CN114948953A - 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途 - Google Patents

一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途，属于医药化学领域。本发明具体提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备镇痛和/或***物中的用途。本发明化合物及其盐可在制备作为经静脉途径对动物或人产生全身麻醉作用的中枢抑制性药物和/或镇痛药物中应用，其静脉注射能够发挥速效、短效的全身麻醉和/或镇痛作用，与传统利多卡因相比治疗指数更高、麻醉后恢复时间更短、苏醒质量更好、不良反应率更低，并且具有心脏保护作用，可作为理想的***物。

Description

一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途。
背景技术
利多卡因(Lidocaine)，一种临床上长期应用于局部神经阻滞、硬膜外麻醉的局部***(局麻药)，该药物兼具表明穿透力强、药效强而持久的优点，既可以用于注射作局部麻醉，也可浸润作表面麻醉。同时多项研究表明，利多卡因不仅可用于禽类动物鸡和哺乳动物狗、马、猪、羊驼等的麻醉，并且在临床围术期进行利多卡因静脉注射，不但能够高效地进行全身麻醉辅助，而且还可以显著减少术后疼痛发生率、减少术中阿片类药物消耗、促进术后患者肠功能恢复以及减少住院时间和康复时间，术后持续静脉输注利多卡因也有明显镇痛效果，具有硬膜外输注利多卡因相同的疗效。
Figure BDA0003719115370000011
但是，利多卡因具有安全剂量范围窄，同时具有对心脏负性肌力作用、神经***的毒性作用、肝功能受损患者的蓄积作用等诸多不良作用，并且对于不同外科手术表现出不同程度的临床效益和毒副作用，因此该药物经静脉注射发挥其功效在临床应用中受到了很大程度的抑制。
在保证药物的药理活性前提下，获得不会产生明显心脏毒性、安全性更高的静脉注射用兼具高效镇痛和全身麻醉作用的药物，可降低酰胺类***在围术期静脉注射用药的副作用、提高其安全性，从而使这类药物的应用范围更加广泛，具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备镇痛和/或***物中的用途：
Figure BDA0003719115370000021
其中，
X选自于-NH-或-O-；
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、三氟甲基、卤素、羧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基、苯基；
R6、R7分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-C(O)R8；所述烷基的取代基为羟基、C1～C8烷氧基、羧酸酯基；
或者，当X选自于-NH-时，R6和R7连接形成
Figure BDA0003719115370000022
Figure BDA0003719115370000023
或者，当X选自于-O-时，R6和R7连接形成
Figure BDA0003719115370000024
Figure BDA0003719115370000025
R8选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R1’～R10’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羧基、羟基、氨基；所述烷基的取代基为卤素、羟基、氨基、羧基、C1～C8烷氧基、-N(H)R9；或者，R1’～R10’中同一个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；或者，R1’～R10’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；
所述环烷基、四氢呋喃基、吡喃基的取代基分别独立选取C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、羟基、氨基、羧基、-N(H)R9、-C(O)R9、-C(O)OR9；
R9选自氢、C1～C8烷基、氨基、羧基。
进一步地，所述化合物为式II所示：
Figure BDA0003719115370000031
其中，R1～R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、三氟甲基、卤素、羧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R6、R7分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-C(O)R8；所述烷基的取代基为羟基、C1～C8烷氧基；或者，R6和R7连接形成
Figure BDA0003719115370000032
Figure BDA0003719115370000033
R8选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R1’～R10’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羧基、羟基、氨基；所述烷基的取代基为卤素、羟基、氨基、羧基、C1～C8烷氧基、-N(H)R9；或者，R1’～R10’中同一个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；或者，R1’～R10’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；
所述环烷基、四氢呋喃基、吡喃基的取代基分别独立选取C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、羟基、氨基、羧基、-N(H)R9、-C(O)R9、-C(O)OR9；
R9选自氢、C1～C8烷基、氨基、羧基。
进一步地，所述化合物为式II-A所示：
Figure BDA0003719115370000041
其中，
R6、R7分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、-C(O)R8；所述烷基的取代基为羟基、C1～C3烷氧基；
R8选自氢、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基；
优选地，
所述化合物为式II-A-1所示：
Figure BDA0003719115370000042
其中，
R6”、R7”分别独立选自氢、C1～C6烷基；
或者，所述化合物为式II-A-2所示：
Figure BDA0003719115370000043
其中，
R6选自氢、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基；
n选自0～5的整数；
或者，所述化合物为式II-A-3所示：
Figure BDA0003719115370000044
其中，
R6”、R7”分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基；
n选自0～5的整数。
进一步地，所述化合物为式II-B所示：
Figure BDA0003719115370000051
其中，
R1、R2、R3、R5分别独立选自氢、甲基、乙基、丙基；
R1’～R10’分别独立选自氢、甲基、乙基、羧基；或者，R1’～R10’中同一个碳原子上的两个基团连接形成4元环烷基、6元环烷基、四氢呋喃、吡喃；或者R1’～R10’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成四氢呋喃、吡喃；
优选地，
所述化合物为式II-B-1、II-B-2或II-B-3所示：
Figure BDA0003719115370000052
其中，
R5、R’分别独立选自氢或甲基；R’为任意位置的取代基；
或者，所述化合物为式II-B-4或II-B-4’所示：
Figure BDA0003719115370000053
其中，
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基；
R3选自氢、甲基；
或者，所述化合物为式II-B-5所示：
Figure BDA0003719115370000054
其中，
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基；
R3选自氢、甲基；
更优选地，
所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003719115370000061
进一步地，所述化合物为式II-C所示：
Figure BDA0003719115370000062
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基、卤素、三氟甲基；
R5分别独立选自氢、甲基、乙基；
R1’～R8’分别独立选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、羟基取代的甲基、羧基、氨基取代的甲基、C1～C3烷氧基取代的甲基；或者，R1’～R8’中同一个碳原子上的两个基团连接形成4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、吡喃基；或者R1’～R8’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成5元环烷基、6元环烷基、吡喃基；所述四氢呋喃上的取代基为甲基；
优选地，
所述化合物为式II-C-1、II-C-2、II-C-3或II-C-4所示：
Figure BDA0003719115370000063
其中，
R1选自氢、甲基、乙基、三氟甲基；
R2、R5分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3选自氢、甲基、乙基、卤素；
R3’、R5’分别独立选自氢、甲基、乙基、三氟甲基；
或者，所述化合物为式式II-C-5、II-C-6、II-C-7、II-C-8、II-C-9或II-C-10所示：
Figure BDA0003719115370000071
其中，
R1、R2、R5、R5’、R”分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3选自氢、甲基；
或者，所述化合物为式II-C-12所示：
Figure BDA0003719115370000072
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基；
或者，所述化合物为式II-C-13、II-C-14所示：
Figure BDA0003719115370000073
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3选自氢、甲基、卤素；
R5、R5’分别独立选自氢、甲基；
或者，所述化合物为式II-C-15、II-C-16、II-C-17所示：
Figure BDA0003719115370000081
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3、R”、R5分别独立选自氢、甲基；
R5’选自氢、甲基、乙基；
或者，所述化合物为式II-C-18、II-C-19所示：
Figure BDA0003719115370000082
其中，
R1选自氢、甲基、乙基；
R2、R3、R5、R5’分别独立选自氢、甲基；
更优选地，
所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003719115370000083
进一步地，所述化合物为式II-D所示：
Figure BDA0003719115370000084
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R1’～R8’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羧基、羟基、氨基；所述烷基的取代基为卤素、羟基、氨基、羧基、C1～C8烷氧基、-N(H)R9；或者，R1’～R8’中同一个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；或者，R1’～R8’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；
所述环烷基、四氢呋喃基、吡喃基的取代基分别独立选取C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、羟基、氨基、羧基、-N(H)R9、-C(O)R9、-C(O)OR9；
R9选自氢、C1～C8烷基、氨基、羧基；
优选地，
所述化合物为式II-D-1、II-D-2或II-D-3所示：
Figure BDA0003719115370000091
其中，
R1选自氢、C1～C8烷基、羧基；
R2、R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R3选自氢、C1～C8烷基、卤素；
R1’、R2’分别独立选自氢、羟基、氨基、-NHCH3；
或者，所述化合物为式II-D-4、II-D-5、II-D-6或II-D-7所示：
Figure BDA0003719115370000092
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R3选自氢、甲基、C1～C2烷氧基；
R”选自氢、羟基、氨基；
R1”选自氢、甲基、C1～C2烷氧基；
或者，所述化合物为式II-D-8、II-D-9、II-D-10、II-D-11或II-D-12所示：
Figure BDA0003719115370000101
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R3、R1”分别独立选自氢、甲基；
R2”选自氢、-C(O)ONH2、氨基、羧基、-C(O)OCH3；
R3”为于六元环任意位置，当个数为2时不位于同一碳原子上，分别独立选自氢、羟基、氨基；
更优选地，
所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003719115370000102
进一步地，所述化合物为式II-E所示：
Figure BDA0003719115370000103
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R1’、R2’分别独立选自氢、氨基、羟基、羧基、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基为羟基、羧基；
优选地，
所述化合物为式II-E-1、II-E-2或II-E-3所示：
Figure BDA0003719115370000111
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3、R4分别独立选自氢、甲基；
R1’选自氢、氨基、羟基、羧基、取代的甲基；所述甲基的取代基为羟基、羧基；
R”选自C1～C8烷基；
或者，述化合物为如下化合物：
Figure BDA0003719115370000112
进一步地，所述化合物为式II-F所示：
Figure BDA0003719115370000113
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基；
R1’选自氢、氨基、羟基、羧基、取代的甲基；所述甲基的取代基为羟基、羧基；
或者，所述化合物为式II-G所示：
Figure BDA0003719115370000114
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基；
或者，所述化合物为式II-H所示：
Figure BDA0003719115370000121
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基。
进一步地，所述化合物为式III所示：
Figure BDA0003719115370000122
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R4选自氢、C1～C8烷基、苯基；
R6、R7分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基为羧酸酯基；或者，R5和R6连接形成
Figure BDA0003719115370000123
Figure BDA0003719115370000124
R1’、R2’、R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物为式III-A所示：
Figure BDA0003719115370000125
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基；
R6”、R7”分别独立选自氢、C1～C7烷基、羧酸酯基。
进一步地，所述化合物为式IV所示：
Figure BDA0003719115370000131
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基；
X0选自-CH2-或-O-；
R1’～R4’分别独立选自氢、甲基，且R1’、R2’、R3’、R4’中最多有两个为甲基。
进一步地，所述化合物为式IV-1所示：
Figure BDA0003719115370000132
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基；
X0选自-CH2-或-O-；
或者，所述化合物为式IV-2所示：
Figure BDA0003719115370000133
Figure BDA0003719115370000141
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基；
或者，所述化合物为式IV-3所示：
Figure BDA0003719115370000142
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基。
进一步地，所述化合物为式V所示：
Figure BDA0003719115370000143
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基。
进一步地，所述化合物为：
Figure BDA0003719115370000144
进一步地，所述化合物的盐选自盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、枸橼酸盐、丁酸盐；
优选地，所述化合物的盐选自盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐或马来酸盐。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003719115370000151
Figure BDA0003719115370000161
进一步地，所述***物为镇痛药物和/或***物；
优选地，所述镇痛药物和/或***物为经静脉注射对动物或者人产生镇痛和/或全身麻醉和/或其他麻醉作用的药物。
进一步地，所述药物为前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中，所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链烷基。
本发明中，“盐”为药学上可接受的盐。
本发明中，羧酸酯基的结构式为
Figure BDA0003719115370000171
R”选自C1～C8烷基。
本发明化合物是一类利多卡因衍生物及其盐，在提高其镇痛作用的同时，还表现出更高的安全性，以及全身麻醉作用。该类化合物的盐既适合单次静脉注射用于低剂量镇痛，也适用于术前麻醉诱导、术前辅助插管、短小手术静脉全身麻醉，亦可持续输注用于长时间大手术复合静脉麻醉。本发明化合物及其盐作为镇痛和***物可在静脉注射镇痛、全身麻醉、麻醉诱导、辅助麻醉及其他麻醉用药领域的应用提供更好的安全性保障。同时，本发明化合物及其盐可降低围术期***类药物的使用，并减少术后疼痛、恶心呕吐、肠麻痹、便秘、认知功能障碍、甚至睡眠障碍等手术后常见并发症，促进手术患者康复，减少住院时间，促进增强术后康复计划，可以将其常规纳入围术期增强恢复方案中，具有良好的应用前景。
本发明化合物及其可药用的盐类分子可在制备作为经静脉途径对动物或人产生全身麻醉作用的中枢抑制性药物和/或镇痛药物中应用，其静脉注射能够发挥速效、短效的全身麻醉和/或镇痛作用。本发明杂原子取代芳香类化合物及其盐治疗指数(TI)高、苏醒质量佳，同时与利多卡因相比具有更高的安全性、更快的苏醒时间和更好的苏醒质量、更好的镇痛效果，为该类药物在全身***物和/或镇痛药物开发领域具有巨大的开发价值和临床应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本实验所用溶剂均为分析纯。TLC薄层硅胶板用荧光显色；柱层析硅胶采用200-300目硅胶；旋转蒸发仪为EYELA N-1100；核磁共振图谱采用Bruker BioSpin GmbH 400MHz测定，以TMS为内标，采用氘代氯仿作为溶剂。
实施例1、化合物LDX-01的制备
Figure BDA0003719115370000181
将1g化合物1-1溶解于5mL甲醇溶液，密封滴加等摩尔量浓度为2M的盐酸溶液，搅拌0.5-2小时，减压浓缩除去有机溶剂，剩下的水相进行冻干处理，得到白色固体(LDX-01)1.10g，产率96.7％，纯度97.8％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的盐酸盐，如下表1所示。
表1.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000182
Figure BDA0003719115370000191
Figure BDA0003719115370000201
实施例2、化合物LDX-02的制备
Figure BDA0003719115370000202
将1g化合物2-1溶解于5mL甲醇溶液，缓慢滴加等摩尔量甲醇稀释的浓硫酸(4％)溶液，室温搅拌0.5-2小时，伴随有白色固体析出，经分离得到，得到白色固体(LDX-02)1.20g，产率86.2％，纯度97.1％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的硫酸盐，如下表2所示。
表2.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000211
实施例3、化合物LDX-06的制备
Figure BDA0003719115370000212
在1g化合物6-1中加入甲醇(5mL)，缓慢滴加浓度为2M磷酸(335mg，3.4mmol)，室温搅拌一小时，减压浓缩，得到的产品中加入去离子水(5mL)溶解，过滤，所得滤液冻干得到产物(LDX-06)1.13g，产率84.8％。纯度：97.4％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的磷酸二氢盐，如下表3所示。
表3.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000213
Figure BDA0003719115370000221
实施例4、化合物LDX-08-1的制备
Figure BDA0003719115370000222
将1g化合物8-1溶解中加入甲醇(5mL)，加入二水合草酸(318mg，3.6mmol)，室温搅拌一小时，减压浓缩，得到的产品中加入去离子水(5mL)溶解，过滤，所得滤液冻干得到产物(LDX-08-1)1.13g，产率85.2％。纯度：97.5％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的草酸盐，如下表4所示。
表4.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000223
实施例5、化合物LDX-11的制备
Figure BDA0003719115370000224
将1g化合物11-1溶解于5mL乙酸乙酯中，缓慢滴加300μL冰醋酸，伴随有白色固体析出，室温搅拌30min后，经离心得到1.08g白色固体LDX-11，产率90.0％。纯度：95.8％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的醋酸盐，如下表5所示。
表5.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000231
实施例6、化合物LDX-12的制备
Figure BDA0003719115370000241
将1g化合物12-1溶解于10mL乙酸乙酯中，加入等摩尔量(342mg)的丙二酸，加热搅拌搅拌2h，洗出白色固体经离心得到1.02g产物LDX-12，产率75.5％。纯度：98.0％。
实施例7、化合物LDX-23的制备
Figure BDA0003719115370000242
将1.0g化合物23-1溶解于10mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，低温下缓慢滴加1mL浓度约为2M的亚硫酸水溶液，室温搅拌1h后，减压浓缩，得到的产品中加入去离子水(5mL)溶解，过滤，所得滤液冻干得到产物0.75g，产率56.6％。纯度：97.0％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的亚硫酸盐，如下表6所示。
表6.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000243
实施例8、化合物LDX-24的制备
Figure BDA0003719115370000251
将1.0g化合物24-1溶解于10mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，缓慢加入等摩尔量的苯磺酸(523mg)，室温搅拌1h后，减压浓缩，得到的产品中加入去离子水(5mL)溶解，过滤，所得滤液冻干得到产物(LDX-24)1.23g，产率80.8％。纯度：97.7％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的盐，如下表7所示。
表7.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000252
实施例9、化合物LDX-29的制备
Figure BDA0003719115370000253
将1g化合物29-1溶解于10mL乙酸乙酯中，加入等摩尔量(479mg)的丁二酸，加热搅拌2h，洗出白色固体经离心得到1.00g产物LDX-29，产率67.7％。纯度：97.2％。
实施例10、化合物LDX-30的制备
Figure BDA0003719115370000254
将1.0g化合物30-1溶解于10mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，缓慢加入等摩尔量的柠檬酸(735mg)，加热50～100℃搅拌3h后，减压浓缩，得到的产品中加入去离子水(5mL)溶解，过滤，所得滤液冻干得到产物(LDX-30)1.02g，产率60.6％。纯度：95.6％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的盐，如下表8所示。
表8.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000261
实施例11、化合物LDX-46的制备
Figure BDA0003719115370000262
将1g化合物46-1中加入甲醇(5mL)，滴加甲磺酸(536mg，5.6mmol)，室温搅拌一小时，减压浓缩，得到的产品中加入去离子水(5mL)溶解，过滤，所得滤液冻干得到产物(LDX-46)1.02g，产率75.7％。纯度：96.6％。
按照本实施例所述方法，以不同的原料合成对应的盐，如下表9所示。
表9.本发明其他化合物的结构
Figure BDA0003719115370000271
实施例12、化合物LDX-47的制备
Figure BDA0003719115370000272
步骤1：
将1g中间体
Figure BDA0003719115370000273
0.51g硫代吗啉、1.14g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到0.9g白色固体化合物
Figure BDA0003719115370000274
产率82.5％。
步骤2：
将0.9g化合物
Figure BDA0003719115370000275
溶解于20mL乙酸乙酯(EA)中，缓慢加入500mg的苯磺酸，加热50～100度搅拌60min后，伴随有白色固体析出，经离心得到0.9g白色固体LDX-47。纯度：97.6％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.21–6.98(m,3H),4.24(s,2H),3.53(dd,J＝13.9,6.8Hz,4H),2.93(s,4H),2.11(d,J＝21.9Hz,6H).HRMS:[C14H21N2OS]+,265.1369.
实施例13、化合物LDX-48的制备
Figure BDA0003719115370000276
将1g化合物
Figure BDA0003719115370000281
(见实施例12)溶于10mL二氯甲烷中，室温下分批次加入1.9g间氯过氧苯甲酸，反应过夜，点硅胶板显示反应完全。减压浓缩后，经柱层析得到0.8g白色固体
Figure BDA0003719115370000282
产率65.4％。
将0.9g化合物
Figure BDA0003719115370000283
溶解于20mL乙酸乙酯中，缓慢滴加滴加500μL浓度为47％的氢溴酸，伴随有白色固体析出，室温搅拌30min后，经离心得到0.8g白色固体LDX-48。纯度：96.4％，熔点：175.4-176.1℃。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.18–7.04(m,3H),4.79(s,2H),4.49(dd,J＝19.2,7.2Hz,2H),4.13(d,J＝13.6Hz,2H),3.67–3.39(m,2H),3.19(d,J＝14.0Hz,2H),2.10(s,6H).HRMS:[C14H21N2O3S]+,297.1267.
实施例14、化合物LDOX-3的制备
Figure BDA0003719115370000284
将1g化合物O3-1溶解于5mL甲醇溶液，缓慢加入361μL(8mmol)甲酸，搅拌0.5-2小时，减压浓缩除去有机溶剂，经离心得到白色固体(LDOX-3)0.88g，产率74.6％，纯度96.7％。
实施例15、化合物LDOX-4的制备
Figure BDA0003719115370000285
将1g化合物O4-1溶解于5mL甲醇溶液，缓慢加入450μL(3.5mmol)苯甲酸，室温下搅拌0.5-2小时，伴随产生白色固体(LDOX-4)0.92g，产率65.7％，纯度97.1％。
实施例16、化合物LDOX-13的制备
Figure BDA0003719115370000291
将1.0g化合物O13-1溶解于10mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，缓慢加入等摩尔量的邻苯二甲酸(4.3mmol)，室温搅拌1h后，减压浓缩，得到的产品中加入去离子水(5mL)溶解，过滤，所得滤液冻干得到产物(LDOX-13)1.25g，产率73.1％。纯度：97.0％。
实施例17、化合物LDOX-15的制备
Figure BDA0003719115370000292
将1g化合物O15-1溶解于5mL乙酸乙酯中，缓慢滴加364μL(6mmol)冰醋酸，伴随有白色固体析出，室温搅拌30min后，经离心得到0.90g白色固体LDOX-15，产率73.2％。纯度：95.9％。
以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果
试验动物
四川省达硕公司提供SPF级健康雄性SD大鼠(每只200-300g)、雄性KM小鼠(每只25-35g)，单位资质许可证：SYXK(川)2015-030。本研究经过四川大学华西临床学院动物伦理委员会批准，所有动物饲养方式、设施环境按照国家研究委员会生命科学委员会实验室动物资源研究所(华盛顿特区国家科学院出版社)指南进行(2010年)。饲养环境温度25±1摄氏度，湿度在40％-60％，12h明暗交替，光照(8:00-20:00)和黑暗(20:00-8:00)，锯木屑垫料笼中；动物分笼饲养，每笼喂养只数不超过5只；自由摄取水喝食物，试验前禁食8-10h，不限饮水。
试验例1、采用序贯法测定本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果
以翻正反射是否消失作为本发明化合物是否有全身麻醉作用的标准，起效时间是指注射完毕后将小鼠放置为仰卧位，以小鼠前爪不能自行翻转为俯卧位、且维持时间≥10秒为小鼠前爪翻正反射消失的标准，作为化合物有效的指标。
本发明用序贯法来测定化合物的半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)，没有采用Bliss法，是因为序贯法比Bliss法节约约1/3的动物，而两者测得的结果并没有显著差异。本试验小鼠序贯法的组间剂量公式比根据文献(文献Garfield,J.M.&Bukusoglu,C.Propofol and ethanol produce additive hypnotic and anesthetic effects inthe mouse.Anesthesia and analgesia.83,156-161(1996).和文献Nelson,K.E.,Rauch,T.,Terebuh,V.&D'Angelo,R.A comparison of intrathecal fentanyl and sufentanilfor labor analgesia.Anesthesiology.96,1070-1073(2002).)得出，剂量安排最好在4-5个剂量组间上下移动，给药从中间剂量组开始，给药后立即观察小鼠翻正反射的情况，如第一只小鼠给药后翻正消失10s小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，未出现翻正反射或翻正反射小于10s记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量，以此类推，记录起效时间。LD50的测试组间剂量组设置同上，如第一只小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，小鼠存活记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量。相邻两只小鼠试验结局出现(+)转(-)或者(-)转(+)记为一个交叉点，试验反复进行，直至每种受试药物相同向出现5个交叉，试验结束。给药后将小鼠转移至观察笼，观察至少1h。整个试验过程中，小鼠开放面罩吸氧(2L/min)，使用变温板，防止小鼠体温降低。
固定器将小鼠固定，露出尾巴，用75％的酒精棉球轻轻擦拭，扩张小鼠尾静脉。KM小鼠尾静脉推注给药利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物。控制给药体积在0.1-0.2mL，给药时间控制在10秒。给药后观察小鼠状态。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果如表10所示。
表10.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果
Figure BDA0003719115370000301
Figure BDA0003719115370000311
Figure BDA0003719115370000321
注：表1中TI为治疗指数，是LD50与ED50的比值TI值越大说明导致死亡的药物剂量越大，和/或治疗有效的药物剂量越小，药物越安全。
由表1的结果可知：本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，与利多卡因相比，不仅能够达到类似的全身麻醉效果，并且均具有更大的治疗指数(TI)。理想的静脉全身***需要符合起效时间短、安全值范围大、麻醉恢复快的特点，本发明的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的治疗指数(TI)均为利多卡因TI值的1.4-3.5倍，提升了这一类药物作为全身***物的安全性，弥补了之前利多卡因作为全身***安全性太低的缺点。
试验例2、本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的等剂量药效学评价
取雄性KM小鼠，称重后随机分组，每组8只。按照试验例1所述的方法分别对各组KM小鼠尾静脉推注给药利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，各组注射剂量均为2×ED50(ED50的两倍量)。起效时间的定义与试验例1相同；作用时间是指小鼠翻正反射(LORR)消失，到小鼠前爪自行翻转为俯卧位的时间；恢复时间是指小鼠LORR恢复至完全清醒、肌张力正常这一段时间。
文献(Garfield J M,Bukusoglu C.Propofol and Ethanol Produce AdditiveHypnotic and Anesthetic Effects in the Mouse[J].Anesthesia&Analgesia,1996,83(1):156-161.)曾用夹尾刺激研究了其他全麻药Propofol、ethanal、硫喷妥钠和芬太尼对小鼠和大鼠的麻醉作用，实验表明用夹尾刺激作为静脉***麻醉效果的判定是比较可行的。夹尾反应越剧烈(夹尾反应阳性越高)，说明全麻效果越差。本发明同样使用夹尾刺激判断化合物的麻醉效果。试验结果如表11和表12所示。
本发明研究发现：在2×ED50尾静脉推注给药的剂量下，利多卡因组小鼠的夹尾反应阳性率为25％，说明利多卡因在该剂量下全身麻醉效果较差。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在等剂量下均表现出良好的全身麻醉效果，且夹尾反应阳性率均≤12.5％。
同时，本发明研究发现：利多卡因不良反应发生率≥50％，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物不良反应发生率均低于12.5％。上述不良反应具体包括：呼吸困难、神经毒性反应、肌张力增高、前肢阵挛、强直性惊厥、角弓反张等。良好的全身***物应该综合考虑起效时间短、苏醒快、恢复时间质量好(不良发生率低)这三项指标。
表11.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的等剂量药效学评价结果
Figure BDA0003719115370000331
Figure BDA0003719115370000341
Figure BDA0003719115370000351
注：LORR(+)表示各药物组呈现翻正反射阳性(翻正反射消失)的数量；苏醒质量差表示实验动物苏醒后精神状态差的数量，多表现出较长时间内行动迟缓，萎靡等评分标准：1分：苏醒时间大于2min且3min内无法正常行走；2分：苏醒时间大于1min且3min内恢复正常行走；3分：苏醒时间小于1min且2min内恢复正常行走；4分：苏醒时间小于1min且1min内恢复正常行走；5分：苏醒时间小于1min且30s内恢复正常行走。
表12.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的不良反应
Figure BDA0003719115370000352
Figure BDA0003719115370000361
Figure BDA0003719115370000371
试验例3、采用序贯法测定本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠的全身麻醉效果
序贯法测定ED50和LD50方法同试验例1。其中，定义和试验方法均同试验例1，只是将ICR小鼠替换为SD大鼠。
将SD大鼠放于固定器中，露出尾巴固定，用75％酒精棉球轻轻擦拭，或者45℃温水浸泡1-2min，软化大鼠尾巴角质层，扩张尾静脉，用24G静脉留置针行大鼠尾静脉穿刺置管，用胶布妥善固定留置针。注射药物前回抽，以回抽见血作为置管成功的标准，注射药物为丙泊酚(Propofol，Pro)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，注射完毕用0.2ml生理盐水冲管，减少药物残留在留置针中，给药速度10-15秒，注射液体总体积不超过1.5ml。给药后观察大鼠状态。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠的全身麻醉效果如表13所示。
表13.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠的全身麻醉效果
Figure BDA0003719115370000372
Figure BDA0003719115370000381
Figure BDA0003719115370000391
试验结果说明：本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠全身麻醉的TI值是丙泊酚的1.8～5倍，体现出更高的安全性和更好的苏醒质量。并且本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的作用时间较利多卡因的作用时间更短，有利于麻醉后大鼠的苏醒质量。
试验例4、本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠冰醋酸诱导的扭体模型等剂量药效学评价
实验选取成年ICR小鼠，称重后雌雄各半，按不同药物处理随机分组，每组8只。本实验采用的是经典的冰醋酸诱导的小鼠扭体模型，模型建立采用腹腔注射0.6％的冰醋酸溶液(Singh PP,Junnarkar AY,Rao CS,Varma RK,Shridhar DR.Acetic acid andphenylquinone writhing test:a critical study in mice.Methods Find Exp ClinPharmacol.1983Nov；5(9):601-6.)。实验方案为：按照实验分组，提前10min于小鼠右侧腹腔注射0.05mmol/kg的利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，基质对照组则给药等体积的生理盐水，并记此时的时间点为“0”。然后于小鼠左侧腹腔按照0.1mL/10g的量注射0.6％的冰醋酸溶液，并记录此时的时间点为“10”，即可开始记录小鼠开始出现扭体的潜伏时间，并记录此后第5min(此刻时间点记录为“15”)后15min内(终点时间点记为“30”)的扭体次数。即从时间点“10”开始记录潜伏时间，从时间点“15”–“30”记录扭体次数。并计算抑制率和镇痛率：抑制率＝[(给药组潜伏期均值－模型组潜伏期均值)/模型组潜伏期均值]×100％。镇痛率＝[(模型组扭体次数均值－给药组扭体次数均值)/模型组扭体次数均值]×100％。结果如表14所示。
表14.本发明化合物对小鼠冰醋酸诱导的扭体模型等剂量药效学评价结果
Figure BDA0003719115370000392
Figure BDA0003719115370000401
根据表14可知，利多卡因组小鼠对于冰醋酸诱导的扭体模型抑制率为31.19％，镇痛率为47.99％，具有一定程度的镇痛作用。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在等剂量(0.05mmol/kg)下均表现更优的镇痛效果，即抑制率在53.38-108.0％，提高了0.7-4倍；镇痛率在59.74-79.03％，提高了24％-69.5％。
综上所述，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物具有良好的静脉注射用镇痛或/和麻醉效果。通过静脉用药，不但提高了传统利多卡因对多种疼痛具有良好镇痛作用，并且具有更高的安全性；并且作为全身***物，麻醉后恢复时间更短、苏醒质量更好、安全指数更高。并且本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在持续输注麻醉方案中还具有比利多卡因更加显著的减少丙泊酚用量和减少阿片类药物用量的效果，可同时作为理想的静脉注射用镇痛药物和***物。因此，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物尤其适合于经静脉注射对动物或者人产生镇痛和/或麻醉作用以及临床其他麻醉作用。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物可为利多卡因类药物在静脉用药的镇痛和全麻以及临床其他麻醉领域的使用提供更好的安全性保障，减少阿片麻醉(ORA)或者无阿片麻醉(OFA)的使用。进而，本发明化合物可减少术后疼痛、恶心呕吐、肠麻痹、便秘、认知功能障碍、甚至睡眠障碍等手术后常见并发症，促进手术患者康复，减少住院时间，促进增强术后康复计划，可以将其常规纳入围术期增强恢复方案中，具有良好的应用前景。

Claims (18)

1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备镇痛和/或***物中的用途：
Figure FDA0003719115360000011
其中，
X选自于-NH-或-O-；
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、三氟甲基、卤素、羧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基、苯基；
R6、R7分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-C(O)R8；所述烷基的取代基为羟基、C1～C8烷氧基、羧酸酯基；
或者，当X选自于-NH-时，R6和R7连接形成
Figure FDA0003719115360000012
Figure FDA0003719115360000013
或者，当X选自于-O-时，R6和R7连接形成
Figure FDA0003719115360000014
Figure FDA0003719115360000015
R8选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R1’～R10’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羧基、羟基、氨基；所述烷基的取代基为卤素、羟基、氨基、羧基、C1～C8烷氧基、-N(H)R9；或者，R1’～R10’中同一个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；或者，R1’～R10’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；
所述环烷基、四氢呋喃基、吡喃基的取代基分别独立选取C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、羟基、氨基、羧基、-N(H)R9、-C(O)R9、-C(O)OR9；
R9选自氢、C1～C8烷基、氨基、羧基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II所示：
Figure FDA0003719115360000021
其中，R1～R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、三氟甲基、卤素、羧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R6、R7分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-C(O)R8；所述烷基的取代基为羟基、C1～C8烷氧基；或者，R6和R7连接形成
Figure FDA0003719115360000022
Figure FDA0003719115360000023
R8选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R1’～R10’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羧基、羟基、氨基；所述烷基的取代基为卤素、羟基、氨基、羧基、C1～C8烷氧基、-N(H)R9；或者，R1’～R10’中同一个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；或者，R1’～R10’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；
所述环烷基、四氢呋喃基、吡喃基的取代基分别独立选取C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、羟基、氨基、羧基、-N(H)R9、-C(O)R9、-C(O)OR9；
R9选自氢、C1～C8烷基、氨基、羧基。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II-A所示：
Figure FDA0003719115360000031
其中，
R6、R7分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、-C(O)R8；所述烷基的取代基为羟基、C1～C3烷氧基；
R8选自氢、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基；
优选地，
所述化合物为式II-A-1所示：
Figure FDA0003719115360000032
其中，
R6”、R7”分别独立选自氢、C1～C6烷基；
或者，所述化合物为式II-A-2所示：
Figure FDA0003719115360000033
其中，
R6选自氢、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基；
n选自0～5的整数；
或者，所述化合物为式II-A-3所示：
Figure FDA0003719115360000041
其中，
R6”、R7”分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基；
n选自0～5的整数。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II-B所示：
Figure FDA0003719115360000042
其中，
R1、R2、R3、R5分别独立选自氢、甲基、乙基、丙基；
R1’～R10’分别独立选自氢、甲基、乙基、羧基；或者，R1’～R10’中同一个碳原子上的两个基团连接形成4元环烷基、6元环烷基、四氢呋喃、吡喃；或者R1’～R10’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成四氢呋喃、吡喃；
优选地，
所述化合物为式II-B-1、II-B-2或II-B-3所示：
Figure FDA0003719115360000043
其中，
R5、R’分别独立选自氢或甲基；R’为任意位置的取代基；
或者，所述化合物为式II-B-4或II-B-4’所示：
Figure FDA0003719115360000044
其中，
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基；
R3选自氢、甲基；
或者，所述化合物为式II-B-5所示：
Figure FDA0003719115360000051
其中，
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基；
R3选自氢、甲基；
更优选地，
所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003719115360000052
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II-C所示：
Figure FDA0003719115360000053
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基、卤素、三氟甲基；
R5分别独立选自氢、甲基、乙基；
R1’～R8’分别独立选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、羟基取代的甲基、羧基、氨基取代的甲基、C1～C3烷氧基取代的甲基；或者，R1’～R8’中同一个碳原子上的两个基团连接形成4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、吡喃基；或者R1’～R8’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成5元环烷基、6元环烷基、吡喃基；所述四氢呋喃上的取代基为甲基；
优选地，
所述化合物为式II-C-1、II-C-2、II-C-3或II-C-4所示：
Figure FDA0003719115360000061
其中，
R1选自氢、甲基、乙基、三氟甲基；
R2、R5分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3选自氢、甲基、乙基、卤素；
R3’、R5’分别独立选自氢、甲基、乙基、三氟甲基；
或者，所述化合物为式式II-C-5、II-C-6、II-C-7、II-C-8、II-C-9或II-C-10所示：
Figure FDA0003719115360000062
其中，
R1、R2、R5、R5’、R”分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3选自氢、甲基；
或者，所述化合物为式II-C-12所示：
Figure FDA0003719115360000063
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基；
或者，所述化合物为式II-C-13、II-C-14所示：
Figure FDA0003719115360000071
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3选自氢、甲基、卤素；
R5、R5’分别独立选自氢、甲基；
或者，所述化合物为式II-C-15、II-C-16、II-C-17所示：
Figure FDA0003719115360000072
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3、R”、R5分别独立选自氢、甲基；
R5’选自氢、甲基、乙基；
或者，所述化合物为式II-C-18、II-C-19所示：
Figure FDA0003719115360000073
其中，
R1选自氢、甲基、乙基；
R2、R3、R5、R5’分别独立选自氢、甲基；
更优选地，
所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003719115360000074
6.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II-D所示：
Figure FDA0003719115360000081
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R1’～R8’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羧基、羟基、氨基；所述烷基的取代基为卤素、羟基、氨基、羧基、C1～C8烷氧基、-N(H)R9；或者，R1’～R8’中同一个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；或者，R1’～R8’中相邻两个碳原子上的两个基团连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代基或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡喃基；
所述环烷基、四氢呋喃基、吡喃基的取代基分别独立选取C1～C8烷基、C1～C3烷氧基、羟基、氨基、羧基、-N(H)R9、-C(O)R9、-C(O)OR9；
R9选自氢、C1～C8烷基、氨基、羧基；
优选地，
所述化合物为式II-D-1、II-D-2或II-D-3所示：
Figure FDA0003719115360000082
其中，
R1选自氢、C1～C8烷基、羧基；
R2、R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R3选自氢、C1～C8烷基、卤素；
R1’、R2’分别独立选自氢、羟基、氨基、-NHCH3；
或者，所述化合物为式II-D-4、II-D-5、II-D-6或II-D-7所示：
Figure FDA0003719115360000083
Figure FDA0003719115360000091
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R3选自氢、甲基、C1～C2烷氧基；
R”选自氢、羟基、氨基；
R1”选自氢、甲基、C1～C2烷氧基；
或者，所述化合物为式II-D-8、II-D-9、II-D-10、II-D-11或II-D-12所示：
Figure FDA0003719115360000092
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R3、R1”分别独立选自氢、甲基；
R2”选自氢、-C(O)ONH2、氨基、羧基、-C(O)OCH3；
R3”为于六元环任意位置，当个数为2时不位于同一碳原子上，分别独立选自氢、羟基、氨基；
更优选地，
所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003719115360000093
7.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II-E所示：
Figure FDA0003719115360000101
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C3烷氧基；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R1’、R2’分别独立选自氢、氨基、羟基、羧基、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基为羟基、羧基；
优选地，
所述化合物为式II-E-1、II-E-2或II-E-3所示：
Figure FDA0003719115360000102
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基；
R3、R4分别独立选自氢、甲基；
R1’选自氢、氨基、羟基、羧基、取代的甲基；所述甲基的取代基为羟基、羧基；
R”选自C1～C8烷基；
或者，述化合物为如下化合物：
Figure FDA0003719115360000103
8.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II-F所示：
Figure FDA0003719115360000104
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基；
R1’选自氢、氨基、羟基、羧基、取代的甲基；所述甲基的取代基为羟基、羧基；
或者，所述化合物为式II-G所示：
Figure FDA0003719115360000111
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基；
或者，所述化合物为式II-H所示：
Figure FDA0003719115360000112
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、甲基、乙基。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为式III所示：
Figure FDA0003719115360000113
其中，
R1、R2、R3分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R4选自氢、C1～C8烷基、苯基；
R6、R7分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基为羧酸酯基；或者，R5和R6连接形成
Figure FDA0003719115360000114
Figure FDA0003719115360000115
R1’、R2’、R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C8烷基。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述化合物为式III-A所示：
Figure FDA0003719115360000121
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基；
R6”、R7”分别独立选自氢、C1～C7烷基、羧酸酯基。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述化合物为式IV所示：
Figure FDA0003719115360000122
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基；
X0选自-CH2-或-O-；
R1’～R4’分别独立选自氢、甲基，且R1’、R2’、R3’、R4’中最多有两个为甲基。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述化合物为式IV-1所示：
Figure FDA0003719115360000123
Figure FDA0003719115360000131
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基；
X0选自-CH2-或-O-；
或者，所述化合物为式IV-2所示：
Figure FDA0003719115360000132
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基；
或者，所述化合物为式IV-3所示：
Figure FDA0003719115360000133
其中，
R1、R2分别独立选自氢、C1～C2烷基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、苯基。
13.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述化合物为式V所示：
Figure FDA0003719115360000134
其中，
R1、R2分别独立选自氢、甲基、乙基。
14.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述化合物为：
Figure FDA0003719115360000141
15.根据权利要求1～14任一项所述的用途，其特征在于：所述化合物的盐选自盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、枸橼酸盐、丁酸盐；
优选地，所述化合物的盐选自盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐或马来酸盐。
16.根据权利要求15任一项所述的用途，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003719115360000142
Figure FDA0003719115360000151
Figure FDA0003719115360000161
17.根据权利要求1～14任一项所述的用途，其特征在于：所述***物为镇痛药物和/或***物；
优选地，所述镇痛药物和/或***物为经静脉注射对动物或者人产生镇痛和/或全身麻醉和/或其他麻醉作用的药物。
18.根据权利要求1～14任一项所述的用途，其特征在于：所述药物为权利要求1～14任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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