CN109862936A - 微阵列和方法 - Google Patents

Abstract

本公开描述了微尖端、微阵列、包括微阵列的微阵列贴片、递送装置，以及其制造方法和使用方法。在一些实施方式中，通过在衬底片中光化学蚀刻微阵列轮廓(所述微阵列包括多个微尖端)，诸如通过光化学半蚀刻在每个微尖端中配置储器，用所要递送的物质填充每个储器，以及继而将每个微尖端弯曲出平面以使得每个微尖端包括相对于大致平坦的衬底片成角度安置的装载有物质的突出物，来制备装载有物质的微阵列。

Description

微阵列和方法

交叉引用

本申请要求提交于2016年8月3日的美国申请序号62/370,416；提交于2017年2月17日的美国申请序号62/460,574；以及提交于2017年5月19日的美国申请序号62/508,861的权益，上述文献特此通过引用而全文并入于此。

发明内容

本公开总体上涉及包括微尖端的医疗装置，并且具体涉及微尖端、微阵列、包括微阵列的微阵列贴片、包括微阵列和包装的套件、用于递送微尖端***的分配装置，以及其制造方法和使用方法。

在某些实施方式中，本文公开了微阵列，其包括：基本上平坦的衬底，其进一步包括多个装载有物质的微尖端突出物，所述微尖端突出物中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，其中所述微尖端突出物中的每一个可铰接地附接到所述衬底。在某些实施方式中，所述角度为相对于所述基本上平坦的衬底从约50°至约90°。在某些实施方式中，所述微尖端突出物各自进一步包括凹穴，并且其中所述物质装载于所述凹穴中。在某些实施方式中，所述多个微尖端突出物形成网格图案，该网格图案具有每平方厘米衬底表面积约25个微尖端突出物的微尖端密度。在某些实施方式中，所述基本上平坦的衬底包括25微米至150微米厚的金属片。在某些实施方式中，所述金属选自包括以下各项的群组：钛、不锈钢、镍及其混合物。在某些实施方式中，所述基本上平坦的衬底包括约0.5微米至200微米厚的塑料片。在某些实施方式中，所述塑料是热塑性材料。

在某些实施方式中，本文公开了微阵列，其包括：基本上平坦的衬底，该基本上平坦的衬底进一步包括多个装载有物质的微尖端突出物，所述微尖端突出物中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，所述阵列通过包括以下各项的工艺形成：(a)提供所述衬底；(b)在所述衬底中蚀刻多个微尖端；(c)向每个微尖端中配置储器；(d)向每个储器中装载一定量的物质；以及(e)将每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度，从而创造出每个微尖端突出物。在某些实施方式中，所述角度为相对于所述衬底从约50°至约90°。在某些实施方式中，配置储器的步骤包括在光化学蚀刻操作中蚀刻每个微尖端。在某些实施方式中，蚀刻多个微尖端的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤同时发生。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括用适当塑形的工具凹下所述衬底。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括对衬底材料厚度进行激光烧蚀。在某些实施方式中，所述多个微尖端包括每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度。在某些实施方式中，所述衬底包括25至150微米厚的金属片材料。在某些实施方式中，所述衬底包括0.5至200微米厚的塑料片材料。在某些实施方式中，所述多个微尖端中的每个微尖端进一步包括(a)位于每个微尖端的每个近端处的可铰接部分，其将所述微尖端附接到所述衬底；和(b)斜切边缘。

在某些实施方式中，本文公开了制造微阵列的方法，其包括：(a)提供衬底；(b)在所述衬底中切割多个微阵列轮廓，每个微阵列包括多个微尖端；(c)向所述多个微尖端中的每个微尖端中配置储器；(d)向每个储器中分配一定量的物质；以及(e)将所述多个微尖端的每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度；以及(f)从所述衬底切下单个微阵列。在某些实施方式中，所述角度为相对于所述衬底从约50°至约90°。在某些实施方式中，向所述衬底中切割多个微阵列的步骤包括对所述衬底进行光化学蚀刻。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分。在某些实施方式中，向所述衬底中切割多个微阵列的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤包括同时的光化学蚀刻工艺。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括用冲头凹下每个微尖端。在某些实施方式中，切割多个微尖端的步骤包括用适当塑形的工具对所述衬底进行模切。在某些实施方式中，切割多个微尖端的步骤包括激光烧蚀。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处激光烧蚀所述衬底的厚度的一部分。在某些实施方式中，所述多个微尖端包括每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度。在某些实施方式中，步骤(d)的所述量包括从约0.1nL至约5nL的所述物质。在某些实施方式中，步骤(d)的所述量包括从约0.2ng至约5μg的所述物质。在某些实施方式中，所述多个微尖端中的每个微尖端包括尖锐远端和位于近端处的可铰接部分，所述可铰接部分将每个微尖端附接到所述衬底。在某些实施方式中，所述物质选自包括以下各项的群组：API、API的混合物、药物组合物、治疗材料、治疗组合物、顺势疗法材料、顺势疗法组合物、化妆品制剂、疫苗、药剂、草药、溶剂以及它们的混合物。在某些实施方式中，在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括移除多达所述衬底的约80％的厚度。在某些实施方式中，在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括在所述衬底的一面上进行光化学半蚀刻。在某些实施方式中，所述微尖端的测量值为长度约475μm并且宽度约200μm。在某些实施方式中，所述疫苗是癌症疫苗。在某些实施方式中，所述疫苗有效对抗病毒、细菌或真菌。在某些实施方式中，所述衬底包括多个微阵列轮廓，所述多个微阵列轮廓布置成多个行和多个列。在某些实施方式中，所述衬底还包括多个基准标记物。在某些实施方式中，所述衬底包括成行布置的微阵列轮廓，每行至少10个微阵列轮廓。在某些实施方式中，所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少10个微阵列轮廓。在某些实施方式中，所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少50个微阵列轮廓。在某些实施方式中，微流体分配装置将所述物质分配到所述多个微尖端储器中。在某些实施方式中，所述微流体分配装置是多通道微流体分配装置。在某些实施方式中，所述多通道微流体分配装置可操作地链接到成像***。在某些实施方式中，所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，其中所述衬底还包括多个基准标记物，并且其中所述成像***利用所述基准标记物的空间组织来将所述多通道微流体分配装置的分配喷嘴对准在一行微阵列上。在某些实施方式中，所述物质被配制成糖玻璃。在某些实施方式中，所述糖玻璃包括海藻糖。在某些实施方式中，成型压力机将所述多个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。在某些实施方式中，所述成型压力机包括多个成型支撑件和多个成型模具。在某些实施方式中，所述多个成型模具中的每个成型模具包括多个突出物，所述多个突出物将所述微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。在某些实施方式中，所述多个成型支撑件中的每个成型支撑件包括多个微尖端间隙区，所述多个微尖端间隙区允许单个微尖端弯曲出平面以与所述衬底的平面成角度。在某些实施方式中，所述成型压力机将所述多个成型模具和所述多个成型支撑件压在一起，并且其中每个成型模具中的所述多个突出物将所述多个微尖端中的每个微尖端弯曲出所述衬底的平面并使其进入所述成型支撑件的所述微尖端间隙区中。在某些实施方式中，冲压机从所述衬底切下单个微阵列。在某些实施方式中，所述冲压机包括冲头阵列和夹钳阵列，所述冲头阵列包括多个冲模，而所述夹钳阵列包括多个夹钳。在某些实施方式中，所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，并且其中所述冲压机将所述冲头阵列和所述夹钳阵列压在一起以将一行微阵列中的单个微阵列切下。

在某些实施方式中，本文公开了微阵列，其包括：基本上平坦的衬底，该基本上平坦的衬底进一步包括多个装载有物质的微尖端，所述微尖端中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，还包括铰接部分，其中所述微尖端中的每一个通过所述铰接区域可铰接地附接到所述衬底；并且其中所述微尖端中的每一个还包括斜切边缘和储器。在某些实施方式中，所述角度为相对于所述基本上平坦的衬底从约50°至约90°。在某些实施方式中，所述物质装载于所述储器中。在某些实施方式中，所述多个微尖端形成网格图案，该网格图案具有每平方厘米衬底表面积约25个微尖端的微尖端密度。在某些实施方式中，所述基本上平坦的衬底包括25微米至150微米厚的金属片。在某些实施方式中，所述金属选自包括以下各项的群组：钛、不锈钢、镍及其混合物。在某些实施方式中，所述基本上平坦的衬底包括厚度约0.5微米至约200微米的塑料片。在某些实施方式中，所述塑料是热塑性材料。在某些实施方式中，所述斜切边缘是双斜切边缘、顶部斜切边缘、底部斜切边缘、双凹斜切边缘、顶凹斜切边缘、底凹斜切边缘或凹斜切边缘。在某些实施方式中，所述微尖端具有约600微米至约800微米的长度。在某些实施方式中，所述微尖端具有约50微米至约350微米的宽度。在某些实施方式中，所述微尖端具有约20微米至约50微米的深度。在某些实施方式中，还包括“取放(pick-and-place)”点。在某些实施方式中，所述储器是封闭储器或开放储器。

在某些实施方式中，本文公开了制造微阵列的方法，其包括：(a)提供衬底；(b)在所述衬底中切割多个微尖端轮廓，以在每个微阵列中创造出多个微尖端；(c)向所述多个微尖端中的每个微尖端中配置储器；(d)向每个储器中分配一定量的物质；(e)将所述多个微尖端中的每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度；以及(f)从所述衬底切下所述微尖端。在某些实施方式中，所述角度为相对于所述衬底从约45°至约135°。在某些实施方式中，向所述衬底中切割多个微尖端轮廓的步骤包括光化学蚀刻所述衬底。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分。在某些实施方式中，向所述衬底中切割多个微尖端轮廓的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤包括同时的光化学蚀刻工艺。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括用冲头凹下每个微尖端。在某些实施方式中，切割多个微尖端轮廓的步骤包括用适当塑形的工具对所述衬底进行模切。在某些实施方式中，切割多个微尖端轮廓的步骤包括激光烧蚀。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处激光烧蚀所述衬底的厚度的一部分。在某些实施方式中，所述多个微尖端包括每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度。在某些实施方式中，步骤(d)的所述量包括从约0.1nL至约5nL的所述物质。在某些实施方式中，步骤(d)的所述量包括从约0.2ng至约5μg的所述物质。在某些实施方式中，所述多个微尖端中的每个微尖端包括尖锐远端和位于近端处的铰接部分，所述铰接部分将每个微尖端附接到所述衬底。在某些实施方式中，所述物质选自包括以下各项的群组：API、API的混合物、药物组合物、治疗材料、治疗组合物、顺势疗法材料、顺势疗法组合物、化妆品制剂、疫苗、药剂、草药、溶剂以及它们的混合物。在某些实施方式中，在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括移除多达所述衬底的约80％的厚度。在某些实施方式中，在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括在所述衬底的一面上进行光化学半蚀刻。在某些实施方式中，所述微尖端的测量值为长度约475μm并且宽度约200μm。在某些实施方式中，所述疫苗是癌症疫苗。在某些实施方式中，所述疫苗有效对抗病毒、细菌或真菌。在某些实施方式中，所述衬底包括多个微阵列轮廓，所述多个微阵列轮廓布置成多个行和多个列。在某些实施方式中，所述衬底还包括多个基准标记物。在某些实施方式中，所述衬底包括成行布置的微阵列轮廓，每行至少10个微阵列轮廓。在某些实施方式中，所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少10个微阵列轮廓。在某些实施方式中，所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少50个微阵列轮廓。在某些实施方式中，微流体分配装置将所述物质分配到所述多个微尖端储器中。在某些实施方式中，所述微流体分配装置是多通道微流体分配装置。在某些实施方式中，所述多通道微流体分配装置可操作地链接到SMT***。在某些实施方式中，所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，其中所述衬底还包括多个基准标记物，并且其中所述成像***利用所述基准标记物的空间组织来将所述多通道微流体分配装置的分配喷嘴对准在一行微阵列上。在某些实施方式中，所述物质被配制成糖玻璃。在某些实施方式中，所述糖玻璃包括海藻糖。在某些实施方式中，成型压力机将所述多个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。在某些实施方式中，所述成型压力机包括多个成型支撑件和多个成型模具。在某些实施方式中，所述多个成型模具中的每个成型模具包括多个突出物，所述多个突出物将所述微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。在某些实施方式中，所述多个成型支撑件中的每个成型支撑件包括多个微尖端间隙区，所述多个微尖端间隙区允许单个微尖端弯曲出平面以与所述衬底的平面成角度。在某些实施方式中，所述成型压力机将所述多个成型模具和所述多个成型支撑件压在一起，并且其中每个成型模具中的所述多个突出物将所述多个微尖端中的每个微尖端弯曲出所述衬底的平面并使其进入所述成型支撑件的所述微尖端间隙区中。在某些实施方式中，冲压机从所述衬底切下单个微阵列。在某些实施方式中，所述冲压机包括冲头阵列和夹钳阵列，所述冲头阵列包括多个冲模，而所述夹钳阵列包括多个夹钳。在某些实施方式中，所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，并且其中所述冲压机将所述冲头阵列和所述夹钳阵列压在一起以将一行微阵列中的单个微阵列切下。

附图说明

通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在附图中：

图1图示了根据本公开的微尖端的实施方式，其包括开放储器125A。

图2图示了根据本公开的微尖端的另一实施方式，其包括封闭储器125B和直边缘210。

图3示出了具有封闭储器125B的单个微尖端的特写图像；表面粗糙度明显可见。还示出了感兴趣区域(region of interest，ROI)620，其由表面成像与计量软件Leica Map用于确定表面粗糙度。

图4A-图4I图示了微尖端的不同类型的成品边缘。图4A图示了具有直边缘210的微尖端，图中显示了在微尖端的中心处与其纵向相交的虚线。图4B示出了包括双斜切边缘330的微尖端的截面图。图4C示出了包括顶部斜切边缘340的微尖端的截面图。图4D示出了包括底部斜切边缘350的微尖端的截面图。图4E示出了包括直边缘210(即，非斜切边缘)的微尖端的截面图。图4F示出了包括双凹斜切边缘360的微尖端的截面图。图4G示出了包括顶凹斜切边缘370的微尖端的截面图。图4H示出了包括底凹斜切边缘380的微尖端的截面图。图4I示出了包括凹斜切边缘390的微尖端的截面图。

图5图示了根据本公开的微阵列的实施方式，图中描绘了从衬底片切下的，并且包含具有空储器(即，未装载物质)的扁平微尖端(即，在X/Y平面上)的单个微阵列，并且还图示了其在放大部分中的细节。

图6图示了根据本公开，利用喷嘴150将物质155填充到封闭储器125B。

图7图示了根据本公开的切下的、经填充的微阵列174，其中每个微尖端包括经填充的储器126，并且以角度400从衬底110的表面突出到Z平面。

图8图示了根据本公开的微阵列贴片180的实施方式，其包括粘合盘160。

图9A-图9B示出了切下的、空的且扁平的1cm²5x5微阵列170的示例性描绘，图中演示了用于机器人自动化“取放(pick and place)”***的中央真空“拾取点(pick-uppoint)”220。图9A示出了具有尖锐边角630的微阵列。图9B示出了具有可选的圆润边角640的微阵列。

图10是10x50微阵列片240的示例性图示。

图11A-图11B是示例性成型模和上部成型支撑压力机的说明性截面，演示了Z-平面弯曲微尖端的生产。图11A示出了在从微阵列片240延伸的微尖端的正下方对准的成型模310。图11B示出了如箭头所示，在以向上运动按压成型模310之后的弯曲微尖端。

图12是生产流程图的示例性描绘，其结果是制造出具有Z平面弯曲的装载样品的微尖端的无菌单个微阵列。

图13是制造流程布局的示例性描绘，其结果是生产出无菌包装好的微阵列贴片。

图14示出了装载到微尖端126上的糖玻璃流感HA疫苗480的示例性图像。向疫苗配方中添加了刚果红作为可视化辅助。左侧的微尖端演示了在室温下干燥48小时之后的疫苗-糖玻璃，而右侧的微尖端演示了用解剖针探查之后的固态、干燥且完好的疫苗-糖玻璃。

图15示出了通过对猪皮样品应用糖玻璃配方微阵列产生的代表性结果。600A-600C是在应用糖玻璃配方微阵列之后1分钟、5分钟和20分钟时并且在用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)进行任何漂洗之前的猪皮样品。600D-600F是在应用糖玻璃配方微阵列之后1分钟、5分钟和20分钟时且在用PBS对猪皮样品进行后续漂洗之后的经漂洗的猪皮样品。

图16是适合于随同本文公开的制造方法使用的示例性微阵列定制化设计的一组图示。

图17A-图17C示出了在肌肉注射施用或经由本文所述微阵列贴片施用乙肝疫苗(Engerix-B)之后的小鼠滴度值。图17A示出了在用Engerix-B肌肉注射之后小鼠血清中的滴度值。图17B示出了在用装载Engerix-B的微阵列贴片注射之后小鼠血清中的滴度值。图17C对比了在暴露于经由微阵列贴片或肌肉注射递送的Engerix-B之后小鼠血清中的滴度值。

图18示出了在施用流感疫苗Fluarix之后的大鼠滴度值。该流感病毒疫苗皮内注射、肌肉注射和经由本文所述微阵列贴片向大鼠施用。

具体实施方式

透皮贴片是用于以方便和非侵入性的方式向患者施用诸如药物等物质的已知医疗装置。然而，透皮贴片需要在贴片上化学装载大量的活性药物成分(activepharmaceutical ingredient，“API”)或其组分，并且往往在组分中包含皮肤渗透剂或其他特殊成分以提高透皮效率。皮下/肌肉注射是一种更高效的药物施用方法，但其不同于贴片，对于自我施用是不切实际的。即使健康护理工作者也必须关于正确/安全的注射技术接受特殊培训，并且仅单次剂量的医疗废物量(注射器、针、止血带等)就十分可观。

“微尖端”(亦称为微针)提供了对于常规透皮贴片和注射器注射的替代方案。微尖端仅穿透皮肤达约400至500μm的深度——该深度不足以到达神经或血管。此外，通常不随微尖端使用渗透剂，并且因此微尖端本身不是透皮递送装置。微尖端能够穿透角质层和表皮，但仅穿透到真皮的一部分中。不完全穿透真皮，微尖端更正确地称为“经上皮递送装置”而不是“透皮递送装置”。布置成小阵列(亦称为微针阵列，下文称为“微阵列”)的、各自涂覆有非常少量药物或其他物质的微尖端提供了便于自我施用、降低药物递送成本、避免皮下***害、更小的剂量体积、在自我施用时与家庭注射相比更少的恐惧以及减少健康护理培训负担。微尖端是无痛的，原因在于如前文所述，单个针对于刺激神经末梢而言过短。

遗憾的是，微阵列是复杂、微观、工程密集型的装置，并且因此非常难以精确制造。这样的复杂性和精确性通常不适合快速、大量的制造工艺。此外，用于制作载药微尖端的当前方法涉及用药物物质对微尖端进行低效和浪费的浸渍或辊式涂布。对于稀有或难以制造的药物，例如多核苷酸疫苗，这种浪费的药物应用过程是不可接受的，原因在于这意味着在迫切需要时，例如在其中需要数亿份药物剂量的全球疾病大流行期间，无法充足供应某些关键药物。

在各个实施方式中，本公开提供了微尖端、微阵列，以及包括微阵列的微阵列贴片、包括微阵列和包装的套件、用于递送微尖端***的分配装置，以及其制造方法和使用方法。在各个方面，本公开提供了可用于在不涉及浪费的浸渍和辊式涂布步骤的情况下，以每周数千万个阵列的规模生产载有物质的微阵列的新制造工艺。更具体地，本公开提供了以下各项：

在各个方面，本公开提供了一种微阵列，其包括基本上平坦的衬底，该衬底进一步包括多个载有物质的微尖端突出物，每个所述微尖端突出物相对于基本上平坦的衬底成一定角度突出，其中每个所述微尖端突出物可铰接地附接到所述衬底。在一些实施方式中，微尖端突出角度的范围是相对于基本上平坦的衬底从约45°至约135°。在各个示例中，每个微尖端进一步包括凹穴，在该凹穴中装载有物质。在一些实施方式中，微阵列包括网格图案，该网格图案具有每平方厘米衬底表面积大约25个微尖端突出物的微尖端密度。在一些实施方式中，基本上平坦的衬底包括25微米至150微米厚的金属片，可选地称为箔片。在一些实施方式中，金属选自下列各项：钛、不锈钢、镍及其混合物。在其他实施方式中，基本上平坦的衬底包括厚度约0.5微米至200微米的塑料片，并且该塑料片是热塑性的。

在其他实施方式中，本公开提供了一种微阵列，其包括：基本上平坦的衬底，该基本上平坦的衬底进一步包括多个装载有物质的微尖端突出物，所述微尖端突出物中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，所述阵列通过包括以下各项的工艺形成：(i)提供所述衬底；(ii)在所述衬底中蚀刻多个微尖端；(iii)向每个微尖端中配置储器；(iv)向每个储器中装载一定量的物质；以及(v)将每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度，从而创造出每个微尖端突出物。在某些实施方式中，微尖端相对于所述衬底以从约45°至约135°的角度弯曲。在更具体的实施方式中，配置储器的步骤包括在光化学蚀刻操作中蚀刻每个微尖端，并且蚀刻多个微尖端的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤同时发生或以任意顺序逐步发生。在其他示例中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括用适当塑形的工具在衬底上的每个微尖端位置凹下所述衬底。备选地，向每个微尖端中配置储器的步骤包括对衬底材料厚度的一部分进行光化学蚀刻。在某些实施方式中，向每个微尖端中配置储器的步骤包括对衬底材料厚度进行激光烧蚀。在某些实施方式中，此类微阵列具有每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度，并且衬底是25微米至150微米厚的金属片。备选地，在某些实施方式中，衬底是塑料而不是金属，并且范围从0.5微米至200微米厚。在某些实施方式中，此塑料衬底是热塑性的，其通过加热软化并且通过冷却返回硬态。在各种实施方式中，微阵列的每个微尖端进一步包括在每个微尖端的每个近端处的可铰接部分，从而将所述微尖端附接到所述衬底。可铰接部分用于局部地将每个微尖端弯曲出衬底的平面。

在各种实施方式中，本公开还提供了制造微阵列的方法，其包括：(i)提供衬底；(ii)在所述衬底中切割多个微尖端；(iii)向所述多个微尖端中的每个微尖端中配置储器；(iv)向每个储器中分配一定量的物质；以及(v)将所述多个微尖端的每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。在某些实施方式中，每个微尖端从衬底突出的角度为相对于所述衬底从约50°至约90°。在某些实施方式中，每个微尖端从衬底突出的角度为相对于所述衬底约90°。在各种示例中，在所述衬底中切割多个微尖端的步骤包括对所述衬底进行光化学蚀刻，并且向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分。在某些实施方式中，微尖端的光化学蚀刻和每个微尖端上每个储器的光化学蚀刻在一个光化学蚀刻操作中同时进行。备选地，配置储器的步骤包括用冲头凹下衬底中的每个微尖端。此外，在某些实施方式中，切割多个微尖端的步骤包括用适当塑形的工具对所述衬底进行模切。在其他方面，切割衬底中的多个微尖端的步骤包括光化学蚀刻和/或激光烧蚀，并且光化学蚀刻和/或激光烧蚀用于在每个微尖端处移除衬底的一部分厚度，以塑造每个储器。在各种实施方式中，微阵列具有每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度。在某些实施方式中，每个微尖端上装载的物质是体积范围从约0.1nL至约5nL、从约1nL至约2nL、从约2nL至约3nL、从约3nL至约4nL、从约4nL至约5nL、从约5nL至约6nL、从约6nL至约7nL、从约7nL至约8nL、从约8nL至约9nL、从约9nL至约10nL、从约10nL至约15nL、从约15nL至约20nL、从约20nL至约25nL、从约25nL至约30nL、从约30nL至约35nL或从约35nL至约40nL的所述物质。在某些实施方式中，将等分体积的物质以物质的多个分配装载到微阵列的每个微尖端上。例如，在某些实施方式中，将等分体积的物质装载到每个微尖端上并且允许在将另一等分体积的物质装载到每个微尖端上之前进行干燥。在某些实施方式中，例如，将10nL的物质装载到微阵列的每个微尖端上并且允许进行干燥，通过将另一10nL的物质装载到微阵列上而将总体积总共20nL装载到微阵列上。尤其设想到在本文公开的装置和方法中使用的上文所述装载、干燥和重新装载过程的任意适当数目的连续迭代。

在某些实施方式中，装载到每个微尖端上的物质是重量从约0.2ng至约5μg、从约10ng至约20ng、从约20ng至约30ng、从约30ng至约40ng、从约40ng至约50ng、从约50ng至约60ng、从约60ng至约70ng、从约70ng至约80ng、从约80ng至约90ng、从约90ng至约100ng、从约100ng至约200ng、从约200ng至约300ng、从约300ng至约400ng、从约400ng至约500ng、从约500ng至约600ng、从约600ng至约700ng、从约700ng至约800ng、从约800ng至约900ng、从约900ng至约1000ng、从约1μg至约1.5μg、从约1.5μg至约2μg、从约2μg至约2.5μg、从约2.5μg至约3μg、从约3μg至约3.5μg、从约3.5μg至约4μg、从约4μg至约4.5μg、从约4.5μg至约5μg、从约5μg至约10μg、从约10μg至约15μg、从约15μg至约20μg、从约20μg至约30μg、从约30μg至约40μg、从约40μg至约50μg、从约50μg至约100μg的所述物质。在某些实施方式中，所述多个微尖端中的每个微尖端包括尖锐远端和位于近端处的可铰接部分，所述可铰接部分将每个微尖端附接到所述衬底。在各种实施方式中，每个微尖端上装载的物质选自包括以下各项的群组：API、API的混合物、药物组合物、治疗材料、治疗组合物、顺势疗法材料、顺势疗法组合物、化妆品制剂、疫苗、药剂、草药、溶剂以及它们的混合物。在各个方面，每个微尖端上装载的疫苗有效对抗由病毒、细菌或真菌造成的疾病。此外，不对前述进行任何限制，在某些实施方式中，每个微尖端上装载的疫苗有效对抗：癌症、流感、水痘、天花、白喉、甲型肝炎、乙型肝炎、戊型肝炎、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、日本脑炎、带状疱疹、人***状瘤病毒(HPV)、病毒性、细菌性或真菌性脑膜炎、脑膜炎球菌性脑膜炎、变形虫感染、麻疹、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、肺炎、狂犬病、轮状病毒、风疹、破伤风、蜱传脑炎、伤寒、黄热病、空肠弯曲杆菌、美洲锥虫病、基孔肯雅病、肠产毒素性大肠杆菌、肠道病毒71(EV71)、B组链球菌(GBS)、HIV-1、人钩虫病、利什曼病、尼帕病毒、非伤寒沙门氏菌病、呼吸道合胞病毒(RSV)、血吸虫病、志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、百日咳、任何类型和/或任何物种的任何生物体引起的任何其他儿童或成人疾病、埃博拉病毒、寨卡病毒、H1N1、猪流感、禽流感、疟疾、霍乱、登革热、炭疽或肺结核。

定义

如本文所使用，术语“微尖端”是指能够向患者递送物质诸如药物的物质递送装置。常规微尖端通常具有与斜切皮下注射针(例如，柳叶刀、套管针、vet point等)的尖端相似的形状或者其他奇怪的形状(圆锥形、管状等)，虽然远比典型的针更小，并且包括至少一个钻孔、通道、端口、管状腔室、储器或者其他结构特征或其组合，使得药物或其他物质被安置在微尖端上(或内部)以供后续向患者施用。在一组示例中，微尖端是微观尺寸的、扁平的、箭头形或矛形的金属或塑料块，在其上涂布或可选地干燥一定剂量的物质。在一些方面，微尖端被工程设计成当在患者体内到位时部分地或完全地溶解。总体而言，并且根据本发明，微尖端相当小(即，“微米尺度”)。根据本公开的微尖端的更精确尺寸在本文讨论。

如本文所使用，术语“微阵列”是指物质递送***，其包括不止一个微尖端，诸如安置在相对平坦的“片状”衬底上的多个微尖端(数十个、数百个，甚至数千个)。在各个实施方式中，微阵列中的多个微尖端布置成特定图案。作为非限制性示例，根据本公开的微阵列包含25个单独的微尖端，所述微尖端在测量为0.25cm²的方形扁平衬底上以5x5网格图案均匀间隔开，其中每个微尖端的点从衬底的平坦表面正交地突出(即，约90°)。宏观上，这样的阵列看起来是二维的。然而，细看之下，例如通过在放大下检查，微阵列看起来实际上是三维的。亦即，在一些实施方式中，微阵列包括基本上平坦的二维片状结构，其中微尖端相对于平坦衬底表面成约90°角度从衬底表面向Z平面突出。

如本文所使用，术语“x/y平面”或“x/y方向”是指相对扁平、平坦的片状衬底的表面。术语“z方向”是指相对于x/y平面90°的方向。x-轴、y轴和z轴与基本几何相同，但为了描述本发明，微阵列(或包括微阵列的透皮贴片)的片状衬底被定向成其较大维度处于x/y平面上，并且其厚度(一般非常薄)沿着z轴。当本文提及微阵列时。微尖端被定向在z方向上，并且微尖端从中突出的平坦片状衬底被定向在x/y平面上。

如本文所使用，微尖端的“远端”是指微尖端的尖头(斜切、套管针、削尖、圆锥形)端，其被配置用于在使微尖端与个体相接触时刺穿患者的皮肤。因此，微尖端的“近端”是指钝端，或者与尖锐端相对的一端，其一般将会锚固到衬底。因此，在微阵列中，微尖端的远端位于距微阵列衬底的平坦表面的可测量的距离处，而微尖端的近端一般附接到衬底，并且至少在一些情况下与衬底相邻且包含与衬底相同的材料。在一些实施方式中，要通过微尖端递送的物质被安置在整个微尖端或其任何部分上，诸如远端处，或者最远端与近端之间的任何部分之上或之内。

如本文所使用，术语“衬底”是指微阵列的相对较薄的片状部分，其用于将微尖端支撑于特定的方向取向上，并且在一些情况下，用作微尖端的构造材料。“片状”意味着衬底在x方向和y方向上的尺寸的测量值比衬底在z方向上的厚度大许多倍。在各个实施方式中，前体衬底片的测量值为许多英尺长和宽，而在厚度方面仅数微米或毫米，并且被用作从前体衬底切割出的数千个单独的微阵列的前体。在各个实施方式中，微阵列包括具有充当微尖端的光化学蚀刻的、激光切割的、模切的或电化学蚀刻的以及可选地电抛光的突出物的衬底。

如本文所使用，术语“物质”是指要安置在微阵列上并在微阵列贴附到患者的皮肤时可供向患者递送的材料。本文中的“物质”旨在有非常广泛的范围，并且包括诸如活性药物(例如，一种分子物质)、药物组合、药物组合物、治疗材料及其组合物、顺势疗法材料及其组合物、化妆品制剂、疫苗、药剂、草药、溶剂(例如，DMSO)等物项。为本文的目的，“物质”包括任何物理形式，例如，均相液体、乳液、悬浮液、结晶固体、无定形固体、任何粘度的涂层、硬化或聚合涂层、随后干燥的先前液体材料等。在各个实施方式中，安置在微阵列上的物质包括纯API(例如，紫杉醇)。在其他实施方式中，用基于非致病性病毒的疫苗、富含精氨酸的肽(例如，寡聚精氨酸，例如Arg8，或TaT蛋白的衍生物，以帮助附着到细胞并内陷到内体中)来装载微阵列。在一些实施方式中，包含发挥功能以帮助从内体释放的肽。例如，本文的工艺允许将非常少量的物质诸如疫苗、肽、亚精胺、各种树枝状大分子和/或诸如RNA稳定剂等多核苷酸稳定剂施加到微尖端上。在各个实施方式中，微尖端上的多核苷酸稳定剂有助于增加装载有API的微尖端的贮存期。如下文所讨论，通过特殊包装来进一步稳定经装载的微尖端。

在各个实施方式中，术语“物质”是指疫苗，其有效对抗下列各项中的至少一项但不限于：癌症、流感、水痘、天花、白喉、甲型肝炎、乙型肝炎、戊型肝炎、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、日本脑炎、带状疱疹、人***状瘤病毒(HPV)、病毒性、细菌性或真菌性脑膜炎、脑膜炎球菌性脑膜炎、变形虫感染、麻疹、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、肺炎、狂犬病、轮状病毒、风疹、破伤风、蜱传脑炎、伤寒、黄热病、空肠弯曲杆菌、美洲锥虫病、基孔肯雅病、肠产毒素性大肠杆菌、肠道病毒71(EV71)、B组链球菌(GBS)、HIV-1、人钩虫病、利什曼病、尼帕病毒、非伤寒沙门氏菌病、呼吸道合胞病毒(RSV)、血吸虫病、志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、百日咳、任何类型和/或任何物种的任何生物体引起的任何其他儿童或成人疾病、埃博拉病毒、寨卡病毒、H1N1、猪流感、禽流感、疟疾、霍乱、登革热、炭疽和肺结核。

在一些实施方式中，将一种或多种物质装载到微尖端，例如用于生产药物组合。

术语“约”或“大约”意指处于如本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，该范围部分地取决于该值如何得到测量或确定，例如，测量***的限制。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”意指处于1个、2个、3个或4个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”意指处于给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”意指处于给定值或范围的20.0度、5.0度、10.0度、9.0度、8.0度、7.0度、6.0度、5.0度、4.0度、3.0度、2.0度、1.0度、0.9度、0.8度、0.7度、0.6度、0.5度、0.4度、0.3度、0.2度、0.1度、0.09度、0.08度、0.07度、0.06度、0.05度、0.04度、0.03度、0.02度或0.01度内。

术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用。所述术语全都不要求或限于以健康护理工作者(例如，医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理员、临终关怀工作者)的(持续或间断)监督所为特征的情况。

衬底材料

在本公开的各个实施方式中，用于微阵列的片状衬底材料包含金属或塑料，其以片的形式提供，并且具有从约0.5微米至约200微米的厚度。在一些情况下，片状衬底材料是从约25微米至约150微米厚，并且在特定情况下，约75微米厚。衬底的非限制性示例包括：钛、铝、不锈钢、镍、铜、钌、铑、钯、银、铂、金、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯和聚四氟乙烯片或其复合物，并且具有范围从约0.5微米至约200微米的厚度，以及被认为对于进一步加工实用的任何大小的长度和宽度(例如，高达数十英尺宽和数百英尺长)。在一些实施方式中，金属箔片是可商业获得的，并且被提供于宽2至3英尺、长数百英尺的卷轴上，以供随本文公开的装置和方法一起使用。在一些实施方式中，将这些市售卷轴直接装载到能够对箔片进行光化学蚀刻的机器上。

在一些实施方式中，片状衬底包含单一材料或材料的混合物，例如，特定金属合金中的金属混合物或者多层片。在代表性示例中，衬底包括25微米厚钛片，诸如由HamiltonPrecision Metals,Lancaster,PA以“Grade 2”名称销售的钛片。在其他示例中，采用304不锈钢片或316不锈钢片。相比于钛，不锈钢提供降低的成本和更精简的FDA审批程序，原因在于304不锈钢和316不锈钢被用于大多数皮下注射针。市售衬底材料一般以“密耳(mil)厚度”增量来提供，例如，1密耳、2密耳、3密耳、4密耳等(1密耳＝25微米)。因此，在一些示例中，针对本文的微尖端生产，使用1密耳厚(即，约25微米厚)的片材。在一些实施方式中，针对本文的微尖端生产，使用2密耳厚(即，约50微米)的片材。在其他实施方式中，针对本文的微尖端生产，使用3密耳(即，约75微米)厚的片材。在一些实施方式中，针对本文的微尖端生产，使用4密耳(即，约100微米)厚的片材。

在一些实施方式中，对于单个微阵列，衬底x/y维度将会远小于上文所述，从而产生实用尺寸的医用贴片。因此，如上文所述的大前体衬底片最终将会被切割成小得多的单个微阵列，例如具有正方形、圆形、椭圆形、三角形或矩形形状或者任何其他合适的形状，具有约0.1cm²至约4cm²的表面积。例如，在一些实施方式中，根据本公开的微阵列包括测量值为约0.5cmx0.5cm(并且因此具有0.25cm²的表面积)上至约2cmx2cm(因此具有4cm²的表面积)的正方形衬底，所述衬底各自具有约0.5至约200微米，优选地约25至约75微米的厚度。在一些实施方式中，根据本公开的微阵列约为1cm²，各自具有约0.5至约200微米，优选地约25至约75微米的厚度。从这些单个的小正方形衬底突出的是仅仅一个单个的微尖端，或者数十个或多达数百个微尖端。

在各个实施方式中，对衬底片进行光化学蚀刻、电化学蚀刻、模压或激光切割，使得微尖端一旦弯曲成从片大致正交地突出，看起来是出自衬底片的突出物。该创新方面在下文讨论。

微尖端

在一些实施方式中，根据本公开的微尖端被配置成任何合适的形状。例如，微尖端大致为扁平的(即，基本上是二维的)，或者具有某种三维形状(例如，弯曲的、内缩的、管状的、圆锥形的，等等)。在一些实施方式中，微尖端例如是箭头形、矛形、柳叶刀形或套管针形，并且是扁平的、部分弯曲的(例如以形成通道)、管状的、圆锥形的，或者包括充当物质储器的凹陷部分或凹坑。

在一些实施方式中，微尖端具有约10-1000微米的长度(在远端与近端之间测量)和约10-1000微米的宽度。在一些实施方式中，微尖端具有约400至约500微米的长度和约175至约250微米的宽度。微尖端的厚度对应于其从中蚀刻或切割的衬底材料的厚度，诸如从约0.5至约200微米厚。在一些实施方式中，衬底片的厚度为约25至约75微米。在其他方面，微尖端比用以形成它们的片材更厚，例如，如果微尖端后续被卷成弯曲形状或被凹下以具有凹坑从而创造三维性，或者比片材更薄，例如，如果材料厚度被切除掉。在各个实施方式中，微阵列内的微尖端大致为箭头形，测得的值为高度约100微米(即，远端与近端之间的距离)，宽度约115微米，并且厚度约25微米(每个微尖端具有约5.75x10^-5cm²的表面积)。在一些示例中，微尖端的宽度范围从约175微米至约250微米。在其他变体中，微尖端的测量值为长度高达约750微米。在一些示例中，微尖端的长度范围从约400至约500微米。

在一些实施方式中，无论整体形状如何，每个微尖端还包括至少一个小凹座、凹坑或储器，其尺寸经过适当设定以供用作物质递送储器。在一些实施方式中，将凹坑安置在远端，以便包括微尖端的远端边缘作为凹坑的远端边界，或者备选地，将凹坑安置在微尖端多的任何位置。在各个实施方式中，微尖端上的储器(例如，凹下或凹陷部分，或者切除的区域)具有约0.1nL至约1μL的容积。在各个示例中，单个微尖端上的储器的容积为从约0.1nL至约5nL、从约1nL至约2nL、从约2nL至约3nL、从约3nL至约4nL、从约4nL至约5nL、从约5nL至约6nL、从约6nL至约7nL、从约7nL至约8nL、从约8nL至约9nL、从约9nL至约10nL、从约10nL至约15nL、从约15nL至约20nL、从约20nL至约25nL、从约25nL至约30nL、从约30nL至约35nL或者从约35nL至约40nL。然而，储器容积的范围取决于衬底厚度，其中较厚的衬底允许更深的并且因此更大容积的储器，无论储器是被凹下/挤压或者是蚀刻和/或切除衬底的一定厚度的结果。每个微尖端的长度和宽度也决定了每个储器的可用表面积。例如，在光化学半蚀刻法(photochemical half etching)中，移除金属箔衬底的约0-80％的厚度以形成储器。因此，例如，对具有100μm厚度的4密耳304不锈钢箔片进行约50％的光化学半蚀刻，以创造出0-80μm深的储器。在其他示例中，对3密耳304不锈钢(75μm厚)进行约50％的光化学半蚀刻，以提供具有从约1nL至约2nL容积的储器。

如上所述，在一些实施方式中，微尖端为金属或塑料，并且从衬底材料片蚀刻或以其他方式切割，随后向外弯曲或“出离共面性(out of co-planarity)”，使得所得的微尖端包括来自衬底的突出物。在一些实施方式中，金属微尖端从金属箔片光化学蚀刻出来，并且在与衬底共面时或者弯曲出离共面性之后(例如，如果弯曲的微尖端突出物仍然没有药物或其他物质)可选地得到电抛光。光化学蚀刻也称为光化学加工(photochemicalmachining，PCM)或简称“光蚀刻”。该工艺依赖于UV敏感的光刻胶，由此将未反应的光刻胶洗去以留下所要蚀刻的衬底的暴露区域。光化学蚀刻经常被视为对于模压、冲压、激光切割、水射流切割和电火花加工的替代，尽管对于本公开的目的，酌情单独或组合使用这些精确铣削加工中的任何一种。半蚀刻是指仅在金属片衬底的一面而不是全部两面进行光化学蚀刻，以便例如仅在一面上移除片衬底的一部分厚度。

在一些实施方式中，将塑料微尖端类似地模切或激光切割成塑料薄膜，或者备选地，注塑成型为包括衬底和所有微尖端的单个模塑部件。

一旦几乎正交地或相对于衬底片以某一其他角度弯曲，尖端包括来自衬底的突出物，从而在它们的近端中的每一个处保持可铰接地附接到衬底。在各个实施方式中，仅向前体衬底片中部分地切割出微尖端(例如，在每个微尖端的边界周围的不完全切割/材料移除)，使得每个微尖端保持附接到衬底片并与其共面。通过这样的方式，每个微尖端保持与衬底材料相邻并且在每个微尖端的未切割部分处可铰接地连接到衬底材料。该概念可通过参考下文讨论的附图得到更好的理解。

现参考图1和图2，以透视图示出了根据本公开的单个微尖端的两个实施方式。在图1中，衬底110是一片材料，其被切割从而形成分立的微尖端轮廓120。在一些实施方式中，用以创造微尖端100的切割工艺包括利用适当塑形的冲头进行的简单模切(例如，冲压/冲切)、光化学或电化学蚀刻，或者利用计算机引导激光进行的激光切割/烧蚀，或者上述各项的组合，或者已知用以精致地切割金属或塑料片的任何其他方法或方法组合。在一些实施方式中，用以创造微尖端的切割工艺是光化学蚀刻。如上所述，在任何蚀刻、切割或切除操作之后，在将微尖端弯曲成出离共面性之前或之后可选地对微尖端进行电抛光。

如图1和图2中所示，微尖端100的形状是箭头形。在这些示例中，微尖端100的厚度保持与衬底110的厚度基本上相同，除了在凹陷区域(即，储器)所存在之处和在铰接部分140处。在图2中，微尖端100包括直边缘210和直尖端200。在一些实施方式中，储器是开放储器125A，如图1中所示。在一些实施方式中，储器是被储器壁190包围的封闭储器125B，如图2中所示。在一些实施方式中，储器是矩形储器、正方形储器、三角形储器、五边形储器、六边形储器、八边形储器、十边形储器、椭圆形储器，或者任何其他适当塑形的储器。在一些实施方式中，储器是本文所公开的任何形状的开放储器。在一些实施方式中，储器是本文所公开的任何形状的封闭储器。图1的储器125A——在微尖端100中被示出为微尖端100上的凹穴，是通过对衬底110的微尖端轮廓120内的部分进行光化学蚀刻而获得的，并且如上文所讨论，该开放储器125A被用作安置在微尖端100的物质诸如药物的储器。在其中封闭储器125B包括位于微尖端的边界内的“壁”的情况下(例如，如图2中)，封闭储器125B是通过光化学蚀刻、激光烧蚀或冲压操作而产生的，其中冲头使衬底110的一部分凹下以产生凹穴。在一些实施方式中，这样的操作与用于产生微尖端轮廓的模具冲压操作同时进行。在各个实施方式中，使用光化学蚀刻以同时创造出衬底中的微阵列轮廓和储器。例如，使用光化蚀刻从全部两面移除衬底的部分，以创造出微尖端轮廓，以及从一面(半蚀刻)以在每个微尖端处移除衬底的一部分厚度，以塑造每个储器。

在一些实施方式中，使用光化学蚀刻在衬底片中创造微阵列的轮廓。例如，使用光化学蚀刻在微阵列片中的每个微阵列周围移除衬底的多部分厚度。在一些实施方式中，使用利用适当塑形的冲头进行的简单模切(例如，冲压/冲切)、电化学蚀刻，或者利用计算机引导激光进行的激光切割/烧蚀，或者上述各项的组合，或者已知用以精致地切割金属片的任何其他方法或方法组合来创造衬底片中的微阵列轮廓。在一些实施方式中，在创造微尖端的轮廓之前、创造储器之前、在储器中存放物质之前，或者在将微尖端弯曲成出离共面性之前创造出衬底片中的微阵列的轮廓。在一些实施方式中，衬底片中的微阵列的轮廓有助于利用适当塑形的冲头对微阵列进行模切。在一些实施方式中，利用适当塑形的冲头对衬底片中的微阵列进行模切，而无需创造微阵列轮廓。在一些实施方式中，对衬底片中的微阵列进行光化学蚀刻并将其从衬底片移除，而无需创造微阵列轮廓。

在其他实施方式中，在衬底110包含塑料而不是金属的情况下，使用加热的冲头来软化/熔化和有限地挤压微尖端形状的一部分。相应地，根据衬底110是金属还是塑料、金属或塑料的确切类型以及材料的厚度来选择光化学或电化学蚀刻的机械和条件、用于模切的工具，以及/或者用于激光烧蚀的激光器。

在一些实施方式最终，储器具有约100至500微米的长度。在一些实施方式中，储器具有约100、200、300、400或500微米的长度。在一些实施方式中，储器具有约400、401、402、403、404、405、406、407、408、409或410微米的长度。在一些实施方式中，储器具有约50至300微米的宽度。在一些实施方式中，储器具有约50、100、150、200、250或300微米的宽度。在一些实施方式中，储器具有约200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219或220微米的宽度。在一些实施方式中，储器具有约30至60微米的深度。在一些实施方式中，储器具有约30、35、40、45、50、55或60微米的深度。在一些实施方式中，储器具有约35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60微米的深度。

继续参考图1，微尖端100的轮廓还包括空隙130，该空隙130在用以创造微尖端轮廓120的光化学或电化学蚀刻、模具冲压或激光烧蚀工艺期间被移除。在各个实施方式中，光化学蚀刻提供了高速和大批量的吞吐量，从而通过同一工艺获得微尖端轮廓和空隙。通过避免在微尖端的铰接部分140(近端)中的将会使微尖端110从衬底110脱离的完全金属移除而保留该部分。铰接部分140是微尖端100的近端，也就是微尖端100保持附接到衬底110的一端。在该示例中，铰接部分140臂起始材料110的厚度更薄。在一些实施方式中，铰接部分130的厚度被有目的地工程设计用于促进微尖端110最终弯曲出离共面性。在切割工艺之后，并且如图1中所示，微尖端100保持与衬底110共面。因此，微尖端100处于衬底110的x/y平面上，并且因而还没有出自衬底110的突出物，直到该突出物“立起”，(即，跨铰接部分140弯曲到Z平面上，达到从衬底110的表面算起的约90°或任何其他角度的点)。这样的用以产生微尖端突出物的弯曲方面在下文更透彻地讨论。

现参考图2，图中描绘了根据本公开的微尖端100的第二实施方式。微尖端100的每个元件对应于上文参考图1中的微尖端100讨论的元件。如上文所述，微尖端100中的封闭储器125B包括“孔(well)”，该孔具有在所有的边周围的可辨别的边界(壁)，并且这样的凹穴被蚀刻或冲压到金属衬底110中，或者在塑料衬底片的情况下利用适当塑形的工具热挤压而成。按照图2中的示例，铰接部分140保持在微尖端100的近端，跨该处对微尖端100进行弯曲，使得微尖端100继而沿着z轴从衬底110突出。用以产生微尖端突出物的这样的弯曲方面在下文更透彻地讨论。

在一些实施方式中，微尖端100具有约400至800微米的长度。在一些实施方式中，微尖端100具有约400、450、500、550、600、650、700、750或800的长度。在一些实施方式中，微尖端100具有约50至350微米的宽度。在一些实施方式中，微尖端100具有约50、100、150、200、250、300或350的宽度。在一些实施方式中，微尖端100具有约300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319或320的宽度。在一些实施方式中，微尖端100的铰接部分140具有约20至50微米的深度。在一些实施方式中，微尖端100的铰接部分140具有约20、25、30、35、40、45或50的深度。在一些实施方式中，微尖端100的铰接部分140具有约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40的深度。

表面粗糙度

现参考图3，图中示出了限定微尖端100的轮廓的空隙130的图像，其中微尖端100包括封闭储器125B和铰接部分140。图像是使用Leica DVM6显微镜(中等放大倍率物镜：Leica PlanApo FOV 12.55)捕获的。微尖端的显微镜图像被用来测量表面粗糙度。表面粗糙度是对给定表面的粗糙度的度量。微尖端的表面粗糙度影响微尖端表面与组织之间的摩擦力。例如，高摩擦力导致组织偏转，这会妨碍准确的微尖端放置。此外，增大的表面粗糙度增加了***和回缩力，这会影响患者的不适和疼痛。更粗糙的微尖端表面造成更大的***力、更大的回缩力，并且因此引起更大的患者疼痛和不适。

在一些实施方式中，使用表面成像和计量软件Leica Map来确定表面粗糙度。基于微尖端的表面的图像来确定表面粗糙度参数(surface roughness parameter，Sa)，其为某一区域的所有的点的表面高度的算数平均值。对弯曲表面的表面粗糙度的准确测量难以实现，原因在于这需要复杂的后处理以消除物体曲率的影响。不这样做会造成相同或相似区域的表面粗糙度值的较大变化。在一些实施方式中，图像中的较小感兴趣区域(region ofinterest，ROI)(例如，具有10μmx10μm的尺寸)是以大约380x的放大倍率在储器表面具有最小曲率的针储器中心处绘制的。在一些实施方式中，为每一储器绘制多个ROI，例如，4个ROI。图3B示出了示例性ROI 620。

现参考图4A-图4I，图中示出了包括不同类型的成品边缘的微尖端100的各个实施方式。微尖端的成品边缘限定了其尖端几何形状。针尖端几何形状影响皮肤穿透力，并且因此还影响患者在针***期间体验到的疼痛。带有斜切边缘的微尖端(也称为切削边缘)通常具有与带有直边缘的微尖端相比更尖锐的尖端。切削或斜切边缘的微尖端比缺少切削或斜切边缘的微尖端需要更少的穿透力，并且因此，患者在切削或斜切的微尖端的***期间体验到更少的疼痛。

图4A图示了微尖端100，其附接到衬底110，并且包括铰接部分140、封闭储器125B和直边缘210。在一些实施方式中，微尖端100包括非斜切边缘。在一些实施方式中，直边缘210是非斜切边缘。直边缘210垂直于包括储器125B的微尖端的顶面，并且垂直于面向空隙130的微尖端的底面。在一些实施方式中，微尖端的顶面与直边缘210之间以及微尖端的底面与直边缘210之间的角度为90度。此外，图4A描绘了在微尖端的中心与其纵向相交的虚线，用以充当图4B-图4I中所展示的截面图的基准。换句话说，图4B-图4I是如图4A中的虚线所示，在其中心处纵向切开的微尖端100的截面图的代表性图示。图4B-图4I是从切开微尖端100的平面的位置观看的，如图4A中的虚线所定义。

在一些实施方式中，微尖端100包括斜切边缘。设想到任何合适类型的斜切边缘作为本文公开的微尖端的元件。如图4B-图4D以及图4F-图4I中所示，在一些实施方式中，斜切边缘是双斜切边缘330、顶部斜切边缘340、底部斜切边缘350、双凹斜切边缘360、顶凹斜切边缘370、底凹斜切边缘380或凹斜切边缘390。在一些实施方式中，斜切边缘是双斜切边缘330。在一些实施方式中，斜切边缘是顶部斜切边缘340。在一些实施方式中，斜切边缘是底部斜切边缘350。在一些实施方式中，斜切边缘是双凹斜切边缘360。在一些实施方式中，斜切边缘是顶凹斜切边缘370。在一些实施方式中，斜切边缘是底凹斜切边缘380或凹斜切边缘390。

在一些实施方式中，微尖端100包括双斜切边缘330。双斜切边缘330包括相交的第一斜面和第二斜面，如图4B中相交并形成顶点的两个斜线所示。这种类型的斜面被称为“X”斜面，因为当具有这种类型的斜面的两个材料被并排放置时，它们的轮廓看起来像是字母“X”。如图4B中所示，双斜切边缘330的第一斜面发源于微尖端100的底面(即，微尖端面向空隙130的一面)，而双斜切边缘330的第二斜面发源于微尖端100的顶面(即，微尖端包含储器的一面)。第一斜面和第二斜面在端部相交。

在一些实施方式中，微尖端的底面与双斜切边缘330中的第一斜面之间的角度小于90度。在一些实施方式中，微尖端的底面与双斜切边缘330中的第一斜面之间的角度范围在约0度至约89度之间。在一些实施方式中，微尖端的底面与双斜切边缘330中的第一斜面之间的角度为约45度。在一些实施方式中，微尖端的底面与双斜切边缘330中的第一斜面之间的角度为约45度、50度、55度、60度、65度、70度、75度、80度或85度。在一些实施方式中，微尖端的顶面与双斜切边缘330中的第二斜面之间的角度小于90度。在一些实施方式中，微尖端的顶面与双斜切边缘330中的第二斜面之间的角度范围在约0至约89度之间。在一些实施方式中，微尖端的顶面与双斜切边缘330中的第二斜面之间的角度为约45度。在一些实施方式中，微尖端的顶面与双斜切边缘330中的第二斜面之间的角度为约45度、50度、55度、60度、65度、70度、75度、80度或85度。

在一些实施方式中，微尖端的底面与双斜切边缘330中的第一斜面之间的角度等于微尖端的顶面与第二斜面之间的角度。在一些实施方式中，微尖端的底面与第一斜面之间的角度不等于微尖端的顶面与双斜切边缘330中的第二斜面之间的角度。在一些实施方式中，微尖端的底面与第一斜面之间的角度大于微尖端的顶面与双斜切边缘330中的第二斜面之间的角度。在一些实施方式中，微尖端的底面与第一斜面之间的角度小于微尖端的顶面与双斜切边缘330中的第二斜面之间的角度。

在一些实施方式中，微尖端100包括顶部斜切边缘340。顶部斜切边缘340从微尖端的顶面(即，微尖端的包括储器的表面)延伸到微尖端的底部边缘。顶部斜切边缘340通常称为“V”斜面，因为当具有这种类型的斜面的两个材料被并排放置时，它们的轮廓看起来像是字母“V”。在一些实施方式中，微尖端100包括底部斜切边缘350。底部斜切边缘350基本上是顶部斜切边缘340的反转。换句话说，底部斜切边缘350从微尖端的底面(即，微尖端的面向空隙的表面)延伸到微尖端的顶部边缘。

在一些实施方式中，微尖端100包括双凹斜切边缘360。双凹斜切边缘360在结构上与双斜切边缘330的类似之处在于双凹斜切边缘360包括相交并形成顶点的第一斜面和第二斜面。然而，第一斜面和第二斜面是凹形的。在一些实施方式中，微尖端100包括顶凹斜切边缘370。顶凹斜切边缘370在结构上与顶部斜切边缘340的相似之处在于顶凹斜切边缘370包括从微尖端的顶面(即，微尖端的包括储器的表面)延伸到微尖端的底部边缘的斜面。然而，不同于顶部斜切边缘340，顶凹斜切边缘370是凹斜面。在一些实施方式中，微尖端100包括底凹斜切边缘380。顶凹斜切边缘380在结构上与底部斜切边缘350的类似之处在于底凹斜切边缘380包括从微尖端的底面(即，微尖端的面向空隙的表面)延伸到微尖端的顶部边缘的斜面。然而，不同于底部斜切边缘350，顶凹斜切边缘380是凹斜面。在一些实施方式中，微尖端100是凹斜切边缘390。凹斜切边缘390产生包括两个不同尖端的微尖端。

在一些实施方式中，包括直边缘210的微尖端100具有约500至700微米的长度。在一些实施方式中，微尖端100具有约500、550、600、650或700微米的长度。在一些实施方式中，微尖端100具有约580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599或600微米的长度。

在一些实施方式中，包括斜切边缘(即，诸如图4B-图4D以及图4F-图4I中所描绘的边缘之类的边缘)微尖端100具有约600至800微米的长度。在一些实施方式中，包括改变的边缘的微尖端100具有约600、650、700、750或800微米的长度。在一些实施方式中，包括改变的边缘的微尖端100具有约690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714或715的长度。

微阵列

如上文所讨论，微阵列包括不止一个微尖端，例如包括多个微尖端。为了生产微阵列，通过利用适当的***、工具或计算机引导激光一次全部光化学或电化学蚀刻、模切或激光切割出多个微尖端，或者通过酌情对方法进行组合，在单个衬底片(例如，图10)上创造出多个微尖端的轮廓，例如图1和图2中单个示出的多个微尖端轮廓。在一些实施方式中，对平坦金属衬底进行光化学蚀刻以产生成行和成列的单个微阵列，每个微阵列包括多个微尖端，而每个微尖端包括半蚀刻储器和用于将微尖端从X,Y平面弯曲到Z平面的铰接部分140(如图1和图2中所示)。在一些实施方式中，在衬底片的每个行(x轴)或每个列(y轴)中存在任何合适数目的微阵列。例如，在一些实施方式中，微阵列片包括每行10个微阵列和每列50个微阵列，以便产生包括500个单个微阵列的微阵列片(例如，例如，图10)。

现参考图5，图中描绘了切下的、空的、扁平的微阵列170，连同微尖端中之一的细节部分。该示例性阵列恰巧具有从衬底110切割出的6x8微尖端网格(总共48个微尖端)，但例如根据衬底片的大小、微尖端的形状、最终用户考虑(例如，所要递送的物质的性质)和每平方表面积的期望微尖端密度以及其他考虑，在衬底上提供任何数目和任何布置的微尖端以产生微阵列的任何配置。在一个非限制性示例中，微阵列包括每1cm²衬底表面积约650个微尖端突出物的微尖端密度。

继续参考图5和其中的放大细节，每个微尖端100在近端处包括铰接部分，如根据图1和图2中的示例。并且，衬底110被看到具有限定微尖端轮廓120的空隙130，也类似于图1和图2中的示例。切下的、空的、扁平的微阵列170中的每个微尖端100是箭头形的，并且各自的长度范围是约10-100微米长度(例如，从近端铰接部分到尖头远侧尖端，400至500微米)、约10-1000微米宽度(例如，约175微米至约250微米)，以及约0.5微米至约200微米厚度(例如，25至75微米)，并且在厚度上与衬底110相似或相同。如上文所述，并且忽略由可选的储器带来的三维性，微阵列170保持大致平坦，因为每个微尖端保持与从中切割出微尖端的衬底110共面。

还参考图5并且具体参考放大的部分，每个微尖端100还包括封闭储器125B，该封闭储器125B保持要由微阵列递送的物质。储器包括任何形状或大小(例如，圆锥形、角锥形、立方体形等)。在某些实施方式中，根据与其针对每个微尖端100的期望物质装载量以及将衬底110的厚度约束纳入考虑，这样的储器具有约0.5至100微米的深度。如上文所讨论，微阵列中的每个微尖端上的每个储器是通过创造出来的，诸如通过对衬底110的一定厚度的光化学半蚀刻、通过利用适当塑形和设定尺寸的工具在这些区域中的每一个中使衬底110凹下，或者通过使用在形成每个储器的同时软化/熔化的加热工具在这些区域中对塑料衬底进行挤压。在一些实施方式中，每个储器的容积范围是从约0.1nL至约1μL，或约0.1nL至约5nL，或从约1nL至约2nL，或从约1nL至约10nL，从约2nL至约3nL，从约3nL至约4nL，从约4nL至约5nL，从约5nL至约6nL，从约6nL至约7nL，从约7nL至约8nL，从约8nL至约9nL，从约9nL至约10nL，从约10nL至约15nL，从约15nL至约20nL，从约20nL至约25nL，从约25nL至约30nL，从约30nL至约35nL，或从约35nL至约40nL。继而用当需要时向患者递送的物质来填充/装载每个微尖端上的每个储器。

在各个实施方式中，电抛光(也称为电化学抛光或电解抛光)步骤跟随者向衬底中电化学蚀刻出微尖端和储器的步骤。在其他方面电抛光跟随者根据需要的任何其他类型的蚀刻、切割或烧蚀工艺，以便精确地完成微尖端和储器形状和尺寸。在一些实施方式中，在蚀刻或切割工艺之后使用电抛光来从衬底移除不需要的材料。在一些实施方式中，电抛光在将切割出的微尖端弯曲成出离共面性之前后之后，条件是对于后者，在微尖端上还不存在药物或其他物质。在某些方面，其中已经在微尖端保持与衬底共面的同时将物质例如药物装载到微尖端上(例如，装载到其相应的储器中)，期望在蚀刻微尖端轮廓和储器之后但在向储器中装载期望的物质之前对微尖端进行电抛光。在一些实施方式中，规程是向衬底中蚀刻出微尖端轮廓，电抛光、冲洗和清理衬底，向储器中装载期望的物质，以及继而使微尖端弯曲出离共面性。在其他实施方式中，向衬底中蚀刻出微尖端并且可选地蚀刻出储器，将微尖端弯曲成出离共面性并弯曲成突出物，对微尖端进行电抛光，清理和冲洗，并且继而在药物或其他物质中对突出物进行辊式涂布或浸渍涂布。

在各个实施方式中，对共面微尖端的2D阵列(即，就在微尖端轮廓和关联的储器的光化学蚀刻之后)进行电抛光，用去离子水(deionized，DI)水冲洗，在声波清洁器(例如，来自Steris Corp.)中清洁，排水，干燥，热灭菌，并且继而在向储器中分配物质之前冷却到室温。在一些实施方式中，在干燥之后，通过将2D阵列浸渍到2-5％MDX4-4159(可从DowCorning购买的医疗级分散剂)溶液中5-15分钟而添加润滑剂，继而如上所述进行排水，干燥和热灭菌。向微尖端添加润滑剂据信是至今未知的，并且很可能有助于微尖端穿透到受试者的皮肤中。

用所要递送的物质装载微尖端

如前文所讨论，在一些实施方式中，用所要向患者递送的物质来涂布或以其他方式“装载”微阵列中的每个微尖端。简单地将具有基本上为二维的结构(例如，扁平、箭头形的金属片)的微尖端浸渍到物质中，将其移除，并且如果需要，在环境条件或合适的热/真空条件下干燥。为了用可流动物质涂布微尖端，使用任何涂布方法，举例而言，例如凹版涂布、辊式涂布、浸渍、喷涂及其任何组合。在一些实施方式中，使其他物理形式(例如，固体)的物质升华并沉积在微尖端上，将其悬浮在液体中并且按照上述涂布，或者通过合适的喷雾器进行粉末涂布。在一些实施方式中，微尖端上的物质涂层包括任何厚度，例如，从约1微米至约100微米厚，并且仅位于微尖端的选定部分上(例如，远端部分)，或者位于每个针的大部分或整个针上。在一些实施方式中，允许物质涂层干燥，由此组合物中的各种挥发性成分蒸发。或者，在其他实施方式中，涂层微尖端后续经受冷冻干燥、加热、真空或高压釜，以便使每个微尖端上的物质涂层干燥、聚合甚至发生化学变化。

涂布在每个微尖端上的物质重量取决于多个因素，举例而言，诸如物质的性质(例如，未掺杂质的API与包含API的化学组合物)、物质的挥发性、稳定性等、组合物中API的性质、物质的粘度、微尖端可供涂布的表面积、微尖端在涂布期间的温度，以及其他考虑因素。在一些实施方式中，将总共少至约1μg的物质装载到阵列中的所有微尖端上。在其他变体中，将约1μg至1mg的物质装载到微阵列中的每个微尖端上。根据需要将物质层叠起来。例如，依次将第一药物，继而稳定剂，以及最后第二药物添加到每个微尖端。

在一些实施方式中，微阵列的每个微尖端还包括填充有物质的凹陷区或储器(例如，图7-图8以及图14)。图6图示了用物质155并且使用喷嘴150来填充微尖端100中的空储器。参考图6，图中示出喷嘴150装入了物质155，并且这样的装置被用于将少量物质155移取、存放、注入、引入、打印或喷射到阵列内的每个微尖端100的每个空储器中。在一些实施方式中，喷嘴150是移液管、打印喷嘴、微流体分配装置喷嘴(即，微流体分配喷嘴)、自动液体分配器喷嘴、自动移液器喷嘴或注射器。

在一些实施方式中，利用定量皮升和纳升自动化微流体分配***来将物质分配到微阵列中存在的每个微尖端储器中。可从BioDot Inc.,Irving,California购得的BioDotAD 1520***是自动化微流体分配***的一个示例。这样的微流体分配仪器适合于大规模制造，并且能够以大约10微米的x轴、y轴、z轴位置精度分配少至1nL，使得每个微尖端储器得到准确定位并且以本文所公开的容积所需的速度分配适量的样品。其他微流体仪器能够分配低达200皮升。在一些实施方式中，微阵列中的每个微尖端储器被填充有约0.1nL至约1μL、约0.1nL至约5nL、约1nL至约2nL、约3nL至约4nL、约5nL至约10nL、约10nL至约20nL、从约0.1nL至约5nL、从约2nL至约3nL、从约4nL至约5nL、从约5nL至约6nL、从约6nL至约7nL、从约7nL至约8nL、从约8nL至约9nL、从约9nL至约10nL、从约10nL至约15nL、从约15nL至约20nL、从约20nL至约25nL、从约25nL至约30nL、从约30nL至约35nL，或者从约35nL至约40nL、约20nL至约30nL，或者约30nL至约40nL的物质。

不应当低估物质向微尖端的储器中的精确装载与大致为二维的微尖端在物质中的浸渍/辊式涂布之间的差异。如上文所述，浸渍和辊式涂布以及其他方法诸如喷气干燥、喷雾干燥和电流体动力学雾化(electrohydrodynamic atomization，EHDA)工艺是低效、浪费的工艺，但是在大多数情况下是用于将药物或其他物质装载到已经弯曲成正交突出物的微尖端上或已经在垂直取向上创造出的微尖端上的仅有的实用方法。与本文所述的精确微尖端装载方法相反，浸渍、辊式涂布、喷气干燥、喷雾干燥和EHDA方法不适合扩大规模到一致地可重复且产量高效的制造工艺。例如，这些方法的一些缺点包括：需要高温的过程步骤(即，在热载台上制备制剂)，添加额外的赋形剂以克服表面张力问题，由于表面张力而使物质过度铺展到微尖端和微尖端基部上，添加表面活性剂，漫长的物质干燥时间、不均匀涂布，物质在微尖端上的重力和低表面张力铺展，以及无法用具有低电导率的物质来涂布微尖端(例如，伴随EHDA方法)。垂直定向的突出物无法通过精确分配来装载药物。在一些情况下，根据本公开的工艺包括在微尖端保持与衬底共面的同时(即，在直立弯曲之前)向微尖端的储器中精确分配物质(例如，疫苗)。在一些实施方式中，本文所述的工艺是可扩展的制造工艺。在一些实施方式中，本文所述的工艺包括不是在高于环境温度的温度下执行的步骤。在一些实施方式中，装载到本文所述的微尖端上的物质不包含表面活性剂。在一些实施方式中，装载到本文所述的微尖端上的物质不包含赋形剂以抵消由重力和/或表面张力产生的问题，诸如不期望的物质铺展、不期望的物质过度铺展，以及/或者微尖端涂布不均匀。在一些实施方式中，装载到本文所述的微尖端上的物质具有低电导率。

在一些实施方式中，微流体分配装置包括多个微流体分配喷嘴(即，多通道微流体分配装置)，其中每个微流体分配喷嘴被配置用于将样品流体分配到微阵列的微尖端储器中。在一些实施方式中，包括成行和成列的光蚀刻微阵列的衬底(例如，图10中所示的微阵列片240)还包括多个基准标记物，包括第一基准标记物650A、第二基准标记物650B、第三基准标记物650C、第四基准标记物650D等，所述基准标记物有助于例如通过表面安装技术(surface mount technology，SMT)组件放置***(也称为“取放(pick-and-place，P&P)”***)对衬底的行(即，x轴)和列(即，y轴)内的单个微阵列的准确定位。

SMT***是包括机械臂的机器人机器，该机械臂用于以高精确度和高速度拾取、搬运和放置特定装置组件。SMT***通常使用气动吸盘来拾取、搬运和放置特定装置组件。气动吸盘附接到使得该吸盘能够三维旋转的装置。此外，SMT***可操作地连接到包括多个相机和计算装置的光学***。第一相机对基准标记物进行拍照以准确测量在输送带上接收组件的装置的位置。附接到机械臂的第二相机拍摄基准标记物以准确测量在传送带上递送到装置的组件的位置。

在一些实施方式中，多通道微流体分配装置可操作地链接到SMT***，该SMT***包括机械臂、气动吸盘和光学***，所述机械臂、气动吸盘和光学***利用基准标记物的空间组织来将分配喷嘴准确地对准在成行的微阵列上，从而实现以高速度将物质分配到每个微尖端储器中。

在一些实施方式中，装载到微阵列的微尖端储器中的物质被配制成糖玻璃或糖晶体。在一些实施方式中，糖玻璃包括三氯蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖或其组合。在一些实施方式中，糖玻璃是海藻糖糖玻璃。在一些实施方式中，糖玻璃是蔗糖和海藻糖糖玻璃。糖玻璃的形成和性质是本领域内公知的，并且设想到任何合适的糖玻璃用于随本文公开的微尖端和微阵列一起使用。与常规的悬浮液中的疫苗相反，固定在糖玻璃内的疫苗能够长时间(例如，数个月)在相对较高温度下抵抗劣化。在无需制冷(例如，用于存储和运输的冷链)的情况下保藏疫苗的能力在第三世界国家和/或不易获得电和/或冷藏车的地区特别重要。图14示出了包括装载有糖玻璃疫苗480的经填充储器126的微尖端100。如图14中所示，糖玻璃疫苗480干燥并且变成容易地从封闭储器125B移取的固体。

使微尖端弯曲以形成突出物

如上文所讨论，蚀刻/切割到衬底片中的微尖端随后被弯曲出平面，使得每个微尖端成为发源于衬底片的突出物。现参考图7，将切割出的微尖端100弯曲成指向与衬底110的表面成角度400的突出物。如图7和图8中所示，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400由弧描绘。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400在从约45至约135度的范围内。

在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约45度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约46度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约47度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约48度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约49度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约50度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约51度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约52度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约53度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约54度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约55度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约56度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约57度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约58度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约59度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约60度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约61度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约62度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约63度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约64度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约65度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约66度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约67度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约68度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约69度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约70度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约71度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约72度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约73度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约74度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约75度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约76度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约77度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约78度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约79度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约80度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约81度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约82度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约83度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约84度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约85度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约86度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约87度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约88度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约89度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约90度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约91度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约92度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约93度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约94度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约95度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约96度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约97度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约98度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约99度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约100度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约101度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约102度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约103度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约104度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约105度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约106度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约107度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约108度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约109度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约110度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约111度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约112度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约113度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约114度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约115度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约116度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约117度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约118度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约119度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约120度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约121度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约122度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约123度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约124度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约125度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约126度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约127度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约128度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约129度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约130度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约131度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约132度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约133度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约134度。在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约135度。

在一些实施方式中，弯曲的微尖端与衬底110的表面之间的角度400为约90度。其他突出角度也在本发明的范围内，举例而言，诸如从约50°至约90°的任何角度。就此而言，微尖端被弯曲经过0°与90°之间的弧，如前文所讨论那样在每个微尖端的近端可铰接部分上铰接。应当认识到，在弯曲过程中，在一些实施方式中，微尖端被“过度伸展(overextended)”，这意味着任何微尖端被弯曲经过测量值大于90°的弧，使得所得的每个微尖端突出物与衬底的平面之间的角度最终小于90°。例如，跨每个微尖端的可铰接部分以约100°的弧弯曲该微尖端，从而使微尖端以相对于平坦衬底表面成80°的角度突出。

暂时返回参考图1中的微尖端示例，以及上文的对应讨论，曾提及例如通过对衬底的一定厚度进行光化学蚀刻或激光烧蚀在每个微尖端上对铰接部分140进行工程设计。具体地，对铰接部分140的厚度进行有目的的工程设计，以便帮助微尖端100弯曲出离共面性。在一些实施方式中，通过创造出更薄的铰接部分140来减轻当跨该铰接部分140弯曲微尖端100时对微尖端100的形状的扭曲。在各个实施方式中，通过加热切割出的衬底来促进衬底材料仅在这些较薄的可铰接部分处软化，从而有助于使微尖端100弯曲出离共面性，而不破坏整体的微阵列或微尖端的形状。在塑料衬底的情况下，预先软化较薄的铰接部分140，以便帮助微尖端的弯曲。在各个实施方式中，衬底110包括热塑性材料，该热塑性材料在被加热到接近其转变温度时选择性地在较薄的铰接部分处软化。在一些实施方式中，在使微尖端弯曲出平面达到期望的角度之后，对衬底110进行冷却，使得现在弯曲出平面的每个微尖端被锁定在其直立取向。在其中诸如疫苗等物质已经在微尖端弯曲出离共面性之前装载于微尖端上的情况下，仅对每个微尖端的铰接区进行局部加热避免了物质朝向微尖端的远端的热分解。

继续参考图7，图中描绘了切下的、经填充的微阵列174，其具有被弯曲的微尖端，使得所述微尖端构成发源于衬底110的突出物。在一些实施方式中，通过使用三明治夹具(sandwich jig)来实现每个微尖端100弯曲出衬底110的平面，所述三明治夹具具有与微阵列片上的每个微尖端的位置相对应的凸起，使得当三明治夹具被收紧在一起时，这些凸起推动每个微尖端，从而使每个微尖端弯曲出离与衬底的共面性。在一些实施方式中，采用不同配置的夹具来选择性地仅弯曲一定数目的微尖端，或者选择性地仅弯曲微尖端的某些区域。例如，使用一个夹具来将微尖端的一半弯曲成+80°的角度，并且继而使用第二夹具来将微尖端的另一半弯曲成100°的角度。

在一些实施方式中，在包括成行和成列的光蚀刻微阵列的衬底中，将整行的微阵列微尖端同时弯曲到Z平面。例如，在一些实施方式中，采用成型压力机设备来帮助将微阵列微尖端弯曲到Z平面；参见图11A-图11B。在一些实施方式中，成型压力机包括多个成型支撑件和成型模具，所述多个成型支撑件和成型模具将整个行的微阵列微尖端从微阵列片240的X/Y平面同时弯曲到Z平面。在一些实施方式中，成型压力机中的每个成型模具310包括多个突出物，例如，包括第一突出物250A、第二突出物250B、第三突出物250C、第四突出物250D和第五突出物250E，这些突出物有助于第一微尖端100A、第二微尖端100B、第三微尖端100C、第四微尖端100D和第五微尖端100E在微尖端铰接区弯曲到Z平面(例如，图11A-图11B)。在一些实施方式中，成型压力机中的每个成型支撑件300包括间隙区320，该间隙区320允许单个微尖端突出到Z平面(例如，参见图11A-图11B)。为了产生Z平面弯曲的微尖端，在一些实施方式中，成型压力机设备将多个成型模具和成型支撑件压在一起，以导致每个成型模具中的多个突出物将每个微尖端100弯曲到成型支撑件300的间隙区320的Z平面(例如，图11B)。一旦撤回成型压力机，整个行的微阵列微尖端就被弯曲到了Z平面。

在一些实施方式中，包括成行和成列的光蚀刻微阵列(例如，图10)的衬底还包括基准标记物650，该基准标记物650有助于衬底的行(即，x轴)和列(即，y轴)内的单个微阵列的准确定位。例如，在一些实施方式中，成型压力机设备可操作地链接到SMT***(同上文)，SMT***利用基准标记物的空间组织来将成型压力机对准于成行的微阵列上，以便将微阵列微尖端弯曲到Z平面。在一些实施方式中，微阵列包括“取放(pick-and-place)”点220，如图9A-图9B中所示。该取放点是微阵列的顶面上不包含微尖端的区域，在其中SMT或P&P机械臂拾取微阵列，而不破坏微尖端的位置和/或内容物。

应当注意，在其中微尖端基本上是二维的情况下，(无储器)，在微尖端被弯曲成突出物之后用物质涂布该微尖端，尽管如上文所述，这可能会产生可能是贵重药物的物质的浪费。例如，在一些实施方式中，对衬底片进行蚀刻/模切，使用三明治夹具或其他合适的装置将微尖端推出约90°，并且继而通过浸渍、喷涂或辊式涂布而用物质涂布微尖端突出物。另一方面，当每个微尖端上存在储器时，在一些实施方式中，制造步骤被反转，并且避免了浪费的浸渍和辊式涂布方法。因此，在所公开的制造装载有物质的微阵列的方法的一些实施方式中，向微尖端中蚀刻出(例如，光化学半蚀刻)储器，用物质精确地填充储器，并且继而使三明治夹具、成型压力机设备或其他合适的设备将微尖端弯曲出平面。通过反转步骤和包含储器，允许以精确摆药来替代浸渍/辊式涂布——这是一种对于例如疫苗等稀有、贵重药物至关重要的改变。在各个实施方式中，共化学蚀刻同时在衬底中创造出微尖端轮廓和移除每个微尖端的一部分以创造出储器，从而精简工艺并且允许在产量/生产速度方面显著扩大规模。

从衬底切下微阵列

在一些实施方式中，一旦微阵列微尖端被装载了物质并且从衬底弯曲出平面，就从衬底切下单个微阵列。在一些实施方式中，使用冲压机从衬底切下单个微阵列。在一些实施方式中，在包括成行和成列的光蚀刻微阵列的衬底中，从衬底同时切下整个行的微阵列。例如，在一些实施方式中，采用包括(1)冲头阵列和(2)夹钳阵列的冲压机设备来从衬底切下整个行的微阵列，所述冲头阵列包括多个冲模，而所述夹钳阵列包括多个夹钳。为了产生切下的微阵列，在一些实施方式中，冲压机设备将冲头阵列和夹钳阵列压在一起，以导致冲头阵列中的多个冲模切下一行微阵列中的单个微阵列。一旦撤回冲压机，整个行的单个微阵列就已从衬底切下，并且适合于进一步加工。

微阵列贴片

在各个实施方式中，将根据本公开的微阵列固定到胶粘垫和/或吸附垫或贴片，以制成完整的医疗装置(“微阵列贴片”或“MAP”)。在各个方面，微阵列贴片包括胶粘垫或吸附垫以及至少一个微阵列。为了形成根据本公开的微阵列贴片，通过任何手段，例如使用胶粘剂、热焊接、超声焊接等，将微阵列附接到胶粘贴片或吸附垫。

图8中图示了微阵列与贴片的组合，图中描绘了切下的、经填充的微阵列174(具有经填充的储器，并且其中每个微尖端弯曲出平面达到期望的角度)，该微阵列174附接到胶粘盘160以产生透皮贴片180。胶粘盘160根据需要而具有任何合适的形状，诸如正方形、矩形、三角形、圆形、椭圆形等。对于随微阵列一起使用以形成微阵列贴片180的胶粘盘160的厚度或组分也没有限制。在一些实施方式中，胶粘盘160是吸附贴片。在各个实施方式中，微阵列贴片还包括与装载到微尖端上的要递送到真皮中的物质相结合的，位于胶粘或吸附垫内的要透皮递送的物质。

微阵列递送装置和方法

在各个应用中，通过弹簧装载式递送装置来分配微阵列和包括微阵列的透皮贴片。在一些实施方式中，将微阵列或包括微阵列的透皮贴片贴附到柱塞的末端。这样的装置帮助用户抵靠皮肤贴附阵列或贴片，从而确保微阵列中的所有微尖端全都在皮肤中处于所需的深度。在一些实施方式中，通过弹簧驱动递送装置，并且在一些情况下，将该装置以翘起和装载的配置提供给患者。使用递送装置的方法包括抵靠皮肤握持装置的开放端(包含微阵列贴片180)并且按压触发器以释放翘起的柱塞。该动作致使柱塞快速向前突进，从而驱动微阵列贴片180进入患者的皮肤中。柱塞将微阵列贴片180嵌入患者体内的力通过为装置选择不同的弹簧以及/或者改变弹簧被压缩的长度而预先调节。提供关于装置的设置，使得制造商改变柱塞能够操作的力的程度，并且在一些实施方式中，将会通过关闭而阻止患者这样做。在一些实施方式中，患者继而用绷带覆盖嵌入的微阵列贴片180，或者由此递送的阵列已经具有位于阵列之上的胶粘贴片或其他覆盖物，患者在将阵列贴附于皮肤上之后调节该胶粘贴片或其他覆盖物。在示例性配置中，递送装置190被配置用于在单一步骤中同时递送微阵列贴片180和胶粘剂，以便简化施用和提高患者依从性。

在一些实施方式中，通过简单地直接抵靠患者的皮肤按压微阵列和/或微阵列贴片来将微阵列和/或微阵列贴片递送到患者。在一些实施方式中，将微阵列和/或微阵列贴片递送到患者的手臂。在一些情况下，将微阵列和/或微阵列贴片递送到患者的指尖。

微阵列制造工艺

现参考图12，图中示出了微阵列生产工艺流程图。在一些实施方式中，生产工艺起始于不锈钢片衬底的光蚀刻，如步骤410所示。在一些实施方式中，不锈钢片具有1m的长度和200mm的宽度。在步骤410期间，通过在光蚀刻出微尖端周围的空隙来创造出微尖端。此外，如前文所讨论，通过对微尖端的基部进行光蚀刻达特定深度来创造出铰接部分。在创造出微尖端和铰接部分之后，对微阵列进行电抛光以便使微尖端的微观表面光滑、消除表面毛刺和/或使表面流线化，如步骤420所指示。继而在步骤430中对微阵列进行后续灭菌。在一些实施方式中，通过暴露于热量；暴露于伽马辐射；高压灭菌；施加氢氧化钠、盐酸、磷酸和/或硝酸；用热水和清洗剂清洁并于随后用无菌溶液喷洒；施加非极性溶剂；施加极性溶剂；或其任何组合，对微阵列进行灭菌和/或去热原。一旦微阵列已被灭菌，将物质(例如，疫苗)分配到微尖端的储器中，如步骤440中所示。在一些实施方式中，向微尖端的储器中分配物质是手动或自动进行的。在一些实施方式中，向储器中手动分配物质包括将物质手动移取到储器中。在一些实施方式中，向储器中自动分配物质包括使用自动化低容量微流体分配装置、自动化移液器、打印机，或者任何其他合适的低容量分配设备。步骤450指示出在所分配的物质干燥之后微尖端向Z平面的弯曲。在一些实施方式中，微尖端的弯曲是手动或自动进行的。在一些实施方式中，手动弯曲微尖端包括使用夹具，该夹具包括突出物，所述突出物对准于每个微尖端的正下方并且当手动施力时将每个微尖端弯曲到Z平面，如前文所讨论。在一些实施方式中，自动弯曲微尖端包括使用自动化成型支撑件，该自动化成型支撑件还包括具有多个突出物的成型模具，所述多个突出物在自动施力时将微尖端弯曲到Z平面，如前文所讨论。在460中切下微阵列。在一些实施方式中，微阵列的切下是手动或自动进行的。在一些实施方式中，微阵列的手动切下包括使用模具来从不锈钢片衬底一个接一个地切割出每个微阵列。在一些实施方式中，微阵列的自动切下包括自动化且同时地使用多个模具(例如，一行五个模具)来一次切割出不止一个微阵列(例如，一行五个微阵列)。继而转移包括经装载的弯曲微尖端的切下的微阵作为要包装的最终产品，如步骤470所指示。

现参考图13，图中示出了制造布局，该制造布局图示了微阵列贴片制作工艺中的各个机器以及它们的功能。步骤780指示出工艺起始于成卷的不锈钢片，所述不锈钢片继而被清洗、干燥并且光蚀刻成微阵列，如步骤790所指示(即，步骤780和步骤790中的“阵列”)。在步骤790结束时，总共50个微阵列被形成到每个不锈钢片上(例如，以5x10阵列)。继而在热灭菌隧道中对此时仍然附接到不锈钢片的微阵列进行灭菌，如步骤800中所示。在一些实施方式中，通过暴露于高达320度的温度至少30分钟来对微阵列进行灭菌和/或去热原。如步骤810中所示，无菌分配机无菌地将物质分配到微尖端的储器中。同时地且并行地，在步骤840中组装敷贴器820和胶粘剂830。在步骤850中，将来自步骤810的无菌的、经装载的微阵列切下，并且将切下的微阵列与包含胶粘剂的敷贴器(即，微阵列递送装置)组装起来以形成包括微阵列贴片的敷贴器(即，微阵列递送装置)。在步骤870中，在无菌盖子放置站使用盖子860来覆盖包括微阵列贴片的敷贴器(即，微阵列递送装置)。继而在步骤880中，将包括微阵列贴片的无菌覆盖的敷贴器或微阵列递送装置放置在用无菌成型/填充/密封机无菌密封的无菌箔袋中。继而将最终产品送往装盒机以便进行包装，如步骤890所指示。在一些实施方式中，装盒机拾取折叠的盒子，将其竖立起来，通过开放端用包含包括微阵列贴片的无菌覆盖的敷贴器的无菌箔袋来填充盒子，并且通过折叠盒子的翼片或通过施加胶粘剂来封闭盒子，从而对最终产品进行包装。虚线900指示出无菌屏障；换句话说，所有被包围在虚线900内的步骤都是在无菌条件下执行的。类似地，所有用于执行被包围在虚线900内的步骤的机器都要保持在无菌条件下。对于无菌制造中的限制进入屏障***的最佳实践是本领域中公知的，并且包括但不限于高水平消毒、使用无菌手套、用于区域过渡的无菌转移***(例如，从ISO 5区域过渡到ISO 4区域)，以及闭门政策(例如，在填充期间)。

包装和包含该包装的套件

根据微尖端上是否已经有物质，微尖端上的该物质的性质，以及接收阵列的用户的性质(例如，中间第三方与最终使用患者)以及其他考虑因素，在某种类型的包装中提供微阵列。将蚀刻的微阵列，例如在某些方面尚未完成的微阵列，诸如未装载有物质的微阵列包装在散装盒中以供运往合适的第三方来完成。在一些实施方式中，这样的包装是典型的瓦楞纸箱，具有必要的垫料和分隔层(例如，包装纸或布)以保护蚀刻的衬底材料。在一些实施方式中，在盒内添加干燥剂(例如，硅胶包)和/或抗氧化剂材料以便减轻对金属衬底的氧化。

在一些实施方式中，对于装载有温度、湿气和/或空气敏感物质的微阵列，用于微阵列的包装比简单的盒子复杂得多。在各个方面，微尖端包装包括层压袋，该层压袋提供氧气屏障性质和湿气屏障性质中的至少一个。在一些实施方式中，用于保护装载有物质的微尖端的袋具有期望的屏障性质所必需的任何数目的层压层和任何类型的材料。例如，袋包括任何数目和组合的箔和塑料薄膜层，从而实现期望程度的氧气和/或湿气阻断。在一些情况下，层压袋提供一定程度的热保护，尽管还通过将一个或多个层压袋放置在包含冰或干冰的泡沫塑料内来实现温度控制。

在各个实施方式中，微阵列装载有进一步包括RNA的疫苗。在一些实施方式中，用RNA稳定剂或其他RNA稳定制剂来稳定这样的微阵列，并且继而将微阵列包装在层压袋中以便防范疫苗的劣化。可用于保护具有RNA的微阵列的层压袋包括包含聚对苯二甲酸乙二醇酯/箔/聚丙烯流延层(简称为“PET/箔/CPP”)的3层层压袋。代表性3层袋可从Ampac以品牌名KSP-150购得。在一些实施方式中，使用任何形状的袋来包装根据本公开的微阵列，诸如插角袋或其他类型。当在这样的层压袋中包装装载有物质的微阵列时，在受控条件下进行包装过程，以便从包装内排除氧气和湿气。例如，在干燥氮气或氩气条件下，或者在真空下降装载有物质的微阵列包装在诸如PET/箔/CPP袋之类的袋中，以从袋中排除空气和湿气。在一些实施方式中，还在惰性气氛条件下将干燥剂包和/或吸氧包连同装载有物质的微阵列一起***到袋中。在一些实施方式中，继而将经填充的袋热密封、胶合或以任何其他方式粘合以保护装载有物质的微阵列。

在各个实施方式中，用微阵列填充屏障袋的规程包括被称为“成型-填充-密封(form-fill-seal)”的自动化包装过程。有机器可用于从合适的薄膜制作袋，填充袋，以及继而密封经填充的袋。能够进行成型-填充-密封的自动化设备可从Multivac和其他供应商购得。在一些实施方式中，可从Bemis Company,Inc.选购薄膜材料。在一些实施方式中，采用单独的热密封设备，例如Accu-Seal Model 8000热密封机。

包装于每个袋内的微阵列的数目取决于接收方的性质和预期用途。例如，将保护袋中的装载有单一物质的微阵列提供给药店、诊所，或者直接提供给患者。在其他示例中，将若干个微阵列包装在单个保护袋中以便供单个患者根据处方使用，或者供应给诊所以供向若干个患者分配。在一些实施方式中，如果还必需额外的制造步骤，则将若干个微阵列放置在保护袋中并运送到第三方制造商。

根据本公开，微尖端套件包括至少一个微阵列以及包含微阵列的包装。在一些实施方式中，如上文所述，微阵列装载有物质诸如疫苗，并且包装包括保护袋，该保护袋进一步包括任何数目和组合的层压层。在一些实施方式中，保护袋提供了针对极端温度、氧气和湿气中的至少一个的屏障。在各个实施方式中，套件还包括干燥剂包、吸氧包以及说明书或标签中的至少一个。在某些方面，将套件的标签贴附到保护袋的外表面，并且将干燥剂包和/或吸氧包连同微阵列一起放置在保护袋内。在一些实施方式中，例如在袋的外部胶粘FDA药品标签，必要时将该标签折叠以配合可供贴标签的面板的大小。在各个实施方式中，套件还包括说明书或小册子，该说明书或小册子提供在保护袋之外，诸如提供在用于保存一个或多个袋和说明书小册子的二道包装中。例如，向药店运送的套件包括单个外部瓦楞纸盒或隔热冷却器，该隔热冷却器包含教导如何分配和使用微阵列的说明书小册子、冰或干冰，以及各自包含位于内部的微阵列(例如，装载有敏感的疫苗)和贴附到外部的标签(例如，FDA药品标签)的若干个或更多个单个的保护袋。在一些实施方式中，在套件的每个袋内，存在惰性气体或真空、干燥剂包和/或吸氧包。

本公开的示例性实施方式

在一些实施方式中，本公开提供了微阵列及其新颖制造方法，并且在一些方面，提供了通过蚀刻或切割以及弯曲衬底片的部分以形成微尖端突出物而制备的微阵列。

在各个实施方式中，一种制造微阵列的方法包括以下步骤：(i)提供衬底；(ii)在所述衬底中光化学蚀刻多个微尖端；(iii)向每个微尖端中配置储器；(iv)向每个储器中分配一定量的物质；以及(v)将每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。在各个示例中，配置储器的步骤包括光化学半蚀刻衬底材料的一定厚度。在一些实施方式中，步骤(ii)和步骤(iii)在光化学蚀刻工艺中同时发生。

在各个实施方式中，一种制造微阵列的方法包括以下步骤：(i)提供衬底；(ii)在所述衬底中切割多个微尖端；(iii)向每个微尖端中配置储器；(iv)向每个储器中分配一定量的物质；以及(v)将每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。在一些示例中，配置储器和填充每个储器的步骤是可选步骤，并且替代地，所述方法包括在将每个微尖端弯曲出平面之后用物质来涂布大致为二维的微尖端的步骤。在各个实施方式中，在浸渍或辊式涂布或者其他适当的涂布操作中用诸如药物组合物或疫苗等物质来涂布微尖端突出物。

在一些实施方式中，在微尖端中配置储器的步骤包括使用冲头或其他合适的工具在每个微尖端处凹下衬底。在一些实施方式中，对于金属衬底，使用冲头来凹下该金属衬底以形成每个储器。在一些实施方式中，在塑料衬底的情况下，使用加热冲头来部分地熔化/软化每个微尖端的一部分以及伸展这些软化的部分以创造出凹穴。

在一些实施方式中，向衬底中切割多个微尖端的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤同时发生，如上文所述，例如通过光化学蚀刻，或者例如通过提供和使用包括尖锐模切突出物和圆端冲头突出物的组合的适当配置的工具。在一些实施方式中，具有这样的适当配置的工具的冲头对衬底片的部分进行模切和凹下以形成阵列。在某些变体中，向衬底中切割多个微尖端的步骤包括激光烧蚀。如上文所讨论，在一些实施方式中，以任何组合来进行光化学蚀刻、电化学蚀刻、模切、激光切割、水射流切割和/或激光烧蚀，并且以任何顺序来进行所述步骤(蚀刻、切割、烧蚀，以及可选地凹下储器凹穴)，并且根据需要对步骤进行组合。在各个实施方式中，将微尖端的近端铰接部分工程设计成有助于微尖端跨其铰接部分的弯曲的厚度。在一些实施方式中，通过光化学蚀刻和/或激光烧蚀来提供微尖端的铰接部分的变薄。

在期望储器不围绕其整个周缘与壁接界的情况下，向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处光化学蚀刻和/或激光烧蚀衬底的厚度的一部分。光化学蚀刻和激光烧蚀例如用于产生在图1中的微尖端中观察到的厚度变化，并且在示例性情况下，用于移除多达衬底的80％的厚度。在一些实施方式中，光化学蚀刻和/或激光烧蚀还用于创造微尖端铰接部，其中移除多达衬底材料的80％的厚度以创造每个微尖端的每个铰接部分。

在一些实施方式中，在任何微阵列中，微尖端包括每平方厘米衬底从约1至约1000个微尖端的微尖端密度。例如，合适的密度范围是从每平方厘米衬底面积约10至约100个微尖端，或者每平方厘米约25个微尖端。

在一些实施方式中，在各个生产方法中，例如通过使用自动化分配器，以从约0.1至约5nL、从约1nL至约2nL、从约1nL至约10nL、从约2nL至约3nL、从约3nL至约4nL、从约4nL至约5nL、从约5nL至约6nL、从约6nL至约7nL、从约7nL至约8nL、从约8nL至约9nL、从约9nL至约10nL、从约10nL至约15nL、从约15nL至约20nL、从约20nL至约25nL、从约25nL至约30nL、从约30nL至约35nL，或者从约35nL至约40nL的流体材料的量，向每个微尖端的每个储器中装载的物质。在各个方面，向方法中添加在向每个储器中分配一定量的物质的步骤之前对该物质进行干燥的步骤。在一些实施方式中，通过使液体物质干燥来产生干物质，或者干物质是涂布或升华并直接凝结到微尖端身上的粉末。在一些实施方式中，每个微尖端例如包括从约0.2ng至约5μg的干物质。

在一些实施方式中，进行对衬底片的光化学蚀刻、模切和/或激光烧蚀，使得每个微尖端呈现为轮廓，具有诸如储器等显著特征，而又保持与衬底片共面。在一些实施方式中，使用微尖端的未被完全从衬底蚀刻/切割或烧蚀掉的部分作为用于将每个微尖端弯曲出平面的可铰接区域，使得每一个称为发源于衬底的突出物。在各个实施方式中，通过加热来暂时软化可铰接区域，以便促进弯曲而不扭曲形状或特征。在其他方面，更薄的铰接区域消除了对于局部加热以促进弯曲的任何需要。

在本公开的各个实施方式中，一种微阵列包括：基本上平坦的衬底，该衬底进一步包括多个载药微尖端突出物，所述微尖端突出物中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成约90°角度突出。在一些实施方式中，每个微尖端突出物可铰接地附接到沉沉地，并且各自还包括要将诸如药物等物质装载于其中的凹穴。

在各个实施方式中，如图9A中所示，微阵列包括尖锐边角630。在一些实施方式中，如图9B中所示，微阵列包括圆润边角640。包含圆润边角作为微阵列设计的一部分降低了对施用微阵列或微阵列贴片的患者造成伤害(即，切伤、刺伤等)的风险。此外，包含圆润边角的微阵列设计通过防止尖锐边角撕裂包含微阵列和/或微阵列贴片的包装和/或袋而有助于微阵列和/或微阵列贴片的无菌包装和密封。

在各个实施方式中，一种微阵列包括：基本上平坦的衬底，该衬底进一步包括多个装载有物质的微尖端突出物，其中每个微尖端突出物相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，其中该阵列通过包括以下各项的工艺形成：(i)提供衬底；(ii)在所述衬底中切割多个微尖端；(iii)向每个微尖端中配置储器；(iv)向每个储器中装载一定量的物质；以及(v)将每个微尖端弯曲出平面以现象对于衬底的平面成角度，从而创造出每个微尖端突出物。在一些情况下，配置储器的步骤包括使用冲头或具有适当印迹的适当塑形的工具在每个微尖端处凹下衬底。在其他情况下，步骤(ii)和(iii)包括光化学蚀刻，并且步骤(ii)和(iii)以任意顺序同时或依次发生。在各个实施方式中，所述方法还包括在步骤(iv)之前对微尖端进行电抛光。在一些实施方式中，还在步骤(iv)之前，紧随上述电抛光之后发生润滑剂的可选添加。

对于本领域技术人员将会显而易见的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，有可能存在各种修改和变体。因此，本公开旨在涵盖本公开的修改和变体，前提是它们属于随附全利要求及其等同项的范围内。

同样地，已经在前文描述中阐述了众多特性和优点，包括各种替代方案连同器械和/或方法的结构和功能的细节。本公开旨在仅为说明性的，并且因此并不旨在成为穷举性的。对于本领域技术人员将会显而易见的是，在表述随附权利要求的术语的宽泛、一般性的意义所指明的程度上做出各种修改，特别是在包括本公开的原理内的组合的部件的结构、材料、元件、组件、形状、尺寸和布置方面。只要这些各种修改属于不脱离所附权利要求的精神和范围的程度，它们就应被涵盖在内。

在一些实施方式中，微尖端和微阵列被设计用于随微流体分配装置一起使用。在一些实施方式中，将微尖端设计和制造成具有中心真空笔拾取点或“取放”点。在一些实施方式中，取放点220位于切下的、空的、扁平的微阵列170的中心，如图9A-图9B中所示。在一些实施方式中，取放点220位于微阵列的中心，并且一行微阵列包含的微尖端至少相比于阵列中其余的行少一个微尖端100。例如，5x5配置下的微阵列将会包含总共25个单个的微尖端。具有位于微阵列中心取代微尖端的取放点220的相似的5x5微阵列将会产生具有总共24个微尖端的阵列(例如，参见图9A-图9B)。如本文所使用，其中一个微尖端被取放点所取代的微阵列中的微尖端的配置将会称为“NxN-1”阵列(例如，“5x5-1”或“3x3-1”)。同样地，其中两个微尖端被取放点取代的阵列中的微尖端的配置将会称为“NxN-2”阵列。在一些实施方式中，取代任何合适数目的微尖端(例如，“NxN-3”、“NxN-4”等)，以便帮助取放点或任何其他特征的定位。随同本文公开的方法和阵列设想到微阵列中的单个微尖端的行和列的任何配置。类似地，在一些实施方式中，由诸如取放点等特征在任何数目的行和/或列中取代标准“NxN”阵列中的任何数目的微尖端。在一些实施方式中，取放点为5mm乘5mm。在一些实施方式中，取放点位于微阵列的正中心。在一些实施方式中，取放点位于微阵列的右上角、左上角、左下角或右下角。在一些实施方式中，微阵列包括2、3、4或5个取放点。

在一些实施方式中，如图9A-图9B中所示，5x5微阵列具有10mm的长度和10mm的宽度。在一些实施方式中，如图9A-图9B中所示，5x5微阵列的每个微尖端100距相邻微尖端100为2mm。在一些实施方式中，如图9A-图9B中所示，紧靠5x5微阵列的边缘的每个微尖端100距5x5微阵列的边缘为0.75mm。

在一些实施方式中，将微尖端设计和制造成具有“快速切断(quick cut-out)”设计。“快速切断”设计有助于单个制造出的微阵列从更大的制造衬底(诸如微阵列片)的分离。“快速切断”设计包括移除微阵列制造衬底在单个微阵列周围的很大部分，使得阵列自身仅在位于单个微阵列周缘上的一个或多个小接触点处与衬底相接触。在一些实施方式中，快速切断设计创造出具有4个与包含多个微阵列的制造衬底的附接点的单个微阵列(例如，参见图10)。设想到随同本文公开的方法和阵列一起使用有助于微阵列的分离的便利性的任何合适的快速切断设计。

在一些实施方式中，微尖端是斜切的(例如，参见图4A-图4I)。设想到随同本文公开的微尖端和制造方法一起使用这样的任何合适的斜切取向和图案：(1)减小微尖端施加所需的穿透力；(2)增加微尖端施加的便利性；或者(3)减少任何疼痛或不适。

在一些实施方式中，微阵列包括定制微尖端设计。图16示出了随同本文公开的制造方法采用的示例性微阵列定制化设计。在一些实施方式中，微尖端设计是笑脸；在图16中示出了笑脸设计的不同变体(例如，参见490、500、510、520、530、540、550、560和590)。在一些实施方式中，微尖端设计是十字580或星570。在一些实施方式中，微尖端设计是一个或多个卡通角色、一个或多个字母、一个或多个数字、一个或多个几何形状，或者它们的组合。在一些实施方式中，利用定制微尖端设计来标识向个体施用的物质。在一些实施方式中，向个体施用的物质是疫苗。在一些实施方式中，由计算设备来识别定制微尖端设计。

实施例1–微阵列制造

通过对3密耳(75um)厚不锈钢304箔片进行光化学蚀刻来制备微尖端和微阵列。在蚀刻之后，通过多通道微流体分配器(例如，BioDot微流体打印器)，用感兴趣的药物(例如，疫苗)装载包含5x5-1单个微尖端阵列的单个1cm²微阵列。在约10秒内用5–10nL/针来装载二维X,Y平面上的所有24个单个微尖端。一旦微尖端已经装载和干燥，将针放置在三明治夹具中以弯曲微尖端从而使其向往突出到Z平面。夹具包含对应于5x5–1阵列的销钉，使得当三明治被压紧时微尖端弯曲到Z平面。

实施例2–糖玻璃配方微阵列

为了测试干燥海藻糖在皮肤中的溶解度，将30％海藻糖/0.2％刚果红混合物微流体打印(即，通过自动化微流体分配器分配)在5x5-1微阵列(即，每微阵列总共24个储器)上。在包含干燥剂材料的密封箱中将微阵列室温干燥24小时。将冷冻猪皮在室温下解冻，用纸巾擦干，并温热至37℃(体温)。用10％甘油擦拭经预温热的皮肤，并且如图15中所示，在37℃下将微尖端施加到皮肤达1分钟600A、5分钟600B或20分钟600C。在移除微阵列之后，用PBS擦拭施加部位，以测试海藻糖/刚果红混合物610是位于皮肤浅表并且可被擦掉，还是位于真皮中。

用于1分钟、5分钟和20分钟施加的微阵列不含残留海藻糖/刚果红糖玻璃样品，从而指示出整个糖玻璃样品已经转移到皮肤上。如图15中所见(600D-F)，在施加至少5分钟的微阵列中的PBS擦拭之后，海藻糖/刚果红混合物显然存在于皮肤的较深层中。600D对应于在用PBS擦拭之后的1分钟微阵列施加。600E对应于在用PBS擦拭之后的5分钟微阵列施加。600F对应于在用PBS擦拭之后的20分钟微阵列施加。这些结果表明海藻糖稳定的微阵列有效地将感兴趣样品递送到皮肤的较深层。

实施例3–微尖端布置

根据本文公开的微阵列制造方法，以多种不同形状和大小生产微阵列和微阵列贴片。此外，根据本文公开的制造方法，在一些实施方式中，将单个微阵列和微阵列贴片上的微尖端布置成任何数目的配置(例如，图16)。除了其美观性之外，如图16中示例说明的微尖端的配置可用于鼓励药物依从性(例如，疫苗依从性)。

实施例4–装载有乙型肝炎疫苗的微阵列贴片体内研究

进行了鼠体内研究以对通过经由载药微阵列贴片施用乙型肝炎病毒(HBV)疫苗与常规肌肉(IM)施用所诱导的血清滴度值进行比较，如图17A-图17C中所示。HBV疫苗按如下所述制备：从新鲜(从未冷冻的)疫苗浓缩HBV疫苗(GSK)。使用Amicon-0.5浓缩器将疫苗浓缩至560μg/ml(大约28倍)。Amicon浓缩器是被设计用于蛋白质纯化和浓缩的超离心过滤器。将经浓缩的疫苗与无核酸酶的水或者30％海藻糖/1％羟乙基纤维素(HEC)混合物进行1:1混合，以产生最终280μg/ml的HBV浓度。使用微流体分配器将疫苗(总共0.28μg)分配到25％抛光的5x5-1(大)微阵列上的微尖端的储器中。将微阵列附接到粘合盘以产生微阵列贴片。将微阵列贴片密封在邮寄夹和箔袋中，其中每一箔袋有4个H₂O清除剂小袋，并在室温(20℃)下干燥。

第一组小鼠接受HBV疫苗肌肉(IM)注射，如前文所述。第二组小鼠经由如前文所述制备的微阵列贴片施用HBV疫苗。在免疫后一周、两周、三周和四周收集和分析小鼠血清。

通过酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)分析施用HBV疫苗之后的总滴度值。ELSA试验按如下所述进行：在4℃下用0.5μg/ml HBaAg蛋白(HBV的表面抗原)隔夜涂覆平皿。将平皿用TBST(tris缓冲盐水和吐温20)洗涤三次，并用Tris缓冲盐水(TBS)中的5％BSA(牛血清白蛋白)在室温下封闭1小时。在洗涤之后，添加在1％BSA/TBST中的小鼠血清(1:100-1:12500)和阳性对照(1:500-1:62500；马多克隆抗HBsAg抗体，Abcam)并在室温下温育2小时，随后洗涤。添加在1％BSA/TBST中1:5000的抗小鼠SA抗体(血清)或抗马SA抗体(阳性对照)并在室温下温育1小时。再次洗涤平皿并且继而用1％BSA/TBST中的抗SA(1:200)在室温下温育20分钟。在洗涤之后，添加底物并在室温下温育30分钟。通过添加50μl 2N硫酸使反应停止。

图17示出了HBV疫苗单次IM施用之后一周(“W1”)、两周(“W2”)、三周(“W3”)和四周(“W4”)时小鼠血清中的小鼠滴度值。如前文所述，在ELISA试验中还包含阳性对照(“对照”)。图17B示出了经由微阵列贴片施用单剂量HBV疫苗之后一周(“W1”)、两周(“W2”)、三周(“W3”)和四周(“W4”)时小鼠血清中的小鼠滴度值。在该研究中还包含阳性对照(“对照”)。图17C总结了图17A-图17B中呈现的数据。例如，HBV-MAP-W2是指经由微阵列贴片(MAP)施用HBV疫苗后2周检测到的小鼠血清滴度；HBV-MAP-W3是指经由微阵列贴片(MPA)施用HBV疫苗后3周检测到的小鼠血清滴度；HBV-MAP-W4是指经由微阵列贴片(MPA)施用HBV疫苗后4周检测到的小鼠血清滴度；HBV-IM-W1是指肌肉(IM)施用HBV疫苗后1周检测到的小鼠血清滴度；HBV-IM-W2是指肌肉(IM)施用HBV疫苗后2周检测到的小鼠血清滴度；HBV-IM-W3是指肌肉(IM)施用HBV疫苗后3周检测到的小鼠血清滴度；而HBV-IM-W4是指肌肉(IM)施用HBV疫苗后4周检测到的小鼠血清滴度。图中示出了IM条件下的标准偏差。

针对小鼠血清#141-143(IM注射的HBV疫苗)检测到1:100-1:12500滴度的抗HBVIgG抗体。样品#139(装载到微阵列贴片上的0.28μg HBV/15％海藻糖/0.5％HEC)在第3周和第4周时具有1:500的阳性滴度，并且在第2周时具有1:100的滴度。因此，这些结果表明，使用本文公开的微阵列贴片进行的HBV疫苗透皮递送诱发了如标准肌内免疫一样高效的强烈免疫反应。

实施例5–装载有流感病毒疫苗的微阵列贴片体内研究

进行了大鼠体内研究以对通过经由载药微阵列贴片施用流感病毒疫苗与皮内(ID)施用以及与常规肌内(IM)施用所诱导的血清滴度值进行比较，如图18中所示。流感疫苗按如下所述制备：从新鲜(从未冷冻的)GSK四价流感疫苗浓缩流感疫苗(大约20倍)。使用Amicon-0.5浓缩器(即，被设计用于蛋白质纯化和浓缩的超离心过滤器)将疫苗浓缩到600μg/ml(按照血凝素(HA))。继而将浓缩的疫苗与具有0.4％刚果红的30％海藻糖混合，以产生300ug/ml(按照HA)和15％海藻糖的最终浓度。用微流体分配器(8x5nL，即，总共40nL)将疫苗(总共0.3μg)分配到25％抛光的5x5-1(大)微阵列的储器中。将6个载药微阵列储存在室温下以允许疫苗在微尖端的储器内干燥。在疫苗干燥之后，将微阵列附接到胶粘盘以产生微阵列贴片。将微阵列贴片密封在邮寄夹和箔袋中，其中每一箔袋有4个H₂O清除剂小袋。

第一组大鼠(n＝3只动物)接受皮内(ID)注射50μl无菌PBS(磷酸盐缓冲盐水)中的0.3μg流感病毒疫苗。第二组大鼠(n＝6只动物)经由如前文所述制备的微阵列贴片施用流感病毒疫苗。第三组大鼠(n＝3只动物)接受肌肉(IM)注射50μl无菌PBS中的1.5μg流感病毒疫苗。对于图18，在免疫后一周、两周、三周和四周收集和分析大鼠血清。

通过酶联免疫吸附测定(ELISA)分析施用流感疫苗之后的总滴度值。ELSA试验按如下所述进行：在4℃下用0.5μg/ml HA蛋白隔夜涂覆平皿。将平皿用TBST(tris缓冲盐水，0.05％吐温20)洗涤三次，并用TBS(Tris缓冲盐水)中的5％BSA(牛血清白蛋白)在室温下封闭1小时。在洗涤之后，添加在1％BSA/TBST中的大鼠血清(1:100-1:12500)和阳性对照(1:62500-1:7812500；单克隆抗HA抗体，ImmuneTech)并在室温下温育2小时，随后洗涤。添加在1％BSA/TBST中1:5000的抗小鼠HRP(辣根过氧化物酶)抗体并在室温下温育1小时。再次洗涤平皿并且继而在室温下与底物一起温育30分钟。通过添加50μl 2N硫酸使反应停止。

将大鼠血清稀释5倍(1:500-1:12500)。滴度定义为给出高于截止值的吸光度读数的最高样品稀疏度的倒数。截止值定义为比平均背景高两倍的吸光度。

图18对大鼠体内的皮内(ID)流感病毒免疫与经由微阵列贴片(MAP)施用的流感病毒疫苗与肌内(IM)流感病毒免疫进行了比较。例如，Fluarix/MAP Ear-W1是指经由大鼠耳朵上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后1周检测到的大鼠血清滴度；

Fluarix/MAP Ear-W2是指经由大鼠耳朵上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后2周检测到的大鼠血清滴度；Fluarix/MAP Ear-W3是指经由大鼠耳朵上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后3周检测到的大鼠血清滴度；Fluarix/MAP Ear-W4是指经由大鼠耳朵上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后4周检测到的大鼠血清滴度。

此外，Fluarix/MAP Rump-W1是指经由大鼠臀部上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后1周检测到的大鼠血清滴度；

Fluarix/MAP Rump-W2是指经由大鼠臀部上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后2周检测到的大鼠血清滴度；Fluarix/MAP Rump-W3是指经由大鼠臀部上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后3周检测到的大鼠血清滴度；Fluarix/MAP Rump-W4是指经由大鼠臀部上的微阵列贴片(MAP)施用流感病毒疫苗之后4周检测到的大鼠血清滴度。

另外，Fluarix IM-W1是指肌内(IM)施用流感病毒疫苗之后1周检测到的大鼠血清滴度；Fluarix IM-W2是指IM施用流感病毒疫苗之后2周检测到的大鼠血清滴度；FluarixIM-W3是指IM施用流感病毒疫苗之后3周检测到的大鼠血清滴度；Fluarix IM-W4是指IM施用流感病毒疫苗之后4周检测到的大鼠血清滴度。

最后，Fluarix ID-W1是指皮内(ID)施用流感病毒疫苗之后1周检测到的大鼠血清滴度；Fluarix ID-W2是指ID施用流感病毒疫苗之后1周检测到的小鼠血清滴度；FluarixID-W3是指ID施用流感病毒疫苗之后3周检测到的小鼠血清滴度；Fluarix ID-W4是指ID施用流感病毒疫苗之后4周检测到的小鼠血清滴度。

如图18中所示，在经由耳朵和臀部上的微阵列贴片施用流感病毒疫苗的大鼠的大鼠血清中检测到了滴度为1:500-1:12500的抗HA IgG抗体。此外，在经由IM注射和ID注射施用流感病毒疫苗的大鼠的大鼠血清中检测到了滴度为1:2500的抗HA IgG抗体。经由IM注射和经由微阵列贴片接受流感病毒疫苗的大鼠具有与IM注射和ID注射所产生的滴度值相似的抗HA IgG抗体滴度值。刚果红的添加没有对这种特定流感病毒疫苗(Fluarix)造成问题，因为施加于臀部和耳朵的MAP的滴度仅比无刚果红的ID或IM注射Fluarix略低。向动物的臀部区域施加MAP略优于向大鼠耳朵施加MAP。根据来自大鼠生物学的反馈，由于MAP尺寸与大鼠耳朵的小尺寸相比较大，难以实现向动物的耳朵的正确施加。这些研究表明，使用本文所公开的微阵列贴片进行的抗流感病毒透皮疫苗接种如皮内免疫和标准肌内免疫一样高效。

实施例6–佐剂

在微阵列上针对稳定性进行了三种不同疫苗剂型的测试，所述三种不同疫苗配方包含纯化的血凝素-蛋白和三种不同的佐剂：

Pam3CSK4、嘎德莫特(Gardiquimod)和β-葡聚糖肽。为了制备疫苗剂型，使用1mg/ml浓度的，来自刚购买的(血凝素(HA)(A/California/06/2009)(H1N1)(SWINEFLU 2009)蛋白)的纯化蛋白。蛋白溶液由于其仅100μl的小体积而未进一步浓缩。在带有或不带有台盼蓝(Trypan Blue)和NP40的情况下，将HA蛋白与海藻糖以及三种不同的佐剂进行混合。事先用BSA(牛血清白蛋白)替代HA测试了使用微流体装置将这些剂型分配到微阵列上的微尖端的储器中。所测试的三种佐剂为：Pam3CSK4、嘎德莫特和β-葡聚糖肽。每一组的剂型如下：剂型1)0.5μg HA/7.5％海藻糖/1.25μg Pam3CSK4/0.125％NP40/0.12％台盼蓝；剂型2)0.25μg HA/7.5％海藻糖/0.6μg嘎德莫特/0.12％台盼蓝；以及剂型3)0.5μg HA/7.5％海藻糖/2.5μgβ-葡聚糖肽/0.125％NP40。

使用微流体分配器将HA蛋白(0.25μg-0.5μg)分配(4x5nL或8x5nL，即，20nL或40nL)到25％抛光的5x5-1(大)微阵列中的微尖端的储器中。在蛋白溶液被存入微阵列中的微尖端的储器中之后，将微阵列储存在室温下，将其密封在邮寄夹和箔袋中，其中每一箔袋有4个H₂O清除剂小袋。

第一组小鼠经由微阵列施用剂型1(即，具有Pam3CSK4作为佐剂的HA蛋白剂型)。第二组小鼠经由微阵列施用剂型2(即，具有嘎德莫特作为佐剂的HA蛋白剂型)。第三组小鼠经由微阵列施用剂型3(即，具有β-葡聚糖肽作为佐剂的HA蛋白剂型)。在免疫后收集和分析小鼠血清。

通过酶联免疫吸附测定(ELISA)分析施用流感疫苗之后的总滴度值。ELSA试验按如下所述进行：在4℃下用0.5μg/ml HA蛋白隔夜涂覆平皿。将平皿用TBST(tris缓冲盐水和吐温20)洗涤三次，并用TBS(Tris缓冲盐水)中的5％BSA在室温下封闭1小时。在洗涤之后，添加在1％BSA/TBST中的小鼠血清(1:100-1:12500)和阳性对照(1:62500-1:7812500；单克隆抗HA抗体，ImmuneTech)并在室温下温育2小时，随后洗涤。添加在1％BSA/TBST中1:5000的抗小鼠SA抗体并在室温下温育1小时。再次洗涤平皿并且继而在室温下与1％BSA/TBST中的抗SA(1:200)一起温育20分钟。在洗涤之后，添加底物并在室温下温育30分钟。通过添加50μl 2N硫酸使反应停止。

所有三种剂型都在使用自动化、小体积(即，纳升)微流体分配器分配到微阵列上的微尖端的储器中的几分钟内干燥。来自所有三组小鼠的小鼠血清中的滴度值表明强烈的免疫反应，并且因此表明所有三种剂型都在干燥后保持稳定和活性。

虽然本文已经示出并描述了本发明的一些实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这样的实施方案仅以举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方式的各种替代方案。以下述权利要求旨在限定本发明的范围，并且从而覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。

Claims (108)

1.一种微阵列，包括：

基本上平坦的衬底，其进一步包括多个装载有物质的微尖端突出物，所述微尖端突出物中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，

其中所述微尖端突出物中的每一个可铰接地附接到所述衬底。

2.如权利要求1所述的微阵列，其中所述角度为相对于所述基本上平坦的衬底从约50°至约90°。

3.如权利要求1所述的微阵列，其中所述微尖端突出物各自进一步包括凹穴，并且其中所述物质装载于所述凹穴中。

4.如权利要求1所述的微阵列，其中所述多个微尖端突出物形成网格图案，该网格图案具有每平方厘米衬底表面积约25个微尖端突出物的微尖端密度。

5.如权利要求1所述的微阵列，其中所述基本上平坦的衬底包括25微米至150微米厚的金属片。

6.如权利要求5所述的微阵列，其中所述金属选自包括以下各项的群组：钛、不锈钢、镍及其混合物。

7.如权利要求1所述的微阵列，其中所述基本上平坦的衬底包括约0.5微米至200微米厚的塑料片。

8.如权利要求7所述的微阵列，其中所述塑料是热塑性材料。

9.一种微阵列，包括：基本上平坦的衬底，该基本上平坦的衬底进一步包括多个装载有物质的微尖端突出物，所述微尖端突出物中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，所述阵列通过包括以下各项的工艺形成：

(a)提供所述衬底；

(b)在所述衬底中蚀刻多个微尖端；

(c)向每个微尖端中配置储器；

(d)向每个储器中装载一定量的物质；以及

(e)将每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度，从而创造出每个微尖端突出物。

10.如权利要求9所述的微阵列，其中所述角度为相对于所述衬底从约50°至约90°。

11.如权利要求9所述的微阵列，其中配置储器的步骤包括在光化学蚀刻操作中蚀刻每个微尖端。

12.如权利要求11所述的微阵列，其中蚀刻多个微尖端的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤同时发生。

13.如权利要求9所述的微阵列，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括用适当塑形的工具凹下所述衬底。

14.如权利要求9所述的微阵列，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括对衬底材料厚度进行激光烧蚀。

15.如权利要求9所述的微阵列，其中所述多个微尖端包括每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度。

16.如权利要求9所述的微阵列，其中所述衬底包括25微米至150微米厚的金属片材料。

17.如权利要求9所述的微阵列，其中所述衬底包括0.5微米至200微米厚的塑料片材料。

18.如权利要求9所述的微阵列，其中所述多个微尖端中的每个微尖端进一步包括(a)位于每个微尖端的每个近端处的可铰接部分，其将所述微尖端附接到所述衬底；和(b)斜切边缘。

19.一种制造微阵列的方法，包括：

(a)提供衬底；

(b)在所述衬底中切割多个微阵列轮廓，每个微阵列包括多个微尖端；

(c)向所述多个微尖端中的每个微尖端中配置储器；

(d)向每个储器中分配一定量的物质；以及

(e)将所述多个微尖端的每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度；以及

(f)从所述衬底切下单个微阵列。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述角度为相对于所述衬底从约50°至约90°。

21.如权利要求19所述的方法，其中向所述衬底中切割多个微阵列的步骤包括对所述衬底进行光化学蚀刻。

22.如权利要求19所述的方法，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分。

23.如权利要求19所述的方法，其中向所述衬底中切割多个微阵列的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤包括同时的光化学蚀刻工艺。

24.如权利要求19所述的方法，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括用冲头凹下每个微尖端。

25.如权利要求19所述的方法，其中切割多个微尖端的步骤包括用适当塑形的工具对所述衬底进行模切。

26.如权利要求19所述的方法，其中切割多个微尖端的步骤包括激光烧蚀。

27.如权利要求19所述的方法，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处激光烧蚀所述衬底的厚度的一部分。

28.如权利要求19所述的方法，其中所述多个微尖端包括每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度。

29.如权利要求19所述的方法，其中步骤(d)的所述量包括从约0.1nL至约5nL的所述物质。

30.如权利要求19所述的方法，其中步骤(d)的所述量包括从约0.2ng至约5μg的所述物质。

31.如权利要求19所述的方法，其中所述多个微尖端中的每个微尖端包括尖锐远端和位于近端处的可铰接部分，所述可铰接部分将每个微尖端附接到所述衬底。

32.如权利要求19所述的方法，其中所述物质选自包括以下各项的群组：API、API的混合物、药物组合物、治疗材料、治疗组合物、顺势疗法材料、顺势疗法组合物、化妆品制剂、疫苗、药剂、草药、溶剂以及它们的混合物。

33.如权利要求22所述的方法，其中在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括移除多达所述衬底的约80％的厚度。

34.如权利要求22所述的方法，其中在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括在所述衬底的一面上进行光化学半蚀刻。

35.如权利要求19所述的方法，其中所述微尖端的测量值为长度约475μm并且宽度约200μm。

36.如权利要求32所述的方法，其中所述疫苗是癌症疫苗。

37.如权利要求32所述的方法，其中所述疫苗有效对抗病毒、细菌或真菌。

38.如权利要求19所述的方法，其中所述衬底包括多个微阵列轮廓，所述多个微阵列轮廓布置成多个行和多个列。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述衬底还包括多个基准标记物。

40.如权利要求38所述的方法，其中所述衬底包括成行布置的微阵列轮廓，每行至少10个微阵列轮廓。

41.如权利要求38所述的方法，其中所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少10个微阵列轮廓。

42.如权利要求38所述的方法，其中所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少50个微阵列轮廓。

43.如权利要求19所述的方法，其中微流体分配装置将所述物质分配到所述多个微尖端储器中。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述微流体分配装置是多通道微流体分配装置。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述多通道微流体分配装置可操作地链接到成像***。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，其中所述衬底还包括多个基准标记物，并且其中所述成像***利用所述基准标记物的空间组织来将所述多通道微流体分配装置的分配喷嘴对准在一行微阵列上。

47.如权利要求19所述的方法，其中所述物质被配制成糖玻璃。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述糖玻璃包括海藻糖。

49.如权利要求19所述的方法，其中成型压力机将所述多个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。

50.如权利要求49所述的方法，其中所述成型压力机包括多个成型支撑件和多个成型模具。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述多个成型模具中的每个成型模具包括多个突出物，所述多个突出物将所述微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。

52.如权利要求50所述的方法，其中所述多个成型支撑件中的每个成型支撑件包括多个微尖端间隙区，所述多个微尖端间隙区允许单个微尖端弯曲出平面以与所述衬底的平面成角度。

53.如权利要求50所述的方法，其中所述成型压力机将所述多个成型模具和所述多个成型支撑件压在一起，并且其中每个成型模具中的所述多个突出物将所述多个微尖端中的每个微尖端弯曲出所述衬底的平面并使其进入所述成型支撑件的所述微尖端间隙区中。

54.如权利要求19所述的方法，其中冲压机从所述衬底切下单个微阵列。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述冲压机包括冲头阵列和夹钳阵列，所述冲头阵列包括多个冲模，而所述夹钳阵列包括多个夹钳。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，并且其中所述冲压机将所述冲头阵列和所述夹钳阵列压在一起以将一行微阵列中的单个微阵列切下。

57.一种微阵列，包括：基本上平坦的衬底，该基本上平坦的衬底进一步包括多个装载有物质的微尖端，所述微尖端中的每一个相对于所述基本上平坦的衬底成角度突出，还包括铰接部分，

其中所述微尖端中的每一个通过所述铰接区域可铰接地附接到所述衬底；并且

其中所述微尖端中的每一个还包括斜切边缘和储器。

58.如权利要求57所述的微阵列，其中所述角度为相对于所述基本上平坦的衬底从约50°至约90°。

59.如权利要求57所述的微阵列，其中所述物质装载于所述储器中。

60.如权利要求57所述的微阵列，其中所述多个微尖端形成网格图案，该网格图案具有每平方厘米衬底表面积约25个微尖端的微尖端密度。

61.如权利要求57所述的微阵列，其中所述基本上平坦的衬底包括25微米至150微米厚的金属片。

62.如权利要求61所述的微阵列，其中所述金属选自包括以下各项的群组：钛、不锈钢、镍及其混合物。

63.如权利要求57所述的微阵列，其中所述基本上平坦的衬底包括厚度约0.5微米至约200微米的塑料片。

64.如权利要求62所述的微阵列，其中所述塑料是热塑性材料。

65.如权利要求57所述的微阵列，其中所述斜切边缘是双斜切边缘、顶部斜切边缘、底部斜切边缘、双凹斜切边缘、顶凹斜切边缘、底凹斜切边缘或凹斜切边缘。

66.如权利要求57所述的微阵列，其中所述微尖端具有约600微米至约800微米的长度。

67.如权利要求57所述的微阵列，其中所述微尖端具有约50微米至约350微米的宽度。

68.如权利要求57所述的微阵列，其中所述微尖端具有约20微米至约50微米的深度。

69.如权利要求57所述的微阵列，还包括“取放(pick-and-place)”点。

70.如权利要求57所述的微阵列，其中所述储器是封闭储器或开放储器。

71.一种制造微阵列的方法，包括：

(a)提供衬底；

(b)在所述衬底中切割多个微尖端轮廓，以在每个微阵列中创造出多个微尖端；

(c)向所述多个微尖端中的每个微尖端中配置储器；

(d)向每个储器中分配一定量的物质；

(e)将所述多个微尖端中的每个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度；以及

(f)从所述衬底切下所述微尖端。

72.如权利要求71所述的方法，其中所述角度为相对于所述衬底从约45°至约135°。

73.如权利要求71所述的方法，其中向所述衬底中切割多个微尖端轮廓的步骤包括光化学蚀刻所述衬底。

74.如权利要求71所述的方法，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分。

75.如权利要求71所述的方法，其中向所述衬底中切割多个微尖端轮廓的步骤和向每个微尖端中配置储器的步骤包括同时的光化学蚀刻工艺。

76.如权利要求71所述的方法，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括用冲头凹下每个微尖端。

77.如权利要求71所述的方法，其中切割多个微尖端轮廓的步骤包括用适当塑形的工具对所述衬底进行模切。

78.如权利要求71所述的方法，其中切割多个微尖端轮廓的步骤包括激光烧蚀。

79.如权利要求71所述的方法，其中向每个微尖端中配置储器的步骤包括在每个微尖端处激光烧蚀所述衬底的厚度的一部分。

80.如权利要求71所述的方法，其中所述多个微尖端包括每平方厘米衬底约25个微尖端的微尖端密度。

81.如权利要求71所述的方法，其中步骤(d)的所述量包括从约0.1nL至约5nL的所述物质。

82.如权利要求71所述的方法，其中步骤(d)的所述量包括从约0.2ng至约5μg的所述物质。

83.如权利要求71所述的方法，其中所述多个微尖端中的每个微尖端包括尖锐远端和位于近端处的铰接部分，所述铰接部分将每个微尖端附接到所述衬底。

84.如权利要求71所述的方法，其中所述物质选自包括以下各项的群组：API、API的混合物、药物组合物、治疗材料、治疗组合物、顺势疗法材料、顺势疗法组合物、化妆品制剂、疫苗、药剂、草药、溶剂以及它们的混合物。

85.如权利要求74所述的方法，其中在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括移除多达所述衬底的约80％的厚度。

86.如权利要求74所述的方法，其中在每个微尖端处光化学蚀刻所述衬底的厚度的一部分包括在所述衬底的一面上进行光化学半蚀刻。

87.如权利要求71所述的方法，其中所述微尖端的测量值为长度约475μm并且宽度约200μm。

88.如权利要求84所述的方法，其中所述疫苗是癌症疫苗。

89.如权利要求84所述的方法，其中所述疫苗有效对抗病毒、细菌或真菌。

90.如权利要求71所述的方法，其中所述衬底包括多个微阵列轮廓，所述多个微阵列轮廓布置成多个行和多个列。

91.如权利要求90所述的方法，其中所述衬底还包括多个基准标记物。

92.如权利要求90所述的方法，其中所述衬底包括成行布置的微阵列轮廓，每行至少10个微阵列轮廓。

93.如权利要求90所述的方法，其中所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少10个微阵列轮廓。

94.如权利要求90所述的方法，其中所述衬底包括成列布置的微阵列轮廓，每列至少50个微阵列轮廓。

95.如权利要求71所述的方法，其中微流体分配装置将所述物质分配到所述多个微尖端储器中。

96.如权利要求95所述的方法，其中所述微流体分配装置是多通道微流体分配装置。

97.如权利要求96所述的方法，其中所述多通道微流体分配装置可操作地链接到SMT***。

98.如权利要求97所述的方法，其中所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，其中所述衬底还包括多个基准标记物，并且其中所述成像***利用所述基准标记物的空间组织来将所述多通道微流体分配装置的分配喷嘴对准在一行微阵列上。

99.如权利要求71所述的方法，其中所述物质被配制成糖玻璃。

100.如权利要求99所述的方法，其中所述糖玻璃包括海藻糖。

101.如权利要求71所述的方法，其中成型压力机将所述多个微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。

102.如权利要求101所述的方法，其中所述成型压力机包括多个成型支撑件和多个成型模具。

103.如权利要求102所述的方法，其中所述多个成型模具中的每个成型模具包括多个突出物，所述多个突出物将所述微尖端弯曲出平面以相对于所述衬底的平面成角度。

104.如权利要求102所述的方法，其中所述多个成型支撑件中的每个成型支撑件包括多个微尖端间隙区，所述多个微尖端间隙区允许单个微尖端弯曲出平面以与所述衬底的平面成角度。

105.如权利要求102所述的方法，其中所述成型压力机将所述多个成型模具和所述多个成型支撑件压在一起，并且其中每个成型模具中的所述多个突出物将所述多个微尖端中的每个微尖端弯曲出所述衬底的平面并使其进入所述成型支撑件的所述微尖端间隙区中。

106.如权利要求71所述的方法，其中冲压机从所述衬底切下单个微阵列。

107.如权利要求106所述的方法，其中所述冲压机包括冲头阵列和夹钳阵列，所述冲头阵列包括多个冲模，而所述夹钳阵列包括多个夹钳。

108.如权利要求107所述的方法，其中所述衬底包括布置成多个行和多个列的多个微阵列轮廓，并且其中所述冲压机将所述冲头阵列和所述夹钳阵列压在一起以将一行微阵列中的单个微阵列切下。