CN107382870A - N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途 Download PDF

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CN107382870A CN201710268519.1A CN201710268519A CN107382870A CN 107382870 A CN107382870 A CN 107382870A CN 201710268519 A CN201710268519 A CN 201710268519A CN 107382870 A CN107382870 A CN 107382870A
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邱关鹏
魏用刚
卢泳华
黄清平
廖鹏飞
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶及其组合物、制备方法和在医药上的用途，通式(I)如下所示：各取代基的定义与说明书中一致。

Description

N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途。
背景技术
依托咪酯是一种具有镇静催眠和麻醉活性的咪唑类衍生物，其作为静脉全身***物临床应用已超过30年，具有起效快、持续时间短和苏醒快的特点。依托咪酯用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸***疾病、颅内高压等情况的手术以及老年患者时具有一定的优越性。
依托咪酯的作用机理主要是通过与中枢的抑制性受体GABAA受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生镇静和麻醉作用。但同时，依托咪酯主要通过抑制11-β羟化酶的活性对机体的皮质激素合成也具有抑制作用，特别是长时间的使用对皮质激素的抑制更加明显。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，皮质激素的合成受到抑制对术后病人的恢复不利。有文献表明，依托咪酯麻醉的剂量为0.2～0.3mg/kg，同时，血液中依托咪酯的浓度至少为200ng/ml，而血液中10ng/ml依托咪酯就可明显减低血浆中皮质激素的含量(Critical Care 2012,16:227)。
本发明提供一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途，该类化合物具有依托咪酯的优点，同时可减少对皮质激素合成的抑制，降低药物的副作用。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
a选自0、1、2、3、4或5；
R2选自C1-4烷基或-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF3的取代基所取代；
n选自0、1或2；
M选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至4个Ra取代；
Ra选自F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，两个Ra与其相连接的原子一起形成C3-8碳环或3至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X选自-CRbRc-、-O-或-S-；
条件是，当X选自-CRbRc-时，M至少被1个Ra取代；
Rb、Rc各自独立的选自H或C1-4烷基；
R3选自H、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-8碳环、-(CH2)m-3至8元杂环、-(CH2)m-OC3-8碳环或-(CH2)m-O-3至8元杂环，所述的烷基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6炔基或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选F、Cl、Br、CF3、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
a选自0、1、2、3、4或5；
R2选自C1-4烷基或-(CH2)n-C3-6环烷基，优选CF3、甲基、乙基或异丙基，所述的烷基、环烷基、甲基、乙基或异丙基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF3的取代基所取代；
n选自0、1或2；
M选自C1-6亚烷基，优选C1-4亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0至4个Ra取代；
Ra选自F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，两个Ra与其相连接的原子一起形成C3-8碳环或3至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X选自-CRbRc-、-O-或-S-；
条件是，当X选自-CRbRc-时，M至少被1个Ra取代；
Rb、Rc各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3选自H、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6碳环、-(CH2)m-3至6元杂环、-(CH2)m-OC3-6碳环或-(CH2)m-O-3至6元杂环，所述的烷基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6炔基或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
a选自0、1、2、3、4或5；
R2选自CF3、甲基、乙基或异丙基；
M选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0至4个Ra取代；
Ra选自F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
作为选择，两个Ra与其相连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
X选自-CRbRc-、-O-或-S-；
条件是，当X选自-CRbRc-时，M至少被1个Ra取代；
Rb、Rc各自独立的选自H、甲基或者乙基；
R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、-CH2-苯基或-CH2O-苯基，且所述的苯基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基取代基所取代。
本发明所涉及的化合物，包括但不限于如下结构式所示化合物之一：
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，和一种或多种以上的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶或者包含通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶的药物组合物在制备产生镇静催眠和/或麻醉作用药物中的应用。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、j、R19和R19a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基或萘基。所述的碳环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环，其定义如上所述。
“杂环”是指饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环，其定义如上所述。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、***或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例1：异丙基氧基羰基氧基甲基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物1)
isopropoxycarbonyloxymethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A，参考Journal of MedicinalChemistry,46(7),1257-1265；2003制备得到)(0.5g，2.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氯甲基异丙基碳酸酯(1.4g，9.2mmol)和三乙胺(0.94g，9.2mmol)，升温至60℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物异丙基氧基羰基氧基甲基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物1)，无色油状物(0.4g，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.33(m,3H),7.20(d,2H),6.32(d,1H),5.92(d,1H),5.85(d,1H),4.99–4.84(m,1H),1.86(d,3H),1.31(d,6H).
LCMS m/z＝333.2[M+1]。
实施例2：[1-(乙酰氧基甲基)环丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物2)
[1-(acetoxymethyl)cyclopropyl]3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：1-(羟甲基)环丙醇(2B)
1-(hydroxymethyl)cyclopropanol
将1-羟基环丙烷羧酸(2A)(0.6g,5.9mmol)溶于无水四氢呋喃中(10mL)中，冷却至0℃，分批加入四氢铝锂(0.33g,8.8mmol)，然后室温下反应7小时。冷却至0℃，向反应液依次加入水(0.33mL)，10％的氢氧化钠溶液(0.66mL)，水(0.99mL)，过滤，滤饼用四氢呋喃(30mL)洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物1-(羟甲基)环丙醇(2B)，浅黄液体(0.45g，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(s,2H),0.84(t,2H),0.58(q,2H).
第二步：(1-羟基环丙基)乙酸酯(2C)
(1-hydroxycyclopropyl)methyl acetate
将1-(羟甲基)环丙醇(2B)(0.7g,7.9mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.6g,16mmol)、乙酸酐(1.2g,12mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.097g,0.79mmol)，室温下反应3小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0/1～3/1)得到标题化合物(1-羟基环丙基)乙酸酯(2C)，浅黄液体(0.7g，产率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(s,2H),2.13(m,3H),0.88(m,2H),0.66(m,2H).
第三步：[1-(乙酰氧基甲基)环丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物2)
[1-(acetoxymethyl)cyclopropyl]3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(3.6g,16.6mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冷却到0℃，滴加草酰氯(4.2g,33.3mmol)，慢慢升到室温反应3小时，直接浓缩得到中间体酰氯；将(1-羟基环丙基)乙酸酯(2C)(0.7g,5.4mmol)、三乙胺(3.3g,32mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.066g,0.54mmol)加入二氯甲烷(40mL)中，冷却到0℃，慢慢分批加入所得到的中间体酰氯，然后升室温下反应1小时。向反应液中加入水(50mL)，分液，有机相依次用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL×1)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0/1～1/4)得到标题化合物[1-(乙酰氧基甲基)环丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物2)，浅黄油状(0.35g，产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,2H),7.32(m,3H),7.20(dd,2H),6.32(m,1H),4.44(m,1H),4.28(d,1H),2.05(m,3H),1.86(t,3H),0.98(m,4H).
LCMS m/z＝329.2[M+1]。
实施例3：1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物3)
1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：1-氯-2,2-二甲基丙酸酯(3B)
1-chloroethyl 2,2-dimethylpropanoate
将无水二氯化锌(0.2g)置于三口瓶中，在氮气保护下，加入化合物叔丁酸酰氯(3A)(7.25g,60.1mmol)、室温下搅拌15分钟，冷却至-5℃，慢慢滴加乙醛(5.67g,129mmol)，确使反应液温度不超过0℃，完毕，慢慢升到室温下。向反应液中水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物1-氯-2,2-二甲基丙酸酯(3B)，浅红液体(6.8g，产率68％)，直接用于下一步反应。
第二步：1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物3)
1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将1-氯-2,2-二甲基丙酸酯(3B)(6.8g,41.62mmol)和3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(3.0g,13.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入三乙胺(5.6g,55.5mmol)，升温至60℃反应7小时。反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0/1～1/5)得到标题化合物1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物3)的两个异构体，其中化合物3-A，黄色油状(0.67g，产率14％)；化合物3-B，黄色油状(0.56g，产率12％)，异构体1极性小于异构体2，硅胶柱层析时更早收集的样品。
化合物3-A
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.31(m,3H),7.19(d,2H),7.00(q,1H),6.33(q,1H),1.86(d,3H),1.52(m,3H),1.22(d,9H).
LCMS m/z＝345.2[M+1]。
化合物3-B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,1H),7.75(s,1H),7.31(m,3H),7.18(dd,2H),6.99(m,1H),6.31(q,1H),1.85(d,3H),1.53(dd,3H),1.13(d,9H).
LCMS m/z＝345.1[M+1]。
实施例4：2-异丙基氧基羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物4)
2-isopropoxycarbonyloxyethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：2-羟乙基异丙基碳酸酯(4B)
2-hydroxyethyl isopropyl carbonate
将乙二醇(4A)(6.078g，97.92mmol)和吡啶(7.745g，97.92mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃滴加氯甲酸异丙酯(4.0g，32.63mmol)，室温反应过夜。反应液加入二氯甲烷(50mL)，用水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物2-羟乙基异丙基碳酸酯(4B)，无色油状物(0.8g，产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(dd,1H),4.25(dd,2H),3.85(dd,2H),2.08(s,1H),1.31(d,6H).
LCMS m/z＝171.2[M+23]。
第二步：2-异丙基氧基羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物4)
2-isopropoxycarbonyloxyethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将2-羟乙基异丙基碳酸酯(4B)(0.617g,4.16mmol)和3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(0.600g,2.77mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.646g,4.16mmol)和二甲氨基吡啶(0.508g,4.16mmol)，室温搅拌3小时。向反应液加入二氯甲烷(25mL)和水(50mL)，萃取，有机相再依次用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL×1)洗涤和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～1/3)分离提纯，得到标题化合物2-异丙基氧基羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物4)，黄色油状(0.260g，产率27.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.32(m,3H),7.19(m,2H),6.33(q,1H),4.88(m,1H),4.41(m,4H),1.86(d,3H),1.28(dd,6H).
LCMS m/z＝347.3[M+1]。
实施例5：[1-(异丙基氧基羰基氧基甲基)环丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物5)
[1-(isopropoxycarbonyloxymethyl)cyclopropyl]3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：(1-羟基环丙基)甲基异丙基碳酸酯(5A)
(1-hydroxycyclopropyl)methyl isopropyl carbonate
将1-(羟甲基)环丙醇(2B)(2.0g，23mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(4.6g，45mmol)，0℃滴加氯甲酸异丙酯(2.5g，20mmol)，滴完室温反应2小时。反应液加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物(1-羟基环丙基)甲基异丙基碳酸酯(5A)，无色油状物(1.5g，产率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97–4.81(m,1H),4.19(s,2H),1.32(d,6H),0.95–0.85(m,2H),0.72–0.63(m,2H).
第二步：[1-(异丙基氧基羰基氧基甲基)环丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物5)
[1-(isopropoxycarbonyloxymethyl)cyclopropyl]3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(2.0g，9.25mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入(1-羟基环丙基)甲基异丙基碳酸酯(5A)(1.77g，10.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.65g，13.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.6 9g,13.9mmol)，室温搅拌2小时。反应液依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物[1-(异丙基氧基羰基氧基甲基)环丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物5)，无色油状物(0.8g，产率23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.39–7.31(m,3H),7.25–7.18(m,2H),6.36(d,1H),4.88–4.76(m,1H),4.49(d,1H),4.34(d,1H),1.89(d,3H),1.28(m,6H),1.12–0.96(m,4H).
LCMS m/z＝373.2[M+1]。
实施例6：3-异丙基氧基羰基氧基丙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物6)
3-isopropoxycarbonyloxypropyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：3-羟丙基异丙基碳酸酯(6B)
3-hydroxypropyl isopropyl carbonate
将1,3丙二醇(6A)(5.6g，73mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(7.4g，73mmol)，0℃滴加氯甲酸异丙酯(3.0g，24mmol)，滴完室温反应2小时。反应液加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物3-羟丙基异丙基碳酸酯(6B)，无色油状物(1.5g，产率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.93–4.83(m,1H),4.28(t,2H),3.73(t,2H),1.95–1.87(m,2H),1.30(d,6H).
LCMS m/z＝163.1[M+1]。
第二步：3-异丙基氧基羰基氧基丙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物6)
3-isopropoxycarbonyloxypropyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.0g，4.62mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入3-羟丙基异丙基碳酸酯(6B)(0.75g，4.62mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.33g，6.94mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.847g,6.94mmol)，室温搅拌2小时。反应液依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物3-异丙基氧基羰基氧基丙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物6)，无色油状物(1.0g，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.21–7.15(m,2H),6.34(d,1H),4.92–4.82(m,1H),4.32(m,2H),4.22(t,2H),2.12–2.03(m,2H),1.86(d,3H),1.33–1.26(m,6H).
LCMS m/z＝361.1[M+1]。
实施例7：[1-(异丙基氧基羰基氧基甲基)环丙基]甲基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物7)
[1-(isopropoxycarbonyloxymethyl)cyclopropyl]methyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：[1-(羟甲基)环丙基]甲基异丙基碳酸酯(7B)
[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methyl isopropyl carbonate
将[1-(羟甲基)环丙基]甲醇(7A)(7.5g，73mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(5.0g，49mmol)，0℃滴加氯甲酸异丙酯(3.0g，24mmol),滴完室温反应2小时。反应液加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物[1-(羟甲基)环丙基]甲基异丙基碳酸酯(7B)，无色油状物(1.5g，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95–4.84(m,1H),4.11(s,2H),3.49(s,2H),2.13(s,1H),1.31(d,6H),0.65–0.53(m,4H).
LCMS m/z＝211.1[M+23]。
第二步：[1-(异丙基氧基羰基氧基甲基)环丙基]甲基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物7)
[1-(isopropoxycarbonyloxymethyl)cyclopropyl]methyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.0g，4.62mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入[1-(羟甲基)环丙基]甲基异丙基碳酸酯(7B)(0.87g，4.62mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.33g，6.94mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.847g，6.94mmol)，室温搅拌2小时。反应液依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物[1-(异丙基氧基羰基氧基甲基)环丙基]甲基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物7)，无色油状物(1.1g，产率61.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.22–7.15(m,2H),6.35(d,1H),4.92–4.81(m,1H),4.26–3.96(m,4H),1.86(d,3H),1.28(t,6H),0.73–0.53(m,4H).
LCMS m/z＝387.2[M+1]。
实施例8：(3-异丙基氧基羰基氧基-2,2-二甲基-丙基)3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物8)
(3-isopropoxycarbonyloxy-2,2-dimethyl-propyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)异丙基碳酸酯(8B)
(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)isopropyl carbonate
将2,2-二甲基-1,3-丙二醇(8A)(5.1g，48.96mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(3.3g，32.64mmol)，0℃滴加氯甲酸异丙酯(2.0g，16.32mmol)，滴完室温反应2小时。反应液加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)异丙基碳酸酯(8B)，无色油状物(0.8g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.88(m,1H),4.11–3.84(m,2H),3.35(s,2H),1.30(t,6H),0.99–0.88(m,6H).
第二步：(3-异丙基氧基羰基氧基-2,2-二甲基-丙基)3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物8)
(3-isopropoxycarbonyloxy-2,2-dimethyl-propyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.0g，4.62mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)异丙基碳酸酯(8B)(0.88g，4.62mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.33g，6.94mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.847g，6.94mmol)，室温搅拌2小时。反应液依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物(3-异丙基氧基羰基氧基-2,2-二甲基-丙基)3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物8)，无色油状物(1.3g，产率72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.40–7.25(m,3H),7.24–7.16(m,2H),6.35(q,1H),4.85(s,1H),4.05(dd,2H),3.98(s,2H),1.86(d,3H),1.28(dd,6H),1.01(d,6H).
LCMS m/z＝389.2[M+1]。
实施例9：2-苯氧羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物9)
2-phenoxycarbonyloxyethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：2-羟乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(9A)
2-hydroxyethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(10g，46.27mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(10.64g，55.53mmol)、4-二甲氨基吡啶(3.39g，27.76mmol)和乙二醇(4A)(2.15g，34.70mmol)，加完后室温反应3小时。反应加入二氯甲烷(150mL)，并用水(250ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝100/1～50/1)得到标题化合物2-羟乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(9A)，无色液体(4.7g产率39.06％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.37–7.26(m,3H),7.21–7.13(m,2H),6.34(m,1H),4.35(m,2H),3.87(t,2H),2.59(s,1H),1.86(d,3H).
LCMS m/z＝261.1[M+1]。
第二步：2-苯氧羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物9)
2-phenoxycarbonyloxyethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate.
将2-羟乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(9A)(1.5g，5.76mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并加入三乙胺(1.16g，11.54mmol)，0℃下逐滴加入氯甲酸苯酯(1.35g，8.65mmol)。加完后自然升至室温反应3小时。反应液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/0～1/1)得到标题化合物2-苯氧羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物9)，白色固体(650mg，产率29.68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.29–7.22(m,2H),7.21–7.13(m,4H),6.33(m,1H),4.62–4.36(m,4H),1.87(d,3H).
LCMS m/z＝381.1[M+1]。
实施例10：2-苄氧羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物10)
2-benzyloxycarbonyloxyethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将2-羟乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(9A)(1.5g，5.76mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并加入三乙胺(1.16g，11.54mmol)，0℃下逐滴加入氯甲酸苄酯(1.47g，8.65mmol)。加完后缓慢升至室温，室温下反应3h。反应液加入水(100mL)，并二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/0～1/1)得到标题化合物2-苄氧羰基氧乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物10)，无色液体，(550mg，产率24.22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.40–7.36(m,5H),7.36–7.30(m,3H),7.23–7.16(m,2H),6.38(m,1H),5.17(s,2H),4.58–4.31(m,4H),1.88(d,3H).
LCMS m/z＝395.1[M+1]。
实施例11：2-异丁基氧基羰基氧基乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物11)
2-isobutoxycarbonyloxyethyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将2-羟乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(9A)(1.5g，5.76mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并加入三乙胺(1.16g，11.54mmol)，0℃下逐滴加入氯甲酸异丁酯(1.18g，8.65mmol)。加完后缓慢升至室温，室温下反应3小时。反应液加入水(100mL)，并二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/0～1/1)得到标题化合物2-异丁基氧基羰基氧基乙基3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物11)，无色液体(770mg，24.22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.38–7.32(m,2H),7.30(m,1H),7.22–7.14(m,2H),6.33(m,1H),4.52–4.29(m,4H),3.93(d,2H),2.04–1.94(m,1H),1.86(d,3H),0.95(s,3H).0.93(s,3H).
LCMS m/z＝361.2[M+1]。
实施例12：3-甲氧基羰基氧基丙基3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物12)
3-methoxycarbonyloxypropyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：3-羟丙基甲基碳酸酯(12A)
3-hydroxypropyl methyl carbonate
将三光气(1.85g，6.2mmol)和甲醇(0.60g，18.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却到0℃，滴加吡啶(1.85g，23.4mmol)，0℃反应3小时，得到反应液1。将丙三醇(6A)(3.0g，39.4mmol)和吡啶(1.85g，23.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃滴加反应液1，慢慢升到室温，在室温下反应2小时。反应液依次用水(100mL×2)和饱和磷酸二氢钠溶液(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～1/5)分离提纯，得到标题化合物3-羟丙基甲基碳酸酯(12A)，无色油状物(0.8g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(dd,2H),3.79(s,3H),3.74(t,2H),1.92(m,2H).
第二步：3-甲氧基羰基丙基3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物12)
3-methoxycarbonyloxypropyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-羟丙基甲基碳酸酯(12A)(0.62g,4.6mmol)和3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.0g,4.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3g,6.9mmol)和二甲氨基吡啶(0.56g,4.6mmol)，室温搅拌3小时。向反应液加入二氯甲烷(25mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相依次用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL×1)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～1/3)分离提纯，得到标题化合物3-甲氧基羰基丙基3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物12)，无色油状(1.0g，产率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H),7.32(m,3H),7.19(m,2H),6.34(q,1H),4.32(m,2H),4.25(t,2H),3.77(s,3H),2.07(m,2H),1.86(d,3H).
LCMS m/z＝333.1[M+1]。
实施例13：3-乙氧基羰基氧基丙基3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物13)
3-ethoxycarbonyloxypropyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：乙基3-羟基丙基碳酸酯(13A)
ethyl 3-hydroxypropyl carbonate
将三光气(2.79g，9.40mmol)和乙醇(1.30g，28.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却到0℃，滴加三乙胺(3.57g，35.3mmol)，0℃反应3小时，得到反应液1。将丙三醇(6A)(6.0g，78.9mmol)和三乙胺(3.57g，35.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃滴加反应液1，自然升至室温反应2小时。反应液依次用水(100mL×2)和饱和磷酸二氢钠溶液(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～1/5)分离提纯，得到标题化合物乙基3-羟基丙基碳酸酯(13A)，无色油状物(0.8g，产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(t,2H),4.21(m,2H),3.74(t,2H),1.92(m,2H),1.31(t,3H).
第二步：3-乙氧基羰基氧基丙基3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物13)
3-ethoxycarbonyloxypropyl 3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将乙基3-羟基丙基碳酸酯(13A)(0.69g,4.6mmol)和3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.0g,4.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3g,6.9mmol)和二甲氨基吡啶(0.56g,4.6mmol)，室温搅拌3小时。向反应液加入加入二氯甲烷(25mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相依次用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL×1)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～1/3)分离提纯，得到标题化合物3-乙氧基羰基氧基丙基3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物13)，无色油状(1.2g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.31(m,3H),7.18(d,2H),6.34(q,1H),4.32(m,2H),4.23(t,2H),4.18(q,2H),2.07(m,2H),1.86(d,3H),1.30(t,3H).
LCMS m/z＝347.1[M+1]。
实施例14：(3-异丙氧基羰基氧基-1,1-二甲基丙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物14)
(3-isopropoxycarbonyloxy-1,1-dimethyl-propyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：(3-羟基-3-甲基-丁基)异丙基碳酸酯(14B)
(3-hydroxy-3-methyl-butyl)isopropyl carbonate
将3-甲基-1,3丁二醇(14A)(5.0g,48mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(9.7g,96mmol)，0℃缓慢滴加氯甲酸异丙酯(8.8g，72mmol)，滴完室温反应3小时。反应液加入水(100mL)洗涤，分液后有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)分离提纯，得到标题化合物(3-羟基-3-甲基-丁基)异丙基碳酸酯(14B)，无色油状物(4.5g，产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.93–4.82(m,1H),4.30(t,2H),1.88(t,2H),1.78(s,1H),1.31–1.24(m,12H).
LCMS m/z＝213.1[M+23]
第二步：(3-异丙氧基羰基氧基-1,1-二甲基丙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物14)
(3-isopropoxycarbonyloxy-1,1-dimethyl-propyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.5g,6.9mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)中，加入(3-羟基-3-甲基-丁基)异丙基碳酸酯(14B)(1.3g,6.9mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0g,10mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.3g,10mmol)，室温搅拌2小时。反应液依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物(3-异丙氧基羰基氧基-1,1-二甲基丙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物14)，无色油状物(0.6g，产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.31(m,,3H),7.21–7.13(m,2H),6.33(d,1H),4.91–4.79(m,1H),4.21(m,2H),2.21(m,2H),1.85(d,3H),1.54(t,6H),1.28(dd,6H).
LCMS m/z＝389.2[M+1]。
实施例15:[(1R,2R)-2-异丙氧基羰基氧基-1-甲基-丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物15)
[(1R,2R)-2-isopropoxycarbonyloxy-1-methyl-propyl]3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carbox ylate
第一步：[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-丙基]异丙基碳酸酯(15B)
[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methyl-propyl]isopropyl carbonate
将(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇(15A)(3.6g,39.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(8.08g,79.9mmol)，0℃滴加氯甲酸异丙酯(4.41g,36.0mmol)，滴完室温反应2小时。向反应液加入水(30mL)，用30ml二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10～1/1)，得到标题化合物[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-丙基]异丙基碳酸酯(15B)，无色油状物(0.5g，产率7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.88(m,1H),4.58(dd,1H),4.37–4.28(m,1H),3.82–3.69(m,1H),1.29(m,9H),1.20(d,3H)。
LCMS m/z＝199.1[M+23]。
第二步:[(1R,2R)-2-异丙氧基羰基氧基-1-甲基-丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物15)
[(1R,2R)-2-isopropoxycarbonyloxy-1-methyl-propyl]3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carbox ylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.0g,4.6mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-丙基]异丙基碳酸酯(15B)(0.9g,5.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3g,6.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.85g,6.9mmol)，室温搅拌2小时。反应液依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物[(1R,2R)-2-异丙氧基羰基氧基-1-甲基-丙基]3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物15)，无色油状物(0.4g，产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.32(m,3H),7.23–7.15(m,2H),6.36(d,1H),5.15–5.03(m,1H),4.97–4.79(m,2H),1.86(d,3H),1.31–1.24(m,9H),1.22(d,3H).
LCMS m/z＝375.1[M+1]。
实施例16：(3-异丙氧基羰基氧基-1-甲基-丙基)3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸甲酯(化合物16)
(3-isopropoxycarbonyloxy-1-methyl-propyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：丁烷-1,3-二醇(16B)
butane-1,3-diol
将4-羟基-2-丁酮(16A)(3.6g，20.9mmol)，溶于甲醇(20mL)中，0℃加入硼氢化钠(0.79g,20.4mmol)，搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)分离提纯，得到标题化合物丁烷-1,3-二醇(16B)，无色油状物(2.5g，产率68％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.86(m,1H),3.72(m,2H),1.80(m,3H),1.70(m,1H),1.25(m,3H).
第二步：3-羟基丁基异丙基碳酸酯(16C)
3-hydroxybutyl isopropyl carbonate
将丁烷-1,3-二醇(16B)(2.5g，28mmol)，三乙胺(3.3g，33.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃滴加氯甲酸异丙酯(2.0g，16mmol)，滴完室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物3-羟基丁基异丙基碳酸酯(16C)，无色油状物(1.3g，产率45％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.88(m,1H),4.36(m,1H),4.20(m,1H),3.94(m,1H),1.84(m,2H),1.30(d,6H),1.23(d,3H).
第三步：(3-异丙氧基羰基氧基-1-甲基-丙基)3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物16)
(3-isopropoxycarbonyloxy-1-methyl-propyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-羟基丁基异丙基碳酸酯(16C)(1.30g,7.40mmol)和3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(1.60g,7.40mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.13g,11.1mmol)，二甲氨基吡啶(0.90g,7.40mmol)，室温反应3小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相分别用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～1/3)分离提纯，得到标题化合物(3-异丙氧基羰基氧基-1-甲基-丙基)3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物16)，浅黄色油状(1.20g，产率43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H),7.32(m,3H),7.19(d,2H),6.35(q,1H),5.16(m,1H),4.84(m,1H),4.15(m,2H),1.98(m,2H),1.88(t,3H),1.29(m,9H).
LCMS m/z＝375.1[M+1]
取(3-异丙氧基羰基氧基-1-甲基-丙基)3-[(1R)-1-苯乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物16)(1.2g)用于拆分。
制备条件：仪器：Thar 350preparative SFC(SFC-6)；柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相：A for CO2and B for methanol；梯度：B 25％；流量：200mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；波长：220nm；周期：3.5min；样品制备：化合物16溶解于60mL甲醇中；注射：5mL/针。
分离后，将馏分在40℃下，经由旋转蒸发仪浓缩、干燥，得到两个光学异构体化合物16-A(605.50mg，e.e.＝100％)，化合物16-B(498.50mg，e.e.＝99.8％)。
化合物16-A
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,2H),7.32(m,3H),7.20(m,2H),6.35(q,1H),5.18(m,1H),4.85(m,1H),4.17(t,2H),2.00(s,2H),1.85(t,3H),1.29(m,9H).
LCMS m/z＝375.2[M+1]
化合物16-B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.32(m,3H),7.19(d,2H),6.35(q,1H),5.16(m,1H),4.82(m,1H),4.15(t,2H),2.00(m,2H),1.86(d,3H),1.32(d,3H),1.27(d,6H).
LCMS m/z＝375.2[M+1]
实施例17：(2-乙酰氧基-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物17)
(2-acetoxy-1-methyl-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙烷-2-醇(17B)
1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropan-2-ol
将1,2-丙二醇(17A)(5g,65.74mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入咪唑(8.9g,131.49mmol)，0℃下缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.9g,65.74mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，加完后缓慢升至室温反应4小时。反应液用水(150mL×2)洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/10)分离提纯，得到标题化合物1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙烷-2-醇(17B)，无色液体(6.5g，产率52.04％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88–3.72(m,1H),3.59(dd,1H),3.35(dd,1H),2.33(s,1H),1.11(d,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H).
LCMS m/z＝213.1[M+23]。
第二步：(2-羟基-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(17C)
(2-hydroxy-1-methyl-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(4.92g，22.80mmol)混悬于二氯甲烷(40mL)，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(5.24g，27.36mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.67g，13.68mmol)和1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙烷-2-醇(17B)(6.5g，34.21mmol)，加完后室温反应4时。反应液中加入二氯甲烷(40mL)，并用水(80mL×2)洗涤，分层萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物溶解于四氢呋喃(50mL)中，加入四丁基氟化铵(5.96g，22.80mmol)，室温反应过夜。反应液用水(100mL)洗涤，并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)分离提纯，得到标题化合物(2-羟基-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(17C)，无色液体(2.5g，总产率40.06％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,1H),7.75(d,1H),7.39–7.26(m,3H),7.21–7.10(m,2H),6.33(q,1H),4.21–4.02(m,2H),3.72–3.63(m,1H),2.43(s,1),1.85(dd,3H),1.29–1.18(dd,3H).
LCMS m/z＝275.1[M+1]。
第三步：(2-乙酰氧基-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物17)
(2-acetoxy-1-methyl-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将(2-羟基-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-碳酸酯(17C)(2.5g,9.12mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.84g,18.24mmol)，0℃缓慢滴加乙酸酐(1.86g,18.24mmol)，加完后升至室温反应1小时。反应液中加入二氯甲烷(40mL)，并用水(80mL×2)洗涤，分层萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/10～1/1)分离提纯，得到标题化合物(2-乙酰氧基-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物17)，无色液体(1.8g，产率62.50％)
LCMS m/z＝317.1[M+1]
取(2-乙酰氧基-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物17)(1.8g)用于拆分。
制备条件：仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-11)；柱：ChiralPak AY,250×30mmI.D.,10μm.；流动相：A for CO2and B for iso-propanol；梯度：B 40％；流量：60mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；波长：220nm；周期：6min；样品制备：化合物17溶解于60mL甲醇中；注射：3mL/针。
分离后，将馏分，在40℃下，经由旋转蒸发仪浓缩、干燥，得到两个光学异构体化合物17-A(585.46mg，e.e.＝100％)，化合物17-B(990.54mg，e.e.＝100％)。
化合物17-A
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H),7.36–7.28(m,3H),7.21–7.14(m,2H),6.33(q,1H),5.30–5.22(m,1H),4.24–4.09(m,2H),2.05(s,3H),1.86(d,3H),1.28(d,3H).
LCMS m/z＝317.1[M+1]
化合物17-B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,2H),7.38–7.27(m,3H),7.20–7.17(m,2H),6.33(q,1H),5.22–5.14(m,1H),4.32–4.17(m,2H),2.00(s,3H),1.86(d,3H),1.27(d,3H).
LCMS m/z＝317.1[M+1]
实施例18：(1-环丙基-2-异丙基氧羰基氧-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物18)
(1-cyclopropyl-2-isopropoxycarbonyloxy-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步:2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙醇(18A)
2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethanol
将乙二醇(4A)(80g，1.29mol)溶解于二氯甲烷(1L)中，加入咪唑(175.58g，2.58mol)，0℃下缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(194.35g，1.29mol)的二氯甲烷(200mL)溶液，加完后缓慢恢复至室温反应过夜。反应液用水(1L×2)洗涤，有机相再用饱和氯化钠的水溶液(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/20)分离提纯，得到标题化合物2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙醇(18A)，无色液体(76.3g，产率33.61％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73–3.69(m,2H),3.66–3.62(m,2H),1.94(s,1H),0.91(s,9H),0.08(s,6H).
第二步：2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙醛(18B)
2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde
将2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙醇(18A)(76.3g,433.23mmol)溶解于四氢呋喃(400mL)中，分批加入戴斯-马丁(202.12g,476.55mmol)，室温下反应4小时。加入等体积的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液共(500mL)，室温下搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤，滤液用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40～1/10)分离提纯，得到标题化合物2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙醛(18B)，无色液体(39.7g，产率52.63％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),4.20(d,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H).
第三步：2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-环丙基-乙醇(18C)
2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-cyclopropyl-ethanol
将2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙醛(18B)(39.7g,228mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)中，氮气保护下，0℃下缓慢滴加环丙基溴化镁(49.69g,342mmol)的四氢呋喃溶液，加完后室温反应4小时。用饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30～1/8)分离提纯，得到标题化合物2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-环丙基-乙醇(18C)，棕色液体(36.5g，产率74.06％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74–3.71(m,1H),3.56–3.52(m,1H),2.96–2.91(m,1H),2.47(s,1H),0.90(s,9H),0.86–0.76(m,1H),0.56–0.33(m,3H),0.22–0.16(m,1H),0.06(d,6H).
第四步：1-环丙基乙烷-1,2-二醇(18D)
1-cyclopropylethane-1,2-diol
将2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-环丙基-乙醇(18C)(36.5g,168.86mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)中，加入四丁基氟化铵(66.22g,253.30mmol)，室温下反应过夜。减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30～1/4)分离提纯，得到标题化合物1-环丙基乙烷-1,2-二醇(18D)，无色液体(12.3g，产率71.38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74–3.71(m,1H),3.59–3.54(m,1H),3.10–2.86(m,3H),0.90–0.81(m,1H),0.56–0.46(m,2H),0.36–0.30(m,1H),0.24–0.18(m,1H).
第五步：(2-环丙基-2-羟基-乙基)异丙基碳酸酯(18E)
(2-cyclopropyl-2-hydroxy-ethyl)isopropyl carbonate
将1-环丙基乙烷-1,2-二醇(18D)(12.3g,120.5mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(24.39g，241mmol),0℃下缓慢滴加氯甲酸异丙酯(22.15g,180.76mmol)，室温反应过夜。反应液用水(100mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15～1/1)分离提纯，得到标题化合物(2-环丙基-2-羟基-乙基)异丙基碳酸酯(18E)，无色液体(5.1g，产率22.50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.92–4.82(m,1H),4.30–4.26(m,1H),4.14–4.09(m,1H),3.22–3.17(m,1H),2.14(s,1H),1.28(d,6H),0.96–0.87(m,1H),0.60–0.46(m,2H),0.42–0.34(m,1H),0.31–0.20(m,1H).
第六步：(1-环丙基-2-异丙基氧基羰基氧-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物18)
(1-cyclopropyl-2-isopropoxycarbonyloxy-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxyl ate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(3g，13.89mmol)混悬于二氯甲烷(25mL)中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.99g，20.83mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.01g,8.34mmol)，加入(2-环丙基-2-羟基-乙基)异丙基碳酸酯(18E)(2.5g，13.3mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入水(150mL)，用二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并有机相，有机相用饱和磷酸二氢钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)分离提纯，得到标题化合物(1-环丙基-2-异丙基氧基羰基氧-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物18)，棕色液体(1.35g，产率25.18％)。
LCMS m/z＝387.1[M+1]
取(1-环丙基-2-异丙基氧基羰基氧-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物18)(1.35g)用于拆分。
制备条件：仪器：Thar 350preparative SFC(SFC-6)；柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相：A for CO2and B for Ethanol；梯度：B 25％；流量：200mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；波长：220nm；周期：1.7min；样品制备：化合物18溶解于80mL甲醇中；注射：3mL/针。
分离后，将馏分，在40℃下，经由旋转蒸发仪浓缩、干燥，得到两个光学异构体化合物18-A(638.51mg，e.e.＝100％)，化合物18-B(613.52mg，e.e.＝99.1％)。
化合物18-A
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,2H),7.36–7.28(m,3H),7.22–7.16(m,2H),6.37–6.31(q,1H),4.87–4.82(m,1H),4.70–4.54(m,1H),4.40–4.28(m,2H),1.87(d,3H),1.25(dd,6H),1.14–0.98(m,1H),0.65–0.32(m,4H).
LCMS m/z＝387.1[M+1]
化合物18-B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H),7.36–7.27(m,3H),7.21–7.17(m,2H),6.35–6.29(q,1H),4.91–4.82(m,1H),4.67–4.56(m,1H),4.43–4.39(m,1H),4.29–4.24(m,1H),1.85(d,3H),1.27(dd,6H),1.12–0.99(m,1H),0.62–0.28(m,4H).
LCMS m/z＝387.1[M+1]
实施例19：(2-异丙氧羰基氧-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物19)
(2-isopropoxycarbonyloxy-1-methyl-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：2-羟基丙基异丙基碳酸酯(19A)
2-hydroxypropyl isopropyl carbonate
将1,2-丙二醇(17A)(10g,131.49mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(8.87g，87.66mmol)，0℃下缓慢滴加氯甲酸异丙酯(5.37g,43.83mmol)，加完后室温反应4小时。反应用水(150mL)淬灭，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)分离提纯，得到标题2-羟基丙基异丙基碳酸酯(19A)，无色液体(4.2g，产率19.17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(m,1H),4.18–4.01(m,2H),3.97–3.93(m,1H),2.19(s,1H),1.28(d,6H),1.20(d,3H).
第二步：(2-异丙氧羰基氧-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物19)
(2-isopropoxycarbonyloxy-1-methyl-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸(1A)(4.92g，22.80mmol)混悬于二氯甲烷(40mL)，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(5.24g，27.36mmol)，4-二甲氨基吡啶(4.2g，13.68mmol)和2-羟基丙基异丙基碳酸酯(19A)(4.2g，34.21mmol)，加完后室温反应4小时。反应液中加入二氯甲烷(40mL)，并用水(80mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/10～1/1)分离提纯，得到标题化合物(2-异丙氧羰基氧-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物19)，无色液体(3.5g，产率42.52％)。
LCMS m/z＝361.2[M+1]。
取(2-异丙氧羰基氧-1-甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物19)(3.5g)用于拆分。
制备条件：仪器：Thar 350preparative SFC(SFC-9)；柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相：Afor CO2and B for Ethanol；梯度：B 15％；流量：200mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；波长：220nm；周期：3.2min；样品制备：化合物18溶解于2000mL甲醇/DCM中；注射：6mL/针。
分离后，将馏分，在40℃下，经由旋转蒸发仪浓缩、干燥，得到两个光学异构体化合物19-A(1.67g，e.e.＝100％)，化合物19-B(1.27g，e.e.＝98.8％)。
化合物19-A
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.29–7.27(m,1H),7.22–7.10(m,2H),6.33(q,1H),5.43–5.09(m,1H),5.02–4.64(m,1H),4.21(m,2H),1.85(d,3H),1.33–1.25(m,9H).
LCMS m/z＝361.2[M+1]。
化合物19-B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.28–7.27(m,1H),7.22–7.12(m,2H),6.32(q,1H),5.08–5.02(m,1H),4.95–4.75(m,1H),4.32–4.20(m,2H),1.84(d,3H),1.32–1.21(m,9H).
LCMS m/z＝361.2[M+1]。
实施例20：(2-异丙氧基羰基氧基-1,1-二甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物20)
(2-isopropoxycarbonyloxy-1,1-dimethyl-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
第一步：(2-羟基-2-甲基-丙基)异丙基碳酸酯(20B)
(2-hydroxy-2-methyl-propyl)isopropyl carbonate
将2-甲基丙烷-1,2-二醇(20A)(4.0g，44.4mmol)，三乙胺(4.49g，44.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃滴加氯甲酸异丙酯(2.72g，22.2mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，用水(50mL×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)分离提纯，得到标题化合物(2-羟基-2-甲基-丙基)异丙基碳酸酯(20B)，无色油状物(1.0g，产率26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(m,1H),4.00(s,2H),1.94(s,1H),1.31(dd,6H),1.27(m,6H).
第二步：(2-异丙氧基羰基氧基-1,1-二甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物20)
(2-isopropoxycarbonyloxy-1,1-dimethyl-ethyl)3-[(1R)-1-phenylethyl]imidazole-4-carboxylate
将(2-羟基-2-甲基-丙基)异丙基碳酸酯(20B)(0.0.81g,4.6mmol)和2-[(1R)-1-苯乙基]吡唑-3-羧酸(1.0g,4.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3g,6.9mmol)，二甲氨基吡啶(0.56g,4.6mmol)，室温反应3小时。向反应液中依次加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相依次用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/3～1/3)分离提纯，得到标题化合物(2-异丙氧基羰基氧基-1,1-二甲基-乙基)3-[(1R)-1-苯基乙基]咪唑-4-羧酸酯(化合物20)，浅黄色油状(0.250g，产率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.73(s,1H),7.33(m,3H),7.21(m,2H),6.34(q,1H),4.87(m,1H),4.31(q,2H),1.86(d,3H),1.56(d,6H),1.29(d,6H).
LCMS m/z＝375.2[M+1]。
生物测试例
1、大鼠翻正反射实验
将受试化物配制于含10％DMSO和5％HS-15的生理盐水中至所需浓度。SPF级SD大鼠，200-220g，雌雄各半，每组8只，实验室环境适应3天，禁食过夜。次日按照5ml/kg体积静脉注射给药，实验开始前启动计时器，按照分：秒格式分别记录给药时间(注射给药开始至给药结束时间)、麻醉起效时间(注射结束至翻正反射消失，使之处于仰卧位并能够持续5s的时间。)、麻醉维持时间(翻正反射消失至翻正反射能力恢复，使之处于仰卧位翻正时间小于2s的时间)及行走时间(翻正反射能力恢复至出现自主的向前运动，四肢肌张力恢复的时间)。各受试化合物采用一或两个剂量测试***效，实验结果如表1所示。
并以半数有效量(ED50)、半数致死量(LD50)、治疗指数(TI，即LD50/ED50)、安全指数(SI，即LD5/ED95)指标评价部分化合物的有效性和安全性(表2)。
表1：大鼠翻正反射实验数据
LORR：翻正反射消失(Loss of Righting Reflex)。
结论：本发明化合物起效快，具有不同程度的***效。
表2：大鼠翻药效评价结果
化合物编号 ED50(mg/kg) LD50(mg/kg) TI SI
化合物7 2.36 38.37 16.26 10.33
结论：本发明化合物7安全性较好。
2、大鼠肾上腺皮质功能检测
将受试化物配制于含10％DMSO和5％HS-15的生理盐水中至所需浓度。SPF级SD大鼠，250-300g，禁食过夜称重。次日，所有动物静脉注射***0.2mg/kgBW，并于注射后2h颈静脉窦采血200μl。采血后，再次静脉给药，受试组：静脉注射***磷酸钠注射液0.2mg/kgBW+受试化合物+ACTH(1-24)25μg/kg；对照组：静脉注射***磷酸钠注射液0.2mg/kgBW+溶媒(5％DMSO,5％HS-15,90％生理盐水)+ACTH(1-24)25μg/kg,分别于注射后15min，30min后颈静脉窦采血200μl。待两次收集的全血室温凝固30min后，分别收集上清，并于-80℃保存，待ELISA检测血清皮质酮浓度，分析结果如表3所示。
ACTH(1-24)：促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrphin,ACTH)的N端24肽。
表3：大鼠肾上腺皮质功能检测实验结果
结论：本发明化合物ED50的2倍剂量下对肾皮质功能抑制作用弱。

Claims (6)

1.一种通式 (I) 所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：
(I)
其中：
R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
a选自0、1、2、3、4或5；
R2选自C1-4烷基或-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF3的取代基所取代；
n选自0、1或2；
M选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至4个Ra取代；
Ra选自F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，两个Ra与其相连接的原子一起形成C3-8碳环或3至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X选自-CRbRc-、-O-或-S-；
条件是，当X选自-CRbRc-时，M至少被1个Ra取代；
Rb、Rc各自独立的选自H或C1-4烷基；
R3选自H、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-8碳环、-(CH2)m-3至8元杂环、-(CH2)m-OC3-8碳环或-(CH2)m-O-3至8元杂环，所述的烷基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6炔基或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Ra选自F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，两个Ra与其相连接的原子一起形成C3-8碳环或3至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6碳环、-(CH2)m-3至6元杂环、-(CH2)m-OC3-6碳环或-(CH2)m-O-3至6元杂环，所述的烷基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6炔基或-NHC1-4烷基取代基所取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R1各自独立的选自F、Cl、Br、CF3、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
R2选自CF3、甲基、乙基或异丙基；
M选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0至4个Ra取代；
Ra选自F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
作为选择，两个Ra与其相连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
X选自-CRbRc-、-O-或-S-；
条件是，当X选自-CRbRc-时，M至少被1个Ra取代；
Rb、Rc各自独立的选自H、甲基或者乙基；
R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、-CH2-苯基或-CH2O-苯基，且所述的苯基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF3、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，所述的的化合物选自如下结构式所示的化合物之一：
。
5.一种药物组合物，所述的药物组合物包含权利要求1~4任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，和一种或多种以上的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6.根据权利要求1~4任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，或者权利要求5所述的药物组合物在制备产生镇静催眠和/或麻醉作用药物中的应用。
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