RU2659784C2 - Сложноэфирное хиральное соединение (n-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, его получение и применение - Google Patents

Сложноэфирное хиральное соединение (n-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, его получение и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2659784C2
RU2659784C2 RU2016123144A RU2016123144A RU2659784C2 RU 2659784 C2 RU2659784 C2 RU 2659784C2 RU 2016123144 A RU2016123144 A RU 2016123144A RU 2016123144 A RU2016123144 A RU 2016123144A RU 2659784 C2 RU2659784 C2 RU 2659784C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
etomidate
substituted imidazole
Prior art date
Application number
RU2016123144A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016123144A3 (ru
RU2016123144A (ru
Inventor
Вэньшэн Чжан
Цзюнь ЯН
Цзинь ЛЮ
Лэй ТАН
Бовэнь КЭ
Original Assignee
Уэст Чайна Хоспитал, Сычуань Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уэст Чайна Хоспитал, Сычуань Юниверсити filed Critical Уэст Чайна Хоспитал, Сычуань Юниверсити
Publication of RU2016123144A publication Critical patent/RU2016123144A/ru
Publication of RU2016123144A3 publication Critical patent/RU2016123144A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2659784C2 publication Critical patent/RU2659784C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сложноэфирному хиральному соединению (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащему простую эфирную боковую цепь формулы (I), и к его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и их применению. Технический результат: получено сложноэфирное хиральное соединение, полезное при получении лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, которые могут вызывать седативное, снотворное и/или анестетическое действие. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 11 пр.
Figure 00000012

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к сложноэфирному хиральному соединению (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащему простую эфирную боковую цепь, а также к его получению и применению.
Уровень техники
Этомидат представляет собой коммерчески доступное лекарственное средство, применяемое в течение длительного времени для общей внутривенной анестезии. Поскольку этомидат действует быстро и остается в организме в течение небольшого периода времени, он является подходящим лекарственным средством, вызывающим общую внутривенную анестезию. Этомидат обладает уникальным фармакологическим действием на стабильность сердечно-сосудистой системы, вызывая минимальное подавление системного кровообращения по сравнению с другими лекарственными средствами, обладающие общим анестетическим действием. Поэтому этомидат особенно подходит для применения для пациентов с сердечной дисфункцией (Cotton JF, Anesthesiology 2009; 111: 240). В настоящее время механизм анестетического действия этомидата уже установлен. Он вызывает анестетические эффекты, главным образом, путем связывания с центральным ингибирующим рецептором ГАМКA, что делает этот рецептор более чувствительным к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК). Однако дальнейшие исследования показали, что этомидат оказывает ингибирующее действие на синтез кортикального гормона в организме; тормозящее действие становится более очевидным особенно во время длительной непрерывной инфузии (Husain SS, J Med Chem 2006; 49: 4818-4825). Самостоятельный синтез кортикального гормона является важным противовоспалительным фактором, и, таким образом, этот недостаток является неблагоприятным для восстановления пациента после операции. По мере того как указанный неблагоприятный эффект постепенно подтверждался клиническими исследованиями, частота применения этомидата постепенно уменьшалась. Подавляющее действие этомидата на гормон коры надпочечников в основном вызвано его ингибированием активности 11β-гидроксилазы. Этот фермент имеет решающее значение для синтеза кортикального гормона. Этот неблагоприятный эффект этомидата связан с имидазольной структурой в составе лекарственной молекулы, и один атом азота в имидазольном кольце может образовывать комплексы с топологическим атомом железа, таким образом усиливая связывание лекарственных молекул с молекулами фермента. Таким образом, ингибируется 11β-гидроксилаза. Кроме того, способность связывания этомидата с 11β-гидроксилазой в 100 раз превышает способность связывания этомидата с акцептором ГАМКд. Этот обнаруженный недостаток вызвал трудности в создании производных имидазола, которые должны либо не связываться, либо слабее связываться с 11β-гидроксилазой (Zolle IM, J Med Chem 2008; 51: 2244-2253). Этомидат в основном метаболизируется в печени. При исследовании метаболизма изучали кривую время-эффект в отношении терапевтического эффекта и неблагоприятного воздействия от применения этомидата (Forman SA, Anesthesiology 2011; 114 (3): 695-707). Эта кривая показала, что при введении одного внутривенного болюса этомидата 3 мг/кг минимальная эффективная концентрация для обеспечения анестетического эффекта составляет 110 нг/мл, а время для поддержания концентрации данного лекарственного средства в плазме более 3 мг/кг составляет всего 8 мин, в то время как минимальная эффективная концентрация этомидата для ингибирования синтеза кортикального гормона составляет 8 нг/мл, и данная концентрация лекарственного средства поддерживается в плазме на уровне выше 8 нг/мл до 8 ч. Эти данные показали, что, когда пациенты получают анестетическую дозу этомидата, тормозящее действие на синтез кортикального гормона будет сохраняться в течение длительного периода времени после быстрого прекращения анестетического действия.
Поэтому очень важно получить лучшее лекарственное средство имидазольного типа для общей анестезии, которое не ингибирует синтез кортикальных гормонов, но сохраняет фармакологическую активность этомидата.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложено сложноэфирное хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, а также предложено его получение и применение.
В соответствии с настоящим изобретением, хиральные соединения (N-замещенный 1H-имидазол)-5-карбоксилата включают фармацевтически приемлемые соли хирального соединения. Структура сложноэфирного хирального соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты представлена в формуле (I), где конфигурация хирального атома углерода С* относится к форме R.
Figure 00000001
Фармацевтически приемлемые соли, родственные сложноэфирному хиральному соединению (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, включают соли, широко применяемые в области фармации, такие как гидрохлорид, гидробромид и трифторацетат.
Этот вид солевых соединений может быть получен путем оптического разделения их энантиомеров или путем непосредственного получения. В полярном апротонном растворителе и в присутствии вещества в форме основания целевое соединение (формула (I)) может быть получено путем реакции замещения хирального соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты (формула (II)) с галогенидом (формула (III)). В формулах (I) и (II) конфигурация хирального атома углерода С* относится к форме R, а X представляет собой галоген. Реакционный процесс выглядит следующим образом:
Figure 00000002
На основе описанного выше способа отдельно или в комбинации можно применять другие предпочтительные способы, которые указаны далее:
Галоген предпочтительно представляет собой Br или Cl; реакционный растворитель предпочтительно представляет собой ДМФА; основание предпочтительно представляет собой неорганическое основание, например гидроксиды или карбонаты щелочных металлов.
Структура соединения формулы (I) содержит основной атом N, способный образовывать фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы (I), полученное с помощью указанного выше способа получения или другими способами, может быть объединено с радикалами фармацевтически приемлемых кислот для получения соответствующих солей.
На основании настоящего изобретения, результаты экспериментов на животных показали, что сложноэфирные соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты формулы (I) и их соли могут вызывать быстрые и обратимые фармакологические эффекты, такие как седативно-снотворный и/или анестетический эффекты. По сравнению с этомидатом, однократное введение соединений может поддерживать меньшее время анестезии, анестетический эффект более короткого действия и лучшую палинестезию. Кроме того, при введении указанного соединения, очевидно, может уменьшаться ингибирующее действие на адренокортикальный гормон и осуществляться быстрое и полное восстановление пациента после операции. Активность и диапазон безопасного действия соответствующего (S)-оптического изомера (IV) и рацемата (V) соединения формулы (I), очевидно, уступают таковым для R-формы соединения формулы (I) (включая фармацевтически приемлемые соли). Таким образом, сложноэфирное хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли обладают очевидным преимуществом, когда их применяют при получении лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, которые могут оказывать лучшее седативное, снотворное и/или анестетическое действие на животных или человека при внутривенном или невнутривенном введении.
Figure 00000003
Вышеприведенное описание, связанное с настоящим изобретением, будет подробно проиллюстрировано следующими примерами, представленными на чертежах. Тем не менее, не следует считать, что объем настоящего изобретения ограничивается только следующими примерами. На основании настоящего изобретения все замены или модификации должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Описание чертежей
На фигуре 1 представлен график обнаружения значения энантиомерного избытка для продукта примера 1 (соединение формулы (I)).
На фигуре 2 представлен график обнаружения значения энантиомерного избытка для продукта примера 3 (соединение формулы (IV)).
На фигуре 3 представлен график обнаружения значения энантиомерного избытка для продукта примера 4 (соединение формулы (V)).
Примеры
Пример 1
Получение соединения формулы (I) на основании настоящего изобретения:
Соединение формулы (II) (СAS: 56649-48-0) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS: 6482-24-2) (278 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды с получением прозрачного раствора, а затем проводили экстракцию этилацетатом три раза (по 50 мл каждый раз). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат = 3/2) получали бесцветный маслянистый продукт (150 мг) с выходом 54%.
1) ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: тетраметилсилан (ТМС)
1Н ЯМР (400 МГц CDCl3) δ: 1,862 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,393 (3Н, s), 3,645 (3Н, t, J=4,8 Гц), 4,318~4,405 (2Н, m), 6,348 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,176~7,359 (m, 5Н), 7,742 (s, 1H), 7,827 (s, 1H).
13С-ЯМР (100 МГц CDCl3) δ: 22,30, 55,48, 59,15, 63,53, 70,48, 122,39, 126,36, 128,08, 128,93, 138,63, 140,02, 141,20, 160,26.
2) МС: масс-спектрометр: API3000 LC-Ms/Ms от американской компании ABI; режим ионизации: ESI.
(M+H). MCBP: для C15H18N2O3+H, вычислено: 275,1396, найдено: 275,1396.
3) Значение оптического вращения: Получали этанольный раствор соединения формулы (I) с концентрацией 1 г/100 мл, и измеряли значение [α]D 20 с помощью поляриметра Polarimeter 341, с [α]D 20=+71,9°.
4) Значение энантиомерного избытка: Соединение формулы (I) растворяли в метаноле до концентрации 1 мг/мл, а затем разбавляли в 100 раз перед введением в колонку. Детектирование проводили с помощью ВЭЖХ с применением хиральной колонки AD, длина волны УФ-детектора: 254 нм, подвижная фаза: 20% изопропанол-н-гексан, скорость потока: 1 мл/мин. Было определено, что оптическая чистота соединения формулы (I) составляет 100% (фигура 1).
Пример 2
Получение соединения формулы (I) на основании настоящего изобретения:
Соединение формулы (II) (CAS: 56649-48-0) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS: 627-42-9) (188 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды с получением прозрачного раствора, а затем проводили экстракцию этилацетатом три раза (по 50 мл каждый раз). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат=3/2), получали бесцветный маслянистый продукт (120 мг) с выходом 43%.
Пример 3
Получение (S)-оптического дополняющего соединения (IV):
Соединение, представляющее собой S-(-)-1-(1-фенэтил)-1-Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (CAS: 56649-49-1) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS: 627-42-9) (188 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды с получением прозрачного раствора, а затем проводили экстракцию этилацетатом три раза (по 50 мл каждый раз). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат = 3/2) получали бесцветный маслянистый продукт (170 мг) с выходом 61,2%.
1) ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС
1Н ЯМР (400 МГц CDCl3) δ: 1,859 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,392 (3Н, s), 3,644 (3Н, t, J=4,8 Гц), 4,301~4,412 (2Н, m), 6,342 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,172~7,355 (m, 5Н), 7,728 (s, 1Н), 7,822 (s, 1Н).
2) Значение оптического вращения: Получали этанольный раствор соединения формулы (IV) с концентрацией 1 г/100 мл, и измеряли значение [α]D 20 с помощью поляриметра Polarimeter 341, с [α]D 20=+69,3°.
3) Значение энантиомерного избытка: Соединение формулы (IV) растворяли в метаноле до концентрации 1 мг/мл, а затем разбавляли в 100 раз перед введением в колонку. Детектирование проводили с помощью ВЭЖХ с применением хиральной колонки AD, длина волны УФ-детектора: 254 нм, подвижная фаза: 20% изопропанол-н-гексан, скорость потока: 1 мл/мин. Было определено, что оптическая чистота соединения формулы (IV) составляет 99% (фигура 2).
Пример 4
Получение соответствующего рацемического соединения (V):
Соединение, представляющее собой (±)-1-(1-фенэтил)-1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (CAS: 7036-56-8) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS:627-42-9) (188 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды, чтобы получить прозрачный раствор, а затем экстрагировали этилацетатом три раза (50 мл каждый раз). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат = 3/2) получали бесцветный маслянистый продукт (170 мг) с выходом 63,7%.
1) ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС
1Н ЯМР (300 МГц CDCl3) δ: 1,839 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,384 (3Н, s), 3,619 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4,284~4,388 (2Н, m), 6,325 (1H, q, J=7,2 Гц), 7,151~7,344 (m, 5Н), 7,749 (s, 1Н), 7,806 (s, 1H).
2) Значение энантиомерного избытка: Соединение формулы (V) растворяли в метаноле до концентрации 1 мг/мл, а затем разбавляли в 100 раз перед введением в колонку. Детектирование проводили с помощью ВЭЖХ с применением хиральной колонки AD, длина волны УФ-детектора: 254 нм, подвижная фаза: 20% изопропанол-н-гексан, скорость потока: 1 мл/мин. Соединение формулы (V) представляет собой смесь конфигураций R и S в равном соотношении, то есть является рацематом.
Пример 5
Продукт из примера 1 (2 г) растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира; на бане со льдом вводили избыток газа HCl; затем получали большое количество белого осадка. После фильтрования и сушки получали белые порошки (1,97 г), то есть гидрохлорид соединения формулы (I). ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС.
1Н ЯМР (300 МГц D2O) δ: 1,833 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,378 (3Н, s), 3,614 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4.281~4,392 (2Н, m), 6,321 (1H, q, J=7,2 Гц), 7,333~7,452 (m, 5Н), 8,001 (s, 1H), 9,908 (s, 1H).
Пример 6
Продукт из примера 1 (2 г) растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, добавляли по каплям 10% раствор HBr в уксусной кислоте на бане со льдом, а затем получали большое количество белого осадка. После фильтрования и сушки получали белые порошки (2,12 г), то есть гидробромид соединения формулы (I). ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС.
1Н ЯМР (300 МГц D2O) δ: 1,821 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,358 (3Н, s), 3,611 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4.282~4,398 (2Н, m), 6,319 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,343~7,467 (m, 5Н), 8,000 (s, 1Н), 9,907 (s, 1H).
Пример 7 (пример трифторацетата)
Продукт из примера 1 (2 г) растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, добавляли по каплям равное число молей трифторуксусной кислоты на бане со льдом, а затем получали большое количество белого осадка. После фильтрования и сушки получали белые порошки (1,87 г), то есть трифторацетат соединения формулы (I). ЯМР: прибор Bruker, внутренний стандарт: ТМС.
1Н ЯМР (300 МГц D2O) δ: 1,842 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,367 (3Н, s), 3,609 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4,271-4,382 (2Н, m), 6,331 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,312~7,432 (m, 5Н), 8,011 (s, 1Н), 9,928 (s, 1H).
Пример 8
В качестве экспериментальных животных использовали мужских особей крыс SD (250-300 г), и с помощью последовательного метода определяли дозу, эффективную для 50% субъектов (ED50). Три соединения растворяли в растворителе ДМСО, а в качестве коммерчески доступного состава использовали этомидат (В BRAUN, Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®), 20 мг/10 мл). Исходя из первоначальной дозы 1 мг/кг, корректировали другие дозы в соотношении 0,8, и определяли значения ED50 трех соединений и этомидата. Время угасания ≥30 с для рефлекса выпрямления туловища крысы было положительным маркером, в то время как при отсутствии исчезновения рефлекса выпрямления опыт считался недействительным. На основании полученных экспериментальных результатов были сформированы четыре точки пересечения и были вычислены значения ED50. Результаты показали, что значения ED50 этих трех соединений и этомидата составляли 2,10 мг/кг, 7,46 мг/кг, 10,38 мг/кг и 1,14 мг/кг соответственно. Затем брали соответствующие количества 2ED50 трех соединений и этомидата в эквивалентной дозе, которую вводили крысам через хвостовую вену. Предварительные эффекты оценивали для четырех групп крыс, по 10 крыс в каждой группе, которым давали три соединения формул (I), (IV), (V) и этомидат, соответственно. Результаты экспериментов показали, что после введения соединение формулы (I) и этомидат производили немедленное действие, а соединения формул (IV) и (V) действовали медленнее. Время окончания действия соединения формулы (I) и этомидата составляло 5-6 мин, а время окончания действия соединений формул (IV) и (V) составляло 10-20 мин. В течение периода испытания типы и коэффициенты частоты наступления неблагоприятных эффектов, вызываемых соединениями формул (IV) и (V), очевидно, увеличились. У ДМСО отсутствовало фармакологическое действие и не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов. Время начала, время окончания действия и неблагоприятные эффекты (типы, коэффициенты частоты наступления), вызываемые тремя соединениями и этомидатом, приведены в следующей таблице:
Figure 00000004
Figure 00000005
Вышеуказанные результаты экспериментов на животных показали, что соединения формулы (I) в R-форме и этомидат обладают хорошим седативно-снотворным и общим анестетическим действием, а S-форма энантиомерного соединения формулы (IV) и рацемическое соединение формулы (V) обладают более низкой активностью, характеризуются увеличенным временем начала, большим временем окончания действия, а также большим количеством типов и большими коэффициентами частоты наступления неблагоприятных эффектов.
Пример 9
В качестве экспериментальных животных использовали мужских особей крыс SD (250~300 г), и с помощью последовательного метода определяли дозу, эффективную для 50% субъектов (ED50). Гидрохлориды трех соединений растворяли в растворителе - нормальном физиологическом растворе, а в качестве коммерчески доступного состава использовали этомидат (В BRAUN, Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®), 20 мг/10 мл). Начальная доза составляла 1 мг/кг, а отношение изменения дозировки составляло 0,8; эти значения использовали при определении значений ED50 гидрохлорида формулы (I), гидробромида формулы (I), трифторацетата формулы (I) и этомидата. Время угасания (≥30 с) рефлекса выпрямления туловища у крыс было положительным маркером, в то время как при отсутствии исчезновения рефлекса выпрямления опыт считался недействительным. На основании полученных экспериментальных результатов были сформированы четыре точки пересечения, а затем были вычислены значения ED50. Величины ED50 для трех солей (формулы I) и этомидата составляли 2,58 мг/кг, 3,09 мг/кг, 3,61 мг/кг и 1,06 мг/кг соответственно. Затем брали соответствующие количества 2ED50 трех соединений и этомидата в эквивалентной дозе, которую вводили крысам через хвостовую вену. Предварительные эффекты оценивали для четырех групп крыс, которым давали три соединения гидрохлорида формулы (I), гидробромида формулы (I), трифторацетата формулы (I) и этомидата соответственно, с 10 крысами в каждой группе. После введения соединений гидрохлорида формулы (I), гидробромида формулы (I), трифторацетата формулы (I) и этомидата действие происходило немедленно, а время окончания действия составляло 5-7 мин, 5-6 мин, 4-7 мин и 4-8 мин, соответственно. Время палинестезии находилось в диапазоне 5-10 мин. В течение периода испытания не было найдено никаких существенных различий в типах и коэффициентах частоты наступления неблагоприятных эффектов для каждой группы. У ДМСО отсутствовало фармакологическое действие и не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов. Время начала, время окончания действия, а также типы и коэффициенты частоты наступления неблагоприятных эффектов, вызываемые тремя солевыми соединениями и этомидатом, приведены в следующей таблице:
Figure 00000006
Пример 10
В качестве экспериментальных животных выбирали мужские особи собак породы Бигль (10±2 кг). После введения содержание кортикостерона и кортизола в сыворотке крови собак породы Бигль определяли с помощью набора для ИФА и устройства, позволяющего определить ферментативную метку. 20 собак породы Бигль были разделены на пять групп, по четыре собаки в каждой группе. После соответствующего введения дексаметазона (0,01 мг/кг), уровень коры надпочечников в организме собак снизился до исходного уровня, и эти уровни кортикостерона и кортизола в это время использовали в качестве базового значения (исходный уровень). Затем вводили эквивалентные дозы (2EDso) соединения формулы (I) (2,88 мг/кг), соединения формулы (IV) (5,66 мг/кг), соединения формулы (V) (4,12 мг/кг), лекарственное средство Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®) (0,8 мг/кг), представляющее собой положительный контроль, и такой же объем растворителя - ДМСО соответственно собакам пяти групп. Через 10 мин давали АКТГ (адренокортикальный гормон), чтобы стимулировать и вызвать повышенный уровень коры в организме собаки. Через один час после введения АКТГ в сыворотке крови собак породы Бигль определяли кортикостерон и кортизол, и рассчитывали отношение пикового значения к базовому значению уровней коры головного мозга. Это отношение характеризовало степень повышения кортикального гормона. Более высокая степень показывает меньшее подавляющее действие лекарственного средства на кортикальный гормон. Соединения формул (I), (IV) и (V), ДМСО и повышение степени кортикального гормона, сопровождаемое стимуляцией АКТГ, после введения приведены в следующей таблице:
Figure 00000007
Результаты вышеописанных экспериментов показали, что этомидат может в значительной степени подавлять самостоятельный синтез гормона коры надпочечников и делать так, что уровни коры подопытных собак не увеличиваются после стимуляции АКТГ; повышенный уровень у собак группы соединения формулы (I) было ниже, чем у собак контрольной группы, но, очевидно, выше, чем у собак из группы лекарственного средства этомидата, представляющего собой положительный контроль. Таким образом, подавление соединением формулы (I) кортикального гормона уже явно снижено по сравнению с таковым для контрольного лекарственного средства этомидата. По сравнению с соединениями формул (IV) и (V), соединение формулы (I) оказывает явно пониженное подавляющее действие на адренокортикальный гормон.
Пример 11
В качестве экспериментальных животных выбирали мужские особи собак породы Бигль (10±2 кг). После введения содержание кортикостерона и кортизола в сыворотке крови собак породы Бигль определяли с помощью набора для ИФА и устройства, позволяющего определить ферментативную метку. 20 собак породы Бигль были разделены на пять групп, по четыре собаки в каждой группе. После соответствующего введения дексаметазона (0,01 мг/кг) уровень коры надпочечников в организме собак снизился до исходного уровня, и уровни кортикостерона и кортизола в это время использовали в качестве исходного уровня. Затем вводили эквивалентные дозы (2ED50) соединений формулы (I): гидрохлорида (3,62 мг/кг), гидробромида (3,86 мг/кг), трифторацетата (4,66 мг/кг), лекарственное средство Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®) (0,9 мг/кг), представляющее собой положительный контроль, и такой же объем растворителя - ДМСО соответственно собакам пяти групп. Через 10 мин давали АКТГ, чтобы стимулировать и вызвать повышенный уровень коры в организме собаки. Через один час после введения АКТГ определяли уровни обоих кортикальных гормонов и рассчитывали отношение пикового значения к базовому значению уровней коры головного мозга. Это отношение характеризовало степень повышения кортикального гормона. Более высокая степень показывает меньшее ингибирующее действие лекарственного средства на кортикальный гормон. Три соли соединения формулы (I), ДМСО, повышение степени кортикального гормона, сопровождаемое стимуляцией АКТГ, после введения приведены в следующей таблице:
Figure 00000008
Figure 00000009
Результаты вышеописанных экспериментов показали, что этомидат может в значительной степени подавлять самостоятельный синтез гормона коры надпочечников и делать так, что уровни коры подопытных собак не увеличиваются после стимуляции АКТГ. После стимуляции АКТГ увеличение кортикального гормона в группах собак, которым соответственно давали соединения формулы (I) гидрохлорид, гидробромид и трифторацетат, было ниже, чем в группе собак, не получавших препаратов, но, очевидно, выше, чем в группе собак контрольного лекарственного средства этомидата. Таким образом, ингибирующее действие солей соединения формулы (I) на кортикальный гормон уже явно снижено по сравнению с таковым для контрольного лекарственного средства - этомидата.

Claims (12)

1. Сложноэфирное хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, как показано в формуле (I), и его соответствующие фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000010
где хиральный атом углерода С* относится к форме R.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанные фармацевтически приемлемые соли выбраны из гидрохлорида, гидробромида или трифторацетата.
3. Способ получения соединения по п. 1, согласно которому в полярном апротонном растворителе и в присутствии основания хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты (формула (II)) подвергают реакции с галогенидом (формула (III)) с обеспечением тем самым путем реакции замещения получения целевого соединения (формула (I)), где в формулах (I) и (II) хиральный атом углерода С* относится к форме R; X представляет собой галоген, при этом реакционный процесс является следующим:
Figure 00000011
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что галоген X представляет собой Br или Cl.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что растворитель для проведения реакции представляет собой диметилформамид (ДМФА).
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой неорганическое основание.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное неорганическое основание выбрано из гидроксидов или карбонатов щелочных металлов.
8. Способ получения соответствующих фармацевтически приемлемых солей по п.1 или 2, согласно которому соединение формулы (I) объединяют с радикалами фармацевтически приемлемых кислот с получением тем самым соответствующих солей.
9. Применение сложноэфирного хирального соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты или его соответствующих фармацевтически приемлемых солей по п. 1 для получения лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, которые могут оказывать седативное, снотворное и/или анестетическое действие на животных или человека при внутривенном или невнутривенном введении.
RU2016123144A 2013-12-23 2014-10-30 Сложноэфирное хиральное соединение (n-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, его получение и применение RU2659784C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310716377.2 2013-12-23
CN201310716377.2A CN103739553B (zh) 2013-12-23 2013-12-23 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途
PCT/CN2014/089898 WO2015096551A1 (zh) 2013-12-23 2014-10-30 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016123144A RU2016123144A (ru) 2018-01-30
RU2016123144A3 RU2016123144A3 (ru) 2018-04-27
RU2659784C2 true RU2659784C2 (ru) 2018-07-04

Family

ID=50496641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016123144A RU2659784C2 (ru) 2013-12-23 2014-10-30 Сложноэфирное хиральное соединение (n-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, его получение и применение

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9969695B2 (ru)
EP (1) EP3088394B1 (ru)
JP (1) JP2016540795A (ru)
KR (1) KR20160089516A (ru)
CN (1) CN103739553B (ru)
AU (1) AU2014373186B2 (ru)
CA (1) CA2933098A1 (ru)
PH (1) PH12016501246A1 (ru)
RU (1) RU2659784C2 (ru)
SG (1) SG11201605055SA (ru)
WO (1) WO2015096551A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103739553B (zh) * 2013-12-23 2014-11-12 四川大学华西医院 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途
EP3360863B1 (en) * 2015-10-10 2022-04-20 Jiangsu Nhwaluokang Pharmaceutical Research and Development Co., Ltd. Etomidate derivative and intermediate, preparation method and use thereof
CN107382870A (zh) * 2016-05-17 2017-11-24 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107445898A (zh) * 2016-05-30 2017-12-08 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107522662A (zh) * 2016-06-16 2017-12-29 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107641105A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN109776512A (zh) * 2018-01-30 2019-05-21 成都安诺晨创医药科技有限公司 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途
CN112174890B (zh) * 2020-10-09 2022-05-27 成都麻沸散医药科技有限公司 酮取代杂环化合物及其麻醉作用
CN110922361B (zh) * 2019-11-21 2021-01-08 武汉大安制药有限公司 一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2010144523A (ru) * 2008-03-31 2012-05-10 Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн (Us) Аналоги этомидата с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354173A (en) * 1964-04-16 1967-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazole carboxylates
US4770689A (en) * 1986-03-10 1988-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal imidazole-5-carboxylic acid derivatives
CN103588757B (zh) * 2013-01-04 2014-11-12 四川大学华西医院 超短效麻醉效应的n-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途
CN103739553B (zh) * 2013-12-23 2014-11-12 四川大学华西医院 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2010144523A (ru) * 2008-03-31 2012-05-10 Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн (Us) Аналоги этомидата с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Codefroi E.F. и др.: "DL-1-(1-arylalkyl)imidazole-5-carboxylate esters. A novel Type of Hypnotyc agents", J. Med. Chem., 1965, 8 (2), стр. 220-223. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2933098A1 (en) 2015-07-02
RU2016123144A3 (ru) 2018-04-27
CN103739553A (zh) 2014-04-23
JP2016540795A (ja) 2016-12-28
US9969695B2 (en) 2018-05-15
PH12016501246A1 (en) 2016-08-15
US20170001963A1 (en) 2017-01-05
RU2016123144A (ru) 2018-01-30
CN103739553B (zh) 2014-11-12
EP3088394B1 (en) 2018-12-05
EP3088394A1 (en) 2016-11-02
SG11201605055SA (en) 2016-09-29
AU2014373186A1 (en) 2016-07-14
KR20160089516A (ko) 2016-07-27
WO2015096551A1 (zh) 2015-07-02
AU2014373186B2 (en) 2017-11-23
EP3088394A4 (en) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2659784C2 (ru) Сложноэфирное хиральное соединение (n-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, его получение и применение
CN105481789B (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
CA2767112C (en) Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis
JP2009545594A (ja) 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン
JP7025555B2 (ja) 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害
Jose et al. Structure–activity relationships for ketamine esters as short-acting anaesthetics
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
EP3331853B1 (en) Selected amide of -hydroxybutyric acid and uses thereof in the treatment of alcohol misuse
CN114948953A (zh) 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
EP3689870B1 (en) Analgesic drug using pac1 receptor antagonistic drug
ITMI951900A1 (it) Derivati idroisochinolinici sostituiti
PT93045A (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
CN108017559B (zh) 苯环衍生物及其在医药上的应用
CN109071392B (zh) 苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JP3795093B2 (ja) １−ヒドロキシインドール誘導体
CN117440948A (zh) 酰胺类化合物及其用途
KR102628396B1 (ko) 샤프롱-매개 자가포식 조절제로서 유용한 화합물
FI114705B (fi) Kinolonijohdannainen virtsainkontinenssin hoitoon
CN108290868B (zh) 1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物
WO2019112913A1 (en) Beta-2 selective adrenergic receptor agonists
CN110655490A (zh) 一类卤代咪唑类化合物、制备方法及用途
CN111148732A (zh) 茚衍生物及其用途
WO2017215586A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
JP2024520752A (ja) 炎症状態の治療における置換５－（４－メチル－６－フェニル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの使用
EP2867204B1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine