたらす薬剤の濃度
m =マルチプレット
M =モル
Me =メチル
m/e =質量電荷比
MeOH =メタノール
min =分
mg =ミリグラム
mLまたはml =ミリリットル
mm =ミリメートル
mM =ミリモル
mol =モル
mmol =ミリモル
MHz =メガヘルツ
MS =質量分析
N =規定
nm =ナノメートル
NMR =核磁気共鳴
Pd/C =パラジウム炭素
q =カルテット
q.v. =特定の状態に達するのに十分な量の添加
rt =室温
Rf =相対移動度
s =シングレット
sec =秒
SRB =スルホローダミンB
t =トリプレット
TCA =トリクロロ酢酸
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
Ti =薬剤存在下での増殖
TLCまたはtlc =薄層クロマトグラフィー
TrisまたはTris-HCl=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩
Tz =0時間
w/v =容量当たり重量
v/v =容量当たり容量
μLまたはマイクロl=マイクロリットル
μM =マイクロモル
すべての化学的出発物質は、商業的供給者より入手し、そしてさらに精製することなく使用した。
メチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート(化合物7)の調製。
A. メチル 5-ニトロオロタート(化合物2)の調製。
5-ニトロオロチン酸のカリウム塩(25.0 g, 0.1 mol)をMeOH(75 ml)中に溶解した。濃H2SO4(21 mL)を滴下して添加した。反応液を12時間還流した。室温まで冷却した後、白色沈殿物を濾過により回収し、水(50 mL×4)で洗浄し、そして48時間真空下で乾燥させて、化合物2を白色粉末として得た(26.0 g, 75%)。
Rf0.10(10% MeOH/DCM);
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ11.90(br s,2H), 3.8(s, 3H);
MS(エレクトロスプレー)m/e 216(C6H5N3O6+H)。
化合物2(1.00 g, 3.97 mmol)をPOCl3(4 mL)中に溶解した。ジエチルアニリン(1.3 mL)を室温で滴下して添加した。溶液を室温で30分間攪拌し、次に20分間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた油性の残渣を氷と水との混合液(10 mL)上に徐々に注いだ。混合物を酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。混合した有機溶液を、0.5 M HCl(10 mL)、飽和NaHCO3(10 mL)および飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物質を得た(0.78 g, 78%)。
MS(エレクトロスプレー)m/e 252(C6H3Cl2N3O4+H)。
0℃で、4-アミノチオフェノール(9.4 g, 75.0 mmo;, 1.5当量)およびピリジン(8.09 mL, 100.0 mmol, 2当量)に、シクロプロパンカルボニルクロリド(4.58 mL, 50.0 mmol, 1当量)を滴下して添加した。反応液を0℃から室温まで一晩かけて攪拌し、EtOAc(200 mL)で希釈し、1 N HCl(50 mL×4)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして真空下で乾燥させて、化合物5をオフホワイトの固体として生成した(8.5 g, 88%)。
Rf0.50(50% EtOAc/へキサン);
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ10.10(s, 1H), 7.55(d, J=5.8 Hz, 2H), 7.30(d, J=5.8 Hz, 2H), 5.22(s,1H), 1.60〜1.80(m, 1H), 0.70〜0.90(m, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 194(C10H11NOS+H)。
室温で、ジオキサン(5 mL)中の化合物3(1.00 g, 3.76 mmol, 1当量)および2,6-ルチジン(1.31 mL, 11.25 mmol, 3当量)に、3-アミノ-5-メチル-ピラゾール(5 mL ジオキサン中に0.38 g, 3.95 mmol, 1.05当量)を滴下して添加した。室温で0.5時間攪拌した後、4-シクロプロパンカルボキサミド-チオフェノール(0.87 g, 4.5 mmol, 1.2当量)を添加した。反応液を室温で一晩かけて攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして1 N HCl(50 mL)および飽和NaHCO3(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥および減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物6を黄色固体として生成した(1.2 g, 70%)。
Rf0.3(3% MeOH/DCM);
MS(エレクトロスプレー)m/e 470(C20H19N7O5S+H)。
化合物6(1.00 g)をMeOH(10 mL)中に室温で溶解した。Pd/C(Degusa タイプ)(10%, w/w, 0.5 g)を注意深く溶液に添加した。混合液をH2で10分間パージ(purged)し、そしてH2雰囲気下(1 atm)で室温で一晩攪拌した。触媒をセライトで濾過除去し、そしてMeOH(30 mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより0%〜6%MeOH/DCMにより精製して、化合物7を黄色固体として生成した(0.94g, 98%)。
Rf0.3(5% MeOH/DCM);
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ11.91(s, 1H), 10.19(s, 1H), 9.52(s, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70(s,2H), 5.38(s, 1H), 3.81(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.82(m, 1H), 0.81(m, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 440(C20H21N7O3S+H)。
2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボン酸(化合物8)の調製。
化合物7(45 mg, 0.1 mmol, 1当量)をTHF(1 mL)中に溶解した。LiOH(1 mL, 0.4 N, 0.4 mmol, 4当量)を溶液に添加した。混合液を室温で一晩攪拌し、希HCl(1 N)でpH=5〜6に酸性化し、室温で減圧下において濃縮し、そして高真空下で48時間乾燥させて粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。少量のサンプルを、逆相HPLCで精製して化合物8を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ10.48(br, s, 1H), 10.40(s, 2H), 9.60(s, 1H), 7.71(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.65(br, s, 1H), 7.49(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.35(s,1H), 1.95(s, 3H), 1.80〜1.90(m, 1H), 0.70〜0.90(m, 4H);
MS(エレクトロスプレー)m/e 426(C19H19N7O3S+H)。
メチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド(化合物9)の調製
DCM/DMF(10 mL, 1:1, v/v)中の化合物8(粗生成物, 〜0.12 mmol, 1当量)に、DIEA(0.21 mL, 1.2 mmol, 10当量)、MeNH2(0.12 mL, 2N/THF, 0.24 mmol, 2当量)、HOBt(92 mg, 0.60 mmol, 5当量)およびEDC(115 mg, 0.60 mmol, 5当量)を順に添加した。反応物を室温で一晩激しく攪拌し、EtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20 mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、そして分取TLC上で5%Et3N/10% MeOH/DCMにより精製して、目的の化合物9を淡黄色固体として生成した(エステルより17 mg, 32%)。
Rf0.40(5% Et3N/10% MeOH/DCM);
MS(エレクトロスプレー)m/e 439(C20H22N8O2S+H)。
エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート(化合物11)の調製
A. エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミド-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート(化合物10)の調製
表題の化合物を、メチルエステルについての上記方法により、市販のエチル 2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジンカルボキシラート(Matrix Scientific, South Carolina)から出発して調製し、黄色固体を生成した。
Rf0.35(5% MeOH/DCM);
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.55(br s, 1H), 8.68(br s, 1H), 7.82(s, J=9.0 Hz, 2H), 7.55(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50(br s, 1H), 5.62(br s, 2H), 4.51(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26(s,3H), 1.68〜1.78(m, 1H), 1.43(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.08〜1.16(m, 2H), 0.88〜0.96(m, 2H);
MS(エレクトロスプレー)m/e 484(C21H21N7O5S+H)。
表題の化合物をメチルエステルについての上記方法により調製し、黄色固体を生成した。
Rf0.33(10% MeOH/DCM);
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ11.89(s, 1H), 10.38(s, 1H), 9.48(s, 1H), 7.80(d, J=10.8 Hz, 2H), 7.49(d, J=10.7 Hz, 2H), 6.71(br s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.28(q, J=8.1 Hz, 2H), 1.95(s,3H), 1.80〜1.8(m, 1H), 1.25〜1.38(m, 2H), 0.80〜0.85(m, 2H);
MS(エレクトロスプレー)m/e 454(C21H23N7O3S+H)。
N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド(化合物12)の調製
表題の化合物を、化合物9についての上記方法(メチルアミン試薬を2-(N-N-ジメチルアミノ)エチルアミンに置き換えることを除く)で調製した。表題の化合物を黄色-オフホワイトの固体として回収した。
Rf0.45(10% Et3N/10% MeOH/DCM);
MS(エレクトロスプレー)m/e 496(C23H29N9O2S+H)。
エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルホニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート(化合物13)の調製
および
エチル 2-(4-シクロプロパン-カルボキサミドフェニルスルフィニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート(化合物14)の調製
THF(3 mL)中の化合物11(45 mg, 0.10 mmol, 1当量)に、室温で、0.1 Mオキソン水溶液(1.1 mL, 0.11 mmol, 1.1当量)を滴下し、水(2 mL)を添加した。透明溶液を室温で一晩激しく攪拌した。Na2S2O3水溶液(1 M, 5 mL)および飽和NaHCO3(5 mL)を添加した。混合液を室温で10分間激しく攪拌し、EtOAc(20 mL×5)により抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLCで10% MeOH/DCMにより精製して、スルホン13およびスルホキシド14を黄色固体として生成した。
化合物13(11 mg, 23%):
Rf0.50(10% MeOH/DCM);
MS(エレクトロスプレー)m/e 486(C21H23N7O5S+H)。
化合物14(22 mg, 47%):
Rf0.40(10% MeOH/DCM);
MS(エレクトロスプレー)m/e 470(C21H23N7O4S+H)。
乾燥CH2Cl2中の化合物11(250 mg, 0.55 mmol, 1当量)の混合物に、0℃で、トリメチルアルミニウム(1.6 mL, 2 M/トルエン, 3.2 mmol, 5.8当量)を滴下して添加した。5分間攪拌した後、2-ピペリジン-1-イルエタンアミン(0.086 mL, 0.61 mmol, 1.1当量)を添加し、そして反応液を室温で一晩、窒素雰囲気下で攪拌した。反応液は1.5 N HCl(10 mL)で反応停止させ、そして生じた固体を濾過した。固体を水およびCH2Cl2で洗浄した。次に粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物17を淡黄色固体として生成した(250 mg):1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ11.95(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.39(br s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.73(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 5.48(s, 1H), 3.30〜3.35(m, 2H), 2.37〜2.50(m, 6H), 2.00(s, 3H), 1.81(m, 1H), 1.40〜1.50(m, 4H), 1.39(br s, 2H), 0.81(d, J=5.9 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 536(C26H33N9O2S+H)。
2-メトキシエタンアミンと化合物11とから、実施例9を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.96(br s, 1H), 10.43(br s, 1H), 9.41(br s, 1H), 8.27(br s, 1H), 7.72(br s, 2H), 7.50(br s, 2H), 6.82(br s, 2H), 5.47(s, 1H), 3.56(br s, 2H), 3.40(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.79(m, 1H), 1.16(br s, 2H), 0.80(br s, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 483(C22H26N8O3S+H)。
モルホリンと化合物11とから、実施例10を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.90(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 5.31(s, 2H), 3.58〜3.64(m, 4H), 3.64(br s, 2H), 3.39(br s, 2H), 2.01(s, 3H), 1.82(m, 1H), 0.81(d, J=4.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 495(C23H26N8O3S+H)。
モルホリンと化合物11とから、実施例11を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.88(br s, 1H), 10.42(br s, 1H), 9.16(br s, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.46(s, 1H), 5.17(br s, 2H), 3.83(br s, 2H), 3.60(br s, 2H), 2.69(br s, 2H), 2.55(br s, 2H), 1.99(s, 3H), 1.81(m, 1H), 0.81(d, J=4.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 511(C23H26N8O2S2+H)。
4-アミノピリジンと化合物11とから、実施例12を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ12.05(br s, 1H), 10.52(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.53(br s, 2H), 7.85(br s, 2H), 7.76(br s, 2H), 7.56(br s, 2H), 7.03(s, 2H), 5.64(s, 1H), 2.05(s, 3H), 1.99(m, 1H), 0.84(br s, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 502(C24H23N9O2S+H)。
2-モルホリン-4-イル エタンアミンと化合物11とから、実施例13を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.95(s, 1H), 10.44(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.73(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84(s, 2H), 5.47(s, 1H), 3.58(br s, 4H), 3.31(br s, 2H),2.41〜2.51(m, 6H), 2.00(s, 3H), 1.82(m, 1H), 0.81(d, J=5.4 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 538(C25H31N9O3S+H)。
ピペリジンと化合物11とから、実施例14を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.88(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.12(s, 1H), 7.71(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.5 Hz, 2H), 5.45(s, 1H), 5.09(s, 2H), 3.51(br s, 2H), 3.23(br s, 2H), 1.97(s, 3H), 1.81(m, 1H), 1.57(br s, 4H), 1.43(br s, 2H), 0.81(d, J=6.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 493(C24H28N8O2S+H)。
1-テトラヒドロフラン-2-イル メタンアミンと化合物11とから、実施例15を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.50(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.75(d,J =8.2 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.2 Hz, 2H), 5.57(s, 1H), 3.92(t, J=5.7 Hz, 1H), 3.75(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.63(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.24〜3.33(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.81〜1.86(m, 4H), 1.49〜1.53(m, 1H), 0.82(d, J=5.7 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 509(C24H28N8O3S+H)。
3-メトキシプロパンアミンと化合物11とから、実施例16を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.49(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.38(t, J=5.9 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.5 Hz, 2H), 5.49(s, 1H), 3.35(t,J=6.1 Hz, 2H), 3.25〜3.30(m, 5H), 2.01(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.69〜1.75(m, 2H), 0.81(d,J=6.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 497(C23H28N8O3S+H)。
2-(メチルチオ)エタンアミンと化合物11とから、実施例17を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.50(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.75(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51(d, J=7.9 Hz, 2H), 5.46(s, 1H), 3.42(t,J=6.4 Hz, 2H), 2.62(t,J=6.4 Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.84(m, 1H), 0.81(d,J=5.3 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 499(C22H26N8O2S2+H)。
tert-ブチルアミンと化合物11とから、実施例18を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.73(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.50(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83(s, 2H), 5.86(s, 1H), 2.09(s, 3H), 1.81(m, 1H), 1.29(s, 9H), 0.81(d,J=6.2 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 481(C23H28N8O2S+H)。
1-(2-フリル)メタンアミンと化合物11とから、実施例19を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.44(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.73(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.50(d, J=7.5 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.42(d,J=4.0 Hz, 2H), 1.99(s, 3H), 1.83(br s, 1H), 0.82(d,J=4.3 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 505(C24H24N8O3S+H)。
1-チエン-2-イル メタンアミンと化合物11とから、実施例20を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.52(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.90(t, J=6.1 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96〜7.01(m, 2H), 5.49(s, 2H), 4.58(d, J=6.1 Hz, 2H), 1.98(s, 3H), 1.85(m, 1H), 0.82(d, J=6.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 521(C24H24N8O2S2+H)。
アニリンと化合物11とから、実施例21を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ12.05(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.83(s, 1H), 9.60(s, 1H), 7.79(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57〜7.60(m, 4H), 7.33(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.11(t, J=7.1 Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 5.87(s, 1H), 2.11(s, 3H), 1.85(m, 1H), 0.85(d, J=5.4 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 501(C25H24N8O2S+H)。
1-メトキシプロパン-2-アミンと化合物11とから、実施例22を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.43(s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.94(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.6 Hz, 2H), 5.61(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.29〜3.37(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.75(m, 1H), 1.10(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82(d, J=6.2 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 497(C23H28N8O3S+H)。
シクロヘキシルアミンと化合物11とから、実施例23を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ12.03(br s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.44(s, 1H), 7.71〜7.76(m, 3H), 7.50(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 5.86(s, 1H), 2.09(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.54〜1.71(m, 4H), 1.15〜1.31(m, 6H), 0.82(d, J=5.3 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 507(C25H30N8O2S+H)。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンと化合物11とから、実施例24を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.99(s, 1H), 10.44(s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.94(m, 1H), 7.93(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.82(s, 2H), 5.69(s, 1H), 3.79〜3.88(m, 3H), 3.32〜3.40(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.69〜1.84(m, 3H), 1.48〜1.51(m, 2H), 0.82(d, J=6.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 509(C24H28N8O3S+H)。
1-メチルピペリジン-4-アミンと化合物11とから、実施例25を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ12.00(br s, 1H), 10.48(s, 1H), 9.44(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.75(d, 2H, J=8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 5.68(s, 1H), 3.34(br s, 1H), 2.81(br s, 2H), 2.52〜2.55(m, 5H), 2.32(s, 3H), 1.76〜1.85(m, 3H), 1.59〜1.56(m, 2H), 0.82(d, J=6.2 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 522(C25H31N9O2S+H)。
2,2,2-トリフルオロエタンアミンと化合物11とから、実施例26を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.95(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.74(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.52(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.89(s, 2H), 5.36(s, 1H), 4.04(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.81(m, 1H), 0.82(d, J=5.1 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 507(C21H21F3N8O2S+H)。
1-メチルピペラジンと化合物11とから、実施例27を得た:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ10.48(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.5(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.6(s, 1H), 4.82(s, 2H), 3.5〜3.7(m, 4H), 2.6(s, 3H), 2.3〜2.4(m, 4H), 1.97(s, 3H), 1.75〜1.85(m, 1H), 0.78〜0.85(m, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 508(C24H29N9O2S+H)。
実施例28は、実施例4で化合物11を調製するのに用いた反応順序において、4-シクロプロパンカルボキサミド-チオフェノールを、N-(5-アミノピリジン-2-イル)アセトアミドに置き換えることによって得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ12.11(s, 1H), 10.26(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.23(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 6.35(br s, 2H), 4.3(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.34(t, J=6.8 Hz, 3H);MS(エレクトロスプレー)m/e 412(C18H21N9O3+H)。
化合物11(192 mg, 0.42 mmol, 1当量)と2-モルホリン-4-イルエタノール(4 ml)との混合物に、チタンテトライソプロポキシド(0.012 mL, 0.04 mmol, 0.1当量)を添加した。反応液を100℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、NaHCO3水溶液(10 mL)で処理し、そしてEtOAc(3×25 mL)で抽出した。混合したEtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮してゴム状残渣を得た。残渣を少量のEtOAc/へキサン(4 mL, 3:1,v/v)により処理し、そして生じた沈殿物を回収し、そしてEtOAc/石油エーテルから再結晶化して、実施例29を白色固体として得た(50 mg, 22%):1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ11.95(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.51(s, 1H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.70(s, 2H), 5.39(s, 1H), 4.36(t, J=5.8 Hz, 2H), 3.58(t, J=4.4 Hz, 4H), 2.65(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.47〜2.51(m, 4H), 1.97(s, 3H), 1.82(m, 1H), 0.81(d, J=6.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 539(C25H30N8O4S+H)。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート(化合物19)
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1 mL)中の化合物11(100 mg, 0.23 mmol, 1当量)に、KCN(5 mg, 0.077 mmol, 0.33当量)を添加した。溶液を一晩還流した。反応混合液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。得られた固体を回収し、そして分取HPLCで精製して、実施例30を白色固体として得た(40 mg, 35%):1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.96(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74(s, 2H), 5.44(s, 1H), 5.06(m, 1H), 3.84〜3.87(m, 2H), 3.46〜3.52(m, 2H), 1.99(s, 3H), 1.92〜1.97(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.66〜1.70(m, 2H), 0.81(d, J=6.1 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 510(C24H27N7O4S+H)。
2-メトキシエタノールと化合物11とから、実施例31を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.95(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.72(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.50(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.73(s, 2H), 5.36(s, 1H), 4.37(t, J=4.6 Hz, 2H), 3.65(t, J=4.6 Hz, 2H), 3.26(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.81〜1.84(m, 1H), 0.82(d, J=6.1 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 484(C22H25N7O4S+H)。
2-(メチルチオ)エタノールと化合物11とから、実施例32を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.95(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.55(s, 1H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50(s, J=8.5 Hz, 2H), 6.75(s, 2H), 5.35(s, 1H), 4.40(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.80〜1.84(m, 1H), 0.82(d, J=6.1 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 500(C22H25N7O3S2+H)。
シクロヘキサノールと化合物11とから、実施例33を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.96(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.52(s, 1H), 7.72(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.71(s, 2H), 5.44(s, 1H), 4.86〜4.91(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.87〜1.90(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.71〜1.73(m, 2H), 1.50〜1.53(m, 3H), 1.36〜1.39(m, 3H), 0.81(d, J=6.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 508(C25H29N7O3S+H)。
2-(ジメチルアミノ)エタノールと化合物11とから、実施例34を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.95(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.53(s, 1H), 7.73(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72(s, 2H), 5.38(s, 1H), 4.33(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.61(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.24(s, 6H), 1.97(s, 3H), 1.80(m, 1H), 0.81(d, J=5.9 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 497(C23H28N8O3S+H)。
1-メチルピペリジン-4-オールと化合物11とから、実施例35を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.97(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.72(br s, 2H), 7.52(br s, 2H), 6.73(s, 2H), 5.43(s, 1H), 4.86(br s, 1H), 2.69(br s, 2H), 2.35(br s, 5H), 1.79〜2.33(m, 6H), 1.26(br s, 2H), 0.82(br s, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 523(C25H30N8O3S+H)。
2-ピペリジン-1-イルエタノールと化合物11とから、実施例36を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.44(s, 1H), 9.57(br s, 1H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.68(s, 2H), 5.38(s, 1H), 4.34(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.60((t, J=5.9 Hz, 2H)), 2.42(br s, 4H), 1.91(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.47〜1.51(m, 4H), 1.39(br s, 2H), 0.81(d, J=6.0 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 537(C26H32N8O3S+H)。
2-プロパノールと化合物11とから、実施例37を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.94(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.51(s, 1H), 7.73(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73(s, 2H), 5.35(s, 1H), 5.12(m, 1H), 1.96((m, 3H)), 1.81(m, 1H), 1.32(m, 6H), 0.81(br s, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 468(C22H25N7O3S+H)。
エチレングリコールと化合物11とから、実施例38を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.95(s, 1H), 10.44(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.73(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.71(s, 2H), 5.31(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.27(t, J=5.0 Hz, 2H),3.71(t, J=5.0 Hz, 2H), 1.96(m, 3H), 1.82(m, 1H), 0.81(d, J=5.9 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 470(C21H23N7O4S+H)。
ベンジルアルコールと化合物11とから、実施例39を得た:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ11.92(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.69(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.3〜7.5(m, 7H), 6.76(s, 2H), 5.38(s, 1H), 5.3(s, 2H), 1.97(s, 3H), 1.75〜1.85(m, 1H), 0.78〜0.85(m, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 516(C26H25N7O3S+H)。
2-(トリメチルシリル)エタノールと化合物11とから、実施例40を得た:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ11.92(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.68(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.5(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75(s, 2H), 5.38(s, 1H), 4.3(t, J=7.8 Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.75〜1.85(m, 1H), 1.1(t, J=7.8 Hz, 2H), 0.78〜0.85(m, 4H), 0.07(s, 9H);MS(エレクトロスプレー)m/e 526(C24H31N7O3SSi+H)。
実施例41は、実施例4で化合物11を調製するのに用いた反応順序において、4-シクロプロパンカルボキサミド-チオフェノールを、N-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボキサミドに置き換えることにより、実施例41を得た:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.20(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.87(s, 1H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40(br s, 2H), 6.96(br s, 2H), 6.18(s, 1H), 4.42(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.80(d, J=4.6 Hz, 4H);MS(エレクトロスプレー)m/e 437(C21H24N8O3+H)。
A. Pan Veraオーロラキナーゼアッセイ
上記の化合物7〜14を、組み換えオーロラA(Upstate, Lake Placid, NY)に対するこれらの有効性について、Pan Vera Z'-Lyte kinase assay kit〜Ser/Thr 1 peptide(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて試験した。アッセイは、キナーゼアッセイバッファー(50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 0.05% Brij-35, 2mM DTT)において実施した。試験化合物をまず100倍の最も高い試験濃度でDMSO中に溶解し、続いて、キナーゼアッセイバッファー中で4倍の試験濃度に希釈した。次に、オーロラA(最終濃度200〜500 ng/mL)、Z'-Lyte Ser/Thr 1 peptide(最終濃度2μM)およびATP(最終濃度10μM)を、使用説明書に従って添加した。アッセイはハーフエリア96穴白色ポリスチレンアッセイプレート(Corning, Corning, NY)において最終容量20μLで実施した。反応を暗下で1時間室温で進行させ、この時点で、使用説明書に従って展開試薬(development reagent)および停止試薬を添加した。クマリン(Ex. 400 nm, Em. 465 nm)およびフルオレセイン(Ex. 400 nm, Em. 565 nm)蛍光値を、SpectraFluor Plus plate reader(Tecan, Durham,NC)で測定した。発光比(クマリン/フルオレセイン)を決定し、そして各々のウェルについてリン酸化率を算出するのに用いた。基質を含むがキナーゼを含まないウェルおよびリン酸化ペプチドの対照を含むウェルを、各々0%および100%リン酸化値を設定するのに使用した。一般的には、20〜40%の基質が、阻害剤が存在しないウェルにおいてリン酸化された。オーロラA相対活性対阻害剤濃度の用量-反応曲線をGrafit(Erithacus Software, Horley, Surrey, UK)で描き、そしてIC50値を算出するのに使用した。
オーロラBキナーゼの阻害についてのアッセイは、オーロラAキナーゼについてのもの(上記参照)と同様にして、以下を改変して実施した。オーロラBキナーゼ(SanDiego, CA)を酵素として、2.5μg/mLの濃度で使用した。ATP濃度を50μMとし、そしてキナーゼ反応を16時間進行させておいた。オルトバナジウム酸ナトリウム(20μM)をバッファーに添加して、混入するホスファターゼを阻害した。
参照:Developmental Therapeutics Program NCI/NIH
http://dtp.nci.nih.gov/brancehes/btb/ivclsp.html
ヒト腫瘍由来細胞株、HCT116またはMCF7(ATCC)を96穴ウェルプレート中の10%ウシ胎仔血清および2 mM L-グルタミンを含むDMEMに、ウェル当たり500 HCT116細胞または1,000 MCF7細胞の濃度で播き、そして37℃、5%CO2で24時間インキュベーションした後に、実験化合物を添加した。化合物を、指示された希釈系列を用いて2連のプレートに添加し、そして細胞を培地+化合物中で96時間インキュベーションした。追加のプレートを、化合物を添加した時点で10%TCA中で固定して、薬剤の添加時間0時間における細胞集団の測定を行った。96時間のインキュベーションの後、培養培地を穏やかに吸引し、そして次にウェル当たり50μlの氷冷10%TCAを添加して、4℃で60分間インキュベーションすることにより、細胞をin situで固定した。プレートを水道水で5回洗浄し、そして5分間風乾させておいた。1%(v/v)酢酸中の0.4%(w/v)スルホローダミンB溶液を、ウェル当たり50μl添加し、そして細胞を30分室温でインキュベーションした。染色の後、プレートを1%酢酸で4回洗浄して、あらゆる非結合色素を除去し、そして5分間風乾させておいた。染料はウェル当たり100μlの10mMトリス pH 10.5で可溶化し、そして回転ローテーター(orbital rotator)上に5分間置いた。吸光度は570 nmで測定した。増殖割合は、0時間プレート(Tz)および対照(C)として化合物を含まない培地で増殖させた細胞のカラムを含む希釈系列プレート(C)からの吸光度測定値を用い、以下の式を用いて算出した:
Ti>/=Tzの場合の濃度について[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100
Ti<Tzの場合の濃度について[(Ti-Tz)/Tz]×100。
グループA:IC50またはGI50が0.1μM未満;
グループB:IC50またはGI50が0.1〜1.0μM;および
グループC:IC50またはGI50が1〜10μM;
Claims (20)
- 式IaまたはIbの化合物であって;
Wは、アミノおよび置換アミノからなる群より選択され;
Xは、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアミノアシルからなる群より選択され;
Yは、酸素、硫黄、-S(O)-、-S(O)2-および-NRy-からなる群より選択され、ここでRyは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され;
各々のR1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立して選択され;
R2は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクロオキシおよび置換ヘテロシクロオキシからなる群より選択され;そして
nは0、1または2に等しい整数であり;
またはそれらの異性体、プロドラッグ、または製薬上許容され得る塩である化合物。 - Yが-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Wがアミノである、請求項1または2に記載の化合物。
- 式IIaまたはIIbを有する、請求項1に記載の化合物であって:
Wは、アミノおよび置換アミノからなる群より選択され;
Xは、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアミノアシルからなる群より選択され;
Y'は、硫黄、-S(O)-および-S(O)2-からなる群より選択され;
R1'は、水素、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R2は、水素およびアルキルからなる群より選択され;そして
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクロオキシおよび置換ヘテロシクロオキシからなる群より選択され;
またはそれらの異性体、プロドラッグ、または製薬上許容され得る塩である化合物。 - 式IIIaまたはIIIbを有する、請求項1に記載の化合物であって、
Xは、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアミノアシルからなる群より選択され;
R2は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクロオキシおよび置換ヘテロシクロオキシからなる群より選択され;そして
R4は、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され;
またはそれらの異性体、プロドラッグ、または製薬上許容され得る塩である化合物。 - R1'またはR4がアルキルまたは置換アルキルである、請求項4または5に記載の化合物。
- R1'またはR4がアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R1またはR4がメチルである、請求項7に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1、4または5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がアルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項1、4または5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がシクロアルキルである、請求項10項に記載の化合物。
- R3がシクロプロピルである、請求項11項に記載の化合物。
- エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-メチル-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルホニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルフィニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
メチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
エチル 2-(6-アセチルアミド-3-ピリジルアミノ)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(2-メトキシエチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
モルホリン-4-イル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
チオモルホリン-4-イル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-ピリジン-4-イル-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
ピペリジン-1-イル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(3-メトキシプロピル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(2-メチルチオエチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(tert-ブチル)2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(2-フリルメチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(2-チエン-2-イルメチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-フェニル-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-シクロヘキシル-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキサミド;
2-モルホリン-4-イルエチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
2-メトキシエチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
(2-(メチルチオ)エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
シクロヘキシル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
2-ジメチルアミノエチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
1-メチルピペリジン-4-イル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
2-ピペリジン-1-イルエチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
イソプロピル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
2-ヒドロキシエチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
ベンジル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
2-(トリメチルシリル)エチル 2-(4-シクロプロパンカルボキサミドフェニルスルファニル)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;および
エチル 2-({4-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)-5-アミノ-6-(5-メチルピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピリミジンカルボキシラート;
からなる群より選択される化合物、
またはそれらの製薬上許容され得る塩または互変異性体である、請求項1に記載の化合物。 - 製薬上許容され得る希釈剤および請求項1、4、5または14のいずれか1項に定義される1以上の化合物を、少なくとも部分的にプロテインキナーゼが媒介する疾患を治療または予防するのに有効な量で含む医薬組成物。
- 前記プロテインキナーゼがオーロラAまたはオーロラBである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記プロテインキナーゼがオーロラAである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 患者において、少なくとも部分的にプロテインキナーゼが媒介する疾患を治療または予防する方法であって、請求項1、4、5もしくは14のいずれか1項に記載される化合物または化合物の混合物を前記患者に投与することを含む方法。
- 患者において、少なくとも部分的にプロテインキナーゼが媒介する疾患を治療または予防する方法であって、請求項15に記載される医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記プロテインキナーゼがオーロラAである、請求項18または19に記載の方法。
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