DK176489B1 - Neurotrofiske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse forbindelser - Google Patents
Neurotrofiske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK176489B1 DK176489B1 DK199901518A DKPA199901518A DK176489B1 DK 176489 B1 DK176489 B1 DK 176489B1 DK 199901518 A DK199901518 A DK 199901518A DK PA199901518 A DKPA199901518 A DK PA199901518A DK 176489 B1 DK176489 B1 DK 176489B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- branched
- straight
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 75
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- -1 2-indolyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 25
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 14
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 description 13
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 description 13
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 description 13
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 description 13
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 description 13
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 description 13
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 description 13
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 description 13
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 13
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 description 13
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 13
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 13
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 description 13
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 description 13
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 13
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 13
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 13
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 description 13
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 13
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 description 13
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 description 13
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 description 13
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 description 13
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 description 13
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 description 13
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 description 13
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 9
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 9
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 8
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 8
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- OQAHHWOPVDDWHD-INIZCTEOSA-N gpi-1046 Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CN=C1 OQAHHWOPVDDWHD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 6
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 6
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 5
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 5
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 5
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 3
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019027 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Human genes 0.000 description 3
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UARKBYHHZNYDLF-NRFANRHFSA-N 3-phenylpropyl (2s)-1-(4-cyclohexyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)C(=O)CCC1CCCCC1)OCCCC1=CC=CC=C1 UARKBYHHZNYDLF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091011114 FK506 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WLWORZVYEMZTCS-LURJTMIESA-N methyl (2s)-1-(2-methoxy-2-oxoacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(=O)OC WLWORZVYEMZTCS-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- VLNHKSCDLQIJMI-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC VLNHKSCDLQIJMI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000765 neuroimmunophilin Substances 0.000 description 2
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121392 rotamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDHRIJLKVNGIA-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)OC(=O)C1CCCN1 UBDHRIJLKVNGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UGYSUYJFSVRTMG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclohexyl-2-oxoacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)C(=O)C1CCCCC1 UGYSUYJFSVRTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOPALECPEUVCTL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O FOPALECPEUVCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYMDKWKEGXJLA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FLYMDKWKEGXJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTUDMGXLSBMLDN-INIZCTEOSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 JTUDMGXLSBMLDN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WFZFMHDDZRBTFH-CZEFNJPISA-N 2-[(e)-2-(5-carbamimidoyl-1-benzofuran-2-yl)ethenyl]-1-benzofuran-5-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C1=CC=C2OC(/C=C/C=3OC4=CC=C(C=C4C=3)C(=N)N)=CC2=C1 WFZFMHDDZRBTFH-CZEFNJPISA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLANCOPIYGBEJV-QFIPXVFZSA-N 3,3-diphenylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLANCOPIYGBEJV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GVPVNXIVCONIHU-QHCPKHFHSA-N 3,3-diphenylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GVPVNXIVCONIHU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OSGKGWGVZYXHLT-SFHVURJKSA-N 3-(2,5-dimethoxyphenyl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC(OC)=CC=C1OC OSGKGWGVZYXHLT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KUBAAUCFNHGHAH-INIZCTEOSA-N 3-phenylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 KUBAAUCFNHGHAH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 3-phenylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOZCVMGQIXTRIT-INIZCTEOSA-N 3-pyridin-2-ylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=N1 GOZCVMGQIXTRIT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XFPLGZWSRZLHHH-SFHVURJKSA-N 3-pyridin-3-ylpropyl (2s)-1-(2-cyclohexyl-2-oxoacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)C(=O)C1CCCCC1)OCCCC1=CC=CN=C1 XFPLGZWSRZLHHH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OETFRCASQSHMLL-HNNXBMFYSA-N 3-pyridin-3-ylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CN=C1 OETFRCASQSHMLL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UYIVJIJRZRFJTA-FQEVSTJZSA-N 3-pyridin-3-ylpropyl (2s)-1-(4-cyclohexyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)C(=O)CCC1CCCCC1)OCCCC1=CC=CN=C1 UYIVJIJRZRFJTA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PJCYTXRNENUSGJ-INIZCTEOSA-N 3-pyridin-4-ylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=NC=C1 PJCYTXRNENUSGJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-WJNSRDFLSA-N 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-WJNSRDFLSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXYIWLJQZGYRC-AATRIKPKSA-N COC(=O)\C=C\C1=CC(OC)=CC(OC)(OC)C1 Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC(OC)=CC(OC)(OC)C1 WFXYIWLJQZGYRC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003813 Cis-trans-isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000175 Cis-trans-isomerases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029301 Neurological disorders of the eye Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040349 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Human genes 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical class CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylbutane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[C-](C)C FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 210000004245 medial forebrain bundle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 208000007771 sciatic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
DK 176489 B1
Titel: Neurotrofiske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse forbindelser
5 BAGGRUND FOR OPFINDELSEN
i 1. Opfindelsens område 10 Denne opfindelse angår ikke-immunosuppressive neurotrofiske forbin delser med den nedenfor viste almene formel I. Forbindelserne har en affinitet til FKBP-type immunophiliner og er anvendelige som inhibitorer af enzymaktiviteten i tilknytning til immunophilinproteiner, og især som inhibitorer af peptidyl-prolylisomerase- eller rotamase-enzymaktivitet.
15 2. _Beskrivelse af kendt teknik
Benævnelsen immunophilin henviser til et antal proteiner, der tjener 20 som receptorer for de vigtigste immunosuppressive medikamenter, cyclosporin A (CsA), FK506 og rapamycin. Kendte klasser af immunophiliner er cyclophili-ner og FK506 bindingsproteiner, som f.eks. FKBP. Cyclosporin A bindes til cyclophilin, medens FK506 og rapamycin bindes til FKBP. Disse immunophilin-medikamentkomplekser danner grænseflade med et varieret antal intracellulare 25 signaltransduktionssystemer, især i immunsystemet og nervesystemet.
i 2 DK 176489 B1
Immunophiliner er kendte for at have peptidyl-prolylisomerase- (PPIase) eller rotamase-enzymaktivitet. Det er blevet bestemt, at rotamaseaktivitet spiller en rolle i katalyseringen af interkonversionen af cis- og trans-isomererne af im-5 munophilinproteiner.
Immunophiliner blev oprindeligt opdaget og undersøgt i immunvæv. Det blev indledningsvis postuleret af fagfolk, at inhibering af immunophilinrotama-10 seaktiviteten fører til inhibering af T-celleproliferationen, hvorved den immunosuppressive virkning, som hæmmes af immunosuppressive medikamenter, som f.eks. cyclosporin A, FK506 og rapamycin, blev fremkaldt. Yderligere undersøgelser har vist, at inhibering af rotamaseaktiviteten, i og af sig selv, ikke er tilstrækkelig til immunosuppressiv aktivitet; Schreiber et al. Science 1990, 250, 15 side 556-559. Det er blevet påvist, at immunophilinmedikamentkomplekser vekselvirker med ternære protein-mål som deres virkeområde; Schreiber et al., Cell 1991, vol. 66, side 807-815. I tilfælde med FKBP-FK506 og FKBP-CsA bindes medikament-immunophilinkomplekserne til enzymet calcineurin, under inhibering af T-cellereceptorsignalering, hvilket fører til T-celleproliferation. Ligeledes 20 vekselvirker komplekset af rapamycin og FKBP med RAFT1/FRAP proteinet og inhiberer signalering fra IL-2 receptoren.
Immunophiliner er blevet påvist med høje koncentrationer i centralnervesystemet. Immunophiliner forekommer 10-50 gange hyppigere i centralnerve-25 systemet end i immunsystemet. I neurale væv påvirker immunophiliner tilsyneladende neuronal procesudvidelse, nitrogenoxidsyntese og neurotransmitter-afgivelse.
Det er blevet påvist, at picomolære koncentrationer af immunosuppres-30 siva, som f.eks. FK506 og rapamycin, stimulerer neuritudvækst i PC12 celler og sensoriske nerver, nemlig dorsalrod-ganglieceller (DRG); Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci., 1 994 vol. 91, side 3191-3195.1 heldyrs-eksperimenter har 3 DK 176489 B1 FK506 vist sig at stimulere nerveregeneration efter facialnervebeskadigelse og resulterer i funktionel helbredelse i dyr med ischias-nervelæsioner.
5
Det er på overraskende måde blevet påvist, at medikamenter med en stor affinitet til FKBP er kraftigt virkende rotamaseinhibitorer, hvilket medfører en neurotrofisk virkning; Lyons et al. Disse resultater foreslår brugen af immu-nosuppressiva ved behandling af forskellige perifere nervelidelser og forstærk-10 ning af neurogenvæksten i centralnervesystemet (CNS). Undersøgelser har vist, at neurodegenerative lidelser, som f.eks, Alzheimer's sygdom, Parkinson's sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (ALS), kan fremkomme som følge af tab eller nedsat tilgængelighed af en neurotrofisk substans, som er specifik for en særlig population af neuroner, som er påvirket af lidelsen.
15
Der er blevet identificeret adskillige neurotrofiske faktorer, som påvirker specifikke neuronpopulationer i centralnervesystemet. For eksempel har det været antaget, at Alzheimer's sygdom er resultatet af en mindskelse eller tab af 20 nervevækstfaktor (NGF). Det er således blevet foreslået at behandle Alzheimer's patienter med exogen nervevækstfaktor eller andre neurotrofiske protei- i ner, som f.eks. hjerneafledt nervefaktor (BDNF), gliøst afledt nervefaktor, ciliær neurotrofisk faktor og neurotropin-3 med henblik på at forbedre overlevelsen af degenererende neuronpopulationer.
25
Klinisk anvendelse af disse proteiner i forskellige neurologiske sygdomsstadier hæmmes af vanskeligheder med hensyn til levering og biotilgængelighed af store proteiner til nervesystemmålene. Omvendt er immunosup-30 pressive medikamenter med neurotrofisk aktivitet relativt små og udviser god biotilgængelighed og specificitet. Når de imidlertid gives kronisk, frembyder immunosuppressiva et antal potentielt alvorlige bivirkninger, herunder nephro-toxicitet, som f.eks. svækkelse af den glomerulære filtration og irreversibel in- 4 DK 176489 B1 terstrtial fibrose (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162); neurologiske udfald, som f.eks. ufrivillige rystelser eller ikke-specifik cerebral angina, som f.eks. ikke-lokaliseret hovedpine (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med.
317:861); og vaskulær hypertension med komplikationer, som fremkommer 5 deraf (Kahan et al., 1989 N. Engl. J. Med. 321:1725).
For at forhindre bivirkninger i tilknytning til brug af de immunosuppressive forbindelser tilvejebringer den foreliggende opfindelse ikke-immunosuppressive forbindelser, som indeholder småmolekylære FKBP-10 rotamaseinhibitorer til fremme af neuronvækst og regeneration i forskellige neu- i ropatologiske situationer, hvor neuronheling kan lettes, herunder perifer nervebeskadigelse ved fysisk beskadigelse eller sygdomstilstande, som f.eks. diabetes, fysisk beskadigelse af centralnervesystemet (rygmarv og hjerne) og hjerne-beskadigelse i forbindelse med slagtilfælde, og til behandling af neurologiske 15 sygdomme i forbindelse med neurodegeneration, herunder Parkinson's sygdom, Alzheimer's sygdom og amyotrofisk lateral sklerose.
SAMMENFATNING AF OPFINDELSEN
20
Den foreliggende opfindelse angår en ny klasse af neurotrofiske forbindelser, som har en affinitet til FKBP-type immunophiliner. Når de først er bundet til dette protein, er de neurotrofiske forbindelser kraftigt virkende inhibitorer af 5 DK 176489 B1 enzymaktiviteten i forbindelse med immunophilinproteiner og især rotamase-enzymaktiviteten, hvorved neuronal regeneration og udvækst stimuleres. Et afgørende kriterium ved forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er, at ' 5 de ikke udøver nogen signifikant immunosuppressiv aktivitet ud over deres neu-rotrofiske aktivitet.
Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse neurotrofiske forbindelser med den almene formel: 10 i Ογ,
nA, 0 J
i 20 hvor 25 Y er oxygen eller NR2, hvor R2 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; og i Z er et ligekædet eller forgrenet C^Ce-alkyl eller -alkenyl, hvorved alkyl- eller al- ! kenylkæden er substitueret i en eller flere positioner med An, C3-C8-cycloalkyl, 30 C3-C8-cycloalkyl forbundet ved hjælp af en Ci-C6-alkyl- eller C2-C6-alkenylkæde eller Ar2l hvor An er 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl eller phenyl, som i 6 DK 176489 B1 har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet Ci-Ce-alkyl eller -alkenyl, CrC4-alkoxy eller C-i-C4-alkenyloxy, phenoxy, benzy-5 loxy og amino, og Ar2 er 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl eller phenyl, som har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet CrC6-alkyl eller -alkenyl, Ci-C4-alkoxy eller Ci-C4-alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy og amino; eller 10 Z er et fragment med formlen:
O
H li C-C X2 r4
15 I
20 hvor R3 udvælges fra gruppen, som består af ligekædet eller forgrenet CrCB-alkyl, der eventuelt er substitueret med C3-C8-cycloalkyl eller An som defineret ovenfor; 25 X2 er 0 eller NRs> hvor R5 udvælges fra gruppen, som består af hydrogen, ligekædet eller forgrenet Ci-C6-alkyl og ligekædet eller forgrenet C2-C6-alkenyl; og 7 DK 176489 B1 R4 udvælges fra gruppen, som består af phenyl, ligekædet eller forgrenet C1-C5-alkyl, ligekædet eller forgrenet C2-Cs-alkenyl, ligekædet eller forgrenet C1-C5-alkyl substitueret med phenyl og ligekædet eller forgrenet C2-C5-alkenyl substi-5 tueret med phenyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf.
10 Det foretrækkes især, at Y er 0 eller NH og Z er fragmentet med den ovenfor viste formel.
I en anden foretrukket udførelsesform står Y for 0, og Z er ligekædet eller forgrenet C2-C6-alkyl eller -alkenyl, hvor alkyl- eller alkenylkæden er substi-15 tueret i en eller flere positioner med An, C3-C8-cycloalkyl, C3-Cs-cycloalkyl forbundet med en Ci-C8-alkyl- eller en C2-Ce-alkenylkæde eller Ar2.
En anden foretrukket udformning af opfindelsen er en neurotrofisk, non-immunosuppressiv forbindelse, som har en affinitet til FKBP-type immunophili-20 ner, som hæmmer immunophilinets rotamase-aktivitet.
Endnu en foretrukket udformning af den foreliggende opfindelse er et farmaceutisk præparat til behandling af en neurologisk sygdom hos et dyr, der omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse, som har en affinitet 25 til FKBP-type immunophiliner, som hæmmer immunophilinets romatase-aktivitet.
Endnu en foretrukket udformning af opfindelsen er et farmaceutisk præparat til fremme af neuronal regeneration og vækst i pattedyr, der omfatter 30 en effektiv mængde af en neurotrofisk, non-immunosuppressiv forbindelse til et pattedyr, der har en affinitet til FKBP-type immunophiliner, og som hæmmer immunophilinets rotamase-aktivitet.
i 8 DK 176489 B1
Endnu en anden foretrukket udformning af opfindelsen er et farmaceutisk præparat til forhindring af neurodegeneration i et dyr, der omfatter en effektiv mængde af en neurotrofisk, non-immunosuppressiv forbindelse til et dyr, der 5 har en affinitet til FKBP-type immunophiliner, og som hæmmer immunophi-linets rotamase-aktivitet.
Særligt foretrukne neurotrofiske N-glyoxylprolylester-forbindelser ifølge den ovennævnte formel udvælges fra gruppen, som består af: 10 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopenty)- 2-pyrrolidincarboxylat, 15 3-{2,5-dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-l-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyi)-2-pyrrolidincarboxy1at, 20 2-(3,4,5-tnmethoxyphenyl)-1-ethyl-{2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- 25 pyrrolidincarboxylat, 9 DK 176489 B1 3-(2-pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-py rro I id inca rboxy I at, 5 3-(4-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidincarboxylat, 10 3-phenyM-propyl(2$)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2- pyrrolidincårboxylat, 3-phenyl-1 ~propyl(2S)-1 -(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-15 pyrrolidincarboxylat, 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2- pyrrolidincarboxylat, 20 3-(3-pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(2-tert-buty]-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 25 313-diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3)3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- l pyrrolidincarboxylat, ' 10 DK 176489 B1 3-(3-pyridyl)-1 -propyl-(2S)-1 -(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 5 3-(3-pyridyl)-1 -propyl- (2S)-N-([2-thienyl]glyoxyl)pyrrolidincarboxy- ; lat, 10 3,3-diphenyl-Vpropyl{2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)-2- pyrrolidincarboxylat, i 3.3- diphenyl-1-propyl(2S)-l-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat, 15 og 3.3- diphenyl-1-propyl(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2pyrrolidincarboxylat. ! ! 11 DK 176489 B1
KORT BESKRIVELSE AF TEGNINGERNE
5 Fig. 1 er et mikrofotograf! af dorsale rodganglier i kylling, der er behand let med forskellige koncentrationer af eksempel 17 som angivet. Fig. 1 viser, at eksempel 17 ifølge den foreliggende opfindelse effektivt fremmer neuritud-væksten i sensoriske neuronale kulturer. Eksplanterede kulturer, som var isoleret fra embryonisk dag 9-10 dorsale rodganglier i kylling, blev behandlet med 10 forskellige koncentrationer af eksempel 17 som angivet. 48 timer senere blev neuritantallet med en længde større end én DRG eksplantation kvantificeret.
Antallet af neuritter, som kom til udtryk i ubehandlede DRG'er, blev trukket fra neuritantallet af prøver, som var behandlet med eksempel 17, for at give den eksempel 17-afhængige specifikke neuritudvækst. Der fremvises mikrografier af 15 DRG'er, som er behandlet med eksempel 17, samt kvantitativ dosisafhængig neuritudvækst, som er fremkaldt af eksempel 17.
Fig. 2 er en kurve, som viser kvantificeringen af neuritudvækst i dorsale 20 rodganglier i kylling, der er behandlet med forskellige koncentrationer af eksempel 17 som angivet. Fig. 2 viser, at eksempel 17 ifølge den foreliggende opfindelse effektivt fremmer neuritudvæksten i sensoriske neuronale kulturer.
Eksplanterede kulturer, som var isoleret fra embryonisk dag 9-10 dorsale rodganglier i kylling, blev behandlet med forskellige koncentrationer af eksempel 17 ! 12 DK 176489 B1 som angivet. 48 timer senere blev neuritantallet med en længde større end en DRG eksplantation kvantificeret. Antallet af neuritter, som kom til udtryk i ubehandlede DRG'er, blev trukket fra neuritantallet af prøver, som var behandlet 5 med eksempel 17, for at give den eksempel 17-afhængige specifikke neuritud-vækst. Kvantitativ dosis-afhængig neuritudvækst, som blev fremkaldt af eksempel 17, fremvises.
10 Fig. 3 er et mikrofotograf! af ischiasnervesnit i rotter. Fig. 3 viser, at ek sempel I ifølge den foreliggende opfindelse fremmer neuronal regeneration følgende efter læsioner på ischiasnerven. Ischiasnerver fra 150 g Sprague-Dawley hanrotter blev knust på højde med hofterne. Eksempel 1 (30 mg/kg s.c.), Inaktive (30 mg/kg s.c.) eller intralipidvehikel blev givet en gang dagligt i de næste 21.
15 dage. Dyrene blev aflivet, ischiasnerverne fjernet, og nervesegmenter, som var 2 mm distale i forhold til knusningsstedet, blev skåret fra og farvet med Holmes sølvfarve (for at vurdere axonantallet) og Luxol ægte blåt (for at vurdere remye-linationen). Mikrografierne viser ischiasnervesnit fra skinopererede rotter, vehikelbehandlede læderede dyr, behandlet med eksempel 1 og Inaktive ved 630x 20 forstørrelse, fire dyr pr. gruppe.
Fig. 4 er en kurve med [3H]-CFT binding pr pg af striatal membranprotein, Fig. 4 viser, at neuroimmunophilin-ligander ifølge den foreliggende opfindel-25 se fremmer helbredelsen af dopaminneuroner følgende efter MPTP-behandlingen af mus. CD1 mus (25 g) blev behandlet dagligt med 30 mg/kg 13 : DK 176489 B1 MPTP (i.p.) i 5 dage. Dyrene blev også behandlet dagligt med intralipidvehikel, eksempel 1 (100 mg/kg s.c,) eller eksempel 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c., som angivet) samtidigt med MPTP, og det fortsatte i yderligere 5 dage. Efter 18 dage 5 blev musene aflivet, striata fra 5 dyr pr. gruppe blev samlet og bearbejdet til et vasket membranpræparat. [3H]-CFT’s binding til disse stribede membranpræpa-rater af forskellige grupper blev kvantificeret for at bestemme dopamin-trans-portniveauerne på levedygtige nerveender. Binding ved tilstedeværelse af 10 μΜ umærket CFT tilvejebragt ved en vurdering af ikke-specifik binding, som 10 blev trukket fra den samlede binding til kvantitativt specifikt bundet [3H]-CFT.
Bindingen blev normaliseret til proteinindholdet i de striataie membraner fra hver forsøgsgruppe. Frontal- og sagittalhjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr blev farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere et striatalt, medialt forhjernebundt med axonale og nigrale niveauer af TH, 15 som er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner.
Fig. 5 er et søjlediagram over [3HJ-CFT, som er afsat til 200 pg membranprotein. Fig. 5 viser, at neuroimmunophilin-ligander ifølge den foreliggende 20 opfindelse fremmer helbredelse af dopaminneuroner følgende efter MPTP-behandling af mus i henhold til den fremgangsmåde, som er beskrevet i fig. 4.
14 DK 176489 B1
Fig. 6 er et mikrofotograf], ved 630x forstørrelse, af frontal- og sagittal-hjernesnit. Fig. 6 viser hjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr, som er farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere striatale 5 niveauer for TH, der er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner.
Fig. 7 er et mikrofotograf!, ved 50x forstørrelse, af frontal- og sagittal-hjernesnit. Fig. 7 viser hjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr, der 10 er farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere nigrale niveauer af TH, der er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner.
Fig. 8 er et mikrofotograf!, ved 400x forstørrelse, af frontal- og sagittal-15 hjemesnit. Fig. 8 viser hjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr, der er farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere et medialt forhjernebundt med axonale niveauer af TH, der er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner.
15 DK 176489 B1
DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
5 De nye neurotrofiske forbindelser ifølge denne opfindelse er forholdsvis små molekyler i forhold til andre kendte forbindelser, som binder til FKBP-type immunophiliner, som f.eks. rapamycin, FK506, og cyclosporin.
10 De neurotrofiske forbindelser ifølge denne opfindelse har en affinitet til de FK506 bindende proteiner, som f.eks. FKBP-12. Når de neurotrofiske forbindelser ifølge opfindelsen bindes til FKBP, er det blevet konstateret, at de uventet hæmmer prolyl- peptidyl cis-trans-isomeraseaktiviteten eller rotamase-aktiviteten i det bindende protein og stimulerer neuritvæksten, medens de ikke 15 udviser en immunosuppressiv virkning.
Denne opfindelse angår mere specifikt en ny klasse af neurotrofiske forbindelser, som er repræsenteret ved den ovenfor viste formel I.
20
Forbindelserne ifølge denne opfindelse findes som stereoisomere former, enten enantiomerer eller diastereoisomerer. Stereokemien ved position 1 (formel 1) er R eller S, med S foretrukket. Enantiomerer, den racemiske form og 16 DK 176489 B1 diastereoisomere blandinger hører inden for opfindelsens rammer. Enantiome-rer samt diastereoisomerer kan adskilles ved hjælp af fremgangsmåder, som er 5 kendte for fagfolk.
Det er kendt, at immunophiliner, som f.eks. FKBP, fortrinsvis genkender 10 peptidsubstrater, som indeholder Xaa-Pro-Yaa enheder, hvor Xaa og Yaa er li-pofile aminosyrerester. Schreiber et al. 1990 J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison and Stein, 1990 Biochemistry, 29, 3813-3816. Således modificerede pro-lylpeptidomimetiske forbindelser, som bærer lipofile substituenter, bør binde med høj affinitet til den hydrofobe kerne i det FKBP-aktive site og hæmme dets 15 rotamase-aktivitet.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes i form 20 af salte, som er afledt af uorganiske eller organiske syrer og baser. De følgende er indeholdt i sådanne syresalte: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, ben-zensulfonat, bisulfatbutyrat, citrat, kamferat, kamfersulfonat, cyclopentanpropio-nat, digluconat, dodecylsulfat, ethansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glyce-rophosphat, hemisulfat-heptanoat, hexanoat, hydrochlorid, hydrobromid, 17 DK 176489 B1 hydroiodid, 2-hydroxyethansulfonat, lactat, maleat, methansulfonat, 2-naphthalensulfonat, nicotinat, oxalat, pamoat, pectinat, propionat, succinat, tartrat, thiocyanat, tosylat og undecanoat. Basesalte omfatter ammoniumsalte, alkalimetalsalte, som fx. natrium- og kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, som fx.
5 calcium- og magnesiumsalte, salte med organiske baser, som fx. dicyclohexyla- minsalte, N-methyl-D-glucamin og salte med aminosyrer, som fx. arginin, lysin og så videre. De basiske nitrogenholdige grupper kan også kvaterniseres med sådanne stoffer som lavere alkylhalogenider, som fx. methyl-, ethyl-, propyl-og butylchlorid, -bromider og -iodider; dialkylsulfater som dimethyl-, diethyl-, ίο dibutyl- og diamylsulfater, langkædede halogenider, som fx. decyl-, lauryl-, my- ristyl- og stearylchlorider, -bromider og -iodider, aralkylhalogenider som benzyl- og phenethylbromider og andre. Der opnås derved vand- eller olieopløselige eller dispergerbare produkter.
De neurotrofiske forbindelser ifølge denne opfindelse kan periodisk ad-15 ministreres til en patient, som gennemgår en behandling for neurologiske li delser eller af andre grunde, hvorved det er ønskeligt at stimulere neuronal regeneration og vækst, som fx. i forskellige perifere neuropatiske og neurologiske lidelser i forbindelse med neurodegeneration. Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan også gives til andre pattedyr end mennesker til behandling 20 af forskellige neurologiske lidelser hos pattedyr.
De nye forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er kraftigt virkende inhibitorer af rotamase-aktivitet og har en udmærket grad af neurotrofisk aktivitet. Denne aktivitet er nyttig ved stimulering af beskadigede neuroner, fremme af neuronal regeneration, forhindring af neurodegeneration og i be- 25 handlingen af adskillige neurologiske lidelser, som er kendte for at blive sat i forbindelse med neuronal degeneration og perifere neuropatier. De neurologiske lidelser, som kan behandles, omfatter, men. er ikke begrænset til: trigeminal neuralgi, glossopharyngeal neuralgi, Bell's Parese, myasthenia gravis, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv muskelatrofi, progressiv bul-30 bærarvet muskelatrofi, brokdannede, bristede eller fremfaldne invertabrae discus syndromer, cervikal spondylosis, plexussygdomme, torakale udgangsdestruktionssyndromer, perifere neuropatiske sygdomme, som fx. er fremkaldt af bly, dapson, blodmider, profyria eller Gullain-Barre syndrom, Alzheimer's sygdom og Parkinson’s sygdom.
35 Til disse formål kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse gives oralt, parenteralt, ved hjælp af indåndingsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et indopereret reservoir i doseringssammensætninger, som indeholder almindelige ikke-toksiske farmaceutisk acceptable bærere, t i DK 176489 B1 18 ' i adjuvanser og vehikler. Udtrykket parenteral som anvendt her omfatter sub- \ kutane, intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale, intratekale, intraven-trikulære, intrasternale og intrakranielle injektions- eller infusionsteknikker.
For at være effektivt terapeutisk som centralnervesystemmål bør immu-s nophilin-medikamentkomplekset let gennemtrænge blodhjernebarrieren, når det gives perifert. Forbindelser ifølge denne opfindelse, som ikke kan gennemtrænge blodhjernebarrieren, kan gives effektivt ad intraventrikulær vej.
De farmaceutiske sammensætninger kan være i form af et sterilt indsprøjteligt præparat, for eksempel som en sterial indsprøjtelig vandig eller 10 olieagtig suspension. Denne suspension kan sammensættes ifølge kendte teknikker ved anvendelse af egnede dispergerings- eller befugtningsmidler og suspenderingsmidler. Det sterile indsprøjtelige præparat kan også være en ste- ! ril indsprøjtelig opløsning eller suspension i et ikke-toksisk parenteralt acceptabelt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, for eksempel som en opis løsning i 1,3-butandiol. Til de acceptable vehikler og opløsningsmidler, som kan anvendes, hører vand, Ringer’s opløsning og isotonisk natriumchloridopløs-ning. Derudover anvendes der i almindelighed sterile, faste olier som opløsningsmiddel eller suspenderingsmedium. Til dette formål kan der anvendes enhver ikke inficeret fast olie, herunder syntetiske mono- eller diglycerider.
20 Fedtsyrer, som fx. oliesyre og dets glyceridderivater - finder anvendelse ved fremstillingen af indsprøjtningsmidler, olivenolie eller ricinus olie, især i deres polyoxyethylerede udgaver. Disse olieopløsninger eller -suspensioner kan også indeholde et langkædet alkoholfortyndingsmiddel eller dispergeringsmid-del.
2S Forbindelserne kan for eksempel gives oralt i form af kapsler eller tab letter eller som en vandig suspension eller opløsning. I tilfældet med tabletter til oral brug indholder bærerne, som anvendes i almindelighed, lactose og majs-stivelse. Smøremidler, som fx. magnesiumstearat, tilsættes også typisk. Til oral indgivelse i kapselform indeholder nyttige fortyndingsmidler lactose og tørret 30 majsstivelse. Når der behøves vandige suspensioner til oral brug, kombineres den aktive ingrediens med emulgatorer og suspenderingsmidler. Hvis det ønskes, kan der tilsættes visse søde- og/eller smags- og/eller farvestoffer.
Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan også gives i form af suppositorier til rektal indgivelse af medikamentet. Disse sammensætninger kan frem- 35 stilles ved at blande medikamentet med en egnet ikke-irriterende excipiens, som er fast ved rumtemperatur, men flydende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for at frigøre medikamentet. Sådanne materialer omfatter kakaosmør, bivoks og polyethylenglycoler.
19 DK 176489 B1
Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan også gives optisk, specielt når de forhold, som skal behandles, omfatter områder eller organer, som er let tilgængelige ved topisk anvendelse, herunder neurologiske lidelser ved øjet, huden eller den nedre tarmkanal. Egnede topiske sammensætninger fremstilles let s til ethvert af disse områder.
Til brug ved oftalmi kan forbindelserne sammensættes som mikroniserede suspensioner i isotonisk, pH-tilpasset sterilt saltvand, eller fortrinsvis, da opløsningerne er isotoniske, pH-tilpasset sterilt saltvand enten med eller uden et konserveringsmiddel, som fx. benzylalkoniumchlorid. Alternativt til brug ved jo oftalmi kan forbindelserne sammensættes i en salve, som fx. vaseline.
Til anvendelse topisk på huden kan forbindelserne sammensættes i en egnet salve, som indeholder forbindelsen suspenderet eller opløst deri, for eksempel en blanding med én eller flere af de følgende: mineralolie, flydende vaseli ne, hvid vaseline, propylenglycoi, polyoxyethylen-polyoxypropyien-jj forbindelse, emulgerende voks og vand. Alternativt kan forbindelserne sam mensættes i en egnet lotion eller salve, som indeholder den aktive forbindelse suspenderet eller opløst deri, for eksempel en blanding af én eller flere af de følgende: mineralolie, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetyl-estervoks, ce-tearylalkohol, 2-octyIdodecanol, benzylalkohol og vand.
20 Topisk anvendelse til den nedre tarmkanal kan udføres i en rektal suppo- sitoriesammensætning (se ovenfor) eller i en egnet klystersammensætning.
Doseringsniveauer i størrelsesordenen på ca. 0,1 mg til ca. 10.000 mg af den aktive ingrediensforbindelse er nyttige i behandlingen af de ovennævnte tilstande med foretrukne niveauer på ca. 0,1 mg til 1.000 mg. Mængden af aktiv 25 ingrediens, som kan kombineres med bærermaterialerne for at frembringe e n enkelt doseringsform, vil variere afhængigt af den behandlede vært og den særlige indgivelsesmåde.
Det forstås imidlertid, at et specifikt dosisniveau til enhver enkelt patient vil afhænge af mange forskellige faktorer, herunder aktiviteten i den specifik- ! 30 ke, anvendte forbindelse, alder, legemsvægt, almen sundhed, køn, kost, indgi velsestid, ekskretionshastighed, medikamentkombination og styrken af den særlige sygdom, som behandles, og indgivelsesformen. j
Forbindelserne kan indgives med andre neurotrofiske midler, som fx. neu-rotrofisk vækstfaktor (NGF), gliøst afledt vækstfaktor, hjerneafledt vækstfaktor, 35 ciliær neurotrofisk faktor og neurotropin-3. Doseringsniveauet for andre neu rotrofiske medikamenter vil afhænge af de tidligere fremførte faktorer og medikamentforbindelsens neurotrofiske effektivitet.
R
20 DK 176489 B1 K! forsøgsmetode Hæmningen af peptidylprolyl-isomerase- (rotamase) aktiviteten ved forbindelserne ifølge opfindelsen kan vurderes ved hjælp af kendte fremgangsmåder, som er beskrevet i litteraturen (Harding, M.W. et al. Nature 341: 758-760 5 (1989); Holt et al. J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938). Disse værdier opnås som til syneladende Kj’er og fremstilles i tabel I. Cis-trans isomeriseringen af en ala-nin-prolin-binding i et modelsubstrat, N-succinyl-Ala-Ala- Pro-Phe-p-nitroanilid, undersøges spektrofotometrisk i et chymotrypsin-koblet assay, som frigør /?ara-nitroanilid fra substratets trans-form. Hæmningen af denne reak-lo tion, som er fremkaldt ved tilsætningen af forskellige inhibitorkoncentrationer, bestemmes, og dataene analyseres som en ændring i hastighedskonstanten af første orden som en funktion af inhibitorkoncentrationen for at tilvejebringe de tilsyneladende Kj-værdier.
I en plastickuvette tilsættes der 950 ml af iskold assaypuffer (25 mM HEPES, 15 pH „ 100 mM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM i 10 mM Tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol), 25 ml chymotrypsin (50 mg/ml i 1 mM HC1) og 10 ml af forsøgsforbindelsen ved forskellige koncentrationer i dimethylsulfoxid. Reaktionen sættes i gang ved tilsætningen af 5 ml substrat (succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/ml i 2.35 mM LiCl i trifluorethanol).
20 Absorbansen ved 390 nm som funktion af tiden undersøges i 90 sek. ved anvendelse af et spektrofotometer, og hastighedskonstanterne bestemmes ud fra absorbansen sammenlignet med tidsdatafiler.
Dataene for disse forsøg vises i tabel I.
j r 21 DK 176489 B1
TABELI
yk °
Ri s Nr. R R' Ki 1 1,1-dimethylpropyl 3-pheny lpropy 1 42 2 “ 3-phenyl-prop-2- (E) -enyl 125 3 “ 3-(3,4,5-tri - jo raethoxyphenyl) propyl 200 4 “ 3- (3,4,5-trimethoxy- phenyl) -prop-2- (E) -enyl 65 5 “ 3- (4,5-methylendioxy) phenylpropyl 170 15 6 “ 3- (4,5-roethylendioxy) phenylprop-2- (E) -enyl 160 7 “ 3-cyclohexylpropy1 200 8 “ 3-cyclohexylprop-2- (E) - enyl 600 20 9 “ (IR) -1,3-diphenyl-l- propyl 52 10 2-furanyl 3-phenylpropyl 4000 11 2- thienyl “ 92 12 2-thiazolyl “ 100 25 13 phenyl “ 1970 14 1, 1-dimethylpropyl 3- (2,5-dimethoxy) phe nylpropyl 250 15 3- (2,5-dimethoxy) phenylprop-2- (E) -enyl 450 30 16 “ 2- (3,4,5-trimethoxy- phenyl) ethyl 120 17 3- (3-pyridyl) propyl 5 18 3- (2-pyridyi) propyl 195 19 “ 3- (4-pyridyl) propyl 23 35 20 cyclohexyl 3-phenyipropyI 8 2 21 tert-butyl “ 95 22 cyclohexylethyl " 1025 23 cyclohexylethyl 3- (3-pyridyl) propyl 1400 24 tert-butyl 3- (3-pyridyl) propyl 3 40 25 1,1-dimethylpropyl 3,3-diphenylpropyl 5 26 cyclohexyl 3- (3-pyridyl) propyl 9 27 2-thienyl 3- (3-pyridyl) propyl 1000 28 tert-butyl 3,3-diphenylpropyl 5 29 cyclohexyl “ 20 45 30 2-thienyl “ 150 22 DK 176489 B1 I pattedyr celler danner FKBP-12 kompleks med inositoltriphosphat-receptoren (IP3R) og ryanodin-receptoren (RyR). Det antages, at de neurotrofi-ske forbindelser ifølge denne opfindelse disassocierer FKBP-12 fra disse komplekser, hvilket forårsager, at calciumkanalen bliver "lækkende” (Cameron et 5 al., 1395). Calciumstrømme er involveret i neuritudvidelser, således at IP3R -receptoren og ryanodin-receptoren kunne involveres i de neurotrofiske virkninger af medikamenter. Eftersom medikamenterne binder til det samme site som FKBP-12 som IP3R-receptoren, kunne man formode, at medikamenterne fortrænger kanalerne fra FKBP-12.
10
Dorsal rodganglion i kylling Kulturer og neuritudvækst
Dorsale rodganglier blev dissekeret fra kyllingefostre med ti dages svangerskab. Hele ganglieeksplantater blev dyrket på tynde lag Matrigel-belagte 12 is brøndsplader med Liebovitz L15 plus højglucosemedier, som var suppleret med
2mM glutamin og 10% føtalt kalveserum og også indeholdende 10 μΜ cytosin β-D
arabinofuranosid (Ara C) ved 37°C i et miljø, som indeholder 5% COj· 24 timer senere blev DRG’erne behandlet med forskellige koncentrationer af nervevækstfaktor, immunophilin-ligander eller kombinationer af NFG plus medika- 20 menter. 48 timer senere efter medikamentbehandling blev ganglierne gjort synlige under fasekontrast eller Hoffmann Modulation kontrast med et Zeiss Axiovert omvendt mikroskop. Der blev taget mikrofotografier af eksplanaterne, og neuritvæksten blev kvantificeret. Neuritter længere end DRG-diameteren blev talt som positive, med et samlet antal neuritter kvantificeret for hver for-25 søgstilstand. Tre til fire DRG’er dyrkes pr. kultur, og hver behandling blev udført i to eksemplarer.
Dataene for disse forsøg vises i tabel II. Repræsentative mikrofotografier til eksempel 17 vises på fig. 1; en dosisreaktionskurve til dette eksempel angives på fig. 2.
23 DK 176489 B1
1ABSL II
Neuritudvækst i DRG i kylling
Eksempel nr. ED50, neuritudvækst, nM
5 1 53 2 105 3 149 4 190 5 10 ίο 6 75 10 0,46 11 0,015 14 2 15 0,8 15 16 0,015 17 0,05 18 30 19 .6 20 0,13 20 21 0,025 22 0,66 23 1100 24 0,014 25 0,50 25 26 . 2 27 500 28 0,50 29 10 30 100 30
Ischiasnerve-axotomi
Seks uger gamle Sprague-Dawley hanrotter blev bedøvet, og ischiasner-ven blev afdækket og knust med en pincet på højde med hoften. Prøveforbindelser· eller vehikler blev givet subkutant lige før læsionen og hver dag i de 35 følgende 18 dage. Dele af ischiasnerven blev farvet med Holmes sølvfarve for at kvantificere antallet af axoner og med Luxol ægte blåt for at kvantificere mye-linationsniveauet. 18 dage efter læsionen var der en signifikant nedgang i antallet af axoner (50% nedgang sammenlignet med ikke-læderet kontrol) og my- i i ! 24 DK 176489 B1 elinationsgraden (90% nedgang sammenlignet med ikke-læderet kontrol) i dyr, som var blevet behandlet med vehikel.
Indgivelse af eksempel 1 (30 mg/kg s.c.) lige før læsionen og hver dag i 18 dage, som fulgte efter læsionen, resulterede i signifikant regeneration af både s axonantal (5% nedgang sammenlignet med ikke-læderet kontrol) og myelinati-onsgraden (50% nedgang sammenlignet med kontrol) sammenlignet med dyr, som var blevet behandlet med vehikel. Den signifikante effektivitet ved eksempel 1 er i overensstemmelse med dets kraftigt virkende aktivitet ved hæmning af rotamase-aktiviteten og stimulering af neuritudvæksten i DRG’er i kylling, ίο Disse resultater vises på fig, 3. “Skinbehandling” betegner kontroldyr, som modtog vehikel, men ikke blev læderet; “Vehikel” betegner dyr, som blev læde ret og kun modtog vehikel (dvs. intet medikament). Eksempel 1 viste en påfaldende lighed med de skinbehandlede dyr, påvisende de kraftige neuroregene-rative virkninger af disse forbindelser in vivo. Inaktiv er en forbindelse, som is er inaktiv som en FKBP12-inhibitor. Dyr, som blev behandlet med denne for bindelse, lignede vehikel-behandlede, læderede dyr i overensstemmelse med de neuroregenerative resultater, som blev iagttaget med eksempel 1, der blev direkte fremkaldt af dets hæmning af FKBP12. Kvantificeringen til disse1 data vises i tabel III.
20
TABEL III
Behandling Axon-antal Myelin- (% kontrol) niveau 25 Skinbehandling 100 100 Læsion:.
+ Vehikel (s.c.) 50 10 + Eksempel 1 100 50 (30 mg/kg s.c.) jo + Inactive 25 25 (30 mg/kg s.c.) MPTP model for Parkinson's sygdom i mus MPTP-lædering af dopaminerge neuroner i mus blev anvendt som en dy-35 remodel for Parkinson’s sygdom. Fire uger gamle CD1 hvide hanmus blev doseret i.p. med 30 mg/kg af MPTP i 5 dage. Eksempel 17 (10-40 mg/kg) eller vehikel blev givet s.c. sammen med MPTP i 5 dage samt i yderligere 5 dage, som fugte efter MPTP-behandlingens ophør. Efter 18 dage, som fulgte efter MPTP-behandling, blev dyrene aflivet, og striata blev dissekeret og homogeniseret.
40 Der blev foretaget binding af [3H] CFT, en radioligand til dopamintransporten, til de striatale membraner for at kvantificere niveauet for dopamintransporten (DAT) følgende efter læsionen og medikamentbehandlingen. Immunofarvning 25 DK 176489 B1 blev udført på sagittal* og frontalhjernesnit ved anvendelse af anti-tyrosin-hydroxylase Ig for at kvantificere dopaminerge neuroners overlevelse og helbredelse. I dyr, som blev behandlet med MPTP og vehikel, blev der iagttaget et væsentligt tab af funktionelle dopaminerge ender sammenlignet med ikke-5 læderede dyr. Læderede dyr, som modtog eksempel 17, viste en næsten kvantitativ helbredelse af TH-farvede dopaminerge neuroner.
Fig. 4 og 5 viser kvantificeringen i DAT niveauer, hvorimod fig. 6 - 8 e r mikrofotografier, som viser de regenerative virkninger ved eksempel 17 i denne model. Fig. 4 påviser den signifikante helbredelse i funktionelle dopaminer-io ge ender, som prøvet ved [3H]-CFT binding i forhold til dyr, som modtog MPTP 15, men ikke Guilford forbindelserne. Fig. 5 gengiver disse data i søjlediagramform.
Det vises, at dyr, som modtog 40 mg/kg af eksempel 17 ud over MPTP, gav udtryk for en mere end 90% helbredelse af [3H]-CFT binding. Som vist på fig. 6-8 viser immunofarvning til tyrosinhydroxylase (en markør for levedygtige dopami-15 nerge neuroner) i striatumet, nigra og det mediale forhjernebundt en klar og markant helbredelse af funktionelle neuroner i dyr, som modtog eksempel 17, sammenlignet med dyr, som modtog læderende stof, men intet medikament (MPTP/Vehikel).
De følgende eksempler belyser foretrukne udformninger af opfindelsen 20 og skal ikke opfattes som begrænsning af opfindelsen. Alle foretrukne udformninger af opfindelsen skal ikke opfattes som begrænsning af opfindelsen. Alle polymere molekylvægte er middelgennemsnitsmolekylvægte. Alle procenter er baseret på vægtprocenten i det endelige leveringssystem eller den fremstillede sammensætning, medmindre der er angivet andet, og alle totaler er lig med 100 25 vægt-%.
EKSEMPLER
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af mange forskellige syntetiske sekvenser, som anvender anerkendte kemiske omdannelser.
Den almindelige vej til de foreliggende forbindelser beskrives i skema 1, N-30 glyoxylprolin-derivater kan fremstilles ved omsætning af L-prolinmethylester med methyloxalylchlorid som vist i skema I. De resulterende oxamater kan omsættes med mange forskellige carbonnucleophiler for at opnå mellemforbindelser. Disse mellemprodukter omsættes derpå med mange forskellige alkoholer, amider eller beskyttede aminosyrerester for at opnå propylestere og amider 35 ifølge opfindelsen.
26 DK 176489 B1 SKEMA I o oJ\.OCH3
y-t ^ --, RLi eller RMgX
- sAy'”'· - “•γΛ, 0 OCHj
Qv”—- - - I , _ , Koblingsmetode
O MeOH/H20 O
°γ\ °γ\
R R
γ\ 0
R
s EKSEMPEL 1
Syntese af 3-phenyI-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimetbyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat (eksempel 1).
Syntese af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidin-carboxylat.
io En opløsning af L-prolinmethylesterhydrochlorid (3,08 g; 18,60 mmol) i tørt methylenchlorid blev afkølet til 0°C og behandlet med triethylamin (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 ækv.)· Efter omrøring af den dannede opslæmning i en nitrogenatmosfære i 15 min. blev en opløsning af methyloxalylchlorid (3,20 g; 26,12 mmol) i methylenchlorid (45 ml) tilsat dråbevis. Den deraf følgende blanding 15 blev omrørt ved 0°C i 1,5 time. Efter filtrering for at fjerne faste stoffer blev den organiske fase vasket med vand, tørret over MgS04 og koncentreret. Den rå remanens blev renset på en silicagelsøjle, som blev elueret med 50% ethylacetat i hexan for at opnå 3,52 g (88%) af produktet som en rødlig olie. Blanding af cis- 27 DK 176489 B1 trans amidrotamerer; data for trans rotamer givne. ‘H NMR (CDC13); d 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 ( s, 3H total); 4,86 (dd, IH, J = 8,4, 3,3).
Syntese af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidin-5 carboxylat.
En opløsning af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidin-carboxylat (2,35 g; 10,90 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran (THF) blev afkølet til -78°C og behandlet med 14,2 ml af en 1,0 M opløsning af 1,1-dimethyIpropyl-tnagnesiumchlorid i THF. Efter omrøring af den deraf følgende homogene blan-10 ding ved -78°C i tre timer blev blandingen hældt i mættet ammoniumchlorid (100 mt) og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og koncentreret, og det rå materiale, som blev opnået ved fjernelse af opløsningsmidlet, blev renset på en silicagelsøjle ved eluering med 25% ethylacetat i hexan, for at opnå 2,10 g (75%) af oxamatet som en farveløs olie. ‘H is NMR (CDClj): d 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H hver); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, IH); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, IH, J = 8,4, 3,4)
Syntese af (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidincarboxyl- syre.
En blanding af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrro-20 lidincarboxylat (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) og methanol (50 ml) blev omrørt ved 0°C i 30 min. og ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev gjort sur til pH 1 med 1 N HC1, fortyndet med vand og ekstraheret med 100 ml methylenchlorid. Den organiske ekstrakt med blev vasket med mættet natri-umchloridopløsning og koncentreret for at levere 1.73 g (87%) af snehvidt fast 25 stof, som ikke behøvede yderligere rensning. lH NMR (CDCl3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H hver); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, IH); 2.25 (m, IH); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, IH, J = 8.6, 4.1).
Syntese af 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat (eksempel 1). En blanding af (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-30 dimethylpentyl) -2-pyrroIidin-carboxylsyre (600 mg; 2.49 mmol), 3-phenyl-l-propanol (508 mg; 3.73 mmol), dicyclohexylcarbodiimid (822 mg; 3.98 mmol), kamfersulfonsyre (190 mg; 0.8 mmol) og 4-dimethylaminopyridin (100 mg; 0.8 mmol) i methylenchlorid (20 ml) blev omrørt natten over i en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem Celite for at fjerne faste 35 stoffer og koncentreret i vakuum, og det rå materiale blev renset på en flashsøjle (25% ethylacetat i hexan) for at opnå 720 mg (80%) af eksempel 1 som e n farveløs olie. Ή NMR (CDC13): d 0,84 (t, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 28 DK 176489 B1 1,98 (m, 5H); 2,22 (m, IH); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, IH); 7,16 (m, 3H); 7,26 (m, 2H).
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev benyttet til at fremstille de følgende belysende eksempler: s Eksempel 2: 3-phenyl-l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- pentyl) -2-pyrroHdincarboxylat, 80%, lH NMR (360 Mhz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,54-2,10 (m, 5H); 2,10-2,37 (m, IH); 3,52-3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, IH, J = 3,8, 8,9); 4,78-4,83 (m, 2H); 6,27 (m, IH); 6,67 (dd, IH, J = 15,9); 7,13-7,50 (m, 5H).
ίο Eksempel 3: 3- (3,4,5-trimethoxyphenyI) -1-propyl (2S) -I (3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyI) -2-pyrrolidincarboxylat, 61%, Ή NMR (CDC13): d 0,84 (t, 3H); 1,15 {s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 6,36 (s, 2H).
Eksempel 4: 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-15 dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 66%, Ή NMR (CDC13): d 0,85 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,11-2,40 (m, IH); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, IH); 4,81 (m, 2H); 6,22 (m, IH); 6,58 (d, IH, J = 16); 6,63 (s, 2H).
Eksempel 5: 3- (4,5-methyIendioxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl 20 -1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 82%, Ή NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, IH, J = 3,8, 8,6); 4,61- 4,89 (ro, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, IH); 6,57 (dd, IH, J =6,2, 15,8); 6,75 (d, IH, J = 8,0); 6,83 (dd, IH, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, IH).
Eksempel 6: 3- (4,5-methylendioxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1-25 (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 82%, ‘H NMR (360' MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,10-2,39 (m, IH); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, IH, J =3,8, 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, IH); 6,57 (dd, IH, J = 6,2, 15,8); 6,75 (d, IH, J = 8,0); 6,83 (dd, IH, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, IH).
30 Eksempel 8: 3-cyclohexyl-l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2- dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 92%, Ή NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,13-1,40 (m + 2 singlets, 9H total); 1,50-1,87 (m, 8H); 1,87-2,44 (m, 6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76 (m, 3H); 5,35-5,60 (m, IH); 5,60-5,82 (dd, IH, J = 6,5, 16).
Eksempel 9: (IR) -1,3-Dipheayl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2- 35 dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 90%, Ή NMR (360 MHz, CDC13): d 0,85 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,49-2,39 (m, 7H); 2,46-2,86 (m, 2H); 3,25-3,80 (m, 2H); 4,42-4,82 (ra, IH); 5,82 (td, IH, J = 1,8, 6,7); 7,05-7,21 (m, 3H); 7,21-7,46 (m, 7H), 29 DK 176489 B1
Eksempel 10: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-[2-furanyl]) ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,66*2,41 (m, 6H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,61 (m, IH); 6,58 (m, IH); 7,16-7,29 (m, 5H); 7,73 (m, 2H).
s Eksempel 11: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-[2-thienyl]) ethyl-2- pyrrolidincarboxylat, 81%, 'H NMR (300 MHz, CDC13): d 1,88-2,41 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, IH); 4,22 (m, IH); 4,64 (m, IH); 7,13-7,29 (m, 6H); 7,75 (dm, IH); 8,05 (m, IH).
Eksempel 13: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-phenyl) ethyl-2-10 pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,97-2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H, J = 7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67 (m, IH); 6,95-7,28 (m, 5H); 7,51-7,64 (m, 3H); 8,03-8,09 (m, 2H).
Eksempel 14: 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1 (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 99%, 'H NMR (300 MHz, CDC13): d 0,87 (t, is 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 4,53 (d, IH); 6,72 (m, 3H).
Eksempel 15: 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 99%, 'H NMR (300 MHz, CDCI3): d 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, IH); 2,07 (m, 20 2H); 2,26 (m, IH); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,54 (m, IH); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, IH, J = 15,9); 6,98 (s, IH).
Eksempel 16: 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 -ethyl (2S) -1 (3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 97%, Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,63 (m, 25 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 6,36 (s, 2H).
Eksempel 17: 3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 80%, 'H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,23, 1,26 (s, 3H hver); 1,63-1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,30-2,50 (m, IH); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,53 (m, IH); 7,22 (m, IH); 7,53 (dd, IH); 8,45.
30 Eksempel 18: 3- (2-Pyridyl) -I-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 88%, Ή NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0,84 (t, 3H); 1,22, 1,27 (s, 3H hver); 1,68-2,32 (m, 8H); 2,88 (t, 2H, J =7,5); 3,52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, IH); 7,09-7,19 (m, 2H); 7,59 (m, IH); 8,53 (d, IH, J = 4,9).
Eksempel 19: 3- (4-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimetbyl-l,2-dioxo- 35 pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 91%, 'H NMR (CDC13, 300 MHz): d 6,92-6,80 (m, 4H); 6,28 (m, IH); 5,25 (d, IH, J = 5,7); 4,12 (m, IH); 4,08 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 2,33 (m, IH); 1,85-1,22 (m, 7H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,89 (t, 3H, J = 7,5), 30 DK 176489 B1
Eksempel 20: 3-phenyl-l-propyl (2S) *1- (2-cyclohexyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 91%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 {t, 2H, J = 7,5); 3,15 (dm, IH); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53, 4,84 (d, IH total); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H).
s Eksempel 21: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl) -2- pyrrolidincarboxylat, 92%, Ή NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, IH); 2,69 (m, 2H); 3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, IH); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H),
Eksempel 22: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-cycIohexyl-ethyl-l,2- to dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 97%, ‘H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m, 4H); 3,62-3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, IH); 7,17-7,32 (m, 5H).
Eksempel 23: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexylethyl-l ,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 70%, !H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,87 (m, is 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 <m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, IH); 7,23 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8,46 (m, 2H).
Eksempel 24: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 83%, 'H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,95-2,04 20 (m, 5H); 2,31 (m, IH); 2,72 (t, 2H, J =7,5); 3,52 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 7,19-7,25 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8,46 (m, 2H).
Eksempel 25: 3,3-diphenyI-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyI-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (CDC!3, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,21, 1,26 (s, 3H hver); 1,68-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, IH); 2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 25 3H); 4,52 (m, IH); 7,18-7,31 (m, 10H).
Eksempel 26: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cycIohexyl-l,2- dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 88%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,24-1,28 (m, 5H); 1,88-2,35 (m, 11H); 2,72 (t, 2H, J =7,5); 3,00-3,33 (dm, IH); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,55 (m, IH); 7,20-7,24 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8,47 (m, 2H).
30 Eksempel 27: 3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -N- ([2-thienyl] glyoxyl) pyrro lidincarboxylat, 49%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, IH); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, IH); 7,80 (d, IH); 8,04 (d, IH); 8,46 (m, 2H).
Eksempel 28: 3,3-Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyI) -35 2-pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,49 (m, IH); 3,64 (m, IH); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd, IH); 7,24 (m, Ι0Η).
j 31 DK 176489 B1
Eksempel 29: 3,3-Diphenyl-I-propyl (2S) -l-cyclohexylglyoxyI-2-pyrro-lidincarboxylat, 91%, 'H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,32 (m, 6H); 1,54-2,41 (m, IOH); 3,20 (dm, IH); 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, IH); 7,28 (m, 10H).
Eksempel 30: 3,3-Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (2-thienyl) glyoxyl-2-pyrro-5 lidincarboxylat, 75%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 2,04 (m, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, IH); 3,70 (m, 2H); 3,82-4,18 (m, 3H total); 4,64 (m, IH); 7,25 (m, 1 IH); 7,76 (dd, IH); 8,03 (m, IH).
De nødvendige substituerede alkoholer kan fremstilles ved hjælp af et antal fremgangsmåder, som er kendt for fagfolk inden for organiske syntese. Som ίο beskrevet i skema II kan alkyl- eller arylaldehyder homologiseres til phenyl-propanoler ved reaktion med methyl- (triphenylphosphoranyliden) acetat for at tilvejebringe mange forskellige /rans-cinnamater; disse sidstnævnte kan reduceres til de mættede alkoholer ved reaktion med overskydende lithiumalu-miniumhydrid eller sekventielt ved reduktion af dobbeltbindingen ved kataly- 15 tisk hydrogenering og reduktion af den mættede ester ved hjælp af egnede reduktionsmidler. Alternativt kan rranj-cinnamaterne reduceres til (E) - allylalkoholer ved brug af diisobutylaluminumhydrid.
Ph3P=CHCOOCH3 COOCH3Llt^lu™ aluminum .-n.
RCHO-Js-R ^
THF . A H
lithium .aluminum**
Diisobutylaluminium H2 hydnd· eller
Pd/C Diisobutylaluminium— Æ: V hydrid /COOCH3
OH
20 SKEMA II
Længere kædede alkoholer kan fremstilles ved homologation af ben.zylal-dehyd og højere aldehyder. Alternativt kan disse aldehyder fremstilles ved omdannelse af de tilsvarende phenyleddikesyre og højere syrer og phenethyl og 25 højere alkoholer.
En almindelig fremgangsmåde for syntesen af acrylsyreestere, eksempli ficeret ved methyl (3,3,5-trimethoxy) /ra/is-cinnamat:
En opløsning af 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd (5,0 g; 25,48 mmol) og methyl- (triphenylphosphoranyliden) acetat (10,0 g; 29,91 mmol) i tetrahydro- 30 furan (250 ml) blev kogt med tilbagesvaler natten over. Efter afkøling blev reaktionsblandingen fortyndet med 200 ml ethylacetat og vasket med 2 x 200 ml vand, tørret og koncentreret i vakuum. Den rå remanens blev kromatograferet 32 DK 176489 B1 på en silicagelsøjle ved eiuering med 25% ethylacetat i hexan, for at opnå 5,63 g (88%) cinnamat som et hvidt krystallinsk fast stof. Ή NMR (300 Mhz; CDC13): d 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 6,32 (d, IH, J = 16); 6,72 (s, 2H); 7,59 (d, IH, J = 16).
En almindelig fremgangsmåde for syntesen af mættede alkoholer ud fra s acrylsyreestere. Eksemplificeret ved (3,4,5 trimethoxy) phenylpropanol.
En opløsning af methyl (3,3,5-trimethoxy) - trans-cinnamat (1,81 g; 7,17 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) blev tilsat dråbevis til en opløsning af lithiu- ! maluminumhydrid (14 mmol) i THF (35 ml) med omrøring og i en argonatmosfære. Efter at tilsætningen var fuldstændig, blev blandingen opvarmet til 75°C io i 4 timer. Efter afkøling blev reaktionen standset ved forsigtig tilsætning af 15 ml 2N NaOH efterfulgt af 50 ml vand. Den deraf følgende blanding blev filtreret igennem Celite for at fjerne faste stoffer, og filterkagen blev vasket med ethylacetat. De kombinerede organiske fraktioner blev vasket med vand, tørret, koncentreret i vakuum og renset på en silicagelsøjle ved eiuering med is ethylacetat, for at opnå 0,86 g (53%) af alkoholen som en klar olie, 'H NMR (300
Mhz; CDClj): d 1,23 (br, IH); 1,87 (m, 2H); 2,61 (t, 2H, J =7,1); 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H).
En almindelig fremgangsmåde for syntesen af rrans-allylalkoholer ud fra acrylsyreestere. Eksemplificeret ved (3,4,5-trimethoxy) phenylprop-2- (E) -20 enol.
En opløsning af methyl (3,3,5-trimethoxy) - irons-cinnamat (1,35 g; 5,35 mmol) i toluen (25 ml) blev afkølet til -10°C og behandlet med en opløsning af diisobutylaluminumhydrid i toluen (11,25 ml af en 1,0 M opløsning; 11,25 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved 0°C, og reaktionen blev derefter 25 standset roed 3 ml methanol efterfulgt af.l N HC1, indtil pH var 1, Reaktionsblandingen blev ekstraheret til ethylacetat, og den organiske fase blev vasket med vand, tørret og koncentreret. Rensning på en silicagelsøjle ved eiuering med 25% ethylacetat i hexan, tilvejebragte 0,96 g (80%) af en tyk olie, Ή NMR (360 Mhz; CDC13): d 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (d, 2H, J =5,6); 6,29 (dt, IH, J = 15,8, 30 5,7), 6,54 (d, IH, J = 15,8); 6,61 (s, 2H).
5.
33 DK 176489 B1
In vivo- fors øg
En særlig forbindelse ifølge opfindelsen har følgende struktur:
yV
"Π
Denne forbindelse benævnes GPI 1046, og med denne forbindelse er der foretaget in vivo forsøg med henblik på at bestemme dens immunosuppressive ίο potentiale ved legems væskeimmunitet, når det administreres ved subkutan in· jektion. Det blev påvist, at GPI 1046 ikke er immunosuppressiv, når det administreres med op til 200 mg/kg (den højest undersøgte dosis).
Hunmus blev behandlet med GPI 1046 eller en af de to kendte immunosuppressive midler (FK506 eller cyklosporin A) som kontrol i 28 dage. På den 29. dag is blev dyrene undersøgt for passende immunologiske og toksikologiske parametre.
De følgende tre tabeller gengiver resultaterne af forsøget samt tre sammenlignelige tabeller for kontrolmidlet FK506. Resultaterne viser, at mus behandlet subkutant ved doser på 5, 10 og 200 mg(kg med GPI 1046 ikke havde s i g -20 nifikante ændringer i legemsvægt eller legemsvægttilvækst, når de observeredes over de 28 dages behandlingsperiode. Endvidere blev der ikke observeret statistisk signifikante virkninger på hjerne-, thymus- eller miltvægtene.
Ved den in vivo-bestemte antistofdannende cellerespons påvirkede behandlingen med GPr 1046 ikke musenes evne til at frembringe en IgM antistof-25 respons på fåre-erythrocyter, når de undersøgtes enten ved AFC/10® miltceller (specifik aktivitet) eller som AFC/milt (total milt aktivitet). Begge kontrolforbindelserne frembragte en signifikant suppression af den in vivo-bestemte antistofdannende cellerespons på fåre-erythrocyter. I modsætning til cyklosporin A og FK506 undertrykker GPI 1046 således ikke den in vivo-bestemte le-30 gemsvæskeimmunrespons, når det administreres som en subkutan injektion med doser mindre end eller lig med 200 mg/kg. Hermed er der anført et eksem- 34 DK 176489 B1 pel på, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse virkelig er ikke-immunosuppressive.
DK 176489 B1 = £> O 0^,0 å,É Ϊ % ΖΖ?ΖΖΖ$Ζ3.-|“*“·“5,« H < §=5κ§. = ·2"« i g 3 + s -2 δ g ! _, ω«Ξό2=° ® g>w.g&£g§^ Z _< +- ++ S c .3 ^ c XXXXXt£XXS< MuO- « ss z z«g'S-:?^-e » .s ε I s JS 5>| g g* 5 .2 5 ! 2 -5 S E ! O åfl «hB„ ίωθ4Ϊ^*«>4> λλ cSf^r^iO^^r^oor-iOH^-^ ^ *τ
« ^ “ o d o o o « w. *. *. 2 i s M * “S
.- ®^^-+)-Η+)-Η+4θΟΟΟ 0-oOO = ,jUC
^ 5 .^Η«“ϊ,Η-
+1- fc. ^ o - n ri i^’ ® Ϊ ? 2 ^ ^ '3 ® ® s S
- ---^2gicis«vS.
jr· §o*jj3M««a.=‘
U -,-,******* 55»*- S^oO
60 «Ί -¾ -» »O O O vr> Ό uSoia--S>u»u T3 M O O O O O “1 Ό M _ 3 -° .-==11¾ « '^'Z.'-'-H+I-H-M-H©®0® o^Sii+lfeo.Si 3ί JQ gug^^l^c-g Ό —•^•^•tOp*C>onrtincÆ « E.S<Sw^in_,--oo
JS eJ’Ov.S^-e O
4> ΛΪ! OiHilf'lJu £i nNnnfflanri-1 η ό -η η > o i- i „ ΟΟθ'θθΝ1Ν.-.ί> § O g = S g g.
3 0^-+)+1+1+)+10000 . ,-00(- go.
c 0=0,--^^,-^.+1+1 +i+i 5S-S— "S«2 7 PI w Ά <1 λ ^ + — ^a+ic^u ob —ι "Τ' ο’-ΝΝΙΊ'Ί"'*0' θ5ΡΌ!“ΪΛΒβ7 tL, S μ η η Ν η ό. °°. °1 °u'b1 3 ό .* Π =ί Ο--γ"1 S η g .5? § Κ «’-Ξ -,¾ « lMl"sis|s «S * * »i E-Sa β §;? - ν4 N.N.,rn.v!r-i)!)H S - Sz ϊβΕ s ά Η c ο ο © ο ο Ί =+ =Ί “Τ. Ο οο Λ -Ϊ = S) - ο ^ cq ·= ^,+ι+ι+ί^+ιΟοοο . 5 6 <2 Λ -g 2 3 = 'o200«.rJQOrs10+l+++H-H'^-'C5L^'-2-n£ • Η -2 2 sssssS”ss:||^|:io»| .. °"Ν" |*a|'|»I»s οο _ “β oS = 5«1? ϋ Λ, -ΜηΑ+ΟΟββΛ-^,ί’π^ΒΒ " .....-η Ν η η » S D = ο" ωι rj ooooo.tN-tN-.ji«es u- ? © - .2 .Ξ Λ.+Η)4)+Ι+Ο000ϊ£τ!^=0»^ -5 ^Α-οη«^^ ϊ§ϊΐ,> Γϊ G ο’ —* Ν ν' Ν ο 1Ν νο σ'. - ο Ο « « - 2 -ΐ S ν η c-i η γί f". “ 'ΡΚο^ή-^ο^ο Μ 0--Μ Οΰ gSfi.Sf-fl Μ Μ „ π « Ο 2 ΐ .
ζ eJs2o.>ecuii_ δ ~ ^ =5^3 °*·2 ε — ηηη^-^Γ'—<0\t— 1Λ>^««Ρ®
ω Φ —Γ —Γ —Γ —Γ Ο Γ*-) Μ fl iU+^lBEvU
W> υ Ο Ο Ο Ο Ο » ► - •.-pS'tijUflVii « !ί'-'+ι+ΐΉ+ι+ιθοοοη5_·αω« Κ Λ w^^<-r.O+(+'+'-Hfi S>feo§i-„“
Sf φ ο - - Μ η ^ Ι”· ° ° S J £ » Ο Ο. « « ϊ> ΠΜΠΜΜ». Ο®|η §·5β θ.>^ s °rt iial§:ia^a —, ; - c t. u g o
op ^non'fvoosoor'^S — «"SgO
> >. d d o’ d o' 1 1 N. n. " „ > 5 2 h ό 5 o M .--+1+1+1+1+10000^ ΜΌ e - Εΐ i E « “ « « "Π 41 41 ^ c .? § s 5 w -g ii s 60 Z o-nnr·, “ίίΓ- « *30 l. *3 + +> "g e ω noi(NcsiNl<l,,T.i:r'.0'-3«|t>u-!«ii;eo>ii i-J οπ-ri B^fiSc=0-“
i C V "Τϊ c a U
ΐϊ!η B’2>3u+lE-, ®* 2 " a Q > w L, r^0.?-i -3(03 φ —, -η -η —, y o t «<*-c.s?u *- ΜΙίίΜίΙ1ϊ·6τ)>Ββ 0^= φ escaaa®.5-2,^-0+^ S QQQC^'SS-Kii^g η - M 2 S S 'ήΝ0.5§--5| £5 Λ Kft2 5?>Ηε*^ b ΟΟΟΟΡΟΟΟΟ«3β«|ο,ο«.ί2 ίί M ¢3 C C *3 <*- .* i—
vn O
DK 176489 B1
•O u lo οΰ τ' b 1 G
£ u. ~ ^ G -r Ό " 8«ϋ2? £·® ► “ — ; "j: W <u
Ό « _ so <= E -S e c ·> S
e>> o oUjh^u0^'·
C — CO CO - Μ M « COCOCO VI « c " M
ΐS 2 z? zzz zzz £ϊΞ . lijg H 2 D. ^ a« " 3 Β>ϊ ·) < O0UÆtn«~o
O ^ c = ^ S
. o - > « c m ·< u .£ ώ u ·£ « -
W c ω u .o « ® O
2 æ EX 55s E S E a S s£ > a y~ “ * 's. -o S? + o v bs o >: > ω ϋ « — a(jE“5«oo.
O·3* U u! i — Ό ^ g> - co - g g £ o ' α 3 « w *- „i ®- ®. °- ®- u ·ρ = £ ^ s ϊ s s 00 ^-5.5+1 *® * * 41 is'> S c I^g'-CN 41 c-o - - =“5 = Η οοΐ^ ·- lit m m —1 O — c*s cn λ m - g,o~SajjeOC —
tS 3- Os o Tf CS ΤΪ ' ’ - .. S -- C MTJ
SO " 2 - E. - - ® ® = _“-— cu 'se 1 -i|:il:is| e : . ?s .11 ι^ι;ι:ιι» n 60 2. s ^ ® ® f - - S ^ ^2 c ° 0 W Γ— O 5l o 2oO CS O © κ ϋ s A . V « 3 T3 Ϊ +1 -HO -H-HHH +I-H+I — c 2 . Q c o «3 ω Π Ξ — m « - _ -i o eS^d.Sc-ag- C U| .Ξ — : CO O in CTs 5 B 11 » - > S g-
® 2 so os — r- os so 0-0 S’wæ^’oEa-cS
- CN so f·" « -o co 3- - - S S, g « Η fl g- § μ ω ^ ^ o © «*g. a-s;2^« -Γ5 yiB-yj« jJiOC'i S _ ^ OO^cq^CO ~ j= ^ ^ 00 2 b — "S ^ > D «s c^J —' . bC rt rt O C « X) - S 00 °- °- «So-o^CabOc-c O « °. so q 0 — 00 = 0 § ca ίί £ 5 2 S«+l +1® +1+)+1 +I+I+I ω-=·ΐία“5ίη = S OOO J, 0\ n\ OJ) Oi ^ ^ u -* o
S .N-Tf 41 3- vo 22 « "»s-^ B E
' c co CO- σ* >n © - is - Si£§»« = uu
« fc .2' « 2“ 2 "i ^ O ® ~%°%o I
^ co S; tt-h— 00 s-'e-cSws'C-aKe
ί U α n s ii Sul S E S
OW « J -g SS -c=g5«-“« ^<5 au «0. „ e g g
◄ .5 o -o o ® o o co o o o.-g 8 ^ « .SPIg S
H c Q^+I +H O +1+1+1 +1+1+I E2«il_1_“ce'3 'S -S— +1 °sso 2 ό c a 5 a μ "
E s® ® 00 ©©ssS-omE-E
Æ Tf —. — CO -NN O N - ΕίΒ-ΕΟΕΪ» © Μ Ό °s Ό SO CO V) > * w g O. « 3 E 3 S '»
^ "OO °° -|"g^SW°S
ς£ ^So£^c«vu s « ;o o 2 5
„ o s °- °- SS
ω O 00 ©, O00 CO O O . ^-«„W > Ui ω -«-H +i o +1 +H -Η ++I+
Ql tr> CO jj Ovin <yJ3^i3“TiG
“ -oo +1 g!2 MO E „ C - uu u C ri (N ^ H h ^ M N — - Ξ . J ϋ ® „ Έ *c 03 a s 2 °i 2 ”*^ ® © ^ a . i =3 -“! 1 ©
s ^--00 S
° •Stt-a?Xc-D·14« M 0 ^ ° — co— 00—S-“-a®°-Ee
—> Oi Ί so OO °. °- 0^03^ — ugS
“ Ji © °°°. os o* o <NOO Ϊ3„3 ε > π .M c: +1 +1® +1++ ++I+ s ωϊ 5 -, ra ¢3 03 — _a ” _ +1 — — »eSi-MB> ω ·® © os o co-es ·=·οΛ·αΐ_ '“c
Bi v rn o— — SOO COCS— =„«., = ^>uS
> > « 52 -22 -no o I S * § “ 5 3 “S
OO 3._.3icm£a> - h a 3 o u c - S o $ o- *<n jaa|l!-?l8 ^ 22 t>o s « 5 o ^ 5
Tf u-1 OO © © wrtCL} 85 Ό ^ ^ U
is O* 00©. * o* © <NO® .- - +, +1 o +1 +1 +1 ^ +1 +H Jr C +1 I g. = ^ ° 2 ^2 °2 m “ U “ s « “ 5 ji ^ Tf m m©so t-fscs ^2=35)¾ ri°o -i ^ N in * _·' L/ <u i- 2 *^c2'-£‘— ‘12 ? - O O 0 0 s® e* £ E £ ^ M i>
00 ca — OgoeOh-S
- . - u * Ό o C “ Μ . - = £ u ® ^ O .
u ^ Ei ** — — en ω a ω no a c^o'—eS— 00 1 » ω « IS 3 S«5 c ϋ 2 - » I B “ ΐ α» a p> — > ·-! — > .+1 6 £ - έ sE* μ ε * £S'eh5S“5-§ « e 1 ^ £ g* g i s1 g « 5 « a , &fl tZP r. tsft —.
DK 176489 B1 ΰβ 00 · ' C ' U J) C ioCLwL" o i c 2 « W ϋ s u q υ ,/¾ c Q. «_» n 3 -= - = - ύ - ®?^£>λ-2·3·- Ε * .2 i- u åi "° — ΟΌ v> -¾. o o ι/ί oo ov oo va ^03^-33^,.
3 O« 3- M m ττ rt vo c- >>= u 2' ® r ό J) Ο Λ < -η“-η“ ·η£-η*-η» -η 5 ^5*2 . ~ Ή ~ 5 ° = ;Ξ * u ΓΊ —4 VD Ρ~ Ο νΟ Tt CS (Ν — ω«ο»«·“ —
Ji 2 ο Tt αν m m 00 cs SjDtQS'a .a,u i" 00 vt m m vo m m cn S-iiO.KeSi'n«
® « 0·° 1 *iS MO
* ov S - "2 ° - U (ΝκΕΐίΚξ-ν c «Ληω<ι,ϊ = =κι É ϋϋ^, (SI - vo cs ^ £ c^S'gS®®1®!!
o fe — V") v> ^ t*- Ό On 6OOH-2(li«^ cflS>S
J ν© (Π /—s y“v. iM r«» — --^ — r'*'· r^J ''“'v N ·—-v fa ·" W !> !“ ¢) lt C !_
O S 00 00 M oo ce CO 01 °0 “iglriScSQiccS
hh “ -H -+I s^ -Hw+i'— +|— +1— +|w S5yg-®1=We§S
S ^ sg-^.s?-i«=c j- se p ρί r~ 1 ·η ov o- ov r~ g » „ « w S3 . £ <u
J*i <-* s oo cs cs r- «i m Ov « c’2‘«E->S~*tlS
Ps o cs cn m rs γί m Oh£tS„iia;«i
υ cs rs cs cs cs —1 —1 ω —1 .S S Λ o· S H
O Ό x Ό ca ® — 3 C « Kli-2 “ VJu
r M C is' H ^ o 5 5 S
~ _g U> “t)'0‘=p «00 « CS O O' O - r- 1-S§33>^
2 cs c —> 't "t ^ °°. “ »i ® VO 6 S & i Q S s a O
52 — 4» © O pc -* *“> -μ^ΟλΟ'-' rt/-' CS'*s^w^'“4J§^ Mg'"1-1
^ u2 +ι~+Η^ -h S » S2 Z 2 g £ g i <3 J
a* 2 - x _ Sjo^uguu-S
og — wo\ O O ov vr -I OV — ’£ Α®οοΛο0'Π «2 “ “ r- o os -3· ’i- ov ov £:30-0^.:2.= 00 "i»
^ 'B _ o S en in »n in Tf oo‘ — ° II c^o = °1 S
jgSS ^ ^ rscsrs cs cs „^| O „|u h d ø (S O'-wV-S^.Sot; t-H1- 'p-cs5s = s lit§“s>*å ^ ÉPS M ~ E i u S* S £ H S jg «
Uh jo p- oo ·ΞΕ^ία,·οχ:ρ-ο λ .SPQ g— - * ''»IS,«*' Ss y-rv^ >.00 h-^ov^ in^s_,^-vo^ _^s r-pUM.ouSj3 ,^- -S ^~+t« 4S~+I~+H~ -H “ 4)«gZ 53 g’ “ β;·3·"| ΐ^^βυαΪ£.Ε -)3¾ u-1 —I « _I OV rs —I βΜ^ °S ™ ^ -η m rvmrs n o yj^OoSaoe^o.
°-·α --, ~ -η - ».Ϊ E “ “»O - K Ϊ a S 'c‘'0c0uo'«go3 o e^yiiugSh-s o.— a , (fl „ > S .. £ .2 o o <D*t * ,, se« i: i « > Tf Tf Tt in PO l·, ^ '5"°S ^S'-=cC>V = 7: » ο λ o .λ o ^ O'-ν ®λ¥κ c«mSo“o5 ,0.2 S a^o -H«-H« -H « 4)£*Z ^nh i B > >gafl| al « -O o « o Tf « cs S-ϊ L? a;=H Ϊ T3 60 rs Tt ro vo cv SS aj;Ei.->ii)o C « cs rs cs cs cs cs rs «*J eSfS-'eSc1·”«1· g I -S iSgSSSg^ls.
S fi β-ίϊ-Μ * !«α « -οοΛβο^ε-ΟΒ S ia2S>ec«iSw)irn s ·=οο®ο«ο®£.™°ίι « β < «'‘-“"eStssc-x.
S - so-Ξ S 2s?o^"oS%i ^ vd MJi Jr M y, 5En.5«^wJ<:clSo
co c ΰ S^1 =¾ « o·^ o·^ <-ogaSa.«.2 “1S
β B J3 2 s E S “ 2 ob j-fc^asvSaiju.S
O _ ^ oil g 5E °c ΚΐηΟ'ί-βΜίΐΕίίο <-> *e > r- c c _ in c 7 f, n s β· O v -E > o ^ ΰ " aj O -r- é^hi^^S'COOSiOe
— « n « O- O O 3^ in * i.v-vo dos > S » E
S β z > O m — cs U cs CUcn SCHffl-as:„o s< g e ««Ϊ5ί33·§“.-:>§« ω5'«^ S u t c η Ό ~ ω- « 2 j 5 S u 15 g g co-^ ΕΪ si E 1. s E iJ D _CÆSu*0^
Uh tis ώ C C. 7 'μ Ό m O *2 DK 176489 B1
wj i t t i jr » C
o E ^ io ΐ ϊ-β “ « inmui iDinmu11 „c Ot-«
S >1 r„©©©r/.©©©*;>r>Op E
« rt 2ZOOOZOOOV C^f 4) dj
fa 2 ^'‘‘VVV^'VVVJS . « U « = „ S
L·* j 0.0.0. 0.0.0. fa λ » u E t. kl ^ < ΰΚ5·=ΰ^οΰ“ “ΪΌΪ| Ϊ " O £ o S ^§C5>S£-3 ω T KXEWKSXSeSE3-; £ - m ^ i SaSE “woo
«> * j? "* -S - S .3 > v II
04 J S S SI« &-g
.— 4i.^>b£)3c*,ipOW
* -QOOO S 5| £ t> -C
g n *i ^ °i °°* £ Ji 2 ^ -S S £ g = « η > ϋ 5 ,Λ ^ O o ° o ° t fa 3 E “ k. . u * «1«,^^+,+, -Ή oooogo |^g!-g> ^ ^ °Λ. - E 3 u — r^fnio^o«2i;f23'“w'0 °ϋ c 11
0 N N N Μ N °, N, t .3 U Si ϋ » g B S
g uigg“ii“a s-^oeS = s «&.
1 g'si-slgsi c 2 — EC o n e j=
« si .IfgigS
« ^ «'S-r-\ocotSo^^.2,a^^g)>|l) -° « o ~ o o" o o o ^ “I Ό.'Ί .5 g-s g= Ά " g « JS rn^+1-H-H-H+lOOOO _ s -g 5 ^ = ^ i *. « « o « «-. -n 1 >S o i ·fa 1 s i 1 i Μη^ίΓιΌ0'^®^ 3+J^6I1rtSi,a w £ s Ν^ΝΝ*·"·:·!·^ίοίΐ'!ΐ
5 u “ * & .Ϊ 5 S. I J S
Η Λ gStSeugs-go ? U > h c ϋ Ό 1 ω -"HE—<_ω— ^ « jj « O I ® °. £ o o o o o - « N. N. £ S = é ! * S S s « *s * .ls£ se|s
^ - n nW « rt S S ° - i ® § ΐ = ^ -S
« n n n n rt ” ® n. 3ΐ)^ϋ«Ε5Μ G wj °--n -¾ * S «? » E£ 2 OCCioTlS^S^e α £ is-.s^g^lls < £ 2^» ^ fa — G = rt p ^6 ,/*, G Gfaai“»faU.— w aj ^^Ovor'r^vof'ir'wo^S,, 5 £ 5 a ” fafa '— Λ Λ « η n N n N ^ « O — 4k o BJ) -CO000®0'-*· — βό^ίϊ^ΐή — — « oS+i-H-H-H-HOOOOOfa -Ξ g g V - i — °~«+|;:; 1 ^|-=s sl-s — £ '-g § . " g § c e fa fa I) S Ji 3 u «
60 " H i> w « .O S
0 =>E^'c=faO = I &2§ί3^ϊ "oo -isjcSA-oS·®« fa. ._ ^ O o o © © ^ ^. ^ ^ 60 J= .2 « g 60 S fa
Sf -S e^+J+H^OOOO^OiSuSolS
> * ^0M»nO ^+^+1 « c ^ O o ® £ C > ri ri ri ^ <n‘ 5 « g g 3 » « 1 o c α π 1 «ννννβ· ·ν·?2ϊϊΜ!^
60 C’^'-^fa-SuSi’S
kJ m » M « 2 .SP ^ U o Jr £ »o — ·- fa Ό — ^0.^-0^¾ it PQ 3 S « λ “ fa MiiiiOti., S'3S:H>l:a g QQDo|a«faS-l^ i -«saa-isål^åZligsl
£ 00 60 00 e06i 60 60 60 60 U.«faUfa O— O
Λ (¾ :¾ ti ή fl rt ej pj a^Cfafci/iOfifa—
CU QQQQQQQQP
Ό O
DK 176489 B1 οχ» li c ϋ > Ό π « O <ϋ ^ ίί o u ^
,1». "ΐ ε·α S
« u-, _ _ _, ,η ,η _, ^-ac Si c 'u© oo oo oo H£„o.2(uc « S"d g g g g O O O O Ο Ο Ό Ϊ 5 c § 5) a o u ^ A ^ vv vv vv S « 5 --S3-3
^ O. &. 0. CL C- ^ ø· *0 I— <U
M c « 13 , V = O V,
Ssl5S|^£ Ϊ & wiEtj i x i " i § i § -S g 2 S Kl SS =2 S3 II >JtCi^-=
s s-a||gg.§-S
JP « = = 2 Ξ v S
λ. „ W w au . οχ) S * i- Ϊ -uoo«&u tt, -i IN O 0*0 O cscu— Ο») «λ fc * _* * _Γ λ, _r o ^ c 4J o es ^ o ^ © t-· © r~i o ®o c"5 - ϋ> — Ό Ο Λ “ " O'ooo +1+1 +1+1 +1+1 +l+i +1+1 43 £ O M = 5 s S —^"+1 Λ «> TJ » ΓΪ — .C = —
_ Co o ep.jJ.eSwo’S
CO t'l >Λ —, fS l£> .^Λ«π-°ώ VO ιΛ m f+o !/">*- n N J> > = oe £ « S ~ - *© 2° S- |ϊ |·ο^°Ιΐ
l/-\ — Ό C U U C
L J MN Λ L|_| ^ O
E ^ i § - " i 'i s — rt S w s Ϊ «
o - « I
0 ΓνΙ rsl i—i C3 p. </5 > I
1 » *Ί ®. ® °. q ^E = is|5 ! \0 © U"> © ΓΛ O O© 6C w »2 O C vi w hll __CO rtOSeaj.«« iri oj i o *·^ *· *ό lj ^ > '^ tfl u ϋ w - OO o +1+1 +1+1 +1 +1 +1 +t -H +1 = . i c s O t>
r— *·**. ^ _ ™ 3 4J ;λ Q O <U
2 61 O. O -» °? in r- V S O « +r - Ό Ό Ό Ί ^ « ί &ϋ·8 ecii "i s° s« s- ^gssrl , s ·“ s I s -a s -s taj = r? £ J= ^ C t 5 W ^
M s 3 <N S
H ® 'to'+-o"oocsooo ““ SoSi^iS
g, I ^ X 2' S ® ^+1 41+1 +141 ^+1 Sø Λ w J S *,» S oo s * g &S 3*1 -=2¾ J2 i « 2 -* ° 'Z o* « O ^ - Ώ I s g «g s c SS - - - " t+gcQ-al^-go ^ ι-ΰ'*-π.£?ί;ΗΊ3 Π— 5“«— ‘J'inj
3 =S, >s^E
CL .-“n Ό 60 ω ϋ c ii 2 - Λ.2Ρ ^ ^ © m *- u Χϊ c ™ y, 5* S ΙΝΙΝ o o o o ^ u * E « Ϊ ^ w ^ O* ·♦ o‘ —O ro© Oo ^Ξ£·ο:25£:Β o ” “1 ,£·ωι=9Λ+;2
ω _- S ° ^+1 ^+1 44+1 +144 +l+t s P S fi £ S S
Si ° +i _ bSc o>0<'H
S o o\ a ^ m „ " o > m q o (s —i ιη~> — β o
g. m £ *t « t S *· .SgS-agV
o > > I al Ξ* > § ΙΓ» ^ *3 C o ^ hil O ^ γΛ «-Η ^ Æ> 03 ^ ^ “ - O - O O o O S u « c -O go« ϋ - S ^ ^ o --° Sgg^SS-si-g eo * ^ . S^Mnawi iC- 8J '2 °°o +i+) -H +i +i+t +1+1 +!+< : dl O ·; S fi c - ·ο «« vd o gS Ι.ΙϊΙΙί ε> ο<Ν^ o IN o Γ+ -ao-Sgl å g <U ^ Lr, <3\ -). — N- —I +~ (N Γ-l Ό+- «oC^Ej, h = Ξ I, « o ^ I ° sa - o c s S u 5 ofl æ α Μ o u ε·2ζ5 - ϊε0"& t 00 to rj o ^ 2? _ OD C O g· 3 ___ « OB 00-ΟΟΒΟΒΟΒ_οΒ^ορ">β·3^ί; - 20 -s Μ « S1 « EH ς£Η « u ^~.> c> -+-> c > . ΐ a ccSi S > s. s ' e s ^ έ « έ «as-cga^- * β .. g» s? i s* -g1 |s asgifS g 5 a ©J s,-3 !II«q||S = a, j s# llll-aslal ir> o DK 176489 B1 ΟϋΟΜ·- ► **-· C ' C fl C «'S'’— ^ <U oo O ^ « « 5? c — o ,ϋ ; s 3 C O o C w „ ύ - £ = 6^073^53^ = S o « ίι t - ϊ^=ί5 1°λ ua -5 Ί- m m S- Sf^i^^V'0 c rt3 = S >—'’ JScQS^O^C^^ Cl £Ί M oo Ό ΓΊ -1 0\ T3C£jiicE30fii.<uO.
Si Λ OO M c\ r~ ^C3 '« -Ϊ -S S
SS""" SSS01S4S||| . i--|^z =ΐ| .Ξ * * -3¾ - S S “ d °·- “ .Ξ r- s- ^ ^ ^ r- m>>Eo^S“>
S ^ 2 “ 2 _8«M>E:ii-3j=SS
£ 5- -s - ~ - - - so.-^gJsJig?el
Ή 2.--H S-H S-H S
3-r QOOrturtOj^cw^S
't*. *- r- oo o\ 00 θ' -Γηωβ^3°· 'Πθ' s w s -o- *3- r- ~ rr n°|O=·
22 M θ' (ΝΙΛΓΛ 0®<u5'5>iiT3‘S
>i —1 <n γί ucooa'2tfl“
υ cUl.-ooo^EcS
0- a o -o 2 Æ e « ϊ Ό 5¾ * -S « ^ I « 3 s s S o ~ £?« l „ ^ * o 'i '?®e®lgSj3o
M jjfl « -O S 5 « Λ “Έΐ ,g§2^'S
JoSn r ^ ® °* o - ° = g « ; ΐ " « § = s w ^ - «2 +i“ +i~-H«-H«^e s ^3 ^ s s «I s π ^ ϊ « ^ O o OO * « 1^ε&ο^§|-·3 < i O b '" t-> οι to o a\ 3; « c g “ c o pSmu-ics - - - - * S Ϊ £ £ Ξ w -o H '2 W O « οι n in θ' t~- T3C-S°·-— wab_ , - w N - " s ° I ·* S O S3 o "S s •«U — -οίτ ώ ώΕ^ O T3I- a a £ > c „ c ^ ϋ .£? g ^ * ®oa £P ** ni it f- « it S {> M o -o J S ϊ .M & := rt «Γ 5+1^:2¾ «;£·.= ~ ίϊ a Tn Q 8 n i_rr„oi)>u^oi
λ λ /—· -—- mw uMu.Hocc!;B
5 ed 23 ^ - +.00 +,00+.00+.00+,00 S7 = S.c-£Ma — g ,¾ ~ E +l - -H^+iw+'w+'w «&ϊ# 5^«·“
Qa W—W po^COo^fi0, M
“ Ja ** —, \d o —1 m ^u + cs“e“=c3t) O, ·**-o ^ o -irooi a=«BScgH ΐ <J °* S -> - — - '—u-<^w« uVe j™ 2"Uat«tjS, ¥ w i ,-3 -O O M 60 d, >
G =E’a«= n^o:S
O Oc'e<uOf"CT3co
Cl,*- . B « o fe « o « 00 ir, γ-'Ό-οοοο 0 « - - - * ' S'S^'SraKcE0
1- Si o o o o o -ii-0l«e_S,l>§S = tB
« > o o S^ftSSta^ 8-« s a« ^-4.e+is-«2 « i °- α s^31-s :¾ a g-s^ c * <s m m m m So,!i32ca jjg ig -o2S «^3&>o.
2 o μ — o q c ca 'g O „ ^ c e „ c β> u 2 M J^oS & i Sg-g = w s o®7,£nu“ c c ωωΜ^ c2m 5 « β S M S w M G o eoeobog ^ e i « c u«o
J= s rifgS ε ε Ε·αα,«ΐ;§ “ 1¾ £ S
£ j= +=S o 7 = Γΐ = ϋ^ι-ΓωΞ ο S *5 o 3- O o -° » .2 § ^ s s ·° s ea > fe o - « - KH®s>K5å“£J3g o“|2s «sc_,v:
Ξ e w> 2 5 - π « V
s § s ° a s- S -i =2P ε__£ .
- E'l = 3' & §'§ S “ « 5 M 8i ssbQfis a «
Vi o DK 176489 B1 41
Af den således beskrevne opfindelse vil det være tydeligt, at denne kan varieres på mange måder. Sådanne variationer skal ikke betragtes som en afvigelse fra opfindelsens ånd og omfang, og det er hensigten, at alle sådanne ændringer er omfattet af de følgende krav.
5
Claims (18)
1. Neurotrofisk forbindelse med formlen: Oys V^o ° 1 10 hvor 15 Y er oxygen eller NR2, hvor R2 er hydrogen eller CrC6-alkyl; og Z er et ligekædet eller forgrenet C2-C6-alkyl eller -alkenyl, hvorved alkyl- eller al-kenylkæden er substitueret i en eller flere positioner med An, C3-C8-cycloalkyl,
20 C3-C8-cycloalkyl forbundet ved hjælp af en Ci-C6-alkyl- eller C2-C6-alkenylkæde eller Ar2, hvor An er 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2- thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl eller phenyl, som har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet
25 Ci-C6-alkyl eller -alkenyl, C-i-C4-alkoxy eller Ci-C4-alkenyloxy, phenoxy, benzy-loxy og amino, og Ar2 er 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3- thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl eller phenyl, som har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet Ci-C6-alkyl eller -alkenyl, Ci-C4- 30 alkoxy eller Ci-C4-alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy og amino; eller Z er fragmentet: DK 176489 B1 43 O H M -C-C-x2—R4 R3 5 hvor R3 udvælges fra gruppen, som består af ligekædet eller forgrenet Ci-C8-alkyl, som eventuelt er substitueret med C3-C8-cycloalkyl eller Ari, som defineret ovenfor; 1
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Y er O; og 20 Z er et fragment med formlen: O H || -C-G-X2—R4
25 R3 hvor X2, R3 og R4 er som defineret i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori: j 30. er NH; og Z er et fragment med formlen: B DK 176489 B1 44 O H || —c—c—x2—r4 R3 5 hvor X2( R3 og R4 er som defineret i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori: 10. er O; og Z er et ligekædet eller forgrenet C2-Ce-a1kyl eller -alkenyl, hvori alkyl eller alke-nylkæden er substitueret i en eller flere positioner med An, C3-C8-cycloalkyl, C3-Cs-cycloalkyl forbundet med en CrCe-aikyl eller en C2-Ce-alkenylkæde eller Ar2. 15
5. Forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav til medicinsk anvendelse.
6. Forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav til anvendelse i forbindelse med en neurologisk sygdom. 20
7. Farmaceutisk sammensætning omfattende en forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav og en farmaceutisk acceptabel bærer. !
8. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, omfattende en neurotrofisk ef-25 fektiv mængde af en ikke-immunosuppressiv forbindelse og en farmaceutisk acceptabel bærer, hvori den ikke-immunosuppressive forbindelse har formlen: cv-
30 I sA, ° DK 176489 B1 45 hvori Y og Z er som defineret i krav 1.
9. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, omfattende en neurotrofisk effektiv mængde af en ikke-immunosuppressiv forbindelse og en farmaceutisk 5 acceptabel bærer, hvori den ikke-immunosuppressive forbindelse har formlen: evs ° 15 hvori Y og Z er som defineret i krav 2.
10. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, omfattende en neurotrofisk effektiv mængde af en ikke-immunosuppressiv forbindelse og en farmaceutisk 20 acceptabel bærer, hvori den ikke-immunosuppressive forbindelse har formlen Ογ, 25 lo hvori Y og Z er som defineret i krav 3. 30 DK 176489 B1 46
10 X2 er O eller NRs, hvor R5 udvælges fra gruppen, som består af hydrogen, ligekædet eller forgrenet CrCe-alkyl og ligekædet eller forgrenet C2-C6-alkenyl; R4 udvælges fra gruppen, som består af phenyl, benzyl, ligekædet eller forgrenet CrC5-alkyl, ligekædet eller forgrenet C2-C5-alkenyl, ligekædet eller forgre-15 net CrCs-alkyl substitueret med phenyl og ligekædet eller forgrenet C2-Cs-alkenyl substitueret med phenyl; eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf.
11. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, omfattende en neurotrofisk effektiv mængde af en ikke-immunosuppressiv forbindelse og en farmaceutisk acceptabel bærer, hvori den ikke-immunosuppressive forbindelse har formlen 0 10 hvori Y og Z er som defineret i krav 4. 15
12. Farmaceutisk sammensætning ifølge ethvert af kravene 7-11 til fremme af nervevækst eller regenerering til behandling af en neurologisk lidelse eller til fo- i rebyggelse af neurodegeneration.
13. Farmaceutisk sammensætning ifølge ethvert af kravene 7-11 til stimulering af væksten af beskadigede perifere nerver. i
14. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 12, hvori den neurologiske lidelse udvælges fra gruppen bestående af perifere neuropatier, neurologiske neu- 25 ropatier i forbindelse med neurodegeneration, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateral sklerose.
15. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-6, omfattende at lade den tilsvarende L-prolinmethylester reagere med den j 30 tilsvarende methyloxalylchlorid.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, hvori forbindelsen er som defineret i krav 4. DK 176489 B1 47
17. Fremgangsmåde ifølge krav 15 eller 16, som yderligere omfatter dannelsen af et mellemprodukt ved at lade produktet ifølge krav 15 eller krav 16 omsætte med en carbonnukleofil forbindelse.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, der yderligere omfatter omsætning af mel lemproduktet med en alkohol, et amid eller en beskyttet aminosyrerest. i
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/479,436 US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
US47943695 | 1995-06-07 | ||
US65046196 | 1996-05-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK199901518A DK199901518A (da) | 1999-10-22 |
DK176489B1 true DK176489B1 (da) | 2008-05-13 |
Family
ID=23903990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK199901518A DK176489B1 (da) | 1995-06-07 | 1999-10-22 | Neurotrofiske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse forbindelser |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5614547A (da) |
JP (2) | JP3557593B2 (da) |
AT (1) | AT408187B (da) |
DK (1) | DK176489B1 (da) |
LT (1) | LT4484B (da) |
PT (1) | PT102940A (da) |
RU (1) | RU2186770C2 (da) |
TR (1) | TR200001644T2 (da) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
NZ336386A (en) * | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
DE19742263A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Asta Medica Ag | Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
CN101245043B (zh) * | 1998-06-03 | 2013-02-13 | Gpinil控股公司 | N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物 |
EP1085853A1 (en) | 1998-06-03 | 2001-03-28 | GPI NIL Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
BR9815920A (pt) * | 1998-06-03 | 2001-02-20 | Gpi Nil Holding Inc | Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo |
US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
WO2000046181A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
JP2003503479A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N置換化グリシン誘導体 |
AU5483500A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
HUP0202249A3 (en) | 1999-07-09 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
AU5606400A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
WO2001012622A1 (en) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | Schering Aktiengesellschaft | Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity |
MXPA02002578A (es) | 1999-09-08 | 2002-10-23 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. |
ES2269206T3 (es) * | 1999-11-12 | 2007-04-01 | Alcon, Inc. | Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares. |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
DOP2000000107A (es) | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
JP2003522767A (ja) | 2000-02-11 | 2003-07-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ニューロン損傷の処置または予防のためのピペラジンおよびピペリジン誘導体 |
KR100445781B1 (ko) * | 2000-11-30 | 2004-08-25 | 국제약품공업주식회사 | (s)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 |
CA2435829A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
US20040147433A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-07-29 | Marcus Keep | Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
US20060258698A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
US7943775B2 (en) * | 2006-06-21 | 2011-05-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Small molecules for imaging protein-protein interactions |
US20080306098A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-12-11 | Mutz Mitchell W | Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
US20090054334A1 (en) * | 2007-05-23 | 2009-02-26 | Mutz Mitchell W | Combinatorial improvement of bifunctional drug properties |
US20090053245A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-02-26 | Mutz Mitchell W | Pharmacokinetics and Efficacy of Anti-Angiogenic Drugs and Drugs Treating Diseases of the Blood |
US20100284993A1 (en) * | 2007-10-24 | 2010-11-11 | Mutz Mitchell W | Enhancing the Efficacy of Anti-Infective Therapeutics |
EP2242838A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-10-27 | GliaMed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
US20100317711A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-12-16 | Gliamed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
WO2011143400A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for inducing human pluripotent stem cells |
AR086250A1 (es) | 2011-05-05 | 2013-11-27 | Hoffmann La Roche | Polipeptido de fusion presentador de una secuencia de aminoacidos y utilizacion del mismo |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
CA2091194A1 (en) * | 1992-04-08 | 1993-10-09 | Richard D. Connell | 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants |
US5385918A (en) * | 1993-02-09 | 1995-01-31 | Miles Inc. | Aminomethylene-peptides as immunosuppressants |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,436 patent/US5614547A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 JP JP24689595A patent/JP3557593B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-05 AT AT0900296A patent/AT408187B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 TR TR2000/01644T patent/TR200001644T2/xx unknown
- 1996-06-05 RU RU97111860/04A patent/RU2186770C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 LT LT98-001A patent/LT4484B/lt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-22 DK DK199901518A patent/DK176489B1/da not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 JP JP2002113933A patent/JP2002371058A/ja active Pending
-
2003
- 2003-04-14 PT PT102940A patent/PT102940A/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT98001A (en) | 1998-11-25 |
PT102940A (pt) | 2003-09-30 |
US5614547A (en) | 1997-03-25 |
ATA900296A (de) | 2001-02-15 |
JP2002371058A (ja) | 2002-12-26 |
JPH08333334A (ja) | 1996-12-17 |
DK199901518A (da) | 1999-10-22 |
TR200001644T2 (tr) | 2004-12-21 |
LT4484B (lt) | 1999-03-25 |
AT408187B (de) | 2001-09-25 |
RU2186770C2 (ru) | 2002-08-10 |
JP3557593B2 (ja) | 2004-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK176489B1 (da) | Neurotrofiske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse forbindelser | |
DK176169B1 (da) | Anvendelse af ikke-immunosuppresiv neutrofisk forbindelse til fremstilling af medikament | |
WO1996040633A9 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
RU2269514C2 (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
AU703118C (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
AU742575B2 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
CA2352900A1 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
IL134562A (en) | Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation | |
MXPA97006714A (en) | Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam | |
GB2324527A (en) | Non-immunosuppressant rotamase inhibitors | |
AT500193A1 (de) | Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |
Ref document number: DK |