RU97111860A - Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами - Google Patents
Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекуламиInfo
- Publication number
- RU97111860A RU97111860A RU97111860/04A RU97111860A RU97111860A RU 97111860 A RU97111860 A RU 97111860A RU 97111860/04 A RU97111860/04 A RU 97111860/04A RU 97111860 A RU97111860 A RU 97111860A RU 97111860 A RU97111860 A RU 97111860A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolidinecarboxylate
- dimethyl
- dioxopentyl
- propyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 108060002921 FKBP2 Proteins 0.000 title claims 14
- 108060002918 FKBP6 Proteins 0.000 title claims 14
- 102100000319 FKBP9 Human genes 0.000 title claims 14
- 108060002920 FPR1 Proteins 0.000 title claims 14
- 108060002058 PPIL1 Proteins 0.000 title claims 14
- 108060002060 PPIL3 Proteins 0.000 title claims 14
- 108060002061 PPIL4 Proteins 0.000 title claims 14
- 108060002923 TIG Proteins 0.000 title claims 14
- 108060007134 rot Proteins 0.000 title claims 14
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title 1
- -1 2-indolyl Chemical group 0.000 claims 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 40
- 230000000508 neurotrotrophic Effects 0.000 claims 34
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 19
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 claims 16
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 claims 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 9
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims 9
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 claims 9
- FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-M (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C([O-])=O FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-M 0.000 claims 8
- 102100014139 FKBP1A Human genes 0.000 claims 8
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 claims 8
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 claims 8
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 claims 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 210000000578 Peripheral Nerves Anatomy 0.000 claims 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 4
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 2
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000926 neurological Effects 0.000 claims 2
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- CHPKUAHVBYHZKC-KRWDZBQOSA-N (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-N-(3-phenylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 CHPKUAHVBYHZKC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NEKUVXITEQALOV-MHZLTWQESA-N 1,7-diphenylheptan-4-yl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC(CCCC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 NEKUVXITEQALOV-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- JTUDMGXLSBMLDN-INIZCTEOSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 JTUDMGXLSBMLDN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- WLANCOPIYGBEJV-QFIPXVFZSA-N 3,3-diphenylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLANCOPIYGBEJV-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- GVPVNXIVCONIHU-QHCPKHFHSA-N 3,3-diphenylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GVPVNXIVCONIHU-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- OSGKGWGVZYXHLT-SFHVURJKSA-N 3-(2,5-dimethoxyphenyl)propyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC(OC)=CC=C1OC OSGKGWGVZYXHLT-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- MRTYKUNZALMREI-KRWDZBQOSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)propyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MRTYKUNZALMREI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- CKQRWJDENKSDNP-KRWDZBQOSA-N 3-cyclohexylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1CCCCC1 CKQRWJDENKSDNP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- KUBAAUCFNHGHAH-INIZCTEOSA-N 3-phenylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 KUBAAUCFNHGHAH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 3-phenylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- UARKBYHHZNYDLF-NRFANRHFSA-N 3-phenylpropyl (2S)-1-(4-cyclohexyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)C(=O)CCC1CCCCC1)OCCCC1=CC=CC=C1 UARKBYHHZNYDLF-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- YSYKGLPUNMWUFA-INIZCTEOSA-N 3-phenylpropyl (2S)-1-(4-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 YSYKGLPUNMWUFA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- GOZCVMGQIXTRIT-INIZCTEOSA-N 3-pyridin-2-ylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=N1 GOZCVMGQIXTRIT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- XFPLGZWSRZLHHH-SFHVURJKSA-N 3-pyridin-3-ylpropyl (2S)-1-(2-cyclohexyl-2-oxoacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)C(=O)C1CCCCC1)OCCCC1=CC=CN=C1 XFPLGZWSRZLHHH-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- OETFRCASQSHMLL-HNNXBMFYSA-N 3-pyridin-3-ylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CN=C1 OETFRCASQSHMLL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- UYIVJIJRZRFJTA-FQEVSTJZSA-N 3-pyridin-3-ylpropyl (2S)-1-(4-cyclohexyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)C(=O)CCC1CCCCC1)OCCCC1=CC=CN=C1 UYIVJIJRZRFJTA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- PJCYTXRNENUSGJ-INIZCTEOSA-N 3-pyridin-4-ylpropyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=NC=C1 PJCYTXRNENUSGJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQAHHWOPVDDWHD-INIZCTEOSA-N Gpi-1046 Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CN=C1 OQAHHWOPVDDWHD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- LEJAJZFXBDSODT-XZOQPEGZSA-N [(1R)-1,3-diphenylpropyl] (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 LEJAJZFXBDSODT-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- CNBJBLNRMLJFEJ-XZOQPEGZSA-N [(1R)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-phenylpropyl] (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O[C@@H](C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 CNBJBLNRMLJFEJ-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- YDHUOVHDIGNLND-XZOQPEGZSA-N [(1R)-1-cyclohexyl-3-phenylpropyl] (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O[C@@H](C1CCCCC1)CCC1=CC=CC=C1 YDHUOVHDIGNLND-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 claims 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 0 C=COC([C@@](CCC1)C1C(C(*I)=O)=O)=O Chemical compound C=COC([C@@](CCC1)C1C(C(*I)=O)=O)=O 0.000 description 1
Claims (43)
1. Нейротрофное соединение, отвечающее формуле:
в которой
R1 представляет собой C1-C9алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную C3-C8циклоалкилом, C3- или C5циклоалкилом, C5-C7-циклоалкенилом или Ar1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены C1-C4-алкилом, C1-C4алкенилом или гидроксилом, и где Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолина, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, C1-C4алкоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы;
X является кислородом или серой;
Y является кислородом или NR2, где R2 является водородом, или C1-C6алкилом; а
Z является C2-C6алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений вышеописанным Ar1, C3-C8циклоалкилом, циклоалкилом, соединенным посредством C1-C6 линейного или неразветвленного алкила или алкенила; либо Ar2, где Ar2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридина или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила, C1-C4алоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилокси-группы, а также аминогруппы;
Z может быть также представлен фрагментом
где R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-C8алкила, возможно замещенных C3-C8циклоалкилом или вышеописанным Ar1,
X2 является кислородом или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила; а
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, замещенного фенилом;
а также фармацевтически приемлемые соли указанного соединения и их гидраты.
в которой
R1 представляет собой C1-C9алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную C3-C8циклоалкилом, C3- или C5циклоалкилом, C5-C7-циклоалкенилом или Ar1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены C1-C4-алкилом, C1-C4алкенилом или гидроксилом, и где Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолина, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, C1-C4алкоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы;
X является кислородом или серой;
Y является кислородом или NR2, где R2 является водородом, или C1-C6алкилом; а
Z является C2-C6алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений вышеописанным Ar1, C3-C8циклоалкилом, циклоалкилом, соединенным посредством C1-C6 линейного или неразветвленного алкила или алкенила; либо Ar2, где Ar2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридина или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила, C1-C4алоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилокси-группы, а также аминогруппы;
Z может быть также представлен фрагментом
где R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-C8алкила, возможно замещенных C3-C8циклоалкилом или вышеописанным Ar1,
X2 является кислородом или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила; а
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, замещенного фенилом;
а также фармацевтически приемлемые соли указанного соединения и их гидраты.
2. Нейротрофное соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно обладает сродством к иммунофилинам типа FKBP.
3. Нейротрофное соединение по п. 2, отличающееся тем, что указанный иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
4. Нейротрофное соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно способно ингибировать активность ротамазы.
5. Нейротрофное соединение по п. 1, отличающееся тем, что Z и R1 представляет собой липофильные группы.
6. Нейротрофное соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-4-циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиазолил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
1,7-дифенил-4-гептил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксамида,
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилаланина,
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-лейцина,
этилового эфира 1[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-фенилглицина,
фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-фенилаланина,
бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-фенилаланина, и
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-изолейцина.
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-проп-2-(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-4-циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиазолил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
1,7-дифенил-4-гептил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксамида,
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилаланина,
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-лейцина,
этилового эфира 1[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-фенилглицина,
фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-фенилаланина,
бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-фенилаланина, и
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин]-L-изолейцина.
7. Фармацевтический состав, содержащий эффективное в нейротрофном плане количество соединения по п. 1, а также фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ стимуляции роста поврежденных периферических нервов, при котором на поврежденные периферические нервы воздействуют нейротрофным соединением по п. 1 в количестве, достаточном для стимуляции роста указанных нервов.
9. Нейротрофное соединение, отвечающее формуле:
в которой
R1 представляет собой C1-C9алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную C3-C8циклоалкилом, C3- или C5циклоалкилом, C5-C7циклоалкенилом или Ar1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены C1-C4алкилом, C1-C4алкенилом или гидроксилом, и где Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила, C1-C4алкоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилокси-группы, а также аминогруппы;
Z является C2-C6алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений вышеописанных Ar1, C3-C8циклоалкилом, циклоалкилом, соединенным посредством C1-C6 линейного или неразветвленного алкила или алкенила; либо Ar2, где Ar2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила, C1-C4алкоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилокси-группы, а также аминогруппы;
либо фармацевтически приемлемые соли указанного соединения и их гидраты.
в которой
R1 представляет собой C1-C9алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную C3-C8циклоалкилом, C3- или C5циклоалкилом, C5-C7циклоалкенилом или Ar1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены C1-C4алкилом, C1-C4алкенилом или гидроксилом, и где Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила, C1-C4алкоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилокси-группы, а также аминогруппы;
Z является C2-C6алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений вышеописанных Ar1, C3-C8циклоалкилом, циклоалкилом, соединенным посредством C1-C6 линейного или неразветвленного алкила или алкенила; либо Ar2, где Ar2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-C6алкила или алкенила, C1-C4алкоксила или C1-C4алкенилоксила, фенокси-группы, бензилокси-группы, а также аминогруппы;
либо фармацевтически приемлемые соли указанного соединения и их гидраты.
10. Нейротрофное соединение по п. 9, отличающееся тем, что радикал R1 выбран из группы, состоящей из C1-C9алкилов с линейной или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 4-циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила, 2-тиазолила и 4-гидроксибутила.
11. Нейротрофное соединение по п. 9, отличающееся тем, что оно обладает сродством к иммунофилинам типа FKBP.
12. Нейротрофное соединение по п.11, отличающееся тем, что указанный иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
13. Нейротрофное соединение по п. 9, отличающееся тем, что оно способно ингибировать активность ротамазы.
14. Нейротрофное соединение по п. 9, отличающееся тем, что Z и R1 представляет собой липофильные группы.
15. Фармацевтический состав, содержащий эффективное в нейротрофном плане количество соединения по п.9, а также фармацевтически приемлемый носитель.
16. Нейротрофное соединение, отвечающее формуле:
в которой
Z представляет собой фрагмент
где
R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-C8алкила, возможно замещенного C3-C8циклоалкилом или вышеописанным Ar1 и незамещенным Ar1;
X2 является кислородом или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C1 -C6алкила или алкенила;
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного С1-С5алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, замещенного фенилом;
а также фармацевтически приемлемые соли указанного соединения и их гидраты.
в которой
Z представляет собой фрагмент
где
R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-C8алкила, возможно замещенного C3-C8циклоалкилом или вышеописанным Ar1 и незамещенным Ar1;
X2 является кислородом или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C1 -C6алкила или алкенила;
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного С1-С5алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного C1-C5алкила или алкенила, замещенного фенилом;
а также фармацевтически приемлемые соли указанного соединения и их гидраты.
17. Нейротрофное соединение по п. 16, отличающееся тем, что оно обладает сродством к иммунофилинам типа FKBP.
18. Нейротрофное соединение по п. 17, отличающееся тем, что указанный иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
19. Нейротрофное соединение по п. 16, отличающееся тем, что оно способно ингибировать активность ротамазы.
20. Нейротрофное соединение по п. 16, отличающееся тем, что радикал Z' представляет собой липофильную группу.
21. Фармацевтический состав, содержащий эффективное в нейротрофном плане количество соединения по п. 16, а также фармацевтически приемлемый носитель.
22. Нейротрофное соединение, обладающее сродством к иммунофилинам типа FKBP, причем иммунофилин проявляет ротамазную активность, а нейротрофное соединение ингибирует ротамазную активность иммунофилина.
23. Нейротрофное соединение по п. 22, отличающееся тем, что указанный иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
24. Способ лечения неврологического расстройства у животного, при котором на животного воздействует терапевтически эффективным количеством не-иммуносупрессорного соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, причем иммунофилин проявляет ротамазную активность, а нейротрофное соединение ингибирует ротамазную активность соответствующего иммунофилина.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанный иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство является болезнью Альцгеймера.
28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство является болезнью Паркинсона.
29. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство представляет собой боковой амиотрофический склероз.
30. Способ активации регенерации и роста нейронов у млекопитающих, при котором на субъекта воздействуют эффективным количеством нейротрофного соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, причем иммунофилин проявляет ротамазную активность, а нейротрофное соединение ингибирует ротамазную активность иммунофилина.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
32. Способ профилактики нейродегенерации у животного, при котором воздействует эффективным количеством соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, причем иммунофилин проявляет ротамазную активность, а нейротрофное соединение ингибирует ротамазную активность иммунофилина.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
34. Нейротрофное соединение, представляющее собой пролиловый эфир N-глиоксила и отвечающее формуле:
в которой
R1 представляет собой C1-C5алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную C3-C6циклоалкилом, или вышеописанным Ar1, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила или фенила;
X выбран из группы, состоящей из кислорода или серы;
Y является кислородом; а
Z является алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений вышеописанным Ar1, C3-C6-циклоалкилом или Ar2, где Ar2 выбран из группы, состоящей из 2-, 3- или 4-пиридила, либо фенила, несущих от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкоксила.
в которой
R1 представляет собой C1-C5алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную C3-C6циклоалкилом, или вышеописанным Ar1, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила или фенила;
X выбран из группы, состоящей из кислорода или серы;
Y является кислородом; а
Z является алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений вышеописанным Ar1, C3-C6-циклоалкилом или Ar2, где Ar2 выбран из группы, состоящей из 2-, 3- или 4-пиридила, либо фенила, несущих от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкоксила.
35. Нейротрофное соединение, представляющее собой пролиловый эфир N-глиоксила по п. 34, отличающееся тем, что радикалы Z и R1 являются липофильными группами.
36. Нейротрофное соединение, представляющее собой пролиловый эфир N-глиоксила по п. 34, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из:
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
2-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилата, а также
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(2-тиенил)-глиоксил-2-пирролидинкарбоксилата.
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2(E)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
2-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилата, а также
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(2-тиенил)-глиоксил-2-пирролидинкарбоксилата.
37. Фармацевтический состав, содержащий эффективное в нейротрофном плане количество соединения, представляющего собой пролиловый эфир N-глиоксила по п. 34, а также фармацевтически приемлемый носитель.
38. Способ стимуляции роста поврежденных периферических нервов, при котором на поврежденные периферические нервы воздействуют нейротрофным соединением, представляющим собой пролиловый эфир N-глиоксила по п. 34, в количестве, достаточном для стимуляции роста указанных нервов.
39. Способ лечения неврологического расстройства, выбранного из группы, состоящий из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией, у животного, при котором на животного воздействуют терапевтически эффективным количеством соединения, представляющего собой пролиловый эфир N-глиоксила, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, причем иммунофилин проявляет ротамазную активность, а нейротрофное соединение, представляющее собой пролиловый эфир N-глиоксила, ингибирует ротамазную активность иммунофилина.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанный иммунофилин типа FKBP представляет собой FKBP-12.
41. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство является болезнью Альцгеймера.
42. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство является болезнью Паркинсона.
43. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство представляет собой боковой амиотрофический склероз.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/479,436 US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
US08/479,436 | 1995-06-07 | ||
US08/650,461 | 1996-05-21 |
Related Child Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000115383/04A Division RU2269514C9 (ru) | 1995-06-07 | 1996-06-05 | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами |
RU2000105119/04A Division RU2000105119A (ru) | 1995-06-07 | 2000-03-02 | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами |
RU2000105120/14A Division RU2000105120A (ru) | 1995-06-07 | 2000-03-02 | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97111860A true RU97111860A (ru) | 1999-05-20 |
RU2186770C2 RU2186770C2 (ru) | 2002-08-10 |
Family
ID=23903990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97111860/04A RU2186770C2 (ru) | 1995-06-07 | 1996-06-05 | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5614547A (ru) |
JP (2) | JP3557593B2 (ru) |
AT (1) | AT408187B (ru) |
DK (1) | DK176489B1 (ru) |
LT (1) | LT4484B (ru) |
PT (1) | PT102940A (ru) |
RU (1) | RU2186770C2 (ru) |
TR (1) | TR200001644T2 (ru) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
NZ336386A (en) * | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
DE19742263A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Asta Medica Ag | Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
CN101245043B (zh) * | 1998-06-03 | 2013-02-13 | Gpinil控股公司 | N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物 |
EP1085853A1 (en) | 1998-06-03 | 2001-03-28 | GPI NIL Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
BR9815920A (pt) * | 1998-06-03 | 2001-02-20 | Gpi Nil Holding Inc | Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo |
US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
WO2000046181A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
JP2003503479A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N置換化グリシン誘導体 |
AU5483500A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
HUP0202249A3 (en) | 1999-07-09 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
AU5606400A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
WO2001012622A1 (en) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | Schering Aktiengesellschaft | Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity |
MXPA02002578A (es) | 1999-09-08 | 2002-10-23 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. |
ES2269206T3 (es) * | 1999-11-12 | 2007-04-01 | Alcon, Inc. | Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares. |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
DOP2000000107A (es) | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
JP2003522767A (ja) | 2000-02-11 | 2003-07-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ニューロン損傷の処置または予防のためのピペラジンおよびピペリジン誘導体 |
KR100445781B1 (ko) * | 2000-11-30 | 2004-08-25 | 국제약품공업주식회사 | (s)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 |
CA2435829A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
US20040147433A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-07-29 | Marcus Keep | Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
US20060258698A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
US7943775B2 (en) * | 2006-06-21 | 2011-05-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Small molecules for imaging protein-protein interactions |
US20080306098A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-12-11 | Mutz Mitchell W | Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
US20090054334A1 (en) * | 2007-05-23 | 2009-02-26 | Mutz Mitchell W | Combinatorial improvement of bifunctional drug properties |
US20090053245A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-02-26 | Mutz Mitchell W | Pharmacokinetics and Efficacy of Anti-Angiogenic Drugs and Drugs Treating Diseases of the Blood |
US20100284993A1 (en) * | 2007-10-24 | 2010-11-11 | Mutz Mitchell W | Enhancing the Efficacy of Anti-Infective Therapeutics |
EP2242838A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-10-27 | GliaMed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
US20100317711A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-12-16 | Gliamed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
WO2011143400A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for inducing human pluripotent stem cells |
AR086250A1 (es) | 2011-05-05 | 2013-11-27 | Hoffmann La Roche | Polipeptido de fusion presentador de una secuencia de aminoacidos y utilizacion del mismo |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
CA2091194A1 (en) * | 1992-04-08 | 1993-10-09 | Richard D. Connell | 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants |
US5385918A (en) * | 1993-02-09 | 1995-01-31 | Miles Inc. | Aminomethylene-peptides as immunosuppressants |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,436 patent/US5614547A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 JP JP24689595A patent/JP3557593B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-05 AT AT0900296A patent/AT408187B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 TR TR2000/01644T patent/TR200001644T2/xx unknown
- 1996-06-05 RU RU97111860/04A patent/RU2186770C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 LT LT98-001A patent/LT4484B/lt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-22 DK DK199901518A patent/DK176489B1/da not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 JP JP2002113933A patent/JP2002371058A/ja active Pending
-
2003
- 2003-04-14 PT PT102940A patent/PT102940A/pt not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU97111860A (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
RU2000105120A (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
RU2186770C2 (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
JP4068164B2 (ja) | 毛髪成長組成物および使用 | |
EA002982B1 (ru) | Гетероциклические тиоэфиры и кетоны | |
CA2353460A1 (en) | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds | |
WO1996040633A9 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
RU2017144535A (ru) | Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина | |
JP2003514893A5 (ru) | ||
RU2002103340A (ru) | Нейротрофические пирролидины и пиперидины и относящиеся к ним композиции и способы | |
RU2000115383A (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
RU2000105119A (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
EP1227859B1 (en) | Neurophilin ligands for treating ocular conditions | |
AU703118C (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
GB2324527A (en) | Non-immunosuppressant rotamase inhibitors | |
MXPA97006714A (en) | Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam | |
CA2352900A1 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
IL134562A (en) | Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation |