BR112016000629B1 - Compostos de quinina e isômeros ópticos, método de preparação e utilização médica dos mesmos - Google Patents

Compostos de quinina e isômeros ópticos, método de preparação e utilização médica dos mesmos Download PDF

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Abstract

compostos de quinina e isômeros ópticos, método de preparação e utilização médica dos mesmos. a presente invenção descreve uma classe de compostos de quinino e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos ou seus isômeros ópticos. também divulgado na presente invenção está que os compostos acima possuem um efeito antagonista seletivo sobre os subtipos de receptores de m1 e m3, mas não têm efeito significativo no subtipo de receptor m2, e os compostos acima são caracterizados por uma ação rápida, eficácia de longa duração e baixa toxicidade e efeitos colaterais quando usados para tratar a rinite, rinite pós-frio, traqueíte crônica, hiperresponsividade das vias aéreas, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, tosse, incontinência urinária, micção frequente, a síndrome da bexiga instável, espasmos da bexiga, inflamação na bexiga e doenças gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino irritável, colite espástica, bem como úlceras duodenais e gástricas.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a compostos de quinina, isômeros ópticos e métodos de fabricação dos mesmos e composições que compreendem estes compostos para fins medicinais e, em particular, a novos antagonistas do receptor M que têm um efeito seletivo sobre subtipos de receptor M, os quais têm um forte efeito sobre os subtipos de receptor M3 e M1, mas não têm efeito significativo sobre subtipo de receptor M2.
Antecedentes da Técnica Relacionada
[002] Pode ser encontrado, em alguns documentos de patente, que um composto que compreende uma estrutura de quinina é usado para efeito anticolinérgico. Por exemplo, um composto descrito na patente de invenção Chinesa CN 200810112.248.1 e na patente de invenção Chinesa CN 200910223255.3 tem uma estrutura conforme abaixo, em que: R é metila, etila, propila, isopropila ou ciclopropila; e X representa um átomo de halogênio.
[003] A patente Francesa FR2012964 descreveu uma estrutura conforme abaixo, em que: R é um átomo de H, hidroxila ou alquila com 1-4 átomos de carbono; R1 é fenila ou tienila; e R2 é ciclo-hexila, ciclopentila ou tienila.
[004] A Patente dos Estados Unidos US5654314 descreveu uma estrutura conforme abaixo:
[005] A Patente WO01/04118 descreveu uma estrutura conforme abaixo:
[006] Os compostos acima têm desvantagens significativas, tais como eficácia de curta duração de, ação lenta ou efeitos tóxicos e colaterais significativos, ou similares, no tratamento de rinite, rinite pós-frio, traqueíte crônica, hiperresponsividade das vias aéreas, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, tosse, incontinência urinária, micção frequente, síndrome da bexiga instável, espasmos da bexiga, inflamação da bexiga e doenças gastrintestinais, tais como síndrome do intestino irritável, colite espástica, bem como úlceras duodenais e gástricas.
[007] Os compostos da presente invenção superam as desvantagens dos compostos acima e, em particular, se caracterizam por uma eficácia mais duradoura, ação rápida e menos efeitos tóxicos e colaterais no tratamento de traqueíte crônica, hiperresponsividade das vias aéreas, asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas quando comparado com os compostos do estado da técnica. Em virtude de sua boa estabilidade, os compostos da presente invenção são adequados para a fabricação de um inalante que é administrado uma vez ao dia para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas crônicas e, em particular, adequados para a fabricação de um aerossol para inalação dosimetrada do tipo solução que é administrado uma vez ao dia. A presente invenção se refere à síntese do dito composto, à fabricação de uma composição farmacêutica que compreende o dito composto e usos farmacêuticos da mesma.
[008] O composto da presente invenção também pode ser usado para o tratamento das doenças respiratórias acima, tais como rinite, rinite pós-frio, traqueíte crônica, hiperresponsividade das vias aéreas, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, e assim por diante, em combinação com agonistas do receptor ß2, hormônios esteroidais, medicamentos antialérgicos, medicamentos anti-inflamatórios, medicamentos anti-infecciosos, antagonistas de fosfolipase IV e assim por diante.
Conteúdo da Invenção
[009] Um novo composto antagonista seletivo do subtipo de receptor M da presente invenção pode ser representado pela estrutura de fórmula geral (I): em que, na fórmula (I): n é selecionado de 1~7, de preferência 1~3, mais preferivelmente 1.
[010] R1 é uma C3-C7 hidrocarbila, a qual pode ser não substituída, ou pode ainda, sem limitação, ser opcionalmente substituída por halogênio, alcóxi, alcoxi- hidrocarbila, heterociclila ou arila; de preferência uma cicloalquila não substituída e, mais preferivelmente, uma ciclopentila ou ciclo-hexila.
[011] R2 é uma arila ou uma heteroarila contendo um ou mais heteroátomos (o heteroátomo pode ser N, O ou S), por exemplo, R2 é naftila ou bifenila, a qual pode ser não substituída ou ainda ser opcionalmente substituída, em que o(s) substituinte(s) pode(m) ser um ou mais de halogênio, hidroxila, fenila, -OR6, -SR6, -NR6R7, -NHCOR6, -CONR6R7, -CN, -NO2, -COOR6, -CF3 ou C1-C4 hidrocarbila linear ou ramificada; fenila, piridila, furila e tienila não substituídas são preferidas; R6 e R7 podem ser um átomo de hidrogênio, uma C1-C4 hidrocarbila linear ou ramificada ou podem formar uma ciclo-hidrocarbila juntos.
[012] R3 é uma hidroxila, halogênio, alcóxi ou acilóxi, em que o alcóxi ou acilóxi podem ser não substituídos, ou podem ainda, sem limitação, ser opcionalmente substituídos por halogênio, hidroxila, alcóxi, hidrocarbila, alcoxi-hidrocarbila, ciclo- hidrocarbila, heterociclila ou arila; de preferência hidroxila ou metoxila e, mais preferivelmente, hidroxila.
[013] R4 e R5 podem estar presentes ou ausentes e podem, respectivamente, sem limitação, ser um substituinte tal como halogênio, hidroxila, hidrocarbilóxi, hidrocarbila, hidrocarbiloxi-hidrocarbila, heterociclila, arila e assim por diante, quando presentes.
[014] Y é uma C1-C7 alquila linear ou ramificada ou -(CH2-O-CH2)m- (em que m é igual a 1-3), a qual pode ser opcionalmente substituída, de preferência ser substituída por halogênio, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, hidrocarbila insaturada, ciclo-hidrocarbila ou heterociclila; de preferência metila, etila, propila ou -(CH2-O- CH2)-; e, mais preferivelmente, uma etila ou propila.
[015] X-é um radical ácido ou um hidróxido, de preferência um radical ácido farmaceuticamente aceitável, exemplos dos quais incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato, sulfito, hidrossulfito ou fosfito; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico tal como, porém sem limitações, ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico, ou acido glucônico ou semelhante. Exemplos incluem ainda um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[016] O composto representado pela fórmula (I) pode compreender um ou mais centros quirais, nos quais um único isômero óptico ou uma mistura de vários isômeros ópticos cai dentro do âmbito reivindicado pela presente invenção.
[017] Os compostos a seguir podem ilustrar especificamente o conteúdo da presente invenção, mas não limitam o âmbito da presente invenção. 1. brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 2. brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 3. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 4. brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 5. brometo de (2S,3R),(2R,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 6. brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 7. brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 8. brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 9. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 10. brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 11. brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 12. brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 13. brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 14. brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 15. brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 16. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 17. brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 18. brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 19. brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 20. brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 21. brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 22. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 23. brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 24. brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 25. brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(2- fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 26. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(2- fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 27. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- fenoximetil-1-azabiciclo [2,2,2]octano 28. cloreto de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- fenoximetoxymetil-1-azabiciclo [2,2,2]octano 29. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-naftil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 30. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(o- clorofenil))etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 31. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3-pyridil))etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 32. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2-furil))etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano 33. brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-metoxil-2-(3-pyridil))etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano.
[018] A presente invenção fornece um esquema de processo para a síntese do composto de fórmula estrutural (I) como segue: Etapa 1: 1-R1-1-R2 oxirano foi preparado de acordo com os métodos descritos na literatura(1-2) (1. Guangling Wen, Peijin Wu, Improvement on the Synthesis Method of 3-(2-fenyl-2-cyclopentylethoxyl)quinuclidine Hidrochloride, Bullet of the Academy of Millitary Medical Sciences, 1988: 402-470; 2. Peijin Wu, Liuhong Yun, Synthesis of Anticholinergic Drug of 2- (1-naphthyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxylethoxyl Cyclohydrocarbyl Amine Compounds, Chinese Journal of Medicinal Chemistry 1999.6, 9(2):, p.102105), e aril hidrocarbil cetona (alguns tipos de aril hidrocarbil cetona foram gerados por meio de reação de cianeto de arila com um reagente de Grignard preparado através de reação de brometo de magnésio com hidrocarbila em THF, vide fórmula (1), abaixo) foi reagido com sulfato de dimetila, sulfureto de dimetila e hidreto de sódio para gerar 1-aril-1- hidrocarbiloxirano, isto é, intermediário 1 (vide fórmula (2) abaixo). Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-R1-2-R2-2-hidroxil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano
[019] O intermediário 2 poderia ser obtido por meio de reação do intermediário 1 com quinuclidinol (ou quinuclidinol substituído por R4) sob a condição de NaH.
[020] A derivados de 3-quinuclidinol comercialmente disponíveis foi adicionado DMSO, seguindo pela adição de hidreto de sódio, e a mistura foi reagida a 20-60 °C e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 1-R1-1-R2- oxirano foi adicionado (pronta para uso) em DMSO foi adicionada à mesma e, após término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 20-70 °C em banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, água gelada foi adicionada em uma temperatura interna de 30 °C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro durante a noite, o agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido através de evaporação rotativa para se obter o intermediário 2 como um material oleoso vermelho. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-R1-2-R2-2-hidroxil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado.
[021] Uma amostra do intermediário 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. O intermediário 2 seria uma mistura que contém diferentes estruturas ópticas, dependendo da estrutura de isômeros ópticos de quinuclidinol e, sob o sistema de eluição acima, se o quinuclidinol estava na configuração S, o intermediário 2 compreenderia dois tipos de configurações de (2R,3S) e (2S,3S) e pode ser purificado em dois tipos de bases livres, (2R,3S) e (2S,3S), dependendo da sequência de eluição; se o quinuclidinol estava na configuração R, o intermediário 2 compreenderia dois tipos de configurações de (2R,3R) e (2S,3R) e pode ser purificado em dois tipos de bases livres, (2S,3R) e (2R,3R), dependendo da sequência de eluição; se o quinuclidinol era o racemato, o intermediário 2 compreenderia quatro tipos de configurações de (2R,3S), (2S,3S), (2R,3R), (2S,3R) e pode ser purificado em dois tipos de bases livres, (2R,3S), (2S,3R) e (2S,3S), (2R,3R), dependendo da sequência de eluição. A base livre separada foi dita como intermediário 3. Etapa 4: Preparo de 3-Z-Y-oxilbenzeno (intermediário 4)
[022] Fenol foi adicionado a um balão volumétrico com três gargalos, seguido pela adição de hidróxido de sódio e uma solução de Z-Y-Z (em que Z era um átomo de halogênio) em etanol absoluto e, então, a mistura resultante foi reagida sob aquecimento e refluxo em banho de óleo, com um sólido branco sendo precipitado, até reação essencialmente completa do fenol monitorada por TLC (condição de TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5,0 ml/1,0 ml). Após a reação estar concluída, o sólido foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 50 °C ou menos sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa contendo um sólido branco, à qual foi adicionado éter de petróleo e, então, deixado descansar de um dia para o outro. O sólido precipitado foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 25-40 °C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela. A matéria oleosa foi destilada sob pressão reduzida para coletar uma matéria oleosa incolor, transparente, isto é, o intermediário 4. Etapa 5: Preparo do composto de fórmula (I):
[023] O intermediário 2 ou intermediário 3 foi adicionado a um balão volumétrico em formato de berinjela, seguido pela adição de clorofórmio, para se obter uma solução transparente amarela à qual foram adicionados intermediário 4 e acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 10-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2d). Após a reação estar concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40 °C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para se obter um sólido acinzentado, isto é, o composto do título de fórmula (I).
[024] O composto acima de fórmula (I) foi reagido com Ag2O para substituir o halogênio por hidróxido o qual pode, então, ser convertido em outro radical ácido por meio de reação com outro ácido. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico e assim por diante. Os exemplos incluem ainda um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[025] Qualquer composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de fórmula (I) descritos acima cai no âmbito reivindicado pela presente invenção e a via de administração pode ser, por exemplo, administração oral, tópica, intravenosa, intramuscular, endarterial, intraperitoneal, retal, vaginal, endonasal ou por inalação. A formulação da presente invenção pode ser concebida para ser de ação rápida, liberação rápida ou longa ação. Além disso, o composto pode ser administrado através de uma via tópica, em vez de uma via sistêmica e, de acordo com modalidades representativas, a composição da presente invenção pode ser formulada para fármacos administrados a mamíferos, de preferência seres humanos.
[026] A composição que compreende um ou mais compostos da presente invenção e excipientes adequados pode ser administrada repetidamente ou a composição pode ser administrada continuamente. Locais de administração apropriados incluem, porém sem limitações, a cavidade nasal, pulmões, vasos sanguíneos, músculo, brônquios e intestinos e estômago. A formulação pode estar na forma de forma de dosagem líquida, pó liofilizado, sólido ou semissólido, tal como uma solução, suspensão, emulsão, comprimido, pílula, cápsula, pó, supositório, enemas retentivos, aerossol, aerossol em pó ou similar, de preferência uma forma de dosagem unitária conforme apropriado para administração simples de dosagem precisas. Exemplos de excipientes adequados incluem, porém sem limitações, água, solução salina, lactose, glicose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma arábica, fosfato de cálcio, alginato, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope, metil celulose, etil celulose, hidróxi propil metil celulose e ácido poliacrílico. A composição pode compreender ainda um lubrificante, tal como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; umectante; emulsificante; agente de suspensão; conservantes, tais como metil-, etil- e propil-hidroxi-benzoato de metila; regulador de pH, tais como ácidos e bases inorgânicas e orgânicas; edulcorante; e corretivo.
[027] Para administração parentérica, a composição pode estar na forma de injeção estéril e pós assepticamente embalados. De preferência, a injeção é formulada em um pH de 4,5-7,5.
[028] A composição farmacêutica da presente invenção pode ainda estar em quaisquer formas de dosagem oralmente aceitáveis, incluindo comprimido, cápsula, hóstia, emulsão, suspensão, solução, xarope, elixir, névoa, pílula, trocisco, pó, grânulos e preparado com liberação sustentada. Excipientes adequados para administração oral incluem manitol de grau farmacêutico, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio e assim por diante. No caso de comprimidos para administração oral, veículo comumente usados incluem lactose e celulose microcristalina, e um lubrificante, tal como estearato de magnésio, geralmente é adicionado; para cápsulas, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco; quando a suspensão é necessária para administração oral, os ingredientes ativos são misturados com o emulsificante e agente de suspensão e alguns edulcorantes, corretivos ou corantes também podem ser adicionados, conforme apropriado.
[029] Por exemplo, administração em pó, solução ou suspensão para inalação pulmonar, spray nasal, oral, tópica ou intravenosa pode ser obtida ao dissolver ou dispersar um ou mais compostos da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais materiais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis em um veículo, tal como solução salina, solução aquosa de glicose, glicerol, etanol e assim por diante. Uma composição líquida é preparada e a formulação farmacêutica, na forma de suspensão líquida ou solução, pode ser preparada usando um líquido estéril, tal como óleo, água, etanol e uma combinação dos mesmos; para administração por inalação pulmonar, spray nasal, oral ou intravenosa, um tensoativo, agente de suspensão ou emulsificante farmaceuticamente adequado pode ser adicionado; uma suspensão pode compreender óleo, tal como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite; uma formulação em suspensão também pode compreender ésteres de ácido graxo, tais como oleato de etila, miristato de isopropila, glicerídeo graxo e glicerídeo graxo acetilado. Uma formulação em suspensão pode compreender álcool, tal como etanol, isopropanol, hexadecanol, glicerol e propano diol; éter, tal como polietileno glicol; hidrocarbonetos de petróleo, tais como óleo mineral e vaselina. Água também pode ser usada em uma formulação em suspensão.
[030] A composição pode estar na forma de pílula, comprimido ou cápsula e, portanto, a composição pode compreender um ou mais diluentes, tais como lactose, sacarose, fosfato dicálcico e assim por diante; um desintegrante, tal como amido ou derivados do mesmo; um lubrificante, tal como estearato de magnésio e assim por diante; e/ou um aglutinante, tal como amido, goma arábica, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose e derivados da mesma. A pílula, comprimido ou cápsula pode ser preparada por meio de qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica.
[031] Alternativamente, a composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de um supositório para administração retal. Estes supositórios podem ser preparados ao misturar um medicamento com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, assim, libera o medicamento no reto. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelhas, polietileno glicol, estearato de glicerila e/ou cocoglicerídeos hidrogenados. A composição adequada para administração retal também pode compreender uma unidade de enema retal, a qual compreende um ou mais compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, solução aquosa de etanol a 50% ou solução salina), e tal veículo é fisiologicamente compatível com o reto e/ou o cólon. Uma unidade de enema retal compreende uma ponta aplicadora protegida por uma cobertura inerte a qual é, de preferência, composta de polietileno, lubrificada com um lubrificante, tal como vaselina branca e, de preferência, protegida por uma válvula de retenção para evitar refluxo do medicamento liberado. A unidade de enema retal tem ainda um comprimento suficiente, de preferência de 2 polegadas, de modo que ela possa ser inserida no cólon através do ânus.
[032] A composição farmacêutica da presente invenção também pode estar na forma de administração tópica, especialmente quando os alvos terapêuticos incluem regiões ou órgãos aos quais a composição farmacêutica pode ser facilmente administrada por meio de administração tópica e doenças destes órgãos incluem doenças do pulmão, mucosa nasal e traqueia. Formulações tópicas adequadas para estas regiões ou órgãos são preparadas com facilidade. Para administração tópica, a composição que compreende um ou mais compostos da presente invenção pode estar na forma de um spray nasal, solução para inalação, pó para inalação dosimetrada, solução para inalação dosimetrada, suspensão para inalação dosimetrada e assim por diante.
[033] Para administração por inalação, a composição na forma de um pó seco ou líquido pode ser distribuída através de um pulverizador. Tais composições são preparadas de acordo com as tecnologias conhecidas no campo de formulação farmacêutica e a composição na forma líquida pode ser preparada em solução salina com fenilcarbinol ou outros conservantes adequados, absorvente para melhora de biodisponibilidade, fluorocarboneto e/ou outro solubilizante ou dispersante convencional.
[034] No aerossol para inalação dosimetrada do tipo solução que compreende um ou mais compostos de fórmula (I), o solvente latente inclui um ou mais de etanol absoluto, glicerol e dióis, ou uma mistura dos mesmos, em que os dióis incluem, porém sem limitações, etileno glicol, propano diol, polietileno glicol 200, polietileno glicol 300, polietileno glicol 400, polietileno glicol 600, polietileno glicol 800 e assim por diante. O propelente do aerossol acima inclui um de tetrafluoroetano (HFA- 134a) e heptafluoropropano (HFA-227ea) ou uma mistura dos mesmos. O tensoativo no aerossol acima inclui um ou mais de ácido oleico; oligômero de ácido láctico (Lactic Acid Oligomer - OLA); sorbitanos, tais como Span 20, Span 65, Span 80, Span 85; sorbitanos de polioxietileno, tais como Tween 20, Tween 80; álcoois graxos de polioxietileno, tais como Brij 30, Brij 35, Cremophor; copolímero de polioxipropileno-polioxietileno, tal como Pluronic F-68; estearatos de polietileno glicol, tal como Solutol HS15; fosfolipídios, tais como lecitina de soja, lecitina. Ácido oleico, lecitina ou uma mistura dos mesmos é preferida. No aerossol, o teor do dito composto de fórmula I é de 0,005~1% em peso, de preferência 0,02~0,5%. O teor do solvente latente no aerossol para inalação é de 5~40% em peso, de preferência 17,5-29,975%. O teor de tensoativo no aerossol para inalação é de 0~5% em peso, de preferência 0,005~2%. O teor do propelente no aerossol para inalação é de 54~90% em peso, de preferência 70~80%.
[035] Na inalação de pó dosimetrada compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I), o dito veículo inerte compreende um diluente e um lubrificante, em que o dito diluente é um ou mais de glucana, arabinose, lactose, manitol, xilitol, sacarose, frutose, sorbitol, maltose, glicose e aminoácido, ou uma mistura dos mesmos, e o dito lubrificante é estearato de magnésio ou benzoato de sódio.
[036] Na inalação dosimetrada ou spray nasal compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I), o dito veículo inerte é um ou mais selecionados de cloreto de benzalcônio, brometo de benzalcônio, fenilcarbinol, ácido benzoico, tricloro-t-butanol, benzoatos de p-hidroxila, ácido sórbico, fenol, timol e óleos voláteis, ou uma mistura dos mesmos.
[037] Além disso, a presente invenção fornece usos da dita composição farmacêutica, a qual pode ser usada para a fabricação de medicamentos para a prevenção e tratamento de várias doenças obstrutivas crônicas ou agudas das vias aéreas, tais como doenças pulmonares obstrutivas crônicas, asma brônquica; bem como rinite aguda ou crônica e rinite pós-frio em mamíferos e seres humanos.
[038] O composto de fórmula (I) e outros ingredientes ativos (por exemplo, dipropionato de beclometasona, clortrimeton, nafazolina ou fenoterol) são formulados em uma combinação, a qual pode ser usada para o tratamento de várias doenças obstrutivas agudas ou crônicas das vias aéreas, tais como doenças pulmonares obstrutivas crônicas, asma brônquica, e várias rinites.
[039] De modo a obter efeitos terapêuticos rápida e eficazmente, e assegurar que não haja efeitos tóxicos e colaterais em uso, é sugerido que a dosagem diária do composto da presente invenção usada seja de 10-1000 µg e, de forma ideal, 40500µg.
[040] Além destas formas de dosagem representativas, aqueles versados na técnica também sabem que, em geral, outros excipientes, veículos e formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis estão incluídos na presente invenção.
[041] Deverá ser entendido que a dosagem e o regime terapêutico específicos para qualquer paciente em particular dependerão de vários fatores, os quais incluem atividade do composto específico usado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, condição dietética do paciente, momento de administração e taxa de excreção, combinação de medicamentos, diagnóstico de terapeutas e a gravidade da doença específica a ser tratada. A quantidade de ingredientes ativos pode ainda depender do composto específico e outros fármacos terapêuticos (quando presentes) na composição.
Descrição Detalhada de Modalidades
[042] O conteúdo da presente invenção é descrito em detalhes por meio dos exemplos dos compostos e isômeros ópticos puros dos mesmos abaixo. Deverá ser esclarecido que a presente invenção não está limitada aos exemplos abaixo. A proporção de componentes nos exemplos é expressa em peso, a menos que de outro modo especificamente estabelecido. Preparo de Compostos Exemplificativos [Exemplo 1] brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxi propil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: Preparo de 1-fenil-1-ciclopentiloxirano 1-fenil-1-ciclopentiloxirano foi obtido por meio da reação de ciclopentil fenil cetona comercialmente disponível como um material de iniciação de acordo com a literatura(1). Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de S-3-quinuclidinol
[043] A 18,72 g (147 mmol) de S-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,56 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 35,72 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclopentiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 55,7 g de ase livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 97,39%. O produto obtido foi as configurações (2R,3S),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[044] Literatura(3) (3, Bingdahl B., Resul B. e Dahlbom R. Facile Preparation of the Enantiomers of 3-Acetoxyquinuclidine and 3-Quinuclidinol. Acta Pharm Suec, 1979; 16: 281-283) e literaturas(4-5) (4, Jianhua Gao, Guangling Wen, Qikai Zhang, Synthesis and Separation of Optically Pure Hydroxyl Ether Compounds. Acta Pharmaceutica Sinica, 1987; 22(9): 708-710; 5, Xiangyu Han. Study on the Stereoselective Synthesis of Chiral M Receptor Antagonists. Reports from Postdoctoral Research Station in Academy of Military Medical Sciences, p39-40, 2005, Beijing. (Medical Library of Chinese PLA: R914, 20050537)) reportaram que a configuração quiral R ou S de 3-quinuclidinol como uma matéria-prima foi reagida com o racemato de 2-fenil-2-ciclopentiloxirano ou o enantiômero R ou S do mesmo e quatro isômeros ópticos puderam, então, ser obtidos por meio de cromatografia em coluna. As literaturas acima tiveram suas configurações absolutas determinadas e de acordo com a nomenclatura. Um átomo de carbono quiral sobre a quinuclidina da molécula é designada como "3" e o carbono quiral ligado à arila é designado como "2". A Tabela 1 são dados de rotação específicos de quatro tipos de isômeros ópticos quirais puros da base livre de 3- [(2-ciclopentil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Tabela 1. Dados de configuração absoluta e rotação específica do composto Condições de medição da rotação específica: a temperatura é de 26 °C. O solvente é metanol e a concentração de medição é de 0,4%-1%.
[045] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3S) quanto (2S,3S) da base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3S) e (2S,3S), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 23,5 g de base livre de (2R,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 86,46% e 21,1 g de base livre de (2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil- 2-fenil) etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 77,63%. O valor medido da rotação específica [a]D26 de (2R,3S) foi de +43,95 e o valor medido da rotação específica [a]D26 de (2S,3S) foi de -9,33.
[046] A síntese e identificação de outras bases de isômeros ópticos puros foram consistentes com os métodos de síntese e separação para os isômeros ópticos puros acima de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano e a base foi quaternizada. O composto do título foi obtido e o processo de preparo de vários compostos do título será ilustrado em detalhes pelos exemplos de síntese específicos dos compostos específicos abaixo. Além disso, quando quinuclidinol racêmico foi usado como um material de iniciação, a base obtida era uma mistura de quatro tipos de isômeros ópticos antes de separação por meio de cromatografia em coluna e o composto do título final também era uma mistura de quatro tipos de isômeros ópticos. Todos estes isômeros ópticos puros e misturas de isômeros ópticos em diferentes proporções caem dentro do âmbito da presente invenção. Etapa 4: Preparo de 3-bromopropoxi benzene
[047] 9,507 g (101 mmol) de fenol foram adicionados em um balão volumétrico de 150 ml com três gargalos, seguido pela adição de 4,253 g (106 mmol) de hidróxido de sódio e uma solução de 52,17 g (258 mmol) de 1,3-dibromopropano em 30 ml de etanol absoluto e a mistura resultante foi, então, reagida sob aquecimento e refluxo em um banho de óleo, com um sólido branco sendo precipitado, até reação essencialmente completa do fenol monitorada por TLC (condição de TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5,0 ml/1,0 ml). Após a reação ser concluída, o sólido foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 50°C ou menos sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa contendo um sólido branco, à qual foi adicionado éter de petróleo e, então, deixado descansar de um dia para o outro. O sólido precipitado foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela. A matéria oleosa foi destilada sob pressão reduzida para coletar uma fração a 121-123 °C/8 mmHg, deste modo, obtendo 12,786 g de uma matéria oleosa incolor, transparente, com o rendimento de 58,9% e uma pureza de 95,60% detectada por GC.
[048] 1H RMN (CDCl3) (ppm): d 7,17-6,77 (m,5H), d 3,96 (t,2H), d 3,32 (t,2H), d 2,21 (m,2H). Etapa 5: brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[049] 2,871 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3S) da base preparada na etapa 3 foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,886 g de brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 80,5%. O valor medido da rotação específica [a]D26de (2R,3S) foi de +53,56.
[050] O composto preparado no Exemplo 1 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[051] 1H RMN (D2O) (ppm): d 7,20-6,65 (m,10H), d 4,15-3,66 (m,5H), d 3,43-3,12 (m,8H), d 2,13 (m,2H), 2,01 (m,1H), d 1,81-1,40 (m,13H). [Exemplo 2] brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[052] As Etapas 1, 2, 3 e 4 foram as mesmas conforme as Etapas 1, 2, 3 e 4 no [Exemplo 1]. Etapa 5: brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[053] 2,872 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,032 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,685 g de brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 75,96%. O valor medido da rotação específica [a]D26 de (2S,3S) foi de +31,71.
[054] O composto preparado no Exemplo 2 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[055] 1H RMN (D2O) (ppm): d 7,22-6,66 (m,10H), d 4,17-3,67 (m,5H), d 3,45-3,14 (m,8H), d 2,15 (m,2H), 2,03 (m,1H), d 1,83-1,41 (m,13H). [Exemplo 3] brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 1]. Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de R-3-quinuclidinol
[056] A 18,721 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,558 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 35,75 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclopentiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 54,67 g de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 95,6%. O produto obtido foi base livre de (2R,3R),(2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[057] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto (2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 21,5 g da configuração (2R,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,1% e o valor medido da rotação específica [a]D26 de +9,01 e 21,3 g da configuração (2S,3R) de base livre de 3- [(2- ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 78,37% e o valor medido da rotação específica [a]D26 de -44,20. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1]. Etapa 5: brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[058] 2,871 g (9,1 mmol) da configuração (2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,0340 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,86 g da configuração (2S,3R) de brometo de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 79,95%. O valor medido da rotação específica [a]D26 foi de -58,16.
[059] O composto preparado no Exemplo 3 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[060] 1H RMN (D2O) (ppm): d 7,21-6,86 (m,10H), d 4,15-3,66 (m,5H), d 3,43-3,13 (m,8H), d 2,16 (m,2H), 2,04 (m,1H) ,d 1,79-1,23 (m,13H). [Exemplo 4] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 1] Etapas 2 e 3: as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 3] Etapa 4 : a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[061] 2,87 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,685 g da configuração (2R,3R) de brometo de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 76,34%. O valor medido da rotação específica [a]D26 foi de -31,18.
[062] O composto preparado no Exemplo 4 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[063] 1H RMN (D2O) (ppm): d 7,22-6,87 (m,10H), d 4,17-3,65 (m,5H), d 3,45-3,15 (m,8H), d 2,17 (m,2H), 2,05 (m,1H), d 1,80-1,26 (m,13H). [Exemplo 5] brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 1] Etapa 2: Preparo de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano base livre a partir de quinuclidinol racêmico.
[064] A 18,72 g (147 mmol) de quinuclidinol racêmico comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 35,68 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclopentiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 51,99 g de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 90,92%. O produto obtido foi base livre de (2R,2S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil- 2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[065] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura de quatro configurações de base livre de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre racêmica, (2R,3S),(2S,3R) e (2R,3R),(2S,3S), dependendo da sequência de eluição, na qual a fração que eluiu primeiro da coluna foi 22,05 g de configurações racêmicas (2R,3S),(2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano, com o rendimento de 81,12%; e a fração que elui em segundo da coluna foi 21,29 g de configurações (2R,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano, com o rendimento de 78,33%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: configuração brometo de (2R,3S),(2S,3R) de 3- [(2-ciclopentil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[066] 2,871 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3S),(2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,035 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após o que, a reação foi concluída. O solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,46 g de brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2- ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 71,66%.
[067] O composto preparado no Exemplo 5 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[068] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,45 (m,5H), 3,24-3,12 (m,8H), 2,15 (m,2H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,57-1,25 (m, 12H). [Exemplo 6] configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2- ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1- azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 1] Etapas 2 e 3: as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 5] Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no Exemplo 1 Etapa 5: configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclopentil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[069] 2,87 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3R),(2S,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,58 g da configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 74,17%.
[070] Os isômeros ópticos puros de quatro configurações de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano puderam ser obtidos a partir dos Exemplos 1 e 3 e misturas de configurações (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano em diferentes proporções foram obtidas por meio de mistura destes isômeros em qualquer quantidade e qualquer proporção, seguido por quaternização mediante a adição de 3-bromopropoxi benzeno.
[071] O composto preparado no Exemplo 6 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[072] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,18-7,16 (m,7H), 6,81-6,75 (m,3H), 3,94-3,45 (m,5H), 3,25-3,11 (m,8H), 2,13 (m,2H), 1,97-1,78 (m, 2H), 1,56-1,24 (m, 12H). [Exemplo 7] brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1 : Preparo de 1-fenil-1-ciclo-hexiloxirano
[073] Ciclo-hexil fenil cetona comercialmente disponível como um material de iniciação foi reagida para obter 1-fenil-1-ciclo-hexiloxirano de acordo com a literatura(1).
[074] 1880 ml de acetonitrilo foram adicionados em um balão volumétrico de 3 L com três gargalos, seguido pela adição de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila, com uma leve liberação de calor e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e, então, deixada descansar de um dia para o outro. NaH (60%) foi adicionado aos poucos na solução de reação com agitação durante 30-40 min, com gás sendo gerado (prestar atenção para ter o balão volumétrico externamente conectado ao condensador Allihn e ao tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro) e, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição gota a gota de 332,26 g de ciclo-hexil fenil cetona durante cerca de 10 min e a mistura resultante foi subsequentemente reagida em um banho de óleo a 40-45 °C durante 90 min após ser agitada em temperatura ambiente durante 20 min e, então, esfriada em temperatura ambiente e deixada descansar de um dia para o outro. A solução de reação foi transferida para um balão volumétrico em formato de berinjela. O solvente foi removido por sucção usando uma bomba de água (40-42 °C, -0,095 MPa) e o sólido restante foi, então, esfriado para 0-5 °C em um banho de gelo, seguido pela adição gota a gota de 2630 ml de água gelada (com a temperatura interna sendo controlada a 0-5 °C) durante cerca de 1 hora e a solução de reação foi extraída com isopropil éter (650 mlx3), a camada de éter foi combinada e lavada com água até estar neutra (com o pH das lavagens aquosas sendo 7,0) e a camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida por sucção usando uma bomba de água (40-42°C, -0,095 MPa) e 291,13 g de fração a 117-127 °C/3 mmHg foram ainda coletados sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo.
[075] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,18-7,10 (m,5H), 2,91-2,66 (m,2H), 2,13-1,27 (m,11H). Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de S-3-quinuclidinol
[076] A 18,72 g (147 mmol) de S-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 38,38 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclo-hexiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido para obter 47,102 g de base livre de 3- [(2-ciclo- hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 97,39%. O produto obtido foi base livre de (2R,3S),(2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[077] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3S) quanto (2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3S) e (2S,3S), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 20,282 g da configuração (2R,3S) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 86,12% e 20,63 g da configuração (2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 87,6%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[078] 2,994 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,050 g de brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 81,82%.
[079] O composto preparado no Exemplo 7 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[080] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,16-7,14 (m,7H), 6,80-6,77 (m,3H), 3,93-3,42 (m,5H), 3,24-3,19 (m,8H), 2,14 (m,2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,57-1,27 (m, 14H). [Exemplo 8] brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[081] As Etapas 1, 2, 3 e 4 foram as mesmas conforme as Etapas 1, 2, 3 e 4 no [Exemplo 7] Etapa 4 foi a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[082] 2,993 g (9,1 mmol) de configuração (2S,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,035 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,115 g de brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 83,13%.
[083] O composto preparado no Exemplo 8 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[084] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,15-7,14 (m,7H), 6,82-6,76 (m,3H), 3,94-3,41 (m,5H), 3,23-3,18 (m,8H), 2,14 (m,2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,58-1,27 (m, 14H). [Exemplo 9] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 7] Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil) etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de R-3-quinuclidinol
[085] A 18,72 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,591 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 38,38 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclo-hexiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido por meio de evaporação rotativa para obter 45,89 g de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 96,19%. O produto obtido foi configuração (2R,3R),(2S,3R) de base livre de 3- [(2-cico-hexil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[086] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto (2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 19,393 g de base livre de (2R,3R)- 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano base livre com o rendimento de 84,52% e 18,186 g de (2S,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,26%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: configuração brometo de (2R,3R) de 3- [(2-ciclo-hexil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[087] 2,993 g (9,1 mmol) da configuração (2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,0340 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,11 g de brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 83,03%.
[088] O composto preparado no Exemplo 9 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[089] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,16-7,14 (m,7H), 6,80-6,77 (m,3H), 3,93-3,42 (m,5H), 3,24-3,19 (m,8H), 2,14 (m,2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,57-1,27 (m, 14H). [Exemplo 10] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxi propil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 7] Etapas 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 9] Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[090] 2,995 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,205 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 84,95%.
[091] O composto preparado no Exemplo 10 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[092] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,16-7,14 (m,7H), 6,81-6,77 (m,3H), 3,93-3,42 (m,5H), 3,24-3,19 (m,8H), 2,14 (m,2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,57-1,27 (m, 14H). [Exemplo 11] configuração (2R,3S),(2S,3R) de brometo de 3- [(2-ciclo- hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 7] Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de quinuclidinol racêmico
[093] A 18,72 g (147 mmol) de quinuclidinol racêmico comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 38,42 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclo-hexiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 43,58 g de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 90,12%. O produto obtido foi a configuração (2R,3S), (2R,3R), (2S,3R), (2S,3S) de base livre de 3- [(2- ciclo-hexil-2-hidroxila -2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[094] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura de quatro configurações de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre racêmica, (2R,3S),(2S,3R) e (2R,3R),(2S,3S), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo a fração que eluiu primeiro de 18,06 g da configuração racêmica (2R,3S),(2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil- 2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 82,88% e a fração que elui em segundo de 17,29 g da configuração (2R,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,35%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: configuração (2R,3S),(2S,3R) de brometo de 3- [(2-ciclo-hexil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[095] 2,993 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3S),(2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,026 g da configuração (2R,3S),(2S,3R) de brometo de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 81,36%.
[096] O composto preparado no Exemplo 11 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[097] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,78 (m,3H), 3,93-3,42 (m,5H), 3,24-3,19 (m,8H), 2,14 (m,2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,58-1,26 (m, 14H). [Exemplo 12] brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 7] Etapas 2 e 3: as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 11] Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclo-hexil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[098] 2,994 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3R),(2S,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,125 g de brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil) etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 83,36%.
[099] Os isômeros ópticos puros de quatro configurações de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano puderam ser obtidos a partir dos Exemplos 7 e 9 e misturas de configurações (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano em diferentes proporções foram obtidas por meio de mistura destes isômeros em qualquer quantidade e qualquer proporção, seguido por quaternização mediante a adição de 3-bromopropoxi benzeno.
[100] O composto preparado no Exemplo 12 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[101] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,16-7,14 (m,7H), 6,80-6,77 (m,3H), 3,93-3,42 (m,5H), 3,24-3,19 (m,8H), 2,14 (m,2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,57-1,27 (m, 14H). [Exemplo 13] brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxi propil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: Preparo de 1-fenil-1-ciclobutiloxirano
[102] Ciclobutil fenil cetona comercialmente disponível como um material de iniciação foi reagida para obter 1-fenil-1-ciclobutiloxirano de acordo com a literatura(1).
[103] 1880 ml de acetonitrilo foram adicionados em um balão volumétrico de 3 L com três gargalos, seguido pela adição de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila, com uma leve liberação de calor e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e, então, deixada descansar de um dia para o outro. NaH (60%) foi adicionado aos poucos na solução de reação com agitação durante 30-40 min, com gás sendo gerado (prestar atenção para ter o balão volumétrico externamente conectado ao condensador Allihn e ao tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro) e, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição gota a gota de 315,6 g de ciclobutil fenil cetona durante cerca de 10 min e a mistura resultante foi subsequentemente reagida em um banho de óleo a 40-45 °C durante 90 min após ter sido agitada em temperatura ambiente durante 20 min e, então, esfriada em temperatura ambiente e deixada descansar de um dia para o outro. A solução de reação foi transferida para um balão volumétrico em formato de berinjela. O solvente foi removido por sucção usando uma bomba de água (40-42 °C, -0,095 MPa) e o sólido restante foi, então, esfriado para 0-5 °C em um banho de gelo, seguido pela adição gota a gota de 2630 ml de água gelada (com a temperatura interna sendo controlada a 0-5 °C) durante cerca de 1 hora e a solução de reação foi extraída com isopropil éter (650 mlx3), a camada de éter foi combinada e lavada com água até estar neutra (com o pH das lavagens aquosas sendo 7,0) e a camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida por sucção usando uma bomba de água (40-42°C, -0,095 MPa) e 282,7 g de fração a 113-126 °C/3 mmHg foram ainda coletados sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo, com o rendimento de 82,37%.
[104] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,19 (m,5H),2,92-2,65 (m,2H), 2,61 (m,1H), 2,03 1,77 (m,6H). Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de S-3-quinuclidinol
[105] A 18,72 g (147 mmol) de S-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 33,054 g (190 mmol) de 1-fenil-1-ciclobutiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 43,473 g de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 98,25%. O produto obtido foi base livre de (2R,3S),(2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[106] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3S) quanto (2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3S) e (2S,3S), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 17,5548 g de base livre de (2R,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 80,42% e 17,31 g de base livre de (2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,62%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[107] 2,739 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,828 g da configuração (2R,3S) de brometo de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 81,52%.
[108] O composto preparado no Exemplo 13 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[109] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,5H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 2,0-1,79 (m, 11H). [Exemplo 14] brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapas 1, 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 1, 2 e 3 no [Exemplo 13] Etapa 4 foi a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[110] 2,739 g (9,1 mmol) de configuração (2S,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,726 g de brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 79,34%.
[111] O composto preparado no Exemplo 14 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[112] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,5H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,14 (m,2H), 2,0-1,79 (m, 11H). [Exemplo 15] brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1 foi a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 13] Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de R-3-quinuclidinol
[113] A 18,721 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,591 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 33,054 g (190 mmol) de 1-fenil-1-ciclobutiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 45,91 g de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano base livre como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 97,77%. O produto obtido foi configuração (2R,3R),(2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil) etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[114] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto (2S,3R) de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano base livre pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 18,41 g de base livre de (2R,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 80,22% e 18,27 g de base livre de (2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,59%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[115] 2,739 g (9,1 mmol) da configuração (2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,0340 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,790 g de brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 80,72%.
[116] O composto preparado no Exemplo 15 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[117] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,5H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 2,0-1,79 (m, 11H). [Exemplo 16] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 13] Etapas 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 15] Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[118] 2,739 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação por meio de evaporação rotativa a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,805 g da configuração (2R,3R) de brometo de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 81,02%.
[119] O composto preparado no Exemplo 16 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[120] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,14 (m,7H), 6,81-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,5H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 2,0-1,77 (m, 11H). [Exemplo 17] brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 13] Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de quinuclidinol racêmico
[121] A 18,72 g (147 mmol) de quinuclidinol racêmico comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 33,06 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclobutiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 42,16 g de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano base livre como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 95,28%. O produto obtido foi base livre de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[122] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura de quatro configurações de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre racêmica, (2R,3S),(2S,3R) e (2R,3R),(2S,3S), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo a fração que eluiu primeiro de 17,44 g da configuração racêmica (2R,3S),(2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil- 2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 82,72% e a fração que elui em segundo de 16,73 g da configuração (2R,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,36%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[123] 2,739 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3S),(2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,0342 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,916 g da configuração (2R,3S),(2S,3R) de brometo de 3- [(2-ciclobutil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 83,38%.
[124] O composto preparado no Exemplo 17 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[125] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,5H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 2,0-1,79 (m, 11H). [Exemplo 18] brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapas 1, 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 1, 2 e 3 no [Exemplo 17] Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 em Exemplo 1 Etapa 5: brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[126] 2,739 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3R),(2S,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída. O solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,918 g da configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 83,42%.
[127] Os isômeros ópticos puros de quatro configurações de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano puderam ser obtidos a partir dos Exemplos 13 e 15 e misturas de configurações (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano em diferentes proporções foram obtidas por meio de mistura destes isômeros em qualquer quantidade e qualquer proporção, seguido por quaternização mediante a adição de 3-bromopropoxi benzeno.
[128] O composto preparado no Exemplo 18 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[129] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,5H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 2,0-1,79 (m, 11H). [Exemplo 19] brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: Preparo de 1-fenil-1-ciclopropiloxirano
[130] Ciclopropil fenil cetona comercialmente disponível como um material de iniciação foi reagida para obter 1-fenil-1-ciclopropiloxirano de acordo com a literatura(1).
[131] 1880 ml de acetonitrilo foram adicionados em um balão volumétrico de 3 L com três gargalos, seguido pela adição de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila, com uma leve liberação de calor e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e, então, deixada descansar de um dia para o outro. NaH (60%) foi adicionado aos poucos na solução de reação com agitação durante 30-40 min, com gás sendo gerado (prestar atenção para ter o balão volumétrico externamente conectado a um condensador Allihn e um tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro) e, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição gota a gota de 300,5 g de ciclopropil fenil cetona durante cerca de 10 min e a mistura resultante foi subsequentemente reagida em um banho de óleo a 40-45 °C durante 90 min após sendo agitada em temperatura ambiente durante 20 min e, então, esfriada em temperatura ambiente e deixada descansar de um dia para o outro. A solução de reação foi transferida para um balão volumétrico em formato de berinjela. O solvente foi removido por sucção usando uma bomba de água (40-42 °C, -0,095 MPa) e o sólido restante foi, então, esfriado para 0-5 °C em um banho de gelo, seguido pela adição gota a gota de 2630 ml de água gelada (com a temperatura interna sendo controlada a 05 °C) durante cerca de 1 hora e a solução de reação foi extraída com isopropil éter (650 mlx3), a camada de éter foi combinada e lavada com água até estar neutra (com o pH das lavagens aquosas sendo 7,0) e a camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida por sucção usando uma bomba de água (40-42°C, -0,095 MPa) e 275,8 g de fração a 111-124 °C/3 mmHg foram ainda coletados sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo, com o rendimento de 83,75%.
[132] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,19 (m,5H),2,91-2,66 (m,2H), 0,91 (m,1H), 0,31 0,07 (m,4H). Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano a partir de S-3-quinuclidinol
[133] A 18,72 g (147 mmol) de S-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 30,35 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclopropiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 ml*3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 41,40 g de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano base livre como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 98,13%. O produto obtido foi configuração de (2R,3S), (2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[134] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3S) quanto (2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3S) e (2S,3S), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 16,44 g de base livre de (2R,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano com o rendimento de 79,43% e 16,49 g de base livre de (2S,3S)-3- [(2- ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,68%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[135] 2,612 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,725 g de brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopropil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 81,55%.
[136] O composto preparado no Exemplo 19 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[137] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,4H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 1,82-1,57 (m,5H),0,67-0,06 (m, 5H). [Exemplo 20] brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxi propil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapas 1, 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 1, 2 e 3 no [Exemplo 19] Etapa 4 foi a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[138] 2,612 g (9,1 mmol) de configuração (2S,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,776 g da configuração (2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 82,66%.
[139] O composto preparado no Exemplo 20 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[140] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,81-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,4H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 1,82-1,57 (m,5H),0,66-0,06 (m, 5H). [Exemplo 21] brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxi propil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1 foi a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 19] Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano a partir de R-3-quinuclidinol
[141] A 18,721 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,591 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 30,36 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclopropiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido por meio de evaporação rotativa para obter 40,99 g de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 97,15%. O produto obtido foi configuração (2R,3R),(2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopropil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[142] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto (2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 16,45 g de base livre de (2R,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 80,25% e 16,26 g da configuração (2S,3R) de base livre de 3- [(2- ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,34%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[143] 2,612 g (9,1 mmol) da configuração (2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,0340 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,599 g de brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 78,78%.
[144] O composto preparado no Exemplo 21 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[145] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,4H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 1,82-1,57 (m,5H), 0,67-0,06 (m, 5H). [Exemplo 22] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1 foi a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 19] Etapas 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 21] Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[146] 2,612 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,795 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopropil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 83,07%.
[147] O composto preparado no Exemplo 22 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[148] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,4H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 1,82-1,57 (m,5H), 0,67-0,06 (m, 5H). [Exemplo 23] brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1 foi a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 19] Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano a partir de quinuclidinol racêmico
[149] A 18,72 g (147 mmol) de quinuclidinol racêmico comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 30,4 g (190 mmol) de 1- fenil-1-ciclopropiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 2070 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido por meio de evaporação rotativa para obter 42,02 g de base livre 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 99,6%. O produto obtido foi configuração (2R,3S), (2R,3R), (2S,3R), (2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2] octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[150] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura de quatro configurações de (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre racêmica, (2R,3S),(2S,3R) e (2R,3R),(2S,3S), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo a fração que eluiu primeiro de 17,06 g da configuração racêmica (2R,3S),(2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil- 2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 81,22% e a fração que elui em segundo de 16,63 g da configuração (2R,3R), (2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 79,13%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: configuração (2R,3S),(2S,3R) de brometo de 3- [(2-ciclopropil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[151] 2,612 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3S),(2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,0342 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,76 g da configuração (2R,3S),(2S,3R) de brometo de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 82,31%.
[152] O composto preparado no Exemplo 23 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[153] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,4H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 1,82-1,57 (m,5H), 0,67-0,06 (m, 5H). [Exemplo 24] configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2- ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1- azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1 foi a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 19] Etapas 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 23] Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no Exemplo 1 Etapa 5: configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclopropil- 2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[154] 2,994 g (9,1 mmol) de configuração (2R,3R),(2S,3S) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,034 g (51,3 mmol) de 3- bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,54 g da configuração (2R,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 77,49%.
[155] Os isômeros ópticos puros de quatro configurações (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de base livre de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano puderam ser obtidos a partir dos Exemplos 19 e 21 e misturas de configurações (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) de brometo de 3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano em diferentes proporções foram obtidas por meio de mistura destes isômeros em qualquer quantidade e qualquer proporção, seguido por quaternização mediante a adição de 3-bromopropoxi benzeno.
[156] O composto preparado no Exemplo 24 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[157] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-7,15 (m,7H), 6,82-6,77 (m,3H), 3,94-3,68 (m,4H), 3,49-3,19 (m,9H), 2,15 (m,2H), 1,82-1,57 (m,5H), 0,67-0,06 (m, 5H). [Exemplo 25] brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(2-fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 1] Etapas 2 e 3: as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 3] Etapa 4 : Preparo de 2-bromoetoxil benzeno
[158] 9,5 g (101 mmol) de fenol foram adicionados em um frasco de 150 ml com três gargalos, seguido pela adição de 4,25 g (106 mmol) de hidróxido de sódio e uma solução de 47,11 g (250 mmol) de 1,2-dibromoetano em 30 ml de etanol absoluto e a mistura resultante foi, então, reagida sob aquecimento e refluxo em um banho de óleo, com um sólido branco sendo precipitado, até reação essencialmente completa do fenol monitorada por TLC (condição de TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5,0 ml/1,0 ml). Após a reação ser concluída, o sólido foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 50°C ou menos por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa contendo um sólido branco, à qual foi adicionado éter de petróleo e, então, deixado descansar de um dia para o outro. O sólido precipitado foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela. A matéria oleosa foi destilada sob pressão reduzida para coletar uma fração a 8 mmHg, 118-122 °C, deste modo, obtendo 11,31 g de uma matéria oleosa incolor, transparente, com o rendimento de 55,7% e uma pureza de 95,6065% detectada por GC.
[159] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,15-6,77 (m,5H), 4,45 (t,2H) , 3,79 (t,2H). Etapa 5: brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (2-fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[160] 1,436 g (4,55 mmol) da configuração (2S,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico de 50 ml em formato de berinjela e foram dissolvidos mediante a adição de 9 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 5,65 g (28,1 mmol) de 2-bromoetoxi benzeno e 25ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 1,857 g de brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 79,12%.
[161] O composto preparado no Exemplo 25 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[162] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,18-6,76 (m,10H), 5,86 (t,2H), 4,39 (t,2H), 3,98 3,71 (s,2H), 3,47-3,18 (m,7H), 1,92 (m,1H), 1,81-1,66 (m,5H), 1,59-1,36 (m,8H). [Exemplo 26] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-(2-fenoxi etil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa1 no [Exemplo 1] Etapas 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 3] Etapa 4 foi a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 25] Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-(2-fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[163] 1,435 g (4,55 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico de 50 ml em formato de berinjela e foram dissolvidos mediante a adição de 9 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 5,65 g (28,1 mmol) de 2-bromoetoxi benzeno e 25ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 1,797 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3-fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 76,56%.
[164] O composto preparado no Exemplo 26 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[165] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-6,78 (m,10H), 5,88 (t,2H) , 4,38 (t,2H), 3,99 3,70 (s,2H), 3,47-3,17 (m,7H), 1,93 (m,1H), 1,81-1,67 (m,5H), 1,60-1,37 (m,8H). [Exemplo 27] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-fenoximetil-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 1] Etapas 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 3] Etapa 4: Preparo de bromometoxil benzene
[166] 9,5 g (101 mmol) de fenol foram adicionados em um frasco de 150 ml com três gargalos, seguido pela adição de 4,25 g (106 mmol) de hidróxido de sódio e uma solução de 43,51 g (250 mmol) de 1,2-dibromometano em 30 ml de etanol absoluto e a mistura resultante foi, então, reagida sob aquecimento e refluxo em um banho de óleo, com um sólido branco sendo precipitado, até reação essencialmente completa do fenol monitorada por TLC (condição de TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5,0 ml/1,0 ml). Após a reação ser concluída, o sólido foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 50°C ou menos por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa contendo um sólido branco, à qual foi adicionado éter de petróleo e, então, deixado descansar de um dia para o outro. O sólido precipitado foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela. A matéria oleosa foi destilada sob pressão reduzida para coletar uma fração a 8 mmHg, 116-120 °C, deste modo, obtendo 10,75 g de uma matéria oleosa incolor, transparente, com o rendimento de 56,9% e uma pureza de 95,6065% detectada por GC.
[167] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,16-6,76 (m,5H),5,95 (s,2H) Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]- 1-fenoximetil-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[168] 2,871 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 10,29 g (55 mmol) de bromometoxi benzeno e 25 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,751 g de brometo de (2R,3R)-3-[(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(fenoximetil)-1-azabiciclo[2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 80,2%.
[169] O composto preparado no Exemplo 27 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[170] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,21-6,76 (m,10H),5,89 (s,2H), 3,97-3,73 (s,2H), 3,48-3,18 (m,7H), 1,95 (m,1H), 1,80-1,58 (m,5H), 1,61-1,38 (m,8H). [Exemplo 28] cloreto de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- fenil)etoxil]-1-fenoximetoximetil-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1 foi a mesma conforme a etapa 1 no [Exemplo 1] Etapas 2 e 3 foram as mesmas conforme as etapas 2 e 3 no [Exemplo 3] Etapa 4: Preparo de fenil clorometoxilmetil éter
[171] 9,5 g (101 mmol) de fenol foram adicionados em um frasco de 150 ml com três gargalos, seguido pela adição de 4,25 g (106 mmol) de hidróxido de sódio e uma solução de 28,75 g (250 mmol) de 1,3-diclorometil éter em 30 ml de etanol absoluto e a mistura resultante foi, então, reagida sob aquecimento e refluxo em um banho de óleo, com um sólido branco sendo precipitado, até reação essencialmente completa do fenol monitorada por TLC (condição de TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5,0 ml/1,0 ml). Após a reação ser concluída, o sólido foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 50°C ou menos por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa contendo um sólido branco, à qual foi adicionado éter de petróleo e, então, deixado descansar de um dia para o outro. O sólido precipitado foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido do filtrado a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela. A matéria oleosa foi destilada sob pressão reduzida para coletar uma fração a 8 mmHg, 106-119 °C, deste modo, obtendo 8,38 g de uma matéria oleosa incolor, transparente, com o rendimento de 48,1% e uma pureza de 97,62% detectada por GC.
[172] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,19-6,79 (m,5H), 6,01 (s,2H), 5,47 (s,2H). Etapa 5: cloreto de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- fenoximetoximetila -1-azabiciclo [2,2,2]octano
[173] 2,871 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 9,49 g (55 mmol) de fenila clorometoxilmetil éter e 25 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,13 g de cloreto de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-fenoximetoximetil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 69,2%.
[174] O composto preparado no Exemplo 28 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de cloro, de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[175] 1H RMN (D2O) d (ppm): 7,19-6,77 (m,10H), 6,02 (s,2H), 5,32 (s,2H), 3,98 3,68 (s,2H), 3,49-3,19 (m,7H), 1,96 (m,1H), 1,82-1,57 (m,5H), 1,60-1,36 (m,8H). [Exemplo 29] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- naftil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: Preparo de 230 g 1-naftil-1-ciclopentiloxirano de acordo com o método na literatura(2) Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- naftil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de R-3-quinuclidinol
[176] A 18,72 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 45,15 g (190 mmol) de 1- naftil-1-ciclopentiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 20- 70 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 ml×3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 ml×3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 51,71 g de base livre de 3-[(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-naftil)etoxil]-1-azabiciclo[2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 96,38%. O produto obtido foi configuração (2R,3R),(2S,3R) de base livre de 3-[(2-ciclopentil-2-hidroxil- 2-naftil)etoxil]-1-azabiciclo[2,2,2]octano.
Etapa 3: Purificação de base livre de 3-[(2-ciclopentil-2-hidroxil-2- naftil)etoxil]-1-azabiciclo[2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[177] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto (2S,3R) de base livre de 3-[(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-naftil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 22,36 g da configuração (2R,3R) de base livre de 3-[(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-naftil)etoxil]-1- azabiciclo[2,2,2]octano com o rendimento de 86,5% e 20,05 g da configuração (2S,3R) de base livre de 3-[(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-naftil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 77,55%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3-[(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-naftil)etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo[2,2,2]octano
[178] 3,322 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,033 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,238 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-naftil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 80,3%.
[179] O composto preparado no Exemplo 29 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo, de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[180] 1H RMN (D2O) (ppm):d 7,21-6,66 (m,12H),d 4,17-3,65 (m,5H),d 3,44-3,13 (m,8H), d 2,15 (m,2H) , 2,00 (m,1H) ,d 1,84-1,42 (m,13H). [Exemplo 30] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-o- clorofenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: 1-o-clorofenil-1-ciclopentiloxirano
[181] Ciclopentil o-clorofenil cetona comercialmente disponível como um material de iniciação foi reagida para obter 1-o-clorofenil-1-ciclopentiloxirano de acordo com a literatura(1).
[182] 1880 ml de acetonitrilo foram adicionados em um balão volumétrico de 3 L com três gargalos, seguido pela adição de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila, com uma leve liberação de calor e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e, então, deixada descansar de um dia para o outro. NaH (60%) foi adicionado aos poucos na solução de reação com agitação durante 30-40 min, com gás sendo gerado (prestar atenção para ter o balão volumétrico externamente conectado ao condensador Allihn e ao tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro) e, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição gota a gota de 355 g de ciclopentil o-clorofenil cetona durante cerca de 10 min e a mistura resultante foi subsequentemente reagida em um banho de óleo a 40-45 °C durante 90 min após ser agitada em temperatura ambiente durante 20 min e, então, esfriada em temperatura ambiente e deixada descansar de um dia para o outro. A solução de reação foi transferida para um balão volumétrico em formato de berinjela. O solvente foi removido por sucção usando uma bomba de água (40-42 °C, -0,095 MPa) e o sólido restante foi, então, esfriado para 0-5 °C em um banho de gelo, seguido pela adição gota a gota de 2630 ml de água gelada (com a temperatura interna sendo controlada a 0-5 °C) durante cerca de 1 hora e a solução de reação foi extraída com isopropil éter (650 mlx3), a camada de éter foi combinada e lavada com água até estar neutra (com o pH das lavagens aquosas sendo 7,0) e a camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida por sucção usando uma bomba de água (40-42°C, -0,095 MPa) e 315,8 g de fração a 119-132 °C/3 mmHg foram ainda coletados sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo, com o rendimento de 83,36%.
[183] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,19-7,07 (m,4H), 2,92-2,64 (m,1H), 2,21 (s,2H), 1,61-1,37 (m,8H). Etapa 2: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-o- clorofenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de R-3-quinuclidinol
[184] A 18,72 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 42,317 g (190 mmol) de 1-o-clorofenil-1-ciclopentiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 20-70 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 49,48 g de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-o-clorofenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 96,31%. O produto obtido foi base livre de (2R,3R),(2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-o-clorofenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 3: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-o- clorofenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[185] A amostra da etapa 2 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto (2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-o-clorofenil)etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 21,03 g de base livre de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-o-clorofenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 85,0% e 21,15 g de base livre de (2S,3R)-3- [(2- ciclopentil-2-hidroxil-2-o-clorofenil)etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 85,485%. Etapa 4: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 5: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-o- clorofenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[186] 3,18 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,033 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 4,25 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-o-clorofenil)etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 82,73%.
[187] O composto preparado no Exemplo 30 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo, de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[188] 1H RMN (D2O) (ppm):d 7,33-6,65 (m,9H), d 4,16-3,63 (m,5H), d 3,45-3,12 (m,8H), d 2,13 (m,2H) , 2,02 (m,1H) ,d 1,83-1,43 (m,13H). [Exemplo 31] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3- piridil))etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: Preparo de ciclopentila 3-piridil cetona
[189] 102,06 g de lascas de magnésio foram colocados em um balão volumétrico de 5 L com três gargalos externamente conectado a um condensador Allihn e a um tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro e um termômetro, 1600 ml de THF e 1,06 g de iodo foram adicionados ao mesmo e agitados e 78,28 g de bromociclopentano foram, então, adicionados gota a gota à solução de reação. Em torno de 5 min depois, a reação foi totalmente iniciada. A cor da solução de reação mudou gradualmente de marrom avermelhado claro para incolor, com a temperatura interna aumentando automaticamente para 63-65°C. 547,93 g de mais bromociclopentano foram, então, adicionados gota a gota durante cerca de 35 min, com sua temperatura de refluxo aumentando gradualmente para 75-77 °C. A mistura de reação foi reagida sob refluxo em um banho de óleo durante 2 horas.
[190] 412,74 g de 3-piridilcarbonitrilo diluído em 1600 ml THF foram adicionados gota a gota na solução de reação acima e a mistura resultante foi, então, reagida sob refluxo em um banho de óleo durante 4 horas. A temperatura interna foi diminuída para 5-10 °C, 96 ml de água gelada foram adicionados gota a gota e, então, agitados durante 20 min, seguido pela adição de HCl para ajustar o pH = 2,0 e a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 3 horas. A camada orgânica foi, então, separada e esfriada. A fase aquosa foi extraída com isopropil éter (200 mlx3). A camada orgânica foi combinada e lavada com Na2CO3 a 1% (500x3) e água (500x3) sucessivamente e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido através de evaporação (42°C, -0,095 MPa) e 332,26 g de matéria oleosa foram coletados a 122-130 °C/6-7 mmHg por meio de destilação sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo.
[191] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 9,31-7,70 (m,4H), 2,36 (m,1H), 1,63-1,47 (m,8H). Etapa 2: Preparo de 1-(3-piridil)-1-ciclopentiloxirano
[192] Ciclopentil 3-piridil cetona como um material de iniciação foi reagida para obter 1-(3-piridil)-1-ciclopentiloxirano de acordo com a literatura(1).
[193] 1880 ml de acetonitrilo foram adicionados em um balão volumétrico de 3 L com três gargalos, seguido pela adição de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila, com uma leve liberação de calor e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e, então, deixada descansar de um dia para o outro. NaH (60%) foi adicionado aos poucos na solução de reação com agitação durante 30-40 min, com gás sendo gerado (prestar atenção para ter o balão volumétrico externamente conectado ao condensador Allihn e ao tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro) e, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição gota a gota de 300 g de ciclopentil 3-piridil cetona durante cerca de 10 min e a mistura resultante foi reagida em um banho de óleo a 40-45 °C durante 90 min após ser agitada em temperatura ambiente durante 20 min e, então, esfriada em temperatura ambiente e deixada descansar de um dia para o outro. A solução de reação foi transferida para um balão volumétrico em formato de berinjela. O solvente foi removido por sucção usando uma bomba de água (40-42 °C, -0,095 MPa) e o sólido restante foi, então, esfriado para 0-5 °C em um banho de gelo, seguido pela adição gota a gota de 2630 ml de água gelada (com a temperatura interna sendo controlada a 0-5 °C) durante cerca de 1 hora e a solução de reação foi extraída com isopropil éter (650 ml*3), a camada de éter foi combinada e lavada com água até estar neutra (com o pH das lavagens aquosas sendo 7,0) e a camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida por sucção usando uma bomba de água (40-42°C, -0,095 MPa) e 285,5 g de fração a 121-131 °C/3 mmHg foram ainda coletados sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo.
[194] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,68-7,50 (m,4H),2,91-2,66 (m,2H), 2,23-1,29 (m,9H). Etapa 3: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3- piridil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de R-3-quinuclidinol
[195] A 18,72 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 35,91 g (190 mmol) de 1- (3-piridil)-1-ciclopentiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 20-70 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 45,66 g de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3-piridil))etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 98,3%. O produto obtido foi base livre de (2R,3R),(2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-(3-piridil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 4: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3- piridil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[196] A amostra da etapa 3 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto (2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3-piridil))etoxil]-1- azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 19,52 g de base livre de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3-piridil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 85,5% e 19,06 g da configuração (2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3-piridil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 83,47%. Etapa 5: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 6: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3-piridil)) etoxil] -1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[197] 3,18 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,033 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,95 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-(3-piridil))etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 81,7%.
[198] O composto preparado no Exemplo 31 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo, de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[199] 1H RMN (D2O) (ppm): d 8,72-6,63 (m,9H), d 4,13-3,61 (m,5H), d 3,44-3,13 (m,8H), d 2,14 (m,2H), 2,01 (m,1H), d 1,82-1,45 (m,13H). [Exemplo 32] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2- furil))etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano Etapa 1: Preparo de ciclopentil 2-furil cetona
[200] 101,5 g de lascas de magnésio foram colocados em um balão volumétrico de 5 L com três gargalos externamente conectado a um condensador Allihn e a um tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro e um termômetro, 1600 ml de THF e 1,05 g de iodo foram adicionados ao mesmo e agitados e 78,28 g de bromociclopentano foram, então, adicionados gota a gota à solução de reação. Em torno de 5 min depois, a reação foi totalmente iniciada. A cor da solução de reação mudou gradualmente de marrom avermelhado claro para incolor, com a temperatura interna aumentando automaticamente para 62-65°C. Mais 548 g de bromociclopentano foram, então, adicionados gota a gota durante cerca de 35 min, com sua temperatura de refluxo aumentando gradualmente para 75-77 °C. A mistura de reação foi reagida sob refluxo em um banho de óleo durante 2 horas.
[201] 404 g de 2-furilcarbonitrilo diluído em 1600 ml THF foram adicionados gota a gota na solução de reação acima e a mistura resultante foi, então, reagida sob refluxo em um banho de óleo durante 4 horas. A temperatura interna foi diminuída para 5-10 °C, 96 ml de água gelada foram adicionados gota a gota e, então, agitados durante 20 min, seguido pela adição de HCl para ajustar o pH = 2,0 e a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 3 horas. A camada orgânica foi, então, separada, e uma vez esfriada, a fase aquosa foi extraída com isopropil éter (200 mlx3). A camada orgânica foi combinada e lavada com Na2CO3a 1% (500^3) e água (500x3) sucessivamente e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido através de evaporação (42°C, -0,095 MPa) e 272,6 g de matéria oleosa foram coletados a 108-119 °C/6-7 mmHg por meio de destilação sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo.
[202] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,39-6,70 (m,3H), 2,36 (m,1H), 1,65-1,45 (m,8H). Etapa 2: Preparo de 1-(2-furil)-1-ciclopentiloxirano
[203] Ciclopentil 2-furil cetona como um material de iniciação foi reagida para obter 1-(2-furil)-1-ciclopentiloxirano de acordo com a literatura(1).
[204] 1780 ml de acetonitrilo foram adicionados em um balão volumétrico de 3 L com três gargalos, seguido pela adição de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila, com uma leve liberação de calor e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e, então, deixada descansar de um dia para o outro. NaH (60%) foi adicionado aos poucos na solução de reação com agitação durante 30-40 min, com gás sendo gerado (prestar atenção para ter o balão volumétrico externamente conectado a um condensador Allihn e ao tubo de secagem de cloreto de cálcio anidro) e, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição gota a gota de 250 g de ciclopentila 2-furil cetona durante cerca de 10 min e a mistura resultante foi reagida em um banho de óleo a 40-45 °C durante 90 min após ser agitada em temperatura ambiente durante 20 min e, então, esfriada em temperatura ambiente e deixada descansar de um dia para o outro. A solução de reação foi transferida para um balão volumétrico em formato de berinjela. O solvente foi removido por sucção usando uma bomba de água (40-42 °C, -0,095 MPa) e o sólido restante foi, então, esfriado para 0-5 °C em um banho de gelo, seguido pela adição gota a gota de 2630 ml de água gelada (com a temperatura interna sendo controlada a 0-5 °C) durante cerca de 1 hora e a solução de reação foi extraída com isopropil éter (650 ml*3), a camada de éter foi combinada e lavada com água até estar neutra (com o pH das lavagens aquosas sendo 7,0) e a camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida por sucção usando uma bomba de água (40-42°C, -0,095 MPa) e 231,6 g de fração a 111-121 °C/3 mmHg foram ainda coletados sob pressão reduzida usando uma bomba de óleo.
[205] 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,35-6,50 (m,3H), 2,93-2,65 (m,2H), 2,26-1,27 (m,9H). Etapa 3: Preparo de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2- furil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano a partir de R-3-quinuclidinol
[206] A 18,72 g (147 mmol) de R-3-quinuclidinol comercialmente disponível foram adicionados 190 ml de DMSO, seguido pela adição de 7,59 g (190 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi reagida a 20-60 °C durante 0,5-12 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de 33,88 g (190 mmol) de 1- (2-furil)-1-ciclopentiloxirano (pronta para uso) em 45 ml de DMSO foi adicionada à mesma e, após o término de gotejamento, a mistura resultante foi aquecida a 20- 70 °C em um banho de óleo para reagir durante 0,5-12 horas. Sob a condição de um banho de gelo, 120 ml de água gelada foram adicionados em uma temperatura interna de 30°C ou menos. A mistura de reação foi extraída com isopropil éter, 100 mlx3; e a camada de éter foi combinada e lavada com uma solução saturada aquosa de NaCl, 100 mlx3. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 42,74 g de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2-furil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano como uma matéria oleosa vermelha, com o rendimento de 95,32%. O produto obtido foi base livre de (2R,3R),(2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2-furil))etoxil]- 1-azabiciclo [2,2,2]octano. Etapa 4: Purificação de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2- furil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano por meio de cromatografia em coluna e tratamento de purificação relacionado
[207] A amostra da etapa 3 acima foi separada sobre uma coluna de gel de sílica usando diclorometano ou triclorometano com amônia e metanol como a fase móvel e uma placa de TLC para monitorar a pureza da amostra. Sob o sistema de eluição acima, uma amostra de uma mistura tanto da configuração (2R,3R) quanto base livre de (2S,3R) de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2-furil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano pôde ser purificada em dois tipos de base livre, (2R,3R) e (2S,3R), dependendo da sequência de eluição, deste modo, obtendo 17,84 g de base livre de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-(2-furil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 83,5% e 18,03 g da configuração (2S,3R) de base livre de 3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2-furil))etoxil]-1-azabiciclo [2,2,2]octano com o rendimento de 84,37%. Etapa 5: a mesma conforme a etapa 3 no [Exemplo 1] Etapa 6: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2- furil))etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[208] 2,78 g (9,1 mmol) da configuração (2R,3R) da base foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 18 ml de clorofórmio para obter uma solução transparente amarela, à qual foram adicionados 11,033 g (51,3 mmol) de 3-bromopropoxi benzeno e 50 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 3,97 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2- hidroxil-2-(2-furil))etoxil]-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azabiciclo [2,2,2]octano como um 15 sólido acinzentado, com o rendimento de 83,9%.
[209] O composto preparado no Exemplo 32 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo, de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[210] 1H RMN (D2O) (ppm): d 7,32-6,19 (m,8H), d 4,14-3,60 (m,5H), d 3,42-3,11 (m,8H), d 2,11 (m,2H), 1,97 (m,1H), d 1,83-1,46 (m,13H). [Exemplo 33] brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-metoxil-2-(3- piridil))etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano As Etapas 1, 2, 3 e 4: as mesmas conforme as Etapas 1, 2, 3 e 4 no [Exemplo 31] Etapa 5: a mesma conforme a etapa 4 no [Exemplo 1] Etapa 6: a mesma conforme a etapa 6 no [Exemplo 31] Etapa 7: brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-metoxil-2-(3-piridil)) etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano
[211] 2,655 g (4,87 mmol) de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3- piridil))etoxil]-1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano foram adicionados em um balão volumétrico em formato de berinjela de 100 ml e foram dissolvidos mediante a adição de 30 ml de acetonitrilo e 0,5 g de NaH foi, então, adicionada à mesma, seguido pela adição gota a gota de uma solução de bromometano (0,5 g) em 10 ml de acetonitrilo e a mistura resultante foi, então, agitada em temperatura ambiente para reagir durante 20-90 h sob a proteção de nitrogênio, com o término da reação sendo monitorado por TLC (condição de TLC: clorofórmio/metanol/ amônia aquosa = 5,0 ml/1,5 ml/2 d). Após a reação ser concluída, o solvente foi removido da solução de reação a 25-40°C por meio de evaporação rotativa sob pressão reduzida através de uma bomba de água, deste modo, obtendo uma matéria oleosa amarela, à qual foi adicionado etil éter para precipitar uma grande quantidade de sólido e o sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 2,19 g de brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-metoxil-2- (3-piridil))etoxil]- 1-(3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2]octano como um sólido acinzentado, com o rendimento de 80,37%.
[212] O composto preparado no Exemplo 33 foi reagido com Ag2O para remover o átomo de bromo, de modo a obter o hidróxido, o qual pôde ser reagido com outros ácidos para serem convertidos nos sais correspondentes. Exemplos de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal derivado de um ácido inorgânico, tal como cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato ou fosfito ou similar; e um sal derivado de um ácido orgânico relativamente atóxico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido glucurônico ou ácido galactônico ou similar. Os exemplos ainda incluem um sal de um aminoácido, tal como arginina ou similar.
[213] 1H RMN (D2O) (ppm): d 8,77-6,66 (m,9H), d 4,15-3,65 (m,5H), d 3,44-3,13 (m,11H), d 2,16 (m,2H), 2,03 (m,1H), d 1,85-1,43 (m,13H).
Exemplo 1: Intensidade de antagonismo dos compostos dos exemplos sobre a resposta contrátil do músculo liso traqueal de cobaias induzida por carbacol (CCh) 1. Método
[214] Preparo do espécime isolado de músculo liso traqueal de cobaias: Após uma cobais ter sido anestesiada com uretano, a traqueia entre a garganta e carina da cobaia foi retirada rapidamente e colocada em solução de Krebs- Henseleit (KH) (composição (g/L): NaCl 6,92, KCl 0,35, CaCl2 0,28, KH2PO4 0,16, MgSO47H2O 0,4568, NaHCO3 2,1, Glicose 2,0) com uma mistura gasosa de 5% de CO2 e 95% de O2 purgada. Após o que, o tecido conjuntivo frouxo e gorduras ao redor da traqueia foram separados. A traqueia foi cortada em pedaços de traqueia tendo uma largura de cerca de 3 mm e um comprimento de 20 mm por uma tesoura cirúrgica, com ambas as extremidades do pedaço de traqueia ligado com sutura de seda 4~0 e, então, colocados em um banho termostático contendo 5 ml de solução K-H (pH de 7,4) a 37 °C, com a mistura gasosa de 5% de CO2 e 95% de O2 continuamente purgada. Um transdutor de tensão muscular foi conectado à extremidade superior de modo a aplicar 1,0 g de tensão de repouso ao espécime. A alteração na tensão foi registrada. A solução de cultura foi trocada a cada 20 minutos e o teste foi iniciado após ter sido equilibrado durante 60 min.
[215] Método de administração: Após o pedaço de traqueia ter sido estabilizado, 3 x 10-6 mol/L de CCh foram adicionados ao banho e, após o que, a tensão contrátil do pedaço de traqueia atingiu um nível de pico. Os compostos dos exemplos, brometo de ipratrópio e brometo de tiotrópio foram adicionados a um banho Magnus através de um regime de dosagem cumulativa, com uma dosagem de 10-9~10-5 mol, respectivamente, e a condição diastólica do pedaço de traqueia foi observada: se nenhuma resposta ocorreu (abaixo da concentração limítrofe), uma próxima dosagem continuou a ser adicionada em sequência; se a resposta ocorreu, após ter atingido um patamar diastólico, a próxima dosagem foi ainda adicionada. A operação acima foi repetida até que a curva contrátil atingisse o valor mínimo. Finalmente, 10-6 mol/L de isoprenalina foram adicionados de modo que o relaxamento máximo fosse alcançado e a curva foi registrada.
[216] Abordagem estatística: O resultado foi expresso como média ± desvio padrão e contado pelo pacote estatístico Sigma Stat. Os dados foram analisados usando análise de variância. Uma comparação entre as médias de uma pluralidade de espécimes foi realizada usando o teste de Student-Newman-Keuls (SNK); nível estático significativo a = 0,05 (bilateral). EC50 (limite de confiança de 95%) foi calculada pelo software POMS versão 2.0 da Shanghai Scientific and Technical Publishers.
2. Conclusão:
[217] 3 x 10-6 mol/L de CCh puderam fazer com que o músculo liso traqueal da cobaia gerasse uma resposta contrátil durável e estável. No regime de dosagem cumulativa, os compostos dos exemplos e os fármacos de controle de brometo de tiotrópio e brometo de ipratrópio foram adicionados ao banho Magnus, e cada um dos compostos dos exemplos e cada um dos fármacos de controle foram capazes de relaxamento da contração do músculo liso traqueal induzida por CCh. Os resultados foram mostrados na Tabela 2.
3. Resultados
[218] Tabela 2: O antagonismo in vitro dos compostos da presente invenção contra a contração do músculo liso traqueal induzida por uma concentração de 3 x 10-6 mol/L de CCh, IC50 (µM)
[219] Os resultados na Tabela 2 mostraram que cada um dos compostos dos exemplos teve um efeito antagonista significativo sobre o receptor M, em que a configuração (2R,3R) do composto teve o efeito mais forte, e a intensidade do efeito de uma pluralidade de compostos foi comparável com aquela dos agentes de controle positivo de brometo de ipratrópio e brometo de tiotrópio. Os compostos da presente invenção e o brometo de ipratrópio tiveram um tempo de latência mais curto do que o brometo de tiotrópio e, pelo contrário, o brometo de tiotrópio atuou mais lentamente. Os compostos da presente invenção e brometo de tiotrópio tiveram uma duração de ação mais prolongada.
Exemplo 2: Ligação e efeito seletivo dos compostos da presente invenção em três subtipos de receptor M 1. Método
[220] As células m1, m2 e m3 do oócito de hâmster Chinês (Chinese Hamster Oocyte - CHO) transfectadas foram colocadas em um meio de cultura DMEM (que continha soro fetal de vitelo a 15%, L-glutamina, 1% de aminoácidos não essenciais, 1% de antibióticos/agente antifúngico), respectivamente, e, então, incubadas em uma incubadora com 5% de CO2 a 37 °C. Quando as células no frasco de cultura foram cultivadas, e proliferaram para formar células em monocamadas para se dispersar em cerca de 90% do fundo do frasco. O meio de cultura foi descartado e o frasco de cultura foi lavado com uma solução tampão de PBS (pH7,4) duas vezes e, então, as células foram raspadas com uma solução tampão de fosfato gelada (pH7,7, contendo 5 mmol/L MgCl2). As células coletadas foram homogeneizadas com um homogeneizador de vidro Teflon. A solução homogeneizada foi centrifugada em uma baixa temperatura, 20000 r x 20 min, e o precipitado foi homogeneizado com uma solução tampão de reação (pH7,7, contendo 5 mmol/L MgCl2) para formar uma suspensão de proteína da membrana. A quantidade de proteína adicionada a cada um dos tubos de reação foi: m1 (cerca de 0,05 mg), m2 (0,05 mg), m3 (0,1 mg), respectivamente; a concentração de [3H]- QNB foi de 0,1-2,16 nmol/L; 1 µmol/L de atropina foi adicionado ao tubo para ligação não específica; e o volume total de reação foi de 300 µl. A solução resultante foi, então, reagida a 25 T durante 30 min e dissipada com uma solução tampão de reação gelada e ainda coletada para uma membrana com filtro de fibra de vidro usando um coletor de células com múltiplas cabeças. Após ser seca a 80 T, a folha de membrana com filtro foi colocada em um frasco de cintilação de líquido, seguido da adição de 5 ml de agente de cintilação de líquido e, então, mantida em local escuro de um dia para o outro, com cpm medida com um espectrômetro de cintilação de líquido. Os valores de Bmax e Kd foram calculados pelo software GraphPad Prism. Ligantes marcados por 3H-QNB, o qual não tem seletividade sobre o receptor M, foram adicionados a cada um dos tubos de ensaio, nos quais as concentrações eram: m1 e m3 (1,042 nmol/L), m2 (1,81 nmol/L), respectivamente; diferentes concentrações de competidor não marcado, Pirenzepina (PZ, competidor seletivo de m1) ou Galamina (GI, competidor seletivo de m2) ou 4-DAMP (competidor seletivo de m3) ou os compostos da presente invenção foram adicionadas simultaneamente. A concentração final foi de 10- 10~10-4 mol/L, com 11 doses no total; a mesma quantidade de amostra de proteína da membrana foi ainda adicionada; o volume total de reação foi de 300 µL e uma reação de ligação competitiva foi, então, realizada. Um tubo para ligação não específica foi adicionalmente fornecido e a ligação não específica foi medida por uma grande quantidade de atropina (a concentração final foi de 1 µmol/L). A solução resultante foi reagida a 25 °C durante 30 min e dissipada com uma solução tampão de reação e, então, coletada para uma membrana com filtro de fibra de vidro usando um coletor de células com múltiplas cabeças. Após ter sido seca a 80 C, a folha de membrana com filtro foi colocada em um frasco de cintilação de líquido, seguido pela adição de 5 ml de agente de cintilação de líquido e, então, mantida em local escuro de um dia para o outro, com cpm medida por um espectrômetro de cintilação de líquido. Os respectivos valores de Ki dos competidores nos três subtipos de receptor M foram calculados pelo software GraphPad Prism e convertidos em valores de pKi para comparar a seletividade de PZ, GI, 4-DAMP e os compostos a serem testados nos subtipos de receptor M.
2. Resultados
[221] Tabela 3: Comparação da seletividade pelo receptor de três inibidores competitivos conhecidos e os compostos da presente invenção em três subtipos de receptor M (x ± s, n = 6)
3. Conclusão
[222] O ensaio descrito acima com células CHO transfectadas por cDNA de três subtipos de receptor M, m1, m2 e m3, foi usado para identificar a seletividade dos compostos da presente invenção nos subtipos de receptores M. Considerando as características farmacológicas da Pirenzepina, Galamina e 4-DAMP, os resultados dos testes de inibição competitiva dos três compostos com três tipos de células demonstraram que os três tipos de células puderam ser usados para identificar a seletividade de um fármaco por um receptor. Os resultados do teste acima mostraram que os compostos testados da presente invenção tiveram a maior seletividade sobre o receptor m3, a segunda maior seletividade sobre o receptor m1 e a menor seletividade sobre o receptor m2; em que eles tiveram efeitos mais fortes sobre os receptores m3 e m1. Eles tiveram vantagens significativas no tratamento de rinite, hiperrresponsividade das vias aéreas, traqueíte crônica senil, DPOC e doenças ulcerativas do trato gastrintestinal, quando comparado com o estado da técnica.
Exemplo 3: Determinação da intensidade e duração do antagonismo dos compostos dos exemplos sobre a resposta contrátil do brônquio em porcos-da-índia induzida por metacolina (MCH) 1. Método
[223] Determinação do volume corrente, taxa de fluxo das vias aéreas e pressão transpulmonar: 1,5 g/kg de uretano foram injetados por via intraperitoneal para anestesiar a cobaia. A cobaia foi prendida em supino e tratada com intubação traqueal e a veia jugular externa foi separada e uma agulha permanente foi inserida; a cobaia foi colocada em um pletismógrafo corporal, uma agulha cega para intubação foi inserida na cavidade torácica entre as costelas 4~5 do protórax da cobaia e a pressão intratorácica pôde ser medida (com um valor negativo de uma coluna de água de um manômetro de água e uma flutuação com a respiração da cobaia como marcadores). Após estabilização, os valores do volume corrente, taxa de fluxo das vias aéreas e pressão transpulmonar da cobaia antes de administração de Mch foram registrados por um sistema de coleta e processamento de sinais biológicos MedLab como valores de base. 10 µg/kg de peso corporal de Mch foram injetados por via intravenosa. As alterações da taxa de fluxo das vias aéreas, volume corrente e pressão transpulmonar da cobaia dentro de 5 minutos foram observadas.
[224] Cálculo de Raw e Cdyn: as alterações da percentagem aumentada do valor Raw e a percentagem diminuída de Cdyn após inalação de Mch foram calculadas.
[225] As fórmulas para cálculo de Raw e Cdyn foram, respectivamente:
[226] Relação dose-efeito: Para cada um dos compostos dos exemplos, 27 cobaias foram aleatoriamente divididas em 3 grupos: um grupo de controle de solvente com 15 cobaias, um grupo com 1 µg/kg dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26, um grupo com 3 µg/kg dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26 e um grupo com 10 µg/kg dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26; após 30 min a partir da queda da concentração acima de fármacos nas vias aéreas, 10 µg/kg de peso corporal de Mch foram injetados por via intravenosa para excitação e a resistência das vias aéreas (Raw) e complacência dinâmica pulmonar (Cdyn) dentro de 5 min foram determinadas.
[227] Relação tempo-efeito: Após as cobaias terem sido anestesiadas, 10 µg/kg e 5 µg/kg dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26 foram instilados nas vias aéreas. 10 µg/kg de peso corporal de Mch foram injetados por via intravenosa para excitação após 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h e 24 h pós- dosagem, respectivamente, e a resistência das vias aéreas (Raw) e complacência dinâmica pulmonar (Cdyn) dentro de 5 min foram determinadas.
2. Resultados:
[228] Relação dose-efeito: as dosagens dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26 foram de 1 µg/kg, 3 µg/kg e 10 µg/kg, respectivamente e, após 30 min de instilação nas vias aéreas, 10 µg/kg de peso corporal de Mch foram injetados por via intravenosa para excitação e a resistência das vias aéreas (Raw) e complacência dinâmica pulmonar (Cdyn) dentro de 5 min foram determinadas e os resultados foram mostrados na Tabela abaixo.
[229] Tabela 4. O antagonismo dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26 sobre a resposta contrátil do brônquio em cobaias induzida por Mch - relação efeito-dose (Média ± S.E.M)
[230] Abordagem estatística: ANOVA one-way foi usada e a comparação entre os vários grupos foi testada por meio do método de Bonferroni; a comparação com o grupo de controle com solvente foi realizada; *P<0,05, ** P<0,01, ***P<0,001.
[231] Quando 10 µg/kg de Mch foram injetados por via intravenosa, a resistência das vias aéreas de cobaias aumentou em 328%. A complacência dinâmica pulmonar diminuiu em 73%. Uma vez que 1, 3 e 10 µg/kg dos compostos dos Exemplos 4, 10, 14 e 26 foram instilados nas vias aéreas das cobaias, o aumento da resistência das vias aéreas e a diminuição da complacência dinâmica pulmonar foram inibidos de forma dependente da dose. As proporções de inibição dos três grupos de dosagem do Composto do Exemplo 4 contra o aumento da resistência das vias aéreas foram de 64,2% (p<0,01), 86,1% (p<0,001) e 90,8% (p<0,001), respectivamente; as proporções de inibição contra a diminuição da complacência pulmonar dinâmica foram de 11,2% (p>0,05), 46,6% (p<0,001) e 50,0% (p<0,001), respectivamente. As proporções de inibição dos três grupos de dosagem do Composto do Exemplo 10 contra o aumento da resistência das vias aéreas foram de 63,7% (p<0,01), 84,5% (p<0,001) e 91,3% (p<0,001), respectivamente; as proporções de inibição contra a diminuição da complacência pulmonar dinâmica foram de 10,9% (p>0,05), 45,9% (p<0,001) e 49,8% (p<0,001), respectivamente. As proporções de inibição dos três grupos de dosagem do Composto do Exemplo 14 contra o aumento da resistência das vias aéreas foram de 63,5%(p<0,01), 85,4%(p<0,001) e 90,5% (p<0,001), respectivamente; as proporções de inibição contra a diminuição da complacência pulmonar dinâmica foram de 11,0%(p>0,05), 46,1%(p<0,001) e 49,5% (p<0,001), respectivamente. As proporções de inibição dos três grupos de dosagem do Composto do Exemplo 26 contra o aumento da resistência das vias aéreas foram de 64,4% (p<0,01), 87,2% (p<0,001) e 92,1% (p<0,001), respectivamente; as proporções de inibição contra a diminuição da complacência pulmonar dinâmica foram de 11,0% (p>0,05), 47,1%(p<0,001) e 49,9%(p<0,001), respectivamente.
[232] Relação tempo-efeito: Quando 10 µg/kg de Mch foram injetados por via intravenosa, a resistência das vias aéreas das cobaias aumentou em 328%. Após 0,25 h a partir da instilação de 10 µg/kg de [compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26] nas vias aéreas, a proporção de inibição contra o aumento de resistência das vias áreas foi de 80% ou mais; e poderia atingir 90% ou mais de proporção de inibição máxima imediatamente após 1 h. Ao longo do tempo, a proporção de inibição contra o aumento da resistência das vias aéreas ainda era de 85% ou mais após 24 h e houve diferenças estatísticas quando comparado com o grupo de controle com solvente (p<0,01 ~0,001). Para confirmar a precisão dos resultados, a dosagem dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26 foi diminuída para 5 µg/kg. Os resultados mostraram que, quando 5 µg/kg dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26 foram instilados nas vias aéreas, a proporção de inibição contra a resistência das vias aéreas foi de 85% ou mais (p<0,001) após 12 h e a proporção de inibição contra a resistência das vias aéreas foi de 65% ou mais (p<0,01) após 24 h. Após 12 h a partir de instilação de 10 µg/kg e 5 µg/kg dos compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26 nas vias aéreas, não houve diferença significativa na proporção de inibição contra a resistência das vias aéreas entre as dosagens de 10 µg/kg e 5 µg/kg. No entanto, após 24 h, não havia diferenças significativas na proporção de inibição contra a resistência das vias aéreas (p<0,05) entre 10 µg/kg e 5 µg/kg de compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26. Os resultados acima indicaram que os tempos de ação de 10 µg/kg e 5 µ/kg de [compostos dos exemplos 4, 10, 14 e 26] administrados por instilação nas vias aéreas duravam mais de 24 h e estes compostos eram antagonistas do receptor M de ação super duradoura.
[233] Os compostos indicados na Tabela 5 foram preparados de acordo com a presente invenção e sua IC50 (mM) de resistência à contração do músculo liso traqueal de cobaias induzida por uma concentração de 3 x 10-6 mol/L de CCh foi determinada.
[234] Tabela 5. Rotação óptica e IC50 (mM) de resistência in vitroà contração do músculo liso traqueal de cobaias induzida por uma concentração de 3 x 10-6 mol/L de CCh de outros compostos sintetizados de acordo com a presente invenção Exemplo 5: Composições e preparo das mesmas Preparo e uso de gotas nasais, spray nasal, aerossol, aerossol de pó, inalação por atomização e comprimidos 1. Gotas nasais para um único medicamento prescrito
[235] Na condição de produção de 100.000-grau, o ingrediente ativo do composto do exemplo 10 e um bacteriostático (cloreto de benzalcônio) foram dissolvidos em H2O e, então, enchidos em um frasco marrom dotado de uma tampa fusiforme o qual poderia ser usado para instilação nasal.
[236] Para estas gotas nasais para um único medicamento prescrito, 2,0-20 mg poderiam ser dissolvidos em cada 10 ml de água para serem formulados em diferentes concentrações de gotas nasais; e a quantidade de bacteriostático cloreto de benzalcônio poderia variar a partir de 1-5 mg.
[237] A dosagem das gotas nasais para um único medicamento prescrito era de 2-3 gotas (0,1 ml-0,15 ml)/narina, cerca de 20-300 µg/narina de cada vez. 2. Gotas nasais composta
[238] Na condição de produção de 100.000-grau, os ingredientes ativos (composto do exemplo 10 e fenoterol) e um bacteriostático (cloreto de benzalcônio) foram dissolvidos em H2O e, então, enchidos em um frasco marrom dotado de uma tampa fusiforme o qual poderia ser usado para instilação nasal. A quantidade de bacteriostático cloreto de benzalcônio poderia variar a partir de 1-5 mg. A dosagem das gotas nasais composta era de 2-3 gotas (0,1 ml-0,15 ml)/narina, cerca de 25 µg/narina de cada vez. 3. Spray nasal com bomba de dosagem
[239] Na condição de produção de 100.000-grau, os componentes acima foram dissolvidos em H2O pura e, então, enchidos em uma garrafa dotada de uma bomba de dosagem adequada para pulverização nasal e o volume pulverizado da bomba de cada vez era de 70-90 µl. A dosagem foi de 1-2 pulverizações/narina, cerca de 21 -60 µg/narina de cada vez.
[240] Para obter uma dosagem maior no tratamento de pacientes graves, a quantidade do composto 4 poderia ser aumentada. 4. Aerossol dosimetrado contendo um propelente
[241] Após o composto do Exemplo 4 ser dissolvido com etanol e ácido oleico, HFA-134a foi enchido através de um método em uma única etapa. Então, na condição de produção de 100.000-grau, a mistura resultante foi misturada com um tensoativo e propelentes de 1-fluoro-3-clorometano, 2-fluro-2-clorometano e 4- fluoro-2-cloroetano proporcionalmente e, então, encapsulada em um recipiente de pressão quantitativa por uma máquina de envasamento sob pressão. 10 g estavam contidos em cada frasco, 100 mg estavam contidos em cada pulverização e 20 µg de composto do exemplo 4 estavam contidos. 5. Cápsula de tipo aerossol de pó
[242] Um aerossol de pó de tipo cápsula era constituído dos seguintes ingredientes:
[243] Na condição de produção de 100.000-grau, o composto do exemplo 4, juntamente com a lactose e o benzoato de sódio, foram processados por meio de micronização com um diâmetro de partícula de 5 µm ou menos e, então, misturados completa e homogeneamente e, finalmente, encapsulados dentro de uma cápsula. 40 mg estavam contidos em cada cápsula, e 20 µg do composto da presente invenção estavam contidos em cada inalação. Nesta composição farmacêutica para o tratamento de uma doença do sistema respiratório, lactose era um diluente, o qual poderia ainda ser selecionado de arabinose, glicana, manitol, xilitol, sacarose, frutose, sorbitol, maltose, glicose ou aminoácido ou semelhantes; benzoato de sódio era um lubrificante e estearato de magnésio também poderia ser usado como um lubrificante. 6. Comprimido
[244] O composto do Exemplo 6 foi misturado homogeneamente com a lactose e a celulose microcristalina e ainda misturado homogeneamente após a adição de estearato de magnésio e a mistura resultante foi prensada a seco em comprimidos, com o peso de um comprimido de 100 mg. 7. Solução para inalação
[245] O composto do Exemplo 10 foi dissolvido em 800 ml de solução salina normal e, então, transferido para um frasco volumétrico de 1000 ml e solução salina normal foi completada até a marca graduada e, então, a solução resultante foi dividida e carregada em ampolas, 1 ml/ampola, e aquecida a 115 °C durante 30 min.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que na fórmula I: n é selecionado de 1 ~ 7, R1 é uma hidrocarbila de C3-C7, que pode ser não substituída ou opcio-nalmente substituída por halogênio, R2 é uma fenila, naftila, bifenila, piridila, furila ou tienila, a qual pode ser não substituída ou opcionalmente substituída, em que os substitutos po-dem ser um ou mais de halogênio, hidroxila, fenila, -OR6, -SR6, -NR6R7, - NHCOR6, -CONR6R7, -CN, -NO2, -COOR6, -CF3 ou hidrocarbila linear ou ramificada de C1-C4, R6 e R7 podem ser um átomo de hidrogênio, ou uma hidrocarbila linear ou ramificada de C1-C4; R3 é uma hidroxila, halogênio ou metoxila, em que a metoxila pode ser não substituída ou opcionalmente substituída por halogênio ou hidroxila, R4 e R5 podem estar presentes ou ausentes e são selecionados inde-pendentemente de halogênio ou hidroxila quando presentes; Y é uma alquila linear ou ramificada de C1-C7 ou - (CH2-O-CH2)m-, que pode ser opcionalmente substituída por halogênio ou hidroxila, em que m é igual a 1-3, 1. é um radical ácido ou hidroxila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: n é 1-3, R1 é uma ciclopentila ou ciclo-hexila não substituída, R2 é uma fenila, naftila, ou bifenila, que pode ser não substituída ou op-cionalmente ser substituída por um ou mais de halogênio, hidroxila, feni- la, -OR6, -SR6, -NR6R7, -NHCOR6, -CONR6R7, -CN, -NO2, -COOR6, -CF3 ou uma hidrocarbila linear ou ramificada de C1-C4, R6 e R7 podem ser um átomo de hidrogênio, ou uma hidrocarbila linear ou ramificada de C1C4, R3 é uma hidroxila ou metoxila, Y é uma metila, etila, propila ou -(CH2-O-CH2)2-.
3. Composto, de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: n é 1, R1 é uma ciclopentila ou ciclo-hexila, R2 é uma fenila não substituída, piridila, furila ou tienila, Y é uma etila ou propila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações preceden tes,caracterizado pelo fato de X- ser um radical ácido de um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável ou hidróxido, de modo que o composto de fórmula I esteja na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou de uma base de amônia quaternária, o sal resultante, farmaceuticamente aceitável, é seleciona-do a partir de cloridrato, brometo, iodeto, nitrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrofosfato, fosfato di-hídrico, sulfato, dissulfato, ou fosfita.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de X- ser um radical ácido de um ácido orgânico far- maceuticamente aceitável de modo que o composto de fórmula I esteja na for-ma de um sal de um ácido orgânico, o referido ácido orgânico é ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido benzóico, ácido suc- cínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, áci-dometanossulfônico , ácido glucurônico, ácido galactônico ou aminoácido.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3R),(2R,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil) etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclo-hexil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil] -1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclobutil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3S),(2S,3R)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R),(2S,3S)-3- [(2-ciclopropil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2S,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(2- fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1-(2- fenoxietil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- fenoximetil-1-azabiciclo [2,2,2] octano; cloreto de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-fenil)etoxil]-1- fenoximetoximetil-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-naftil)etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(o-clorofenil))etoxil]-1- (3-fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(3-piridil))etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-hidroxil-2-(2furil))etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano; ou brometo de (2R,3R)-3- [(2-ciclopentil-2-metoxil-2-(3-piridil))etoxil]-1-(3- fenoxipropil)-1-azabiciclo [2,2,2] octano.
7. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e um veículo farmaceuticamente a-ceitável, caracterizada pelo fato de que a composição pode ser qualquer forma de dosagem adequada, de preferência, a forma de dosagem para administra-ção por inalação ou administração nasal; e a composição pode ainda compre-ender ou não compreender um ou mais de outros fármacos disponíveis para a administração combinada.
8. Método para a fabricação do composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: em que Z é um átomo de halogênio (4) reação do intermediário 2 com o intermediário 4, para obter o com-posto da fórmula (I).
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de purificação e separação dos isômeros químicos do intermediário 2, após a conclusão da etapa (2).
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, carac-terizadopelo fato de, após a conclusão da etapa (4), o composto ser reagido com Ag2O para substituir halogênio com hidróxido, que pode ser então conver-tido em outro radical ácido por meio de reação com outro ácido.
11. Uso do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento ca-paz de tratar doenças associadas com os receptores M.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de as referidas doenças serem selecionadas de entre rinite, rinite pós-frio, traqueíte crônica, hiperresponsividade das vias aéreas, asma, doenças pulmonares obs-trutivascrônicas, tosse, incontinência urinária, micção frequente, síndrome da bexiga instável, espasmos da bexiga, inflamação da bexiga e doenças gastroin-testinais, tais como síndrome do intestino irritável, colite espástica, bem como úlceras duodenais e gástricas.
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