AT408187B - Verwendung von n-glyoxylprolylesterverbindungen in arzneimitteln - Google Patents

Verwendung von n-glyoxylprolylesterverbindungen in arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
AT408187B
AT408187B AT0900296A AT900296A AT408187B AT 408187 B AT408187 B AT 408187B AT 0900296 A AT0900296 A AT 0900296A AT 900296 A AT900296 A AT 900296A AT 408187 B AT408187 B AT 408187B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
dimethyl
dioxopentyl
chain
straight
alkenyl
Prior art date
Application number
AT0900296A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA900296A (de
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
Priority claimed from PCT/US1996/009701 external-priority patent/WO1996040633A1/en
Priority to AT14612000A priority Critical patent/AT500192B1/de
Priority to AT14622000A priority patent/AT500193B1/de
Publication of ATA900296A publication Critical patent/ATA900296A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT408187B publication Critical patent/AT408187B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Diese Erfindung betrifft neurotrophe Verbindungen mit einer Affinität für Immunophiline vom FKBP-Typ, ihre Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der mit Immunophilinproteinen assozi- ierten Enzymaktivität und insbesondere Inhibitoren der Enzymaktivität von Peptidylprolylisomerase oder Rotamase. 



   Der Ausdruck Immunophilin bezieht sich auf eine Reihe von Proteinen, die als Rezeptoren für die prinzipiellen immunsuppressiven Wirkstoffe Cyclosporin A (CsA), FK506 und Rapamycin die- nen. Bekannte Klassen von Immunophilinen sind Cyclophiline und FK506 bindende Proteine wie FKBP. Cyclosporin A bindet an Cyclophilin, während FK506 und Rapamycin an FKBP binden. Die- se Immunophilin-Wirkstoff-Komplexe bilden Schnittstellen zu einer Reihe von intrazellularen Sig- nalübertragungssystemen, insbesondere im Immunsystem und dem Nervensystem 
Immunophiline sind dafür bekannt, dass sie eine Peptidylprolylisomerase- (PPlase) oder Rota- maseenzymaktivität besitzen Es wurde bestimmt, dass die Rotamaseaktivität bei der Katalysierung des wechselseitigen Übergangs vom cis- zum trans-Isomeren bei   Immunophilinproteinen   eine Rol- le spielt. 



   Immunophiline wurden ursprünglich in Immungewebe entdeckt und untersucht. Es wurde zu- nächst von den Fachleuten postuliert, dass eine Inhibierung der Rotamaseaktivität der Immuno- philine zur Inhibierung der T-Zellenproliferation führt, wodurch die immunsuppressive Wirkung, die immunsuppressive Wirkstoffe wie Cyclosporin A, FK506 und Rapamycin zeigen, ausgelöst wird. 



  Weitere Studien haben gezeigt, dass die Inhibierung der Rotamaseaktivität, von selbst, für eine immunsuppressive Aktivität nicht ausreichend ist. Siehe Schreiber et al. in Science 1990,250, 556- 559. Es wurde gezeigt, dass die Immunophilin-Wirkstoff-Komplexe in ihrer Wirkungsweise mit ternä- ren   Protemtargets   in Wechselwirkung treten Siehe Schreiber et   al.   in : Cell 1991,66, 807-815. Im Falle von FKBP-FK506 und FKBP-CsA binden die Wirkstoff-Immunophilin-Komplexe an das Enzym Calcineurin, was das T-Zellenrezeptorsignal inhibiert, das zur T-Zellenproliferation führt. In gleicher Weise tritt der Komplex aus Rapamycin und FKBP in Wechselwirkung mit dem RAFT1/ FRAP-Protein und inhibiert das Signal vom IL-2-Rezeptor. 



   Es wurde gefunden, dass Immunophiline in hohen Konzentrationen im Zentralnervensystem vorhanden sind. Immunophiline sind im Zentralnervensystem 10- bis 50mal mehr angereichert als im Immunsystem. In neuralem Gewebe scheinen Immunophiline die Extension von Neuronenfort- satzen, die Stickoxidsynthese und die Neurotransmitterfreisetzung zu beeinflussen. 



   Es wurde gefunden, dass picomolare Konzentrationen eines immunsuppressiven Stoffes wie FK506 und Rapamycin das Neuritenwachstum aus PC12-Zellen und sensorischen Nervenzellen, insbesondere Rückenmarkswurzelganglienzellen (DRG) stimulieren. Siehe Lyons et al. in : Proc. 



  Natl Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3191-3195. In Experimenten mit ganzen Tieren wurde gezeigt, dass FK506 die Nervenregeneration nach Gesichtsnervenverletzungen stimuliert und zu einer funktio- nellen Wiederherstellung bei Tieren mit Ischiasnervenläsionen führt. 



   Überraschend wurde gefunden, dass Wirkstoffe mit einer hohen Affinität für FKBP potente Rota- maseinhibitoren sind und ausgezeichnete neurotrophe Effekte zeigen. Siehe Lyons et al. Diese Ergebnisse legen die Verwendung von Immunsuppressiva zur Behandlung verschiedener Neuro- pathien des peripheren Nervensystems und zur Verstärkung des erneuten Neuronenwachstums im Zentralnervensystem (CNS) nahe. Untersuchungen haben gezeigt, dass neurodegenerative Störun- gen wie die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) durch einen Verlust oder verminderte Verfügbarkeit einer neurotrophen Substanz, die für eine be- stimmte Population von Neuronen spezifisch ist, die von der Störung betroffen sind, auftreten kann. 



   Es wurden verschiedene neurotrophe Faktoren, die spezifische Neuronenpopulationen im Zentralnervensystem beeinflussen, identifiziert Es wurde beispielsweise die Hypothese aufgestellt, dass die Alzheimer-Krankheit aus einer Abnahme oder einem Verlust des Nervenwachstumsfaktors (NGF) resultiert. Daher wurde vorgeschlagen, die Alzheimer-Krankheit mit exogenem Nerven- wachstumsfaktor oder anderen neurotrophen Proteinen wie dem Wachstumsfaktor des Gehirns 
 EMI1.1 
 behandeln, um das Überleben degenerierender Neuronenpopulationen zu erhöhen. 



   Eine klinische Anwendung dieser Proteine in verschiedenen Stadien neurologischer Erkran- kung ist behindert durch Schwierigkeiten bei der Verabreichung und Bioverfügbarkeit der grossen Proteine für Ziele im Nervensystem Im Gegensatz dazu sind die immunsuppressiven Wirkstoffe mit neurotropher Aktivität relativ klein und zeigen eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit und Spezi- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 fität. Wenn sie jedoch chronisch verabreicht werden, zeigen Immunsuppressiva eine Reihe von potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen einschliesslich Nephrotoxizität wie Beeinträchtigung   der glomerulären Filtration und irreversible interstitielle Fibrose (Kopp et al., 1991, in : Am. Soc.   



  Nephrol. 1 :162), neurologische Ausfälle wie unwillkürlicher Tremor oder unspezifische zerebrale   Angina wie nicht lokalisierte Kopfschmerzen (De Groen et al., 1987, in : N.Engl. J. Med. 317:861)   und Bluthochdruck mit den daraus resultierenden Komplikationen (Kahan et al., 1989, in- N. Engl. 



  J. Med. 321:1725). 



   Zur Vermeidung der Nebenwirkungen, die mit der Verwendung der immunsuppressiven Verbin- dungen verbunden sind, stellt die vorliegende Erfindung nicht immunsuppressive Verbindungen, die FKBP-Rotamaseinhibitoren mit kleinem Molekül enthalten, zur Förderung des Neuronenwachs- tums und zur Regeneration bei verschiedenen neuropathologischen Situationen zur Verfügung, wo eine Neuronenreparatur erleichtert werden kann, einschliesslich der Schädigung von peripheren Nerven durch physische Verletzung oder Krankheitszustände wie Diabetes, physische Schädigung des Zentralnervensystems (Rückenmark und Gehirn), Gehirnschäden in Verbindung mit Schlagan- fall und zur Behandlung von neurologischen Störungen in Zusammenhang mit Neurodegeneration einschliesslich der Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose. 



   Figur 1 ist eine Mikrophotographie von Rückenmarksganglien von Hühnern (Küken) behandelt mit verschiedenen Konzentrationen von Beispiel 17 wie es angegeben ist. Figur 1 zeigt, dass Bei- spiel 17 gemäss der vorliegenden Erfindung das Neuritenwachstum in Kulturen von sensorischen Neuronen stark fördert Kulturen von Explantaten, die am Embryonentag 9 bis 10 aus Hühner- rückenmarksganglien gewonnen wurden, wurden mit verschiedenen Konzentrationen von Beispiel 17 wie angegeben behandelt. Achtundvierzig Stunden später wurde die Anzahl an Neuriten mit einer Länge über der eines DRG-Explantats quantitativ bestimmt. Die Anzahl an Neuriten, die in unbehandelten DRG exprimiert wurden, wurde von der Neuritenzahl der mit Beispiel 17 behandel- ten Proben abgezogen, so dass sich das von Beispiel 17 abhängige spezifische Neuritenwachstum ergibt.

   Es sind Mikroaufnahmen der mit Beispiel 17 behandelten DRG sowie das quantitative dosis- abhängige Neuritenwachstum ausgelöst durch Beispiel 17 dargestellt 
Figur 2 ist ein Schaubild, das das quantitative Ausmass des Neuritenwachstums in Rücken- markswurzelganglien von Hühnern bei Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen an Beispiel 17 zeigt. Figur 2 zeigt, dass Beispiel 17 gemäss der vorliegenden Erfindung das Neuritenwachstum in Kulturen von sensorischen Neuronen wirksam fördert. Explantatkulturen isoliert aus Hühnerrük- kenmarksganglien am Embryonentag 9 bis 10 wurden mit verschiedenen Konzentrationen an Bei- spiel 17 wie angegeben behandelt. Achtundvierzig Stunden später wurde die Anzahl an Neuriten mit einer Länge über der eines DRG-Explantats quantitativ bestimmt.

   Die Anzahl an Neuriten, die in unbehandelten DRG exprimiert wurden, wurde von der Neuritenzahl der mit Beispiel 17 behan- delten Proben abgezogen, so dass sich das von Beispiel 17 abhängige spezifische Neuritenwachs- tum ergibt. Es ist das quantitative dosisabhängige Neuritenwachstum ausgelöst durch Beispiel 17 dargestellt. 



   Figur 3 ist eine Mikroaufnahme von Schnitten des Ischiasnervs von Ratten. Figur 3 zeigt, dass Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung die Neuronenregeneration nach Läsionen des Ischiasnervs fördert. Ischiasnerven von 150 g schweren männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden auf Höhe der Hüften gequetscht Beispiel 1 (30 mg/kg s.c.), Inactive (30 mg/kg s.c.) oder   mtralipides   Vehikel wurden einmal täglich während der nächsten 21 Tage verabreicht. Die Tiere wurden getötet, die 
Ischiasnerven entfernt und Nervensegmente 2 mm distal zur Quetschstelle herausgeschnitten und mit Holmes-Silberfarbstoff angefärbt (zur Bestimmung der Axonanzahl) und mit Luxol-Blau (zur Bestimmung der Remyelierung).

   Die Mikroaufnahmen zeigen Schnitte von Ischiasnerven von unbehandelten Ratten, Tiere mit Läsionen und Vehikelbehandlung und mit Beispiel 1 und Inactive behandelten Tieren bei 630facher Vergrösserung, wobei jede Gruppe vier Tiere umfasst. 



   Figur 4 ist ein Schaubild der   (3H )-CFT-Bindung   pro  g Striatummembranprotein. Figur 4 zeigt, dass Neuroimmunophilinliganden gemäss der vorliegenden Erfindung die Erholung von   Dopamin-   neuronen nach MPTP-Behandlung von Mäusen fördern.   CD1-Mäuse   (25 g) wurden 5 Tage lang täglich mit 30 mg/kg MPTP (i.p.) behandelt. Die Tiere wurden ebenfalls täglich mit intralipidem Vehikel, Beispiel 1 (100 mg/kg s. c.) oder Beispiel 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c., wie angegeben) gleich- zeitig mit dem MPTP und für weitere 5 Tage fortgesetzt behandelt. Nach achtzehn Tagen wurden die Tiere getötet, Striata aus 5 Tieren pro Gruppe zusammengenommen und in ein gewaschenes 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Membranpraparat überführt.

   Die Bindung von (3H) -CFT an diese Striatummembranpräparate aus verschiedenen Gruppen wurde quantitativ bestimmt, um die Dopamintransportermengen auf leben- den Nervenenden zu bestimmen. Die Bindung in Gegenwart von 10  M unmarkiertem CFT erreich- te eine unspezifische Bindung, die von der gesamten Bindung abgezogen wurde, um die spezifi- sche (3H)-CFT-Bindung quantitativ zu ermitteln. Die Bindung wurde auf den Proteingehalt der Stnatummebranen aus jeder Versuchsgruppe normalisiert. Koronale und saggitale Gehirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren wurden mit anti-Tyrosinhydroxylase (TH) Ig ange- färbt, um die axonalen nigralen Mengen an TH, die für die funktionellen dopaminergen Neuronen Indikativ sind, im striären, medialen Vorderhirn quantitativ zu bestimmen. 



   Figur 5 ist ein Balkendiagramm der (3H)-CFT dargestellt für 200  g Membranprotein Figur 5 zeigt, dass Neuroimmunophilinliganden gemäss der vorliegenden Erfindung die Erholung von Dopa- minneuronen nach MPTP-Behandlung von Mäusen gemäss der in Figur 4 beschriebenen Verfah- rensweise fördern. 



   Figur 6 ist eine Mikroaufnahme bei 630facher Vergrösserung von koronalen und saggitalen Ge- hirnschnitten. Figur 6 zeigt Gehirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren ange- farbt mit anti-Tyrosinhydroxylase (TH) Ig zur quantitativen Bestimmung von striatalen TH-Werten, was die funktionalen dopaminergen Neuronen anzeigt 
Figur 7 ist eine Mikroaufnahme bei 50facher Vergrösserung von koronalen und saggitalen Ge- hirnschnitten. Figur 7 zeigt Gehirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren ange- färbt mit anti-Tyrosinhydroxylase (TH) Ig zur quantitativen Bestimmung von nigralen TH-Werten, was die funktionalen dopaminergen Neuronen anzeigt. 



   Figur 8 ist eine Mikroaufnahme bei 400facher Vergrösserung von koronalen und saggitalen Ge- hirnschnitten. Figur 8 zeigt Gehirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren ange- färbt mit anti-Tyrosmhydroxylase (TH) Ig zur quantitativen Bestimmung von TH-Werten der Axon- bündel des medialen Vorderhirns, was die funktionalen dopaminergen Neuronen anzeigt 
Die neuen neurotrophen Verbindungen gemäss der Erfindung sind relativ kleine Moleküle im Vergleich zu anderen bekannten Verbindungen, die an Immunophiline vom FKBP-Typ binden, wie Rapamycin, FK506 und Cyclosporin. 



   Die neurotrophen Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen eine Affinität fur FK506-binden- de Proteine wie FKBP-12 Es wurde überraschend gefunden, dass wenn die erfindungsgemässen neurotrophen Verbindungen an FKBP gebunden sind, sie die Prolylpeptidyl-cis-trans-Isomeraseak- tivität oder die Rotamaseaktivität des bindenden Proteins inhibieren und Neuntenwachstum stimu- lieren, während sie keine immunsuppressive Wirkung zeigen. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere eine neue Klasse von neurotrophen Verbindungen darge- stellt durch die Formel- 
 EMI3.1 
 worin 
 EMI3.2 
 die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sein 
 EMI3.3 
 
Gruppe bestehend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl,   2-Indolyl,     3-Indolyl,   2-Furyl, 3-Furyl, 2-   Thioazolyl,   2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substi- tuenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, 
Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1 - C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1 - C4 Alkoxy oder C1 - C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;

   X Sauerstoff, Schwefel, Methylen (CH2) oder H2 ist ; 
 EMI3.4 
 Z ein C2 - C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit Ar1 wie es oben definiert ist, C3 - C8 Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1 - C6 Alkyl- oder Alkenylkette oder Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-lndolyl, 
 EMI4.1 
 
Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1 - C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1 -   C4   Alkoxy oder C1 - C4 Alkenyloxy, Phenoxy, 
Benzyloxy und Amino;

   Z auch das Fragment sein kann: 
 EMI4.2 
 worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl 
 EMI4.3 
 unsubstituiertes Ar1; X2 0 oder NR5 ist, wo R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C, - C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C, - C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl und C1 - C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder 
Alkenyl substituiert mit Phenyl, oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Hydraten davon. 



  Bevorzugte Verbindungen weisen die folgende Formel auf : 
 EMI4.4 
 worin R1 eine C1 - Cg geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist gegebenenfalls substituiert mit C3 - C8 Cycloalkyl, C3 oder Cs Cycloalkyl, C5 -   C7   Cycloalkenyl oder Ar1, wo die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sein 
 EMI4.5 
 
Gruppe bestehend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl,   2-lndolyl,     3-Indolyl,   2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thio- azolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituen- ten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, 
Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1 - C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, 
C1 - C4 Alkoxy oder C1 - C4Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;

   Z ein C2 - C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit An wie es oben definiert ist, C3 - C8 
Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1 - C6 Alkyl- oder Alkenylkette oder Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-lndolyl,   3-Indolyl,   2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phe- nyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1 - C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1 - C4 Alkoxy oder C1 - C4 Alkenyloxy, Phenoxy,   Benzyloxy und Amino ;

   pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Hydraten davon   Bevorzugte neurotrophe N-Glyoxylprolylesterverbindungen weisen die Formel auf : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 worin 
 EMI5.2 
 substituiert mit C3 bis C6 Cycloalkyl oder Ar1, wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe beste- hend aus 2-Furyl, 2-Thienyl oder Phenyl; 
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Schwefel; 
Y Sauerstoff ist, und 
Z ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit Ar1 wie es oben definiert ist, C3 - C6 Cycloalkyl, Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1 - C4 Alkoxy. 



   Die Verbindungen dieser Erfindung existieren in stereoisomeren Formen, entweder Enantiome- ren oder Diastereomeren. Die Stereochemie bei Position 1 (Formel 1) ist R oder S, wobei S bevor- zugt ist. Im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sind Enantiomeren, die racemische Form und Diastereoisomerenmischungen. Enantiomere wie Diastereomere können nach den Fachleuten be- kannten Verfahren getrennt werden. 



   Es ist bekannt, dass Immunophiline wie FKBP bevorzugt Peptidsubstrate erkennen, die Xaa- Pro-Yaa-Gruppierungen enthalten, wobei Xaa und Yaa lipophile Aminosäurereste sind. (Siehe Schreiber et al., 1990, in. J Org. Chem. 55, 4984-4986, Harnson und Stein, 1990, in : 29,3813-3816. Auf diese Weise modifizierte Prolylpeptidomimetische Verbindungen, die lipophile Substituenten tragen, sollten mit hoher Affinität an den hydrophoben Kern der aktiven Stelle von FKBP binden und seine Rotamaseaktivität inhibieren. 



   Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Ri-Gruppen, die stereoche- misch nicht hinderlich sind in Bezug auf die bekannte Form und Grösse des hydrophoben Kerns der aktiven Stelle von FKBP. Auf diese Weise können sehr grosse und/oder hochsubstituierte   Ri-Grup-   pen mit weniger Affinität an die aktive Stelle von FKBP binden. 



   Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung umfassen:   3-Phenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-Phenyl-1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,    
3-(3,4,5-Tnmethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxy- lat,   3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin-    carboxylat,   3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincar-    boxylat,   3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrroli-    dincarboxylat, 
 EMI5.3 
   3-Phenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(1,2-dioxo-2-phenyl)-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(3,

  3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,    
 EMI5.4 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   3-(3-Pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(2-Pyridyl)-1 -propyl-(2S)- 1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,    
 EMI6.1 
   3-(3-Pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat,    3-(3-Pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 
 EMI6.2 
 
3, 3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat,   3,3-Diphenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(2-thienyl)-glyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat.    



   Besonders bevorzugte neurotrophe N-Glyoxylprolylesterverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus   3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin-    carboxylat, 
 EMI6.3 
   3,3-Diphenyl-1 -propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidincarboxylat,      3,3-Diphenyl-1-propy!-(2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat,   und 
 EMI6.4 
 



   Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Unter solchen Säuresalzen sind die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisul- fat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.

   Basensalze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und so weiter. Es können auch die basischen stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert werden mit Verbindungen wie niederen Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyl- chloriden, -bromiden und-iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und   Diamylsulfa-   ten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Es werden dabei in Wasser oder Öl lösliche oder dispergierbare Produkte erhalten. 



   Die neurotrophen Verbindungen gemäss der Erfindung können einem Patienten periodisch ver- abreicht werden, der sich einer Behandlung wegen neurologischer Störungen oder aus anderen Gründen unterzieht, bei denen es wünschenswert ist, die Regeneration oder das Wachstum von Neuronen zu stimulieren, wie bei verschiedenen Neuropathien des peripheren Nervensystems oder neurologischen Störungen in Zusammenhang mit einer Neurodegeneration. Die erfindungsge- mässen Verbindungen können auch an andere Säuger als Menschen verabreicht werden, um ver- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 schiedene neurologische Störungen von Säugern zu behandeln. 



   Die neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind potente Inhibitoren der Rota- maseaktivität und besitzen ein ausgezeichnetes Mass an neurotropher Aktivität Diese Aktivität ist nützlich bei der Stimulation von geschädigten Neuronen, bei der Förderung der Neuronenregene- ration, der Vermeidung einer Neurodegeneration und bei der Behandlung von einigen neurologi- schen Störungen, von denen bekannt ist, dass sie mit einer neuronalen Degeneration und Neuropa- thien des peripheren Nervensytems verbunden sind.

   Die neurologischen Störungen, die behandelt werden können, umfassen ohne darauf beschränkt zu sein: Trigeminusneuralgie, Glossopharyn- gusneuralgie, Bell-Lähmung, Myasthenia gravis, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, progressive Muskelatrophie, progressive bulbäre Muskelatrophie, Bandscheibensyndrome mit Her- nien, Rupturen oder Prolapsen, zervikale Spondylosis, Erkrankungen des Plexus, Thoraxsyndro- me, Neuropathien des peripheren Nervensystems wie durch Blei, Diaphenylsulfon, Ticks, Porphy- rle oder das Gullain-Barre-Syndrom, Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit. 



   Für diese Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen oral, parenteral, durch Sprüh- inhalation, äusserlich, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir in Dosis- formulierungen, die herkömmliche nicht toxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvantien oder Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck parenteral umfasst sub- kutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intrasternale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken. 



   Damit sie an Zentralnervensystemtargets therapeutisch wirksam sind, sollten die Immunophilin- Wirkstoffkomplexe die Blut-Hirnschranke leicht überschreiten können, wenn sie peripher verab- reicht werden. Verbindungen gemäss der Erfindung, die die Blut-Hirnschranke nicht überwinden können, können auf intraventrikulärem Wege wirksam verabreicht werden. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form eines sterilen injizierbaren Präpa- rats vorliegen, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder ölhaltige Suspension. Diese Su- spension kann nach den Fachleuten bekannten Techniken formuliert werden, wobei geeignete Di- spergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel verwendet werden. Das sterile injizierbare Präpa- rat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösemittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. 



  Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösemitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Rin- ger-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Ausserdem können bekanntermassen sterile, fixierte Öle als Lösemittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Zu diesem Zweck kann jedes milde fixierte Öl verwendet werden einschliesslich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fett- säuren wie Oleinsäure und ihre Glyceridderivate finden Verwendung bei der Herstellung injizierba- rer Präparate, Olivenöl oder Castoröl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllö- sungen oder -suspensionen können auch einen langkettigen Alkohol als Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel enthalten. 



   Die Verbindungen können beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht werden oder als wässrige Suspension oder Lösung. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung werden üblicherweise eingesetzte Träger wie Lactose oder Stärke verwendet. Ebenso werden typi- scherweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat zugesetzt Zur oralen Verabreichung in Kapselform nützliche Verdünnungsmittel umfassen Lactose und getrocknete Stärke. Wenn zur oralen Verwen- dung wässrige Suspensionen erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspen- sionsmitteln kombiniert. Wenn es gewünscht ist, können bestimmte Süssungsmittel und/oder Ge- schmacksstoffe und/oder Farbstoffe zugesetzt werden. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nicht reizenden Trägerstoff hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest ist, aber bei rektaler Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, so dass der Wirkstoff freigegeben wird. Solche Stoffe umfassen Kakaobutter, Bienen- wachs und Polyethylenglykole. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn die zur Behandlung vorgesehenen Bedingungen Bereiche oder Organe betreffen, die für eine äusserliche Anwendung leicht zugänglich sind, wie neurologische Störungen des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstraktes. Geeignete topische Formulierungen werden für jeden dieser 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Bereiche einfach hergestellt. 



   Für eine ophthalmische Verabreichung können die Verbindungen als Mikrosuspensionen in isotonischer, pH-regulierter steriler Salzlösung oder, bevorzugt, als Lösungen in isotonischer, pH- regulierter steriler Salzlösung formuliert werden, entweder mit oder ohne einen Konservierungsstoff wie Benzylalkoniumchlorid. Alternativ können für die ophthalmische Verwendungen die Verbindun- gen in eine Salbengrundlage wie Petrolatum formuliert werden 
Zur äusserlichen Anwendung auf der Haut können die Verbindungen in eine geeignete Salbe formuliert werden, die die Verbindung suspendiert oder gelöst enthält, beispielsweise in einer Mi- schung mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen. Mineralöl, Paraffinöl, Vaseline, Propy- lenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen, Emulgierwachs und Wasser.

   Alternativ können die Ver- bindungen in eine geeignete Lotion oder Creme formuliert werden, die den Wirkstoff suspendiert oder gelöst enthält, beispielsweise in einer Mischung mit einer oder mehreren der folgenden Sub- stanzen : Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Oc- tyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser. 



   Eine ausserliche Anwendung für den unteren Verdauungstrakt kann mit einem rektalen Suppo- sitoriumformulierung erreicht werden (siehe oben) oder in einer geeigneten Klistierformulierung. 



   Dosishöhen in der Grössenordnung von ungefähr 0,1mg bis ungefähr 10000 mg der Wirkstoff- verbindung sind zur Behandlung der obigen Zustände zweckmässig, wobei bevorzugte Mengen ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 1000 mg betragen. Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägersub- stanzen kombiniert werden kann, um eine Einzeldosis herzustellen, hängt vom zu behandelnden Patienten und der speziellen Art der Verabreichung ab. 



   Es ist jedoch selbstverständlich, dass eine spezifische Dosishöhe für einen bestimmten Patien- ten von einer Reihe von Faktoren abhängt wie der Aktivität des speziellen verwendeten Wirkstoffs, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Nahrungsgewohnheiten, Verabreichungszeit, Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination und der Schwere der zu behandeln- den Krankheit und der Art der Verabreichung. 



   Die Verbindungen können mit anderen neurotrophen Stoffen verabreicht werden wie dem neurotrophen Wachstumsfaktor (NGF), dem Wachstumsfaktor der Glia, dem Wachstumsfaktor des Gehirns, dem ziliaren neurotrophen Faktor und Neurotropin-3. Die Dosishöhe anderer neurotropher Wirkstoffe hängt von den zuvor aufgeführten Faktoren ab und der neurotrophen Wirksamkeit der Wirkstoffkombination. 



    Kj- Testverfahren    
Die Inhibierung der Aktivität von Peptidylprolylisomerase (Rotamase) der erfindungsgemassen Verbindungen kann nach bekannten Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, ermittelt   werden (Harding, M. W. et al. in : Nature 341 : 758-760(1989); Holt et al. in. J. Am. Chem. Soc. 115:   9923-9938). Diese Werte werden als scheinbare   K,-Werte   erhalten und sind in Tabelle I dargestellt. 



  Die cis-trans-Isomerisierung einer Alanin-Prolin-Bindung in einem Modellsubstrat, N-Succinyl-Ala- Ala-Pro-Phe-p-Nitroanilid, wird spektrophotometrisch untersucht in einem Chymotrypsin gekoppel- ten Assay, das para-Nitroanilid aus der trans-Form des Substrats freisetzt. Die Inhibition dieser Reaktion, bedingt durch die Zugabe verschiedener Konzentrationen an Inhibitor, wird bestimmt und die Daten werden als Änderung der Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung als Funktion der Inhibitorkonzentration analysiert, so dass sich scheinbare K,-Werte ergeben. 



   In einer Kunststoffkuvette werden 950 mL eiskalter Puffer (25 mM HEPES, pH 7,8,100 mM NaCI), 10 mL FKBP (2,5 mM in 10 mM Tris-CI pH 7,5,100 mM NaCI, 1 mM Dithiothreitol), 25 mL Chymotrypsin (50 mg/ml in 1 mM HCI) und 10 mL Testverbindung bei verschiedenen Konzentratio- nen in Dimethylsulfoxid zusammengegeben. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 5 mL Sub- strat initiiert (Succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-Nitroanilid, 5 mg/mL in 2,35 mM LiCI in Trifluoretha- nol). 



   Die Absorption bei 390 nm gegen die Zeit wird 90 s lang unter Verwendung eines Spektro- photometers verfolgt und die Geschwindigkeitskonstanten aus den Aufzeichnungen der Absorption gegen die Zeitdaten bestimmt. 



   Die Daten aus diesen Experimenten sind in Tabelle I dargestellt 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
<tb> No. <SEP> R <SEP> R'
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 1,1-dimethylpropyl <SEP> 3-phenylpropyl <SEP> 42
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> " <SEP> 3-phenyl-prop-2- <SEP> 125
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (E)-enyl
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> " <SEP> 3-(3,4,5-tri-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> methoxyphenyl)propyl <SEP> 200
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> " <SEP> 3-(3,4,5-trimethoxy-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> phenyl)-prop-2-(E)-enyl <SEP> 65
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> " <SEP> 3-(4,5-methylenedioxy)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> phenylpropyl <SEP> 170
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> " <SEP> 3-(4,5-methylenedioxy)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> phenylprop-2-(E)

  -enyl <SEP> 160
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> " <SEP> 3-cyclohexylpropyl <SEP> 200
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> " <SEP> 3-cyclohexylprop-2-(E)-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> enyl <SEP> 600
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 9 <SEP> " <SEP> (1R)-1,3-diphenyl-1-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> propyl <SEP> 52
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 2-furanyl <SEP> 3-phenylpropyl <SEP> 4000
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 2-thienyl <SEP> 92
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 2-thiazolyl <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 13 <SEP> phenyl <SEP> 1970
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 1,1-dimethylpropyl <SEP> 3-(2,5-dimethoxy)
<tb> 
<tb> 
<tb> phenylpropyl <SEP> 250
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> " <SEP> 3-(2,5-dimethoxy)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> phenylprop-2-(E)-enyl <SEP> 450
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> " <SEP> 2-(3,4,5-trimethoxy
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> phenyl)

  ethyl <SEP> 120
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> " <SEP> 3-(3-pyridyl)propyl <SEP> 5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 3-(2-pyridyl)propyl <SEP> 195
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19 <SEP> " <SEP> 3-(4-pyridyl)propyl <SEP> 23
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> cyclohexyl <SEP> 3-phenylpropyl <SEP> 82
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21 <SEP> tert-butyl <SEP> " <SEP> 95
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 22 <SEP> cyclohexylethyl <SEP> " <SEP> 1025
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 23 <SEP> cyclohexylethyl <SEP> 3-(3-pyridyl)propyl <SEP> 1400
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> tert-butyl <SEP> 3-(3-pyridyl)propyl <SEP> 3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 1,1-dimethylpropyl <SEP> 3,3-diphenylpropyl <SEP> 5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 26 <SEP> cyclohexyl <SEP> 3-(3-pyridyl)propyl <SEP> 9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 27 <SEP> 2-thienyl <SEP> 3-(3-pyridyl)propyl <SEP> 1000
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 28 <SEP> tert-butyl <SEP> 3,

  3-diphenylpropyl <SEP> 5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 29 <SEP> cyclohexyl <SEP> " <SEP> 20
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 30 <SEP> 2-thienyl <SEP> 150
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
In Säugerzellen komplexiert FKBP-12 mit dem Inositoltriphosphatrezeptor (IP3R) und dem Ryanodinrezeptor (RyR). Es wird angenommen, dass die neurotrophen Verbindungen dieser Erfindung FKBP-12 von diesen Komplexen dissoziieren, was dazu führt, dass der Calciumkanal "leck" wird (Cameron et al., 1995). Calciumströme sind bei Neuritenextensionen beteiligt, so dass der IP3R-Rezeptor und der Ryanodinrezeptor bei der neurotrophen Wirkung der Wirkstoffe beteiligt sein können. Da die Wirkstoffe an dieselbe Stelle binden wie FKBP-12 wie der   IP3R-Rezeptor,   kann man annehmen, dass die Wirkstoffe die Kanäle von FKBP-12 verschieben. 



   Rückenmarkswurzelganglien von Hühnern (Küken)
Kulturen und Neuritenwachstum 
 EMI10.1 
 men. Ganze Ganglionexplantate wurden auf mit einer dünnen Schicht Matrigel beschichteten 12- Lochplatten mit Liebovitz L15 plus Glucosemedium versehen mit 2 mM Glutamin und 10 % fetalem Kalbsserum und auch mit einem Gehalt an 10  M Cytosin-&num;-D-arabinofuranosid (Ara C) bei 37  C in einer Atmosphäre von 5 % CO2 kultiviert. Vierundzwanzig Stunden später wurden die DRG mit verschiedenen Konzentrationen an Nervenwachstumsfaktor, Immunophilinliganden oder Kombina- tionen von NGF plus Wirkstoffen behandelt. Achtundvierzig Stunden nach der Wirkstoffbehandlung wurden die Ganglien sichtbar gemacht unter Phasenkontrast oder Hoffman-Modulationskontrast mit einem Zeiss Axiovert Inversionsmikroskop. Es wurden Mikroaufnahmen der Explantate aufge- nommen und das Neuritenwachstum quantitativ bestimmt.

   Neuriten, die länger sind als der DRG- Durchmesser wurden als positiv gezählt, wobei die Gesamtzahl der Neuriten pro Versuchsanord- nung quantitativ erfasst wurde. Pro Probenvertiefung wurden drei bis vier DRG kultiviert und jede Behandlung wurde doppelt durchgeführt. 



   Die Daten dieser Experimente sind in Tabelle II angegeben. Repräsentative Mikroaufnahmen   für Beispiel 17 sind in Figur 1 gezeigt ; dosisabhängige Kurve für dieses Beispiel ist in Figur 2   angegeben. 



    Tabelle II   
Neuritenwachstum in Küken-DRG 
Beispiel Nr. ED50, Neuritenwachstum, nM 
 EMI10.2 
 
<tb> 1 <SEP> 53
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 105
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 149
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 190
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 10
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 75
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 0,46
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 0,015
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> 0,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 0,015
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> 0,05
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 30
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19 <SEP> 6
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> 0,13
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21 <SEP> 0,025
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 22 <SEP> 0,66
<tb> 
<tb> 
<tb> 23 <SEP> 1100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> 0,014
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Beispiel Nr.

   ED50, Neuritenwachstum, nM 
 EMI11.1 
 
<tb> 25 <SEP> 0,50
<tb> 26 <SEP> 2
<tb> 
<tb> 27 <SEP> 500
<tb> 
<tb> 28 <SEP> 0,50
<tb> 
<tb> 29 <SEP> 10
<tb> 
<tb> 30 <SEP> 100
<tb> 
 
Ischiasnervenaxotomie 
Sechs Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden anästhesiert und der Ischiasnerv freigelegt und auf Höhe der Hüfte mit Pinzetten gequetscht. Testverbindungen oder Vehikel wurden subkutan direkt vor der Läsion und in den folgenden 18 Tagen täglich verabreicht. Teilstücke des Ischiasnervs wurden mit Holmes-Silberfärbung angefärbt, um die Anzahl der Axone quantitativ zu bestimmen, und mit Luxol-Blau, um das Ausmass der Myelinisation quantitativ zu bestimmen.

   Achtzehn Tage nach der Läsion zeigte sich eine deutliche Abnahme in der Anzahl der Axone (50 % Abnahme im Vergleich zur Kontrolle ohne Läsion) und im Ausmass der Myelinisation (90 % Abnahme im Vergleich zur Kontrolle ohne Läsion) in mit dem Vehikel behandelten Tieren. 



   Die Verabreichung von Beispiel 1 (30 mg/kg, s. c.) direkt vor der Läsion und in den folgenden 18 Tagen täglich führte zu einer deutlichen Regeneration sowohl der Anzahl der Axone (5 % Abnahme, im Vergleich zur Kontrolle ohne Läsion) und dem Ausmass der Myelinisation (50 % Abnahme im Vergleich zur Kontrolle ohne Läsion) im Vergleich zu mit dem Vehikel behandelten Tieren. 



  Die deutliche Wirksamkeit des Beispiels 1 geht einher mit ihrer starken Aktivität zur Inhibierung der Rotamaseaktivität und zur Stimulierung des Neuritenwachstums in Küken-DRG. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. "Sham" bezeichnet Tiere, die Vehikel erhielten, aber keine Läsion hatten; "Vehikel" bezeichnet Tiere, die eine Läsion hatten und nur Vehikel erhielten (d. h. keinen Wirkstoff). 



  Beispiel 1 zeigt eine auffällige Ähnlichkeit zu den "Sham"-Tieren, was die starke neuroregenerative Wirkung dieser Verbindungen in vivo zeigt. 



   Inactive ist eine Verbindung, die inaktiv ist als   FKBP12-Inhibitor.   Mit dieser Verbindung behandelte Tiere glichen den Tieren, die Läsionen hatten und mit Vehikel behandelt wurden, was mit den bei Beispiel 1 beobachteten neuroregenerativen Ergebnissen übereinstimmt, die direkt durch die Inhibierung von FKBP12 verursacht sind. 



   Quantitative Bestimmungen dieser Daten sind in Tabelle III gezeigt 
Tabelle 111 
 EMI11.2 
 
<tb> Behandlung <SEP> Axonanzahl <SEP> Myelinwert
<tb> 
<tb> 
<tb> (% <SEP> Kontrolle)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sham <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Läsion
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> + <SEP> Vehikel <SEP> (s <SEP> c.) <SEP> 50 <SEP> 10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> + <SEP> Beisp. <SEP> 1
<tb> 
<tb> 
<tb> (30 <SEP> mg/kg <SEP> s <SEP> c.) <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> + <SEP> Inactive
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (30 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.) <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
MPTP-Modell der Parkinson-Krankheit in Mäusen 
MPTP-Läsionen der dopaminergen Neuronen in Mäusen wurde als Tiermodell der Parkinson- Krankheit verwendet.

   Vier Wochen alte männliche weisse CD1-Mäuse erhielten 5 Tage lang i. p 30 mg/kg MPTP. Beispiel 17 (10 - 40 mg/kg) oder Vehikel wurden 5 Tage lang s. c zusammen mit dem MPTP verabreicht, sowie weitere 5 Tage nach Beendigung der MPTP-Behandlung. 18 Tage nach der MPTP-Behandlung wurden die Tiere getötet und die Striata entnommen und homoge- nisiert. Es wurde eine (3H) -CFT-Bindung, ein Radioligand für den Dopamintransporter, an die Striatummembran vorgenommen, um die Menge des Dopamintransporters (DAT) nach Läsion und Wirkstoffbehandlung quantitativ zu bestimmen. Es wurde unter Verwendung einer anti-Tyrosinhy- droxylase Ig eine Immunoanfärbung an saggitalen und koronalen Gehirnschnitten vorgenommen, um das Überleben und die Erholung der dopaminergen Neuronen quantitativ zu bestimmen.

   Bei Tieren, die mit MPTP und Vehikel behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Tieren ohne Läsionen ein wesentlicher Verlust der funktionalen dopaminergen Endstellen beobachtet. Tiere mit Läsionen, die Beispiel 17 erhielten, zeigten eine fast quantitative Erholung der TH-gefärbten dopaminergen Neuronen. 



   Die Figuren 4 und 5 zeigen die quantitative Bestimmung der DAT-Werte, während die Figuren 6 - 8 Mikroaufnahmen der regenerativen Wirkungen von Beispiel 17 bei diesem Modell zeigen. 



  Figur 4 zeigt eine deutliche Erholung der funktionalen dopaminergen Endstellen, bestimmt durch (3H)-CFT-Bindung, in Bezug auf Tiere, die MPTP erhielten, aber nicht die Guilford-Verbindungen. 



  Figur 5 gibt diese Daten in Form eines Balkendiagramms an. Es wird gezeigt, dass Tiere, die zusätzlich zu MPTP 40 mg/kg Beispiel 17 erhielten, eine mehr als 90 %ige Erholung der (3H)-CFT- Bindung ausbildeten. Wie die Figuren 6 - 8 zeigen, zeigt die Immunoanfärbung auf Tyrosinhydroxy- lase (ein Marker lebensfähiger dopaminerger Neuronen) im Striatum, den Nigra und dem medialen Vorderhirnbündel eine klare und deutliche Erholung der funktionalen Neuronen bei Tieren, die Beispiel 17 erhielten, im Vergleich zu Tieren, die das läsionierende Mittel, aber keinen Wirkstoff (MPTPNehikel) erhielten. 



   Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung und sind nicht als Einschränkung der Erfindung darauf zu verstehen. Alle Polymermolekulargewichte sind mittlere Durchschnittswerte der Molekulargewichte. Alle Prozentangaben beruhen auf den Gewichtspro- zenten des endgültigen Verabreichungssystems oder der hergestellten Formulierung, sofern nichts anderes angegeben ist, und alle ergeben insgesamt gleich 100 Gewichts-%. 



   Beispiele 
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf eine Reihe von Synthesewegen hergestellt werden, die eingeführte chemische Umsetzungen verwenden. Der allgemeine Weg zu den vorlie- genden Verbindungen ist in Schema I beschrieben. N-Glyoxylprolinderivate können durch Umset- zen von L-Prolinmethylester mit Methyloxalylchlorid wie in Schema I gezeigt hergestellt werden. 



  Die erhaltenen Oxamate können mit einer Reihe von Kohlenstoffnukleophilen umgesetzt werden, um Zwischenprodukte zu erhalten. Diese Zwischenprodukte werden dann mit einer Reihe von Alkoholen, Amiden oder mit mit Schutzgruppen versehenen Aminosäureresten umgesetzt, um die Propylester und Amide gemäss der Erfindung zu erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  Schema I 
 EMI13.1 
   Beispiel 1   
 EMI13.2 
 



    Eine Lösung von L-Prolinmethylesterhydrochlorid (3,08 g ; 18,60mmol) in trockenem Methylenchlorid wird auf 0  C gekühlt und mit Triethylamin (3,92 g ; 38,74mmol; 2,1 eq) behandelt. Nach   15 min Rühren der gebildeten Aufschlämmung unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung   von Methyloxalylchlorid (3,20 g ; 26,12mmol) in Methylenchlorid (45 mL) tropfenweise zugegeben.   



  Die erhaltene Mischung wird 1,5 h bei 0  C gerührt. Nach Filtrieren zur Entfernung der Feststoffe wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und aufkonzentnert. 



  Der rohe Rückstand wird in einer Silicagelsäule gereinigt, mit 50 % Ethylacetat in Hexan eluiert, so dass 3,52 g (88 %) des Produkts als rötliches Öl erhalten werden Mischung von cis-trans-Amidrota- meren ; Daten für das trans-Rotamer werden angegeben. 1H NMR   (CDCI3):   d 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H total); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4,3,3). 
 EMI13.3 
 



   Eine Lösung aus   Methyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat   (2,35 g; 10,90 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran (THF) wird auf -78  C gekühlt und mit 14,2 mL einer 1,0 M Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach drei Stunden Rühren der erhaltenen homogenen Mischung bei -78  C wird die Mischung in gesättigtes Ammoniumchlo- rid (100 mL) gegossen und in Ethylacetat extrahiert.

   Die organische Phase wird mit Wasser gewa- schen, getrocknet und aufkonzentriert und das nach Entfernen des Lösungmittels erhaltene Roh- produkt auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat in Hexan eluiert wird, so dass 2,10 g (75 %) des Oxamats als farbloses 01 erhalten werden 'H NMR (CDCI3): d 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H jeweils); 1,75 (dm, 2H); 1,87 - 2,10 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 3,54 (m,   2H);   3,76 (s, 3H); 4,52 (dm,   1 H, J = 8,4, 3,4).   
 EMI13.4 
 



   Eine Mischung aus   Methyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat   (2,10 g; 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 mL) und Methanol (50 mL) wurde bei 0  C 30 min lang gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht. Die Mischung wird mit 1 N HCI auf pH 1 angesäuert, mit Wasser ver- dünnt und in 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Salzlösung gewa- schen und auf konzentriert, so dass sich 1,73 g (87 %) eines schneeweissen Feststoffs ergeben, der keiner weiteren Reinigung bedarf. 1H NMR   (CDCI3):   d 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H jeweils); 1,77 (dm, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,17 (m,   1 H);   2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd,   1H,   J =   8,6,4,1).   

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 (Beispiel 1). 



   Eine Mischung aus   (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylsäure   (600 mg;   2,49 mmol), 3-Phenyl-1-propanol (508 mg ; 3,73mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (822 mg, 3,98 mmol), Camphersulfonsäure (190 mg ; 0,8mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (100 mg;   0,8 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) wird unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. 



  Die Reaktionsmischung wird durch Celit filtriert, um Feststoffe zu entfernen und in Vakuum aufkon- zentriert und das Rohmaterial auf einer Säule gereinigt (25 % Ethylacetat in Hexan), so dass 720 mg (80 %) von Beispiel 1 als farbloses Öl erhalten werden. 1H NMR (CDC3): d 0,84 (t, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,22 (m, 1H); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,26 (m, 2H). 



   Das Verfahren von Beispiel 1 wird angewendet, um die folgenden erläuternden Beispiele her- zustellen: 
 EMI14.2 
 boxylat, 80   %, 1H   NMR (360 MHz,   CDC13):   d 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,54 -2,10 (m, 5H); 2,10 - 2,37 (m, 1 H); 3,52 - 3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, 1 H, J = 3,8; 8,9)); 4,78 - 4,83 (m, 2H); 6,27 (m, 1 H); 6,67 (dd, 1 H, J = 15,9); 7,13 - 7,50 (m, 5H). 



   Beispiel 3: 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyr- rolidincarboxylat, 61   %, 1H   NMR (CDCI3): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H), 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H), 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H). 



   Beispiel 4:   3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopen-   tyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 66 %, 1H NMR   (CDCI3):   d 0,85 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50 - 2,11 (m, 5H); 2,11 - 2,40 (m, 1 H); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, 1 H); 4,81 (m, 2H); 6,22 (m, 1H); 6,58 (d, 1H, J = 16); 6,63 (s, 2H). 



   Beispiel 5 :   3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1 ,2-dioxopentyl)-2-   pyrrolidincarboxylat, 82 %, 1H NMR (360 MHz, CDCI3): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H);   1,60 - 2,10 (m, 5H); 3,36 - 3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J = 3,8 ; 4,61 - 4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1H, J = 6,2 ; 15,8);6,75 (d, 1H, J = 8,0); 6,83 (dd, 1H, J = 1,3; 8,0);   6,93 (s, 1 H). 



   Beispiel 6 : 3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxo- pentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 82   %, 1H   NMR (360 MHz,   CDCI3).   d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H), 1,60 - 2,10 (m, 5H); 2,10 - 2,39 (m, 1H); 3,36 - 3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J = 3,8; 8,6),   4,61 - 4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1 H, J = 6,2 ; 6,75 (d, 1 H, J = 8,0),   6,83 (dd, 1H, J = 1,3; 8,0); 6,93 (s, 1H). 
 EMI14.3 
 dincarboxylat, 92 %, H NMR (360 MHz,   CDC13):   d 0,86 (t, 3H); 1,13 - 1,40 (m + 2 Singlets, 9H total); 1,50 -1,87 (m, 8H); 1,87 - 2,44 (m, 6H); 3,34 - 3,82 (m, 2H); 4,40 - 4,76 (m, 3H); 5,35 - 5,60 (m, 1 H); 5,60 - 5,82 (dd, 1 H, J = 6,5 ; 
 EMI14.4 
   16).boxylat, 90 %, 1H NMR (360 MHz, CDC13): d 0,85 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,23 (s, 3H);

   1,49 - 2,39 (m,   7H); 2,46 - 2,86 (m, 2H); 3,25 - 3,80 (m, 2H); 4,42 - 4,82 (m, 1 H); 5,82 (td, 1 H, J = 1,8; 6,7); 7,05 - 7,21 (m, 3H); 7,21 - 7,46 (m, 7H). 
 EMI14.5 
 %, 'H NMR (300 MHz,   CDC13):   d 1,66 - 2,418 (m, 6H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,61 (m, 1 H); 6,58 (m, 1 H); 7,16 - 7,29 (m, 5H); 7,73 (m, 2H). 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
   %, 1H   NMR (300 MHZ, CDCl3). d 1,88 - 2,41 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 
 EMI15.2 
 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,97 - 2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H, J = 7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67 (m, 1 H); 6,95 - 7,28 (m, 5H); 7,51 - 7,64 (m, 3H); 8,03 - 8,09 (m, 2H). 



   Beispiel 14 : 3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrroli- dincarboxylat, 99   %, 1H   NMR (300 MHz,   CDCI3):   d 0,87 (t, 3H), 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 4,53 (d, 1H); 6,72 (m, 3H). 



   Beispiel 15:   3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-   2-pyrrolidincarboxylat, 99 %, 1H NMR (300 MHz,   CDCI3).   d 0,87 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 3,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,54 (m, 1 H); 4,81 (m, 2H), 6,29 (dt, 1 H, J = 15,9); 6,98 (s, 1H). 



   Beispiel 16: 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrro- lidincarboxylat, 97 %, 1H NMR (300 MHz,   CDCI3):   d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m,   1 H); 6,36 (s, 2H).   



   Beispiel 17 : 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxy-   lat, 80 %, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz). d 0,85 (t, 3H); 1,23 ; (s, 3H, jeweils), 1,63 - 1,89 (m, 2H);   1,90 - 2,30 (m, 4H); 2,30 - 2,50 (m, 1 H); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,53 (m, 1 H); 7,22 (m,   1 H); 7,53 (dd,   1 H); 8,45. 



   Beispiel 18 : 3-(2-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxy-   lat, 88 %, 1H NMR (CDCI3, 300 MHZ). d 0,84 (t, 3H); 1,22 ; 1,27(s, 3H, jeweils), 1,68 - 2,32 (m, 8H);   2,88 (t, 2H, J = 7,5), 3,52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, 1 H); 7,09 - 7,19 (m, 2H); 7,59 (m, 1 H), 8,53 (d, 1 H, J = 4,9) 
Beispiel 19 : 3-(4-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxy- 
 EMI15.3 
 4,12 (m, 1H); 4,08 (s, 3H); 3,79 (s, 3H), 3,30 (m, 2H); 2,33 (m, 1H); 1,85 - 1,22 (m, 7H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,89 (t, 3H, J = 7,5). 
 EMI15.4 
   %, 1H   NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,09 - 1,33 (m, 5H), 1,62 - 2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J = 7,5); 3,15 (dm, 1H), 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53; 4,84 (d, 1H total); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H). 
 EMI15.5 
 92   %, 1H   NMR (CDCI3, 300 MHz):

   d 1,29 (s, 9H); 1,94 - 2,03 (m, 5H); 2,21 (m, 1H); 2,69 (m, 2H), 3,50 - 3,52 (m, 2H), 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H). 



   Beispiel 22 :   3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1 ,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxy-   lat, 97 %, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H), 1,43 - 1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94 - 2,01 (m,   6H);   2,66 - 2,87 (m, 4H); 3,62 - 3,77 (m, 2H), 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, 1H); 7,17 - 7,32 (m, 5H) 
Beispiel 23 : 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincar- boxylat, 70 %, 1H NMR   (CDCl3,   300   MHz):   d 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95 - 2,32 (m, 7H), 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63 - 3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m,   1H);7,23(m,   1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H) 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
Beispiel 24 :

   3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 83   %, 1H   NMR   (CDC13,   300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,95 - 2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1 H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,52 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, 1 H); 7,19 - 7,25 (m, 1 H); 7,53 (m, 1 H); 8,46 (m, 2H). 



   Beispiel 25 : 3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxy-   lat, 99 %, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,21 ; (s, 3H jeweils); 1,68 - 2,04 (m, 5H);   2,31 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 3H); 4,52 (m, 1H); 7,18 - 7,31 (m, 10H). 



   Beispiel 26 : 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1, 2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 88 %, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,24 - 1,28 (m, 5H); 1,88 - 2,35 (m,   11 H);   2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,00 - 3,33 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,20 - 7,24 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,47 (m, 2H). 



   Beispiel 27 :   3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-((2-thienyl)-glyoxyl)-pyrrolidincarboxylat,   49 %, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,81 - 2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, 1 H); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, 1 H); 7,80 (d,   1H);   8,04 (d, 1 H), 8,46 (m, 2H). 
 EMI16.1 
 99   %, 1H   NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,49 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd, 1H); 7,24 (m, 10H). 



   Beispiel 29 :   3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat,   91 %, 1H NMR   (CDCI3,   300 MHz): d 1,32 (m, 6H); 1,54 - 2,41 (m, 10H); 3,20 (dm, 1H) ; 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, 1 H); 7,28 (m, 10H). 



   Beispiel 30 : 3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat, 75 %, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 2,04 (m, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,82 - 4,18 (m, 3H total); 4,64 (m,   1H);   7,25 (m, 11 H); 7,76 (dd, 1 H); 8,03 (m, 1 H). 



   Die erforderlichen substituierten Alkohole können nach einer Reihe von den Fachleuten be- kannten Verfahren der organischen Synthese erhalten werden. Wie in Schema II beschrieben kön- nen Alkyl- oder Arylaldehyde zu Phenylpropanolen durch Umsetzung mit Methyltriphenylphosphor- anylidenacetat homologisiert werden, so dass eine Reihe von trans-Cinnamaten erhalten werden ; die letzteren können durch Umsetzung mit einem Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid zu den gesättigten Alkoholen reduziert werden, oder sequentiell durch Reduktion der Doppelbindung durch katalytische Hydrierung und Reduktion des gesättigten Esters durch geeignete Reduktions- mittel. Alternativ können die trans-Cinnamate zu (E)-Allylalkoholen durch Verwendung von Diisobu- tylaluminiumhydrid reduziert werden. 



   Schema II 
 EMI16.2 
 
Längerkettige Alkohole konnen durch Homologisierung von Benzyl- und höheren Aldehyden hergestellt werden. Alternativ können diese Aldehyde durch Überführung der entsprechenden 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 Phenylessigsäuren und höheren Säuren und Phenethylalkohol und höheren Alkoholen hergestellt werden. 



   Allgemeine Verfahrensweise zur Synthese von Acrylestern am Beispiel von Methyl-(3,3,5-tri- methoxy)-trans-cinnamat:   Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (5,0 g ; 25,48mmol) und Methyl(triphenylphos-   phoranyliden)acetat (10,0 g ; 29,91   mmol)   in Tetrahydrofuran (250 mL) wird über Nacht am Rück- fluss erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 200 mL Ethylacetat verdünnt und mit 2 x 200 mL Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rück- stand wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert, mit 25 % Ethylacetat in Hexan eluiert, so dass 5,63 g (88 %) des Cinnamats als weisser kristalliner Feststoff erhalten werden, 1H NMR 
 EMI17.1 
 J = 16). 



   Allgemeine Verfahrensweise zur Synthese von gesättigten Alkoholen aus Acryiestern. Am Bei- spiel von 3,4,5-Trimethoxyphenylpropanol. 



    Eine Lösung von Methyl-(3,3,5-trimethoxy)-trans-cinnamat (1,81 g ; 7,17mmol) in Tetrahydrofu-   ran (30 mL) wird tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (14 mmol) in THF (35 mL) zugegeben, wobei unter einer Argonatmosphäre gerührt wird. Nachdem alles zugegeben ist, wird die Mischung 4 Stunden lang auf 75  C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird sie durch sorg- fältige Zugabe von 15 mL 2 N NaOH, gefolgt von 50 mL Wasser abgelöscht. Die erhaltene Mi- schung wird zur Entfernung von Feststoffen durch Celite gefiltert und der Filterkuchen mit Ethyl- acetat gewaschen.

   Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Wasser gewaschen, ge- trocknet, im Vakuum aufkonzentriert und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wird, so dass 0,86 g (53 %) des Alkohols als klares 01 erhalten werden. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1,23 (br,   1H);   1,87 (m, 2H,); 2,61 (t, 2H, J = 7,1), 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H). 



   Allgemeine Verfahrensweise zur Synthese von trans-Allylalkoholen aus Acrylestern. Am Bei- spiel von   3,4,5-Trimethoxyphenylprop-2-(E)-enol.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (15)

  1. Eine Lösung von Methyl-3,3,5-trimethoxy-trans-cinnamat (1,35 g ; 5,35 mmol) in Toluol (25 mL) wird auf -10 C gekühlt und mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (11,25 mL einer 1,0 M Lösung ; 11,25mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 0 C gerührt und dann mit 3 mL Methanol gefolgt von 1 N HCI gelöscht, bis der pH 1 betragt. Die Reaktionsmi- schung wird in Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert.
    Reinigung auf einer Silicagelsäule und Eluieren mit 25 % Ethylacetat in Hexan EMI17.2 4,32 (d, 2H, J = 5,6); 6,29 (dt, 1 H, J = 15,8; 5,7); 6,54 (d, 1 H, J = 15,8); 6,61 (s, 2H) PATENTANSPRÜCHE: 1 Verwendung einer Verbindung der Formel: EMI17.3 oder pharmazeutisch zulässiges Salz oder Hydrat hiervon, worin R, eine C1 - C9 gerad- kettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit C3 - C8 Cycloalkyl, C3 oder C5 Cycloalkyl, C5 - C7 Cycloalkenyl, wobei in den Alkyl-, Alke- nyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoff- EMI17.4 wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-lndolyl, 3- Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyndyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten,
    die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe beste- <Desc/Clms Page number 18> hend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1 - C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1 - C4 Alkoxy oder C1 - C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyl- oxy und Amino; X Sauerstoff oder Schwefel ist ;
    Y Sauerstoff oder NR2 ist, wo R2 Wasserstoff oder C1 - C6Alkyl ist, und Z ein C2 - C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit Ar1, wie es oben definiert ist, C3 - C8 Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer C1 - C6 geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylkette oder Ar2 ist, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2- Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyndyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1 - C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1- C4 Alkoxy oder C1 - C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
    Z auch das Fragment sein kann: EMI18.1 worin R3 ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl C1 - C8 gegebenenfalls sub- EMI18.2 X2 0 oder NR5 ist, wo Rs ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1 - C6 geradkettigem oder ver- zweigtem Alkyl oder Alkenyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1 - C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl und C1 - C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl substituiert mit Phenyl zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung des Wachstums und der Regeneration von Nerven, zur Behandlung von neurologischen Störungen oder zur Vorbeugung der Neurodegeneration.
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur Stimulierung des Wachstums geschädigter peripherer Nerven dient.
  3. 3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyr- rolidincarboxylat, 3-Cyclohexyl-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-Cyclohexyl-1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxy- lat, (1 R)-1,3-Diphenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, EMI19.1 boxylat, ( 1 R)-1-Cyclohexyl-3-phenyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3, 3-dimethyl-1, 2-dioxopentyl)-2-pyr- rolidincarboxylat, (1 R)-1-(4,5-Dichlorphenyl)-3-phenyl-1 -propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrro- EMI19.2 3-Phenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(1,2-dioxo-2-cyclohexyl)ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 3-Phenyi-1-propyl-(2S)-1-( 1, 2-d ioxo-4-cyclohexyl)butyl-2-pyrrol id mcarboxylat, EMI19.3 1-(1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)
    -L-prolin)-L-phenyl-alaninethylester, 1-(1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-leucinethylester, EMI19.4 1-(1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-phenyl-alaninbenzylester, und 1-(1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-isoleucinethylester.
    3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die neurologische Störung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Neuropathien des peripheren Nervensystems und neurologischen Pathologien in Verbindung mit Neurodegeneration.
  4. 4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurologische Störung Alzheimer-Krankheit ist.
  5. 5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurologische Störung Parkinson-Krankheit ist
  6. 6. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurologische Störung amyotrophe Lateralskie- rose ist.
  7. 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung wie in Anspruch 1 defi- niert, wobei Z und R, lipophile Gruppen sind.
  8. 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung wie in Anspruch 1 defi- niert, die ausgewählt ist aus: 3-Phenyl-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-Phenyl-1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincar- boxylat, 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-prop-2-( E)-enyl-(2S)-1-(3, 3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyr- rolidincarboxylat, 3-(4,5-dichlorphenyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, EMI18.3 carboxylat, 3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincar- boxylat, <Desc/Clms Page number 19> 3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl-(2S)-1 -(3,
  9. 9 Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung der Formel: EMI19.5 @ oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Hydrats hierzu, worin R1 eine C, - C9 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit C3 - C8 Cycloalkyl, C3 oder C5 Cycloalkyl, C5 - C7 Cycloalkenyl, wobei in dem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoff- EMI19.6 wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-lndolyl, 3- Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2,3-, 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl,
    C1 - C6 geradkettigem oder ver- zweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1 - C4 Alkoxy oder C1 - C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino; Z ein Cz - C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit Ar1, wie es oben definiert ist, C3 - Ca Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer C1 - C6geradkettigen oder ver- zweigten Alkyl- oder Alkenylkette oder Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-lndolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1 - C6 ge- radkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1 - C4 Alkoxy oder C1 - C4 Alkenyloxy,
    <Desc/Clms Page number 20> Phenoxy, Benzyloxy und Amino ist.
  10. 10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung, wie sie in Anspruch 9 definiert ist, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1 - C9 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, 2-Cyclohexyl, 4-Cyclohexyl, 2-Furanyl, 2-Thienyl, 2-Thiazolyl und 4-Hydroxybutyl.
  11. 11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 eines N-Glyoxylprolylesters der Formel. EMI20.1 oder eines pahrmazeutisch zulässigen Salzes oder Hydrats hiervon, worin R, eine C1 - C5 geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit C3 - C6 Cycloalkyl, oder Ar1 ist, wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2- Furyl, 2-Thienyl und Phenyl und Z eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl- gruppe, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen durch Ar1, das wie oben definiert ist, substituiert ist, C3 - C6 Cycloalkyl oder Ar2 ist, wo Ar2 ausgewählt ist aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1 - C4 Alkoxy.
  12. 12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung, wie sie in Anspruch 11 definiert ist, worin Z und R, lipophile Gruppen sind.
  13. 13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung, wie sie in Anspruch 11 definiert ist und ausgewählt ist aus: 3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-propyl (2S)-1-(3,3,dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincar- boxylat; 3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrroli- dincarboxylat; 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincar- boxylat; EMI20.2 3,3-Diphenyl-1-propyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat; 3-(3-Pyridyl)-1-propyl (2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl )-2-pyrrolidincarboxylat; EMI20.3 3,3-Diphenyl)-1-propyl (2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat; und 3,3-Diphenyl-1-propyl (2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat.
  14. 14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung der Formel EMI20.4 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Hydrats hiervon, worin Z das Fragment der Formel ist : <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 worin R3 ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl C, - C8, gegebenenfalls substituiert mit C3 - C8 Cycloalkyl oder Ar1, das wie oben definiert ist, und unsubstituierten Ar1, EMI21.2 zweigtem Alkyl oder Alkenyl; R4 ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, C1 - C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl und C1 - C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl substituiert mit Phenyl.
  15. 15. Verbindung für die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neurologischen Störung im wesentlichen wie zuvor beschrieben.
AT0900296A 1995-06-07 1996-06-05 Verwendung von n-glyoxylprolylesterverbindungen in arzneimitteln AT408187B (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT14612000A AT500192B1 (de) 1995-06-07 2000-08-24 Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
AT14622000A AT500193B1 (de) 1995-06-07 2000-08-24 Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA900296A ATA900296A (de) 2001-02-15
AT408187B true AT408187B (de) 2001-09-25

Family

ID=23903990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0900296A AT408187B (de) 1995-06-07 1996-06-05 Verwendung von n-glyoxylprolylesterverbindungen in arzneimitteln

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5614547A (de)
JP (2) JP3557593B2 (de)
AT (1) AT408187B (de)
DK (1) DK176489B1 (de)
LT (1) LT4484B (de)
PT (1) PT102940A (de)
RU (1) RU2186770C2 (de)
TR (1) TR200001644T2 (de)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
NZ336386A (en) * 1996-12-31 2001-09-28 Guilford Pharm Inc An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
CN101245043B (zh) * 1998-06-03 2013-02-13 Gpinil控股公司 N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物
EP1085853A1 (de) 1998-06-03 2001-03-28 GPI NIL Holdings, Inc. Haarwuchszusammensetzungen basiernd auf heterozyklischem ester und amid und anwendungen
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
BR9815920A (pt) * 1998-06-03 2001-02-20 Gpi Nil Holding Inc Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
WO1999062880A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
KR20010071920A (ko) 1998-07-17 2001-07-31 개리 이. 프라이드만 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
JP2003503479A (ja) * 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ置換化グリシン誘導体
AU5483500A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
HUP0202249A3 (en) 1999-07-09 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
WO2001012622A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
MXPA02002578A (es) 1999-09-08 2002-10-23 Guilford Pharm Inc Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso.
ES2269206T3 (es) * 1999-11-12 2007-04-01 Alcon, Inc. Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares.
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
JP2003522767A (ja) 2000-02-11 2003-07-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロン損傷の処置または予防のためのピペラジンおよびピペリジン誘導体
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1882338A (zh) * 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
US20060258698A1 (en) * 2005-02-09 2006-11-16 Sreenivasu Mudumba Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US7943775B2 (en) * 2006-06-21 2011-05-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Small molecules for imaging protein-protein interactions
US20080306098A1 (en) * 2006-11-06 2008-12-11 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
US20090054334A1 (en) * 2007-05-23 2009-02-26 Mutz Mitchell W Combinatorial improvement of bifunctional drug properties
US20090053245A1 (en) * 2007-05-29 2009-02-26 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics and Efficacy of Anti-Angiogenic Drugs and Drugs Treating Diseases of the Blood
US20100284993A1 (en) * 2007-10-24 2010-11-11 Mutz Mitchell W Enhancing the Efficacy of Anti-Infective Therapeutics
EP2242838A1 (de) * 2007-12-17 2010-10-27 GliaMed, Inc. Stammzellen-ähnliche zellen und verfahren zur umprogrammierung adulter somatischer säugerzellen
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
WO2011143400A2 (en) 2010-05-13 2011-11-17 The Regents Of The University Of California Method and composition for inducing human pluripotent stem cells
AR086250A1 (es) 2011-05-05 2013-11-27 Hoffmann La Roche Polipeptido de fusion presentador de una secuencia de aminoacidos y utilizacion del mismo
EP2705856A1 (de) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Verbindungen zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564924A2 (de) * 1992-04-08 1993-10-13 Bayer Corporation 2-Oxoethylderivate als Immunosuppressiva

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564924A2 (de) * 1992-04-08 1993-10-13 Bayer Corporation 2-Oxoethylderivate als Immunosuppressiva

Also Published As

Publication number Publication date
LT98001A (en) 1998-11-25
PT102940A (pt) 2003-09-30
US5614547A (en) 1997-03-25
ATA900296A (de) 2001-02-15
JP2002371058A (ja) 2002-12-26
JPH08333334A (ja) 1996-12-17
DK199901518A (da) 1999-10-22
TR200001644T2 (tr) 2004-12-21
LT4484B (lt) 1999-03-25
DK176489B1 (da) 2008-05-13
RU2186770C2 (ru) 2002-08-10
JP3557593B2 (ja) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT408187B (de) Verwendung von n-glyoxylprolylesterverbindungen in arzneimitteln
DE19680256C2 (de) Verwendung kleiner Moleküle als Inhibitoren der Rotamase-Aktivität
DE69738382T2 (de) Heterozyklische Thioester und Ketone
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AT500192B1 (de) Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
AT500193B1 (de) Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
RU2269514C9 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
AU3506399A (en) Intermediate in production of small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee