CN112174890B - 酮取代杂环化合物及其麻醉作用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酮取代杂环化合物及其麻醉作用。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物。本发明提供的酮取代杂环化合物具有良好的中枢神经***的抑制效应，可以产生镇静、催眠和/或全身麻醉的作用，可以控制癫痫持续状态；该酮取代杂环化合物在保持优异的麻醉活性的同时，还具有起效迅速、快速恢复的特点；与此同时，该酮取代杂环化合物对肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用，副作用小，解决了本领域的技术难题，为临床上筛选和/或制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物以及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。
Figure DDA0002716072460000011

Description

酮取代杂环化合物及其麻醉作用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类酮取代杂环化合物,以及该类化合物在制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物和制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。
背景技术
杂环化合物是指组成环的原子中含有除碳以外的原子(包括但不限于N、O、S原子)的一类环状有机化合物。杂环化合物广泛存在于自然界，与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物，例如核酸、抗生素、激素、色素和生物碱等。杂环化合物结构多样，常见的杂环化合物有呋喃及其衍生物、噻吩及其衍生物、吡啶及其衍生物、吡咯及其衍生物、苯并呋喃及其衍生物、苯并噻吩及其衍生物等等。正是由于杂环化合物多样化的结构，其已经被广泛的应用于药物、杀菌剂、蛋白酶抑制剂等众多领域。
研究发现，一些特殊结构的杂环化合物具有镇静、麻醉的作用。中国专利申请CN111153851A公开了一种季铵盐类杂环化合物及其制备方法与用途。该类杂环化合物的麻醉作用起效快，单次给药后具有长时间局部麻醉的效果，感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，可以用作长效局部麻醉剂。但是，对于一些需要进行大型手术的患者，需要使用全身麻醉剂让患者中枢神经***受到抑制，让患者意识消失。
依托咪酯作为一种含有五元杂环的咪唑类衍生物，具有镇静、催眠、麻醉的作用，曾是麻醉诱导常用的药物之一，临床应用已有30多年的历史。其药理特点突出：麻醉诱导迅速，单次注射或持续输注时，对呼吸影响小，血流动力学稳定(Br J Anaesth.1976；48(3):213-6.PubMed:1259887；Arch Int Pharmacodyn Ther.1975；214(1):92-132.PubMed:1156027；Acad Emerg Med.2006；13(4):378-83.PubMed:16531603)。依托咪酯的结构式如下，它是一种酯取代的杂环化合物：
Figure BDA0002716072440000011
但是，随着临床的使用，依托咪酯的缺点逐渐显现出来，并因此限制了其应用。例如其苏醒质量比另一种全身***物丙泊酚略差，可通过抑制对肾上腺皮质功能从而降低危重症患者的存活率(Lancet.1983；1(8339):1434.PubMed:6134189；Crit Care.2007；11(3):145.PubMed:17610749；Anesthesiology.2011；114(3):695-707.PubMed:21263301)；(Cochrane Database Syst Rev.2015；1:CD010225.PubMed:25568981)。后续报道显示，单次注射依托咪酯也可抑制肾上腺皮质功能长达6到8小时，增加住院病人的死亡率(KlinWochenschr.1984；62(21):1014-7.PubMed:6096626)(Crit Care Med.2012；40(11):2945-53.PubMed:22971586；Anesth Analg.2013；117(6):1329-37.PubMed:24257383)；文献提示，依托咪酯可通过抑制肾上腺皮质激素合成途径中的关键酶(11β-羟化酶)来抑制肾上腺皮质功能(N Engl J Med.1984；310(22):1415-21.PubMed:6325910；J Clin EndocrinolMetab.1984；59(6):1143-7.PubMed:6092411)。进一步研究表明，该抑制作用主要是由于依托咪酯分子结构中咪唑环上的碱性氮可以与11β-羟化酶上的血红素铁相结合，从而抑制该酶的活性(J Comput Aided Mol Des.2007；21(8):455-71.PubMed:48126)。但实际上并不是所有含有咪唑环的杂环化合物都会抑制肾上腺皮质功能，例如依托咪酯的代谢产物依托咪酯酸、cyclopropyl methoxycarbonyl metomidate(CPMM)等(Anesthesiology.2016；125(5):943-951.PubMed:27541316)。
因此，设计一种新的化合物，使其既可以保留优异的全身麻醉活性，又可以不抑制肾上腺皮质激素的合成，具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酮取代杂环化合物及其在制备镇静、催眠、麻醉、和/或可用于控制癫痫持续状态的药物中的用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物：
Figure BDA0002716072440000021
其中，n选自0～3的整数；
R1选自卤素、C1～5烷基、C1～5烷氧基；
R2选自卤素、C1～5烷基、C1～5烷氧基；
Y1选自N或CR5a，Y2选自N或CR5b；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～5烷基；
M选自CO或CR6R7，R6选自氢、XbR4b，R7选自氢、XcR4c；
X为O或S；Xb为O或S；Xc为O或S；
Ra选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6炔基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C3～6二烯基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、羟基；
R4b、R4c各自独立的选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6炔基、取代或未取代的C2～6烯基、CORf、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C3～6二烯基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、羟基；Rf选自C1～5烷基；
或者，当M为CR6R7，R6为XbR4b时，R4b与Ra连接形成取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环，所述饱和或不饱和杂环上的取代基选自卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C2～6炔基、卤代或未卤代的C2～6烯基、CORf；R7选自氢、XcR4c，Xc为O或S，R4c选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6炔基、取代或未取代的C2～6烯基、CORf、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基，所述取代基各自独立的选自C3～6二烯基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、羟基；Rf选自C1～5烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0002716072440000031
式II中，X为O或S；
Ra选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6炔基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C3～6二烯基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、羟基；
Y1选自N或CR5a，Y2选自N或CR5b；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～5烷基。
进一步地，式II所示化合物的结构如式II-1、式II-2、式II-3或式II-4所示：
Figure BDA0002716072440000032
其中，X为O或S，优选为O；
Ra选自取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C2～4炔基、取代或未取代的C2～4烯基、取代或未取代的4元饱和氧杂环基、取代或未取代的4元饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自丙二烯基、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～3烷基；所述卤素优选为氟、氯、溴。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
Figure BDA0002716072440000041
其中，R7选自氢或XcR4c；
X、Xb、Xc各自独立的选自O或S；
Ra、R4b、R4c各自独立的选自C1～6烷基、C2～6炔基、C2～6烯基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、羟基；
Y1选自N或CR5a，Y2选自N或CR5b；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～5烷基。
进一步地，式III所示化合物的结构如式III-1、式III-2、式III-3或式III-4所示：
Figure BDA0002716072440000042
其中，R7选自氢或XcR4c；
X、Xb、Xc各自独立的选自O或S；
Ra、R4b、R4c各自独立的选自C1～5烷基、C2～4炔基、C2～3烯基、4元饱和环烷基；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～3烷基；所述卤素优选为氟、氯、溴。
进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：
Figure BDA0002716072440000051
式IV中，R7选自氢、XcR4c；
Xb、X、X4c各自独立的选自O或S；
R4c选自C1～6烷基、C2～6炔基、C2～6烯基、CORf；Rf选自C1～5烷基；
Rd1和Re1各自独立的选自氢、卤代或未卤代的C1～6烷基、C2～6炔基、C2～6烯基、CORf；Rf选自C1～5烷基；
Rd2和Re2各自独立的选自无、氢、卤代或未卤代的C1～6烷基、C2～6炔基、C2～6烯基、CORf；Rf选自C1～5烷基；
Figure BDA0002716072440000052
为单键或双键；当
Figure BDA0002716072440000053
为双键时，Rd2和Re2为无；
Y1选自N或CR5a，Y2选自N或CR5b；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～5烷基。
进一步地，式IV所示化合物的结构如式IV-1、式IV-2、式IV-3或式IV-4所示：
Figure BDA0002716072440000054
Figure BDA0002716072440000061
其中，R7选自氢、XcR4c；
Xb、X、Xc各自独立的选自O或S；
R4c选自C1～5烷基、C2～4炔基、C2～3烯基；
Rd1和Re1各自独立的选自氢、卤代或未卤代的C1～5烷基、CORf；Rf选自C1～3烷基；优选的，所述卤代的C1～5烷基为CF3；
Rd2和Re2各自独立的选自无、氢、卤代或未卤代的C1～5烷基、CORf；Rf选自C1～3烷基；优选的，所述卤代的C1～5烷基为CF3；
Figure BDA0002716072440000062
为单键或双键；当
Figure BDA0002716072440000063
为双键时，Rd2和Re2为无；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～3烷基；所述卤素优选为氟、氯、溴。
进一步地，所述化合物选自以下化合物之一：
Figure BDA0002716072440000064
Figure BDA0002716072440000071
Figure BDA0002716072440000081
Figure BDA0002716072440000091
Figure BDA0002716072440000101
Figure BDA0002716072440000111
Figure BDA0002716072440000121
Figure BDA0002716072440000131
Figure BDA0002716072440000141
本发明还提供了一种药物，它是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物在制备镇静、催眠、麻醉、和/或可用于控制癫痫持续状态的药物中的用途。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换，包括该分子中相同或不同原子上的1个、2个或多个氢原子被替换。
“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。
“氘代衍生物”是指化合物中的一个或两个以上的原子被氘替换后得到的化合物。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～5烷基是指包含1～5个碳原子的直链或支链的烷基。类似的，C1～5烷氧基是指包含1～5个碳原子的直链或支链的烷氧基。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如甲基-CH3,乙基-CH3CH2等。
“炔基”是指具有一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定时，例如，“C2-6炔基”指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。
“烯基”是指具有一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定时，例如，“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基。
“二烯基”是指具有两个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的二烯基可以是直链或支链的。当二烯基前具有碳原子数限定时，例如，“C3～6二烯基”指具有3-6个碳原子的直链或支链二烯基；比如“丙二烯基”结构为
Figure BDA0002716072440000151
和/或
Figure BDA0002716072440000152
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“3～6元饱和或不饱和环烷基”指环碳原子数为3～6的饱和或不饱和环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。例如，“3～6元饱和或不饱和杂环基”指环原子数为3～6的饱和或不饱和杂环基。
本发明的化合物中，
Figure BDA0002716072440000153
表示单键或双键。例如通式
IV
Figure BDA0002716072440000154
当
Figure BDA0002716072440000155
为单键时，通式结构为
Figure BDA0002716072440000156
当
Figure BDA0002716072440000157
为双键时，通式结构为
Figure BDA0002716072440000158
实验结果表明，本发明提供的酮取代杂环化合物具有良好的中枢神经***的抑制效应，可以产生镇静、催眠和/或全身麻醉的作用，可以控制癫痫持续状态；该酮取代杂环化合物在保持优异的麻醉活性的同时，还具有起效迅速、快速恢复的特点；与此同时，该酮取代杂环化合物对肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用，副作用小，解决了本领域的技术难题。本发明为临床上筛选和/或制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物以及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物对体外肾上腺皮质功能的影响。
图2为本发明化合物对大鼠肾上腺皮质功能的影响；备注：*表示与0.9％NaCl组相比有统计学意义。
图3为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(MAP)。
图4为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(MAP，％)。
图5为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(HR)。
图6为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(HR，％)。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)或者氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LCMS的测定用(Agilent LCMS 1260-6110)(ESI)，柱子:Waters X-Bridge C18(50mm x 4.6mm x 3.5μm)。柱温:40℃；流速:2.0mL/min；流动相:在3分钟时间内从95％[water+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]梯度到0％[water+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA],在此条件下保持1分钟，再在0.05分钟内梯度到95％[water+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，再保持此条件0.7分钟。
1)药材与试剂
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工有限公司HSGF254硅胶板，厚度为1mm。
薄层色谱法(TLC)使用烟台江友硅胶开发有限公司的产品，其规格为0.2±0.03mm。
柱层层析一般采用乳山市太阳干燥剂有限公司(山东威海)100～200目或者200～300目硅胶为载体。
2)主要仪器
JA2003N电子天平(上海佑科仪器仪表有限公司)；
98-2磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)；
接触式调压器(浙江天正电器股份有限公司)；
温控仪(上海禄霖电器有限公司)；
ZF-2三用紫外仪(上海安亭电子仪器厂)；
R-201旋转蒸发器(上海市申顺生物科技有限公司)；
W201D恒温水浴锅(上海市申顺生物科技有限公司)；
SHB-III循环水式真空泵(郑州汇成科工贸有限公司)；
SHB-B95移动水泵(郑州汇成科工贸有限公司)；
低温冷却循环泵(巩义市予华仪器有限公司)；
旋片式真空泵(临海市永昊真空设备有限公司)；
紫外线高压汞灯(北京天脉恒辉光源电器有限公司)。
实施例1本发明化合物D1的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000171
1、化合物A-1的制备
Figure BDA0002716072440000172
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(8.38g,68.6mmol)加入到ethyl1H-pyrazole-5-carboxylate(7.4g,52.8mmol)和PPh3(20.8g,79.3mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(13.8g,79.2mmol)的THF(150mL)溶液以2mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温，搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物A-1(9.5g，收率74％)。ESI[M+H]+＝245.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.33–7.27(m,4H),7.25–7.18(m,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(q,J＝7.1Hz,1H),4.42–4.16(m,2H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
2、化合物A-2的制备
Figure BDA0002716072440000181
在室温下，将NaOH(3.1g,77.5mmol)的H2O(12mL)溶液一次性加至化合物A-1(9.5g,38.9mmol)的EtOH(12mL)溶液中，60℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(20mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物A-2(6.7g，收率80％)。ESI[M+H]+＝217.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.16(m,5H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),1.93(d,J＝7.1Hz,3H).
3、化合物A-3的制备
Figure BDA0002716072440000182
在室温下，将化合物A-2(3.5g,16.2mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.4g,24.6mmol)，DIEA(3.2g,24.8mmol)和HATU(9.2g,24.2mmol)溶解在DMF(100mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将H2O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物A-3(4.1g，收率64％)。ESI[M+H]+＝260.2
4、化合物A-4的制备
Figure BDA0002716072440000183
在室温下，将化合物A-3(4.1g,15.8mmol)溶解在无水THF(20mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(23.7mL,1mol/L in THF,23.7mmol)以2mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物A-4(3.1g，收率92％)。ESI[M+H]+＝215.1
5、化合物A-6的制备
Figure BDA0002716072440000191
在室温下，将CuBr2(4.17g,18.7mmol)加至A-4(2.0g,9.3mmol)的EtOH(50mL)体系中，将反应体系在60℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，降至室温，将H2O(50mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物A-6(2.2g，收率81％)。ESI[M+H]+＝293.0
6、化合物A-7的制备
Figure BDA0002716072440000192
在冰水浴0℃下，将NaSEt(631mg,7.5mmol)加至化合物A-6(2.2g,7.5mmol)的DMF(30mL)溶液，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将冰H2O(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，并收集Rf＝0.4～0.6部分得到化合物A-7(1.26g，收率61％)。ESI[M+H]+＝275.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(q,J＝7.0Hz,1H),3.60(s,2H),2.49–2.35(m,2H),1.94(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H).
7、化合物A-8的制备
Figure BDA0002716072440000193
在冰水浴0℃下，将SO2Cl2(1.24g,9.18mmol)加至化合物A-7(1.26g,4.59mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩得到粗品化合物A-8(1.4g)，粗产品未经纯化，直接用于下一步反应。
8、目标化合物D1的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000201
在室温下，将化合物A-4(3.1g,14.5mmol)，PhI(OAc)2(7.0g,21.7mmol)溶解在MeOH(50mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(9.8g,175mmol)在30分钟内分批加至反应体系，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D1(196mg，收率4％)。收集Rf＝0.2～0.3部分得到化合物A-5(3.6g，收率87％)。
方法B：
Figure BDA0002716072440000202
在室温下，将粗品化合物A-8(150mg,0.44mmol)，Na2CO3(70mg,0.66mmol)溶解在MeOH(10mL)中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，在冰水浴0℃下，将饱和NaHCO3水溶液(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D1(89mg，收率66％)。ESI[M+H]+＝305.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝2.1Hz,0.2H),7.60(d,J＝2.1Hz,0.8H),7.35–7.11(m,6H),6.78–5.98(m,1H),3.92(s,0.7H),3.49(s,1.3H),3.13(s,7H),1.99–1.87(m,3H).
实施例2本发明化合物D2～D10的制备
Figure BDA0002716072440000203
1、目标化合物D2的制备
Figure BDA0002716072440000204
在室温下，将粗品化合物A-8(1.4g,4.08mmol)，Na2CO3(865mg,8.16mmol)溶解在MeOH(10mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(20mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/8)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D2(1.3g，收率95％)。ESI[M+H]+＝335.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.34–7.16(m,6H),6.61–6.50(m,1H),3.35(s,3H),3.24(s,3H),2.31–2.17(m,1H),2.14–2.01(m,1H),1.96(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).
2、目标化合物D3的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000211
方法B：
Figure BDA0002716072440000212
方法A：
在室温下，将化合物A-4(1.0g,4.67mmol)，PhI(OAc)2(2.3g,7.14mmol)溶解在MeOH/EtOH(10mL，v/v＝1/1)混合溶剂中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(3.14g,56mmol)分批加至反应体系，在30分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状目标化合物D3(89mg，收率6％)和无色油状目标化合物D9(28mg，收率1.8％)。
方法B：
在室温下，将化合物D2(100mg,0.30mmol)，Hg(OAc)2(143mg,0.45mmol)溶解在EtOH(2mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D3(39mg，收率41％)。ESI[M+H]+＝319.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.35–7.30(m,5H),7.29–7.26(m,1H),6.54(d,J＝7.1Hz,1H),4.43–4.40(m,2H),3.95(s,1H),3.78–3.71(m,1.5H),3.52(s,3.5H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.27(t,J＝7.0Hz,1.5H).
3、目标化合物D4～D8的制备
Figure BDA0002716072440000221
目标化合物D4～D8制备方法类同化合物D3方法B，使用化合物D2和相应的醇为原料，在Hg(OAc)2的条件下，室温搅拌过夜，经过制备TLC纯化得到。
化合物D4：34mg，ESI[M+H]+＝333.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.37–7.30(m,5H),7.28–7.21(m,1H),6.56–6.52(m,1H),5.35–5.30(m,1H),3.95(s,1H),3.52(s,5H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,1H),1.46–1.40(m,3H),1.25(t,J＝10.2Hz,2H).
化合物D5：28mg，ESI[M+H]+＝361.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.38–7.32(m,4H),7.29–7.22(m,1H),6.57(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),4.87(s,1H),3.95(s,1H),3.51(s,5H),1.92(dd,J＝7.0,3.5Hz,3H),1.65–1.62(m,2.5H),1.60–1.55(m,1.5H),1.50–1.45(m,1.5H),1.40–1.35(m,3.5H),1.25–1.20(m,1H).
化合物D6：27mg，ESI[M+H]+＝361.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.32–7.19(m,6H),6.59–6.52(m,1H),4.04(s,1.5H),3.95(s,1H),3.52(s,4.5H),3.32(s,1H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(s,5.5H),0.94(s,3.5H).
化合物D7：41mg，ESI[M+H]+＝331.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.44(m,2H),7.39–7.30(m,4H),7.26–7.16(m,1H),6.65–6.49(m,1H),6.17–5.89(m,1H),5.51–4.83(m,2H),4.21–4.18(m,1.5H),3.94(s,1.5H),3.45(m,3H),3.26–3.09(m,2H),2.06–1.87(m,3H).
化合物D8：48mg，ESI[M+H]+＝343.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.46(m,2H),7.38–7.32(m,3H),7.28–7.19(m,2H),6.66–6.47(m,1H),4.22–4.18(m,1.5H),3.96(s,2H),3.48(s,3H),3.28–3.08(m,1.5H),2.04–1.82(m,6H).
4、目标化合物D9的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000222
方法B：
Figure BDA0002716072440000223
方法A：
在室温下，将化合物A-4(1.0g,4.67mmol)，PhI(OAc)2(2.3g,7.14mmol)溶解在MeOH/EtOH(10mL，v/v＝1/1)的混合溶剂中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(3.14g,56mmol)分批加至反应体系，在30分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状目标化合物D3(89mg，收率6％)和无色油状目标化合物D9(28mg，收率1.8％)。
方法B：
在室温下，将粗品化合物A-8(1.4g,4.08mmol)，Na2CO3(865mg,8.16mmol)溶解在EtOH(10mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(20mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/8)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分得到化合物9-1(1.0g，收率68％)。ESI[M+H]+＝363.1
在室温下，将化合物9-1(100mg,0.28mmol)，Hg(OAc)2(131mg,0.41mmol)溶解在MeOH(2mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D9(27mg，收率29％)。ESI[M+H]+＝333.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.31–7.27(m,5H),7.26–7.24(m,1H),6.52(d,J＝7.1Hz,2H),4.43–4.40(m,2H),3.95(s,1H),3.77–3.71(m,1.5H),3.54(s,2.5H),1.94(d,J＝7.0Hz,3H),1.44–1.40(m,3H),1.28–1.24(m,3H).
5、目标化合物D10的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000231
方法B：
Figure BDA0002716072440000232
目标化合物D10制备方法类同实施例1目标化合物D1的方法A和B，分别使用化合物A-4和A-8为原料制备得到。
使用方法B，得到化合物D10：34mg，收率34％。ESI[M+H]+＝347.11H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.30–7.26(m,5H),7.24–7.22(m,1H),6.50(d,J＝7.1Hz,2H),4.42–4.40(m,1H),3.94(s,1H),3.75–3.70(m,1.5H),3.52(s,2.5H),1.92(d,J＝7.0Hz,3H),1.43–1.41(m,4.5H),1.25–1.22(m,4.5H).
实施例3本发明化合物D11～D12的制备
Figure BDA0002716072440000241
1、目标化合物D11的制备
Figure BDA0002716072440000242
在室温下，将PTSA.H2O(1.2g,6.31mmol)加至化合物D1(600mg,1.97mmol)的丙酮(15mL)溶液，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)并收集Rf＝0.4～0.6部分得到目标化合物D11(305mg，收率60％)。ESI[M+H]+＝259.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.44–7.16(m,6H),6.54(q,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,3H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H).
2、目标化合物D12的制备
Figure BDA0002716072440000243
在室温下，将LiOH.H2O(81mg,1.93mmol)一次性加至化合物D11(250mg,0.97mmol)的MeOH/THF/H2O(7mL,1/1/1.5)溶液中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将反应液用1N的盐酸调pH＝4～5后，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到化合物12-1(162mg，收率68％)。ESI[M+H]+＝245.0
在室温下，将12-1(150mg,0.61mmol)和2,2-dimethylpropan-1-ol(162mg,1.84mmol)溶解在氯仿(5mL)中，用一毫升注射器加入5滴浓盐酸，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)并收集Rf＝0.4～0.6部分得到目标化合物D12(74mg，收率39％)。ESI[M+H]+＝315.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.46–7.18(m,6H),6.55(q,J＝7.0Hz,1H),4.23(s,2H),1.94(d,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,9H).
实施例4本发明化合物D13～D16的制备
Figure BDA0002716072440000251
1、目标化合物D13和D14的制备
Figure BDA0002716072440000252
将A-4(214mg,1.0mmol)，1,2-diphenyldiselane(1.56g,5.0mmol)和ammoniumpersulfate(3.42g,15.0mmol)溶解在MeOH或者EtOH(10mL)中，回流搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将H2O(30mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗品经制备TLC纯化(甲基叔丁基醚/石油醚(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.4～0.6部分分别得到目标化合物D13和化合物D14。
化合物D13：91mg，收率33％，ESI[M+H]+＝275.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.30–7.26(m,5H),7.26–7.23(m,1H),6.51(d,J＝7.1Hz,2H),5.08(s,1H),3.35(s,3H),3.30(s,3H),1.92(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D14：138mg，收率46％，ESI[M+H]+＝303.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.31–7.26(m,5H),7.25–7.23(m,1H),6.49(d,J＝7.1Hz,2H),5.04(s,1H),3.50–3.46(m,4H),1.92(d,J＝7.0Hz,3H),1.19–1.15(m,6H).
2、目标化合物D15的制备
Figure BDA0002716072440000261
在室温下，将A-4(400mg,1.87mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，用注射器将Br2(597mg,3.74mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液缓慢加至反应体系，室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，减压浓缩得到粗品化合物15-1，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
在室温，将NaSEt(472mg,5.61mmol)加至粗品化合物15-1(1.87mmol)的EtOH(30mL)溶液，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分得到目标化合物D15(46mg，两步收率7.4％)。ESI[M+H]+＝335.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.30–7.24(m,5H),7.22–7.20(m,1H),6.45(d,J＝7.1Hz,2H),5.13(s,1H),2.79–2.40(m,4H),1.90(d,J＝7.0Hz,3H),1.16–1.13(m,6H).
3、目标化合物D16的制备
Figure BDA0002716072440000262
在室温下，将PTSA.H2O(4.1g,21.6mmol)加至化合物A-5(3.0g,10.9mmol)的丙酮(50mL)溶液中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将冰水(50mL)加至反应体系，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物16-1(1.7g，收率68％)。ESI[M+H]+＝231.1
在室温下，将活性MnO2(26.6g,91％，278mmol)一次性加至16-1(1.6g,6.9mmol)的二氧六环(150mL)溶液中，将反应体系回流搅拌8小时。经TLC监测反应完全后，降至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷(300mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物16-2(1.2g，收率76％)。ESI[M+H]+＝229.1
在室温下，将acetylacetone(1.5g,15.0mmol)和4-methylbenzenesulfonylazide(2.9g,14.7mmol)溶解在MeCN(100mL)溶液中，用冰水浴将反应体系降至0℃并维持在此温度用注射器缓慢滴加DBU(6.9g,45mmol)，在10分钟内加完，室温搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1/1)打浆,抽滤，滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物16-3(1.3g，收率29％)。
在室温下，将16-2(500mg,2.2mmol)和16-3(277mg,2.2mmol)溶解在benzene(5mL)溶液中，80℃搅拌10小时。经TLC监测反应完全后，减压浓缩，得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)并收集Rf＝0.4～0.6部分得到目标化合物D16(79mg，收率11％)。ESI[M+H]+＝327.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.32–7.29(m,5H),7.25–7.22(m,1H),6.69(s,1H),6.44(d,J＝7.1Hz,1H),2.21(s,6H),1.91(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例5本发明目标化合物D17的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000281
方法B：
Figure BDA0002716072440000282
1、化合物B-1的制备
Figure BDA0002716072440000283
在室温下，将3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid(50g,318.3mmol)溶解在EtOH(300mL)中，在冰水浴0℃下滴加SOCl2(49g,412mmol)，加完后回流搅拌8小时。经TLC监测反应完全后，减压浓缩得到粗产品，将其溶解在CH2Cl2(30mL)中，用饱和NaHCO3水溶液调pH＝7～8，经CH2Cl2萃取(3×30mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥，抽滤，浓缩滤液后得到白色固体化合物B-1(58.7g，收率99.6％)。ESI[M+H]+＝186.1
2、化合物B-2的制备
Figure BDA0002716072440000284
在室温下，将B-1(58.7g,317mmol)和10％湿钯碳(6g)溶于EtOH(200mL)中，用氢气置换体系三次，将反应体系置于氢气环境中室温搅拌18小时。经TLC监测反应完全后，抽滤，滤饼用EtOH(3×30mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物B-2(43.5g，收率88％)。ESI[M+H]+＝156.1
3、化合物B-3的制备
Figure BDA0002716072440000291
在冰盐浴-10℃下，将B-2(43.5g,280mmol)溶于40％的HBF4中，加入NaNO2(20.3g,294mmol)的H2O(30mL)溶液，在高压汞灯(302nm)照射下反应12小时。反应完全后，冰水浴下用1N NaOH水溶液调pH＝7～8，水层用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物B-3(3.4g，收率8％)。
4、化合物B-4的制备
Figure BDA0002716072440000292
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(3.4g,27.8mmol)加到B-3(3.4g,21.5mmol)和PPh3(8.4g,32.0mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(5.6g,32.2mmol)的THF(15mL)溶液以1mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物B-4(4.2g，收率74％)。ESI[M+H]+＝263.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.21(m,5H),6.56–6.47(m,1H),6.33(d,J＝6.3Hz,1H),4.41–4.17(m,2H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
5、化合物B-5的制备
Figure BDA0002716072440000293
在室温下，将NaOH(1.3g,32.5mmol)的H2O(10mL)溶液一次性加至化合物B-4(4.2g,16.0mmol)的EtOH(10mL)溶液中，60℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(20mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后得到白色固体化合物B-5(2.8g，收率75％)。ESI[M+H]+＝234.9
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.14(m,6H),6.55–6.36(m,2H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).
6、化合物B-6的制备
Figure BDA0002716072440000301
在室温下，将化合物B-5(2.0g,8.5mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(1.2g,12.3mmol)，DIEA(1.7g,13.2mmol)和HATU(4.7g,12.4mmol)溶解在DMF(30mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将H2O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物B-6(1.8g，收率76％)。ESI[M+H]+＝278.1。
7、化合物B-7的制备
Figure BDA0002716072440000302
在室温下，将化合物B-6(1.8g,6.5mmol)溶解在无水THF(20mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(13mL,1mol/L in THF,13.0mmol)以2mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物B-7(1.2g，收率79％)。ESI[M+H]+＝233.1。
8、化合物B-9的制备
Figure BDA0002716072440000303
在室温下，将CuBr2(4.5g,20mmol)加至B-7(2.3g,10mmol)的EtOH(50mL)体系中，将反应体系在60℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，降至室温，将H2O(50mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到淡黄色油状化合物B-9(2.3g，收率74％)。ESI[M+H]+＝311.0
9、化合物B-10的制备
Figure BDA0002716072440000311
在冰水浴0℃下，将NaSEt(595mg,7.07mmol)加至化合物B-9(2.2g,7.07mmol)的DMF(30mL)溶液，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，并收集Rf＝0.4～0.6部分得到化合物B-10(1.1g，收率53％)。ESI[M+H]+＝293.0
10、化合物B-11的制备
Figure BDA0002716072440000312
在冰水浴0℃下，将SO2Cl2(923mg,6.84mmol)加至化合物B-10(1.0g,3.42mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩得到粗品化合物B-11(1.2g)，粗产品未经纯化，直接用于下一步反应。
11、目标化合物D17的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000313
在室温下，将化合物B-7(1g,4.3mmol)，PhI(OAc)2(2.1g,6.5mmol)溶解在MeOH(20mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(2.9g,52mmol)分批加至反应体系，在30分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到目标化合物D17(36mg，收率2.6％)。
方法B：
Figure BDA0002716072440000321
在室温下，将粗品化合物B-11(200mg,0.55mmol)，Ag2CO3(229mg,0.83mmol)溶解在MeOH(10mL)中，室温搅拌10小时。经TLC监测反应完全后，在冰水浴0℃下，将饱和NaHCO3水溶液(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D17(67mg，收率38％)。ESI[M+H]+＝323.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.21(m,5H),6.79(d,J＝6.2Hz,1H),6.47–
6.37(m,1H),3.92(s,3H),3.50(s,6H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例6本发明目标化合物D18～D28的制备
1、目标化合物D18的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000322
方法B：
Figure BDA0002716072440000323
目标化合物D18制备方法类同实施例2目标化合物D10的方法A和B，分别使用化合物B-7和B-11为原料制备得到。
化合物D18：43mg，ESI[M+H]+＝365.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.20(m,5H),6.75(d,J＝6.2Hz,1H),6.47–6.39(m,1H),4.42–4.40(m,1H),3.93(s,1H),3.75–3.70(m,1.5H),3.53(s,2.5H),1.88(d,J＝7.0Hz,3H),1.43–1.40(m,4.5H),1.25–1.22(m,4.5H).
2、目标化合物D19～D24的制备
目标化合物D19～D24制备方法类同实施例2目标化合物D2～D10的制备方法。
化合物D19：26mg，ESI[M+H]+＝321.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.25(m,5H),6.77(d,J＝6.2Hz,1H),6.49–6.38(m,1H),4.07–3.78(m,4H),3.26(s,3H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D20：16mg，ESI[M+H]+＝361.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.21(m,5H),6.79(d,J＝6.2Hz,1H),6.47–6.37(m,1H),4.23–4.16(m,1.5H),3.95(s,2H),3.47(m,3H),3.27–3.08(m,1.5H),2.03–1.82(m,6H).
化合物D21：22mg，ESI[M+H]+＝359.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.21(m,5H),6.79(d,J＝6.2Hz,1H),6.47–6.37(m,1H),4.07–3.78(m,6H),2.03–1.82(m,6H).
化合物D22：54mg，ESI[M+H]+＝379.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.21(m,5H),6.75(d,J＝6.2Hz,1H),6.45–6.34(m,1H),4.03(s,1.5H),3.95(s,1H),3.53(s,4.5H),3.31(s,1H),1.93(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(s,5.5H),0.94(s,3.5H).
化合物D23：36mg，ESI[M+H]+＝377.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.25(m,5H),6.75(d,J＝6.2Hz,1H),6.48–6.38(m,1H),4.07–3.78(m,5H),3.30(s,1H),1.92(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,5.5H),0.95(s,3.5H).
化合物D24：29mg，ESI[M+H]+＝351.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.21(m,5H),6.79(d,J＝6.2Hz,1H),6.46–6.37(m,1H),4.44–4.40(m,2H),3.96(s,1H),3.77–3.72(m,1.5H),3.54(s,2.5H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.45–1.41(m,3H),1.27–1.24(m,3H).
3、目标化合物D25～D28的制备
Figure BDA0002716072440000341
目标化合物D25～D27的制备方法类同实施例4化合物D13～D15，使用B-7为初始原料制备得到。
化合物D25：12mg，ESI[M+H]+＝293.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.19(m,5H),6.61(d,J＝6.2Hz,1H),6.50–6.39(m,1H),4.87(s,1H),3.37(s,3H),3.33(s,3H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D26：37mg，ESI[M+H]+＝321.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.20(m,5H),6.75(d,J＝6.2Hz,1H),6.47–6.39(m,1H),5.02(s,1H),3.70–3.61(m,4H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,6H).
化合物D27：34mg，ESI[M+H]+＝353.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.21(m,5H),6.77(d,J＝6.2Hz,1H),6.48–6.38(m,1H),5.23(s,1H),2.78–2.46(m,4H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).
在室温下，将10g硫放置在三口瓶中，用氮气置换体系三次，将体系加热至回流，再将perfluorobut-2-yne(1.44g,8.9mmol)缓慢加至体系，在5分钟内加完，同时用氮气将产品从体系吹出，冷却得到28-1(1.0g，收率50％)。
将28-1(905mg,4.0mmol)和干燥氯气25.13g(284mg,4.0mmol)用液氮冷却至-190℃，然后将其在-70℃搅拌约30h。粗产品经过减压蒸馏得到冷却得到28-2(501mg，收率42％).
在冰水浴0℃下将28-2(297mg,1.0mmol)缓慢加至B-7(232mg,1.0mmol)，加完后室温搅拌1小时。粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D28(27mg，收率6％)。ESI[M+H]+＝457.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.22(m,5H),6.75(d,J＝6.2Hz,1H),6.47–6.34(m,1H),5.50(s,1H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例7本发明化合物D29～D41的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000351
方法B：
Figure BDA0002716072440000352
Figure BDA0002716072440000361
1、化合物C-1的制备
Figure BDA0002716072440000362
在室温下，将4-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid(50g,318.3mmol)溶解在EtOH(300mL)中，在冰水浴0℃下滴加SOCl2(49g,412mmol)，加完后回流反应8小时。经TLC监测反应完全后，减压浓缩后得到粗产品，将其溶解在CH2Cl2(30mL)中，用饱和NaHCO3水溶液调pH＝7～8，经CH2Cl2(3×30mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩滤液得到白色固体化合物C-1(54.8g，收率93％)。ESI[M+H]+＝186.1
2、化合物C-2的制备
Figure BDA0002716072440000363
在室温下，将C-1(54.8g,296mmol)和10％湿钯碳(5g)溶于EtOH(200mL)中，用氢气置换体系三次，将反应体系置于氢气环境中室温搅拌18小时。经TLC监测反应完全后，抽滤，滤饼用EtOH(3×30mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物C-2(41.1g，收率89％)。ESI[M+H]+＝156.1
3、化合物C-3的制备
Figure BDA0002716072440000371
在冰盐浴-10℃下，将C-2(35g,226mmol)溶于40％的HBF4中，加入NaNO2(16.4g,238mmol)的H2O(30mL)溶液，在高压汞灯(302nm)照射下反应12小时。反应完全后，冰水浴下用1N NaOH水溶液调pH＝7～8，水层用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物C-3(6g，收率17％)。
4、化合物C-4的制备
Figure BDA0002716072440000372
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(6.0g,49.1mmol)加到C-3(6g,37.9mmol)和PPh3(14.9g,56.8mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(9.9g,56.8mmol)的THF(15mL)溶液以1.5mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(30mL)加至反应体系，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物C-4(5.9g，收率59％)。ESI[M+H]+＝263.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),4.53–4.09(m,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
5、化合物C-5的制备
Figure BDA0002716072440000373
在室温下，将NaOH(3.1g,77.5mmol)的H2O(12mL)溶液一次性加至化合物C-4(9.5g,38.9mmol)的EtOH(12mL)溶液中，60℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(20mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物C-5(6.7g，收率80％)。ESI[M+H]+＝217.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.16(m,5H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),1.93(d,J＝7.1Hz,3H).
6、化合物C-6的制备
Figure BDA0002716072440000381
在室温下，将化合物C-5(2.0g,8.5mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(1.2g,12.3mmol)，DIEA(1.7g,13.2mmol)和HATU(4.7g,12.4mmol)溶解在DMF(30mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将H2O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物C-6(1.8g，收率76％)。ESI[M+H]+＝278.1。
7、化合物C-7的制备
Figure BDA0002716072440000382
在室温下，将化合物C-6(1.8g,6.5mmol)溶解在无水THF(20mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(13mL,1mol/L in THF,13.0mmol)以2mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物C-7(1.2g，收率79％)。ESI[M+H]+＝233.1。
8、化合物C-8的制备
Figure BDA0002716072440000383
在室温下，将CuBr2(3.8g,17.0mmol)加至C-7(2.0g,8.6mmol)的EtOH(50mL)体系中，将反应体系在60℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，降至室温，将H2O(50mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到淡黄色油状化合物C-8(1.6g，收率60％)。ESI[M+H]+＝311.0
9、化合物C-9的制备
Figure BDA0002716072440000391
在冰水浴0℃下，将NaSEt(405mg,4.82mmol)加至化合物C-8(1.5g,4.82mmol)的DMF(20mL)溶液，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，并收集Rf＝0.4～0.6部分得到化合物C-9(723mg，收率51％)。ESI[M+H]+＝293.0
10、化合物C-10的制备
Figure BDA0002716072440000392
在冰水浴0℃下，将SO2Cl2(646mg,4.79mmol)加至化合物C-9(700mg,2.39mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩得到粗品化合物C-10(720mg)，粗产品未经纯化，直接用于下一步反应。
11、目标化合物D29的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000393
在室温下，将化合物C-7(500mg,2.15mmol)，PhI(OAc)2(1.04g,3.23mmol)溶解在MeOH(20mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(1.45g,25.84mmol)分批加至反应体系，在10分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到目标化合物D29(19mg，收率2.7％)。
方法B：
Figure BDA0002716072440000401
在室温下，将粗品化合物C-10(100mg,0.28mmol)，Ag2CO3(115mg,0.42mmol)溶解在MeOH(10mL)中，室温搅拌10小时。经TLC监测反应完全后，在冰水浴0℃下，将饱和NaHCO3水溶液(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D29(47mg，收率52％)。ESI[M+H]+＝323.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.34(q,J＝7.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.49(s,6H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H).
12、目标化合物D30～D41的制备
目标化合物D30～D36的制备方法类同实施例2目标化合物D2～D16。
目标化合物D37～D39的制备方法类同实施例4化合物D13～D15，使用C-7为初始原料制备得到。
目标化合物D40的制备方法类同实施例6化合物D28，使用C-7为初始原料制备得到。
目标化合物D41的制备方法类同本实施例化合物D29，使用ethyl3,4-difluoro-1H-pyrazole-5-carboxylate为初始原料制备得到。
化合物D30：38mg，ESI[M+H]+＝321.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝4.5Hz,1H),7.34–7.21(m,5H),6.33(q,J＝7.0Hz,1H),4.07–3.78(m,4H),3.26(s,3H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D31：26mg，ESI[M+H]+＝361.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.21(m,5H),6.32(q,J＝7.0Hz,1H),4.22–4.16(m,1.5H),3.94(s,2H),3.47(m,3H),3.28–3.08(m,1.5H),2.02–1.82(m,6H).
化合物D32：17mg，ESI[M+H]+＝359.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.33(q,J＝7.0Hz,1H),4.08–3.78(m,6H),2.02–1.82(m,6H).
化合物D33：25mg，ESI[M+H]+＝379.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.37–7.20(m,5H),6.34(q,J＝7.0Hz,1H),4.03(s,1.5H),3.95(s,1H),3.53(s,4.5H),3.32(s,1H),1.88(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(s,5.5H),0.96(s,3.5H).
化合物D34：27mg，ESI[M+H]+＝377.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.34(q,J＝7.0Hz,1H),4.05–3.78(m,5H),3.31(s,1H),1.89(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,5.5H),0.95(s,3.5H).
化合物D35：31mg，ESI[M+H]+＝351.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝4.5Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),6.32(q,J＝7.0Hz,1H),4.45–4.40(m,2H),3.94(s,1H),3.78–3.72(m,1.5H),3.53(s,2.5H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.46–1.41(m,3H),1.28–1.24(m,3H).
化合物D36：14mg，ESI[M+H]+＝365.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.36–7.20(m,5H),6.33(q,J＝7.0Hz,1H),4.43–4.40(m,1H),3.92(s,1H),3.73–3.70(m,1.5H),3.52(s,2.5H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.45–1.40(m,4.5H),1.28–1.22(m,4.5H).
化合物D37：23mg，ESI[M+H]+＝293.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.34(q,J＝7.0Hz,1H),4.87(s,1H),3.37(s,3H),3.33(s,3H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D38：24mg，ESI[M+H]+＝321.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝4.5Hz,1H),7.36–7.20(m,5H),6.35(q,J＝7.0Hz,1H),5.01(s,1H),3.72–3.61(m,4H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H),1.21–1.15(m,6H).
化合物D39：26mg，ESI[M+H]+＝353.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.23(m,5H),6.31(q,J＝7.0Hz,1H),5.12(s,1H),2.79–2.56(m,4H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.25–1.14(m,6H).
化合物D40：16mg，ESI[M+H]+＝457.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝4.5Hz,1H),7.36–7.20(m,5H),6.32(q,J＝7.0Hz,1H),5.51(s,1H),1.84(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D41：11mg，ESI[M+H]+＝341.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.20(m,5H),6.24(q,J＝7.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.39(s,6H),1.81(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例8本发明化合物D42～D52的制备
目标化合物D42的制备路线：
方法A：
Figure BDA0002716072440000411
方法B：
Figure BDA0002716072440000421
1、化合物D-1的制备
Figure BDA0002716072440000422
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(20g,164mmol)和PPh3(85.9g,328mmol)溶解在THF(300mL)中，然后将DEAD(57.1g,328mmol)的THF(50mL)溶液以10mmol/min的速率滴加至反应体系，再将DPPA(54.1g,197mmol)以6mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(150mL)加至反应体系，用正己烷(3×50mL)萃取，收集最上层，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/50)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物D-1(20g，收率83％)。
2、化合物D-2的制备
Figure BDA0002716072440000431
在室温下，将D-1(4.8g,32.6mmol)和丙炔酸乙酯(6.4g,65.2mmol)溶解在甲苯(100mL)中，然后回流搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(30mL)加至反应体系，用与EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物D-2(1.3g，收率16％)。ESI[M+H]+＝246.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.42–7.29(m,5H),6.58(q,J＝7.1Hz,1H),4.45–4.26(m,2H),2.08(d,J＝7.1Hz,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
3、化合物D-3的制备
Figure BDA0002716072440000432
在室温下，将LiOH.H2O(220mg,5.24mmol)一次性加至化合物D-2(643mg,2.62mmol)的MeOH/THF/H2O(3.5mL,1/1/1.5)溶液，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(10mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物D-3(545mg，收率96％)。ESI[M+H]+＝218.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.38–7.30(m,5H),6.58–6.52(m,1H),2.10(d,J＝7.0Hz,3H).
4、化合物D-4的制备
Figure BDA0002716072440000433
在室温下，将化合物D-3(4.0g,18.4mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.7g,27.7mmol)，DIEA(3.6g,27.9mmol)和HATU(10.5g,27.6mmol)溶解在DMF(80mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将H2O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物D-4(3.8g，收率79％)。ESI[M+H]+＝261.1。
5、化合物D-5的制备
Figure BDA0002716072440000441
在室温下，将化合物D-4(3.7g,14.2mmol)溶解在无水THF(50mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(28mL,1mol/L in THF,28.0mmol)以1.5mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物D-5(2.3g，收率75％)。ESI[M+H]+＝216.1。
6、化合物D-7的制备
Figure BDA0002716072440000442
在室温下，将Br2(2.2g,13.8mmol)加至D-5(2.0g,9.3mmol)氢溴酸水溶液(5mL，40％)的dioxane(20mL)溶液中，将反应体系在50℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，降至室温，将冰水(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品D-7，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
7、化合物D-8的制备
Figure BDA0002716072440000443
在冰水浴0℃下，将NaSEt(942mg,11.2mmol)加至粗品化合物D-7(按照理论量9.3mmol计算)的DMF(20mL)溶液，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，并收集Rf＝0.4～0.6部分得到化合物D-8(478mg，两步收率19％)。ESI[M+H]+＝276.0
8、化合物D-9的制备
Figure BDA0002716072440000451
在冰水浴0℃下，将SO2Cl2(393mg,2.91mmol)加至化合物D-8(400mg,1.45mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩得到粗品化合物D-9(439mg)，粗产品未经纯化，直接用于下一步反应。
9、目标化合物D42的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000452
在室温下，将化合物D-5(200mg,0.93mmol)，PhI(OAc)2(359mg,1.11mmol)溶解在MeOH(5mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(626mg,11.2mmol)分批加至反应体系，在5分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到目标化合物D42(7.3mg，收率2.6％)。
方法B：
Figure BDA0002716072440000453
在室温下，将粗品化合物D-9(150mg,0.44mmol)，Ag2CO3(179mg,0.65mmol)溶解在MeOH(5mL)中，室温搅拌10小时。经TLC监测反应完全后，在冰水浴0℃下，将饱和NaHCO3水溶液(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D42(28mg，收率21％)。ESI[M+H]+＝306.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,0.61H),8.51(s,0.39H),7.35–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.55–6.46(m,1H),3.95(s,2H),3.49(s,3.5H),3.13(s,3.5H),2.13–2.03(m,3H).
10、目标化合物D43～D52的制备
Figure BDA0002716072440000461
目标化合物D43～D49的制备方法类同实施例2目标化合物D2～D10，目标化合物D50～D52的制备方法类同实施例4目标化合物D14～D16。
化合物D43：18mg，ESI[M+H]+＝336.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,0.61H),8.52(s,0.39H),7.34–7.29(m,3H),7.27–7.18(m,2H),6.55–6.46(m,1H),3.35(s,3H),3.24(s,3H),2.31–2.17(m,1H),2.14–2.01(m,4H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物D44：32mg，ESI[M+H]+＝320.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,0.61H),8.51(s,0.39H),7.37–7.28(m,3H),7.27–7.18(m,2H),6.56–6.46(m,1H),4.43–4.40(m,2H),3.94(s,1H),3.78–3.71(m,1.5H),3.53(s,3.5H),2.13–2.03(m,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.27(t,J＝7.0Hz,1.5H).
化合物D45：22mg，ESI[M+H]+＝334.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,0.61H),8.50(s,0.39H),7.35–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.55–6.46(m,1H),5.35–5.30(m,1H),3.95(s,1H),3.52(s,5H),2.13–2.03(m,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,1H),1.46–1.40(m,3H),1.25(t,J＝10.2Hz,2H).
化合物D46：16mg，ESI[M+H]+＝362.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,0.61H),8.51(s,0.39H),7.36–7.26(m,3H),7.25–7.18(m,2H),6.55–6.45(m,1H),4.05(s,1.5H),3.95(s,1H),3.52(s,4.5H),3.32(s,1H),2.13–2.03(m,3H),1.02(s,5.5H),0.94(s,3.5H).
化合物D47：19mg，ESI[M+H]+＝332.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,0.61H),8.49(s,0.39H),7.35–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.56–6.46(m,1H),6.17–5.89(m,1H),5.53–4.83(m,2H),4.23–4.18(m,1.5H),3.94(s,1.5H),3.44(m,3H),3.24–3.09(m,2H),2.13–2.03(m,3H).
化合物D48：35mg，ESI[M+H]+＝344.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,0.61H),8.51(s,0.39H),7.38–7.29(m,3H),7.26–7.19(m,2H),6.55–6.46(m,1H),4.24–4.18(m,1.5H),3.95(s,2H),3.49(s,3H),3.28–3.08(m,1.5H),2.05–1.82(m,6H).
化合物D49：33mg，ESI[M+H]+＝348.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,0.61H),8.50(s,0.39H),7.35–7.28(m,3H),7.24–7.18(m,2H),6.55–6.46(m,1H),4.44–4.40(m,1H),3.95(s,1H),3.75–3.70(m,1.5H),3.54(s,2.5H),2.15–2.05(m,3H),1.43–1.41(m,4.5H),1.27–1.22(m,4.5H).
化合物D50：24mg，ESI[M+H]+＝304.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,0.61H),8.52(s,0.39H),7.37–7.28(m,3H),7.24–7.18(m,2H),6.57–6.46(m,1H),5.12(s,1H),3.74–3.46(m,4H),2.13–2.03(m,3H),1.23(t,J＝6.9Hz,6H).
化合物D51：17mg，ESI[M+H]+＝336.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,0.61H),8.52(s,0.39H),7.35–7.27(m,3H),7.24–7.18(m,2H),6.55–6.47(m,1H),5.23(s,1H),2.78–2.39(m,4H),2.14–2.03(m,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,6H).
化合物D52：20mg，ESI[M+H]+＝328.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,0.61H),8.50(s,0.39H),7.35–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.70(s,1H),6.57–6.49(m,1H),2.25(s,6H),2.13–2.03(m,3H).
实施例9本发明化合物D53～D62的制备
目标化合物D53的制备路线
方法A：
Figure BDA0002716072440000471
方法B：
Figure BDA0002716072440000481
1、化合物E-1的制备
Figure BDA0002716072440000482
在室温下，将(R)-(1-azidoethyl)benzene(5.1g,34.7mmol)和ethyl3-fluoropropiolate(8.1g,69.8mmol)溶解在甲苯(50mL)中，回流搅拌12小时。经TLC监测反应完后，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物E-1(890mg，收率10％)。ESI[M+H]+＝264.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.21(m,5H),6.57–6.53(m,1H),4.45–4.26(m,2H),2.02(d,J＝7.1Hz,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
2、化合物E-2的制备
Figure BDA0002716072440000491
在室温下，将LiOH.H2O(223mg,5.32mmol)一次性加至化合物E-1(700mg,2.66mmol)的MeOH/THF/H2O(3mL,1/1/1)溶液，室温搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(10mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物E-2(586mg，收率94％)。ESI[M+H]+＝236.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.14(m,5H),6.55–6.49(m,1H),2.03(d,J＝7.1Hz,3H).
3、化合物E-3的制备
Figure BDA0002716072440000492
在室温下，将化合物E-2(4.0g,17.01mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.5g,25.63mmol)，DIEA(3.3g,25.51mmol)和HATU(9.7g,27.6mmol)溶解在DMF(80mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将H2O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物E-3(3.1g，收率65％)。ESI[M+H]+＝279.0。
4、化合物E-4的制备
Figure BDA0002716072440000493
在室温下，将化合物E-3(2.6g,9.34mmol)溶解在无水THF(50mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(18.7mL,1mol/L in THF,18.7mmol)以1.5mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物E-4(1.4g，收率64％)。ESI[M+H]+＝234.0。
5、化合物E-6的制备
Figure BDA0002716072440000501
在室温下，将Br2(1.4g,8.76mmol)加至E-4(1.0g,4.29mmol)和氢溴酸水溶液(5mL，40％)的二氧六环(20mL)溶液中，将反应体系在50℃搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，降至室温，将冰水(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品E-6，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
6、化合物E-7的制备
Figure BDA0002716072440000502
在冰水浴0℃下，将NaSEt(433mg,5.15mmol)加至粗品化合物E-6(按照理论量4.29mmol计算)的DMF(10mL)溶液，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，收集Rf＝0.4～0.6部分得到化合物E-7(286mg，两步收率23％)。ESI[M+H]+＝294.0
7、化合物E-8的制备
Figure BDA0002716072440000503
在冰水浴0℃下，将SO2Cl2(184mg,1.36mmol)加至化合物E-7(200mg,0.68mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩得到粗品化合物E-8(205mg)，粗产品未经纯化，直接用于下一步反应。
8、目标化合物D53的制备
方法A：
Figure BDA0002716072440000504
在室温下，将化合物E-4(300mg,1.29mmol)，PhI(OAc)2(621mg,1.93mmol)溶解在MeOH(10mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(869mg,15.49mmol)分批加至反应体系，在5分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D53(17mg，收率4％)。
方法B：
Figure BDA0002716072440000511
在室温下，将粗品化合物E-7(150mg,0.41mmol)，Ag2CO3(171mg,0.62mmol)溶解在MeOH(5mL)中，室温搅拌10小时。经TLC监测反应完全后，在冰水浴0℃下，将饱和NaHCO3水溶液(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D53(31mg，收率23％)。ESI[M+H]+＝324.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,0.7H),3.49(s,1.3H),3.13(s,7H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H).
9、目标化合物D54～D62的制备
目标化合物D54～D59的制备方法类同实施例2目标化合物D2～D10，目标化合物D60～D62的制备方法类同实施例4目标化合物D14～D16。
化合物D54：42mg，ESI[M+H]+＝354.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.28(m,5H),6.51(q,J＝7.1Hz,1H),3.35(s,3H),3.24(s,3H),2.33–2.17(m,1H),2.15–2.01(m,4H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物D55：31mg，ESI[M+H]+＝338.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),4.43–4.40(m,2H),3.95(s,1H),3.78–3.71(m,1.5H),3.52(s,3.5H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.27(t,J＝7.0Hz,1.5H).
化合物D56：12mg，ESI[M+H]+＝352.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,5H),6.53(q,J＝7.1Hz,1H),5.35–5.30(m,1H),3.92(s,1H),3.51(s,5H),2.06(d,J＝7.1Hz,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,1H),1.47–1.40(m,3H),1.24(t,J＝10.2Hz,2H).
化合物D57：21mg，ESI[M+H]+＝366.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.27(m,5H),6.50(q,J＝7.1Hz,1H),4.43–4.40(m,1H),3.94(s,1H),3.74–3.70(m,1.5H),3.50(s,2.5H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.42–1.40(m,4.5H),1.25–1.21(m,4.5H).
化合物D58：12mg，ESI[M+H]+＝350.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),6.17–5.89(m,1H),5.51–4.83(m,2H),4.21–4.18(m,1.5H),3.94(s,1.5H),3.46(m,3H),3.26–3.09(m,2H),2.08(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D59：35mg，ESI[M+H]+＝362.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,5H),6.50(q,J＝7.1Hz,1H),4.22–4.18(m,1.5H),3.96(s,2H),3.49(s,3H),3.28–3.08(m,1.5H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H)，2.05–1.82(m,3H).
化合物D60：24mg，ESI[M+H]+＝322.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),5.17(s,1H),3.80–3.55(m,4H),2.05(d,J＝7.1Hz,3H),1.28–1.15(m,6H).
化合物D61：34mg，ESI[M+H]+＝354.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.30(m,5H),6.53(q,J＝7.1Hz,1H),5.35(s,1H),2.79–2.47(m,4H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.27–1.13(m,6H).
化合物D62：21mg，ESI[M+H]+＝346.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.68(s,1H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),2.27(s,6H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例10本发明化合物D63～D72的制备
目标化合物D63的制备路线
方法A：
Figure BDA0002716072440000521
方法B：
Figure BDA0002716072440000522
化合物D64～67的制备路线：
Figure BDA0002716072440000531
目标化合物D68的制备路线
方法A：
Figure BDA0002716072440000532
方法B：
Figure BDA0002716072440000533
化合物D69～72的制备路线：
Figure BDA0002716072440000534
1、化合物F-1的制备
Figure BDA0002716072440000535
在室温下，将丙炔酸乙酯(9.0g,91.7mmol)和次氯酸叔丁酯(10g,92.1mmol)溶解在叔丁醇(100mL)中，将t-BuOK(2.0g,17.8mmol)在5分钟内分两次加至反应体系，加完后在室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，抽滤，浓缩滤液后得到粗产品F-1,粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
2、化合物F-2的制备
Figure BDA0002716072440000541
在室温下，将上一步的到的粗产品F-1和D-1(3.2g,21.7mmol)溶解在甲苯(100mL)中，然后回流搅拌14小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(30mL)加至反应体系，用与EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物F-2(620mg，收率10％)。ESI[M+H]+＝280.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),4.43–4.33(m,2H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
3、化合物F-3的制备
Figure BDA0002716072440000542
在室温下，将LiOH.H2O(156mg,3.72mmol)一次性加至化合物F-2(520mg,1.86mmol)的MeOH/THF/H2O(3mL,1/1/1)溶液，室温搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(10mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物F-3(445mg，收率95％)。ESI[M+Na]+＝274.1,[M+H-105]+＝148.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),2.08(d,J＝7.0Hz,3H).
4、目标化合物D63～D67的制备
中间体化合物F-4～F-9的制备方法类同实施例8中间体化合物D-4～D-9。
目标化合物D63～D67的制备方法类同实施例8目标化合物D42～D48。
化合物D63：30mg，ESI[M+H]+＝340.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,5H),6.51(q,J＝7.1Hz,1H),3.91(s,0.7H),3.48(s,1.3H),3.12(s,7H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D64：18mg，ESI[M+H]+＝354.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),4.42–4.40(m,2H),3.94(s,1H),3.77–3.71(m,1.5H),3.51(s,3.5H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.28(t,J＝7.0Hz,1.5H).
化合物D65：12mg，ESI[M+H]+＝368.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,5H),6.53(q,J＝7.1Hz,1H),5.36–5.30(m,1H),3.91(s,1H),3.53(s,5H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,1H),1.45–1.40(m,3H),1.24(t,J＝10.2Hz,2H).
化合物D66：10mg，ESI[M+H]+＝380.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),5.24–5.14(m,1H),3.94(s,1H),3.77–3.71(m,1.5H),3.51(s,3.5H),2.54–2.37(m,2H),2.27–2.14(m,2H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.96–1.85(m,1H),1.78–1.66(m,1H).
化合物D67：24mg，ESI[M+H]+＝366.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,5H),6.52(q,J＝7.1Hz,1H),6.17–5.89(m,1H),5.52–4.82(m,2H),4.22–4.18(m,1.5H),3.92(s,1.5H),3.45(m,3H),3.27–3.09(m,2H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H).
5、化合物G-1的制备
Figure BDA0002716072440000551
在室温下，将丙炔酸乙酯(12.0g,122mmol),NBS(26.2g,147mmol)和AgNO3(10.4g,61mmol)溶解在丙酮(400mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，抽滤，浓缩滤液后得到粗产品G-1,粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
6、化合物G-2的制备
Figure BDA0002716072440000552
在室温下，将上一步的到的粗产品G-1和D-1(7.1g,48.2mmol)溶解在甲苯(100mL)中，然后回流搅拌14小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(30mL)加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物G-2(2.3g，收率15％)。ESI[M+H]+＝324.11H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.29(m,5H),6.53(q,J＝7.1Hz,1H),4.45–4.31(m,2H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
7、化合物G-3的制备
Figure BDA0002716072440000553
在室温下，将LiOH.H2O(337mg,8.0mmol)一次性加至化合物G-2(1.3g,4.0mmol)的MeOH/THF/H2O(15mL,1/1/1)溶液，室温搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(10mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体G-3(445mg，收率95％)。ESI[M+H-105]+＝191.0
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48–7.13(m,5H),6.76–6.65(m,1H),2.00(d,J＝5.5Hz,3H).
8、目标化合物D68～D72的制备
中间体化合物G-4～G-9的制备方法类同实施例8中间体化合物D-4～D-9。
目标化合物D68～D72的制备方法类同实施例8目标化合物D42～D48。
化合物D68：22mg，ESI[M+H]+＝384.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,5H),6.51(q,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,0.7H),3.49(s,1.3H),3.13(s,7H),2.06(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D69：54mg，ESI[M+H]+＝398.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.27(m,5H),6.51(q,J＝7.1Hz,1H),4.41–4.38(m,2H),3.92(s,1H),3.76–3.71(m,1.5H),3.52(s,3.5H),2.06(d,J＝7.1Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.25(t,J＝7.0Hz,1.5H).
化合物D70：16mg，ESI[M+H]+＝412.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.51(q,J＝7.1Hz,1H),5.35–5.30(m,1H),3.95(s,1H),3.52(s,5H),2.06(d,J＝7.1Hz,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,1H),1.46–1.40(m,3H),1.25(t,J＝10.2Hz,2H).
化合物D71：18mg，ESI[M+H]+＝424.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,5H),6.50(q,J＝7.1Hz,1H),5.25–5.14(m,1H),3.94(s,1H),3.78–3.71(m,1.5H),3.51(s,3.5H),2.52–2.37(m,2H),2.28–2.12(m,2H),2.07(d,J＝7.1Hz,3H),1.97–1.86(m,1H),1.78–1.64(m,1H).
化合物D72：22mg，ESI[M+H]+＝410.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),6.51(q,J＝7.1Hz,1H),6.17–5.89(m,1H),5.51–4.83(m,2H),4.24–4.18(m,1.5H),3.94(s,1.5H),3.45(m,3H),3.28–3.09(m,2H),2.06(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例11本发明化合物D73～D92的制备
Figure BDA0002716072440000571
Figure BDA0002716072440000581
1、目标化合物D77制备
Figure BDA0002716072440000582
在室温下，将LiOH.H2O(6.9g,164.4mmol)一次性加至ethyl(R)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate(20.0g,81.9mmol)的THF/MeOH/H2O(80mL,1/1/1.5)溶液，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，加H2O(50mL)至浓缩液，在0℃，用1N盐酸调pH＝4～5，析出固体，抽滤，滤饼用水洗，甲基叔丁基醚洗涤，转移至单口瓶，真空干燥得到纯品H-1。将母液用CH2Cl2(5×30mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品，用甲基叔丁基醚洗涤得到纯品H-1。两批总共得到白色固体化合物H-1(15g，收率85％)。ESI[M+H]+＝217.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(brs,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.39–7.27(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.55(q,J＝7.1Hz,1H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).
在室温下，将化合物H-1(13g,60mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(11.7g,120mmol)，DIEA(15.5g,120mmol)和HATU(45.6g,120mmol)溶解在DMF(200mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将H2O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(4×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物H-2(13g，收率84％)。ESI[M+H]+＝260.1。
在室温下，将化合物H-2(13g,50.1mmol)溶解在无水THF(100mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(100.2mL,1mol/L in THF,100.2mmol)以5mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物H-3(9.1g，收率85％)。ESI[M+H]+＝215.1。
在室温下，将化合物H-3(22g,0.10mol)，PhI(OAc)2(49.6g,0.15mol)溶解在MeOH(300mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(67.3g,1.2mol)分批加至反应体系，在60分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(500mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分，得到无色油状化合物H-4(15g，收率54％)，ESI[M+H]+＝277.1和目标化合物D77(5.1g，收率17％)，ESI[M+H]+＝305.01H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.16–7.09(m,2H),6.40(q,J＝6.9Hz,1H),3.15(s,9H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H).
2、目标化合物D73，D74和D75的制备
Figure BDA0002716072440000591
在冰水浴0℃下，将NaH(18mg,60％in mineral oil,0.45mmol)缓慢加至H-4(100mg,0.36mmol)的DMF(5mL)溶液中，加完后在0℃继续搅拌30分钟。用注射器将1-bromobut-2-yne(72mg,0.54mmol)缓慢加至体系，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将饱和氯化铵溶液(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D73(65mg，收率51％)。ESI[M+H-28]+＝357.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.22–7.11(m,3H),6.04(q,J＝7.0Hz,1H),4.03–3.81(m,2H),3.80–3.52(m,2H),3.27(s,3H),3.23(s,3H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H),1.80(t,J＝2.3Hz,3H).
目标化合物D74和D75的制备方法类同目标化合物D73。使用H-4分别同化合物3-bromoprop-1-yne和3-bromoprop-1-ene反应得到。
化合物D74：85mg，ESI[M+H]+＝343.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.41–7.11(m,6H),6.40(q,J＝7.1Hz,1H),4.00–3.50(m,4H),3.28(s,3H),3.21(s,3H),2.45(t,J＝2.4Hz,1H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D75：51mg，ESI[M+H]+＝345.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.45–7.11(m,6H),6.41(q,J＝7.0Hz,1H),6.15–5.91(m,1H),5.50–4.81(m,2H),4.00–3.50(m,4H),3.25(s,3H),3.20(s,3H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).
3、目标化合物D76，D78和D79的制备
Figure BDA0002716072440000601
在室温下，将化合物H-3(1.0g,4.67mmol)，PhI(OAc)2(2.3g,7.14mmol)溶解在MeOH(20mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(3.1g,55.25mmol)分批加至反应体系，在20分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到目标化合物D76(64mg，收率4％)。ESI[M+H]+＝347.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.32–7.27(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.13–7.06(m,2H),6.41(q,J＝7.1Hz,1H),3.49–3.20(m,6H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,9H).
将上述溶剂换成MeOH/EtOH(20mL，v/v＝1/1)可以同时分离得到目标化合物D78和目标化合物D79。
化合物D78：57mg，收率3.8％，ESI[M+H]+＝319.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.03(s,1H),7.41–7.19(m,3H),7.17–7.07(m,2H),6.41(q,J＝6.9Hz,1H),3.44–3.32(m,1H),3.30–3.23(m,1H),3.21(s,3H),3.13(s,3H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物D79：18mg，收率1.2％，ESI[M+H]+＝333.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.12(s,1H),7.42–7.27(m,3H),7.17–7.08(m,2H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),3.46–3.32(m,3H),3.22(s,3H),3.20–3.09(m,1H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).
4、目标化合物D80的制备
Figure BDA0002716072440000611
在室温下，将PTSA.H2O(9.4g,49.4mmol)加至化合物D79(5.0g,16.4mmol)的丙酮(50mL)溶液，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将冰水(50mL)加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到目标化合物D80(2.5g，收率59％)。ESI[M+H]+＝259.11H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.42–7.30(m,3H),7.25–7.20(m,2H),6.39(q,J＝6.8Hz,1H),3.95(s,3H),1.90(d,J＝7.0Hz,3H).
5、目标化合物D81～D86的制备
Figure BDA0002716072440000612
在室温下，将LiOH.H2O(488mg,11.6mmol)一次性加至化合物D80(1.5g,5.8mmol)的THF/MeOH/H2O(14mL,1/1/1.5)溶液，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H2O(10mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5，CH2Cl2(8×15mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到灰色固体化合物H-6(1.1g，收率78％)。ESI[M+H]+＝245.0
化合物H-6(244mg,1mmol)和EtOH在DCC，DMAP条件下缩合得到目标化合物D81(86mg，收率32％)。ESI[M+H]+＝273.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.87(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.25–7.15(m,2H),6.36(q,J＝7.0Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物H-6(244mg,1mmol)与相应醇在催化量浓盐酸条件下反应得到目标化合物D82，D83和D86。
化合物D82：84mg，收率27％，ESI[M+H]+＝315.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝6.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.42–7.28(m,3H),7.25–7.16(m,2H),6.37(q,J＝7.0Hz,1H),4.38–4.12(m,2H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H),1.80–1.69(m,1H),1.69–1.39(m,2H),1.01–0.90(m,6H).
化合物D83：73mg，收率23％，ESI[M+H]+＝315.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.42–7.28(m,3H),7.26–7.21(m,2H),6.38(q,J＝7.0Hz,1H),5.00(p,J＝6.3Hz,1H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.78–1.60(m,4H),1.01–0.89(m,6H).
化合物D86：133mg，收率42％，ESI[M+H]+＝315.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.44–7.29(m,3H),7.26–7.20(m,2H),6.39(q,J＝7.1Hz,1H),4.11–3.98(m,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(s,9H).
化合物H-6(100mg,0.41mmol)与草酰氯在催化量DMF条件下反应得到相应的酰氯，经减压浓缩得到粗品。粗品与相应醇，用CH2Cl2为溶剂反应得到目标化合物D84和D85。
化合物D84：11mg，收率9％，ESI[M+H]+＝297.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.92(s,1H),7.42–7.28(m,3H),7.24–7.12(m,2H),6.42(q,J＝6.9Hz,1H),4.65(q,J＝17.7Hz,2H),2.01–1.84(m,6H).
化合物D85：16mg，收率12％，ESI[M+H]+＝339.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.94(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.16–7.09(m,2H),6.40(q,J＝6.9Hz,1H),5.64(t,J＝6.6Hz,1H),5.05–4.86(m,3H),4.86–4.69(m,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).
6、目标化合物D87，D88和D90的制备
Figure BDA0002716072440000621
化合物D87，D88和D90的制备类同于实施例4化合物D13，D14和D15。H-3与MeOH或者EtOH在1,2-diphenyldiselane和ammonium persulfate条件下反应制备得到目标化合物D87和D88。H-3经过溴代，再与NaSEt反应得到化合物D90。
化合物D87：63mg，ESI[M+H]+＝275.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.23–7.15(m,2H),6.41(q,J＝7.1Hz,1H),4.93(s,1H),3.39(s,3H),3.35(s,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D88：168mg，ESI[M+H]+＝303.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.83(s,1H),7.36–7.27(m,3H),7.21–7.14(m,2H),6.40(q,J＝7.1Hz,1H),5.03(s,1H),3.70–3.46(m,4H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝7.1,1.0Hz,6H).
化合物D90：21mg，ESI[M+H]+＝335.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.22–7.18(m,1H),7.16–7.09(m,2H),6.40(q,J＝6.9Hz,1H),5.23(s,1H),2.79–2.39(m,4H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,6H).
7、目标化合物D89，D91和D92的制备
Figure BDA0002716072440000631
在室温下，将PTSA.H2O(826mg,4.34mmol)加至化合物H-4(400mg,1.45mmol)的丙酮(10mL)溶液，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.5～0.6部分得到化合物H-5(250mg，收率75％)。ESI[M+H]+＝231.0
H-5经醋酸铜氧化得到化合物H-7，再与乙二醇或者频哪醇在对甲苯磺酸甲苯回流条件下制备得到目标化合物D89和D91。
化合物D89：42mg，ESI[M+H]+＝273.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.15–7.09(m,2H),6.41(q,J＝6.9Hz,1H),5.01(p,J＝6.3Hz,1H),4.06–3.76(m,4H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D91：12mg，ESI[M+H]+＝329.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.90(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.26–7.24(m,1H),7.16–7.09(m,2H),6.41(q,J＝6.9Hz,1H),5.03(s,1H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H),1.20(s,12H).
化合物D92的制备类同于实施例4化合物D16。
化合物D92：24mg，ESI[M+H]+＝327.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.16–7.09(m,2H),6.65(s,1H),6.40(q,J＝6.9Hz,1H),2.21(s,6H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例12本发明化合物D93～D107的制备
Figure BDA0002716072440000641
Figure BDA0002716072440000651
1、Ethyl 4-amino-1H-imidazole-5-carboxylate(I-1)的制备
Figure BDA0002716072440000652
在室温下，将4-amino-1H-imidazole-5-carboxamide(3.0g,23.8mmol)，EtOH(30mL)和甲烷磺酸(6mL)依次加入到200mL的封管中，120℃反应10小时。反应液浓缩后用饱和NaHCO3水溶液调pH＝7～8，经EtOAc(3×150mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩得白色固体I-1(3.0g，收率81％)。
2、Ethyl 4-fluoro-1H-imidazole-5-carboxylate(I-2)的制备
Figure BDA0002716072440000653
在冰盐浴-10℃下，将I-1(250mg,1.61mmol)溶于40％的HBF4中，加入NaNO2(117mg,1.69mmol)水(0.15mL)溶液，在高压汞灯(302nm)照射下反应2小时。反应完全后，冰水浴下用1N NaOH水溶液调pH＝7～8，水层用EtOAc(3×10mL)提取，合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到无色油状化合物I-2(100mg，收率39％)。
3、(R)-Ethyl 4-fluoro-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate(I-3)的制备
Figure BDA0002716072440000654
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(134mg,1.1mmol)加到I-2(158mg,1.1mmol)和PPh3(346mg,1.32mmol)的THF(10mL)溶液中，然后将DEAD(230mg,1.32mmol)的THF(1mL)溶液以0.5mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌5小时。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物I-3(70mg，收率27％)。ESI[M+H]+＝263.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.28(m,4H),7.23–7.16(m,2H),6.28(q,J＝7.1Hz,1H),4.39–4.17(m,2H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
4、(R)-4-Fluoro-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid(I-4)的制备
Figure BDA0002716072440000661
在室温下，将NaOH(21.6mg,0.54mmol)的H2O(5mL)溶液一次性加至化合物I-3(70mg,0.27mmol)的EtOH(5mL)溶液中，室温反应5小时。反应完全后，浓缩，降温，用1N HCl调pH＝4～5，EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩得到灰色固体化合物I-4(58mg，总收率93％)。ESI[M+H]+＝235.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,4H),7.24–7.16(m,2H),6.24(q,J＝7.0Hz,1H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).
5、化合物I-5的制备
Figure BDA0002716072440000662
在室温下，将化合物I-4(4.4g,18.8mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.8g,28.7mmol)，DIEA(3.7g,28.6mmol)和HATU(10.9g,28.7mmol)溶解在DMF(50mL)中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将H2O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(4×30mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物I-5(4.7g，收率90％)。ESI[M+H]+＝278.1。
6、化合物I-6的制备
Figure BDA0002716072440000663
在室温下，将化合物I-5(4.7g,16.9mmol)溶解在无水THF(50mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(33.9mL,1mol/L in THF,33.9mmol)以3mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物I-6(3.9g，收率99％)。ESI[M+H]+＝233.1。
7、目标化合物D93和中间体I-7的制备
Figure BDA0002716072440000671
在室温下，将化合物I-6(3.9g,16.8mmol)，PhI(OAc)2(8.1g,25.1mmol)溶解在MeOH(30mL)中，用冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(11.3g,201.4mol)分批加至反应体系，在50分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.3～0.6部分，得到无色油状化合物I-7(684mg，收率14％)，ESI[M+H]+＝295.2和目标化合物D93(52mg，收率0.96％)。ESI[M+H]+＝323.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.42–7.30(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.49(s,6H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
8、目标化合物D94～D107的制备
Figure BDA0002716072440000672
Figure BDA0002716072440000681
目标化合物D94～D100的制备方法类同于实施例2目标化合物D2～D10。
目标化合物D101～D105的制备方法类同于实施例4目标化合物D13～D16。
目标化合物D106～D107的制备方法类同于实施例11目标化合物D84和D86。
化合物D94：19mg，ESI[M+H]+＝351.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.28–7.23(m,2H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),4.45–4.40(m,2H),3.94(s,1H),3.76–3.72(m,1.5H),3.54(s,2.5H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.43–1.41(m,3H),1.27–1.24(m,3H).
化合物D95：12mg，ESI[M+H]+＝365.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.45–7.30(m,3H),7.27–7.23(m,2H),6.25(q,J＝7.0Hz,1H),4.42–4.41(m,1H),3.93(s,1H),3.75–3.72(m,1.5H),3.51(s,2.5H),1.88(d,J＝7.0Hz,3H),1.43–1.40(m,4.5H),1.25–1.20(m,4.5H).
化合物D96：22mg，ESI[M+H]+＝321.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.42–7.31(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),4.07–3.78(m,4H),3.26(s,3H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D97：32mg，ESI[M+H]+＝361.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.44–7.33(m,3H),7.30–7.24(m,2H),6.24(q,J＝7.0Hz,1H),4.22–4.18(m,1.5H),3.97(s,2H),3.48(s,3H),3.28–3.09(m,1.5H),2.05–1.82(m,6H).
化合物D98：42mg，ESI[M+H]+＝359.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.28–7.23(m,2H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),4.04–3.78(m,6H),2.03–1.82(m,6H).
化合物D99：18mg，ESI[M+H]+＝379.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.42–7.30(m,3H),7.27–7.23(m,2H),6.22(q,J＝7.0Hz,1H),4.03(s,1.5H),3.95(s,1H),3.54(s,4.5H),3.30(s,1H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(s,5.5H),0.94(s,3.5H).
化合物D100：16mg，ESI[M+H]+＝377.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.43–7.32(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.24(q,J＝7.0Hz,1H),4.07–3.78(m,5H),3.31(s,1H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,5.5H),0.96(s,3.5H).
化合物D101：46mg，ESI[M+H]+＝321.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.24–7.17(m,2H),6.34(q,J＝6.9Hz,1H),5.28(d,J＝1.8Hz,1H),3.88–3.24(m,4H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物D102：27mg，ESI[M+H]+＝293.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.44–7.30(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),4.87(s,1H),3.36(s,3H),3.32(s,3H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D103：31mg，ESI[M+H]+＝349.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.27(q,J＝7.0Hz,1H),5.00(s,1H),3.98–3.90(m,2H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H),1.18–1.15(m,12H).
化合物D104：28mg，ESI[M+H]+＝353.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.42–7.30(m,3H),7.28–7.23(m,2H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),5.35(d,J＝1.8Hz,1H),2.78–2.39(m,4H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物D105：37mg，ESI[M+H]+＝345.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.28–7.23(m,2H),6.68(s,1H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),2.23(s,6H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物D106：28mg，ESI[M+H]+＝315.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.44–7.30(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.23(q,J＝7.0Hz,1H),4.65(q,J＝17.7Hz,2H),2.01–1.84(m,6H).
化合物D107：35mg，ESI[M+H]+＝333.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.40–7.30(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.21(q,J＝7.0Hz,1H),4.11–3.99(m,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.00(s,9H).
实施例13本发明化合物D108的制备
Figure BDA0002716072440000701
1、化合物108-1的制备
Figure BDA0002716072440000702
在室温下，将ethyl(R)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate(5.0g,20.5mmol)，NCS(3.3g,24.7mmol)溶于乙腈(50mL)溶液，回流搅拌3小时。经TLC监测反应完全，将反应体系降至室温，加入H2O(100mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/200～1/50)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)监测，收集到得到化合物108-1(1.56g，收率39％)。ESI[M+H]+＝279.0,175.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.21–7.14(m,2H),6.73(q,J＝7.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.98(d,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
2、目标化合物D108的制备
Figure BDA0002716072440000703
中间体化合物108-2～108-4的制备方法类同实施例12中间体I-4，I-5，I-6。目标化合物D108的制备方法类同实施例12目标化合物D93，使用化合物108-4为原料。
4.6g化合物108-1为起始原料，最终得到目标化合物D108(38mg，四步总收率0.68％)。ESI[M+H]+＝339.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,0.48H),8.22(s,0.56H),7.40–7.27(m,3H),7.22–7.10(m,2H),6.73–6.62(m,0.50H),6.62–6.52(m,0.48H),3.94(s,1H),3.49(s,3H),3.22(s,5H),2.02(d,J＝7.1Hz,1.5H),1.98(d,J＝7.2Hz,1.5H).
实施例14本发明化合物D109～118的制备
Figure BDA0002716072440000711
1、化合物J-1的制备
Figure BDA0002716072440000712
在室温下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(1.7g,14.1mmol),2-(三氯乙酰基)吡咯(3.0g,14.1mmol)和PPh3(4.5g,17.0mmol)溶解在干燥的THF(20mL)中，将体系用氮气保护，用冰水浴将温度降至0℃。将DEAD(0.44mL,17.0mmol)以1mmol/min的速率滴加至体系，室温反应5小时。经TLC监测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(20mL)终止。反应体系经EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品，经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/15)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)监测，收集Rf＝0.6～0.7部分，得到无色油状化合物J-1(2.66g，收率60％)。
2、化合物J-2的制备
Figure BDA0002716072440000721
在室温下，将J-1(2.3g,7.3mmol)和K2CO3(4.0g,29.2mmol)溶解在MeOH(20mL)中，室温反应10分钟。经TLC监测反应完全，反应体系抽滤，滤饼用MeOH(10mL)洗涤，滤液未经进一步纯化直接用于下一步反应。
3、化合物J-3的制备
Figure BDA0002716072440000722
在室温下，将NaOH(584mg,29.2mmol)的H2O(10mL)溶液一次性加入到上一步反应J-2的MeOH溶液中，在60℃搅拌2小时，经TLC监测反应完全，冷却，用浓盐酸酸化反应体系至pH＝4～5，用CH2Cl2萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品，用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到灰色固体产品J-3(1.2g，两步收率76％)。ESI[M+H]+＝216.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,1H),7.26–7.21(m,1H),7.18–7.10(m,J＝5.7,2.7,1.1Hz,1H),7.06–7.02(m,J＝2.5,1.9Hz,0H),6.56(q,J＝7.0Hz,0H),6.21(dd,J＝3.9,2.7Hz,0H),1.81(d,J＝7.1Hz,2H).
4、目标化合物D109～D118的制备
目标化合物D109的制备方法类同实施例1目标化合物D1的制备方法。
目标化合物D110～D116的制备方法类同实施例2目标化合物D2～D8制备方法，目标化合物D117的制备方法类同实施例3目标化合物D11的制备方法，目标化合物D118的制备方法类同实施例4目标化合物D16的制备方法。
化合物D109：82mg，ESI[M+H]+＝304.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.00(d,J＝3.0Hz,2H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.20–6.15(m,1H),3.92(s,0.7H),3.49(s,1.3H),3.13(s,7H),1.80(d,J＝7.1Hz,3H).4、目标化合物D112～120的制备
化合物D110：34mg，ESI[M+H]+＝334.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.00(d,J＝3.0Hz,2H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.20–6.15(m,1H),3.35(s,3H),3.24(s,3H),2.31–2.17(m,1H),2.14–2.01(m,1H),1.80(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物D111：22mg，ESI[M+H]+＝318.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),7.00(d,J＝3.0Hz,2H),6.63(q,J＝7.0Hz,1H),6.20–6.15(m,1H),4.43–4.40(m,2H),3.95(s,1H),3.78–3.71(m,1.5H),3.50(s,3.5H),1.80(d,J＝7.1Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.28(t,J＝7.0Hz,1.5H).
化合物D112：42mg，ESI[M+H]+＝332.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.26(m,2H),7.25–7.20(m,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,2H),7.00(d,J＝3.0Hz,2H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.22–6.17(m,1H),5.35–5.30(m,1H),3.95(s,1H),3.52(s,5H),1.80(d,J＝7.1Hz,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,1H),1.45–1.40(m,3H),1.25(t,J＝10.2Hz,2H).
化合物D113：22mg，ESI[M+H]+＝360.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,2H),7.00(d,J＝3.0Hz,2H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.20–6.15(m,1H),4.87(s,1H),3.95(s,1H),3.51(s,5H),1.80(d,J＝7.1Hz,3H),1.65–1.62(m,2.5H),1.60–1.55(m,1.5H),1.50–1.45(m,1.5H),1.40–1.35(m,3.5H),1.24–1.20(m,1H).
化合物D114：22mg，ESI[M+H]+＝360.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.25–7.20(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.02(d,J＝3.0Hz,2H),6.62(q,J＝7.0Hz,1H),6.20–6.15(m,1H),4.04(s,1.5H),3.95(s,1H),3.52(s,4.5H),3.32(s,1H),1.82(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(s,5.5H),0.94(s,3.5H).
化合物D115：32mg，ESI[M+H]+＝330.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,2H),7.24–7.20(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.01(d,J＝3.0Hz,2H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.20–5.89(m,2H),5.51–4.83(m,2H),4.21–4.18(m,1.5H),3.92(s,1.5H),3.45(m,3H),3.26–3.09(m,2H),1.80(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D116：42mg，ESI[M+H]+＝342.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.05(d,J＝3.0Hz,2H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.21–6.15(m,1H),4.22–4.18(m,1.5H),3.96(s,2H),3.49(s,3H),3.28–3.08(m,1.5H),2.04–1.82(m,3H),1.81(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D117：122mg，ESI[M+H]+＝258.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,2H),7.04(d,J＝3.0Hz,2H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.25–6.19(m,1H),3.94(s,3H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D118：28mg，ESI[M+H]+＝326.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.06(d,J＝3.0Hz,2H),6.70(s,1H),6.61(q,J＝7.0Hz,1H),6.20–6.15(m,1H),2.24(s,6H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例15本发明化合物D119～D129的制备
Figure BDA0002716072440000741
1、化合物K-1的制备
Figure BDA0002716072440000742
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(5.8g,47.5mmol)加入到ethyl3-fluoro-1H-pyrrole-2-carboxylate(5.0g,31.8mmol)和PPh3(12.5g,47.7mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(8.3g,47.7mmol)的THF(100mL)溶液以2mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物K-1(7.0g，收率84％)。ESI[M+H]+＝262.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.21(m,3H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.76(dd,J＝5.1,3.3Hz,1H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),5.93(d,J＝3.2Hz,1H),4.37–4.11(m,2H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
2、目标化合物D119～129的制备
目标化合物D119的制备方法类同于实施例1目标化合物D1。
目标化合物D120～D125的制备方法类同于实施例2目标化合物D2～D10。
目标化合物D126～D129的制备方法类同于实施例4目标化合物D13～D16。
化合物D119：111mg，ESI[M+H]+＝322.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.17–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.92(s,0.7H),3.49(s,1.3H),3.13(s,7H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D120：27mg，ESI[M+H]+＝358.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.15–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(d,J＝3.2Hz,1H),4.07–3.78(m,6H),2.03–1.82(m,3H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D121：33mg，ESI[M+H]+＝320.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.19–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.41(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(d,J＝3.2Hz,1H),4.07–3.78(m,4H),3.26(s,3H),1.78(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D122：34mg，ESI[M+H]+＝360.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.17–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.41(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(d,J＝3.2Hz,1H),4.23–4.16(m,1.5H),3.95(s,2H),3.47(m,3H),3.27–3.08(m,1.5H),2.03–1.82(m,3H),1.73(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D123：31mg，ESI[M+H]+＝352.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.17–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.35(s,3H),3.24(s,3H),2.31–2.17(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物D124：28mg，ESI[M+H]+＝350.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),7.24–7.21(m,1H),7.17–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.40(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(d,J＝3.2Hz,1H),4.43–4.40(m,2H),3.95(s,1H),3.77–3.71(m,1.5H),3.51(s,2.5H),1.78(d,J＝7.1Hz,3H),1.44–1.40(m,3H),1.28–1.24(m,3H).
化合物D125：11mg，ESI[M+H]+＝364.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.18–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(d,J＝3.2Hz,1H),4.42–4.40(m,1H),3.94(s,1H),3.75–3.70(m,1.5H),3.52(s,2.5H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H),1.43–1.41(m,4.5H),1.25–1.22(m,4.5H).
化合物D126：27mg，ESI[M+H]+＝320.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.16–7.08(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.42(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(d,J＝3.2Hz,1H),5.25(s,1H),3.70–3.46(m,4H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H),1.17–1.15(m,6H).
化合物D127：22mg，ESI[M+H]+＝292.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.17–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.41(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(d,J＝3.2Hz,1H),5.05(s,1H),3.35(s,3H),3.31(s,3H),1.75(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D128：34mg，ESI[M+H]+＝352.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.18–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(d,J＝3.2Hz,1H),5.36(s,1H),2.80–2.39(m,4H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H),1.27–1.13(m,6H).
化合物D129：33mg，ESI[M+H]+＝344.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,2H),7.24–7.20(m,1H),7.17–7.09(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.67(s,1H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),5.91(d,J＝3.2Hz,1H),2.20(s,6H),1.77(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例16本发明化合物D130～D134的制备
Figure BDA0002716072440000761
Figure BDA0002716072440000771
1、化合物L-1的制备
Figure BDA0002716072440000772
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(6.9g,56.5mmol)加入到ethyl1H-pyrrole-2-carboxylate(5.0g,35.9mmol)和PPh3(14.8g,56.4mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(9.8g,56.3mmol)的THF(20mL)溶液以2mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物L-1(4.0g，收率46％)。ESI[M+H]+＝244.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,2H),7.28–7.22(m,1H),7.20–7.12(m,2H),7.07–6.99(m,1H),6.63(q,J＝7.1Hz,1H),6.25–6.17(m,1H),4.36–4.16(m,2H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
2、化合物L-2的制备
Figure BDA0002716072440000773
在室温下，将L-1(2.0g,8.2mmol)和Selectfluor(6.4g,18.1mmol)溶解在乙腈(50mL)溶液中，然后室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物L-2(410mg，收率19％)。ESI[M+H]+＝262.11H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,2H),7.26–7.20(m,3H),6.89(dd,J＝5.9,4.4Hz,1H),6.80(q,J＝7.1Hz,1H),5.60–5.52(m,1H),4.33–4.19(m,2H),1.89(dd,J＝7.3,2.3Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
3、目标化合物D130～D134的制备
目标化合物D130的制备方法类同于实施例1目标化合物D1。
目标化合物D131～D132的制备方法类同于实施例2目标化合物D2～D10。
目标化合物D133～D134的制备方法类同于实施例4目标化合物D14和D16。
化合物D130：32mg，ESI[M+H]+＝322.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.22(m,5H),6.94(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),6.80(q,J＝7.3Hz,1H),5.59–5.53(m,1H),3.92(s,0.7H),3.49(s,1.3H),3.13(s,7H),1.91–1.87(m,3H).
化合物D131：41mg，ESI[M+H]+＝320.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.25(m,5H),6.93(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),6.82(q,J＝7.3Hz,1H),5.59–5.54(m,1H),4.07–3.78(m,4H),3.26(s,3H),1.91–1.85(m,3H).
化合物D132：37mg，ESI[M+H]+＝360.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.24(m,5H),6.92(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),6.83(q,J＝7.3Hz,1H),5.59–5.53(m,1H),4.22–4.18(m,1.5H),3.94(s,2H),3.46(s,3H),3.28–3.08(m,1.5H),2.04–1.82(m,6H).
化合物D133：22mg，ESI[M+H]+＝320.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.22(m,5H),6.93(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),6.81(q,J＝7.3Hz,1H),5.58–5.53(m,1H),5.24(s,1H),3.76–3.42(m,4H),1.91–1.86(m,3H),1.25–1.11(m,6H).
化合物D134：32mg，ESI[M+H]+＝344.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.24(m,5H),6.94(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),6.83(q,J＝7.3Hz,1H),6.65(s,1H),5.57–5.53(m,1H),2.27(s,6H),1.92–1.86(m,3H).
实施例17本发明化合物D135～D144的制备
Figure BDA0002716072440000791
1、化合物M-1的制备
Figure BDA0002716072440000801
在室温下，将3,4-difluoro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid(1.0g,6.8mmol)，DCC(2.1g,10.2mmol)和DMAP(1.3g,10.6mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，室温搅拌5分钟，再用注射器将EtOH(470mg,10.2mmol)缓慢加至反应体系，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全，经过减压浓缩将溶剂移除，加入甲基叔丁基醚搅拌，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物M-1(800mg，收率67％)。ESI[M+H]+＝176.1
2、化合物M-2的制备
Figure BDA0002716072440000802
在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(6.9g,56.5mmol)加入到M-1(800mg,35.9mmol)和PPh3(14.8g,56.4mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(9.8g,56.3mmol)的THF(20mL)溶液以2mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物M-2(1.0g，收率46％)。ESI[M+H]+＝280.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,3H),7.17–7.12(m,2H),6.63(dd,J＝4.6,2.2Hz,1H),6.53–6.46(m,1H),4.33–4.23(m,2H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
3、目标化合物D135～144的制备
目标化合物D135的制备方法类同于实施例1目标化合物D1。
目标化合物D136～D141的制备方法类同于实施例2目标化合物D2～D10。
目标化合物D142～D144的制备方法类同于实施例4目标化合物D13～D16。
化合物D135：27mg，ESI[M+H]+＝340.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,3H),7.17–7.12(m,2H),6.63(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.53–6.46(m,1H),3.92(s,0.7H),3.49(s,1.3H),3.13(s,7H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D136：28mg，ESI[M+H]+＝378.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,3H),7.17–7.12(m,2H),6.60(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.53–6.46(m,1H),4.22–4.18(m,1.5H),3.96(s,2H),3.48(s,3H),3.28–3.08(m,1.5H),2.04–1.82(m,3H),1.70(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D137：40mg，ESI[M+H]+＝370.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,3H),7.16–7.12(m,2H),6.63(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.52–6.46(m,1H),3.35(s,3H),3.25(s,3H),2.33–2.17(m,1H),2.14–2.01(m,1H),1.75(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物D138：22mg，ESI[M+H]+＝368.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,3H),7.17–7.12(m,2H),6.61(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.52–6.42(m,1H),4.43–4.40(m,2H),3.93(s,1H),3.74–3.71(m,1.5H),3.54(s,2.5H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H),1.44–1.41(m,3H),1.29–1.24(m,3H).
化合物D139：32mg，ESI[M+H]+＝382.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,3H),7.15–7.10(m,2H),6.63(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.51–6.46(m,1H),4.42–4.40(m,1H),3.92(s,1H),3.75–3.70(m,1.5H),3.52(s,2.5H),1.73(d,J＝7.1Hz,3H),1.43–1.41(m,4.5H),1.26–1.22(m,4.5H).
化合物D140：42mg，ESI[M+H]+＝338.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,3H),7.16–7.12(m,2H),6.61(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.52–6.46(m,1H),4.07–3.78(m,4H),3.26(s,3H),1.71(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D141：23mg，ESI[M+H]+＝376.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,3H),7.15–7.12(m,2H),6.63(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.53–6.46(m,1H),4.07–3.78(m,6H),2.03–1.82(m,3H),1.71(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物D142：34mg，ESI[M+H]+＝338.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.18–7.12(m,2H),6.63(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.53–6.46(m,1H),5.24(s,1H),3.80–3.46(m,4H),1.71(d,J＝7.1Hz,3H),1.29–1.15(m,6H).
化合物D143：31mg，ESI[M+H]+＝370.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,3H),7.16–7.11(m,2H),6.62(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.54–6.46(m,1H),5.45(s,1H),2.88–2.39(m,4H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H),1.26–1.13(m,6H).
化合物D144：62mg，ESI[M+H]+＝362.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,3H),7.17–7.10(m,2H),6.71(s,1H),6.61(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),6.53–6.44(m,1H),2.28(s,6H),1.75(d,J＝7.1Hz,3H).
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
实验例1本发明化合物在大鼠体内可以产生确切的，一过性的全身麻醉作用
仪器设备：多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)，计时器。
实验方法：采用序贯法(Up-and-down method)测定本发明化合物产生全身麻醉作用的半数有效剂量(ED50)。选择体重范围在250～300克的成年雄性SD大鼠进行试验。将上述实施例中化合物和对照药物依托咪酯、CPMM溶解于二甲基亚砜(DMSO)，空白对照组给予等体积DMSO。试验时经大鼠尾静脉给药，每只大鼠给药体积为0.6ml、给药速度为0.1ml/秒。
评价指标：麻醉的终点指标：以大鼠前爪翻正反射消失(LORR)作为判定麻醉的终点指标；全身麻醉效应：以大鼠前爪翻正反射消失持续30秒作为产生全身麻醉效应的指标；麻醉恢复指标：以大鼠前爪翻正反射恢复作为麻醉恢复的指标。
实验结果(表1)：
本发明化合物和对照依托咪酯、CPMM一样可以产生确切的、一过性的全身麻醉作用。并且本发明化合物表现出与依托咪酯、CPMM一样或更好的效价。
表1本发明化合物在大鼠体内的有效性及安全窗
Figure BDA0002716072440000821
Figure BDA0002716072440000831
备注：
*括号内数字表示95％可信限(mg/kg)；
+表示测得的ED50在0.04-0.50mg/kg范围(包括0.04mg/kg和0.50mg/kg)；
++表示测得的ED50在0.50-1.00mg/kg范围(不包括0.50mg/kg、包括1.00mg/kg)；
+++表示测得的ED50在1.00-2.00mg/kg范围(不包括1.00mg/kg、包括2.00mg/kg)；
++++表示测得的ED50在2.00-6.00mg/kg范围(不包括2.00mg/kg、包括6.00mg/kg)；
+++++表示测得的ED50大于6.00mg/kg(不包括6.00mg/kg)。
实验例2本发明化合物在等效剂量下(2ED50)均表现出快速起效和恢复迅速的药理效应
仪器设备：多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)，计时器。
实验方法：选择体重范围在250～300克的成年雄性SD大鼠进行试验(n＝8)。将上述实施例中化合物和对照药物依托咪酯、CPMM溶解于二甲基亚砜(DMSO)，空白对照组给予等体积DMSO。采用致大鼠翻正反射消失的2ED50剂量进行试验。试验时经大鼠尾静脉给药，每只大鼠给药体积为0.6ml、给药速度为0.1ml/s。
评价指标：起效时间：从药物注射完毕到大鼠前爪翻正反射消失的时间；麻醉持续时间：从大鼠前爪翻正反射消失到大鼠前爪翻正反射恢复的时间；麻醉恢复时间：从大鼠前爪翻正反射消失到完全恢复的时间；
实验结果(表2，表3)：
本发明化合物和对照依托咪酯、CPMM一样都表现出起效迅速、并能快速恢复的特点。药理作用的持续时间均能满足全身麻醉快速诱导时的时间需要和诊断性检查、短小创伤性检查或操作的时间需要。实验中，本发明化合物的不良反应的种类及发生率大部分都少于对照依托咪酯和CPMM。
表2本发明化合物在大鼠体内的药理效应
Figure BDA0002716072440000832
Figure BDA0002716072440000841
表3本发明化合物在等效剂量(2ED50)下的不良反应(n＝8)
Figure BDA0002716072440000842
Figure BDA0002716072440000851
Figure BDA0002716072440000861
实验例3本发明化合物在体外细胞试验中对肾上腺皮质功能的几乎没有抑制作用
仪器设备：多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，离心机(型号：Allegra X-12,生产厂家：美国BECKMAN COULTER)。
实验方法：采用人肾上腺皮质癌细胞系H295R(NCI-H295R)，评价各种化合物抑制体外类固醇合成的能力。在培养的细胞中加入溶媒DMSO、依托咪酯、CPMM、依托咪酯的代谢产物依托咪酯酸、及本发明化合物进行孵育，孵育浓度及浓度梯度为0.1nM、1nM、10nM、50nM、100nM、300nM、1000nM、10000nM。随后采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定细胞分泌的皮质醇和皮质酮以判断本发明化合物是否存在对肾上腺皮质功能的抑制作用。
评价指标：EC50(皮质醇)：培养基中皮质酮浓度降低50％所需的药物浓度；EC50(皮质酮)：培养基中皮质醇浓度降低50％所需的药物浓度
实验结果(图1)：
本发明化合物达到了设计要求，试验中各化合物的EC50值均明显大于依托咪酯，略大于或明显大于CPMM，结果表明本发明化合物对体外肾上腺皮质激素的合成几乎没有抑制作用。
实验例4本发明化合物在大鼠体内对肾上腺皮质功能没有抑制作用
仪器设备：多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，离心机(型号：Allegra X-12,生产厂家：美国BECKMAN COULTER)，电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)，计时器。
实验方法：选择体重范围在250～350克的成年雄性SD大鼠进行试验(n＝8)。试验统一在上午开始。待大鼠尾静脉留置针安置完毕后给予***(0.5mg/kg)。两小时后，进行第一次采血(S1)；采血后再注射***(0.2mg/kg)以及2ED50剂量的实施例中化合物、对照药物依托咪酯和丙泊酚，空白对照组给予等体积0.9％生理盐水。所有化合物或药物均定容为0.6ml，匀速给药，速度0.1ml/s。15分钟后注射外源性ACTH(25ug/kg)；给予ACTH 30分钟后再次采集血样(S2)。血样采集后在室温下静置30-60分钟，随后使用3500rpm转速离心10分钟，取上清液后再次使用15000rpm转速离心5分钟后冻存于-20℃冰箱。取样后2-3天内，采用(HPLC-MS/MS)测量大鼠血清皮质酮的浓度，以判断本发明化合物是否存在对肾上腺皮质功能的抑制作用。
评价指标：给药前后大鼠血清皮质酮浓度的变化。
实验结果(表4，图2)：
给予外源性ACTH刺激后，本发明化合物组和对照组生理盐水(0.9％NaCl)、丙泊酚(PRO)一样，大鼠血清皮质酮浓度明显上升，而依托咪酯(ET)组血清皮质酮没有变化且呈下降趋势。结果表明本发明化合物对大鼠肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用。
表4本发明化合物对大鼠肾上腺皮质功能的影响
Figure BDA0002716072440000881
实验例5本发明化合物对大鼠的循环功能影响轻微
仪器设备：DSI(Data Science International，Inc.)小动物植入式生理信号遥测***包括植入子(型号HD-S21，DSI公司，美国)、接收板(型号RPC-1，DSI公司，美国)、信号转换器(型号DEM，DSI公司，美国)、灌注胶(型号，DSI公司，美国)、纤维蛋白膜(DSI公司，美国)等。小动物呼吸机(型号：HX-101E，生产厂家：成都泰盟科技有限责任公司)；电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)
实验方法：利用小动物植入式生理信号遥测***(Data Science International，DSI))监测大鼠的循环功能。选择体重范围在250～350克的成年雄性SD大鼠进行试验(n＝6)。首先进行动物模型的建立，置入左心室导管、腹主动脉导管并进行心电导线的置放。术后至少稳定一周后可采集信号开始试验。试验开始，待大鼠尾静脉留置针安置完毕后连接延长管，将大鼠连同饲养笼一起放在信号接收器上开始采集数据。30分钟后分别给予2ED50剂量的实施例中化合物、对照药物依托咪酯和丙泊酚。所有化合物或药物均定容为0.6ml，匀速给药，速度0.1ml/s。药物注射完毕后观察并记录大鼠的药理效应、不良反应及行为表现等。
数据采集：完成软件设置采集数据的参数后，打开植入子的电源，即可开始采集数据。本实验设定实验数据记录频率为15秒一次，在大鼠给药前后均持续记录15分钟。数据采集结束，停止试验。
评价指标：采集给药过程中和给药后15分钟内大鼠心率、血压等数据，以平均动脉压(MAP)和心率(HR)为代表性指标判断本发明化合物对大鼠循环功能的影响。
实验结果(图3、图4、图5、图6)：
本发明化合物和对照依托咪酯一样给药后有轻微的循环功能的抑制效应，但很快上升至基线附近，而对照丙泊酚则表现出对循环***功能的明显抑制。
实验例6本发明化合物在大鼠体内持续输注1小时后仍可快速恢复
仪器设备：微量注射泵(型号：SN-50F6，生产厂家：深圳圣诺医疗设备有限公司)，多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，计时器。
实验方法：选择体重范围在250～350克的成年雄性SD大鼠进行持续输注试验。将本发明化合物、对照药物依托咪酯和CPMM，以2倍MIR(最小输注速度)的剂量进行经大鼠尾静脉持续输注，自至其翻正反射消失开始维持翻正反射消失持续1小时，记录停止输注后实验动物的苏醒时间和完全恢复时间。
评价指标：持续输注开始到大鼠前爪翻正反射消失的时间；持续输注1小时后从停止输注到大鼠前爪翻正反射恢复的时间；持续输注1小时后从停止输注到大鼠完全恢复的时间。
结果显示(表5)：
本发明化合物以2倍MIR剂量持续输注1小时后，其恢复时间与单次静脉注射2ED50剂量后相比，没有明显延长，并在恢复时间上短于或相当于依托咪酯。其不良反应的种类和发生率也明显少于依托咪酯和CPMM。
表5本发明化合物持续输注的药理效应
Figure BDA0002716072440000891
综上，本发明公开了一种结构新颖的酮取代杂环化合物。该酮取代杂环化合物具有良好的中枢神经***的抑制效应，可以产生镇静、催眠和/或全身麻醉的作用，可以控制癫痫持续状态；该酮取代杂环化合物在保持优异的麻醉活性的同时，还具有起效迅速、快速恢复的特点；与此同时，该酮取代杂环化合物对肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用，副作用小，解决了本领域的技术难题。本发明为临床上筛选和/或制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物以及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003587227230000011
其中，R2为甲基；
Y1选自N或CR5a，Y2选自N或CR5b；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～5烷基；
M选自CO或CR6R7，R6选自氢、XbR4b，R7选自氢、XcR4c；
X为O或S；Xb为O或S；Xc为O或S；
Ra选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6炔基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、羟基；
R4b、R4c各自独立的选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6炔基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
Figure FDA0003587227230000012
式II中，X为O或S；
Ra选自取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6炔基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、羟基；
Y1选自N或CR5a，Y2选自N或CR5b；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～5烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式II所示化合物的结构如式II-1、式II-2、式II-3或式II-4所示：
Figure FDA0003587227230000021
其中，X为O或S；
Ra选自取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C2～4炔基、取代或未取代的C2～4烯基、取代或未取代的4元饱和氧杂环基、取代或未取代的4元饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～3烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：X为O；所述卤素为氟、氯、溴。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
Figure FDA0003587227230000022
其中，R7选自氢或XcR4c；
X、Xb、Xc各自独立的选自O或S；
Ra、R4b、R4c各自独立的选自C1～6烷基、C2～6炔基、C2～6烯基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、羟基；
Y1选自N或CR5a，Y2选自N或CR5b；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～5烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式III所示化合物的结构如式III-1、式III-2、式III-3或式III-4所示：
Figure FDA0003587227230000031
其中，R7选自氢或XcR4c；
X、Xb、Xc各自独立的选自O或S；
Ra、R4b、R4c各自独立的选自C1～5烷基、C2～4炔基、C2～3烯基、4元饱和环烷基；
R5a、R5b、R3各自独立的选自氢、卤素、C1～3烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴。
8.以下化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003587227230000041
Figure FDA0003587227230000051
Figure FDA0003587227230000061
Figure FDA0003587227230000071
Figure FDA0003587227230000081
Figure FDA0003587227230000091
Figure FDA0003587227230000101
Figure FDA0003587227230000111
9.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～8任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
10.权利要求1～8任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备镇静、催眠、麻醉、和/或可用于控制癫痫持续状态的药物中的用途。
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011005969A2 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 The General Hospital Corporation Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis
EP3184512B1 (en) * 2012-01-13 2020-12-23 The General Hospital Corporation Anesthetic compounds and related methods of use
CN103588757B (zh) * 2013-01-04 2014-11-12 四川大学华西医院 超短效麻醉效应的n-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途
CN103739553B (zh) * 2013-12-23 2014-11-12 四川大学华西医院 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途
CN107652239B (zh) * 2017-02-24 2020-08-04 四川大学华西医院 N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途
CN109748876A (zh) * 2017-11-02 2019-05-14 北京蓝丹医药科技有限公司 依托咪酯衍生物及其制备方法
CN110669017B (zh) * 2019-10-11 2023-08-04 成都麻沸散医药科技有限公司 多取代***甲酸酯类衍生物及其用途

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